Anticoagulación oral directa en fibrilación auricular no valvular. Resultados de la práctica clínica diaria

Beatriz(Pérez(Villardón(( ( ( UNIVERSIDAD*DE*MÁLAGA* FACULTAD*DE*MEDICINA* DEPARTAMENTO*DE*MEDICINA*Y*DERMATOLOGÍA* ( ( ANTICOAGULACIÓN*ORAL*DIRECTA*EN*FIBRILACIÓN*AURICULAR* NO*VALVULAR.*RESULTADOS*DE*LA*PRÁCTICA*CLÍNICA*DIARIA* * Tesis*Doctoral* BEATRIZ*PÉREZ*VILLARDÓN* Málaga,*2015* * **************************************Director*de*tesis:*Dr.*D.*Eduardo*De*Teresa*Galván* **CoPdirector*de*tesis:*Dr.*D.*Manuel*De*Mora*Martín* **CoPdirector*de*tesis:*Dr.*D.*Miguel*Angel*Ramírez*Marrero* * * * AUTOR: Beatriz Pérez Villardón http://orcid.org/0000-0001-6129-1532 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es Beatriz(Pérez(Villardón(( ( ! UNIVERSIDAD!DE!MÁLAGA! FACULTAD!DE!MEDICINA! DEPARTAMENTO!DE!MEDICINA!Y!DERMATOLOGÍA! ! ! ! ( D.(Eduardo(de(Teresa(Galván,(Catedrático(de(Cardiología(del(Departamento(de(Medicina(de(la( Universidad(de(Málaga,(D.(Manuel(De(Mora(Martín,(Jefe(de(Servicio(de(Cardiología(y(Director( de( la( Unidad( de( Gestión( del( Corazón( y( enfermedades( vasculares( del( Hospital( Regional( de( Málaga,(y(D.(Miguel(Angel(Ramírez(Marrero,((Facultativo(Especialista(de(Cardiología,( ( ( CERTIFICAN:(Que(el(trabajo(de(investigación(que(lleva(por(título("Anticoagulación*oral* directa*en*fibrilación*auricular*no*valvular.*Resultados*de*la*práctica*clínica*diaria",( presentado(por(D.ª(Beatriz(Pérez(Villardón(con(DNI(53157537WY,(para(optar(al(Grado(de( Doctor(en(Medicina,(ha(sido(realizado(bajo(nuestra(dirección;(consideramos(que(tiene( el( contenido( y( rigor( científico( necesario( para( ser( sometido( al( superior( juicio( de( la( comisión(que(nombre(la(Universidad(de(Málaga.(( Una( vez( finalizada,( autorizamos(su(presentación,(y(para(que(así(conste,(en( cumplimiento( de( las( disposiciones( vigentes,( expedimos( y( firmamos( el( presente( certificado(en(Málaga,(2015.( ( ( Eduardo(De(Teresa(Galván(((((Manuel(De(Mora(Martín(Miguel(Angel(Ramírez(Marrero( ( ( ( Beatriz(Pérez(Villardón(( ( ( ( ( ( ( ( ((((((((((((((((((((A"mi"familia" ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( (( ( (“La(más(larga(caminata(comienza(con(un(paso”( ( ( Beatriz(Pérez(Villardón(( ( ! AGRADECIMIENTOS:!! ! ! En! primer! lugar,! al! Dr.! D.! Eduardo! De! Teresa! Galván,! por! ayudarme! como! director! de! tesis! en! la! realización! del! presente! trabajo,! por! sus! consejos! y! orientaciones,!y!motivarme!para!su!resolución!y!lectura.! ! Al!Dr.!D.!Manuel!De!Mora!Martín,!por!la!co;dirección!y!apoyo!en!el!desarrollo!de! esta!tesis.! ! Al!Dr.!D.!Miguel!Angel!Ramírez!Marrero,!por!la!co;dirección!de!esta!tesis,!por!su! asesoramiento!y!por!su!implicación!en!la!realización!de!la!misma.! ! Al!Dr.!D.!Jorge!Rodríguez!Capitán,!por!su!colaboración.! ! A! todos! los! miembros! del! Servicio! de! Cardiología! del! Hospital! Comarcal! de! la! Axarquía,!por!ayudarme!a!conseguir!este!objetivo.!En!especial,!al!Dr.!D.!Lorenzo! Pérez!Benito,!mi!padre,!por!su!paciencia!y!dedicación,!sin!cuya!ayuda!no!hubiera! sido!posible!realizar!este!trabajo.! ! A!mi!madre,!a!mi!hermana,!a!Fernando.!Por!su!apoyo!incondicional,!su!paciencia,! confianza,!cariño,!y!dedicación.! ! A!mi!pequeña!Inés.! ! A!todos!los!pacientes!que!hicieron!posible!la!realización!de!este!trabajo.!! ( ( * * * Beatriz(Pérez(Villardón(( ( Índice 1. Introducción. Razón del estudio ............................................................................. 1 2. Epidemiología. Magnitud del problema ................................................................ 3 2.1 Importancia de la FA silente ................................................................... 8 3. Importancia clínica de la fibrilación auricular .................................................... 10 3.1 Mortalidad .............................................................................................. 10 3.2 Accidentes cerebrovascular agudo y tromboembolismo .................... 11 3.3 Insuficiencia cardíaca............................................................................. 12 3.4 Taquimiocardiopatía ............................................................................. 13 3.5 Síndrome coronario agudo .................................................................... 13 3.6 Alteración de la calidad de vida ............................................................ 14 3.7 Hospitalización ....................................................................................... 14 3.8 Demencia vascular .................................................................................. 15 4. Factores asociados ................................................................................................... 16 5. Mecanismos implicados en el desarrollo de fibrilación auricular ..................... 21 5.1 Cambios fisiopatológicos auriculares ................................................... 21 5.2 Mecanismos electrofisiológicos ............................................................. 21 6. Balance entre riesgo embólico y riesgo hemorrágico........................................... 23 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 7. Tratamiento antitrombótico .................................................................................. 34 8. Nuevos anticoagulantes orales ............................................................................... 40 8.1 Dabigatrán .............................................................................................. 47 8.2 Rivaroxabán ............................................................................................ 57 8.3 Apixabán ................................................................................................. 66 8.4 Edoxabán ................................................................................................. 73 9. Hipótesis y objetivos ............................................................................................... 79 10. Pacientes y metodología ....................................................................................... 80 10.1 Población a estudio ............................................................................... 80 10.2 Metodología ........................................................................................... 81 10.3 Análisis estadístico ................................................................................ 82 11. Resultados ............................................................................................................. 84 11.1 Análisis de la muestra total ................................................................. 84 11.1.1 Características epidemiológicas y clínicas .............................. 84 11.1.2 Eventos clínicos durante el seguimiento................................... 87 11.2 Análisis de subgrupos: acenocumarol versus NACO ........................ 94 11.2.1 Características epidemiológicas y clínicas .............................. 94 11.2.2 Eventos clínicos durante el seguimiento................................... 98 11.3 Análisis de subgrupos: según sexo......................................................110 11.3.1 Características epidemiológicas y clínicas ............................ 110 11.3.2 Eventos clínicos durante el seguimiento................................. 111 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 11.4 Análisis de subgrupos: edad ≥ 75 años............................................... 113 11.4.1 Características epidemiológicas y clínicas ............................ 113 11.4.2 Eventos clínicos durante el seguimiento ................................ 115 11.5 Análisis de subgrupos: pacientes en tratamiento con nuevos anticoagulantes orales............................................................................................... 117 11.5.1 Características epidemiológicas y clínicas ............................ 117 11.5.2 Eventos clínicos durante el seguimiento ................................ 120 11.6 Análisis multivariante......................................................................... 121 11.6.1 Predictores del objetivo primario de eficacia ....................... 121 11.6.2 Predictores independientes de hemorragia mayor ............... 122 11.6.3 Predictores independientes de eventos clínicos de eficacia y de seguridad.................................................................................................................... 123 12. Discusión ............................................................................................................. 125 12.1 Características epidemiológicas ........................................................ 125 12.2 Características clínicas....................................................................... 127 12.3 Escalas de riesgo embólico y hemorrágico ...................................... 128 12.4 Acenocumarol versus NACO............................................................. 131 12.5 Eventos clínicos durante el seguimiento .......................................... 134 12.6 Predictores de eventos ....................................................................... 137 12.6.1 Predictores de eventos en el total de la muestra ................... 138 12.6.2 Predictores de eventos en el grupo de acenocumarol .......... 142 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 12.6.3 Predictores de eventos en el grupo de NACO..................... 145 12.7 Aspecto económico ............................................................................. 149 13. Limitaciones .........................................................................................................152 14. Conclusiones ........................................................................................................ 153 15. Bibliografía ...........................................................................................................155 16. Indice de tablas ....................................................................................................178 17. Indice de figuras ..................................................................................................184 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 5( riesgo cardiovascular, pero sin evidencia de enfermedad cardiovascular al inicio del estudio, y se aleatorizaron a recibir una de las siguientes tres dietas: dieta mediterránea suplementada con aceite de oliva vírgen extra, dieta mediterránea suplementada con frutos secos (nueces, almendras y avellanas) o dieta control baja en grasas. Se incluyeron 6.705 participantes en los que se estudió la incidencia de FA a través de revisiones anuales con ECG y revisiones exhaustivas de las historias clínicas. Tras una mediana de seguimiento de 4,7 años, la incidencia de FA, expresada en nuevos casos por cada 1000 participantes-año de seguimiento, fue de 6,8 casos en el grupo de dieta mediterránea suplementada con aceite de oliva, 9,9 casos en el grupo suplementado con frutos secos y 10,1 casos en el grupo control. La dieta rica en aceite de oliva se asoció a una reducción significativa del 38% del riesgo relativo de FA (figura 1). Mientras, la dieta mediterránea suplementada con frutos secos mostró un pequeño efecto protector pero sin alcanzar la significación estadística. Los autores explican estos resultados a través de tres posibles mecanismos: efecto anti-inflamatorio del aceite de oliva, reducción del estrés oxidativo y disminución de eventos cardiovasculares. Figura 1. Incidencia de FA en los 3 grupos de sujetos del estudio PREDIMED19 (reducción del 38% del riesgo de FA con dieta rica en aceite de oliva) Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 6( Hoy en día, la FA se acepta como una enfermedad progresiva que cursa por un continuo que incluye: primer episodio, paroxística, persistente, largamente persistente y permanente. La FA progresa desde episodios cortos y raros hacia ataques más frecuentes y prolongados. Con el tiempo, muchos pacientes adquieren formas persistentes de FA1,15. La FA es una arritmia que está muy presente en la práctica clínica diaria, tanto por el desarrollo de síntomas como por el deterioro en la capacidad funcional de los pacientes o la afectación de su calidad de vida1,7. Los estudios epidemiológicos han demostrado que duplica la tasa de mortalidad, independientemente de otros predictores conocidos de mortalidad20, y que conlleva una gran morbilidad asociada, como el accidente cerebrovascular (ACV), episodios embólicos periféricos, insuficiencia cardíaca, pérdida de calidad de vida, capacidad reducida para el ejercicio, disfunción ventricular izquierda e incremento en el número de hospitalizaciones1. La FA aumenta 5 veces el riesgo de ACV. Sin embargo, hasta un 15-30% de los casos son asintomáticos20. La FA paroxística conlleva el mismo riesgo de ACV que la FA persistente o permanente21. Los ACV isquémicos asociados a FA suelen ser más extensos y cursan con mayor déficit neurológico inicial; además, las secuelas son más importantes por lo que la probabilidad de quedar discapacitado tras un ictus con FA es 2,23 veces la de los pacientes con ritmo sinusal22. Esta mayor gravedad implica mayor duración de la hospitalización, teniendo además mayor propensión a sufrir recurrencias que los pacientes con otras causas de ACV. Asimismo, la presencia de FA es un factor independiente de riesgo de muerte hospitalaria para los pacientes con ictus isquémico, y este riesgo es mayor para la mortalidad tan hospitalaria como ambulatoria22-24. En el estudio de Framingham25, se demostró que los pacientes que han sufrido un ictus por FA tienen mayor riesgo de recurrencia y mortalidad que los pacientes con ictus sin FA (tabla 1). En consecuencia, el riesgo de muerte por ACV relacionado con FA es el doble, y los costes de su manejo están aumentados 1.5 veces. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 7( Tabla 1. Riesgo de muerte y recurrencia de ictus en función de la presencia o ausencia de fibrilación auricular en el Framingham Heart Study25 Un estudio realizado en la población de Canadá que ingresaba por primer evento isquémico cerebral agudo secundario a FA, concluyó que hasta el 60% de estos ictus eran incapacitantes y el 20% mortales26 (figura 2). Figura 2. Efecto del primer ictus isquémico en pacientes con FA26 En cuanto al impacto económico, el coste hospitalario del ictus en España durante 2004 fue de 1.526 millones de euros. Si junto con este coste se consideran los costes indirectos y otros costes directos no sanitarios, se obtendrían estimaciones de coste total del ictus similares al 5% del gasto sanitario público español. Los ictus secundarios a FA suponen una mayor repercusión económica y social en comparación con aquellos sin FA (ingresos hospitalarios, costes laborales y de rehabilitación)8,22,27. Por todo esto, la detección precoz de la FA, antes de que ocurra la primera complicación, es una prioridad reconocida para prevenir los accidentes cerebrovasculares1,7,i8. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 8( 2.1. Importancia de la FA silente La “FA silente” no diagnosticada es una causa probable de algunos ACV criptogénicos. Datos recientes obtenidos de pacientes con dispositivos implantados y mediante electrocardiogramas-holter en estudios epidemiológicos refuerzan el supuesto de que incluso los episodios cortos de FA silente conllevan mayor riesgo de ACV29,30. Un reciente estudio realizado en Canadá, EMBRACE31, aleatorizó a 572 pacientes de 55 años de edad o mayores, sin antecedentes conocidos de FA, que habían tenido un ACV o AIT criptogénico en los últimos 6 meses (causa indeterminada después de realizar las pruebas diagnósticas estándar), a monitorización ambulatoria no invasiva durante 30 días a través de un registrador de arritmias externo (grupo de intervención) o a un holter de 24 horas (grupo de control). Se detectó FA de una duración ≥ 30 segundos en 45 de 280 pacientes (16,1%) en el grupo de intervención, en comparación con 9 de 277 (3,2%) en el grupo control (diferencia absoluta, 12,9 %; intervalo de confianza del 95% [IC]: 8,0 a 17,6; P <0,001). A los 90 días, el tratamiento anticoagulante oral había sido indicado a más pacientes en el grupo intervención que en el grupo control (52 de 280 pacientes [18,6%] frente a 31 de 279 [11,1%]; diferencia absoluta, 7,5 %; IC del 95%, 1,6-13,3; P = 0,01). La figura 3 muestra que cuanto mayor era la duración de la monitorización, más rentable resultaba para detectar FA. Figura 3. Rendimiento de la monitorización prolongada para detectar FA en pacientes con un ictus criptogénico31 Datos similares arrojó el estudio CRYSTAL-AF realizado en población europea y americana32; incluyó 441 pacientes > 40 años, que habían sufrido un ictus criptogénico, aleatorizados a dispositivo implantable vs monitorización convencional Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 9( con holter 24 horas. Se detectó FA en el grupo de intervención en un 8,9% vs 1,4% en el grupo control. En Reino Unido se diseñó un estudio con cerca de 15000 sujetos con edad igual o mayor de 65 años en 50 centros de AP, con el fin de analizar si la toma de pulso (seguida de un ECG en caso de pulso irregular) o realizar un ECG a toda la población de riesgo era más eficaz que el cuidado clínico habitual en las consultasii3. Los pacientes fueron distribuidos en un grupo de intervención y un grupo control (práctica habitual) a razón 2:1. A su vez, el grupo de intervención se dividió en cribado sistemático (ECG a todos) u oportunista (toma de pulso a todos, y ECG sólo si el pulso era anormal). Los resultados muestran que la intervención aumenta la detección de FA en más de un 60% a lo largo de un año. La toma de pulso fue prácticamente similar a la realización de ECG a todos, siendo obviamente más coste-efectiva. Por tanto, una exploración tan simple como la toma de pulso en la consulta, aprovechando cualquier otro motivo de consulta (control de la hipertensión arterial, seguimiento de enfermedades crónicas, …) es eficaz para diagnosticar precozmente la FA en la población de riesgo. Las guías europeas de cardiología defienden la monitorización y la búsqueda sistemática de la arritmia, ya que una detección mucho más precoz de la arritmia puede facilitar la administración a tiempo de tratamiento para proteger al paciente no sólo de las consecuencias de la arritmia, sino también de la progresión de la FA desde una condición fácilmente tratable hacia un problema totalmente refractario. Por ello, recomiendan como clase I con nivel de evidencia B, en pacientes mayores de 65 años de edad, la detección con el pulso de una posible FA en consulta, seguida de la realización de un ECG para verificar el diagnóstico (figura 4)1. Figura 4. Recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiología para el cribado de fibrilación auricular1 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 10( 3. Importancia clínica de la fibrilación auricular Los estudios epidemiológicos han demostrado que la FA es una arritmia que duplica la tasa de mortalidad y que conlleva una gran morbilidad asociada, como el accidente cerebrovascular, episodios embólicos periféricos, insuficiencia cardiaca, empeoramiento en la calidad de vida e incremento en el número de hospitalizaciones (tabla 2)1. Tabla 2. Morbimortalidad y costes asociados a la fibrilación auricular1 3.1. Mortalidad Numerosos estudios han demostrado que la FA reduce la supervivencia, independientemente de otros predictores conocidos de mortalidad. En el estudio de Framingham se evaluó pacientes con FA durante 40 años de seguimiento; la mortalidad de los pacientes con FA se multiplicó en 1,5 veces en los varones y 1,9 veces en las mujeres, ajustado respecto a las variables de confusión34. Tanto la FA paroxística como la persistente o la permanente empeoran el pronóstico de los pacientes durante el seguimiento a largo plazo, aunque el pronóstico parece peor en los pacientes con FA permanente35. Un estudio prospectivo realizado en Estocolmo para evaluar la mortalidad en relación con el tipo de FA en 2824 pacientes durante un seguimiento medio de 4,6 años, concluye que los pacientes con FA permanente y paroxística tienen peor pronóstico que aquellos con FA persistente (figura 5)35. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 11( Figura 5. Mortalidad en relación con el tipo de FA35 Se han propuesto varios mecanismos por los que la FA incrementa la mortalidad, como el desarrollo de insuficiencia cardiaca (IC) por la hemodinámica cardiaca con pérdida de la contribución auricular al llenado ventricular izquierdo y derecho, o por la irregularidad del intervalo RR. La disfunción ventricular izquierda produce aumento del tamaño de la aurícula izquierda (AI) y, por tanto, mayor frecuencia de FA. Varios estudios han demostrado el incremento independiente de mortalidad de los pacientes que desarrollan FA en el contexto de un síndrome coronario agudo36. Otro aspecto importante relacionado con la mortalidad es el claro incremento de eventos tromboembólicos, teniendo los ictus asociados a FA mayor mortalidad que los no relacionados23,25,26. Lo que es muy probable es que la propia FA sea un marcador de enfermedad cardíaca más severa. Sólo el tratamiento antitrombótico se ha demostrado capaz de reducir las muertes relacionadas con la FA37. 3.2. Accidente cerebrovascular agudo y tromboembolismo La evidencia de la relación entre FA y tromboembolismo es manifiesta. Entre el 70 y el 90% de dichos embolismos ocurren en la circulación cerebral, donde se manifiestan como ictus isquémicos1,6. La FA en el estudio de Framingham aumentó 5 veces el riesgo de ACV debido a la éstasis sanguínea y a las posibles enfermedades estructurales del corazón (1,5% para pacientes con edad de 50 a 59 años, y 23,5% para aquellos con edad entre 80 y 89 años)25. La orejuela izquierda es la fuente dominante de embolia en más del 90% de los casos; es un fondo de saco de aspecto cónico que predispone a la Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 12( éstasis sanguínea, siendo esto especialmente intenso en los pacientes con FA o la estenosis mitral, lo cual convierte esta estructura en ideal para la formación de trombos que pueden liberarse total o parcialmente y navegar hasta el ventrículo izquierdo, desde donde salen a la circulación general, pudiendo producirse un ACV o una embolia periférica. La patogénesis de la formación del trombo en la FA es multifactorial y no se limita al hecho de la éstasis sanguínea en la AI, aunque éste constituya un factor esencial; existe además un estado de hipercoagulabilidad y protrombótico, así como alteraciones de la pared auricular en los pacientes con FA. Las anomalías de flujo en la FA se evidencian por la éstasis dentro de la AI, con velocidad de flujo reducida en la orejuela izquierda y se visualizan como ecocontraste espontáneo en la ecocardiografía transesofágica. Las anomalías endocárdicas incluyen la dilatación auricular progresiva, la denudación endocárdica y la infiltración edematosa/fibroelástica de la matriz extracelular. Las anomalías de los elementos sanguíneos incluyen la activación plaquetaria y hemostática, así como la inflamación y las alteraciones del factor de crecimiento38. Como ya hemos comentado anteriormente, el riesgo de ictus es similar para la FA paroxística, persistente o permanente. Los ACV isquémicos asociados a FA son a menudo fatales, y los pacientes que sobreviven quedan más discapacitados por su episodio isquémico y son más propensos a sufrir recurrencias que los pacientes con otras causas de ACV23,24,27. La identificación de varios factores de riesgo de ACV clínicos ha llevado a la publicación de diversos esquemas de riesgo de ACV, siendo los más utilizados la clasificación CHADS2 y CHA2DS2VASc. El riesgo embólico máximo lo presentan aquellos pacientes con FA y estenosis mitral reumática, prótesis valvular o antecedentes de embolia previa1,8. 3.3. Insuficiencia cardiaca La FA es un factor de riesgo importante e independiente de insuficiencia cardiaca (IC) y, a menudo, las dos enfermedades coexisten, en parte debido a que tienen factores de riesgo comunes. La IC sintomática está presente en un 30% de los pacientes con FA, y Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 13( la FA se encuentra en hasta un 30-40% de los pacientes con IC. El desarrollo de FA en un paciente con IC suele conducir a un deterioro sintomático, aumenta el riesgo de accidentes tromboembólicos y empeora el resultado clínico a largo plazo. La pérdida aguda de la función mecánica auricular coordinada tras el inicio de FA reduce el gasto cardíaco en un 5-15%; las frecuencias ventriculares elevadas limitan el llenado ventricular debido a un intervalo diastólico corto. Por todos estos factores, en pacientes con FA, la función ventricular izquierda a menudo está deteriorada. Tanto el control de la frecuencia, como la restauración del ritmo sinusal mejoran la clínica de los pacientes con IC1,39,40. 3.4. Taquimiocardiopatía Debe sospecharse cuando la disfunción ventricular izquierda se presenta en pacientes con ritmo ventricular rápido en ausencia de signos de cardiopatía estructural. Se confirma mediante normalización o mejoría de la función del ventrículo izquierdo cuando se consigue un buen control de la frecuencia cardíaca en la fibrilación auricular o una reversión a ritmo sinusal1. 3.5. Síndrome coronario agudo Aparece FA en un 2-21% de los pacientes con síndrome coronario agudo (SCA). El uso extendido de la intervención coronaria percutánea, sobretodo durante la fase aguda, se ha asociado a una disminución de la incidencia de FA. Igualmente, es probable que el uso precoz de IECA, ARA-II o bloqueadores beta después de un infarto agudo de miocardio (IAM) haya reducido la incidencia de FA. La FA se asocia más comúnmente a SCA en pacientes de edad avanzada y en aquellos con IC, frecuencias cardiacas más elevadas en el momento del ingreso y disfunción ventricular izquierda, y es independiente del tipo de terapia de reperfusión. La FA que se presenta como complicación de un SCA se asocia a aumento de mortalidad hospitalaria y mortalidad a largo plazo, y aumenta el riesgo de ACV isquémico durante la hospitalización y el seguimiento. El estudio GUSTO III36 analizó la mortalidad en pacientes con IAM que desarrollaron FA; la aparición de FA o flutter auricular tras un IAM aumentó el riesgo de muerte (OR 1,63). Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 14( Esta relación pronóstica entre la FA y la cardiopatía isquémica se ha demostrado también en pacientes estables. Un trabajo del grupo de A Coruña41 ha demostrado cómo la presencia de FA empeora el pronóstico en pacientes con FA remitidos a una prueba de valoración de isquemia, ya sea una ergometría convencional o un ecocardiograma de esfuerzo (figura 6). Figura 6. Curvas de supervivencia en pacientes con y sin FA en relación con el resultado de la ergometría (A) y ecocardiograma de esfuerzo (B)41 3.6. Alteración en la calidad de vida La FA provoca con frecuencia una disminución de la capacidad para realizar ejercicio; además, hasta una tercera parte de los pacientes presentan alteraciones psicológicas significativas, como ansiedad, temor o depresión42. Los episodios de FA paroxística sintomática son percibidos por los pacientes en muchas ocasiones como una clara limitación de la calidad de vida, ya que generan muchas visitas a urgencias e ingresos hospitalarios2. Existen estudios que indican que la FA globalmente reduce la calidad de vida y puede ser considerada de forma similar a la insuficiencia cardiaca crónica o al paciente con infarto de miocardio43. 3.7. Hospitalización En la práctica clínica habitual se ha observado que la FA es una arritmia con una elevada prevalencia en los pacientes hospitalizados; está presente en uno de cada tres Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 21( 5. Mecanismos implicados en el desarrollo de fibrilación auricular 5.1. Cambios fisiopatológicos auriculares Cualquier tipo de cardiopatía estructural puede desencadenar un proceso lento pero progresivo de remodelado estructural, tanto en los ventrículos como en las aurículas. En las aurículas, la proliferación y diferenciación de los fibroblastos en miofibroblastos y el aumento del depósito de tejido conectivo y fibrosis son los marcadores distintivos de este proceso. El remodelado estructural produce una disociación eléctrica entre los haces musculares y heterogeneidad de la conducción local que facilita el inicio y la perpetuación de la FA. Este sustrato electroanatómico permite que se produzcan múltiples circuitos pequeños de reentrada que pueden estabilizar la arritmia1. Después del inicio de la FA, se producen una serie de cambios en las propiedades electrofisiológicas, la función mecánica y la ultraestructura de las aurículas. Se ha documentado un acortamiento del periodo refractario efectivo auricular secundario a la regulación a la baja de la corriente de entrada de Ca2+ a través de los canales de tipo L y la regulación al alza de las corrientes rectificadoras de entrada de K+. 5.2. Mecanismos electrofisiológicos Todas las arritmias necesitan un trigger (factor desencadenante) para iniciarse y un sustrato favorable para mantenerse. En el caso de la FA, el mecanismo inicial más aceptado es la actividad focal de células presentes en las venas pulmonares. Debido a la existencia de periodos refractarios más cortos y los cambios abruptos en la orientación de las fibras de miocitos, las venas pulmonares tienen un potencial mayor para iniciar y perpetuar las taquiarritmias auriculares. Los mecanismos celulares de actividad focal pueden incluir tanto la actividad desencadenada como la reentrada. La ablación de las regiones que tienen una frecuencia dominante elevada, localizadas fundamentalmente en (o cerca de) las uniones entre las venas pulmonares y la aurícula izquierda, se acompaña de una prolongación progresiva de la longitud del ciclo de FA y la conversión a ritmo sinusal en pacientes con FA paroxística, mientras que en la FA Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 22( persistente las regiones con una frecuencia dominante elevada están dispersas por las aurículas y la ablación o conversión a ritmo sinusal es más difícil64. La conducción desigual en los miocardiocitos auriculares da lugar a múltiples frentes de onda que colisionan, se bloquean o fusionan, originando otros nuevos, a modo de múltiples rotores, lo que determina el sustrato para que la fibrilación auricular se mantenga. Mientras que el número de frentes de onda no descienda por debajo de un nivel crítico, las múltiples ondas mantienen la arritmia. Aunque en la mayoría de los pacientes con FA paroxística se puede identificar el origen localizado de la arritmia, esto es mucho más difícil de conseguir en pacientes con FA persistente o permanente65,66. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 23( 6. Balance entre riesgo embólico y riesgo hemorrágico El aspecto crucial para la toma de decisiones sobre el tratamiento del paciente con FA es cómo evaluar el riesgo embólico y el riesgo hemorrágico en cada paciente individual. Para ello, en primer lugar, se debe considerar si se trata de FA “valvular” o “no valvular”. No existe una definición uniforme o satisfactoria de estos términos, aunque, en general, se entiende por FA valvular aquella de origen reumático, que es con mucho la más embolígena, o la asociada a una valvulopatía hemodinámicamente significativa que requiera tratamiento específico programado o ya efectuado, así como todos aquellos pacientes portadores de una prótesis metálica. En los pacientes con FA valvular, la anticoagulación está siempre indicada, debido a que el riesgo embólico es muy elevado (en la estenosis mitral se multiplica por 17 veces el riesgo basal)1,67-68. La anticoagulación oral en la FA valvular debe realizarse con dicumarínicos, ya que los nuevos anticoagulantes orales no están testados y/o están formalmente contraindicados69. En los pacientes con FA no valvular la probabilidad de ictus es variable en función de la presencia o no de factores de riesgo, de modo que aumenta significativamente si existen antecedentes de ictus u otro episodio embólico previo (fuerte predictor independiente de nuevos episodios embólicos). La hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la insuficiencia cardíaca y la edad, así como la cardiopatía isquémica también incrementan el riesgo de ictus en la FA no valvular, siendo este efecto claramente aditivo si coinciden varios factores. Basándose en la combinación de estos factores de riesgo, se han elaborado diversas escalas de estratificación de riesgo7071. De ellas, la más conocida y con una mayor experiencia de uso hasta el momento es la escala CHADS2 (Cardiac failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke) es decir: insuficiencia cardiaca congestiva/disfunción ventricular izquierda (FEVI ≤ 40%), hipertensión, edad ≥ 75, diabetes, ictus/AIT/ embolismo previo[doble]; se asigna 1 punto por cada uno de los factores de riesgo, y 2 si existe ictus/AIT previo u otros embolismos sistémicos (tablas 3 y 4). Este sistema de puntuación proviene del Registro Nacional de FA (NRAF) y ha sido bien validado72 (la tabla 5 muestra el riesgo de ictus estratificado por la puntuación CHADS2). Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 24( Los pacientes con una puntuación de 0 puntos, son considerados de bajo riesgo embólico, 1 punto otorga un riesgo intermedio, y 2 puntos o más suponen alto riesgo y en estos pacientes en los que la anticoagulación oral está claramente indicada, salvo que el beneficio esperado sea superado por un alto riesgo de sangrado73. Tabla 3. Factores de riesgo de ictus isquémico y embolia sistémica en pacientes con FA no valvular. ACV: accidente cerebrovascular; AIT: accidente isquémico transitorio72. * El riesgo relativo se refiere a la comparación de los pacientes con FA con los pacientes sin estos factores de riesgo. Tabla 4. Escala CHADS272. AIT: accidente isquémico transitorio; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 25( Tabla 5. Riesgo de ictus en el Registro Nacional de Fibrilación Auricular (NRAF) estratificado por el nivel de CHADS272. Un reciente estudio realizado por cardiólogos españoles, registro FAPRES 74, es uno de los primeros trabajos que valora el impacto pronóstico de la puntuación CHADS2 para establecer el riesgo de ictus/AIT en una cohorte de pacientes hipertensos sin FA conocida; pone de manifiesto que los pacientes con una puntuación ≥ 3 tienen un riesgo aumentado de padecer un evento cerebrovascular a medio plazo, de manera que la puntuación CHADS2 es un buen predictor de ictus/AIT en pacientes hipertensos sin FA conocida. Sin embargo, distintas publicaciones recientes han puesto de relieve que muchos pacientes clasificados como de “bajo riesgo” utilizando la escala CHADS2 (puntuación=0) tienen tasas de ictus superiores al 1.5% por año, por lo que una puntuación CHADS2 de 0 puede no ser fiable para identificar pacientes con FA que son “verdaderamente de bajo riesgo”. Así mismo, pacientes clasificados como de “riesgo moderado” por una puntuación CHADS2 de 1, es probable que tengan un beneficio significativo con el tratamiento anticoagulante oral por encima de la aspirina, a menudo con tasas bajas de hemorragias mayores75-77. Todos estos datos respaldan que las Guías de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología sobre FA publicadas en 2010 recomienden una valoración del riesgo embólico basada en la definición de factores de riesgo mayores y factores de riesgo no mayores, pero clínicamente relevantes1,8,78,79. Esta forma de valoración del riesgo embólico se presenta en la escala denominada CHA2DS2-VASc (Cardiac failure, Hypertension, Age≥75, Diabetes, Stroke, Vascular disease, Age 65-74 y Sex category) Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 26( (tabla 6), es decir: insuficiencia cardiaca congestiva/disfunción ventricular izquierda (FEVI ≤ 40%), hipertensión, edad ≥ 75 [doble], diabetes, ictus/AIT/ embolismo previo[doble], enfermedad vascular, 65-74 años de edad, sexo femenino. Esta escala permite identificar mejor a los pacientes con riesgo verdaderamente bajo de ictus; entre los pacientes con puntuación CHADS2=0, las tasas de episodios embólicos a 1 año pueden variar entre el 0.84% (CHA2DS2VASc=0), el 1.75% (CHA2DS2VASc=1), el 2.69% (CHA2DS2VASc=2) y el 3.2% (CHA2DS2VASc=3) (tabla 7). Tabla 6. Escala CHA2DS2VASc1. AIT: accidente isquémico transitorio; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (documentada por ecocardiografía, ventriculografía isotópica, cateterización cardíaca, resonancia magnética). * Infarto de miocardio previo, enfermedad arterial periférica, placa aórtica. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 27( Tabla 7. Tasa ajustada de accidente cerebrovascular (ACV) de acuerdo con la puntuación de CHA2DS2VASc1. Los argumentos para justificar la introducción del sistema de puntuación CHA2DS2VASc son: —incorpora factores de riesgo mayores no incluidos en la escala CHADS2: enfermedad vascular, edad entre 65 y 74 años (se sabe que la edad es una variable continua, y se ha documentado que el riesgo aumenta significativamente ya en esta década), y sexo femenino; —la aprobación de nuevos anticoagulantes orales con mejor perfil de seguridad que la warfarina y el acenocumarol. No obstante, en la literatura científica, no hay consenso respecto a que los nuevos criterios incluidos, como el sexo femenino o la historia de enfermedad vascular limitada por ejemplo a la angina estable, se asocien a un mayor riesgo embólico en los pacientes con FA80. La presencia de enfermedad vascular aterosclerótica puede contribuir al riesgo de ACV. En la mayoría de los estudios se observa un aumento del riesgo de ACV y tromboembolia cuando ya ha habido previamente un infarto de miocardio, pero un diagnóstico de “angina” es poco fiable, ya que la mayoría de este tipo de pacientes no tiene enfermedad coronaria81. Por otro lado, se sabe que la FA confiere un mal pronóstico a los pacientes con enfermedad arterial periférica, y la presencia de placas aórticas complejas en la aorta descendente en la ecocardiografía transesofágica es un factor de riesgo independiente de ACV y tromboembolia8. Aunque la prevalencia de FA es menor en la mujer que en el hombre, la presencia de FA en la mujer se asocia a un mayor riesgo embólico que el hombre con un riesgo relativo, ajustado por otros factores, de tromboembolismo del 1.6 (IC 95% 1.31.9). Este dato se ha confirmado en diferentes estudios poblacionales, de cohorte y ensayos clínicos82,83. En un reciente estudio retrospectivo de cohorte realizado en 100.802 pacientes suizos con FA se evalúa el riesgo de ictus en pacientes con FA dependiente del género82. Los resultados muestran que las mujeres con FA tienen un aumento moderado (47% más) del riesgo de ictus comparadas con los hombres (6.2% Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 28( vs 4.2% por año, p<0.0001). Parte de este mayor riesgo se debe a un mayor número de factores de riesgo en las mujeres que en los hombres, pero una vez ajustado por ellos, la mujer sigue presentando un 18% más de riesgo que el hombre. Este incremento de riesgo en el caso de las mujeres se demuestra para todas las categorías de puntuación de la escala CHADS2 (figura 8). Sin embargo, el riesgo de ictus en mujeres menores de 65 años sin otros factores de riesgo asociados es bajo, y similar al de los hombres, por lo que no estaría indicada la terapia antitrómbotica (figura 9). Figura 8. Tasa de ictus en relación a la puntuación CHADS282. Figura 9. Incidencia acumulativa no ajustada de ictus, en relación a la edad. Regresión de Cox con términos de interacción para el sexo y la edad82. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 29( La actualización de las guías de la Sociedad Europea de Cardiología8 recomienda anticoagular con una puntuación CHA2DS2VASc ≥ 1, mientras que en los pacientes con una puntuación de 0 se recomienda no administrar ningún tratamiento antitrombótico u, opcionalmente, antiagregar (figura 10). Recientemente se ha publicado un estudio con el objetivo de investigar el riesgo de ictus isquémico en pacientes con un solo factor de riesgo y el impacto de los diferentes componentes de la escala CHA2DS2VASc. Los autores utilizaron la National Health Insurance Research Database de Taiwán84. En 186.870 pacientes con FA sin tratamiento antiagregante/anticoagulante, evaluaron los varones con un CHA2DS2VASc de 1 y las mujeres con un CHA2DS2VASc de 2. El endpoint clínico fue la aparición de ictus isquémico. En los 12.935 hombres con FA y CHA2DS2VASc de 1, 1.858 (14.4%) sufrieron ictus isquémico durante el seguimiento, con una tasa anual de ictus del 2.75%. El riesgo de ictus varió de 1.96%/año para hombres con enfermedad vascular a un 3.5%/año para los que tenían entre 65 y 75 años. En las 7.900 mujeres con FA y CHA2DS2VASc de 2, el 14.9% sufrieron ictus isquémico con una tasa anual de 2.55%. El ictus isquémico se incrementó de un 1.91%/año para mujeres con hipertensión a un 3.34%/año para aquellas entre los 65 y 75 años. Así pues, concluyen que no todos los factores de riesgo de la escala CHA2DS2VASc tienen igual peso, siendo la edad entre 65 y 74 años la que está asociada con la mayor tasa de ictus. Según esta estrategia, únicamente quedan fuera de la recomendación de recibir tratamiento anticoagulante los pacientes con FA menores de 65 años sin cardiopatía y sin factores de riesgo, es decir, los pacientes “verdaderamente de bajo riesgo” que han mostrado en distintos y amplios estudios tener tasas absolutas muy bajas de episodios embólicos. Los pacientes de menos de 65 años con FA aislada, es decir, sin historia clínica previa o evidencia ecocardiográfica de enfermedad cardiovascular, tienen un riresgo acumulado de ACV muy bajo, calculado en un 1.3% a los 15 años85-86. Pero no hay que olvidar que la probabilidad de ACV en los pacientes jóvenes con FA aislada no es estático, sino que irá cambiado a lo largo de la vida, no solamente con la edad sino con el desarrollo de hipertensión u otros nuevos factores de riesgo, lo que pone de relieve la importancia de reevaluar periódicamente los factores de riesgo trombótico en estos pacientes8. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 30( Figura 10. Recomendaciones sobre el uso de anticoagulación oral para la prevención de los accidentes cerebrovasculares en la FA8 La escala CHA2DS2VASc se obtuvo a partir de los datos de un solo estudio observacional, si bien son ya varios los trabajos que la han validado después en distintas poblaciones, comparándola también con la CHADS28,87-88. Esta evidencia acumulada muestra que CHA2DS2VASc es mejor en la identificación de los pacientes con FA “verdaderamente de bajo riesgo” y es al menos tan buena y posiblemente mejor que CHADS2 en la identificación de los pacientes en riesgo de presentar un ictus y otros embolismos arteriales. En todos los casos en que se considere la anticoagulación oral, es necesario discutir ventajas e inconvenientes con el propio paciente, evaluar el riesgo de complicaciones hemorrágicas, tener capacidad para mantener de forma segura una anticoagulación crónica y considerar las preferencias del paciente8. Para tomar la decisión de iniciar la tromboprofilaxis, la otra parte esencial a tener en cuenta es el balance entre la capacidad de prevenir ictus isquémicos y la de Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 37( Este rango se obtiene generalmente con un INR ajustado entre 2 y 3 (figura 11). Por encima de 3.5-4, aumenta exponencialmente el riesgo de hemorragia intracraneal y de sangrado en general, mientras que por debajo de 2 aumenta el riesgo de ictus y otros tromboembolismos1,4,37. Figura 11. Prevención de ictus y complicaciones hemorrágicas según el rango de INR37. FA: fibrilación auricular; NoV: no valvular. En el estudio de Hylek et al se observa claramente la relación entre el INR y la tasa de eventos (ictus isquémicos y hemorrágicos) en 13.559 pacientes con FA no valvular. Se observa un incremento exponencial de la tasa de ictus isquémicos con INR < 2 y de la tasa de hemorragia intracraneal cuando el INR sube por encima de 4 elevándose exponencialmente a partir de ese punto37. Se han realizado avances significativos en el manejo de los AVK mediante unidades de control del tratamiento anticoagulante y con la introducción del autocontrol y automanejo por los propios pacientes. No obstante, en la práctica habitual siguen existiendo muchos problemas y se calcula que los AVK están implicados en gran número de ingresos hospitalarios, urgencias y complicaciones hemorrágicas105. Esto se debe a que el grado en que se logra mantener en rango terapéutico a estos pacientes está influenciado por múltiples factores, no sólo del propio individuo (masa corporal, características genéticas, medicación concomitante, comorbilidad o componentes de la dieta), sino también, y de forma muy relevante, por aspectos del Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 38( sistema sanitario y de las circunstancias que afectan a la monitorización del INR (frecuencia, adecuación, escalones asistenciales en que se realiza, etc)7,106,107. La calidad del control del tratamiento anticoagulante es muy inferior en la práctica clínica diaria respecto a la reflejada en los ensayos clínicos: el tiempo en el intervalo terapéutico (TIT) de 2,0-3,0 con AVK tiende a ser máximo (60%-70%) en contextos bien controlados, como los ensayos clínicos. Sin embargo, en la vida real, el TIT es de tan sólo el 45-50% (es decir, permanecen al menos la mitad del tiempo mal anticoagulados), y este valor es aún peor en los pacientes ancianos7,10,12. Se estima una media anual de 13 controles por paciente, por lo que la monitorización del INR supone una elevada carga para el paciente con la necesidad de frecuentes visitas médicas con impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes, al mismo tiempo que encarece el proceso asistencial1,7-8,107-108. El estudio FIATE realizado para conocer las características de los pacientes y el abordaje terapéutico de la FA en Atención Primaria en España, demostró que el control de INR era aceptable en el 66% de la población si se analizaba el último INR disponible, descendiendo esta cifra al 33% si se consideraban conjuntamente los 3 últimos INR, lo que refleja la dificultad para mantener un control estable a medio plazo109. Por otro lado, existen grupos de pacientes como aquellos con insuficiencia renal o los ancianos, ampliamente representados en la población con FA de la práctica diaria, que presentan un elevado riesgo de complicaciones, tanto en forma de tromboembolia como de hemorragia1,7,106. En particular, los ancianos constituyen la mayoría de la población con FA, presentan habitualmente un alto riesgo de embolia y sus características clínicas (limitaciones físicas a los controles terapéuticos, comorbilidad, polimedicación, aclaramiento renal) les hacen proclives a presentar complicaciones hemorrágicas. Así, aunque la tasa de prescripción de AVK en la población general con FA oscila entre el 50 y el 60% de los casos elegibles, claramente insatisfactoria, su prescripción cae dramáticamente en los ancianos a pesar de ser el subgrupo de pacientes que en general más se benefician, como han demostrado numerosos registros norteamericanos y europeos12. En el estudio ESFINGE44 sólo el 56.6% de los pacientes ancianos que ingresaban en FA estaban recibiendo un tratamiento anticoagulante, estando solo antiagregados un 35% de ellos. Otro estudio reciente realizado en Glasgow en pacientes con FA que habían presentado previamente un ictus (prevención secundaria), puso de manifiesto que la tasa de anticoagulación fue tan sólo del 34%, Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 39( siendo la edad el factor que se asoció de forma clara a la no prescripción de tratamiento anticoagulante110. De especial relevancia clínica resulta la baja tasa de adherencia al tratamiento crónico con AVK. A pesar de la monitorización frecuente del estado de anticoagulación que asegura a priori un contacto médico más estrecho que en otras patologías, y de la extendida educación a los pacientes, registros realizados en países escandinavos evidencian el alto nivel de abandono del tratamiento con ACO, incluso en los pacientes de más alto riesgo y más concienciados, como aquellos que han sufrido un ictus, en los que la proporción de pacientes que siguen en tratamiento anticoagulante a los 2 años del mismo es sólo del 43%111. Esto evidencia que en la práctica habitual existen muchos problemas en el manejo de los AVK y por ello están implicados en gran número de visitas a los servicios de urgencias e ingresos hospitalarios debidos a complicaciones hemorrágicas7. De hecho, en Estados Unidos son los fármacos más frecuentemente implicados en hospitalizaciones urgentes debidas a efectos adversos de la medicación, especialmente en los ancianos, con un enorme impacto tanto económico como sobre la salud de los pacientes y la funcionalidad del sistema sanitario112. Por todas estas razones, el uso de AVK para la prevención de la tromboembolia en la FA presenta numerosos obstáculos, y sus resultados no son óptimos. En resumen, en la práctica clínica diaria la anticoagulación con AVK tienen dos limitaciones fundamentales: están infrautilizados y, aun cuando son prescritos, su resultado es subóptimo (principalmente el tiempo en que el paciente permanece correctamente anticoagulado). Aunque algunos de estos problemas pueden llegar a solventarse con mejoras en los sistemas de atención a los pacientes y de monitorización del tratamiento, no parece plausible solucionar con estas estrategias todas las importantísimas necesidades médicas no cubiertas que ahora existen con estos fármacos. Con el objetivo de satisfacer estas necesidades, durante las últimas décadas se ha producido una amplia búsqueda de mejores agentes terapéuticos para la prevención de la tromboembolia en los pacientes con FA, que ha llevado a la aparición de toda una generación de nuevos ACO. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 40( 8. Nuevos anticoagulantes orales Debido a las limitaciones del tratamiento con AVK y a la menor efectividad de la terapia antiagregante (incluida la doble antiagregación plaquetaria con AAS y Clopidogrel), existe una activa investigación para sintetizar mejores anticoagulantes orales para la prevención de la tromboembolia en la FA. Los esfuerzos se han dirigido a solventar los inconvenientes de los AVK, es decir, encontrar agentes con un amplio márgen terapéutico y escasa variabilidad intere intraindividual, con un rápido comienzo de acción, una vida media más corta, menos interacciones con otros medicamentos o alimentos, y un efecto anticoagulante predecible que permita administrarlos a una dosis fija sin necesidad de monitorizar rutinariamente la actividad anticoagulante105,113-114. Las propiedades que debería poseer un fármaco anticoagulante para ser de la mayor utilidad en la práctica clínica se resumen en la tabla 12. Así, se han desarrollado nuevos anticoagulantes orales con una nueva diana terapéutica, la inhibición directa y electiva de algún factor de la cascada de la coagulación (figura 12). Estos agentes bloquean selectivamente factores clave de la coagulación (trombina, factor X-activado) y, por tanto, bloquean la conversión de fibrinógeno en fibrina. Estos efectos de la hemostasia van dirigidos a inhibir la trombina, bien directamente (dabigatrán), bien en fases previas que impidan o regulen su formación por bloqueo directo del factor X-activado (rivaroxabán, apixabán y edoxabán). Estos inhibidores directos de factores de la coagulación presentan ventajas de acción frente a los inhibidores indirectos, y por su escasa unión a proteínas plasmáticas no se ven afectados por las grandes cantidades de factor IV presentes en los trombos ricos en plaquetas, por lo que su efecto es mucho más predecible. Además, tienen una vida media mucho más corta que los AVK (horas, en lugar de días, es decir, son rápidamente reversibles), lo que, unido a sus características farmacocinéticas, escasas interacciones y efecto anticoagulante potente, rápido y predecible a dosis fijas, los acercan mucho a la figura del ACO “ideal”113. Aunque su unión a la zona catalítica de la trombina o del factor Xa es reversible, actualmente aún no disponemos de antídotos. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 41( Figura 12. Cascada de la coagulación y dianas terapéuticas de los nuevos anticoagulantes El potencial terapéutico derivado de estas características es enorme y como resultado de ello han aparecido nuevos ACO, inhibidores directos de la trombina o inhibidores del factor X-activado, que han sido evaluados en varios ensayos clínicos (tabla 13)115-120. Es importante resaltar que estos ensayos clínicos engloban muchas decenas de miles de pacientes, su diseño es de alto rigor científico y han constituido una aportación a la evidencia de la tromboprofilaxis en la FA como no se había dispuesto hasta ahora. En ellos se compara el nuevo anticoagulante oral con warfarina, mientras que en España la terapia anticoagulante utilizada es acenocumarol y no warfarina, pero ambos pueden considerarse sustitutos perfectos tanto en eficacia y seguridad como en el uso de recursos que implican, por lo que los resultados de los diferentes estudios son aplicables a nuestra población. Se dispone, por tanto, de nuevos ACO de perfil farmacocinético atractivo y cuyo uso está apoyado por una evidencia científica sólida, y Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 42( que constituyen una alternativa terapéutica emergente de primer orden en la profilaxis de la tromboembolia en los pacientes con FA. En el momento de realizar este estudio, están comercializados en España el dabigatrán (inhibidor directo de la trombina, Pradaxa®), rivaroxabán (inhibidor directo del factor Xa, Xarelto®) y apixabán (inhibidor directo del factor Xa, Eliquis®). El edoxabán está aprobado por la FDA y la EMA, pero aún no comercializado en España. Hay otros fármacos en desarrollo, como el darexabán y el betrixabán (inhibidores del factor Xa y de la trombina respectivamente), pero no tienen aún estudios en fase III finalizados. Tabla 12. Propiedades que debe cumplir un anticoagulante para una máxima utilidad clínica Un reciente metanálisis121 de los estudios RELY, ROCKET-AF, ARISTOTLE y ENGAGE AF-TIMI 48, objetiva que, en comparación con warfarina, los NACO reducen significativamente el riesgo de ictus o embolia sistémica en un 19% (p<0,0001) (figura 13). Reducen de forma significativa la mortalidad total en un 10% (p=0,0003); sobretodo a expensas de una importante reducción del riesgo de hemorragia intracraneal Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 43( en un 51% (p<0,0001). Obtienen resultados similares a warfarina en la prevención del ictus isquémico y del IAM (figura 14). Los NACO muestran tendencia a una reducción de las hemorragias mayores (p=0,06), beneficio especialmente importante en los sujetos con peor control de INR (tiempo en rango terapéutico < 66%) (figura 15). El beneficio de los NACO comparados con warfarina fue consistente en todos los subgrupos analizados122. Además, han aparecido múltiples registros acerca del uso de los nuevos anticoagulantes orales en el mundo real que muestran una eficacia y unos riesgos de hemorragia similares a los de los estudios clínicos123-127. Figura 13. Tasa de ictus o embolia sistémica en los distintos ensayos clínicos y en metaanálisis121 Figura 14. Objetivos secundarios de eficacia y seguridad121 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 44( Figura 15. Tasa de hemorragias mayores en los distintos ensayos clínicos y metaanálisis121 La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) publicó en diciembre-2013 un informe de posicionamiento terapéutico con criterios y recomendaciones generales para el uso de nuevos anticoagulantes orales en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FA no valvular128. Se trata de establecer una estrategia racional para su uso en el Sistema Nacional de Salud dado el impacto presupuestario de la sustitución de los AVK por los NACO. Dichas recomendaciones se basan en situaciones clínicas y situaciones relacionadas con la monitorización del INR. Situaciones clínicas: —Pacientes con hipersensibilidad conocida o con contraindicación específica al uso de acenocumarol o warfarina; —Pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal (excepto durante la fase aguda) en los que se valore que los beneficios de la anticoagulación superan el riesgo hemorrágico; —Pacientes con ictus isquémico que presenten criterios clínicos y de neuroimagen de alto riesgo de hemorragia intracraneal, definido como la combinación de HASBLED ≥ 3 y al menos uno de los siguientes: leucoaraiosis grado III-IV y/o microsangrados corticales múltiples; Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 45( —Pacientes en tratamiento con AVK que sufren episodios tromboembólicos arteriales graves a pesar de un buen control de INR. Situaciones relacionadas con el control de INR: —Imposibilidad de acceso al control de INR convencional; —Pacientes que han iniciado tratamiento con AVK en los que no es posible mantener un control de INR dentro de rango a pesar de un buen cumplimiento terapéutico. Sin embargo, a pesar de todas las evidencias y los estudios actualmente disponibles, la realidad es que el uso de NACO es inferior al esperado teniendo en cuenta el grado de control de INR que existe actualmente en España109,122,129-130. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 46( Tabla 13. Principales ensayos clínicos en fase III con nuevos anticoagulantes orales en la prevención de la tromboembolia en la fibrilación auricular no valvular122 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 53( visita programada, si no habían discontinuado la medicación, los pacientes se incluían en este estudio observacional continuando la anticoagulación oral con la misma dosis de dabigatrán (doble ciego), con una mediana de seguimiento tras la finalización del ensayo RELY de 2,3 años. El objetivo era proporcionar información adicional sobre los efectos de ambas dosis a largo plazo. Se incluyeron 5.851 pacientes, con algunas diferencias en las características clínicas respecto a los pacientes incluídos en el RELY ya que había mayor proporción de varones, eran ligeramente más jóvenes, más presencia de FA paroxística vs permanente y habían presentado menos eventos mayores que los pacientes del RELY, ya que los pacientes que tuvieron un evento mayor durante el desarrollo del estudio RELY tenían más probabilidad de no poder ser incluídos en el RELY-ABLE por haber suspendido la medicación. Las características clínicas entre los pacientes asignados a una u otra dosis de dabigatrán eran similares. En cuanto a los eventos, no hubo diferencias significativas entre ambas dosis en la tasa de ictus o embolismo sistémico: 1,46%/año en los pacientes con la dosis de 150mg/12h frente a 1,60%/año con la dosis de 110mg/12h (RR 0,91; IC 95% 0,69-1,2). Tampoco hubo diferencias en la mortalidad global: 3,02%/año con dosis de 150mg/12h frente a 3,10%/año con dosis de 110mg/12h. Respecto a las complicaciones hemorrágicas, los sangrados mayores fueron más frecuentes en el grupo de dosis alta de dabigatrán, 3,74% vs 2,99% (RR 1,26; IC 95% 1,04-1,53), sobretodo a expensas de sangrados extracraneales. La incidencia de ictus hemorrágico fue muy baja y sin diferencias entre ambos grupos de tratamiento: 0,13%/año con la dosis de 150mg/12h, y 0,14% con la dosis de 110mg/12h; también fue muy baja la incidencia de sangrado intracraneal en ambos grupos de tratamiento (0,33%/año con la dosis de 150mg/12h y 0,25% con la dosis de 110mg/12h). Los autores concluyen que los resultados de este estudio de seguimiento son consistentes con los observados en el ensayo clínico RELY. El beneficio clínico neto de ambas dosis de dabigatrán, analizado como el evento compuesto de los eventos mayores isquémicos, hemorrágicos y fatales, es similar entre ambas dosis. Se mantiene el perfil de seguridad en cuanto a una baja incidencia de sangrado intracraneal e ictus hemorrágico. No obstante, no se puede establecer la conclusión de que es tan seguro y efectivo como se observó en el RELY por la ausencia de grupo control. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 54( Tras la publicación original, se han realizado múltiples subanálisis que, aunque no han cambiado esencialmente las conclusiones generales, han aportado datos muy valiosos para el manejo en la práctica diaria y han permitido confirmar los beneficios del fármaco y sus limitaciones. • En prevención secundaria134 (pacientes que ya han sufrido un ictus), comparados con los que no, se mantenía la mayor eficacia de la dosis de dabigatrán 150mg y la menor tasa de hemorragias de la dosis de dabigatrán de 110mg; • otro análisis evaluó las diferencias en pacientes con tratamiento previo con warfarina o sin él (naive)135: no se observaron diferencias respecto a los beneficios del dabigatrán identificados en el estudio principal; • también se evaluó si existían diferencias teniendo en cuenta las diferentes puntuaciones del índice CHADS2136: se encontró que las tasas de ictus o embolia sistémica, hemorragia intracraneal, hemorragia mayor y mortalidad se incrementaban con el aumento del índice CHADS2 en todos los pacientes. Las tasas de ictus o embolia sistémica con dabigatrán 150mg/12h o de sangrado intracraneal con ambas dosis de dabigatrán fueron inferiores que con la warfarina en todos los subgrupos; • otro subestudio analizó los resultados en relación con la calidad del control del tratamiento warfarina137: se observó que el beneficio del dabigatrán no estaba influido por la calidad de los controles de los centros, pero, para todos los eventos vasculares, eventos no hemorrágicos y mortalidad, el dabigatrán fue superior en los lugares con peor control de INR; • también se analizó la validez del dabigatrán como profilaxis de la tromboembolia durante la restauración del ritmo sinusal138: durante el estudio RELY se realizaron 1.983 cardioversiones electivas en 1.270 pacientes. Se analizó la tasa de complicaciones tromboembólicas, que fue muy baja y similar en los tres brazos del estudio. Por ello, se concluyó que el dabigatrán en ambas dosis era igual de eficaz y seguro que la warfarina en los pacientes que precisan cardioversión eléctrica electiva. De hecho, el tamaño de muestra de este subestudio es el mayor de los que han evaluado anticoagulantes en esta Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 55( situación, sus resultados aportan soluciones muy prácticas, ya que, en la vida real, cuando se anticoagula a un paciente para este procedimiento, es difícil conseguir un nivel estable de anticoagulación y los procedimientos pueden posponerse debido a que el INR el día que se va a realizar no está en el intervalo deseado. Para estas situaciones puede ser preferible el dabigatrán, ya que, al acelerar el proceso y facilitar su logística, puede incrementar el número de pacientes en los que se realiza el control del ritmo y, al ser éste más precoz, puede contribuir a mejorar los resultados de esta estrategia (pues las posibilidades de restablecer el ritmo sinusal son mayores cuanto más precoz es el intento de cardioversión); • de especial interés resulta el análisis de las hemorragias intracraneales que complicaron el tratamiento tanto con warfarina como con dabigatrán139. Una de las características del ACO ideal es la existencia de sustancias terapéuticas que antagonicen su acción (antídotos), y la ausencia de ellas es una barrera mayor al uso de los nuevos ACO en la práctica clínica. En este trabajo se analizaron los 154 episodios de hemorragia intracraneal recogidos en los 2 años de seguimiento del estudio RELY, y se observó una distribución anatómica similar en los 3 grupos de tratamiento: subdural, subaracnoidea e intraparenquimatosa, esta última, con mucho, la más frecuente ya que representó el 50% del total como corresponde a la localización habitual de la hemorragia no traumática en los pacientes anticoagulados. La tasa de hemorragia intracraneal fue muy inferior en los 2 brazos de tratamiento con dabigatrán (reducción de riesgo del 60 y 69% para las dosis de 150 y 110mg, respectivamente), y como dato de seguridad indirecta adicional se observó una tasa de hemorragia intracraneal postraumática significativamente menor con ambas dosis de dabigatrán (aproximadamente la mitad) que en los pacientes tratados con warfarina (p<0,005 para ambas comparaciones). Pero lo más importante, y de gran relevancia clínica, es que este subanálisis demostró una menor mortalidad por hemorragia intracraneal (aproximadamente un tercio) para ambas dosis de dabigatrán comparadas con warfarina (p<0,001 ambas comparaciones), pese a la existencia de antídoto para la warfarina (vitamina K) y el uso habitual y ampliamente consensuado de agentes procoagulantes (complejo protrombínico). Estos resultados demuestran que, dadas las catastróficas consecuencias de la Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 56( hemorragia intracraneal, una vez que ésta se produce, la existencia de antídoto es de un valor muy relativo, por lo que el uso de fármacos con un menor riesgo de desarrollarla aparece reforzado por estos datos; • la incidencia de eventos coronarios en pacientes tratados con dabigatrán ha suscitado una amplia controversia desde la publicación de los primeros resultados del estudio RELY116, en el que ocurrieron más eventos en el brazo de dabigatrán, pero sin alcanzar significación estadística. Sin embargo, un subanálisis posterior140 mostró una disminución de los eventos cardiovasculares totales en los pacientes tratados con dabigatrán respecto a los tratados con warfarina, con un aumento no significativo de IAM en el brazo de dabigatrán pero no de otros eventos isquémicos coronarios, tanto en pacientes de bajo como de alto riesgo cardiovascular. Un reciente registro danés realizado en población real demostró una reducción no significativa de la tasa de IAM en pacientes anticoagulados “de novo” con dabigatrán vs warfarina, mientras que en los pacientes que se cambiaban de warfarina a dabigatrán se observó una tendencia no significativa a mayor riesgo de IAM, sobretodo durante el seguimiento inmediato a < 60 días;141 • se ha comparado la eficacia de dabigatrán frente a la doble antiagregación (AAS y Clopidogrel) mediante un subanálisis computarizado del estudio RELY142. Este trabajo mostró que dabigatrán 150mg reduciría significativamente la tasa de ictus de cualquier tipo en un 61% en comparación con la doble antiagregación y que dabigatrán 110mg también la reduciría, con una reducción significativa del ictus isquémico del 46%, sin incrementos en las tasas de hemorragia (tanto intracraneal como extracraneal) en ninguna dosis de dabigatrán frente a la doble terapia antiagregante; • seguridad de dabigatrán en los pacientes ancianos: constituyen la mayoría de los pacientes con FA en la práctica diaria y, aunque los pacientes ancianos tienen mayor riesgo de tromboembolia, también tienen mayor riesgo de hemorragia, por lo que son el colectivo en el que habitualmente menos se prescribe la anticoagulación oral y en el que la calidad del tratamiento es menor. Por ello se realizó un análisis de las complicaciones hemorrágicas según la edad. En comparación con warfarina, los pacientes menores de 75 años tratados con Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 57( dabigatrán 150mg/12h mostraron menos complicaciones hemorrágicas intracraneales y extracraneales. En cambio, los mayores de 75 años sufrieron menos hemorragias intracraneales pero más hemorragias extracraneales, en especial de origen gastrointestinal; • todos los estudios realizados hasta el momento con los nuevos ACO excluyeron aquellos pacientes con prótesis valvulares. Para completar el conocimiento en esta área se diseñó un nuevo estudio aleatorizado en fase III para comparar dabigatrán y warfarina tras el implante de una prótesis valvular mecánica (estudio RE-ALIGN)69: se incluyeron 470 pacientes que, tras el implante de una prótesis metálica en posición mitral (un brazo inmediatamente tras la cirugía y otro a los 3 meses de la misma), fueron aleatorizados 2:1 a dabigatrán (150, 220, 300mg) o warfarina (INR 2.5-3.5), con un diseño no enmascarado y un seguimiento de 12 semanas. Sin embargo, el estudio fue detenido precozmente por un exceso de complicaciones tanto en forma de tromboembolia (ictus, trombosis protésica) como de hemorragia (en particular, hemopericardio en el grupo de tratamiento precoz tras el implante). Por ello, la AEMPS ha contraindicado su uso en los pacientes portadores de prótesis valvulares cardíacas143. 8.2. Rivaroxabán 8.2.1. Propiedades farmacológicas El rivaroxabán es un inhibidor potente directo, selectivo y reversible del factor Xa. Se une al centro activo del factor Xa y lo inhibe de manera reversible y competitiva, tanto el factor Xa libre en el plasma como el Xa unido al coágulo en el complejo Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 58( protrombinasa. Este dato es discriminativo en su efecto farmacológico con el de los inhibidores indirectos del factor Xa, como el fondaparinux, que no puede inactivar el factor Xa ya unido al coágulo114,131. El rivaroxabán se absorbe por vía oral y su biodisponibilidad es superior al 80%. Cuando se administra concomitantemente con la alimentación, hay un discreto incremento de su absorción, sin relación con los tipos de alimentos, y además facilita una menor variabilidad en las concentraciones. Tras la administración de dosis múltiples, equivalentes a las utilizadas en la práctica clínica, el pico plasmático se consigue a las 3 horas, y la semivida es de 5-9 horas en adultos jóvenes y de 11-13 horas en ancianos. Se metaboliza por el citocromo P450 3A4, y se excreta un 33% por vía renal sin metabolizar, y el resto de forma inactiva por vía renal y en heces en partes iguales. Interactúa con el sistema del CYP450, especialmente con el CYP 3A4 y el CYP 212, y también es sustrato de las glicoproteínas P de transporte. A pesar de ello, sus interacciones con fármacos y alimentos son muy escasas, lo que es de gran valor en la práctica clínica. Los resultados de los estudios en fase I han demostrado que ni el sexo ni la edad ni la masa corporal son factores que modifiquen las concentraciones y la excreción de rivaroxabán, lo que permite que sea utilizado en un gran número de sujetos. El perfil farmacocinético de rivaroxabán no se afectado en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh A), aunque sí se afecta en pacientes con insuficiencia hepática más avanzada (Child-Pugh B y C). Debido a su eliminación renal, el rivaroxabán debe administrarse con precaución en los pacientes con insuficiencia renal grave114. El rivaroxabán, como otros inhibidores directos del factor Xa, prolonga el tiempo de protrombina (TP) y el INR, con una sensibilidad que depende del tipo de reactivo utilizado, y reduce el TTPA. Aunque el INR carece de utilidad en la monitorización del tratamiento, el TP tiene un buen valor predictivo negativo, lo que puede ser de utilidad en la clínica. En cualquier caso, y como en otros NACO que comparten como diana de inhibición el factor Xa, el mejor test para monitorizar su concentración en plasma es la dosificación de unidades de inhibición del factor Xa (anti-Xa). Carece de antídoto, pero hay datos preclínicos de que la administración de concentrado de factores del complejo protrombínico puede ser de utilidad para corregir Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 59( las alteraciones biológicas en la hemostasia, aunque son necesarios datos de su efectividad en la práctica clínica105,113. 8.2.2 Eficacia y seguridad Los datos de eficacia y seguridad con rivaroxabán que llevaron a su aprobación en la prevención de la tromboembolia en pacientes con FA no valvular provienen del ensayo clínico ROCKET-AF117. Es un estudio en fase III prospectivo, multicéntrico, multinacional, doble ciego con doble enmascaramiento: en una rama se administró warfarina para mantener el INR entre 2-3 y, en la otra, rivaroxabán 20mg/24h o 15mg/24h si el aclaramiento de creatinina era de 30-49 ml/min. Para mantener el enmascaramiento, los pacientes asignados a la rama del rivaroxabán recibían placebo de warfarina y seguían unos controles simulados de INR, con cambios de dosis del placebo. El estudio fue diseñado para demostrar la no inferioridad del rivaroxabán frente a la warfarina. La variable principal de eficacia fue la combinación de ictus y embolismo sistémico. La variable principal de seguridad fue el sangrado mayor. Los resultados se presentan sobre 3 tipos de poblaciones: —análisis de la población “ por protocolo”: pacientes que han recibido al menos una dosis del tratamiento asignado y además con adherencia al protocolo sin cometer ninguna desviación mayor del mismo (con seguimiento de 590 días); —análisis de la población “en tratamiento”: pacientes que han recibido al menos una dosis del tratamiento asignado (con seguimiento de 590 días). Es la población para el análisis de seguridad, pero en este estudio se emplea también para eficacia; —análisis por “intención de tratar” (seguimiento medio de 707 días): evalúa los resultados según el brazo de tratamiento que se asignó en la aleatorización y mide hasta el final del período de seguimiento. Incluye, por tanto, a aquellos pacientes que abandonaron el tratamiento por diferentes razones (incluídos los efectos adversos y problemas de adherencia) y a aquellos que lo completaron. Es el análisis habitualmente utilizado para evaluar la aplicabilidad de los ensayos clínicos en la práctica clínica, ya que incluye los abandonos y, por tanto, la Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 60( eficacia en este análisis refleja mejor los resultados potenciales en el complejo mundo del tratamiento a largo plazo. El análisis de no inferioridad se realizó en la población “por protocolo” en el período durante el que los pacientes recibían el fármaco a estudio y se comparó con la eficacia de la warfarina en esa misma población. Si se encontró no inferioridad, se investigó la posibilidad de superioridad en la población de seguridad (población “en tratamiento”, mientras reciben el fármaco a estudio). Finalmente, se realizaron también análisis de sensibilidad en la población “por intención de tratar” (comparación de los resultados finales de cada brazo de aleatorización, independientemente de la proporción de pacientes que siguieran con los fármacos del estudio). Se incluyeron 14.264 pacientes, la exposición media al tratamiento fue de 590 días (1,6 años) y el período de seguimiento medio fue de 707 días (1,94 años). En este estudio, comparado con la población incluida en el estudio RELY del dabigatrán, los pacientes presentaban un riesgo mayor de ictus, con una media de edad ligeramente superior, una media de puntuación CHADS2 más elevada (media de 3,48 vs 2,1), una mayor proporción de pacientes con ictus previo (55% vs 20%) y una menor calidad de control de la warfarina que en el estudio RELY (TIT del 55 frente al 64% en el RELY). Hasta un 36% de pacientes recibieron AAS concomitantemente con el tratamiento del estudio en algún momento (tabla 16). En el análisis de eficacia, cuando se evaluó en los pacientes que completaron el ensayo clínico según el protocolo, durante el tratamiento con los fármacos del ensayo, el objetivo de eficacia (ictus o embolia sistémica) se observó en el 1,7% pacientes/año de los tratados con rivaroxabán y en el 2,2% pacientes/año de los tratados con warfarina (HR 0,79; IC 95: 0,66-0,96, p<0,02). Al realizar el análisis por intención de tratar, el objetivo de eficacia se observó en el 2,1% pacientes/año en el grupo de rivaroxabán y el 2,4% pacientes/año en el grupo de warfarina (HR 0,88; IC 95%: 0,74-1,03, p<0,001 para no inferioridad, p=0,12 para superioridad) (figura 17). Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 61( Tabla 16. Características basales de los pacientes incluídos en el estudio ROCKETAF117. La hemorragia mayor o no mayor pero clínicamente relevante se observó en el 14,9%/año de los pacientes tratados con rivaroxabán y en el 14,5%/año de los tratados con warfarina (HR 1,03; IC 95%: 0,96-1,11, p=0,44), con una significativa reducción del sangrado intracraneal (0,5% vs 0,7%, p=0,02) y de la hemorragia mortal (0,2% vs 0,5%, p=0,003) en el grupo tratado con rivaroxabán. Aunque en este grupo se registraron más pacientes con descensos de hemoglobina superiores a 2 g/dl y más Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 62( transfusiones que en el grupo tratado con warfarina (2,8 vs 2,3%/año, p=0.02, y 1,6 vs 1,3%/año, p=0,04). También se encontró una tasa superior de hemorragia gastrointestinal en el grupo del rivaroxabán que en el de la warfarina (p<0,001). En cambio, las hemorragias en localizaciones anatómicas consideradas críticas (intracraneales, intraespinales, intraoculares, pericárdicas, intraarticulares, intramusculares con compromiso compartimental o retroperitoneal) fueron menos frecuentes en los pacientes que recibieron rivaroxabán (0,8 vs 1,2%/año, p=0,007) (tabla 17). No se encontró mayor incidencia de dispepsia en el grupo de pacientes tratados con rivaroxabán que en el de warfarina, ni de otros efectos adversos no hemorrágicos (incluídas las alteraciones en la bioquímica hepática). Los autores comunicaron una reducción significativa en la variable compuesta secundaria de eficacia (ictus, embolia sistémica o mortalidad vascular) en la población de seguridad: 3,11% pacientes/año con rivaroxabán y 3,63% con warfarina (HR 0,86; p=0,034). Durante el tratamiento, la tasa de infarto de miocardio fue del 0,9%/año con rivaroxabán y del 1,1% con warfarina (p=0,12). En la misma población “en tratamiento”, la mortalidad con rivaroxabán fue del 1,9%/año y con warfarina del 2,2%/año (p=0,07). Durante el seguimiento, la tasa de abandono prematuro del estudio fue de 14,3%/año, algo más alta que en otros estudios (media del 11%). Esto puede ser debido al diseño de doble ciego del estudio o bien a la inclusión de pacientes con más comorbilidades. Destacar, que sólo aproximadamente la mitad de los pacientes que discontinuaron de forma permanente el estudio, recibieron después tratamiento con AVK. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 69( El beneficio del apixabán fue consistente en los diferentes subgrupos de pacientes analizados. En los pacientes que habían sufrido un ictus o AIT previo, 764 pacientes de alto riesgo, la reducción de la tasa de ictus o embolismo sistémico con apixabán comparado con AAS fue de 2,5%/año vs 8,3%/año. El estudio tuvo que suspenderse prematuramente al observarse una clara superioridad del apixabán: los pacientes que recibían apixabán mostraban menos eventos tromboembólicas sin incremento del riesgo hemorrágico, en comparación con el grupo del AAS. Este dato es de gran importancia en la práctica diaria, y ha contribuido a relegar el papel de la antiagregación como profilaxis de la tromboembolia en la FA no valvular, ya que los nuevos anticoagulantes orales son mucho más eficaces sin asociar mayor riesgo de hemorragia. Basándose en los resultados, los autores concluyeron que el apixabán se asociaba a un beneficio clínico neto muy sustancial en pacientes con FA y riesgo de tromboembolia que no son candidatos al tratamiento con AVK. 8.3.4. ARISTOTLE Estudio prospectivo, multinacional, multicéntrico, con doble enmascaramiento en fase III que comparó apixabán 5mg/12h (2,5mg/12h si se cumplían 2 o más de los siguientes: peso < 60kg, edad > 80 años o creatinina sérica > 1,5 mg/dl) con warfarina (INR 2-3) en pacientes con FA no valvular y riesgo moderado-elevado de tromboembolia119. El objetivo principal de este estudio fue determinar si el apixabán era no inferior a la warfarina en la reducción de la aparición de la variable principal de eficacia: aparición de ictus (isquémico o hemorrágico) o embolia arterial sistémica. También se analizaron la superioridad estadística, las variables de seguridad (aparición de hemorragia: total, mayor – y su localización-, intracraneal y menor), otros efectos adversos (en especial la hepatotoxicidad), la aparición de infarto de miocardio y la mortalidad global. Se incluyó a 18.201 pacientes, con una edad media de 70 años, una puntuación CHADS2 media de 2,1 y una proporción de uso en prevención secundaria (pacientes con ictus o AIT previo) del 19% (tabla 18). El seguimiento medio fue de 20 meses. En cuanto a la calidad del tratamiento anticoagulante, el tiempo en rango terapéutico en el grupo de la wafarina fue del 62%. Es importante destacar que en este estudio se Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 70( incluyeron pacientes con un nivel más bajo de función renal que en los demás ensayos con los nuevos anticoagulantes orales: la cifra límite de aclaramiento de creatinina fue de 15 mL/min. Tabla 18. Características basales de los pacientes incluídos en estudio ARISTOTLE119 La tasa combinada de ictus isquémico o hemorrágico y embolia sistémica fue del 1,27%/año en el grupo del apixabán y del 1,60%/año en el grupo de la warfarina (HR 0,79; IC 95%: 0,66-0,95, p<0,001 para no inferioridad, p=0,01 para superioridad) (tabla 19) (figura 18). Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 71( Tabla 19. Objetivo de eficacia en el estudio ARISTOTLE119 Figura 18. Curvas de Kaplan-Meier para el objetivo de eficacia en el estudio ARISTOTLE119 La tasa de sangrado mayor fue más baja en el grupo del apixabán que en el de la warfarina (2,13 vs 3,09%/año; HR 0,69; IC 95: 0,60-0,80, p<0,001), y la tasa de ictus hemorrágico también fue menor (0,24 vs 0,47%/año; HR 0,51; IC 95%: 0,35-0,75, p<0,001) (figura 19). Ambos tratamientos presentaron similares tasas de hemorragia gastrointestinal (apixabán 0,76%/año, wafarina 0,86%/año; p=0,3). En el análisis por intención de tratar, el apixabán mostró una reducción del 27% en la aparición de hemorragia mayor119,147. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 72( Figura 19. Curvas de Kaplan-Meier para el objetivo de seguridad en el estudio ARISTOTLE119 Se observó una menor mortalidad por cualquier causa en el grupo del apixabán (3,52% frente al 3,94% con wafarina; HR 0,89; IC 95%: 0,80-0,99, p=0,047). No hubo diferencias en la aparición de efectos adversos no hemorrágicos, alteraciones en la bioquímica hepática. La tasa de infartos de miocardio fue inferior con apixabán, pero no alcanzó significación estadística. También redujo el número de hospitalizaciones por causa cardiovascular respecto a la wafarina147. El apixabán ofrece claramente mejores resultados que la anticoagulación terapéutica con warfarina. Es superior en eficacia y seguridad y además asocia una reducción significativa en la mortalidad global. Estos hallazgos convierten al apixabán en una alternativa adecuada a los AVK en la profilaxis de la tromboembolia en pacientes con FA no valvular. En el estudio ARISTOTLE se analizaron en varias subpoblaciones preespecificadas la efectividad y la seguridad del apixabán frente a la wafarina: edad, género, peso, insuficiencia cardíaca, diabetes, insuficiencia renal, diferentes patrones temporales de la FA (paroxística, persistente, permanente) y prevención secundaria. En todos ellos, el apixabán mostró los mismos beneficios que en la población global. Resulta de especial interés el análisis de los pacientes con insuficiencia renal, ya que es el ensayo clínico que incluyó pacientes con cifras más bajas de aclaramiento Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 73( de creatinina148. En este subanálisis se observa que, en los pacientes con FA, la insuficiencia renal se asocia con un incremento en la aparición de eventos cardiovasculares y de hemorragia. Comparado con wafarina, el apixabán reduce las tasas de ictus, muerte por cualquier causa y sangrado mayor con independencia de la función renal; de hecho, los pacientes con deterioro de la función renal tratados con apixabán son los que tienen la mayor reducción de la tasa de sangrado mayor. Este dato puede tener una gran relevancia en la práctica clínica, ya que la insuficiencia renal es una barrera en contra de la prescripción de los NACO. 8.4. Edoxabán 8.4.1 Propiedades farmacológicas El edoxabán es un inhibidor oral directo y reversible del factor X activado. Tiene una farmacocinética lineal y predecible, con una buena disponibilidad oral, 62%. Entre sus características farmacocinéticas se encuentran su rápido inicio de acción (alcanza concentración máxima en 1-2 horas), con una vida media de 9-11 horas149,150. Un estudio randomizado en fase 2 de búsqueda de dosis, controlado con warfarina, que incluyó 1.146 pacientes con FA demostró que la dosis única diaria (30 ó 60mg) era más segura que la administración dos veces al día151. Se elimina por vía renal en un 50%, por lo que es preciso ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada; también hay que ajustar la dosis en pacientes con peso < 60kg, uso concomitante de inhibidores potentes glicoproteína P (verapamilo, dronedarona, quinidina)152. Como otros inhibidores del factor X, edoxabán tiene un perfil favorable que incluye mínimas interacciones con alimentos o con otros fármacos, dosis fija diaria, con una respuesta predecible por lo que no necesita monitorización del efecto anticoagulante152. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 74( 8.4.2 Eficacia y seguridad El estudio que respalda la eficacia y seguridad del edoxabán es el ENGAGE-AF 120, ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, que compara dos regímenes diarios de edoxabán frente a warfarina en 21.105 pacientes con FA de moderado a alto riesgo (CHADS2 ≥ 2); es el estudio de nuevos anticoagulantes que incluye mayor número de pacientes y el seguimiento más extenso (seguimiento medio fue de 2,8 años). El tiempo en rango terapéutico con warfarina fue del 68,4%. Las dosis utilizadas de edoxabán fueron 30 ó 60 mg en administración única diaria. En pacientes con bajo peso - < 60kg -, insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min), o con uso concomitante de inhibidores potentes de la glicoproteína P, la dosis de edoxabán se debía reducir en un 50%. Se excluyeron pacientes con insuficiencia renal grave (aclamiento de creatinina < 30ml/min), alto riesgo de sangrado, uso de doble terapia antiagregante, estenosis mitral moderada o severa, síndrome coronario agudo, ACV o revascularización coronaria en los 30 días anteriores. Cada régimen de edoxabán (30 ó 60mg) se testó para no-inferioridad con warfarina durante el periodo de seguimiento (aleatorización 1:1:1). En cada grupo de edoxabán, la dosis podía ser reducida a la mitad durante el estudio en caso de disminución del filtrado glomerular a 30-50 ml/min, reducción de peso a 60 kg o menos, o toma de verapamilo/dronedarona/quinidina. Las características de los 3 grupos fueron similares, incluyéndose más de 7.000 pacientes en cada uno de los brazos de tratamiento. Un 77% de los pacientes tenían un CHADS2 ≤ 3 y sólo un 22% un CHADS2 entre 4 y 6 (tabla 20). El objetivo principal fue el ictus o embolismo sistémico. El principal criterio de seguridad fue el sangrado mayor. La incidencia anual de ictus o embolismo sistémico durante el tratamiento fue de 1,50% con warfarina (mediana de tiempo en rango terapéutico fue de 68,4%) en comparación con 1,18% con altas dosis de edoxabán (HR 0,79; IC 97,5%: 0,63-0,99; p<0,001 para no inferioridad y p=0,02 para superioridad) y 1,61% con dosis bajas de edoxabán (HR 1,07; IC 97,5%: 0,87-1,31; p=0,005 para no inferioridad y p=0,44 para superioridad) (figura 20). La tasa anual de ictus hemorrágico fue de 0,47% con warfarina, 0,26% con altas dosis de edoxabán (HR 0,54; IC 95%: 0,38-0,77; p<0,001) y 0,16% con dosis bajas de edoxabán (HR 0,33; IC 95%: 0,22-0,50; p<0,001). La tasa anual de ictus isquémico fue 1,25% con wafarina, 1,25% con altas dosis de edoxabán Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 75( (HR 1,0; IC 95%: 0,83-1,19; p=0,97), y 1,77% con bajas dosis de edoxabán (HR 1,41; IC 95%: 1,19-1,67; p<0,001). Tabla 20. Características basales de los pacientes incluídos en el estudio ENGAGEAF120 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 76( Figura 20. Curvas de Kaplan-Meier para objetivo primario de eficacia en el estudio ENGAGE-AF120 La frecuencia anual de sangrado mayor fue 3,43% con warfarina vs 2,75% con altas dosis de edoxabán (HR 0,80; IC 95%: 0,71-0,91; p<0,001) y 1,61% con dosis bajas de edoxabán (HR 0,47; IC 95%: 0,41-0,55; p<0,001) (figura 21). Además, edoxabán se asoció con tasas consistentemente más bajas de todos los tipos de hemorragia, incluyendo hemorragia grave, hemorragia intracraneal y hemorragia potencialmente mortal. La única excepción fue la hemorragia digestiva, que ocurrió más frecuentemente con altas dosis de edoxabán comparado con wafarina (1,51% vs 1,23%) pero con menos frecuencia con edoxabán a dosis bajas (0,82%) . Figura 21. Curvas de Kaplan-Meier para el objetivo primario de seguridad en el estudio ENGAGE-AF120 La tasa anual de mortalidad por causa cardiovascular fue 3,17% con wafarina vs 2,74% con dosis altas de edoxabán (HR 0,86; IC 95%: 0,77-0,97; p=0,01) y 2,71% con dosis bajas de edoxabán (HR 0,85; IC 95%: 0,76-0,96; p=0,008). La frecuencia anual del objetivo secundario (compuesto de ictus, embolia sistémica o muerte de causa cardiovascular) fue 4,43% con warfarina vs 3,85% con dosis altas de edoxabán (HR 0,87; IC 95% 0,78-0,96; p=0,005) vs 4,23% con dosis bajas de edoxabán (HR 0,95; IC 95%: 0,86-1,05; p=0,32). No hubo diferencias entre los grupos en la tasa de IAM. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 77( Si se analiza el beneficio clínico neto, que suma tanto la reducción del riesgo de ictus y embolia junto con la reducción de sangrado mayor y de mortalidad por todas las causas, éste es superior con edoxabán frente a warfarina, siendo un 11% superior en la dosis de 60mg/día y un 17% en la de 30mg/día. El objetivo primario de eficacia y seguridad fue consistente en los diferentes subgrupos, excepto con 3 excepciones. En primer lugar, los pacientes que no habían recibido previamente AVK tuvieron significativamente menores tasas de ictus o embolismo sistémico con altas dosis de edoxabán comparados con warfarina, mientras que las tasas fueron similares en pacientes que previamente habían recibido AVK. En segundo lugar, los pacientes que recibían concomitantemente amiodarona y dosis bajas de edoxabán, o aspirina y dosis bajas de edoxabán, tenían un mayor efecto de la dosis bajas de edoxabán – hallazgo que se puede explicar por el moderado incremento de los niveles de edoxabán con amiodarona y una mayor prevención de ictus con aspirina. En tercer lugar, una reducción de la dosis de edoxabán en aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada, peso corporal < 60kg, o uso concomitante de inhibidores potentes de la glicoproteína P, se asoció con un descenso del riesgo de hemorragia sin una aparente reducción en la eficacia. Los autores concluyen que los dos regímenes de una dosis diaria de edoxabán fueron no inferiores a warfarina con respecto a la prevención de ictus o embolia sistémica, y se asociaron con menos sangrados y muerte cardiovascular. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 78( Tabla 21. Resumen de las características principales de los nuevos anticoagulantes orales con estudios en fase III (edoxabán aún no comercializado en España)121 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 85( CARACTERÍSTICA N (%) Acenocumarol 418 p (60,8%) NACO 270 p (39,2%) Edad media 73,6 ± 8,1 ≥ 75 años 346 p (50,3%) ≥ 80 años 166 p (24,1%) Varones 353 p (51,3%) Tabla 22. Características epidemiológicas de la muestra total La figura 24 muestra la frecuencia de los distintos factores de riesgo estudiados en nuestra población. La puntuación CHADS2 media del total de la muestra fue de 2,1 ± 1,1 (0-5); el 66,3% tenía un CHADS2 ≥ 2. La puntuación CHA2DS2VASc media fue de 3,6 ± 1,4 (0-8); el 94,9% tenía un CHA2DS2VASc ≥ 2. La puntuación HASBLED media fue de 1,3 ± 0,7 (0-4), el 4,5% tenía un HASBLED ≥ 3 (tabla 23). Figura 24. Características clínicas de la muestra total Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 86( CARACTERÍSTICA N (%) CHADS2 medio 2,1 ± 1,1 CHADS2 ≥ 2 456 p (66,3%) CHA2DS2VASc medio 3,6 ± 1,4 CHA2DS2VASc ≥ 2 653 p (94,9%) HASBLED medio 1,3 ± 0,7 HASBLED ≥ 3 31 p (4,5%) Tabla 23. Escalas de riesgo embólico y hemorrágico de la muestra total La tabla 24 muestra los parámetros analíticos estudiados; se consiguieron dichos parámetros de 666 pacientes – 96,8% de la muestra; hubo 22 casos perdidos – 3,2% Destaca que el 25,1% de la muestra tenía insuficiencia renal, y el 26% presentaba anemia en la analítica basal. CARACTERÍSTICA n (%) Creatinina basal 0,9 ± 0,3 Insuficiencia renal 167 p (25,1%) Hemoglobina basal 13,4 ± 1,6 Anemia 158 p (26%) Tabla 24. Parámetros analíticos de la muestra total Se realizó un ecocardiograma transtorácico a 673 pacientes (97,8%); no se realizó en 15 pacientes (2,2%). Las características ecocardiográficas se recogen en la tabla 25; resaltar que hasta el 21,5% de la muestra tenía una valvulopatía de carácter ≥ moderado. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 87( CARACTERÍSTICA n (%) Tamaño AI 44,7 ± 6,2 AI ≥ 50mm 139 p (21%) Valvulopatía leve 335 p (49,7%) Valvulopatía moderada 124 p (18,4%) Valvulopatía severa 20 p (3%) Prótesis biológica 5 p (0,7%) C. estructural intervenida 3 p (0,4%) Valvulopatía ≥ moderada 145 p (21,5%) FEVI ≤ 40% 29 p (4,3%) Tabla 25. Características ecocardiográficas de la muestra total 11.1.2. Eventos clínicos durante el seguimiento El seguimiento medio del total de la muestra fue de 16,4 ± 10,2 meses, con un rango de 1 a 39 meses, mediana de seguimiento de 14 meses. Hubo 9 pérdidas de seguimiento (1,3%). En cuanto a la variable principal de eficacia (compuesto de ictus/embolismo/IAM no fatal/mortalidad de causa cardiovascular), se observaron un total de 23 eventos (3,3%), los cuales se describen en la tabla 26. La tasa de ictus/embolismo sistémico fue de 1,37%/año. La tasa de ictus hemorrágico fue de 0,34%/año. La tasa de IAM no fatal fue de 0,6%/año. La tasa de mortalidad cardiovascular fue de 1,28%/año. Las características diferenciales entre los pacientes que presentaron eventos adversos mayores cardiovasculares (MACE) y los que no los presentaron se muestran en la tabla 27; resaltar que los pacientes con MACE en el seguimiento tenían un perfil de riesgo embólico (puntuación CHADS2 y CHA2DS2VASc) mayor, aunque sin alcanzar significación estadística (tabla 28). En el análisis bivariado, la puntuación Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 88( CHADS2 ≥ 2 se relacionó de manera significativa con mayor riesgo de eventos. En el análisis univariante, la presencia de anemia se asoció de manera significativa con mayor riesgo de eventos (HR 3,646; IC 95%: 1,511-8,801, p=0,004) así como la puntuación CHADS2 ≥ 2 (HR 3,459; IC 95%: 1,028-11,641, p=0,045) (tabla 29). MACE n (%) AIT 1 (0,1%) Ictus isquémico 6 (0,9%) Ictus hemorrágico 3 (0,4%) IAM 5 (0,7%) Insuficiencia cardíaca 6 (0,9%) TEP 1 (0,1%) Exitus 10 (1,4%) Tabla 26. Eventos adversos mayores cardiovasculares en el seguimiento Tabla 27. Características diferenciales de pacientes con/sin MACE en el seguimiento MACE (n=23) No MACE (n=665) P Edad ≥ 75 años 13 p (56,5%) 325 p (49,5%) 0,511 Sexo femenino 11 p (47,8%) 318 p (48,5%) 0,951 Insuficiencia renal 6 p (26,1%) 157 p (24,7%) 0,882 Anemia 11 p (55%) 143 p (24,7%) 0,002 Valvulopatía ≥ moderada 8 p (34,8%) 135 p (21%) 0,114 AI ≥ 50mm 6 p (27,3%) 131 p (20,7%) 0,456 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 89( Tabla 28. Escalas de riesgo embólico y hemorrágico de pacientes con/sin MACE en el seguimiento Tabla 29. Análisis univariante de los factores asociados a los eventos de eficacia En la variable de seguridad, se registraron un total de 19 eventos (2,7%) (tabla 30). Las características diferenciales entre los pacientes que presentaron hemorragias mayores y los que no las presentaron se muestran en la tabla 31. La tasa de hemorragia mayor fue de 2,36%/año. MACE (n=23) No MACE (n=665) P CHADS2 medio 2,4 ± 1,1 2,1 ± 1,1 0,110 CHADS2 ≥ 2 20 p (87%) 429 p (65,4%) 0,032 CHA2DS2VASc medio 4,1 ± 1,5 3,6 ± 1,4 0,114 CHA2DS2VASc ≥ 2 23 p (100%) 621 p (94,7%) 0,255 CHA2DS2VASc > 2 19 p (82,6%) 512 p (78%) 0,603 HASBLED medio 1,4 ± 0,7 1,3 ± 0,7 0,516 VARIABLE HR IC 95% P Anemia 3,646 (1,511-8,801) 0,004 Insuficiencia renal 2,380 (0,938-6,039) 0,068 CHADS2 1,354 (0,949-1,931) 0,095 CHADS2 ≥ 2 3,459 (1,028-11,641) 0,045 CHA2DS2VASc 1,270 (0,957-1,685) 0,098 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 90( La puntuación CHA2DS2VASc > 2 mostró una tendencia a mayor riesgo hemorrágico, aunque sin alcanzar la significación estadística. En el análisis univariante de los factores asociados a la variable de seguridad resultaron predictores de eventos la edad ≥ 75 años (HR 2,827; IC 95%: 1,008-7,932, p=0,048), la presencia de anemia (HR 4,310; IC 95%: 1,640-11,327, p=0,003) y la puntuación HASBLED (HR 1,932 IC 95%: 1,011-3,657, p=0,046) (tabla 33). EVENTO SEGURIDAD n (%) Hematoma subdural 3 (0,4%) Hemorragia digestiva 8 (1,2%) Hemopericardio 1 (0,1%) Insuficiencia cardíaca 7 (1%) Exitus 3 (0,4%) Tabla 30. Eventos de seguridad en el seguimiento Tabla 31. Características diferenciales de pacientes con/sin hemorragia mayor en el seguimiento HEMORRAGIA MAYOR (n=19) SIN HEMORRAGIA (n=669) P Edad ≥ 75 años 13 p (68,4%) 325 p (49,2%) 0,099 Sexo femenino 10 p (52,6%) 319 p (48,3%) 0,712 Insuficiencia renal 7 p (38,9%) 156 p (24,4%) 0,159 Anemia 11 p (61,1%) 143 p (24,6%) <0,001 Valvulopatía ≥ moderada 4 p (22,2%) 139 p (21,5%) 0,937 AI ≥ 50mm 3 p (16,7%) 134 p (21%) 0,653 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 91( Tabla 32. Escalas de riesgo embólico y hemorrágico de pacientes con/sin hemorragia mayor en el seguimiento Tabla 33. Análisis univariante de los factores asociados a los eventos de seguridad La prevalencia de hemorragia intracraneal fue de 0,9% (6 casos). La tasa de hemorragia intracraneal fue de 0,74%/año. Al analizar la variable combinada de eficacia y de seguridad, se obtienen un total de 42 eventos (6,1%). En el análisis bivariado, los pacientes con eventos durante el seguimiento tenían una puntuación CHA2DS2VASc y HASBLED significativamente mayor comparados con aquellos pacientes que no presentaron eventos (tabla 34 y 35). La puntuación CHADS2 media también superior aunque sin alcanzar significación estadística. En el análisis univariante, los factores que se asociaron de manera significativa con esta variable fueron la insuficiencia renal (HR 2,367; IC 95%: 1,153HEMORRAGIA MAYOR (n=19) SIN HEMORRAGIA (n=669) P CHADS2 medio 2,2 ± 0,9 2,1 ± 1,1 0,548 CHADS2 ≥ 2 15 p (78,9%) 434 p (65,8%) 0,231 CHA2DS2VASc medio 3,9 ± 1,3 3,6 ± 1,4 0,366 CHA2DS2VASc ≥ 2 19 p (100%) 625 p (94,7%) 0,303 CHA2DS2VASc > 2 18 p (94,7%) 513 p (77,7%) 0,077 HASBLED medio 1,7 ± 0,6 1,3 ± 0,7 0,026 VARIABLE HR IC 95% P Edad ≥ 75 años 2,827 (1,008-7,932) 0,048 Anemia 4,310 (1,640-11,327) 0,003 HASBLED 1,923 (1,011-3,657) 0,046 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 92( 4,859, p=0,019), la anemia (HR 3,751; IC 95%: 1,943-7,239, p=0,000), la puntuación CHADS2 ≥2 (HR 2,431; IC 95%: 1,075-5,495, p=0,033) y la puntuación HASBLED (HR 1,607; IC 95%: 1,033-2,501, p=0,036) (tabla 36). Tabla 34. Características diferenciales de pacientes con/sin eventos combinados en el seguimiento Tabla 35. Escalas de riesgo embólico y hemorrágico de pacientes con/sin eventos combinados en el seguimiento. EVENTOS COMBINADOS (n=42) SIN EVENTOS (n=646) P Edad ≥ 75 años 26 p (61,9%) 312 p (49%) 0,105 Sexo femenino 22 p (52,4%) 307 p (48,2%) 0,599 Insuficiencia renal 14 p (34,1%) 149 p (24,1%) 0,151 Anemia 21 p (55,3%) 133 p (23,7%) <0,001 Valvulopatía ≥ moderada 12 p (29,3%) 131 p (21%) 0,209 AI ≥ 50mm 9 p (22,5%) 128 p (20,8%) 0,799 EVENTOS COMBINADOS (n=42) SIN EVENTOS (n=646) P CHADS2 medio 2,3 ± 1,1 2,1 ± 1,1 0,081 CHADS2 ≥ 2 35 p (83,3%) 414 p (65%) 0,015 CHA2DS2VASc medio 4,0 ± 1,4 3,6 ± 1,4 0,048 CHA2DS2VASc ≥ 2 42 p (100%) 602 p (94,5%) 0,119 CHA2DS2VASc > 2 37 p (88,1%) 494 p (77,6%) 0,109 HASBLED medio 1,5 ± 0,6 1,3 ± 0,7 0,042 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 93( Tabla 36. Análisis univariante de los factores asociados a la variable de eventos combinada. Durante el seguimiento se registraron también 8 hemorragias digestivas de carácter leve (1,2%); hubo 35 hemorragias menores (5,1%). Un total de 103 pacientes tuvieron que suspender el tratamiento anticoagulante (14,9%). VARIABLE HR IC 95% P Edad ≥ 75 años 1,814 (0,956-3,441) 0,068 Insuficiencia renal 2,331 (1,135-4,784) 0,021 Anemia 3,751 (1,943-7,239) <0,001 CHADS2 1,270 (0,966-1,671) 0,087 CHADS2 ≥ 2 2,431 (1,075-5,495) 0,033 CHA2DS2VASc 1,234 (0,993-1,533) 0,058 HASBLED 1,607 (1,033-2,501) 0,036 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 94( 11.2 Análisis de subgrupos: acenocumarol versus NACO 11.2.1. Características epidemiológicas y clínicas La tabla 37 muestra las características epidemiológicas de los pacientes en función del tratamiento recibido. No se encontraron diferencias en la edad media de los pacientes entre ambos grupos de tratamiento: 73,4 ± 7,9 en el grupo de acenocumarol versus 73,9 ± 8,3 en el grupo de NACO (p=0,432). Tenían una edad ≥ 75 años, 207 p (49,5%) del grupo de acenocumarol, y 139 p (51,5%) del grupo de NACO, (p=0,616). Tampoco se observaron diferencias en el tratamiento asignado según sexo: recibían acenocumarol 221 varones (52,9%) vs 132 que recibían NACO (48,9%), p=0,308. La figura 25 muestra la distribución de los factores de riesgo cardiovascular según el tratamiento recibido, destacando la significativa mayor proporción de pacientes con hipertensión arterial en el grupo que recibe NACO (82,3% vs 92,2%, p=0,000), más antecedentes de insuficiencia cardíaca NYHA ≥ 2 (15,3% vs 30,4%, p=0,000), así como mayor número de pacientes con antecedentes de ACV / AIT en este grupo (10% vs 15,9%, p=0,022). No se encontraron diferencias significativas en el resto de patologías concomitantes (diabetes mellitus, cardiopatía isquémica, enfermedad vascular). CARACTERÍSTICA TOTAL ACENOCUMAROL NACO P Edad media 73,6 ± 8,1 73,4 ± 7,9 73,9 ± 8,3 0,432 ≥ 75 años 346 p (50,3%) 207 p (49,5%) 139 p (51,5%) 0,616 ≥ 80 años 166 p (24,1%) 94 p (56,6%) 72 p (43,4%) 0,211 Varones 353 p (51,3%) 221 p (52,9%) 132 p (48,9%) 0,308 Tabla 37. Características epidemiológicas en función del tratamiento recibido Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 101( Tabla 45. Análisis univariante de los factores asociados a eventos adversos mayores cardiovasculares en el grupo de acenocumarol. En el análisis univariante de los factores asociados a eventos adversos mayores cardiovasculares en el grupo de NACO, se asociaron de manera significativa la presencia de valvulopatía ≥ moderada y la insuficiencia renal (tabla 46). Tabla 46. Análisis univariante de los factores asociados a la variable de eficacia en subgrupo de NACO No hubo diferencias estadísticamente significativas al comparar el grupo de acenocumarol con NACO (HR acenocumarol vs NACO 1,737; IC 95%: 0,760-3,969, p=0,190) (supervivencia media libre de eventos con acenocumarol: 37,8 meses, IC 95% 37,1 – 38,4; supervivencia media libre de eventos con NACO: 36,6 meses, IC 95% 35,2-38,1; Log Rank 0,184) (figura 28). Figura 28. Supervivencia libre de eventos MACE cardiovascular VARIABLE HR IC 95% P Valvulopatía ≥ moderada 3,840 (1,166-12,652) 0,027 Insuficiencia renal 7,197 (1,743-29,772) 0,006 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 102( TRATAMIENTO EVENTO CARACTERÍSTICAS CHADS2 CHA2DS2VASc HASBLED Dabigatrán Exitus por disección aórtica Varón 69 años 2 3 1 Dabigatrán TVP + TEP Mujer 71 años 1 3 1 Rivaroxabán Exitus por insuf cardíaca Mujer 77 años 2 4 1 Rivaroxabán Exitus por insuf cardíaca Mujer 66 años 3 5 3 Rivaroxabán IAM Mujer 69 años 2 4 1 Rivaroxabán Exitus por insuf cardíaca Mujer 80 años 2 4 2 Rivaroxabán IAM Mujer 65 años 2 4 1 Apixabán Exitus por ictus hemorrágico Mujer 85 años 2 4 1 Apixabán Ictus isquémico Mujer 76 años 3 5 1 Apixabán IAM Varón 75 años 5 8 2 Apixabán Ictus isquémico Mujer 78 años 4 6 2 Tabla 42. Eventos adversos mayores cardiovasculares en el grupo de NACO Al considerar de modo individual los distintos componentes del objetivo primario de eficacia, no se observaron diferencias significativas en la frecuencia de eventos entre ambos grupos de tratamiento (tabla 47). La tasa de ictus/embolismo sistémico fue de 1,45%/año en el grupo de acenocumarol, y de 1,28%/año en el grupo de NACO. La tasa de ictus hemorrágico fue de 0,42%/año en el grupo de acenocumarol, y de 0,34%/año en el grupo de NACO. La tasa de IAM no fatal fue de 0,42%/año en el grupo de acenocumarol y de 0,94%/año en el grupo de NACO. La tasa de mortalidad cardiovascular fue de 1,28%/año en el grupo de acenocumarol y de 1,62%/año en el grupo de NACO. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 103( ACENOCUMAROL NACO P Ictus isquémico 5 p (1,2%) 2 p (0,7%) 0,548 Ictus hemorrágico 2 p (0,5%) 1 p (0,4%) 0,824 Ictus/embolismo sistémico 7 p (1,7%) 4 p (1,5%) 0,824 IAM no fatal 2 p (0,5%) 3 p (1,1%) 0,350 Mortalidad cardiovascular 6 p (1,5%) 5 p (1,9%) 0,690 Tabla 47. Componentes del objetivo primario de eficacia según el tratamiento recibido En la variable de seguridad, se registraron un total de 19 eventos: 17 eventos en grupo de acenocumarol (4,1%) vs 2 eventos en grupo de NACO (0,7%), p=0,009 (tabla 48 y 49). En el análisis univariante, los factores que se asociaron de manera significativa con mayor número de eventos en el grupo de acenocumarol fueron la edad ≥ 75 años y la puntuación HASBLED (tabla 50). En el grupo de NACO, ninguno de los factores estudiados alcanzó la significación estadística. Tabla 50. Análisis univariante de los factores asociados a eventos de seguridad en el grupo de acenocumarol Las diferencias observadas no alcanzaron la significación estadística aunque sí muestran que existe una clara tendencia a menor número de hemorragias mayores en tratamiento con NACO (HR acenocumarol vs NACO 0,252; IC 95%: 0,058-1,101, p=0,067; supervivencia media libre de eventos con acenocumarol: 37,3 meses, IC 95% 36,6-38,1; supervivencia media libre de eventos con NACO: 38,6 meses, IC 95% 38,239,1; Log Rank 0,048) (figura 29). La tasa de hemorragia mayor (objetivo de seguridad) fue del 3,51%/año en el grupo de acenocumarol y de 0,6% en el grupo de NACO. VARIABLE HR IC 95% P Edad ≥ 75 años 3,187 (1,028-9,882) 0,045 HASBLED 2,106 (1,072-4,136) 0,031 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 104( Figura 29. Supervivencia libre de eventos de seguridad Tabla 48. Eventos de seguridad en el grupo de NACO La hemorragia intracraneal se produjo con mayor frecuencia en el grupo de pacientes que recibía acenocumarol (5 casos – 1,2%) vs NACO (1 caso – 0,4%) aunque sin alcanzar significación estadística (p=0,248). La tasa de hemorragia intracraneal fue del 1,02%/año en el grupo de acenocumarol y de 0,34% en el grupo de NACO. TRATAMIENTO EVENTO CARACTERÍSTICAS CHADS2 CHA2DS2VASc HASBLED Rivaroxabán Rectorragia sintomática, hb 6.9 g/dl ! neo colon Varón 68 años 2 3 2 Rivaroxabán Exitus por hematoquecia, shock hipovolémico Mujer 84 años 4 6 1 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 105( EVENTO CARACTERÍSTICAS CHADS2 CHA2DS2VASc HASBLED Exitus por hemorragia digestiva baja + INR 10 Mujer 74 años 2 4 2 Exitus por insuf cardiaca + hb 8 g/dl Varón 76 años 2 3 1 Hemorragia gastrointestinal hb 13 ! 6.9 g/dl; con eliquis 2.5mg/12h sin incidencias Varón 73 años 2 3 2 Hemorragia gastrointestinal, INR 5 Mujer 76 años 1 3 1 Insuf cardíaca + hb 7 g/dl Mujer 78 años 4 6 2 Hemopericardio + INR 8 Mujer 75 años 2 4 1 Hb 13.2 ! 8.4 g/dl Varón 63 años 2 3 1 Insuf cardíaca + hb 5.7 g/dl Mujer 66 años 1 3 1 Hematoma subdural subagudo Varón 78 años 1 2 1 Insuf cardíaca Hb 10.7 g/dl ! 7.2 g/dl Mujer 74 años 1 3 1 Hematoma subdural Varón 77 años 3 4 1 Rectorragia + Hb 6.9 g/dl Mujer 80 años 3 5 2 Hb 5.3 g/dl ! neo sigma Varón 81 años 2 4 2 Insuf cardíaca Hb 8.1 g/dl Varón 75 años 2 4 2 Hematoma subdural Varón 83 años 2 3 2 Insuf cardíaca + Hb 6.9 g/dl Mujer 82 años 4 7 2 Insuf cardíaca + hb 7.4 g/dl + INR 5.4 Mujer 85 años 2 4 2 Tabla 49. Eventos de seguridad en el grupo de acenocumarol Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 106( Al analizar la variable combinada de eficacia y seguridad (29 eventos con acenocumarol – 7,1% ; 13 eventos con NACO – 4,8%, p=0,236) no se observaron diferencias significativas entre ambos tratamientos (HR acenocumarol vs NACO 0,945; IC 95%: 0,485-1,841, p=0,867; supervivencia media libre de eventos con acenocumarol: 36,3 meses, IC 95% 35,4-37,3; supervivencia media libre de eventos con NACO: 36,3 meses, IC 95% 34,8-37,8; Log Rank 0,867) (figura 30). Figura 30. Supervivencia libre de eventos embólicos y hemorrágicos En el análisis univariante, en el grupo de acenocumarol, el mal control del INR y la puntuación HASBLED se asociaron de manera significativa con mayor número de eventos combinados (tabla 51). Tabla 51. Análisis univariante de los factores asociados a la variable de eventos combinados en el grupo de acenocumarol En el grupo de NACO, los factores que se asociaron de manera significativa con mayor número de eventos combinados fueron la presencia de valvulopatía ≥ moderada y la insuficiencia renal (tabla 52). VARIABLE HR IC 95% P Mal control INR 2,522 (1,099-5,790) 0,029 HASBLED 1,767 (1,037-3,010) 0,036 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 107( Tabla 52. Análisis univariante de los factores asociados a la variable de eventos combinados en el grupo de NACO No se observaron diferencias significativas en la frecuencia de hemorragia gastrointestinal: 5 en el grupo de acenocumarol (1,2% - tasa de 1,02%/año) vs 3 en el grupo de NACO (1,1% - tasa de 0,94%/año) (p=0,902); tampoco hubo diferencias en la frecuencia de hemorragia menor (hematuria macroscópica, gingivorragia, petequias, hematomas frecuentes, hemorragias subconjuntival, sangrado hemorroidal, rectorragia): 24 eventos en el grupo de acenocumarol (5,7% - tasa de 4,88%/año) vs 11 eventos en el grupo de NACO (4,1% - tasa de 3,51%/año) (p=0,309). En cuanto a la suspensión del tratamiento, un mayor número de pacientes en tratamiento con acenocumarol suspendieron el tratamiento (82 (20% - tasa de 17,14%/año) vs 21 (7,8% - tasa de 6,68%/año), p=<0,001) (tabla 53). Entre las causas para suspender el tratamiento con acenocumarol destacan el mal control de INR (27 p – 32,9%), los eventos de eficacia o seguridad (22 p – 26,8%), las hemorragias menores (18 p – 21,9%) y la dificultad para el acceso a controles periódicos (15 p – 18,3%) (figura 31). Entre las causas para suspender el tratamiento con NACO destacan la intolerancia (5 p – 23,8%), el sangrado menor (4 p – 19%), los eventos de eficacia o seguridad (3 p – 14,3%), hemorragia digestiva (2 p – 9,5%), la dispepsia incontrolable (2 p – 9,5%), el mal cumplimiento terapéutico (2 p – 9,5%), preferencias familiares (1 p – 4.8%), interacción farmacológica por inicio de dronedarona (1 p – 4,8%), insuficiencia renal progresiva (1 p – 4,8%) (figura 32). VARIABLE HR IC 95% P Valvulopatía ≥ moderada 4,022 (1,344-12,033) 0,013 Insuficiencia renal 6,342 (1,592-25,272) 0,009 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 108( Figura 31. Causas para suspensión del tratamiento con acenocumarol Figura 32. Causas para suspensión del tratamiento con NACO Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 109( Sintrom NACO P MACE – eficacia Ictus isquémico Ictus hemorrágico Ictus / Embolismo sistémico IAM no fatal Mortalidad cv 12 (2,9%) 5 p (1,2%) 2 p (0,5%) 7 p (1,7%) 2 p (0,5%) 6 p (1,5%) 11 (4,1%) 2 p (0,7%) 1 p (0,4%) 4 p (1,5%) 3 p (1,1%) 5 p (1,9%) 0,413 0,548 0,824 0,824 0,350 0,690 Seguridad 17 (4,1%) 2 (0,7%) 0,009 Hemorragia intracraneal 5 p (1,2%) 1 p (0,4%) 0,248 Combinado 29 p (7,1%) 13 p (4,8%) 0,236 Hemorragia digestiva 5 (1,2%) 3 (1,1%) 0,902 Hemorragia menor 24 (5,7%) 11 (4,1%) 0,309 Suspensión tratamiento 82 (20%) 21 (7,8%) <0,001 Tabla 53. Eventos embólicos y de seguridad Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 110( 11.3 Análisis de subgrupos: según sexo 11.3.1. Características epidemiológicas y clínicas Del total de la muestra, 335 pacientes eran mujeres (48,7%); no se observaron diferencias en el tratamiento asignado según sexo: recibieron NACO 138 mujeres (41,2%) vs 132 varones (37,4%), p=0,308. Las mujeres eran significativamente más añosas, con una edad media superior (74,6 ± 7,6 vs 72,6 ± 8,4, p=0,001) con mayor frecuencia de hipertensión arterial, pero menos de cardiopatía isquémica y de enfermedad vascular (tabla 54). Mujeres (n=335) Varones (n=353) P NACO 138 (41,2%) 132 (37,4%) 0,308 Edad media 74,6 ± 7,6 72,6 ± 8,4 0,001 Hipertensión arterial 299 (89,3%) 294 (83,3%) 0,023 Diabetes mellitus 98 (29,3%) 90 (25,5) 0,269 C. isquémica 49 (14,6%) 83 (23,5%) 0,003 Enfermedad vascular 52 (15,5%) 86 (24,4%) 0,004 ACV previo 44 (13,1%) 41 (11,6%) 0,545 Insuficiencia cardíaca 64 (19,1%) 82 (23,2) 0,186 Tabla 54. Características clínicas según sexo La puntuación CHADS2 media fue significativamente superior en el grupo de mujeres (2,2 ± 1,1 vs 2,0 ± 1,1, p=0,034) con mayor frecuencia de mujeres con puntuación > 2 ( 34,6% vs 27,5%, p=0,043). La puntuación CHA2DS2VASc media fue significativamente superior en el grupo de mujeres (4,2 ± 1,4 vs 3,1 ± 1,3, p<0,001) con mayor frecuencia de mujeres con puntuación > 2 (92,8% vs 64,6%, p<0,001). No se observaron diferencias en el riesgo hemorrágico (tabla 55). Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 117( 11.5 Análisis de subgrupos: pacientes en tratamiento con nuevos anticoagulantes orales 11.5.1 Características epidemiológicas y clínicas Se analizaron un total de 270 pacientes que recibían tratamiento con nuevos anticoagulantes orales: 99 dabigatrán (36,7%), 98 rivaroxabán (36,3%), 73 apixabán (27%) (figura 34). Tenían una edad media de 73,9 ± 8,3 (edad mínima 45 – máxima 91 años); el 27% (73 pacientes) tenían ≥ 80 años. Se observó un ligero predominio de mujeres (51,1% vs 48,9%) (figura 35). Figura 34. Pacientes en tratamiento con NACO Figura 35. Distribución por sexo de pacientes en tratamiento con NACO De estos 270 pacientes, 138 habían recibido tratamiento previo con acenocumarol (52,7%). Entre los motivos por los que se suspendió dicho tratamiento encontramos el mal control INR (64 p - 46,4%), dificultad para acudir a controles periódicos (32 p - 23,2%), tendencia a los sangrados (13 p - 9,4%), deseo del paciente o Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 118( familiares (12 p - 8,7%), intolerancia (4 p - 2,9%), consumo habitual de AINES (2 p - 1,4%), combinación de varios de estos motivos (11 p - 8%) (figura 36). Figura 36. Razón por la que se suspende acenocumarol En cuanto a los factores de riesgo cardiovascular, destacar que el 92,2% tenían antecedentes de hipertensión arterial, 47% dislipemia, 28,5% diabetes mellitus, enfermedad vascular 22,2%, c. isquémica 21,1% (angor estable en 35 p – 61.4%, SCA en 22 p 38.6%), neumopatía 18,6%, ACV / AIT previo 15,9% (figura 37). No se observaron diferencias en las características epidemiológicas ni clínicas según el tipo de NACO recibido se muestra (tabla 62). Tampoco había diferencias en la puntuación de riesgo embólico y hemorrágico (tabla 63). Figura 37. Comorbilidad de los pacientes en tratamiento con NACO Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 119( Dabigatrán (n=99) Rivaroxabán (n=98) Apixabán (n=73) P Edad media 72,9 ± 8,2 74,9 ± 8,1 73,8 ± 8,6 0,224 Sexo femenino 52 p (52,5%) 44 p (55,1%) 32 p (43,8%) 0,325 Hipertensión arterial 89 p (89,9%) 90 p (91,8%) 70 p (95,9%) 0,344 Diabetes mellitus 25 p (25,3%) 29 p (29,6%) 23 p (31,5%) 0,640 Cardiopatía isquémica 16 p (16,2%) 20 p (20,4%) 21 p (28,8%) 0,132 Enfermedad vascular 17 p (17,2%) 21 p (21,4%) 22 p (30,1%) 0,126 Insuficiencia cardíaca 31 p (31,3%) 34 p (34,7%) 17 p (23,3%) 0,267 ACV/AIT previo 15 p (15,2%) 17 p (17,3%) 11 p (15,1%) 0,890 Anemia 16 p (24,2%) 17 p (23,9%) 20 p (32,8%) 0,442 Insuficiencia renal 15 p (16,3%) 18 p (18,6%) 16 p (22,2%) 0,627 Valvulopatía ≥ moderada 20 p (21,3%) 19 p (19,6%) 12 p (16,9%) 0,781 Tabla 62. Características epidemiológicas y clínicas según el tipo de NACO La FA era paroxística en 73 pacientes (27.2%), persistente en 42 p (15.7%) y permanente en 153 p (57.1%). En cuanto al tratamiento concomitante, destacar que 56 p recibían antidepresivos (23,7%) y 16 p (6%) tenían también antiagregantes plaquetarios (figura 38). Dabigatrán (n=99) Rivaroxabán (n=98) Apixabán (n=73) P CHADS2 medio 2,2 ± 1,2 2,4 ± 1,1 2,3 ± 1,1 0,524 CHADS2 > 2 38 p (38,4%) 45 p (45,9%) 26 p (35,6%) 0,350 CHA2DS2VASc medio 3,7 ± 1,7 4,1 ± 1,3 3,9 ± 1,5 0,278 CHA2DS2VASc > 2 78 p (78,8%) 86 p (87,8%) 62 p (84,9%) 0,222 HASBLED 1,3 ± 0,7 1,4 ± 0,7 1,3 ± 0,7 0,223 Tabla 63. Escalas de riesgo embólico y hemorrágico según el tipo de NACO Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 120( Figura 38. Tratamiento concomitante 11.5.2 Eventos clínicos durante el seguimiento No se observaron diferencias significativas en los eventos de eficacia y seguridad en el seguimiento entre los distintos tipos de NACO. En el grupo de dabigatrán, destacar que la mayor frecuencia de suspensión del tratamiento fue debido a dispepsia. Dabigatrán (n=99) Rivaroxabán (n=98) Apixabán (n=73) P Eficacia 2 p (2%) 5 p (5%) 4 p (5,5%) 0,435 Seguridad 0 p (0%) 2 p (2%) 0 p (0%) 0,172 Combinado 2 p (2%) 7 p (7,1%) 4 p (5,5%) 0,239 Hemorragia digestiva 2 p (2%) 1 p (1%) 0 p (0%) 0,451 Hemorragia menor 3 p (3,1%) 3 p (3,1%) 5 p (6,8%) 0,378 Suspensión del tto 11 p (11,3%) 4 p (4,1%) 6 p (8,2%) 0,167 Tabla 64. Eventos clínicos según el tipo de NACO Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 121( 11.6 Análisis multivariante 11.6.1. Predictores del objetivo primario de eficacia En el total de la población con FA no valvular que recibía tratamiento anticoagulante, resultaron predictores independientes del objetivo primario de eficacia (compuesto de ictus / embolismo sistémico / IAM no fatal / mortalidad cardiovascular), la presencia de anemia en la analítica basal, la insuficiencia renal y la puntuación CHADS2 ≥ 2. HR IC 95% P Anemia 3,273 (1,305-8,207) 0,011 Insuficiencia renal 2,853 (1,014-8,025) 0,047 CHADS2 ≥ 2 6,533 (1,235-34,577) 0,027 Tabla 65. Predictores de MACE en el total de la población En el grupo de pacientes que recibe acenocumarol, fueron predictores de eventos el sexo masculino y el mal control de INR. HR IC 95% P Sexo femenino 0,217 (0,047-0,999) 0,050 Mal control INR 3,945 (1,246-12,486) 0,020 Tabla 66. Predictores de MACE en el grupo de acenocumarol En el grupo tratado con NACO, los predictores de eventos fueron la insuficiencia renal y la valvulopatía ≥ moderada en el ecocardiograma. HR IC 95% P Valvulopatía ≥ moderada 4,367 (1,280-14,897) 0,019 Insuficiencia renal 8,602 (1,933-38,286) 0,005 Tabla 67. Predictores de MACE en el grupo de NACO Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 122( Al analizar los componentes del objetivo primario de eficacia de modo individual, se resultó predictor independiente de ictus /embolismo sistémico la puntuación CHADS2 ≥ 2, y como predictor de mortalidad cardiovascular la anemia y la edad 75 años. HR IC 95% P CHADS2 ≥ 2 7,489 (1,043-53,787) 0,045 Tabla 68. Predictores de ictus y embolismo sistémico en el total de la población HR IC 95% P Anemia 5,58 (1,337-23,095) 0,018 Edad ≥ 75 años 20,271 (1,229-334,444) 0,035 Tabla 69. Predictores de mortalidad cardiovascular en el total de la población 11.6.2. Predictores independientes de hemorragia mayor En el total de la población, fueron predictores independientes de hemorragia mayor la utilización de acenocumarol, la presencia de anemia y la puntuación HASBLED. Tabla 70. Predictores de hemorragia mayor en el total de la población HR IC 95% P Sintrom vs NACO 9,062 (1,132-72,537) 0,038 Anemia 5,137 (1,929-13,685) 0,001 HASBLED 7,564 (2,280-25,096) 0,001 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 123( En el grupo de pacientes que toma acenocumarol, la edad ≥ 75 años y la puntuación HASBLED. Tabla 71. Predictores de hemorragia mayor en el grupo de acenocumarol En el grupo de pacientes que recibe NACO, no se obtuvieron predictores de eventos (sólo había 2 eventos). 11.6.3. Predictores independientes de eventos clínicos de eficacia y seguridad En el total de la población con FA no valvular que recibía tratamiento anticoagulante, fueron predictores de eventos clínicos de eficacia y de seguridad la presencia de anemia en la analítica basal, la puntuación CHADS2 ≥ 2 y la puntuación HASBLED. HR IC 95% P Anemia 3,459 (1,760-6,797) <0,001 HASBLED 1,752 (1,011-3,036) 0,046 CHADS2 ≥ 2 3,039 (0,962-9,607) 0,058 Tabla 72. Predictores de eventos de eficacia y de seguridad en el total de la población En el grupo que recibe acenocumarol, la edad ≥ 75 años y la presencia de anemia fueron los predictores; la puntuación HASBLED mostró fuerte tendencia pero no alcanzó significación estadística. HR IC 95% P Edad ≥ 75 años 3,355 (1,005-11,197) 0,049 HASBLED 2,486 (1,051-5,880) 0,038 Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 124( HR IC 95% P Edad ≥ 75 años 3,866 (1,017-14,690) 0,047 Anemia 2,542 (1,175-5,497) 0,018 HASBLED 1,677 (0,973-2,889) 0,063 Tabla 73. Predictores de eventos de eficacia y de seguridad en el grupo de acenocumarol En el grupo de pacientes que recibe NACO, fueron predictores de eventos de eficacia y de seguridad la presencia de anemia y la insuficiencia renal. HR IC 95% P Anemia 11,427 (1,943-67,202) 0,007 Insuficiencia renal 15,844 (1,871-134,164) 0,011 Tabla 74. Predictores de eventos de eficacia y de seguridad en el grupo de NACO Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 125( 12. Discusión 12.1. Características epidemiológicas La comarca de la Axarquía se compone de 31 municipios con una población total estimada de 202.210 habitantes. Por tanto, la prevalencia de FA no valvular en nuestra comarca en el período estudiado sería del 0,34%. Este dato no es comparable con otros estudios ya que no se incluyen los pacientes que ya están recibiendo anticoagulación oral, aquellos que no cumplen criterios para anticoagulación, los que son atendidos en Atención Primaria, o los que están sin diagnosticar; tampoco se incluyen pacientes con FA valvular. Los estudios realizados sobre población española muestran estimaciones variables sobre la prevalencia de FA, entre el 0,7% (estudio REGICOR16 realizado en la provincia de Gerona, excluyendo a la población de más de 74 años) y el 8,5% (estudio PREV-ICTUS17 que analizó exclusivamente a sujetos mayores de 60 años). Un estudio publicado en 2012, el estudio Val-FAAP103, cuyo objetivo era identificar las características de los pacientes con FA asistidos en consultas de Atención Primaria, muestra una prevalencia del 6,1%, oscilando desde el 0,27% en el rango de edad de 1827 años, hasta el 17,5% en mayores de 80 años. En el 2014 se publicaron los datos del estudio OFRECE3 que analizó la prevalencia de FA sobre población española de 40 ó más años, a partir de una aleatorización del cupo de pacientes asignado a médicos de Atención Primaria y coordinado por cardiólogos; mostró una prevalencia del 4,4%, aumentando al 17,7% en mayores de 80 años. Asímismo, hasta en un 10% de pacientes se diagnosticó una FA no conocida. En los estudios europeos también existe una amplia variabilidad, con una prevalencia en población general que se estima entre el 0,2 y el 1,2% y, para poblaciones mayores de 50 años, entre el 1,5 y el 5,5%155-157. Estas diferencias pueden justificarse por el análisis de poblaciones que no son estrictamente comparables (factores de riesgo, edad, sexo) así como por el método de diagnóstico de la FA1,2. La edad media de nuestra población es de 73,6 años, similar a la edad media observada en otros registros españoles como en el estudio FIATE109 (74,1 años), estudio realizado entre Julio de 2010 y Febrero de 2011 para analizar las características de los pacientes y el abordaje terapéutico de la FA en Atención Primaria; en el estudio Val- Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 126( FAAP103, la edad media de los pacientes con FA fue de 71,9 años. En nuestro estudio, el 50,3% tiene ≥ 75 años, y el 24,1% ≥ 80 años, por lo que podemos afirmar que la mitad de los pacientes valorados en consulta de cardiología con diagnóstico de FA son pacientes de edad avanzada. En 2013 se publicaron los datos del registro GARFIELD158, registro internacional realizado entre Diciembre de 2009 y Octubre de 2011, que incluyó a 10.614 pacientes con diagnóstico de novo de FA no valvular y ≥ 1 factor de riesgo embólico; la edad media de los pacientes en este registro fue de 70,2 años, y el 38,5% tenía ≥ 75 años. Si comparamos estos datos con los obtenidos en los ensayos clínicos realizados con NACO, observamos que nuestros resultados son comparables, ya que en el estudio RELY116 la edad media es de 71 años, en el ROCKET-AF117 de 73 años, y de 70 años en el ARISTOTLE119 (en este último estudio, el 31,1% tiene una edad ≥ 75 años) (tabla 69). Del total de la muestra, el 48,7% son mujeres, dato que asciende a 53,5% en el grupo de edad ≥ 75 años (figura 33), lo que concuerda con otros registros europeos en los que se documenta ligera superioridad de la prevalencia e incidencia de la arritmia en varones respecto a las mujeres, siendo estas diferencias cada vez menores con la edad y en términos relativos llegarían a igualarse en la población de más de 75 años dada la mayor supervivencia del género femenino1,2,155-157. En el estudio OFRECE3, no se encontraron diferencias en la prevalencia total de FA según el sexo (el 52,4% eran mujeres), pero sí se encontró, al igual que en nuestro estudio, mayor prevalencia en varones las décadas inferiores a 80 años y predominio de mujeres en las superiores a 80 años; en el estudio FIATE109 el 50,7% eran mujeres, y en el Val-FAAP103 el 47,7%. En el registro GARFIELD158, el 43,2% eran mujeres. Sin embargo, en los ensayos clínicos realizados con NACO, la prevalencia de mujeres es inferior: en el estudio RELY116 el porcentaje de mujeres fue del 36,4%, en el ROCKET-AF117 de 39,7%, y de 35,3% en el ARISTOTLE119. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 133( Revisando los datos disponibles en la literatura, encontramos que en el estudio FIATE109, de los pacientes con tratamiento anticoagulante oral, el 66% tenía su último INR en rango terapéutico, cifra que descendía al 33% al considerar los 3 últimos INR (p<0,001). El seguimiento era principalmente realizado en Atención Primaria (72%), aunque el grado de control de INR no mostró diferencias significativas según el lugar donde se realizaba. En el estudio PREFER in AF159, destaca que sólo el 35% de los pacientes tratados con acenocumarol presentaban sus últimos tres controles dentro de rango terapéutico, lo que supone un alto riesgo añadido de complicaciones hemorrágicas o trombóticas. Datos aún no publicados de 3 registros retrospectivos en pacientes con FA realizados en España, muestran un control de la anticoagulación similar a nuestro resultado: ! estudio ANFAGAL164 (Anticoagulación en pacientes con Fibrilación Auricular en el ámbito de atención primaria de Galicia, incluyó 511 pacientes con FA no valvuular atendidos en asistencia primaria): el 41,5% de los pacientes presentó menos del 60% de los controles en rango terapéutico; ! estudio CALIFA165 (estudio de ámbito nacional que incluyó a 1.542 pacientes con FA crónica, en seguimiento por cardiólogos): se consiguió un control adecuado de la anticoagulación en el 60% de los casos; ! estudio PAULA166 (estudio de ámbito nacional, que incluyó 1.524 pacientes con FA no valvular asistidos en atención primaria), anticoagulación en rango terapéutico el 60% del tiempo de seguimiento. % INR en rango (TIT) Axarquía (n=688) 62,5% RELY (n=18.113) 64% ROCKET-AF (n=14.264) 55% ARISTOTLE (18.201) 62,2% FIATE (n=2070) 66% ! 33% PREFER in AF 35% Tabla 77. Tiempo en rango terapéutico de los pacientes incluídos en distintos estudios Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 134( En nuestra población, los pacientes que reciben nuevos anticoagulantes orales tienen un riesgo embólico superior comparados con aquellos que toman acenocumarol, con más frecuencia de hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca y antecedentes de ACV / AIT (tabla 38). De hecho, la puntuación en la escala CHADS2 y CHA2DS2VASc de los pacientes que reciben NACO es superior a la de aquellos que toman acenocumarol (CHADS2: 1,9 ± 1,0 vs 2,3 ± 1,1 – p<0,001 –; CHA2DS2VASc: 3,5 ± 1,3 vs 3,9 ± 1,5 – p<0,001 –). Esto no ocurre en los ensayos clínicos en los que se comparan NACO con warfarina (RELY116, ROCKET-AF117, ARISTOTLE119), en los que ambos grupos de pacientes tienen un riesgo embólico y unas características basales similares. En lo relacionado a los parámetros analíticos, en el 96,8% de los casos se contaba con una determinación analítica reciente, y observamos que la insuficiencia renal crónica (IRC) es más frecuente en el grupo que recibe acenocumarol (p=0,003), lo cual es coherente dado que sabemos que hay que tener precaución en la utilización de NACO en este grupo de pacientes, de hecho están contraindicados en situaciones de aclaramiento renal < 30 ml/min (dabigatrán) o < 15 ml/min (rivaroxabán y apixabán). No había diferencias en cuanto a la presencia de anemia en la analítica basal (tabla 39). En cuanto a los parámetros ecocardiográficos, se realizó un ecocardiograma transtorácico en el 97,8% de la población. No se encontraron diferencias en el tamaño de la aurícula izquierda. Sí se observó mayor frecuencia de valvulopatía de carácter leve en el grupo que recibe NACO (p=0,013), así como mayor tendencia a utilizar NACO en pacientes portadores de prótesis biológicas (p=0,058) (tabla 40). 12.5. Eventos clínicos durante el seguimiento El seguimiento medio fue significativamente más largo en el grupo de pacientes que recibe acenocumarol (18 ± 10,6 meses vs 13,8 ± 9,2, p<0,001), lo cual puede explicarse por el empleo progresivo de los diferentes NACO en función de su aprobación por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA): dabigatrán fue autorizado en Agosto 2011 y comercializado en España en Noviembre 2011; rivaroxabán fue autorizado en Enero 2012 y comercializado en Julio 2012; por último, apixabán fue autorizado en Septiembre 2012 y comercializado en Junio 2013). Asímismo, al ser fármacos de reciente comercialización con un precio superior a la alternativa terapéutica existente, su Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 135( utilización viene limitada por unas recomendaciones precisas establecidas por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios128. En el seguimiento de nuestros pacientes, no observamos diferencias significativas en la frecuencia de eventos del objetivo primario de eficacia entre ambos tratamientos. Este objetivo incluye ictus isquémico/hemorrágico, embolismo sistémico, IAM no fatal y mortalidad de causa cardiovascular; ocurrió en el 2,9% en el grupo de acenocumarol, y 4,1% en el grupo de NACO (p=0,413). La tasa de ictus /embolismo sistémico fue de 1,45%/año en el grupo de acenocumarol, cifra inferior a la observada en los distintos ensayos clínicos; la tasa fue de 1,28%/año en el grupo de NACO, dato similar a lo obtenido con dabigatrán 150mg o con apixabán (tabla 69). La tasa de ictus hemorrágico en nuestro estudio es de 0,42%/año en el grupo de acenocumarol, cifra similar a la observada en los estudios; la tasa en el grupo de NACO fue de 0,34%/año en el grupo de NACO, superior a la observada en los estudios. La tasa de IAM no fatal fue de 0,42%/año en el grupo de acenocumarol y de 0,94%/año en el grupo de NACO. La mayor frecuencia de síndromes coronarios agudos en el grupo de NACO podría explicarse por la mayor comorbilidad de estos pacientes, aún así, las diferencias no son significativas. La tasa de mortalidad cardiovascular fue de 1,28%/año en el grupo de acenocumarol y de 1,62%/año en el grupo de NACO. En la variable de seguridad, los NACO fueron significativamente superiores al acenocumarol: la tasa de hemorragia mayor fue del 3,51%/año en el grupo de acenocumarol, ligeramente superior a la observada en los ensayos clínicos; en el grupo de NACO, la tasa fue de 0,6%/año, muy inferior a la observada en los ensayos. La tasa de hemorragia intracraneal fue de 1,02%/año en el grupo de acenocumarol, superior a lo observado en los ensayos clínicos, y de 0,34%/año en el grupo de NACO, cifra similar a la tasa obtenida con dabigatrán 150mg o apixabán, superior a la tasa de dabigatrán 110mg (0,23%/año) pero inferior a la tasa de rivaroxabán (0,5%/año). Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 136( AXARQUÍA RELY (110mg; 150mg) ROCKET-AF ARISTOTLE Ictus/embolismo sistémico Acenocumarol / Warfarina NACO 1,45%/año 1,28%/año 1,69%/año 1,53%/año; 1,11%/año 2,2%/año 1,7%/año 1,60%/año 1,27%/año ACV hemorrágico Acenocumarol / Warfarina NACO 0,42%/año 0,34%/año 0,38%/año 0,12%/año; 0,10%/año 0,44%/año 0,26%/año 0,47%/año 0,24%/año IAM Acenocumarol / Warfarina NACO 0,42%/año 0,94%/año 0,53%/año 0,72%/año; 0,74%/año 1,1%/año 0,9%/año 0,61%/año 0,53%/año Mortalidad cardiovascular Acenocumarol / Warfarina NACO 1,28%/año 1,62%/año 2,69%/año 2,43%/año; 2,28%/año 2,2%/año 1,9%/año 2,02%/año 1,80%/año Tabla 78. Tasas de eventos adversos mayores cardiovasculares en nuestro estudio y en los distintos ensayos clínicos con NACO La tasa de hemorragia gastrointestinal es de 1,02%/año en el grupo de acenocumarol, y de 0,94%/año en el grupo de NACO, similar a la tasa observada en los distintos ensayos salvo con rivaroxabán (3,2%/año). La tasa de hemorragia menor es de 4,88%/año en el grupo de acenocumarol, y de 3,51%/año en el grupo de NACO. Ambas cifras son muy inferiores a las documentadas en el RELY, probablemente debido a la posible variación en la definición de dicho evento. La tasa de suspensión del tratamiento es de 17,14%/año en el grupo de acenocumarol, superior a lo observado en los ensayos clínicos; sin embargo, la tasa de suspensión del tratamiento con NACO en nuestro estudio fue de 6,68%/año, inferior a lo que ocurre en los ensayos clínicos. Este hecho puede explicarse desde el punto de vista de la realidad de la práctica clínica en la que ante la presencia de eventos adversos en un paciente, disponiendo de una alternativa terapéutica, hace que se suspenda con mayor facilidad el tratamiento con acenocumarol. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 137( AXARQUÍA RELY (110mg; 150mg) ROCKET-AF ARISTOTLE HEMORRAGIA MAYOR Acenocumarol / Warfarina NACO 3,51%/año 0,60%/año 3,36%/año 2,71%/año; 3,11%/año 3,4%/año 3,6%/año 3,09%/año 2,13%/año HEM INTRACRANEAL Acenocumarol / Warfarina NACO 1,02%/año 0,34%/año 0,74%/año 0,23%/año; 0,30%/año 0,7%/año 0,5%/año 0,80%/año 0,33%/año HEMORRAGIA GI Acenocumarol / Warfarina NACO 1,02%/año 0,94%/año 1,02%/año 1,12%/año; 1,51%/año 2,2%/año 3,2%/año 0,86%/año 0,76%/año HEMORRAGIA MENOR Acenocumarol / Warfarina NACO 4,88%/año 3,51%/año 16,37%/año 13,16%/año; 14,84%/año 17,96%/año* 19,18%/año* Dato no disponible SUSPENSIÓN TTO Acenocumarol / Warfarina NACO 17,14%/año 6,68%/año 10,2%/año 14,5%/año; 15,5%/año 11,46%/año 12,23%/año 15,27%/año 14,05%/año Tabla 79. Tasas de objetivo de seguridad en nuestro estudio y en los distintos ensayos clínicos con NACO * Tasa de hemorragia no mayor pero clínicamente relevante + hematuria + epístaxis. 12.6. Predictores de eventos El debate sobre a quién ofrecer los nuevos anticoagulantes orales no ha hecho más que empezar, pero a la hora de tomar decisiones se deberían de tener en cuenta las recomendaciones de uso, los datos disponibles y evaluar el impacto de las mismas no sólo a corto plazo, dado que el número de pacientes expuestos a riesgo de complicaciones es alto e igualmente son muchos los potenciales destinatarios de los nuevos anticoagulantes orales. A continuación detallaremos los factores que resultaron predictores de eventos en nuestro estudio, los cuales consideramos que deberían tenerse en cuenta a la hora de realizar la prescripción de un determinado anticoagulante. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 138( 12.6.1. Predictores de eventos en el total de la muestra • Una puntuación en la escala CHADS2 ≥ 2 fue predictor independiente de eventos adversos mayores cardiovasculares (MACE), de ictus/embolismo sistémico, así como de la variable combinada de eventos de eficacia y de seguridad. La escala CHADS2 es la primera escala utilizada para la evaluación del riesgo tromboembólico, la que dispone de mayor experiencia de uso en la práctica y la más utilizada en la literatura científica; es sencilla y fácil de aplicar. Fue elaborada en 2001 con datos clínicos derivados de una cohorte de pacientes hospitalizados, se validó en el Registro Nacional de FA de Estados Unidos72 y, posteriormente, se confirmó como herramienta válida para valorar el riesgo de eventos embólicos en una población mediterránea de pacientes con FA no valvular73. Existe consenso en las guías internacionales sobre la preferencia de anticoagular, salvo contraindicación, a aquellos pacientes con una puntuación CHADS2 ≥ 2, mientras que en pacientes con una puntuación CHADS2 < 2, la decisión terapéutica debe individualizarse. Sin embargo, después se vio que esta escala no identifica correctamente los pacientes con bajo riesgo real, y, como consecuencia, es menos aplicable a la población actual ya que no incluye varios factores de riesgo identificados posteriormente1,8,167. Esto motivó la aparición de otras escalas más completas como la escala CHA2DS2VASc. La evidencia acumulada muestra que esta nueva escala es mejor en la identificación de los pacientes con FA “verdaderamente de bajo riesgo”, de modo que un porcentaje considerable de pacientes considerados anteriormente como en riesgo bajo o moderado, serían recalificados a categorías superiores, lo que sentaría la indicación de ACO168. Esta nueva escala ha sido adoptada en las recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiología8, pero no así en recomendaciones análogas de otros países como Estados Unidos169 o Canadá170 que mantienen su recomendación respecto al uso del score CHADS2 para la evaluación inicial del riesgo embólico, si bien introducen como “factores adicionales” prácticamente Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 139( todos los contemplados en CHA2DS2VASc, excepto el sexo femenino, por lo que en la práctica clínica la proporción de pacientes elegibles para ACO no varía mucho. En nuestro estudio, una puntuación ≥ 2 en la escala CHADS2 fue predictor de eventos, no siendo así la mayor puntuación en la escala CHA2DS2VASc, por lo que consideramos que dicha escala sigue siendo una herramienta válida para identificar a aquellos pacientes con mayor riesgo embólico. • La presencia de anemia en la analítica basal fue predictor independiente de MACE, de mortalidad cardiovascular, de eventos de seguridad (hemorragia mayor) así como de la variable combinada de eventos de eficacia y de seguridad. Se consideró anemia cuando la cifra de hemoglobina basal era < 12 g/dl en las mujeres o < 13 g/dl en los varones. Este resultado es coherente con la evidencia científica disponible, pues numerosos estudios han demostrado que la presencia de anemia conlleva mayor riesgo de mortalidad, agravando la patología de base y aumentando el riesgo de sangrado171,172. • La mayor puntuación en la escala de riesgo hemorrágico HASBLED fue predictor independiente de hemorragia mayor así como de eventos combinados de eficacia y de seguridad. Es difícil diferenciar el riesgo embólico del hemorrágico, ya que varios de los factores de riesgo hemorrágico lo son también de riesgo embólico. La Sociedad Europea de Cardiología incluye la escala HASBLED para la evaluación del riesgo hemorrágico, de tal forma que una puntuación ≥ 3 indica un alto riesgo hemorrágico, lo cual no contraindica la anticoagulación oral, pero recomienda un control más exhaustivo así como corregir los factores modificables1,8,89. Así pues, de la evaluación del riesgo hemorrágico por la escala HASBLED no se derivan recomendaciones terapéuticas más allá de realizar un seguimiento más estrecho en pacientes con alto riesgo hemorrágico. • La insuficiencia renal crónica (IRC) en la analítica basal fue predictor independiente de MACE. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 140( Es bien conocido que la IRC, definida como una tasa de filtrado glomerular estimado (eFG) inferior a 60 ml/min, se asocia a un incremento del riesgo embólico. Por otra parte, el tratamiento antitrombótico, así como la propia enfermedad renal, incrementan también el riesgo de sangrado. Esto conllevará un especial cuidado de la valoración riesgo-beneficio en las terapias anticoagulantes a utilizar, así como la dosis de las mismas. Todos los pacientes con FA deben tener una evaluación periódica de su función renal. Debido a la elevada edad de los pacientes, la prevalencia de esta complicación es cada vez mayor y es necesario un adecuado ajuste de la dosificación de fármacos según la función renal, en especial en el caso de los nuevos anticoagulantes. Estudios recientes sitúan la prevalencia de FA en pacientes con IRC en más del 25% por encima de los 70 años de edad173. En el estudio ESFINGE, la prevalencia de FA e IRC ascendió al 38% en pacientes con edad superior a 80 años44. Los pacientes con IRC en estadio avanzado o terminal (eFG < 15 ml/min) tienen un alto riesgo de sangrado, incrementado con el tratamiento anticoagulante. La mayoría de los ensayos clínicos con anticoagulantes han incluido pacientes con tasas de FG por encima de 30 ml/min (pacientes con disfunción renal moderada o leve), siendo la IRC grave (eFG < 30 ml/min) un criterio de exclusión174. A medida que aumenta el grado de IRC, aumentan tanto el riesgo de ictus como el de hemorragia, si bien las tasas no están suficientemente aclaradas para los pacientes con eFG entre 15 y 30 ml/min. Además, sólo un pequeño número de pacientes con este grado de IRC están incluidos en los ensayos con AVK; por ejemplo, en el estudio SPAF únicamente un 2% de los participantes tenían un eFG < 30 ml/min, lo que impide tener el mismo grado de certeza en la estimación de los riesgos para estos pacientes175. En cualquier caso, parece razonable hacer una recomendación a favor del uso de ACO en este grupo de pacientes, salvo aquellos que tengan un riesgo especialmente alto de hemorragia. En general, con un eFG < 30 ml/min, es preferible la utilización de fármacos AVK con monitorización estrecha del INR. En el caso de los pacientes con IRC en estadio avanzado o terminal (eFG < 15 ml/min), el nivel de incertidumbre es aún mayor y debe valorarse el pronóstico general del paciente y el cociente beneficio-riesgo1,113. Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 141( • La edad ≥ 75 años fue predictor independiente de mortalidad cardiovascular. Es bien conocido que la edad produce cambios en la hemostasia que se traducen en un aumento de la coagulabilidad y una disminución de la fibrinolisis, con un aumento de la agregabilidad plaquetaria; se unen alteraciones endoteliales y una mayor estasis sanguínea. Todos estos factores hacen que esta población presente un riesgo trombótico aumentado. La idea de riesgo como continuum tienen aplicabilidad especialmente cuando nos referimos a la edad como factor de riesgo. Empezando a los 65 años hay que tener en cuenta la edad como predictor de riesgo, aunque es a los 75 años cuando este factor por sí mismo, sin la presencia de ningún otro, es tan potente como para justificar ACO176,177. La evolución imparable hacia un aumento progresivo de la población con mayor edad, con frecuentes comorbilidades y la consecuente polimedicación, multiplica la probabilidad de interacciones farmacológicas. Múltiples estudios observacionales indican que persiste una infrautilización de los ACO en los pacientes con FA, claramente mayor en los pacientes de edad más avanzada, lo cual se ha atribuido a diversos factores como el temor de los profesionales al riesgo incrementado de sangrado. El estudio AFFIRM puso de manifiesto la eficacia y la seguridad de la anticoagulación en los pacientes mayores de 70 años, con una relación beneficio-riesgo favorable178. Datos similares han sido publicados con los NACO121. En un estudio reciente en pacientes pluripatológicos con FA en España, Díez Manglano y cols168 ponen de relieve un grado subóptimo de utilización de ACO en estos pacientes, donde la toma de decisiones debe basarse en la valoración integral e individual que incluya la estimación del riesgo embólico, el riesgo de sangrado, la capacidad funcional, las preferencias del paciente y la situación familiar y social. Así pues, a pesar de que la edad es un factor de riesgo independiente de mortalidad cardiovascular en pacientes con FA anticoagulados, mayor es el riesgo en pacientes que no reciben dicho tratamiento, por lo que la edad Beatriz(Pérez(Villardón(( ( 142( avanzada y la pluripatología, si bien son factores condicionantes, no han de ser considerados excluyentes para la ACO. • La utilización de acenocumarol fue predictor independiente de eventos de seguridad. Los resultados de los ensayos clínicos que comparan NACO con warfarina son consistentes en el sentido de que los NACO reducen significativamente la incidencia de ictus, embolismo sistémico e ictus hemorrágico con respecto a warfarina; en cuanto a la mortalidad global, también fue menor con los NACO. De modo global, también son más seguros, con reducción de los sangrados mayores y una importante reducción del riesgo de hemorragia intracraneal116-121. 12.6.2. Predictores de eventos en el grupo de acenocumarol • En nuestro estudio, el mal control del INR fue predictor independiente de eventos adversos mayores cardiovasculares. Estos resultados concuerdan con la evidencia científica hasta el momento, donde destaca el importante papel pronóstico del control del INR. El parámetro que permite su medición es el tiempo que el paciente está en rango terapéutico (TIT) expresado por el método de Rosendaal179 o por el porcentaje de INR en rango en un periodo de tiempo. Este rango se obtiene generalmente con un INR ajustado entre 2 y 3; por encima de 4 aumenta exponencialmente el riesgo de hemorragia, mientras que por debajo de 2 aumenta el riesgo de ictus y otros tromboembolismos37. Los registros y estudios más contemporáneos ponen de manifiesto que es difícil superar el umbral del 60-65% en escenarios favorables; es decir, 1 de cada 3 pacientes con anticoagulación oral clásica no está bien controlado, y por tanto, está expuesto a riesgo de ictus u otros embolismos, o por el contrario a problemas de sangrado, que en muchos casos podrían evitarse180. Está bien documentado que los pacientes que están fuera de rango no obtienen el beneficio esperado de la anticoagulación oral y que, a partir de cierto umbral, los resultados clínicos