Terapéutica de la glomerulonefritis membranosa idiopática

Área de Farmacología Facultad de Medicina Universidad de Málaga TESIS DOCTORAL TERAPÉUTICA DE LA GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA IDIOPÁTICA Mónica Martín Velázquez Noviembre, 2015 Directora: Inmaculada Bellido Estevez AUTOR: Mónica Martín Velázquez http://orcid.org/0000-0002-2646-1249 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es Inmaculada Bellido Estevez, Profesora Titular de Farmacología y Terapéutica Clínica del Área de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga. Certifican que: Dña. Mónica Martín Velazquez ha realizado los trabajos correspondientes a su Tesis Doctoral titulada “Terapéutica de la glomerulonefritis membranosa idiopática”, y su preparación para su lectura y defensa bajo nuestra dirección, planificación y supervisión. Lo que firmo en Málaga a 12 de Noviembre de 2015. Profa. Dra. Inmaculada Bellido Estevez I Al Dr Alfonso Valera, por enseñarme la finalidad de la Nefrología, introducirme el “gusanillo de las glomerulonefritis” y hacer del trabajo un sitio agradable en el que estimularse para progresar…. II III AGRADECIMIENTOS Quiero mostrar mi más sincera gratitud a todas las personas que han hecho posible la elaboración de esta tesis doctoral: En primer lugar, quiero agradecer a mi directora de la tesis, Inmaculada Bellido, el trabajo realizado para llevarla a cabo. A mi familia, padres y hermana, a quienes les debo todo. Gracias por vuestro infinito amor, paciencia y dedicación. A Antonio Camaño, por saberme llevar, tranquilizarme y enseñarme a dar a cada cosa su valor. Nunca dejes de brillar. Una especial mención, a las doctoras Isabel García y Miriam León, anatomopatólogas del Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Gracias por vuestra exquisitez y buen hacer en el trabajo, además de la calidad humana. Quiero también dar las gracias a todo el personal médico y de enfermería, compañeros y amigos, que me habéis soportado hasta lograr este ansiado objetivo… Mónica Martín Velázquez IV Resumen V RESUMEN Introducción. La Glomerulonefritis Membranosa (GNM) es una enfermedad glomerular crónica, que al microscopio optico, bajo inmunofluorescencia y microscopía electrónica muestra en el glomérulo un engrosamiento de la membrana basal glomerular, la presencia de “spikes”o púas, y depósitos granulares de IgG y de complemento a lo largo de las asas del capilar glomerular. La probabilidad de remisión espontánea y de progresión depende, en gran medida, de la edad, el género, el grado de proteinuria, la presencia de HTA y la función renal al inicio. Sin embargo, todos estos factores pronósticos son cualitativos y por lo tanto su aplicación en la práctica clínica es complicada. Según estos criterios, los pacientes con bajo riesgo de progresión presenta un ClCr normal, proteinuria <4gr/día y función renal estable durante los 6 meses del periodo de observación. Los pacientes con un riesgo de progresión intermedio (es decir, que aproximadamente 50-55% de los pacientes tendrán una probabilidad de desarrollar ERC en 10 años) tendrán función renal normal sin cambios durante 6 meses de observación, pero continuaran con proteinuria entre 4-8 gr/día. Por último, serán clasificados como de alto riesgo de progresión (65-80% de probabilidad de progresión a ERC en los 10 años siguientes al diagnóstico), los que tengan una proteinuria >8 gr/día, independientemente del grado de disfunción renal. Las guías KDIGO (Kidney desease improving global outcomes) para la práctica clínica nefrológica, recomiendan el tratamiento cíclico con esteroides y ciclofosfamida como la primera opción terapéutica en pacientes con GNM idiopática. Los inhibidores de la calcineurina se consideran en el momento actual, la opción terapéutica secundaria, seguidos de las terapias alternativas con Rituximab y el Micofenolato. La finalidad de este trabajo es recopilar todas las glomerulonefrítis membranosas idiopáticas que han sido diagnosticadas en nuestro centro de trabajo (H.R.U Virgen de la Victoria de Málaga) y determinar la evolución que han presentado con el protocolo terapéutico establecido, adaptando la información existente en ensayos y guías a nuestros pacientes, para intentar dar respuesta al final de este trabajo a las siguientes cuestiones: ¿Qué características presentan los pacientes que han hecho remisiones espontáneas´?, ¿Qué inmunosupresión ha mostrado mejores resultados? ¿Cuánto ha tardado en lograse remisión parcial/completa? ¿Qué inmunosupresores han frenado la aparición de recaídas? Para conocer en profundidad la evolución, tratamiento y pronóstico de esta interesante y complicada patología. Objetivos. Determinar las características de los pacientes con glomerulonefritis membranosa idiopática en nuestro medio, especialmente de los pacientes que han hecho remisiones espontáneas Caracterizar los tratamientos utilizados, especialmente los tratamientos inmunosupresores, e identificar el tratamiento inmunosupresor más eficaz y seguro, determinar el tiempo que ha necesitado para lograr una remisión parcial y completa e identificar los inmunosupresores que han frenado la aparición de recaídas. Material y métodos. Hemos realizado un estudio retrospectivo y observacional, en el que se recogieron datos de las historias de los pacientes desde Noviembre del 1991, Introducción 4 La GNM en los niños es poco frecuente, y suele presentarse como síndrome nefrótico o proteinuria asintomática. Contribuye a menos del 5% de los casos de síndrome nefrótico en niños. La forma secundaria de la NM es más frecuente en niños (75%) que en adultos (25%). La mayoría de los casos (>75%) de MN en niños son secundarias a infecciones crónicas virales (por ejemplo, hepatitis B), enfermedades autoinmunes (LES, tiroiditis), o drogas. (Nephrotic syndrome in children: prediction of histopathology from clinical and laboratory characteristics at time of diagnosis. A report of the International Study of Kidney Disease in Children. 1978). Actualmente, la incidencia de GNM en el norte de Europa es de 5-10 casos por millon población/año (McQuarrie, E.P., Mackinnon. B. et al 2010 y es la responsable del 6% de todas las causas de enfermedad crónica terminal debidas a GN primarias. 1.2. Fisiopatología. Lo que conocemos hoy en día sobre la patogénesis de la GNM, ha sido estudiado a partir del modelo de Heymann. Fue descrito por primera vez en 1959 por Heymann utilizando una forma activa de inmunización con preparados de riñón de rata en adyuvante completo de Freund (Heymann W, Hackel DB, et al. 1959). Posteriormente se utilizó la denominada Fx1A (fracción proteica obtenida del borde en cepillo del túbulo proximal) que produce proteinuria a las 4-6 semanas de la inmunización, fijación del Anticuerpos (Ac) y complementos (C) en las paredes de los capilares glomerulares, así como depósitos electrodensos en la vertiente subepitelial de la MBG y un patrón granular por IF. En un principio se pensó que la Nefritis de Heymann era secundaria a la formación de Cl Fx1A/anti-Fx1A. Investigaciones posteriores demostraron que la lesión era producida por la unión del Ac Circulante al Ag Fx1 presente en las uniones de los pies de los podocitos. Durante muchos años se ha investigado sobre la naturaleza del antígeno (Ag) nefrotogénico de Heymann presente en la Fx1A. Estos estudios han demostrado que el principal Ag es una glicoproteina de 330 kD (gp330),recientemente denominada megalina, identificada por Kerjaschki D y Farquhar a principio de los 80 y que se asemeja al receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), siendo capaz de formar complejos con otra proteina más pequeña denominada proteina asociada al receptor (RAP). La unión del Ac a la membrana celular del podocito es seguida de la activación del C con separación, recubrimiento y diseminación de los agregados Ag/Ac por la superficie de la célula epitelial, formando los característicos depósitos subepiteliales. (Francisco Mampaso, Elena Nieto el al. 2002). Ver imagen 1. Introducción 5 Imagen1. Patogénesis de GNM. Imagen tomada de http://es.slideshare.net Debiec et al fueron los primeros investigadores que hablaron del antígeno diana en humanos. Describieron un caso de NM neonatal en un recién nacido cuya madre tenía un déficit de endopeptidasa neutra (NEP). Durante el embarazo, la madre creó autoanticuerpos contra NEP que atravesaron la placenta uniendose a las NEP expresadas en los podocitos del feto. (Dabiec, H. et al. 2002). Por este motivo la NEP, que se expresa en los podocitos, es el blanco probable de la rara forma prenatal. Estos hallazgos, junto con los informes que muestran que C5b-9 se observa en la orina de pacientes con aparición reciente de GNM, proporciona evidencia adicional de que las aportaciones del modelo de Heymann son relevantes para la enfermedad humana. El avance más importante se ha producido con el descubrimiento de autoanticuerpos circulantes contra el tipo M del receptor de la Fosfolipasa A2 (PLA2R). PLA2R es un receptor transmembrana, altamente expresado en los podocitos glomerulares y que ha sido identificado como un antígeno importante en GNM idiopática en humanos. Un grupo de investigadores, en el año 2009, usando western blot de extractos de proteínas de glomérulos humanos normales con muestras de suero de pacientes con glomerulopatía membranosa, encontraron que la mayoría de pacientes con nefropatía membraosa idiopática tienen anticuerpos contra un epitopo en el receptor de la fosfolipasa A2 de tipo M, indicando que la PLA2R es un antígeno importante en esta enfermedad (Laurence H, BecK Jr et al. 2009). De los datos acumulados hasta el momento, se extrae que los anticuerpos contra PLA2R, primariamente de la subclase Introducción 6 IgG4 están presentes en el 70% de los pacientes. Dichos autoanticuerpos parecen estar ausentes o ser sumamente infrecuentes en los pacientes con la forma secundaria de NM. Mientras que la subclase de IgG, IgG4, domina en la GNMi, los depósitos de IgG1, IgG2 e IgG3 predominan en las formas secundarias. El destacado papel del PLA2R, en la patogénesis de la NM ha sido respaldado por la asociación del polimorfismo de un nucleotido en el gen de la PLA2R y el desarrollo de la enfermedad (Julia M. Hofstra, Fernando C. Fervenza et al. 2013). En multiples artículos se ha descrito que los Anti PLA2R, tienen una correlación significativa con la actividad clínica de la enfermedad (Hofstra JM, BecK LH et al. 2011). Por ello la evolución del título de anticuerpos anti-PLA2R tras el inicio del tratamiento podría ser útil para predecir la respuesta. En un estudio reciente (Segarra Medrano. A, Jatem-Escalante, E et al, 2014), se realizaron determinaciones repetidas del título de anticuerpos anti-PLA2R antes y durante los doce meses siguientes al inicio del tratamiento en 36 enfermos afectos de NMI que recibieron tacrólimus, con el objetivo de analizar el valor predictivo de la evolución del título de anticuerpos anti-PLA2R sobre la respuesta clínica. Las conclusiones que se alcanzaron incluyeron que la reducción en el título de anticuerpos anti-PLA2R tras el inicio del tratamiento precede a la remisión de la proteinuria y se relaciona con la respuesta clínica. Existe otro estudio en el que se midieron los anticuerpos anti-PLA2R en muestras de suero de 35 pacientes con GNM que fueron tratados con rituximab. Las muestras de suero se recogieron antes del tratamiento con rituximab y a los 1, 3, 6, 9, y 12 meses después del tratamiento. 25 (71%) tenían anticuerpos PLA2R al inicio del estudio. De éstos, los anticuerpos PLA2R disminuyeron o desaparecieron en 17 (68%) semanas o meses antes de cualquier cambio observado en la proteinuria. Los pacientes que tenían una disminución de anti-PLA2R tenían más probabilidades de lograr la remisión en comparación con aquellos en los que el nivel de anticuerpos anti-PLA2 no cambió (59% frente al 0%, respectivamente a los 12 meses y 88% frente a 33% por ciento, respectivamente a los 24 meses). Un paciente que recayeron tuvo un retorno de anticuerpos anti-PLA2R antes de la aparición de proteinuria. (Beck LH Jr, Fervenza FC, Beck DM, et al.2011). Dadas los resultados previos podríamos extrapolar dos utilidades a la práctica clínica: el ritmo de reducción del título de anticuerpos puede utilizarse como estimador del tiempo de respuesta y la reducción relativa del título de anticuerpos en los primeros meses puede servir de guía para predecir la respuesta. La Trombospondina Tipo-1 que contiene el dominio -7A (THSD7A) es, como PLA2R, una proteína transmembrana expresada en los podocitos. THSD7A puede ser el antígeno responsable en aproximadamente el 10% de los pacientes con GNM idiopática que son negativos para los anticuerpos anti-PLA2R. La asociación de THSD7A con NM Introducción 7 fue examinado en un estudio de 154 pacientes con NM idiopática anti-PLA2Rnegativas, 74 pacientes con MN idiopática anti-PLA2R-positivo, 76 pacientes con otra enfermedad glomerular, y 44 controles sanos. Se identificaron autoanticuerpos específicos para THSD7A en los sueros de 15 de 154 pacientes con NM idiopática antiPLA2R-negativas, pero no en los sueros de otros individuos. Además, la IgG que se eluyó de las biopsias renales de uno de estos 15 pacientes fue específico para THSD7A, proporcionando un mayor apoyo que THSD7A era el antígeno diana en estos pacientes. (Tomas NM, BecK LH Jr, MeyerSchwesinger C et al. 2014). Además de la PLA2R, THSD7A, y la endopeptidasa neutra, (NEP) los anticuerpos dirigidos contra otros antígenos expresados por los podocitos pueden contribuir a la patogénesis de la MN. Ha sido estudiada, la reactividad de la IgG4 sérica frente a la la aldosa reductasa, superóxido dismutasa 2, y alfa-enolasa, así como la PLA2R y la endopeptidasa neutra, en 186 pacientes con NM, 36 pacientes con glomeruloesclerosis focal, y 60 pacientes con nefropatía IgA. Los títulos elevados de IgG4 contra la PLA2R, alfa-enolasa, de la aldosa reductasa, y la superóxido dismutasa 2 se encontraron en 60%, 43%, 34%, y 28% de los pacientes con MN, respectivamente, pero no en pacientes con otras enfermedades glomerulares. (Murtas C, Bruschi M, Candiano G, et al. 2012). Aproximadamente la mitad de los pacientes que eran negativos para el PLA2R tenía un título elevado para alguno de los otros tres anticuerpos. Aunque estos antígenos son predominantemente intracelulares, se ha propuesto que el daño en el podocito provoque que las enzimas intracelulares se trasladen a la superficie celular donde son accesibles a los anticuerpos circulantes, causando la amplificación de la lesión inmune y posiblemente agravando el curso de la enfermedad. Otros antígenos han sido identificados en pacientes con NM secundaria. Estos antígenos incluyen el ADN de doble cadena en el lupus eritematoso sistémico (LES), la tiroglobulina en la tiroiditis, el antígeno de la hepatitis B, el antígeno treponema y el Helicobacter pylori en dichas infecciones, y el antígeno carcinoembrionario y antígeno prostático específico en los tumores pertinentes. La patogenicidad de estos antígenos no está comprobada. (Ronco P, Debiec H. 2005) Las células T helper activan diferentes mecanismos inmunes y parecen jugar un papel en la patogénesis de la glomerulonefritis y en la génesis de la proteinuria en NM. El subconjunto Th1 tiende a predominar en las formas proliferativas y con semilunas de las glomerulonefritis, mientras Th2 predomina en NM y en la enfermedad de cambios mínimos. (Tipping PG, Kitching AR. 2005). Apoyando al papel patogénico de Th2 en NM es la observación en un modelo de nefritis lúpica que provoca la deleción del gen WSX-1 (que codifica un receptor de citoquinas para el montaje de la respuesta Th1), Introducción 8 esto provoca un desplazamiento hacia una respuesta Th2, y convierte el patrón proliferativo difuso que normalmente se ve, en un patrón membranoso. 1.3. Diagnóstico e Histología. Tipos. La NM fue descrita por primera vez en 1957 por David Jones quien objetivó las típicas alteraciones de la MBG en una biopsia de riñón utilizando un Microscopio Óptico. La NM se caracteriza por un engrosamiento uniforme y difuso de la pared de los capilares glomerulares, sin proliferación celular asociada. El engrosamiento es debido a la presencia de depósitos de complejos inmunes a lo largo de la pared capilar. La microscopía óptica revela, con las tinciones apropiadas (plata) unas imágenes muy características de la enfermedad, las llamadas “púas” ó “spikes” en su expresión inglesa. Se trata de prolongaciones espiculares de la membrana basal hacia el exterior que tratan de englobar los depósitos inmunes. Se distinguen cuatro estadios anatomopatológicos de la NM: en el estadio I, se observan los depósitos de inmunocomplejos, pero la pared capilar es aún normal, sin engrosamiento o con un mínimo ensanchamiento difícil de diferenciar de la normalidad óptica, por lo tanto, no permite la diferenciación con otras causas de síndrome nefrótico, como las lesiones mínimas. Es necesaria la inmunofluorescencia, que muestra depósitos de IgG y C3 a lo largo de la pared capilar, y la microscopía electrónica, cuyo hallazgo característico es la presencia de depósitos electro-densos distribuidos homogéneamente por la vertiente subepitelial de todos los glomérulos. (Figura 1) Introducción 9 Figura 1. Cortes histológicos de biopsias con GNM estadio I. El protocolo seguido por los anatomopatólogos para el tratamiento de este tipo de muestras es en primer lugar la tinción de Hematoxilina –Eosina seguidos de las técnicas histoquímicas de PAS, Tricrómico de Masson y Plata Metenamina por este orden. La técnica idónea es la plata Metenamina con la que pueden observarse los spikes (detalle histológico más característico de esta enfermedad). A)Tinción de Hematoxilina Eosina. 40X. Glomérulos sin aleraciones ópticas. B)Tinción Tricrómico de Masson. 60X. Señalado con flecha los depósitos de inmunocomplejos en la vertiente externa de la membrana basal del capilar glomerular. C yD) Tinción de Plata Metenamina. 40X y 60X. No se visualizan los “spikes”. Membranas capilares lisas y finas. (Imagen propia). En el estadio II, son ya evidentes el engrosamiento de la pared capilar glomerular y las “púas” o “spikes” en las tinciones con plata. Estos spikes se componen de colágeno del tipo IV y de otros componentes como laminina, proteoglicanos y vitronectina, y podrían ser originados por mediadores producidos por el podocito u otros mecanismos que estimulan cambios en la membrana basal glomerular (MBG). En algunas secciones son observados los espacios o agujeros que producen los depósitos inmunes en el vertiente exterior de la MBG. Existen casos en los que estos agujeros tienen una forma irregular que da un aspecto reticulado a la MBG. La celularidad no suele estar aumentada, si está presente sugiere una GNM secundaria.   Introducción 10 La formación de los “spikes” de GBM es "casi" diagnóstico de GNM, sin embargo, se han descrito algunos algunos casos en los que el aspecto similar ha generado confusión como es el caso de la amiloidosis con amplia formación de proyecciones perpendiculares en la MBG, la GN fibrilar e inmunotactoide y en el déficit de lecitina colesterol acil transferasa. (Figura 2) Figura 2. Cortes histológicos de biopsia con GNM estadio 2. A)Tinción Hematoxilina –Eosina. 40X. Engrosamiento difuso de las asas capilares. B)Tinción Tricrómico de Masson. 40X. En rojo se observan los depósitos de inmunocomplejos a lo largo de la vertiente externa de la membrana basal del capilar glomerular. Cy D)Tinción de Plata Metenamina. 60X. Spikes. (Imagen propia) En el estadio III, las prolongaciones de la membrana basal han logrado ya rodear los inmunocomplejos y las paredes capilares muestran un claro engrosamiento y desestructuración. (Figura 3) D A C B Introducción 11 Figura 3. Cortes histológicos de biopsia con GNM estadio 3. A y B) Tinción de HematoxilinaEosina. 60X y 40X. Engrosamiento de las asas del capilar glomerular. C y D) Tinción de Plata Metenamina. 60X. Predominio de imágenes en “cadeneta” o “guirnalda”. (Imagen propia) Finalmente, en el estadio IV se observa una esclerosis avanzada, tanto de numerosos glomérulos como del túbulointersticio. La MBG se encuentra irregularmente engrosada, sin la presencia de depósitos electro-densos. En estos casos, el diagnóstico se suele sustentar por la presencia de otras áreas con lesiones en estadio II o III como se muestra en la figura 4. (Figura 4). A B C D Introducción 12 Figura 4. Cortes histológicos de biopsia con GNM estadio 4. A)Tinción de Hematoxilina – Eosina. 40X. Esclerosis segmentaria. B)Tinción de Hematoxilina – Eosina. 20X. Lesiones en estadio avanzado, con predominio de glomérulos esclerosados (de cuatro glomérulos que se observan en la foto 3 están esclarosados). C)Tinción de Plata Metenamina. 40X. Esclerosis global del ovillo capilar. D)Tinción de Plata Metenamina. 60X. Puede haber depósitos hialinos y restos de imágenes en “cadenetas o guirnaldas”. Rodeado con círculo amarillo, formación de doble contorno por reabsorción de los inmunocomplejos dentro de la membrana basal. (Imagen propia) Los estadios histopatológicos son progresivos. Sin embargo, aunque presentan cierta correlación con la evolución clínica, es importante señalar , que tienen una pobre relación con el pronóstico y con la respuesta al tratamiento, a excepción de la fibrosis túbulointersticial. (Yoshimoto K, Yokoyama H, et al. 2004). La remisión es posible en cualquiera de estas estapas, y la progresión a la insuficiencia renal crónica se ha descrito desde las etapas I y II. No está claro si estas etapas se desarrollan en períodos de tiempo más o menos determinado. D A C B Introducción 13 En muchos casos hay una apariencia mixta, con zonas que presentan varias etapas. Para la clasificación de estos casos se requiere una buena observación para determinar el patrón dominante. (Figuras 5, 6 y 7) Figura 5. Histología de una biopsia de MBG con lesiones en estadio I, II, III y IV. La foto representa las características de las diferentes etapas descritas anteriormente de la GNM. En el estadio I (flechas azul oscuras) los depósitos sin generar aún la reacción de la MBG y por lo tanto sin “spikes” . En la etapa II ya se objetiva la reacción producida por la MBG como proyecciones perpendiculares, spikes, que intentan rodear los depósitos (flechas verdes). En el estadio III el material de la MBG ha rodeado completamente los depósitos (flechas rojas). Y en la etapa IV la MBG está muy engrosada e irregular y los depósitos han desaparecido casi por completo (flechas azul claro). (Esquema de una microfotografía de un corte teñido con tricrómico de Masson, X1000) (Imagen tomada de www.kidneypathology.com). Consultada 1 de Octubre del 2015. Introducción 20 Asociaciones frecuentes: Patología Tiroidea: Es conocida la asociación entre patología tiroidea y enfermedades glomerulares. Destaca la asociación entre la enfermedad de Graves y la nefropatía membranosa. Con respecto a la tiroiditis autoinmune se ha descrito también esta misma nefropatía así como la nefropatía Ig A, la enfermedad por cambios mínimos y la glomerulonefritis membranoproliferativa.(Peña Porta JM, Gonzalez Igual et al. 2008). La coincidencia de la patología tiroidea y glomerular se podría explicar por la existencia de una patogénesis autoinmune común a ambos procesos y la incidencia podría ser más alta de los sospechado, encontrándose proteinuria en un elevado porcentaje de pacientes con tiroiditis autoinmune y enfermedad de Graves. La Glomerulonefritis membranosa se ha observado asociada a anticuerpos antitiroglobulina y antimicrosomales. Como señalan algunos autores, la asociación más frecuente encontrada en nuestro medio es con la enfermedad de Graves. Sin embargo, existen casos esporádicos de aparición de esta patología en otras glomerulonefritis, como es el caso de la membrano-proliferativa (GNMP), enfermedad de cambios mínimos y vasculitis ANCA asociada. Se trata de una tiroiditis autoinmune de etiología no muy bien conocida. Se caracteriza por hiperplasia difusa de la glándula tiroides resultando en un bocio e hiperfunción de la glándula o hipertiroidismo. El tratamiento con I131 de la enfermedad de Graves puede producir Sd nefrótico y GN Membranosa como resultado de la liberación de antígenos desde el tejido tiroideo. La mayoría de los pacientes se controlan con esteroides u otros fármacos inmunosupresores, aunque la terapia con yodo o tiroidectomía radical ha sido eficaz en aquellos pacientes con episodios de repetición. (Vakrani GP, Ramakrishnan S, Rangarajan D. 2013) En segundo lugar de frecuencia, como hemos comentado anteriormente, se encuentra la Tiroidistis autoinmune o tiroiditis de Hashimoto, caracterizada por la destrucción de la glándula tiroides, mediada por autoanticuerpos. Esta enfermedad produce como sintomatología bocio e hipotiroidismo. El diagnóstico se sospecha por los síntomas y se comprueba mediante análisis de laboratorio, donde se detecta TSH elevada, T3 y T4 normales o bajas, y niveles elevados de anticuerpos antitiroideos (anti-TPO o antitiroperoxidasa; anti-TG o anti-tiroglobulina) que son los responsables de la autodestrucción del tiroides. En todos nuestros casos la tiroiditis se diagnosticó previamente al diagnostico de la enfermedad renal, en base a la positividad de los Introducción 21 anticuerpos antitiroideos y clínicamente se manifestó como un hipotiroidismo clínico o subclínico. En ocasiones existe paralelismo entre la remisión del síndrome nefrótico y la normalización de la TSH, sin ser necesario el empleo de levotiroxina, corticoides u otros inmunosupresores, que sí son administrados en otros casos publicados. Por lo tanto habría que resaltar la necesidad de investigar la función tiroidea en los casos de síndrome nefrótico aparentemente idiopático. (Merino JL, Férnandez Lucas M, et al. 2004). 1.5. Marcadores de función renal, biomarcadores y utilidad La Enfermedad Renal Crónica (ERC) cursa en muchos pacientes de forma asintomática durante tiempo. Determinar de forma adecuada la función renal tiene gran importancia en la práctica clínica, tanto para el diagnóstico precoz de la nefropatía como para el seguimiento de la progresión y previsión del inicio de tratamiento renal sustitutivo. Con frecuencia, la detección inicial de la enfermedad renal se realiza a partir de un análisis rutinario en el que se observa un aumento en la concentración de creatinina en sangre y/o alteración en el análisis cualitativo de la orina. El dato del aumento de creatinina debe completarse con una estimación del FG. El análisis cualitativo de la orina denominado anormal y sedimento, útil en la orientación diagnóstica de la posible etiología de la nefropatía, requerirá otras exploraciones complementarias (analíticas, radiológicas o estudio anatomopatológico mediante biopsia). Resulta útil por la inmediatez de la información, el bajo coste y la simplicidad de obtención de la muestra. (Castaño Bilbao, Slon Roblero MF, Garcia Fernandez, N . 2009). - Tasa de filtrado glomerular (GFR): es el aclaramiento plasmático de una sustancia a su paso por el riñón. Se define como el volumen de plasma que queda totalmente libre de dicha sustancia a su paso por el riñón por unidad de tiempo (ml/min). La mejor estimación del FG requeriría que la sustancia utilizada se filtre libremente, no se absorba ni secrete a nivel del túbulo renal y no presente eliminación extrarrenal. Distintas sustancias exógenas y endógenas, se han utilizado para conocer el FG a partir de su aclaramiento renal. Para estas mediciones, se requiere conocer los niveles en sangre y orina de la sustancia y el volumen urinario:  Las sustancias exógenas administradas vía intravenosa, se consideran como la técnica de elección para la medición de GFR, sólo se utilizan en estudios de investigación por su complejidad y coste. Los ejemplos que hay en la actualidad son la Inulina y los Isótopos radiactivos (99TmDTPA, 51Cr-EDTA, 131IIotalamato, iohexol). Introducción 22  Las sustancias endógenas utilizadas frecuentemente para el cálculo de la tasa de filtración glomerular son la Creatinina y la Urea. La creatinina sérica, es la sustancia de producción endógena más utilizada para calcular la tasa de FG. Deriva del metabolismo de la creatina y fosfocreatina en el tejido muscular. Diariamente, entre un 1-2% de la creatina muscular se convierte a creatinina. Por tanto, la producción de creatinina es proporcional a la masa muscular. En condiciones normales, es filtrada libremente por el glomérulo y un 10-15% es secretado a nivel tubular. Debido a esta secreción tubular, que puede aumentar hasta el 50% en la insuficiencia renal, el cálculo del FG mediante esta sustancia puede estar sobreestimado en determinados casos. De hecho, aun cuando este error de estimación podría estar equilibrado por un error semejante y de signo contrario atribuible a la técnica de determinación de la creatinina sérica (reacción de Jaffé), se acepta que suele haber siempre una sobreestimación en la tasa de FG calculada a partir de la creatinina en sangre y orina. Como, por otro lado, no se puede garantizar que la recogida de la orina sea adecuada (completa y correcta), sobre todo en ancianos y niños, se han propuesto distintas fórmulas, que estiman el FG sin requerir recogida de orina de 24 horas. Ecuación de Cockcroft-Gault Se desarrolló para valorar el aclaramiento de creatinina a partir de una población de 236 individuos adultos, entre 18 y 92 años, con predominio del sexo masculino y con un valor medio de aclaramiento de creatinina de 72,7 ml/min. Fue publicada en 1976 y ha sido utilizada en el ajuste de dosis de fármacos. Tiene en cuenta la variación de creatinina plasmática, que se produce con relación al peso, edad, sexo (lo que exige multiplicar por 0,85 el resultado obtenido en las mujeres). Además, el valor final se debe ajustar a la superficie corporal. Sobrestima ligeramente el valor del aclaramiento medio de urea y creatinina con una diferencia media de 0,7 ml/min/1,73 m2. (European best Practice Guidelines for Peritoneal dialysis. 2005). Ecuación MDRD A principios de la década de los 90 se realizó en Estados Unidos un estudio multicéntrico para evaluar el efecto de la restricción proteica en la dieta sobre la progresión de la enfermedad renal: MDRD. El objetivo fue obtener una ecuación que estimara el FG y mejorara la exactitud de la fórmula Cockcroft-Gault. Se estudió retrospectivamente una población de 1.628 individuos adultos, de ambos sexos, con predominio de raza blanca y afectos de enfermedad renal crónica (FG medio de 40 ml/min/1,73 m2 medido por el aclaramiento 125I-Iotalamato). En su inicio, la fórmula incluía seis variables (MDRD-6): concentraciones séricas de urea, creatinina y albúmina, la edad, el sexo y la etnia. Posteriormente, Levey desarrolló una fórmula Introducción 23 abreviada (MDRD-4) que incluye sólo el valor de creatinina sérica, la edad, el sexo y la raza. Fueron excluidos en este estudio los pacientes mayores de 70 años, diabéticos en tratamiento con insulina, pacientes con creatinina superior a 7 mg/dl y aquellos con otras comorbilidades. Por este motivo, no se recomienda utilizar esta ecuación en ancianos, hospitalizados y diabéticos, ya que se sobrestima significativamente el FG con respecto al calculado mediante el aclaramiento medio de urea y creatinina. (Levey AS, Greene T, Kusek.1992) Ecuación CKD-EPI La ecuación CKD-EPI se basa en las mismas cuatro variables que la ecuación MDRD. La principal limitación de la ecuación (MDRD) anteriormente descrita, es la tendencia a subestimar el filtrado glomerular en los valores más altos del mismo. Para aumentar la concordancia en los estadios 1 y 2 de la enfermedad renal crónica se estableció una nueva fórmula: la ecuación desarrollada por la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), a partir de métodos de medida de creatinina estandarizados y que según los autores podría sustituir a la ecuación MDRD en la rutina clínica, ya que se obtienen mejores resultados y menos sesgos. (Levey AS, Stevens LA, et al. 2009) La Cistatina C es una proteína de bajo peso molecular (13.300 Da) que pertenece a la familia de los inhibidores de la cisteína-proteasa. Es filtrada en el glomérulo y catabolizada a nivel tubular. A diferencia de la creatinina, se produce de forma constante por las células nucleadas y aparentemente no es modificable por la dieta. Por este motivo, en los últimos años se ha propuesto como posible medida indirecta del FG. Sin embargo, también parece estar influenciada por el sexo, la masa muscular, la edad, las alteraciones funcionales del tiroides y la toma de esteroides. Por este motivo, su uso en poblaciones trasplantadas, entre otras, está limitado. La cistatina C es una de las sustancias endógenas que parece ser más eficaz que la creatinina para detectar el deterioro inicial de la función renal, sobre todo en el fracaso renal agudo. Sin embargo, aunque hay estudios que muestran una mejor correlación con el FG de los niveles de cistatina C en sangre respecto a los de creatinina, y que incluso existen ecuaciones estimativas del FG que incluyen la cistatina C, sus ventajas clínicas están aún en estudio. Se ha propuesto su uso para poblaciones con menor producción endógena de creatinina (niños, ancianos y cirróticos). Por otro lado, parece que la cistatina C predice el riesgo cardiovascular y la mortalidad global mejor que la creatinina y las ecuaciones derivadas de ésta, sin poder diferenciar si esta ventaja es por ser mejor marcador de función renal o porque ejerce efectos cardiovasculares independientes del FG. (Dharnidharka VR, Kwon C et al. 2002). Introducción 24 - Datos de orina: Las características de la orina, pueden revelar datos orientativos de la patología nefrourinaria. El estudio cualitativo de una muestra única de orina (1015 ml) es de gran utilidad en el estudio inicial de la enfermedad renal, con las ventajas de la inmediatez del resultado, el bajo coste y no ser invasivo. Sin embargo, la eficiencia de este análisis depende de varios factores: - Experiencia del observador al microscopio del sedimento de orina. - Adecuada recogida y procesamiento de la orina: estudiar, en lo posible, la orina de la primera micción de la mañana, evitar ejercicio físico intenso en las 72 horas previas a la recogida de la orina (puede favorecer la presencia de proteinuria, hematuria y cilindruria), evitar recoger la orina durante el período menstrual, en caso de secreción vaginal (p. ej. leucorrea), utilizar un tampón interno para evitar contaminación, higiene de manos y del meato urinario previo a la recogida, recoger el tercio medio de la micción (desechar la primera y la última parte de la micción para evitar contaminación de células y secreción uretral y/o vaginal), cierre e identificación correcta del recipiente, el análisis de la muestra debe realizarse en un plazo de dos horas tras su recogida. Los datos más destacados que medimos en la orina, son: - Proteinas: La detección de proteínas en la orina de forma rápida se realiza mediante método colorimétrico o turbimétrico. La tira reactiva sólo detecta la presencia de albúmina en valores superiores a 300 mg/día, pero no la de otras. Por otro lado, la medición semicuantitativa y expresada en forma de cruces puede variar mucho, dependiendo de que la orina esté diluida (infraestima la presencia de proteínas) o concentrada (sobrestima). El contraste intravenoso puede dar falsos positivos las primeras 24 horas tras su administración. El método turbimétrico utiliza el ácido sulfosalicílico y permite detectar todo tipo de proteínas. También presenta falsos positivos tras la administración de contraste intravenoso. Consiste en mezclar un volumen determinado de orina, con ácido sulfosalicílico al 3%, en una proporción de 1/3 y graduar la turbidez que se observa en forma de cruces (de 0 a ++++). La positividad para proteínas, sea por tira colorimétrica o por turbidimetría, exige un estudio posterior cuantitativo en micción única o en orina de 24 horas. El límite normal de las proteínas en orina de 24 horas es: 150 mg/día en adultos y 140 mg/m2/día en niños, y contienen tanto proteínas filtradas por el glomérulo como sintetizadas en el túbulo (proteína de Tamm-Horsfall). Hoy en día, existe suficiente evidencia para recomendar los estudios de proteinuria o albuminuria en micción única y expresado como cociente respecto a gramos de creatinina, frente a los estudios con recogida de orina de 24 horas. Se acepta que la presencia de albúmina en orina (>30 mg/g de Introducción 25 creatinina) es frecuente en enfermedades sistémicas como la diabetes, la hipertensión arterial y la enfermedad cardiovascular, y que su aumento se asocia a incremento en el riesgo cardiovascular. La persistencia de proteinuria en cantidad anómala indica daño renal, bien por alteración de la barrera glomerular (si predomina la albúmina), bien por déficit de la absorción tubular de proteínas filtradas secundario a enfermedad túbulointersticial o filtración de proteínas en exceso (mieloma múltiple). La excreción de proteínas puede aumentar transitoriamente en infecciones urinarias, situaciones de estrés (fiebre, insuficiencia cardíaca, ejercicio) y alteraciones metabólicas (hiperglucemia). - Glucosa: Medición semicuantitativa mediante tira que aparece en situación patológica (exceso de glucosa filtrada por hiperglucemia o defecto de reabsorción tubular proximal de glucosa). El defecto de reabsorción tubular proximal de glucosa suele asociarse a otros defectos en la reabsorción de solutos (síndrome de Fanconi). También puede aparecer en el mieloma múltiple. Esta determinación no es útil para monitorizar control de diabéticos por la baja sensibilidad: refleja la media de glucemia en el plasma, deben ser valores de hiperglucemia moderados, y depende de la concentración de la orina. - Hemoglobina: Detectable mediante tira reactiva. Puede ser positiva con sólo 1-2 hematíes/campo, y por tanto resulta tan sensible como el estudio del sedimento urinario. Sin embargo, puede dar falsos positivos si la orina es muy alcalina. - Sedimento de orina. La observación del sedimento urinario por un experto al microscopio permite detectar la presencia de células, cilindros, bacterias y/o cristales. El microscopio de contraste de fases facilita la identificación de partículas, y los filtros de luz polarizada la de cristales. Se recomienda examinar al menos 10 campos de pequeño y gran aumento y valorar la observación según el pH y la densidad (pH básico y densidades bajas facilitan la lisis de eritrocitos). Entre las células que pueden aparecer en la orina, la presencia de 1-3 hematíes por campo y/o 1-3 leucocitos por campo, ambos de 400 aumentos, se considera normal. La observación de un mayor número de hematíes se asocia a hematuria, llamada microscópica cuando sólo se detecta por tira reactiva o en el sedimento. Puede aparecer hasta en un 4% de los adultos en los que hay que descartar neoplasia de vía urinaria. También puede asociarse a litiasis. Pero hasta un 20% de los que tienen microhematuria no se detecta causa y se cataloga de primaria o benigna. Con el microscopio de contraste de fases se pueden detectar hematíes dismórficos, característicos de lesiones glomerulares cuando el porcentaje observado es superior al 60%. La hematuria macroscópica, evidente al observar una muestra de orina, exige siempre un estudio de microscopía para el estudio de las células. Introducción 26 Aunque los leucocitos en la orina en cantidad anormal sugieren infección o contaminación, también aparecen en patologías glomerulares proliferativas, sarcoidosis y nefritis intersticial. Los cilindros son formaciones cilíndricas con bordes regulares, originados en la luz tubular renal, y con una matriz habitualmente constituida por la ucoproteínade TammHosfall. Los hialinos, constituidos sólo por proteínas, suelen aparecen en orina concentrada o cuando existe tratamiento diurético. Los fosfatos amorfos son granulaciones finas en grupos y no tienen valor patológico. (Castaño Bilbao, Slon Roblero MF, Garcia Fernandez, N . 2009). 1.6. Tratamiento El tratamiento dela NMi ha sido un tema intensamente debatido durante muchos años. Los objetivos del tratamiento incluyen las complicaciones del síndrome nefrótico, la prevención en el deterioro de la función renal y la limitación de los efectos adversos de la terapia específica. Dados los beneficios pronósticos que añade el control de la proteinuria, uno de los objetivos primarios del tratamiento es su reducción. Aunque el tratamiento inmunosupresor ha sido utilizado para esta enfermedad durante más de 4 décadas, el descubrimiento de los autoanticuerpos en pacientes con NMi ha dado el soporte retrospectivo del uso de estas terapias. En las guias KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) del 2012 se ha publicado el tratamiento para la GNM. Recomiendan que el inicio de la terapia inmunosupresora debe ser indicado en aquellos pacientes, afectos de síndrome nefrótico y con al menos una de las características que se detallan a continuación: 1. Proteinuria persistente >4gr/día y mantenida en más del 50% del valor basal, y que no muestre un descenso progresivo con las terapias antihipertensivas y antiproteinúricas durante un periodo de observación de al menos 6 meses (Grado de evidencia 1B) 2. Presencia de síntomas severos, incapacitantes o que supongan una amenaza para la vida en relación con el síndrome nefrótico (Grado de evidencia 1C). 3. Incremento de la Creatinina sérica en más del 30% o más dentro de los 6-12 meses siguientes al diagnóstico. Siempre que la tasa de filtración glomerular Introducción 27 (eGFR) no sea menor de 25-30 ml/min/1.73m2 y este cambio no sea explicable por otro tipo de complicaciones (Grado de evidencia 2C). A su vez, recomiendan no utilizar terapia inmunosupresora en aquellos pacientes que presenten cifras de Creatinina sérica persistentemente >3,5mg/dl o una eGFR < 30ml/min/1.73m2 y un tamaño renal disminuido medido mediante ecografía (<8cm de diámetro máximo) o en aquellos con infecciones severas concomitantes o que amenacen la vida del sujeto (Guias KDIGO.2012). Los inmunosupresores que revisaremos a continuación poseen una eficacia probada y similar para inducir remisión del síndrome nefrótico y preservar la función renal, pero tienen sus limitaciones. En primer lugar, aproximadamente el 20% de los enfermos pueden presentar resistencia a uno o a varios fármacos. En segundo lugar la evidencia disponible indica que, tras el inicio de la terapia, la probabilidad de respuesta aumenta de forma progresiva con el tiempo, incluso más allá del periodo de exposición al fármaco. Por último, comentar que la falta de respuesta a uno de los regímenes no predice con fiabilidad la falta de respuesta a otro, si no se observa remisión después del tratamiento cíclico con un agente alquilante / esteroides, una alternativa es utilizar ICN. La GNM parece constituir un riesgo especial para la tromboembolia venosa y trombosis vascular espontánea (trombosis venosa profunda, TEP…), en mayor medida que otras causas de síndrome nefrótico. A pesar de que la evidencia para la utilización de anticoagulación profiláctica en pacientes con GNM y síndrome nefrótico severo es escasa, ésta debe ser considerada cuando la concentración de albúmina de suero es < 2.0-2.5 g/dl con uno o más de los siguientes: proteinuria >10 gr/día, IMC >35 kg/m2, antecedentes de tromboembolismo, antecedentes familiares de trombosis o embolia con predisposición genética documentada, clase III o IV (NYHA) de insuficiencia cardíaca congestiva y reciente cirugía abdominal u ortopédica. (Bellomo R, Atkins RC.1993). La duración de la anticoagulación profiláctica necesaria para un beneficio óptimo en comparación con el riesgo no se conoce, pero parece razonable continuar la terapia durante el tiempo que el paciente permanece nefrótico o con una albúmina en suero > 3.0 g/dl. Introducción 28 A. POSIBLES TRATAMIENTOS. La tabla 1 resume los ensayos más relevantes de los descritos a continuación (tabla 1). Un gran número de terapias ha sido utilizadas incluyendo agentes antiproteinúricos, corticoides solos o asociados con drogas alquilantes, ciclosporina, tacrólimus, Ig intravenosa, MMF y rituximab. Todos estos tratamientos conllevan una posible toxicidad, por lo tanto la selección inicial de los pacientes con alto riesgo de progresión es muy importante para minimizar los eventos adversos. AGENTES ALQUILANTES. CLORAMBUCIL Y CICLOFOSFAMIDA La utilización de clorambucil y esteroides a meses alternos fue iniciada a partir de 1980s con el régimen de Ponticelli (Ponticelli et al., 1984, 1989) según el siguiente esquema: - Mes 1: Metilprednisolona i.v. 1gr diario durate tres días, luego prednisona oral (0,5 mg/Kg/día) durante 27 días. - Mes 2: Clorambucil oral ( 0,15-0,2 mg/Kg/día) o Ciclofosfamida oral (2 mg/Kg/día) durante 30 días. - Mes 3: repetir mes 1. - Mes 4: repetir mes 2. - Mes 5: repetir mes 1 - Mes 6: repetir mes 2. Después de 10 años de seguimiento, el 90% de los tratados (n=42) y el 60% de los controles (n=39) estaban vivos y con función renal normal (p=0.0038) (Ponticelli et al., 1995). En otro ensayo del grupo de Ponticelli, el mismo régimen detallado anteriormente fue comparado con esteroides únicamente durante 6 meses (el clorambucil fue sustituido por prednisona oral (0,5 mg/Kg/día). Una proporción significativamente mayor de pacientes del brazo de clorambucil remitieron en los primeros tres años (Ponticelli et al., 1992). De forma más reciente, en el trabajo retrospectivo del Hospital 12 de Octubre, se demostró nuevamente la eficacia del tratamiento inmunusupresor con clorambucil. Estudiaron a 39 pacientes con GNM objetivada a través de biopsia renal. Dividieron en dos grandes grupos dependiendo de las pautas terapeúticas llevadas a cabo en dicho Hospital a lo largo de los años, de forma que aquellos estudiados durante el primer periodo 1975-1989 recibieron tratamiento conservador y los estudiados en el periodo de 1990-2000 recibieron terapia inmunosupresora con prednisona oral durante los 6 primeros meses además de clorambucil (0,15 mg/kg/día) durante las primeras 14 semanas. Ambos grupos no mostraron diferencias estadísticamente significativas al Introducción 29 momento de la biopsia renal. Después de cuatro años de seguimiento, la probabilidad de supervivencia renal sin requerimientos de terapia sustitutiva de función renal (TSFR) fue de 55% en el primer grupo y del 90% en el segundo (p<0,001) y tras siete años de seguimiento fue del 20% y 90% respectivamente (p<0,001). Los efectos adversos de la terapia inmunosupresora fueron infrecuentes aunque severos, 2 pacientes presentaron neumonía por Pneumocystis jirovecii (Torres A, Domínguez-Gil B, Carreño A, et al. 2002). Otro ensayo comparó en un año de seguimiento, la misma combinación semestral de clorambucil alternado con esteroides frente a Ciclofosfamida oral (2.5 mg/Kg/día) alternada con esteroides. La remisión del síndrome nefrótico, medido a través de la disminución de la proteinuria media, se dio con una frecuencia similar en los dos brazos (82% vs 93 p=0,116). Otro de los objetivos medidos en este estudio fue el efecto del tratamiento sobre la función renal, evaluado a través de la creatinina plasmática, en ambos grupos la Creatinina plasmática mejoró en la cohorte de los 12 meses y se mantuvo estable en las cohortes de los 24 y 36 meses. Sin embargo, se observaron mayores efectos adversos en el grupo del clorambucil en comparación con la Ciclofosfamida (Ponticelli et al., 1998). En estudios más recientes como el de Jha V.et al.,2007 que compara también el efecto durante 6 meses de prednisona y ciclofosfamida (siguiendo la pauta de Ponticelli) de manera alterna frente al tratamiento de soporte para el Síndrome Nefrótico, demuestra que los pacientes inmunodeprimidos con ciclofosfamida mostraban un descenso significativamente mayor de la prevalencia de edemas, HTA, hipoalbuminemia, hiperlipidemia, uso de IECAS y ARAII y una mejor calidad de vida; con una incidencia de infecciones similar en ambos grupos de tratamiento; u otros aún más recientes como es el de Eriguchi M et al, en el que la administración de ciclofosfamida y prednisona a bajas dosis producen una alta tasa de remisión a los 6 meses y mejora de la calidad de vida (Eriguchi M , Oka H et al. 2009) Existen ensayos como el del grupo de Du Buf-Vereijken PWG, prospectivo de largo seguimiento comparado con un grupo histórico en el que la función renal mejoró o se estabilizó en todos los pacientes aunque con frecuentes efectos adversos y una alta tasa de recidivas. (Du Buf-Vereijken PWG, Branten AJW, Wetzels JFM. 2004). Cuando hablamos de ciclofosfamida intravenosa, la evidencia es menor o casi inexistente. Hay un ensayo del año 1994 en el que se compara en 18 pacientes con glomerulonefrítits membranosa, el tratamiento clorambucil oral y ciclofosfamida intravenosa. A los seis meses del inicio del tratamiento, los niveles de creatinina sérica disminuyeron en el grupo de pacientes tratados con clorambucil mientras que incrementaron en el grupo de la ciclofosfamida. El descenso de la proteinuria fue similar en ambos grupos, con un descenso del ratio proteína/creatinina 2,6 y 3,1 Introducción 36 con GNM en progresión. Los daños tubulointersticiales de alto grado en los pacientes que son menos sensibles a rituximab pueden reflejar la activación sostenida de estos mecanismos. Recientemente, otro estudio observacional prospectivo en el que 20 pacientes con NMI y proteinuria basal persistente 45 g/día recibieron tratamiento de rituximab (375 mg / m2 semanal, cuatro dosis), con repetición del tratamiento a los 6 meses, independientemente de la respuesta. Las proteinurias basales de 11,9 g/día disminuyeron a 4,2 g/día y 2,0 g/día a los 12 y 24 meses respectivamente, mientras que ClCr aumentó 72,4 a 88,4 ml/min a los 24 meses. Entre los dieciocho pacientes que completaron los 24 meses de seguimiento, cuatro presentaron una remisión completa, 12 presentaron una remisión parcial (remisión completa más parcial de 80%). Uno de los pacientes sufrió una recaída durante el seguimiento. Más del 50% de los pacientes en este ensayo piloto no había respondido al tratamiento previo. No se observó toxicidad a corto plazo de rituximab. Este estudio también reforzó la observación, de que la proteinuria disminuye gradualmente y se requieren muchos meses para que llegue a su punto más bajo. (Fervenza FC, Abraham RS, Erickson SB et al. 2010). Aún más actual es el ensayo llevado a cabo por el equipo de Ruggenenti. Tras una media de seguimiento de 29 meses después de la administración de Rituximab (N=100), 65 pacientes alcanzaron remisión completa o parcial. La media de tiempo hasta alcanzar la remisión fue de 7,1 meses. No se objetivaron eventos adversos serios en relación con el tratamiento. Los autores, concluyen por lo tanto, que el rituximab puede producir remisiones, mejoras y estabilizaciones de la función renal en pacientes con GNMi de alto riesgo. (Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A, et al. 2012) Los resultados obtenidos con Rituximab son alentadores. Parece tener una alta probabilidad de acciones beneficiosas sobre el proceso de la enfermedad. La tasa de recaída a largo plazo es desconocido, pero a corto plazo se muestra baja . Dada la falta de ensayos, no se pueden hacer recomendaciones específicas sobre el uso de rituximab como tratamiento inicial de la GNM. ACTH (HORMONA ADRENOCORTICOTROPA) En la década de los 50-60, la ACTH fue utilizada ampliamente para el tratamiento de la nefrosis en la infancia probablemente causada por la enfermedad de cambios mínimos. Este tratamiento ha sido utilizado en lugar de los esteroides ya que no suprime las glándulas suprarrenales y produce un menos retraso en el crecimiento. La utilización del tratamiento con un análogo sintético de ACTH (ACTH1-24; Synacthen Depot) se asoció con reducción de la albuminuria en pacientes con nefropatía membranosa idiopática. Esto se observó incidentalmente durante un ensayo en pacientes Introducción 37 afectos de síndrome nefróticos con nefropatía membranosa idiopática que se centró en los efectos hipolipemiantes de ACTH. La marcada reducción de la albuminuria se observó en todos los participantes del estudio, lo que sugirió que este efecto no fue coincidencia. (Berg AL, Nilsson-Ehle P, Arnadottir M. 1999) Un estudio observacional y un pequeño ensayo proporcionan evidencia de baja calidad para la utilización de ACTH como terapia inicial en la GNM. El ensayo (Ponticelli C, Passerini P, Salvadori M et al. 2006) comparó metilprednisolona i.v. y corticosteroides orales además de un agente citotóxico (n =16) vs. ACTH sintética (n =16) como terapia inicial en paciente con GNM y constató que eran de similar eficacia, por lo menos a corto plazo. Los efectos secundarios asociados con el uso de ACTH sintética incluyeron mareos, intolerancia a la glucosa, diarrea, y el cambio de coloración de la piel a bronce, que se resolvió después de finalizar la terapia. Hasta que se realicen ECA más amplios y de gran alcance, no se pueden hacer recomendaciones para el uso de ACTH (sintético o intactos) para el tratamiento inicial de IMN. Introducción 38 Tabla 1. Resumen de los ensayos más relevantes en relación con el tratamiento de GNM. Ensayo Población con la patología Tratamiento (dosis) Eficacia Endpoints primarios Seguridad Seguimiento Collaborative Study of the Adult Idiopathic Nephrotic Syndrome, 1979 72 pacientes ≥16 años con Sd Nefrótico por GNMi Randomizados: tratamiento Prednisona 100-150mg ó Placebo durante 8 semanas a días alternos. -Remisión completa y parcial del Sd Nefrótico. - Función renal a través de la medición de la tasa de filtrado glomerular. Ponticelli et al, 1984 67 adultos con GNMi Randomizados: tratamiento sintomático ó Curso de 6 meses de Metilprednisolona alternados con Clorambucil. -Remisión completa y parcial del Sd Nefrótico. -Función renal a través de los niveles de Creatinina plasmática. 2 pacientes excluidos del estudio: -Úlcera péptica -Intolerancia Gástrintestinal (ambos a Clorambucil). 7 años Ponticelli et al, 1989 81 adultos GNMi y proteinuria≥3,5gr/día. Randomizados: Tratamiento sintomático ó Metilprednisolona (1 gr/día 3 días y posteriormente vo 0,4mg/Kg/día 27 días) alternado con Clorambucil (0,2 mg/Kg/día) durante 6 - Remisión completa y parcial del Sd Nefrótico. -Función renal a través de los niveles de Creatinina plasmática. - 3 pacientes fallecidos. 2 en el grupo control y 1 paciente en el tratado con clorambucil. 2-11 años (media 5 años) Introducción 39 meses. Cattran DC et al, 1989 158 adultos con GNMi Randomizados: Tratamiento sintomático ó Prednisona administrada a días alternos (45 mg/m2 48 de superficie corporal) - Remisión completa y parcial del Sd Nefrótico. -Función renal a través de los niveles de Creatinina plasmática. 48 meses Ponticelli et al, 1992 92 GNM y proteinuria ≥3,5gr/día. Randomizados: Metilprednisolona 1 gr los tres primeros días de los meses 1-3 y 5 y posteriormente prednisona oral 0,4 mg/Kg/día excepto los días del gr iv ó Metilprednisolona (1 gr/día 3 días y posteriormente vo 0,4mg/Kg/día 27 días) alternado con Clorambucil (0,2 mg/Kg/día) durante 6 meses. - Remisión completa y parcial del Sd Nefrótico. -Función renal a través de los niveles de Creatinina plasmática. -Presencia de HTA. -Desarrollo de enfermedad renal terminal que requiera TSFR. 4 pacientes excluidos del grupo de clorambucil: -1 Neutropenia febril. -1 dolor abdominal. -Neumonía y herpes zoster. -Disfunción hepática. 1 paciente excluido del grupo esteroides por TVP y TEP. 24-84 meses Louis JMR et al, 1994 18 pacientes con GNMi, síndrome nefrótico y deterioro de función renal. Randomizados: Clorambucil 0,15 mg/Kg/día los meses 2, 4 y 6 y prednisona (3 pulsos iv de metilprednsolona -Función renal a través de los niveles de Creatinina sérica. -Descenso de la proteinuria a través del En el grupo de clorambucil: -1 paciente requirió trataminto sustitutivo de la Media 15 meses (6-36 meses) Introducción 40 seguidos de prednisona oral 0,5 mg/Kg/día en los meses 1,3 y 5) o ciclofosfamida iv (750 mg/m2) a meses alternos durante 6 meses y metilprednisolina (3 pulsos intravenosis de 1 gr los meses 1, 3 y 5). ratio proteinuria/creatinuria. -Desarrollo de enfermedad renal terminal que requiera TSFR. función renal. En el grupo de ciclofosfamida iv: -4 pacientes requirieron trataminto sustitutivo de la función renal. -1 fallecido tras 6 meses del inicio de la terapia. Ponticelli et al,1995 81 adultos con GNMi Randomizados: Tratamiento sintomático ó Metilprednisolona (1 gr/día 3 días y posteriormente vo 0,5mg/Kg/día 27 días) alternado con Clorambucil (0,2 mg/Kg/día) durante 6 meses. - Supervivencia a los 10 años - Desarrollo de enfermedad renal terminal que requiera TSFR a los 10 años.. - Función renal a través de los niveles de Creatinina plasmática. - Remisión completa y parcial del Sd Nefrótico. 4 pacientes excluidos del grupo de clorambucil por: -2 úlceras pépticas. -1 Neumonitis -1 Intolerancia gástrica. Otros Eventos adversos sin suspender tto: Leucopenias moderadas, temblores, leucopenia, 10 años Introducción 41 ansiedad, dolor abdominal e incremento de las transaminasas Cattran DC et al, 1995 17 pacientes con alto riesgo de progresión: -Disminución del CrCL >ó =8 ml/min. -Proteinuria persistente en rango nefrótico. Randomizados a Ciclosporina Frente a Placebo. -Función renal a través de los niveles de Creatinina plasmática. -Proteinuria. 1 año Ponticelliet al,1998 87 adultos con GNMi y proteinuria >3,5 gr/día. Creatinina sérica<1,7 mg/dl. Randomizados: Metilprednisolona (1 gr/día 3 días y posteriormente vo 0,4 mg/Kg/día 27 días) alternado con Clorambucil (0,2 mg/Kg/día) ó alternado con Ciclofosfamida (2,5 mg/kg/día) durante 6 meses. - Remisión completa y parcial del Sd Nefrótico. -Función renal a través de los niveles de Creatinina plasmática. -Recaidas del Sd Nefrótico en pacientes que habían alcanzado la remisión -Desarrollo de enfermedad renal terminal que requiera TSFR 6 pacientes excluidos del grupo de clorambucil por: -2Leucopenias -2 Neumonías. -1 Aplasia de médula ósea. -1 naúseas. (4 Herpes Zoster no excluidos) 2 pacientes excluidos del grupo de la CFM -1Naúseas y vómitos -1AIT. 1 año Introducción 42 Cattran DC et al, 2001 51 adultos con GNMi y proteinuria en rango nefrótico. Randomizados; Ciclosporina (3,5mg/Kg/día) y Prednisona (0,15 mg/Kg/día) ó Placebo y Prednisona (0,15 mg/Kg/día). - Numero de remisiones parciales o completas. - Tiempo hasta alcanzafr una reducción del ClCr del 50% ó una duplicación de la Creatinina Basal. -Desarrollo de enfermedad renal terminal que requiera TSFR. En el grupo de tratamiento con Ciclosporina: - 10 pacientes aumentaron la dosis o el número de antihipertensivos. - 4 Pacientes presentaron naúseas. 78 semanas Torres A et al, 2002 39 pacientes con GNMi e IR definida como Creatinina sérica >1,5 mg/dl en tres determinaciones consecutivas. Primer periodo (1975-1989) N=20: restricción de sal en la dieta, diuréticos, estatinas y entihipertensivos (incluyendo IECAS). Segundo periodo (19902000) N=19: prednisona oral durante 6 meses comenzando con 1 mg/kg/día en el primer mes, 0.5 mg/kg/día durante el segundo mes y 0.5 mg/kg/día a días alternos desde el tercer mes hasta el sexto, asociado -Supervivencia renal medida como necesidad de tratamiento sustitutivo de la función renal. - Numero de remisiones parciales o completas. - Supervivencia - 2 Neumonías por Pneumocystis Jirovecii - 4 Herpes Zoster - 1 Psicosis por esteroides - 1 DM por esteroides. - 1 Necrosis ósea avascular. 7 años Introducción 43 simultáneamente a clorambucil oral (0.15 mg/kg/día) durante las primeras 14 semanas. Ruggenenti P et al, 2003 8 pacientes con GNMi, ClCr>20 ml/min y proteinuria>3,5gr durante 6 meses. Todos recibieron además del tratamiento sintomático 1 dosis semanal durante 4 semanas de Rituximab a dosis de 375 mg/m2. - Numero de remisiones parciales o completas. - Función renal a través de los niveles de Creatinina plasmática. 3 eventos adversos ocurrieron en tres pacientes tras la administración del Rituximab: -1 laringoespasmo que requirió la administración de metilprednisolona la 2º vez. -1 dolor torácico atribuido a ansiedad. - Rash cutáneo que requirió la administración de metilprednisolona la 2º vez. 12 meses Du BufVereijken PWG et al, 2004 65 pacientes con IRC (Creatinina sérica >1,5 mg/dl) Tratados con Ciclofosfamida oral 1.5– 2.0 mg/kg/día durante 12 meses y esteroides (metil prednisolona 3 × 1 g, i.v. los - Evolución de la función renal. - Numero de remisiones parciales o completas. - Número de recaidas. Efectos secundarios: -27 leucopenias. -10 anemias -3 trombocitopenias. -17 infecciones Media de seguimiento de 51 meses (5-132) Introducción 44 meses1, 3 y 5, y prednisona oral 0.5 mg/kg/48 h durante 6 meses. - Progresión a enfermedad renal terminal con necesidad de TSFR. -Supervivencia. -2 alteraciones de la función hepática. -DM inducida por esteroides. Ponticelli C et al,2006 32 pacientes con GNMi Randomizados: Tratamiento Metilprednisolona alternado con Ciclofosfamida durante 6 meses ó ACTH sintética IM administrada 2 veces/semana durante 1 año. - Numero de remisiones parciales o completas. Dos pacientes de cada grupo suspendieron el tratamiento por eventos adversos. 24 meses Jha V et al, 2007 93 pacientes >16 años con Sd nefrótico. Randomizados: Tratamiento sintomático ó Metilprednisolona (1 gr/día 3 días y posteriormente vo 0,5mg/Kg/día 27 días) alternado con Ciclofosfamida (2 mg/Kg/día) durante 6 meses. -Función renal a través de los niveles de Creatinina plasmática. -Desarrollo de enfermedad renal terminal que requiera TSFR -Calidad de vida. En el grupo de tratamiento sintomático: - 14 episodios infecciosos en 11 pacientes. - 4 episodios de trombosis. - 3 fallecidos. En el grupo de la CFM: - 10 episodios infecciosos en 7 pacientes. 10 años Introducción 45 - 3 trobosis. - 1 fallecido. Praga M et al, 2007 48 pacientes con GNMi Ramdomizados: Tratamiento con Tacrólimus (0,05mg/Kg/día) durante 12 meses con 6 meses de descenso hasta la supresión ó tratamiento sintomático. - Remisión completa y parcial del Sd Nefrótico. - Tiempo hasta alcanzar remisión completa o parcial. - Aumento de la Creatinina basal>50%. -Desarrollo de enfermedad renal terminal que requiera TSFR En el grupo de tratamiento con Tacrólimus: -4 pacientes desarrollaron intolerancia a la glucosa. -2 abandonos por crisis epiléptica parcial y falta de respuesta. En el grupo control: -2 pacientes desarrollaron intolerancia a la glucosa. -1 abandono por severidad de los edemas. 18 meses Branten, AJ et al, 2007 64 pacientes con GMNi e IRC. Ramdomizados: Tratamiento con MMF 1gr 2 veces al día durante 12 meses ó Ciclofosfamida - Remisión completa y parcial del Sd Nefrótico. - Presencia de recaidas durante el seguimiento. - Presentaron efectos adversos 24 pacientes en el grupo de MMF y 22 del Media de seguimiento 23 meses (11-46 Introducción 52 superficie de la membrana de las células diana. Hoy sabemos que existen, al menos, 2 tipos de receptores, denominados AT1 y AT2. Los receptores AT1 se distribuyen por todos los tejidos del adulto, en particular, en el corazón, los vasos, el riñón, el endotelio y el sistema nervioso central. Los AT2, que predominan en los tejidos fetales, disminuyen tras el nacimiento y en el adulto sano se encuentran en pequeñas cantidades en el riñón, las adrenales, el corazón, el cerebro, el útero y el testículo. También se ha descrito la existencia de receptores AT3, activados por la angiotensina III y receptores AT4, activados por la angiotensina IV en células endoteliales y musculares lisas vasculares, adrenales, el sistema nervioso central, el corazón y el riñón. Aunque la función de los receptores AT4 no es bien conocida, participan en la regulación del flujo cerebral y en procesos de aprendizaje. En presencia de un ARA-II, la A-II sintetizada estimula los receptores AT2, que no se encuentran bloqueados y cuya expresión, además, puede haberse incrementado tras el bloqueo de los receptores AT1 , produciendo diversas acciones que contrarrestan aquellas mediadas por los receptores AT1. La estimulación de los receptores AT2 provoca: - Aumento de la liberación de óxido nítrico (NO), bradicinina y prostanglandinas (PGE2, PGI2), que presentan propiedades vasodilatadoras y antiproliferativas. Es decir, que la estimulación de los receptores AT2 produce una respuesta vasodilatadora que se opone a la vasoconstricción mediada por la estimulación de los receptores AT1. - Inhibición del crecimiento y la proliferación de células musculares cardiacas y lisas vasculares y endoteliales, induce la apoptosis de los fibroblastos y activa diversas colagenasas. Estos efectos antiproliferativos, que están asociados a la inhibición de la vía de las cinasas activadas por mitógenos, disminuyen la fibrosis cardiovascular y el remodelado cardiaco, así como la formación de neoíntima en respuesta a la lesión vascular; por el contrario, el bloqueo selectivo de los receptores AT2 aumenta los efectos mitogénicos de la A-II sobre los miocitos cardiacos. - En el riñón, vasodilatación de la arteriola aferente y participa en la reabsorción tubular proximal de Na por un mecanismo directo, mediado por el propio receptor, y a través de la activación de la vía NO-GMPc y de la conversión de la PGE2 en PGF2α . Por tanto, cuando se administra un ARAII se produce una vasodilatación de la arteriola aferente (AT2) y de la eferente (AT1) que explica por qué, a diferencia de los IECA, los ARA-II no modifican la tasa de filtración glomerular. - Regulación de la activación del SRAA a través de la inhibición de la síntesis de renina. Los ARA-II han demostrado ser fármacos antihipertensivos efectivos y seguros y, además, ejercen efectos beneficiosos independientes de su acción antihipertensiva en pacientes con insuficiencia cardiaca, diabetes mellitus tipo 2 y nefropatías. Sin embargo, Introducción 53 existen diferencias en la estructura química, la afinidad receptiva y las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas de estos fármacos. De hecho, recientemente se ha demostrado que los ARA-II ejercen acciones no relacionadas con el bloqueo de los receptores AT1 y que, por tanto, son características de cada uno de estos fármacos. (Tamargo J, Caballero R, Gómez R, et al. 2006). En ensayos clínicos controlados, los ARA-II presentan una excelente tolerancia clínica; la incidencia de reacciones adversas y de abandonos es similar a la del grupo placebo y no producen tos, a diferencia de los IECAS. Sin embargo, todos los ARA-II disminuyen el tono de la AT2, la presión capilar glomerular y el filtrado glomerular, y pueden producir un aumento en las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina en pacientes con estenosis renal bilateral o con estenosis de la arteria renal con riñón único. (Mazzolai L, Burnier M. 1999). Se han descrito casos aislados de edema de los labios, periorbitario y de la lengua. En pacientes con función renal normal no se han encontrado diferencias en la incidencia de hiperpotasemia, pero en pacientes con función renal deprimida (tasa de filtración glomerular ≤ 60 ml/min/1,73 m2;), la incidencia de hiperpotasemia era mayor con IECAS. (Bakris GL, Siomos M, Richardson D, et al. 2000). ESTEROIDES La acción principal de los corticosteroides es la inhibición de la síntesis de la interleucina 1 (IL-1) (activa las células T cooperadoras), la IL-6 (activa los linfocitos B), el factor de necrosis tumoral (TNF) e interferón γ, interfiriendo la respuesta inmunitaria celular y humoral. La potencia antiinflamatoria no se correlaciona con la eficacia inmunosupresora. Los corticosteroides están indicados en la inmunosupresión primaria y el tratamiento del rechazo agudo del órgano trasplantado. En la prevención del rechazo agudo se utilizan siempre en combinación con otros fármacos en regímenes de doble o triple terapia. También acompañan el tratamiento de inducción con anticuerpos monoclonales o policlonales. En el trasplante renal, la dosis inicial es de 0,5-1 mg/kg/día, complementadas con una dosis de choque intraoperatoria o postoperatoria más elevada (125-500 mg). En los días siguientes se administran dosis decrecientes, hasta alcanzar los niveles de mantenimiento establecidos por cada equipo (5-10 mg/día) a los 2-3 meses de evolución. En pacientes seleccionados es posible no utilizarlos, administrarlos sólo unos días como inducción o suprimirlos totalmente a los 3-12 meses. Para el tratamiento del rechazo agudo se utilizan dosis de 250-1000 mg/ día, durante 3-6 días. No es prudente superar una dosis total de 3 g. Los eventos adversos son frecuentes y potencialmente graves. Los más destacados son: aumento de la susceptibilidad a las infecciones, obesidad, osteonecrosis aséptica, hiperglucemia, HTA, dislipemia, úlcera péptica, hirsutismo y facies cushingoide. A largo plazo puede desarrollarse miopatía, osteoporosis, aterosclerosis, cataratas y atrofia Introducción 54 cutánea. (Oppenheimer Salinas F, Pascual Santos J, Pallardó Mateu , L). AGENTES ALQUILANTES. CLORAMBUCIL Y CICLOFOSFAMIDA CLORAMBUCIL: Es un agente alquilante del grupo de las mostazas nitrogenadas y constituye un análogo aromático, que resulta de la adición del ácido aminofenilbutírico. A nivel celular reacciona con las bases nitrogenadas del ADN y da lugar a la formación de puentes intercatenarios e intracatenarios, responsables de la alteración funcional del ADN y, en último término, de la muerte celular. Es más sensible en las fases G1 tardía y S del ciclo celular. Tomado de http://es.slideshare.net Se utiliza principalmente en neoplasias malignas hematológicas (leucemias linfocíticas crónicas y linfomas no Hodgkin de bajo grado de malignidad de evolución indolente). Con menos frecuencia en algunos tipos de linfomas cutáneos de células T, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin, así como en la macroglobulinemia de Waldenström. También se emplea con fines no oncológicos, relacionados con enfermedades autoinmunes, por su propiedad inmunosupresora: amiloidosis, síndrome de Behçet, enfermedad glomerular, cirrosis biliar primaria, polimiositis, artritis reumatoide, Introducción 55 sarcoidosis y lupus eritematoso sistémico. (http://fnmedicamentos.sld.cu/index.php?P=FullRecord&ID=48). CICLOFOSFAMIDA Un metabolito de la ciclofosfamida, la mostaza fosforamida, alquila o se liga a estructuras moleculares, intracelulares, incluso a ácidos nucleicos. Su acción citotóxica se debe principalmente al entrecruzamiento de las cadenas de ADN y ARN, así como la inhibición de la síntesis de proteínas. Se utiliza en enfermedades del tipo hemoblastosis, tumores linforreticulares, paraproteinemias, leucemias linfáticas y mieloides, particularmente crónicas, linfogranulomatosis, linfosarcoma, reticulosarcoma, enfermedad de Waldenström y plasmocitoma. Tumores con crecimiento diseminado: particularmente carcinoma de ovarios, de mamas, bronquial con células pequeñas, neuroblastoma, seminoma y sarcoma de Ewing. Terapia adicional en el posoperatorio: especialmente en tumores quimiosensibles que presuntamente han sobrepasado los límites locales y que a pesar de la cirugía tienen mal pronóstico. Enfermedades por autoinmunidad: especialmente poliartritis crónica, artropatía psoriásica, LES, anemia autoinmune hemolítica y glomerulopatías primarias con proteinuria importante, asociada o no al aumento de las cifras de creatinina, cuando fracasa el tratamiento con esteroides y algunas glomerulopatías secundarias, como la nefritis lúpica. (http://fnmedicamentos.sld.cu/index.php?P=FullRecord&ID=48). El principal problema de las drogas citotóxicas es el riesgo potencial de neoplasia a largo plazo. La leucemia y más raramente el linfoma son los canceres más frecuentes que desarrollan los pacientes tratados con clorambucil, mientras el cáncer de vejiga y los tumores linforeticulares son mas frecuentes en pacientes tratados con ciclofosfamida. En los pacientes inmunodeprimidos, el riesgo de neoplasias está fuertemente relacionado con la dosis acumulada y el tiempo de duración de la terapia citotóxica. Riesgos potenciales del uso de agentes alquilantes: - Aumento del riesgo de enfermedades oportunistas. - Reactivación de virus de la hepatitis. - Alopecia. - Sufrimiento gonadal (espermatogénesis y ovulación) - Cistitis hemorrágica (solo observable con CFM) - Neoplasias (Sd mielodisplásico, Leucemia aguda) - Carcinoma de células transicionales de vejiga, uréteres o pelvis. - Hepatitis tóxica. (Guias KDIGO,2012) Introducción 56 La Ciclofosfamida en comparación con el Clorambucil tiene un perfil de efectos secundarios mucho más favorable. INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA. CICLOSPORINA Y TACRÓLIMUS CICLOSPORINA La ciclosporina es un péptido cíclico compuesto por 11 aminoácidos, producido por el hongo Beauveria nívea. Inhibe la primera fase de la activación de las células T en la que se produce la activación trascripcional de los algunos productos (interleuquinas IL-2, IL-3 e IL-4, TNF-α e IFN-γ) que permiten que la célula progrese desde la fase G0 a la fase G1. Se une a una inmunofilina llamada ciclofilina (las inmunofilinas son unas proteínas distribuidas por todos los compartimentos celulares que fijan a los inmunosupresores). Seguidamente, el complejo ciclofilina-ciclosporina se une a la fosfatasa calcineurina, una enzima que es activada por la calmodulina y el calcio. La calcineurina cataliza las reacciones de desfosforilización necesarias para la transcripción de las linfoquinas y por tanto, la activación de las células T. Por este motivo, la inhibición de la calcineurina resulta en el bloqueo de las señales de transducción del factor nuclear de las células T activadas. Entre las proteínas cuya transcripción se encuentra inhibida se incluyen la interleuquina-4, el ligando a CD40 y las que se requieren para la activación de las células Y (IL-2 e IFN-γ). La ciclosporina no afecta la producción de anticuerpos que son independientes de las células T. Se utiliza para prevenir el rechazo de los trasplantes, también es efectiva en varias condiciones autoinmunes como uveítis, psoriasis, diabetes tipo I, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal y algunas nefropatías. La nefrotoxicidad aguda se asocia con niveles de ciclosporinemia elevados y es frecuente durante las primeras semanas de tratamiento. Se origina por la intensa vasoconstricción de la arteriola aferente, que reduce el filtrado glomerular. Se manifiesta por oliguria, insuficiencia renal, hipertensión arterial, hiperuricemia e hiperpotasemia moderada, y revierte al disminuir la dosis. La nefrotoxicidad crónica es más importante y se debe a la exposición continuada de los efectos nefrotóxicos del fármaco. Se manifiesta por afectación progresiva e irreversible de la función renal. A nivel histológico se han descrito diversas lesiones, como arteriolopatía, fibrosis intersticial en bandas, atrofia tubular, y en casos graves microangiopatía trombótica, que clínicamente se manifiesta como un síndrome hemolítco urémico. Por esta eventual complicación debe evitarse el tratamiento con ciclosporina A en pacientes con antecedentes de síndrome hemolítco urémico/púrpura trombótica trombocitopénica como enfermedad renal de base, por el elevado riesgo de recidiva postrasplante. Otras reacciones adversas frecuentes de la ciclosporina producen la discontinuación en el tratamiento: Hipertricosis, cefalea, temblor, hipertensión arterial, disfunción hepática, Introducción 57 fatiga, hipertrofia gingival, trastornos gastrointestinales, quemazón de manos y pies y abundantes efectos metabólicos (intolerancia a la glucosa, hipercolesterolemia, hiperuricemia y gota, hipomahnesemia, hiperpotasemia…) TACRÓLIMUS El tacrolimus es un macrólido aislado a partir de Streptomyces tsukubaensis. Es un profármaco que se une a una inmunofilina del citosol, la proteína FKBP-12 (FK binding protein). El complejo FK506-FKBP inhibe la enzima calcineurina y bloquea la transcripción de factores nucleares de los linfocitos T activados, permaneciendo los linfocitos T en reposo (se bloquea el paso de G0 a G1 después del estímulo del linfocito T), lo cual impide la síntesis de IL-2, IL-3, interferón gamma y receptores de la IL-2, IL-4 e IFN-beta. La más importantes de esta es la IL-2, ya que interviene en la activación del linfocito B. Del bloqueo de la calcineurina se derivan los efectos del tacrolimus sobre moléculas reguladoras de la activación de los linfocitos T, como NFkB, JNK (cinasa N terminal c-jun), elk-1 y la sintetasa del óxido nítrico. En particular, inhibe la formación de linfocitos citotóxicos, responsables del rechazo a trasplante. Se utiliza principalmente como inmunosupresión primaria en receptores de trasplante alogénico de hígado, corazón y riñón. Los anticalcineurínicos (ciclosporina y tacrólimus) inducen downregulation de una serie de citocinas sintetizadas por los linfocitos T cooperadores (Th1 y Th2) y las células presentadoras de antígeno, particularmente la interleucina-2, la cual entre otras funciones se halla involucrada en la activación de los linfocitos B y la producción subsecuente de anticuerpos. Este probablemente sea el mecanismo a través del cual la terapia con anticalcineurínicos induce el descenso de los títulos de anti-PLA2R (Segarra Medrano, A, Jatem-Escalante, E et al, 2014). Éstos son fármacos bien tolerados, pero debido a su potencial nefrotoxicidad requieren una monitorización cuidadosa de sus niveles plasmáticos y de la función renal. Existe una gran variabilidad en el metabolismo del fármaco entre pacientes y en un mismo paciente. Las interacciones de los inhibidores de la calcineurina con otros fármacos son frecuentes. Su metabolismo es hepático, a través del citocromo P450 (CYP 3A). Los fármacos inductores de la actividad del citocromo disminuyen la concentración de los anticalcineurínicos (rifampicina, fenitoína, carbamazepina). Y también existen fármacos que aumentan sus niveles por inhibición del citocromo o por competición con sus rutas (ketoconazol, fluconazol, eritromicina, etc.) (Gutierrez Solis, E, Fernandez Juarez, G. 2010). Los efectos secundarios más frecuentes son la nefrotoxicidad, la toxicidad intestinal, los efectos estéticos (hipertrofia gingival e hirsutismo con la ciclosporina [CsA]), la predisposición a la diabetes, así como la toxicidad neurológica. La nefrotoxicidad, como comentamos anteriormente en el apartado de la ciclosporin es producida por una Introducción 58 vasoconstricción renal dosis-dependiente y reversible, y ésta favorece también la aparición de hipertensión. Este efecto puede producir, a largo plazo, fibrosis intersticial crónica y daño renal irreversible. Por este motivo, es primordial en el seguimiento la medición de los niveles del fármaco, así como de la función renal periódicamente. Si se produce un aumento de la creatinina sérica superior al 30%, es mandatorio disminuir la dosis del fármaco. A pesar de esto, algunos trabajos demuestran que este fármaco puede administrarse a pacientes con síndrome nefrótico durante años sin provocar insuficiencia renal. La CsA y el tacrolimus comparten su mecanismo de acción. El tacrolimus es un fármaco con mayor potencia inmunosupresora, parece que menos nefrotóxico y presenta menos efectos adversos estéticos. Sin embargo, se asocia con mayor tasa de diabetes (hiperglucemia 16,2% (FK) frente a 6,9%(CaA)) y diabetes mellitus (11,6%FK) frente a 2,1%(CsA)) y alteraciones neurológicas: temblor, cefalea, mareo convulsiones, encefalopatía, disartrias, psicosis, etc. (Oppenheimer Salinas F, Pascual Santos J, Pallardó Mateu , L) Otro de los problemas existentes con estos fármacos es la alta tasa de recidiva al disminuir la dosis o suspender su administración. Debido a esto, se deben mantener durante largos períodos y la retirada debe ser lenta y paulatina. MICOFENOLATO MOFETILO El micofenolato mofetil (MMF) es un etiléster del ácido micofenólico, que está indicado en la profilaxis del rechazo agudo del alotrasplante renal. El MPA es un inhibidor nocompetitivo y reversible de la enzima inosín-monofosfato-deshidrogenasa. Esta enzima cataliza la conversión de inosina a guanina monofosfato. Su inhibición interfiriere la síntesis de novo de guanina y la replicación del ADN. El MPA inhibe las 2 isoformas de la IMPDH: la constitutiva y la inducible. Sin embargo, su actividad inhibidora es 5 veces más potente sobre la isoforma inducible, que es la que se expresa cuando la célula se activa. La actividad antiproliferativa del MPA se dirige de manera preferente hacia los linfocitos T y B, los cuales dependen de la vía de novo para la síntesis de purinas. El MPA es capaz de inhibir la síntesis de anticuerpos in vitro e in vivo, también inhibe la transferencia de residuos de fucosa y manosa a glucoproteínas, como las moléculas de adhesión, por lo que inhibe la síntesis de VLA-4, disminuyendo la capacidad de fijación de los linfocitos al endotelio. Este mecanismo, junto con la interferencia con otros procesos reguladores de la expresión de moléculas de adhesión en la célula endotelial, podría explicar la utilidad del MMF en el tratamiento del rechazo agudo y del rechazo agudo resistente. Aunque la indicación principal es la profilaxis del rechazo agudo de órganos en el alotrasplante renal, cardíaco y hepático, existen cada vez más evidencias de su utilidad en el tratamiento de glomerulopatías primarias y secundarias, que evolucionan con proteinuria. Introducción 59 RITUXIMAB El rituximab es un anticuerpo monoclonal que se une específicamente al antígeno de superficie CD20 de los linfocitos B6. Teniendo en cuenta que la producción patológica de AC es la característica de numerosas enfermedades sistémicas que afectan al riñón, rituximab ha comenzado a emplearse en una gran variedad de estas patologías, aunque el mecanismo exacto por el cual actúa no está claramente definido. En concreto, este anticuerpo monoclonal se ha empleado, entre otros trastornos, en la GN membranosa, la crioglobulinemia, el lupus eritematoso, la vasculitis asociadas a ANCA, la hialinosis segmentaria y focal, en el contexto del trasplante renal para tratamiento del rechazo humoral, etc… El efecto secundario más frecuente que produce el rituximab es el cuadro pseudogripal con escalofríos, goteo nasal, disnea, sinusitis y tos. Algo menos frecuente aparecen la debilidad, naúseas, cefalea y faringitis. Aunque infrecuente, un síntoma secundario grave del rituximab es la posibilidad de sufrir una reacción grave a la infusión, por lo general en la primera infusión (durante la infusión o entre 30 y 120 minutos después de ésta). A fin de reducir esta reacción, recibirá medicamentos antes de iniciarla y será vigilado atentamente durante la misma. Si muestra signos de reacción, la infusión deberá interrumpirse. En la mayoría de los casos, la infusión podrá continuar a una velocidad más lenta una vez que desaparezcan los síntomas. (www.chemocare.com/es/chemotherapy/drug-info/rituximab.aspx) ACTH La ACTH es un polipéptido de 39 aminoácidos soluble en agua, cuya secuencia varía según las especies. De los 39 aminoácidos, sólo 13 tienen actividad biológica conocida. Los restantes determinan la actividad inmunológica. Es sintetizada por células basófilas de la hipófisis anterior o adenohipófisis por estímulo del factor hipotalámico estimulante de la corticotropina CRH (corticotrofhin releasing factor), a partir de un precursor que es la preopiomelanocortina, que también da lugar a opiáceos endógenos como betaendorfinas y metaencefalinas, lipotropina (LPH) y hormona estimulante de melanocitos (MSH). La regulación de la síntesis de ACTH se produce de la siguiente manera: En situación de estrés físico o psicológico como el dolor, el cansancio, miedo o cambios de la temperatura, es estimulada intensamente la secreción del factor hipotalámico CRH , que por medio de la ACTH se va a la liberación de glucocorticoides. También estimulan la síntesis de ACTH otras hormonas como la arginina-vasopresina (AVP), las catecolaminas, la angiotensina II, la serotonina, la oxitocina, el péptido natriurético Introducción 60 atrial (ANP), la colecistoquinina, y el péptido vasoactivo intestinal (VIP), entre otros. Inversamente, existe un retrocontrol negativo (feedback negativo) para los glucocorticoides, que se fijan sobre los receptores del hipotálamo e inhiben la secreción de CRH. Los glucocorticoides actúan igualmente sobre la hipófisis bloqueando la liberación de ACTH a la circulación sanguínea. Cuando se administran cantidades farmacológicas de cortisol o de un derivado sintético como la dexametasona, la síntesis de ACTH disminuye. El mecanismo de acción de la ACTH es a través de la fijación a los receptores de membrana de la glándula corticosuprarrenal. Esta unión produce un aumento de la concentración intracelular de AMPc, que activa a la adenilciclasa (una proteína quinasa), que a su vez activa las enzimas (enzima P450scc) responsables de la transformación del colesterol en pregnenolona, un precursor de los glucocorticoides. La ACTH también estimula, entre otras proteínas necesarias para la esteroidogénesis, los receptores para la lipoproteína LDL, y en la suprarrenal fetal, la hidroximetil glutamil coenzima reductasa (HMG-CoA), necesaria para la síntesis de novo del colesterol. La tasa plasmática de ACTH presenta un ciclo circadiano, con una secreción mayor durante el día y menor durante la noche. Existe un pico de máxima secreción de 7 a 9 de la mañana. Esto indica que dicha hormona y los glucorticoides son muy importantes para la normal actividad vigil. El desfase del ciclo circadiano de la ACTH con la hora del lugar es la causa del malestar físico y psíquico surgido tras los viajes intercontinentales, sobre todo si son desde el este al oeste. La semivida de la ACTH en la sangre humana es de unos diez minutos. (Guyton et al. 2006) El fármaco se absorbe bien después de la inyección intramuscular. La secreción máxima de corticosteroides se produce a las 3 horas y termina a las 6 horas. Desaparece rápidamente de la corriente sanguínea, excretándose solamente pequeñas cantidades inalteradas en la orina. Es inactiva por vía oral. La corticotropina se combina con un receptor específico en la membrana plasmática de la célula suprarrenal; en pacientes con función adrenocortical normal estimula la reacción inicial implicada en la síntesis de esteroides a partir del colesterol, mediante el aumento de la cantidad de sustrato dentro de la mitocondria. En pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria la corticotropina no aumenta las concentraciones séricas de cortisol; si la insuficiencia adrenocortical es secundaria a deficiencia de corticotropina, la administración de ésta corrige esa deficiencia. La corticotropina no es un corticosteroide; sin embargo, comparte con ellos muchas de sus acciones y precauciones debido a su capacidad para aumentar la síntesis endógena de corticosteroides. La coticotropina inyectable está indicada como agente de diagnóstico de la función suprarrenal. Insuficiencia adrenocortical secundaria. Rinitis alérgica estacional o perenne severa. Enfermedad del suero. Dermatomiositis sistémica. Lupus eritematoso sistémico. Síndrome de Stevens-Johnson. Psoriasis. Enfermedad de Crohn. Anemia hemolítica adquirida (autoinmune). Trombocitopenia secundaria en adultos. Coriorretinitis. Herpes zoster. Asma bronquial. Síndrome de Loeffler. Artritis reumatoidea. Triquinosis con implicación neurológica o miocárdica. Crisis mioclónicas Introducción 61 infantiles (anticonvulsivo). Como se ha comentado anteriormente, para su uso terapeútico se utiliza la vía IM o subcutánea, especificando para cada paciente la dosificación y la frecuencia de administración, según la enfermedad tratada y el estado y respuesta del paciente. En una serie retrospectva de casos (4 pacientes) de GNMi tratados con ACTH, la dosificación se ajustó de acuerdo con los efectos secundarios entre 0,25 y 2,25 mg/semana. El seguimiento duró entre 24 y 82 meses después de iniciar la terapia. (Rauen T, Michaelis A, Floege J et al. 2009). El uso terapéutico crónico de corticotropina disminuye la resistencia a la infección, por tanto el paciente puede estar predispuesto a infecciones bacterianas, fúngicas, parasitarias y virales. Puede dar reacción alérgica: angioedema, broncospasmo y anafilaxia. Aumento de la presión arterial. Sofoco en cara y mejillas. Durante el uso a largo plazo puede aparecer ardor abdominal, acné, melena, edemas en la parte inferior de las piernas, calambres o mialgias, trastornos del ciclo menstrual, hematomas no habituales, cefaleas, estrías rojo purpúreas en brazos, cara, piernas, tronco e ingles. 1.7. Pronóstico La GNM es una enfermedad con un curso muy variable. Su historia natural se puede dividir en aproximadamente tres tercios similares en cuanto al número de individuos, de forma que el 20-35% de los pacientes presentarán una remisión espontánea, otro 2040% de los pacientes desarrollaran (IRC) o fracaso renal terminal, mientras que el resto de pacientes tendrán proteinuria permanente y función renal estable. La remisión espontánea es frecuente en niños aunque también puede ocurrir en adultos. La frecuencia de remisión espontánea es menor cuanto mayor sea el grado de proteinuria al inicio. En aproximadamente 20% de los pacientes existe una remisión espontánea completa del Sd Nefrótico y otro 15-20% una remisión parcial. La remisión puede presentarse hasta en 18-24 meses. La remisión completa del síndrome Nefrótico predice una excelente supervivencia del riñón y de la vida del paciente. Una remisión parcial también significa la reducción del riesgo de progresión hacia ERCA. Las remisiones inducidas por el tratamiento se asocian a mejoría del pronóstico. A veces es complicada la definición del comienzo de una remisión parcial, ya que en algunos pacientes se observa reducción de la proteinuria a niveles no nefróticos tras años de seguimiento, sin la necesidad de tratamiento específico. Introducción 68 Lo razonable, parece ser, debido a la alta tasa de remisión espontánea, tratar de forma conservadora (antiproteinúricos, estatinas y tratamiento sintomático), al menos inicialmente hasta comprobar la evolución que puede presentar cada paciente y de esta forma minimizar los efectos secundarios derivados de la inmunosupresión. Un hito determinante en el tratamiento de la GNMi llegó de la mano de Ponticelli en 1984, cuando expuso los resultados extraidos de administrar a sus pacientes el tratamiento de Prednisona y clorambucial a meses alternos. Posteriormente, a raíz de la incorporación de los nuevos inmunosupresores a la patología glomerular, ha sido la utilización del tacrólimus, la que ha mostrado su eficacia en esta patología, disminuyendo los eventos adversos. En cuanto a los otros fármacos inmunosupresores ( Rituximab, MMF) no existe aún una clara evidencia para su utilización, por carecer de ensayos potentes que los respalden, aunque parecen dar buenos resultados tanto en tratamiento único como en combinación. La finalidad de este trabajo es recopilar todas las glomerulonefrítis membranosas idiopáticas que han sido diagnosticadas en nuestro centro de trabajo (H.R.U Virgen de la Victoria) desde el año 1990 y observar que evolución han presentado con el protocolo terapéutico que hemos establecido, adaptando la información existente en ensayos y guías a nuestros pacientes, para intentar dar respuesta al final de este trabajo a las siguientes cuestiones: ¿Qué características presentan los pacientes que han hecho remisiones espontáneas? ¿Qué inmunosupresión ha mostrado mejores resultados? ¿Cuánto ha tardado en lograse remisión parcial/completa? ¿Qué inmunosupresores han frenado la aparición de recaídas? En resumen, aportar algo más de luz a la evolución, tratamiento y pronóstico de esta interesante y a la vez complicada patología. Objetivos 69 OBJETIVOS Objetivos 70 Objetivos 71 2. OBJETIVOS Nuestros objetivos son: 1. Determinar las características de los pacientes con glomerulonefritis membranosa idiopática en nuestro medio, especialmente de los pacientes que han hecho remisiones espontáneas 2. Caracterizar los tratamentos utilizados, especialmente los tratamientos inmunosupresores, y, de ellos:.  Identificar el tratamiento inmunosupresor más eficaz y seguro.  Determinar el tiempo que ha necesitado para lograr una remisión parcial y completa.  Identificar los inmunosupresores que han frenado la aparición de recaídas. Objetivos 72 Material y Métodos 73 MATERIAL Y MÉTODOS Material y Métodos 74 Material y Métodos 75 3. MATERIAL Y MÉTODOS 3.1. Diseño del estudio y permisos. Se trata de un estudio retrospectivo y observacional. En el que se recogieron datos de las historias de los pacientes desde Noviembre del 1991, hasta Junio 2015 de la Unidad de Nefrología del Hospital Regional Universitario Virgen de la Victoria de Málaga. Se incluyó un tamaño muestral (N) de 73 pacientes diagnosticados de glomerulonefritis membranosa idiopática desde Noviembre de 1991, hasta Abril del 2014. Dado que el seguimiento mínimo de los pacientes ha sido de 6 meses a 3 años, la finalización de la recogida de datos se realizó en Junio del 2015. 3.2. Muestra de pacientes. Se han incluido los pacientes que cumplían los siguientes criterios de inclusión y no presentaban ningún criterio de exclusión. Criterios de inclusión - Paciente de ambos géneros. - Mayores de 18 años. - Diagnosticados de glomerulonefritis membranosa idiopáticas mediante biopsia renal (incluyendo todos los grados histológicos). - Cualquier estado de afectación renal. - Cualquier grado de proteinuria. Criterios de exclusión - Menores de 18 años. - Serología viral para virus hepatitis B, hepatitis C y VIH negativos. - Presencia de datos analíticos o pruebas de imagen compatible con enfermedad tumoral de cualquier etiología o LES. - No dieran su consentimiento informado para el uso de los datos. - Que no estuvieran recogidos en la historia al menos el 60% de los datos requeridos. Material y Métodos 76 3.3. Datos recogidos. Plan de trabajo. 3.3.1. Valoración clínica: La valoración clínica de los pacientes se llevo a cabo mediante una exhaustiva anamnesis que incluyó: - Alergias medicamentosas conocidas. - Antecedentes familiares de interés. - Antecedentes personales incluyendo: datos de riesgo cardiovascular (HTA, DM y DL), enfermedades autoinmunes o de otra índole, intervenciones quirúrgicas y medicación previa. - Datos de la enfermedad actual: síntomas por los que acudió al médico, tiempo desde aparición de los síntomas hasta el diagnóstico de la enfermedad, presencia de eventos trombóticos. - Datos analíticos basales incluyendo: Cifras de Creatinina, Urea, colesterol HDL, colesterol LDL, Triglicéridos, Albúmina y proteinuria. - Tratamiento empleado, dosis del mismo, tiempo de utilización, efectos adversos. - Datos analíticos a los 0, 3, 6 y 12 meses de cada nuevo tratamiento incluyendo: Cifras de Creatinina, Urea, colesterol HDL, colesterol LDL, Triglicéridos, Albúmina y proteinuria. - Numero de recaídas, tratamiento empleado en cada una de ellas, dosis, tiempo de utilización y efectos adversos. - Necesidad de tratamiento sustitutivo de la función renal, tiempo desde el diagnóstico de la enfermedad. - Supervivencia de los pacientes hasta la última fecha de recopilación de datos. Motivo del fallecimiento. 3.3.2. Recogida de datos: Los datos fueron recogidos mediante una base de datos diseñada con el programa SPSS. 3.3.3. Seguimiento: El tiempo de seguimiento de los pacientes ha sido de 6 meses a 3 años 3.3.4. Tratamientos La tabla siguiente (tabla 1) recoge los tratamientos utilizados en base a la sintomatologia y valores analíticos que presentaban los pacientes durante los 6 primeros meses de seguimiento y posteriomente durante la inmunosupresión. Material y Métodos 77 Tabla 1. Tratamientos no inmunosupresores utilizados en base a la sintomatologia y valores analíticos que presentaban los pacientes durante los 6 primeros meses de seguimiento y durante la inmunosupresión Tratamiento Circunstancia Estatinas Dosis y tipo adaptada al grado de dislipemia Se pauto Enoxaparina a dosis profiláctica (1mg/kg/día) Si albuminemia inferior a 1,5 gr/dl. Se utilizaron diuréticos del asa (Furosemida y torasemida) v.o. hasta dosis de 160 mg/día Existencia de edemas Utilizamos IECAS / ARAII a las dosis máximas toleradas En función del grado de hipertensión Hipouricemiantes (Alopurinol 100 mg/día) En función de los niveles de ácido úrico, incrementados por los diuréticos y los inmunosupresores citotóxicos. Sólo en el caso IECA/ARAII se especifican el tipo y la dosis empleada. Material y Métodos 84 Anexo 2. Consentimiento informado. Información para el paciente. Resultados 85 RESULTADOS Resultados 86 Resultados 87 4. RESULTADOS Resumiremos a continuación los principales resultados obtenidos en el estudio. 4.1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LA POBLACIÓN Se recopiló información de 74 pacientes con biopsias que mostraron Glomerulonefritis membranosa. De ellos fueron excluidos 15 pacientes: 4 pacientes porque presentaban GNM secundarias (3 de ellas a virus de la hepatitis C (VHC) y 1 a carcinoma microcítico de pulmón) y 12 pacientes porque presentaban menos de un 60% de los datos requeridos para la realización del estudio recogidos en sus historia (traslados de domicilio, prdidas de seguimiento…) y se consideró que su inclusión, debido a esta falta de datos podría constituir un sesgo por falta de documentación. La población finalmente analizada estuvo compuesta por 58 pacientes, seguidos en el servicio a partir de Junio de 1992. Las principales características de los 58 pacientes incluidos en el estudio se resumen a continuación. La edad media de los pacientes a su entrada en el estudio fue de 47,71±2,02 años, de ellos un 62,1% fueron hombres y un 37,9% mujeres. Su peso medio fue de 83,22±2,34 kg, talla media 1,67± 0,02 m e IMC medio 29,19±1,77 (kg/m2) (tabla1 y figura 1) El tiempo desde que el paciente refiere comienzo de la sintomatología hasta la realización de la biopsia fue muy variable desde 0-240 meses, con una media de 16,01±5,05 meses. En el 80% de los casos la NM se presenta con un síndrome nefrótico completo (proteinuria >3.5 g/24h, hipoalbuminemia, hiperlipidemia), por tanto, la mayoría de los casos, son diagnosticados con relativa presteza, porque el paciente percibe el edema típico del síndrome nefrótico. En el resto de los casos se detecta proteinuria no nefrótica y el diagnóstico puede retrasarse considerablemente por la ausencia de síntomas. (Fulladosa X, Praga M, Segarra A. 2007) Figura 1. Distribución por género de la población hombre; 62,1% mujer; 37,9% género Resultados 88 Tabla 1. Características epidemiológicas iniciales de la población. N Media±sem Mínimo Máximo Edad (años) 58 47,710 2,02 19,22 80,44 Peso (kg) 42 83,22 2,34 55,70 140,00 Talla (m) 15 1,67 0,02 1,49 1,85 IMC (kg/m2) 14 29,19 1,77 20,46 47,88 Tiempo desde comienzo de síntomas hasta biopsia (meses) 57 16,01 5,05 0,00 240,00 La media de la presión arterial (PA) al inicio fue PA sistólica 144,50 ±3,42 mmHg y PA diastólica 85,52 ± 1,95 (tabla 2). A su vez, también podemos observar las medias de Urea 41,36 ±3,06 mg/dl, Creatinina 1,05 ±0,07 mg/dl, LDL colesterol 187,83 ±12,30 mg/dl, HDL col 55,75 ±2,87 mg/dl, Trigliceridemia 209,28 ±18,36 mg/dl, Proteinuria inicial 7,60 ±0,78 gr/gr y albuminemia 2,18 ± 0,11mg/dl. Tabla 2. Presión arterial y analíticas iniciales de la población. N Media±sem Mínimo Máximo PA sistólica (mmHg) 54 144,50 3,42 100,00 220,00 PA diastólica (mmHg) 54 85,52 1,95 60,00 140,00 Urea inicial (mg/dl) 53 41,36 3,06 16,00 145,00 Creatinina inicial (mg/dl) 58 1,05 0,07 0,45 3,30 LDL colesterol inicial (mg/dl) 40 187,83 12,30 85,00 483,00 HDLcol inicial (mg/dl) 51 55,75 2,87 24,00 116,00 TGC inicial (mg/dl) 54 209,28 18,36 67,00 663,00 Proteinuria inicial RAC (gr/gr) 58 7,60 0,78 0,18 25,00 Albúmina inicial (mg/dl) 52 2,18 0,11 0,50 4,34 Resultados 89 Los estadios de la GNM determinados mediante la biopsia renal inicial fueron los mostrados a continuación (figura 2). El más prevalente fue el estadio II, seguido del I y del estadio intermedio I-II. Figura 2. Estadios de la GN Membranosa en la biopsia renal inicial Además del estadio resumido anteriormente, hubo tres pacientes que presentaron otros hallazgos en la biopsia: 1.- 1 paciente con Glomerulopatía diabética de tipo difuso. 2.- 2 pacientes con lesiones típicas de Hialinosis segmentaria y focal secundaria a obesidad mórbida. En la siguiente tabla se muestra un resumen de los antecedentes personales más relevantes (34 eventos ) que mostraron 27 de los 58 pacientes analizados. Entre ellos cabe destacar la mayor frecuencia de hipotiroidismo de causa o no autoinmune y el elevado número de trombosis de diferentes localizaciones (tabla 3). 6 pacientes (10,3 %) presentaron una trombosis al inicio de la enfermedad: 3 tromboembolismos pulmonares (TEP), 1 trombosis venosa profunda (TVP) de la safena izquierda, 1 TVP de la axilar y 1 Trombosis de Arteria renal izquierda. Muchos pacientes con Sd Nefrótico presentan anomalías de la coagulación por diversos motivos, entre los que destacan, pérdida de antitrombina, hiperlipemia, presencia de anticuerpos antifosfolípido…La trombosis de las venas renales es una complicación trombótica más frecuente de la nefropatía membranosa. Llach, en un estudio prospectivo, presentó una incidencia del 50% de trombosis de vena renal en GNM. (Llach, F.1982) El cuadro de presentación puede ser muy variable dependiendo de la afectación, desde las formas bilaterales que suelen producir dolor lumbar intenso, hematuria mascroscópica, oliguria, IRA, fiebre y leucocitosis, hasta casos unilaterales que pasan Estadio I 12,1% Estadio II 58,6% Estadio III 6,9% Estadio IV 1,7% Estadio I-II 12,1% Estadio II-III 8,6% Estadios Resultados 90 inadvertidos. Es de suma importancia el despistaje de un trombo renal, en las agudizaciones de la ERC por Glomerulonefritis Membranosa. Tabla 3. Antecedentes personales de interés en toda la población. N % ANTECEDENTES PERSONALES DE INTERES (27 PACIENTES) 34 46,55 Hipotiroidismo de etiología desconocida 6 10,2 Hipotiroidismo por nódulo frío 1 1,7 Hipotiroidismo secundario a Tiroiditis de Hashimoto 2 3,4 Esclerodermia 1 1,7 Artritis reumatoide 1 1,7 Fibromialgias 2 3,4 Psoriasis 1 1,7 HPTH1 intervenido 1 1,7 IAM 3 3,4 Recambio valvular 1 1,7 ACV isquémico 1 1,7 EPOC 2 3,4 Obesidad mórbida (1 paciente con cia bariátrica) 2 3,4 Ingesta de AINES abusiva 2 3,4 Tromboembolismo pulmonar 3 5,1 Trombosis venosas profundas (TV Axilar y safena) 2 3,7 Trombosis de vena renal 1 1,7 Muerte fetal no explicada 1 mes antes de parto 1 1,7 Politraumatismo severo por accidente de tráfico 1 1,7 Total 58 100,0 La sintomatología por la que consulta, se resume en la siguiente figura. Una vez que realizamos la anamnesis y exploración completas observamos edemas, astenia e HTA en un 77,6%, 12,1% y 67,8 % respectivamente (figura 3). Los pacientes con hallazgos analíticos incidentales (revisiones de inspecciones laborales o rutinarias médicas) coinciden en el porcentaje de las dos gráficas, ya que la enfermedad era silente, es decir, sin ningún tipo de manifestación clínica. Resultados 91 Figura 3. Síntoma por el que consulta y sintomatología inicial En la siguiente tabla, se muestra de manera desglosada, la relación entre el tiempo en meses desde el inicio de la sintomatología hasta la realización de la biopsia diagnóstica y el estadio de GNM. De forma, que aquelloas que tardaron más tiempo en ser diagnosticados se asociaron de forma significativa (p<0,05) con los estadios I-II, II-III y IV. Edemas; 74,2% Astenia; 1,7% HTA; 6,9% Incidental; 19,0% Motivo consulta inicial Edemas; 77,6% Astenia; 12,1% HTA; 67,2% Incidental; 19,0% Sintomatología inicial Resultados 92 Tabla 4. Tiempo desde el comienzo de los síntomas hasta la biopsia (meses) en toda la población en función del estadío de la GMMi. Tiempo desde el comienzo de los síntomas hasta la biopsia (meses) Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Estadio I 6 5,83 2,07 ,51 11,16 Estadio II 34 6,88 0,95 4,94 8,82 Estadio III 4 17,50 7,66 -6,89 41,89 Estadio IV 1 108,00 . . . Estadio I-II 7 37,29 33,80 -45,42 119,99 Estadio II-III 5 41,00 25,96 -31,06 113,06 Total 57 16,02 5,05 5,89 26,14 *Mayor que el resto, p<0,05 En la siguiente tabla (tabla 5) se relaciona la edad con el estadio de GNM dado por la biopsia renal. Como podemos observar las medias de edades son muy similares en todos los grupos. Tabla 5. Edad de los pacientes en función del estadio de la GN Membranosa en la biopsia renal inicial. Intervalo de confianza para la media al 95% Edad (años) N Media ±sem Límite inferior Límite superior Estadio I 7 45,49 7,80 26,39 64,59 Estadio II 34 48,74 2,59 43,47 54,01 Estadio III 4 47,82 9,57 17,37 78,26 Estadio IV 1 40,54 . . . Estadio I-II 7 44,99 6,00 30,31 59,67 Estadio II-III 5 48,98 5,77 32,95 65,01 Total 58 47,71 2,02 43,66 51,76 La Presión Arterial (PA) tomada en la primera consulta y los datos bioquímicos extraídos de las analíticas iniciales (tabla 6 y 7 y figuras 4 a 10) son mostrados, en base a los estadios de la GNM en la biopsia renal inicial. La Presión arterial inicial (primera consulta), se muestra elevada de forma similar en todos los grupos (no hay diferencias estadísticamente significativas), oscilando entre las medias más bajas pertenecientes al estadio I (PA media 134,83/84,67 mmHg) a las más elevadas de los estadios III y IV (PA media de 160/100mmHg). Resultados 93 Tabla 6. Presión arterial de los pacientes en función del estadio de la GN Membranosa en la consulta inicial. Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior PA sistólica inicial Estadio I 6 134,83 7,12 116,53 153,14 Estadio II 31 145,45 4,48 136,29 154,61 Estadio III 4 160,00 18,71 100,46 219,54 Estadio IV 1 160,00 . . . Estadio I-II 7 132,86 6,80 116,21 149,50 Estadio II-III 5 151,00 14,35 111,15 190,85 Total 54 144,50 3,42 137,64 151,36 PA diastólica inicial Estadio I 6 84,67 6,36 68,32 101,01 Estadio II 31 84,74 2,24 80,16 89,33 Estadio III 4 100,00 14,72 53,16 146,84 Estadio IV 1 100,00 . . . Estadio I-II 7 79,71 4,06 69,77 89,66 Estadio II-III 5 85,00 4,47 72,58 97,42 Total 54 85,52 1,95 81,60 89,43 En cuanto a los datos descriptivos de las primeras analíticas extraida a los pacientes, resaltar inicialmente las cifras de creatinina cuya media es de 1,05 ±0,07mg/dl, lo que indica que la función renal (GFR) de la mayoría de los pacientes estaba conservada al inicio del estudio (>60 ml/min/1,73m2), con la excepción de los estadio II-III y III cuyas medias están por encima de 1,4mg/dl, lo que habla de filtrados glomerulares descendidos. Las medias de colesterol LDL 187,83 ±12,30 mg/dl y Triglicéridos 209,28 ±18,36mg/dl ponen de manifiesto la dislipemia que existe en estos pacientes inherente al Sd Nefrótico. La hipercolesterolemia es debida a los mecanismos compensatorios hepáticos, consistente en la síntesis de una mayor cantidad de proteínas, tales como alfa-2 macroglobulina y lipoproteínas, siendo estas últimas las causantes de la hiperlipemia que incrementa el riesgo cardiovascular en estos pacientes. El aumento de la permeabilidad del capilar glomerular en la GNM hace que la albúmina, en su gran mayoría, la antitrombina o las inmunoglobulinas, entre otras proteinas lo atraviesen y aparezcan en la orina descendiendo en sangre. La proteinuria fue muy elevada en todos los estadios, siendo en la mayoría de los casos Nefrótica, es decir superior a 3,5 gr/gr, con una media de 7,6 ±0,78 gr/gr. La albuminemia descendió con una media total de 2,18 ±0,11gr/dl. Resultados 100 En cuanto al empleo de ARAII son todos muy similares, con discreto aumento de la utilización de Losartan 100 mg. Figura 14. Tratamientos en el total de la población con ARAII: Figura 15. Tratamientos con ARAII en función del tipo de GNM: 31 1,8 6,9 8,6 1,8 6,9 5,4 010 20 30 40 ARAII total Valsartan 320 mg Candesartan 4 mg Telmisartan 40 mg % consumo de ARAII % consumo de ARAII 020 40 60 80 100 ARAII total Valsartan 80 mg Valsartan 320 mg Losaratan 100 mg Candesartan 4 mg Candesartan 16 mg Telmisartan 40 mg 5,6 20 66,7 100 25 60 100 100 66,7 5,6 25 16,7 25 20 33,3 5,6 25 Estadio II-III Estadio I-II Estadio IV Estadio III Estadio II Estadio I Resultados 101 Figura 16. Tratamientos con tacrólimus en función del tipo de GNM: Antes del año 2000 los únicos fármacos empleados para el bloqueo del sistema renina angiotensina fueron los IECAs (Captopril, Enalapril y Lisinopril) comercializados a finales de la década de los 70, principio de los 80. A partir del año 2000, en concreto a partir del 2006, se observa una clara tendencia de administración de ARAII frente a IECAS. En los últimos años la tendecia del empleo de ARAII se va haciendo más clara, quedando los IECAs en un claro segundo plano. Figura 17. Tratamientos con IECAS, ARAII y Tacrólimus en función del año de diagnóstico e inicio del tratamiento de GNM: 020 40 60 80 100 Tacrólimus 0 100 0 0 0 0 Estadio II-III Estadio I-II Estadio IV Estadio III Estadio II Estadio I 0 100 IECA total Captopril 100 mg Enalapril 10 mg Lisinoprill 20 mg ARAII total Valsartan 320 mg Candesartan 4 mg Telmisartan 40 mg 38,7 100 50 33,3 38,8 100 45,2 100 50 33,3 46,2 61,1 100 50 60 50 100 16,1 33,3 21,1 38,9 50 40 100 50 100 antes 2000 2000-10 2011-2015 Resultados 102 La media de Antihipertensivos necesaria para el control tensional en estos pacientes fue de 1,66 (0-5 comprimidos). La media de la duración del tratamiento de mantenimiento de forma aislada fue de 27,94 (2-232 meses). Tablas 8 y 9. Tabla 8. Número de antihipertensivos usados además de la IECA y ARAII en toda la población en función del estadio de GNM. Número de antihipertensivos además de IECA/ARAII Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Estadio I 7 1,00 0,31 0,24 1,76 Estadio II 34 1,76 0,20 1,35 2,18 Estadio III 4 1,25 0,25 0,45 2,05 Estadio IV 1 2,00 . . . Estadio I-II 7 1,86 0,51 0,61 3,10 Estadio II-III 5 1,80 0,58 0,18 3,42 Total 58 1,66 0,15 1,36 1,95 Tabla 9. Duración del tratamiento inicial en toda la población en función del estadio de GNM Duración del tratamiento inicial (meses) Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Estadio I 7 33,43 21,10 -18,20 85,06 Estadio II 30 20,80 3,81 13,02 28,58 Estadio III 4 15,75 6,98 -6,47 37,97 Estadio IV 1 36,00 . . . Estadio I-II 6 44,83 37,45 -51,44 141,11 Estadio II-III 5 58,00 27,16 -17,42 133,42 Total 53 28,60 5,94 16,68 40,53 De los 58 pacientes, 7 fueron re-biopsiados con el motivo de valorar la administración de un nuevo tratamiento. Solo dos de los 7 pacientes habían pasado a estadios más avanzados (IIIII y IIIV). El resto se mantuvieron sin cambios respecto a la biopsia inicial. Como ya comentamos en la histología, los estadios histopatológicos son progresivos, sin embargo, aunque presentan cierta correlación con la clínica,es importante señalar, que tienen una pobre relación con el pronóstico y con la respuesta al tratamiento, a excepción de la fibrosis túbulointersticial. Resultados 103 Figura 16. Estadios de la GN Membranosa en la re-biopsia renal 4.2. ANÁLISIS COMPARATIVO DE LA POBLACIÓN. COMPARACIÓN DE LOS DATOS El tratamiento inicial instaurado (IECAS y ARAII) fue evaluado a los 3 y a los 6 meses de seguimiento. En estos tratamientos, predominó el tratamiento con IECAs sólo o asociado a otros antihipertensivos, seguido del tratamiento con ARAII que siempre se produjo asociado a otros antihipertensivos o en 1 caso a IECAs (figura 17) Figura 17 Tratamientos iniciales instaurados en el total de la población. No rebiopsia 87,9% Estadio I 1,7% Estadio II 1,7% Estadio III 3,4% Estadio IV 3,4% Estadio II-III 1,7% Estadios rebiopsia Ningún tratamiento 8,6% IECA 6,9% Otros antiHTA 3,4% IECA+Otros antiHTA 48,3% ARAII+Otro s antiHTA 29,3% Tacrólimus+ Otros antiHTA 1,7% IECA+ARAII +Otros antiHTA 1,7% Primer tratamiento (%) Resultados 104 Una vez que se ha descrito la visión global, vamos a desglosarlo en los distintos estadíos (Figura 18). Figura 18. Tratamientos iniciales instaurados en el total de la población en función del estadío de la GNM. Ningún tratamiento 28,6% Otros antiHTA 14,3% IECA+Otros antiHTA 42,9% ARAII+Otros antiHTA 14,3% Primer tratamiento (%), GNM estadio I (N=7) IECA+Otros antiHTA 75,0% ARAII+Otros antiHTA 25,0% Primer tratamiento (%), GNM estadio III (N=4) Resultados 105 Ningún tratamiento 5,3% IECA 11,9% Otros antiHTA 2,9% IECA+Otros antiHTA 41,4% ARAII+Otros antiHTA 32,6% Tacrólimus+O tros antiHTA 2,9% IECA+ARAII+O tros antiHTA 2,9% Primer tratamiento (%), GNM estadio II (N=34) IECA+Otros antiHTA 100,0% Primer tratamiento (%), GNM estadio IV (N=1) Resultados 106 En la siguiente tabla (tabla 10), en la que se muestran los resultados a los 3 meses del inicio del tratamiento conservador, observamos que la media de Creatinina se sigue manteniendo en el rango de la normalidad (1,01 ±0,06 mg/dl). El colesterol LDL y la triglieridemia mantienen valores sumamente elevados (155,90 ±9,21mg/dl y 189,58 ±16,90mg/dl respectivamente). La proteinuria a los 3 primeros meses ya ha sufrido un descenso aunque no significativo (7,60 ±0,78 gr/gr  5,93 ±0,76 gr/gr) con el consiguiente aumento de la albuminemia (2,18 ±0,11gr/dl 2,55 ±0,14gr/dl). Ningún tratamiento 14,3% IECA+Otros antiHTA 42,9% ARAII+Otros antiHTA 42,9% Primer tratamiento (%), GNM estadio I-II (N=7) IECA+Otros antiHTA 80,0% ARAII+Otros antiHTA 20,0% Primer tratamiento (%), GNM estadio II-III (N=5) Resultados 107 Tabla 10. Valoración analítica a los 3 meses de tratamientos en base al tipo de tratamiento con fármacos antiproteinúricos tipo IECAS, ARAII, solos y en asociación con antihipertensivos, usado en el total de la población. *Menor que el resto p<0,05; + Mayor que el resto,p<0,05 Analítica a los 3 meses de tratamiento Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Urea 3 meses Ningún tratamiento 5 32,80 8,18 10,08 55,52 IECA 3 30,67 0,88 26,87 34,46 Otros antiHTA 1 39,00 . . . IECA+Otros antiHTA 21 42,57 3,56 35,14 50,00 ARAII+Otros antiHTA 15 51,60 6,29 38,12 65,08 Tacrólimus+Otros antiHTA 1 32,00 . . . IECA+ARAII+Otros antiHTA 1 48,00 . . . Total 47 43,47 2,82 37,79 49,15 Creatinina 3 meses Ningún tratamiento 5 0,73 0,15 0,31 1,15 IECA 4 0,73 0,09 0,44 1,02 Otros antiHTA 2 1,43 0,13 -0,16 3,01 IECA+Otros antiHTA 25 1,06 0,07 0,92 1,20 ARAII+Otros antiHTA 17 1,05 0,15 0,74 1,37 Tacrólimus+Otros antiHTA 1 1,00 . . . IECA+ARAII+Otros antiHTA 1 0,90 . . . Total 55 1,01 0,06 0,90 1,13 LDL colesterol 3 meses Ningún tratamiento 3 132,33 24,77 25,74 238,93 IECA 3 146,33 35,84 -7,89 300,56 Otros antiHTA 0 . . . . IECA+Otros antiHTA 15 173,73 15,85 139,74 207,72 ARAII+Otros antiHTA 17 145,94 14,76 114,65 177,24 Tacrólimus+Otros antiHTA 1 140,00 . . . IECA+ARAII+Otros antiHTA 1 173,00 . . . Total 40 155,90 9,21 137,27 174,53 HDL colesterol 3 meses Ningún tratamiento 5 73,80 10,95 43,41 104,19 IECA 3 59,00 6,81 29,71 88,29 Otros antiHTA 1 32,00 . . . IECA+Otros antiHTA 23 54,43 4,79 44,51 64,36 ARAII+Otros antiHTA 16 64,31 5,91 51,71 76,91 Tacrólimus+Otros antiHTA 1 50,00 . . . IECA+ARAII+Otros antiHTA 1 39,00 . . . Total 50 58,96 3,25 52,43 65,49 TGC 3 meses Ningún tratamiento 5 125,40 33,54 32,29 218,51 IECA 3 111,00 13,50 52,90 169,10 Otros antiHTA 1 655,00+ . . . IECA+Otros antiHTA 25 213,44+ 19,79 172,60 254,28 ARAII+Otros antiHTA 16 147,44 21,21 102,23 192,65 Tacrólimus+Otros antiHTA 1 76,00* . . . IECA+ARAII+Otros antiHTA 1 472,00+ . . . Total 52 189,58 16,90 155,65 223,51 Proteinuria 3 meses Ningún tratamiento 5 3,24 1,61 -1,24 7,72 IECA 4 3,18 1,82 -2,63 8,98 Otros antiHTA 1 2,70 . . . IECA+Otros antiHTA 26 8,42 1,33 5,68 11,15 ARAII+Otros antiHTA 17 3,95 0,74 2,37 5,53 Tacrólimus+Otros antiHTA 1 5,60 . . . IECA+ARAII+Otros antiHTA 1 2,86 . . . Total 55 5,93 0,76 4,41 7,44 Albúmina 3 meses Ningún tratamiento 4 2,43 0,39 1,19 3,66 IECA 3 3,30 0,23 2,31 4,29 Otros antiHTA 1 3,50 . . . IECA+Otros antiHTA 25 2,42 0,21 1,98 2,86 ARAII+Otros antiHTA 12 2,46 0,20 2,01 2,90 Tacrólimus+Otros antiHTA 1 3,30 . . . IECA+ARAII+Otros antiHTA 1 1,50 . . . Total 47 2,51 0,14 2,23 2,78 Resultados 108 En la siguiente tabla (tabla 11), se muestran los resultados analíticos de los pacientes a los 6 meses del inicio del tratamiento conservador. Los resultados observados son muy similares a los obtenidos a los 3 meses con las siguientes medias: Urea: 40,27 ±3,02 mg/dl, Creatinina: 1,1 ±0,08 mg/dl, LDL col: 126,17 ±6,86 mg/dl, HDL col: 60,71 ±3,7 mg/dl, Proteinuria: 5,23 ±0,74 gr/gr y albuminemia: 2,75 ±0,15gr/dl. Cabe destacar el aumento lento pero progresivo de la albuminemia, que en la práctica clínica suele verse incluso antes del descenso de la proteinuria. Tabla 11. Valoración analítica a los 6 meses de tratamientos en base al tipo de tratamiento con fármacos antiproteinúricos tipo IECAS, ARAII, solos y en asociación con antihipertensivos, usado en el total de la población. Analítica a los 6 meses de tratamiento Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Urea 6 meses Ningn tratamiento 5 27,80 4,63 14,94 40,66 IECA 3 44,00 7,51 11,71 76,29 Otros antiHTA 1 37,00 . . . IECA+Otros antiHTA 23 38,39 2,61 32,98 43,80 ARAII+Otros antiHTA 11 49,45 10,14 26,86 72,05 Tacrólimus+Otros antiHTA 1 20,00 . . . IECA+ARAII+Otros antiHTA 1 57,00 . . . Total 45 40,27 3,02 34,18 46,35 Creatinina 6 meses Ningn tratamiento 5 0,71 0,13 0,35 1,06 IECA 3 0,80 0,06 0,55 1,05 Otros antiHTA 2 1,70 0,41 -3,45 6,84 IECA+Otros antiHTA 26 1,20 0,10 1,00 1,40 ARAII+Otros antiHTA 12 1,06 0,19 0,63 1,48 Tacrólimus+Otros antiHTA 1 0,84 . . . IECA+ARAII+Otros antiHTA 1 0,96 . . . Total 50 1,10 0,08 0,95 1,25 LDLcolesterol 6 meses Ningn tratamiento 3 99,33 24,18 -4,71 203,38 IECA 3 130,33 13,37 72,80 187,86 Otros antiHTA 0 . . . . IECA+Otros antiHTA 14 119,29 7,12 103,90 134,67 ARAII+Otros antiHTA 12 135,98 16,02 100,73 171,23 Tacrólimus+Otros antiHTA 1 143,00 . . . IECA+ARAII+Otros antiHTA 1 156,00 . . . Total 34 126,17 6,86 112,20 140,14 HDLcolesterol 6 meses Ningn tratamiento 5 67,40 12,88 31,64 103,16 IECA 3 66,00 13,32 8,70 123,30 Otros antiHTA 0 . . . . IECA+Otros antiHTA 24 56,21 4,67 46,54 65,87 ARAII+Otros antiHTA 11 68,73 8,88 48,94 88,52 Tacrólimus+Otros antiHTA 1 52,00 . . . IECA+ARAII+Otros antiHTA 1 40,00 . . . Total 45 60,71 3,70 53,25 68,17 TGC 6 meses Ningún tratamiento 5 113,40 24,95 44,14 182,66 IECA 3 110,67 25,64 ,34 220,99 Otros antiHTA 1 142,00 . . . IECA+Otros antiHTA 25 167,28 15,06 136,20 198,36 ARAII+Otros antiHTA 12 152,33 38,62 67,33 237,33 Tacrólimus+Otros antiHTA 1 89,00* . . . IECA+ARAII+Otros antiHTA 1 450,00+ . . . Total 48 158,13 14,26 129,44 186,81 Proteinuria 6 meses Ningún tratamiento 5 1,11 0,53 -0,36 2,59 IECA 3 1,21 0,17 0,46 1,95 Otros antiHTA 2 3,95 3,55 -41,16 49,06 IECA+Otros antiHTA 26 7,73+ 1,18 5,30 10,15 Resultados 109 ARAII+Otros antiHTA 13 3,23 0,75 1,60 4,87 Tacrólimus+Otros antiHTA 1 0,06 . . . IECA+ARAII+Otros antiHTA 1 6,36+ . . . Total 51 5,23 0,74 3,74 6,71 Albumina 6 meses Ningún tratamiento 4 3,00 0,28 2,10 3,90 IECA 3 3,27+ 0,22 2,33 4,21 Otros antiHTA 1 3,90+ . . . IECA+Otros antiHTA 24 2,49 0,20 2,07 2,90 ARAII+Otros antiHTA 8 3,08 0,21 2,58 3,57 Tacrólimus+Otros antiHTA 1 4,50+ . . . IECA+ARAII+Otros antiHTA 1 1,00* . . . Total 42 2,75 0,15 2,46 3,04 *Menor que el resto p<0,05; + Mayor que el resto,p<0,05 Como podemos observar en la siguiente tabla (tabla 12) a los 6 meses de tratameinto se consiguió con correcto y mantenido control de la PA, pasando ésta de 144,50 ±3,42/ 85,52 ±1,95 mmgHg 126,52 ±2,03  75,88 ±1,23mmHg. Tabla 12. Valoración de la presión arterial a los 6 meses de tratamientos en base al tipo de tratamiento con fármacos antiproteinúricos tipo IECAS, ARAII, solos y en asociación con antihipertensivos, usado en el total de la población. Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior PA sistólica Ningún tratamiento 5 113,00 4,36 100,90 125,10 IECA 3 123,33 8,82 85,39 161,28 Otros antiHTA 1 150,00 . . . IECA+Otros antiHTA 26 130,38 2,93 124,34 136,43 ARAII+Otros antiHTA 16 124,38 3,16 117,64 131,11 Tacrólimus+Otros antiHTA 1 114,00 . . . Total 52 126,52 2,03 122,44 130,60 PA diastólica Ningún tratamiento 5 77,60 3,97 66,58 88,62 IECA 3 80,00 5,77 55,16 104,84 Otros antiHTA 1 90,00 . . . IECA+Otros antiHTA 26 77,73 1,55 74,53 80,93 ARAII+Otros antiHTA 16 70,94 2,20 66,25 75,63 Tacrólimus+Otros antiHTA 1 72,00 . . . Total 52 75,88 1,23 73,42 78,35 A los 6 meses del tratamiento conservador mediante fármacos antiproteinúricos (IECAS/ARAII) observamos que un 32,8% de los pacientes presentaron una remisión completa (medida como el descenso de la proteinuria < 300 mg/24h), en un 17,2% se produjo una remisión parcial (medida como el descenso del 50% de la proteinuria inicial), y algo menos de la mitad de los pacientes (48,3%) no respondieron al tratamiento. Resultados 116 Tabla 17. Valores analíticos antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor en los pacientes cuya proteinuria no remitió (por fallo del tratamiento inicial). A Para cada inmunosupresor. B En relación con cada asociación A) Para cada inmunosupresor Antes del cambio (C0) Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Urea ciclofosfamida 13 77,23 9,37 56,82 97,65 tacrólimus 9 67,67 8,48 48,11 87,22 MMF 0 . . . . Total 22 73,32 6,47 59,86 86,78 Creatinina ciclofosfamida 13 2,34** 0,23 1,83 2,84 tacrólimus 15 1,11 0,08 ,93 1,29 MMF 1 0,60 . . . Total 29 1,64 0,16 1,31 1,98 LDL col ciclofosfamida 6 214,50 50,09 85,74 343,26 tacrólimus 14 156,57 18,75 116,06 197,08 MMF 0 . . . . Total 20 173,95 20,09 131,90 216,00 HDLcol ciclofosfamida 11 51,82 7,84 34,36 69,28 tacrólimus 14 58,79 4,56 48,93 68,64 MMF 0 . . . . Total 25 55,72 4,25 46,95 64,49 TGC ciclofosfamida 12 224,17 35,56 145,89 302,44 tacrólimus 14 164,50 24,69 111,17 217,83 MMF 0 . . . . Total 26 192,04 21,51 147,73 236,35 Proteinuria ciclofosfamida 12 13,93* 3,10 7,11 20,76 tacrólimus 14 5,35 0,88 3,44 7,26 MMF 1 9,70 . . . Total 27 9,33 1,64 5,96 12,70 Albúmina ciclofosfamida 11 2,17 0,13 1,88 2,47 tacrólimus 13 2,18 0,17 1,80 2,56 MMF 0 . . . . Total 24 2,18 0,11 1,95 2,40 **Mayor que los otros tratamientos, p<0,01, *Mayor que los otros tratamientos, p<0,05 Resultados 117 B) En relación con cada asociación Antes del cambio (C0) Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Urea ciclofosfamida+ARAII 1 88,00 . . . ciclofosfamida+esteroides 1 145,00 . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 8 64,38 11,46 37,27 91,48 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 77,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 89,50 1,50 70,44 108,56 tacrólimus+IECA 2 63,50 5,50 -6,38 133,38 tacrólimus+ARAII 6 67,00 12,81 34,06 99,94 tacrólimus+IECA+ARAII 1 80,00 . . . MMF 0 . . . . Total 22 73,32 6,47 59,86 86,78 Creatinina ciclofosfamida+ARAII 1 4,60* . . . ciclofosfamida+esteroides 1 3,30* . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 8 2,12 0,14 1,78 2,45 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 1,60 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 1,98 0,03 1,66 2,29 tacrólimus+IECA 6 1,03 0,14 0,67 1,40 tacrólimus+ARAII 8 1,16 0,12 0,87 1,45 tacrólimus+IECA+ARAII 1 1,16 . . . MMF 1 0,60 . . . Total 29 1,64 0,16 1,31 1,98 LDL col ciclofosfamida+ARAII 1 141,00 . . . ciclofosfamida+esteroides 0 . . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 2 245,50 90,50 -904,41 1395,41 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 402,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 126,50 21,50 -146,68 399,68 tacrólimus+IECA 6 133,83 12,32 102,17 165,49 tacrólimus+ARAII 7 175,00 35,83 87,34 262,66 tacrólimus+IECA+ARAII 1 164,00 . . . MMF 0 . . . . Total 20 173,95 20,09 131,90 216,00 HDLcol ciclofosfamida+ARAII 1 46,00 . . . ciclofosfamida+esteroides 0 . . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 7 41,14 5,87 26,79 55,49 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 112,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 62,00 18,00 -166,71 290,71 tacrólimus+IECA 6 53,00 5,39 39,16 66,84 tacrólimus+ARAII 7 65,43 7,35 47,43 83,42 tacrólimus+IECA+ARAII 1 47,00 . . . MMF 0 . . . . Total 25 55,72 4,25 46,95 64,49 TGC ciclofosfamida+ARAII 1 231,00 . . . ciclofosfamida+esteroides 1 284,00 . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 8 221,13 50,20 102,42 339,83 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 0 . . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 203,00 103,00 -1105,74 1511,74 tacrólimus+IECA 6 134,83 25,92 68,19 201,47 tacrólimus+ARAII 7 158,71 29,88 85,60 231,83 tacrólimus+IECA+ARAII 1 383,00 . . . MMF 0 . . . . Total 26 192,04 21,51 147,73 236,35 Proteinuria ciclofosfamida+ARAII 1 9,70 . . . ciclofosfamida+esteroides 0 . . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 8 14,12 3,29 6,34 21,91 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 4,80 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 19,85 15,65 -179,00 218,70 tacrólimus+IECA 6 5,63 1,49 1,80 9,45 tacrólimus+ARAII 7 4,97 1,32 1,74 8,19 tacrólimus+IECA+ARAII 1 6,40 . . . MMF 1 9,70 . . . Resultados 118 Total 27 9,33 1,64 5,96 12,70 Albúmina ciclofosfamida+ARAII 0 . . . . ciclofosfamida+esteroides 0 . . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 8 2,15 0,18 1,72 2,58 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 2,09 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 2,30 0,00 2,30 2,30 tacrólimus+IECA 5 2,15 0,22 1,54 2,75 tacrólimus+ARAII 7 2,31 0,27 1,65 2,98 tacrólimus+IECA+ARAII 1 1,40 . . . MMF 0 . . . . Total 24 2,18 0,11 1,95 2,40 *Mayor que los otros tratamientos, p<0,05 En las siguientes 6 tablas (tabla 18 A y B, tabla 19 A y B y tabla 20 A y B) se muestra el evolutivo de la urea, creatinina, LDL colesterol, HDL colesterol, triglicéridos, proteinuria y albuminemia a los 3, 6 y 12 meses de seguimiento, con cada uno de los inmunosupresores administrados, de forma única o asociados con el tratamiento antihipertensivos. Tabla 18. Valores analíticos a los 3 meses de seguimiento del tratamiento inmunosupresor en los pacientes cuya proteinuria no remitió (por fallo del tratamiento inicial). A Para cada inmunosupresor. B En relación con cada asociación A) para cada inmunosupresor Seguimiento tras el cambio (3 meses) Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Urea ciclofosfamida 13 73,00 4,97 62,18 83,82 tacrólimus 14 61,07 5,20 49,83 72,31 MMF 1 33,00 . . . Total 28 65,61 3,79 57,84 73,38 Creatinina ciclofosfamida 13 1,71* 0,15 1,39 2,03 tacrólimus 15 1,18 0,09 0,99 1,37 MMF 1 0,50 . . . Total 29 1,39 0,10 1,19 1,59 LDL col ciclofosfamida 5 175,00 52,65 28,83 321,17 tacrólimus 15 118,67 15,48 85,47 151,86 MMF 1 64,00 . . . Total 21 129,48 17,05 93,90 165,05 HDLcol ciclofosfamida 11 72,27* 5,22 60,63 83,91 tacrólimus 15 54,07 4,50 44,41 63,72 MMF 1 47,00 . . . Total 27 61,22 3,69 53,63 68,81 TGC ciclofosfamida 12 229,33 41,18 138,69 319,98 tacrólimus 15 164,67 32,10 95,81 233,52 MMF 1 114,00 . . . Total 28 190,57 25,05 139,18 241,96 Proteinuria ciclofosfamida 13 8,35 2,29 3,36 13,34 tacrólimus 15 3,17 0,81 1,43 4,92 MMF 1 5,30 . . . Total 29 5,57 1,19 3,14 8,00 Albúmina ciclofosfamida 13 2,64 0,14 2,35 2,93 tacrólimus 11 2,68 0,22 2,18 3,17 MMF 1 2,70 . . . Total 25 2,66 0,12 2,42 2,90 **Mayor que los otros tratamientos, p<0,01, *Mayor que los otros tratamientos, p<0,05 Resultados 119 B) En relación con cada asociación Seguimiento tras el cambio (3 meses) Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Urea ciclofosfamida+ARAII 1 63,00 . . . ciclofosfamida+esteroides 1 96,00 . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 8 66,75 6,01 52,54 80,96 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 70,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 93,00 6,00 16,76 169,24 tacrólimus+IECA 5 47,00 9,49 20,66 73,34 tacrólimus+ARAII 8 68,88 5,33 56,28 81,47 tacrólimus+IECA+ARAII 1 69,00 . . . MMF 1 33,00 . . . Total 28 65,61 3,79 57,84 73,38 Creatinina ciclofosfamida+ARAII 1 1,70 . . . ciclofosfamida+esteroides 1 2,10 . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 8 1,69 ,22 1,16 2,21 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 1,56 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 1,68 ,43 -3,73 7,08 tacrólimus+IECA 6 1,12 ,11 ,84 1,39 tacrólimus+ARAII 8 1,24 ,14 ,90 1,58 tacrólimus+IECA+ARAII 1 1,04 . . . MMF 1 ,50 . . . Total 29 1,39 ,10 1,19 1,59 LDL col ciclofosfamida+ARAII 1 100,00 . . . ciclofosfamida+esteroides 0 . . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 2 144,50 5,50 74,62 214,38 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 382,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 1 104,00 . . . tacrólimus+IECA 6 109,67 20,37 57,30 162,03 tacrólimus+ARAII 8 124,75 25,72 63,93 185,57 tacrólimus+IECA+ARAII 1 124,00 . . . MMF 1 64,00 . . . Total 21 129,48 17,05 93,90 165,05 HDLcol ciclofosfamida+ARAII 1 60,00 . . . ciclofosfamida+esteroides 1 88,00 . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 7 68,43 7,28 50,62 86,23 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 85,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 1 83,00 . . . tacrólimus+IECA 6 51,83 5,90 36,66 67,00 tacrólimus+ARAII 8 57,88 7,04 41,23 74,52 tacrólimus+IECA+ARAII 1 37,00 . . . MMF 1 47,00 . . . Total 27 61,22 3,69 53,63 68,81 TGC ciclofosfamida+ARAII 1 150,00 . . . ciclofosfamida+esteroides 1 186,00 . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 8 198,25 35,88 113,42 283,08 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 0 . . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 415,00 183,00 -1910,24 2740,24 tacrólimus+IECA 6 132,33 8,60 110,23 154,43 tacrólimus+ARAII 8 151,50 45,70 43,44 259,56 tacrólimus+IECA+ARAII 1 464,00 . . . MMF 1 114,00 . . . Total 28 190,57 25,05 139,18 241,96 Proteinuria ciclofosfamida+ARAII 1 2,10 . . . ciclofosfamida+esteroides 1 18,96 . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 8 8,70 3,27 ,97 16,43 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 4,86 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 6,50 4,90 -55,76 68,76 tacrólimus+IECA 6 2,06 ,61 ,48 3,63 tacrólimus+ARAII 8 3,35 1,28 ,32 6,38 tacrólimus+IECA+ARAII 1 8,47 . . . MMF 1 5,30 . . . Resultados 120 Total 29 5,57 1,19 3,14 8,00 Albúmina ciclofosfamida+ARAII 1 3,20 . . . ciclofosfamida+esteroides 1 3,49 . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 8 2,57 0,16 2,20 2,93 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 2,10 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 2,51 0,20 ,03 4,98 tacrólimus+IECA 3 2,93 0,19 2,13 3,73 tacrólimus+ARAII 7 2,73 0,29 2,01 3,45 tacrólimus+IECA+ARAII 1 1,55 . . . MMF 1 2,70 . . . Total 25 2,66 0,12 2,42 2,90 Tabla 19. Valores analíticos a los 6 meses de seguimiento del tratamiento inmunosupresor en los pacientes cuya proteinuria no remitió (por fallo del tratamiento inicial). A Para cada inmunosupresor. B En relación con cada asociación A) Para cada inmunosupresor Seguimiento tras el cambio (6 meses) Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Urea ciclofosfamida 11 59,45 4,32 49,82 69,09 tacrólimus 7 61,71 6,01 47,00 76,43 MMF 1 35,00 . . . Total 19 59,00 3,51 51,63 66,37 Creatinina ciclofosfamida 11 1,62* 0,11 1,37 1,87 tacrólimus 13 1,29 0,10 1,07 1,50 MMF 1 0,60 . . . Total 25 1,40 0,08 1,23 1,58 LDL col ciclofosfamida 4 120,00 16,63 67,07 172,93 tacrólimus 13 101,15 9,62 80,19 122,11 MMF 1 154,00 . . . Total 18 108,28 8,30 90,78 125,78 HDL ciclofosfamida 6 62,83 6,77 45,43 80,24 tacrólimus 13 55,54 5,11 44,41 66,67 MMF 1 67,00 . . . Total 20 58,30 3,89 50,16 66,44 TGC ciclofosfamida 11 170,55 23,94 117,21 223,88 tacrólimus 11 157,55 31,22 87,99 227,10 MMF 1 180,00 . . . Total 23 164,74 18,40 126,57 202,91 Proteinuria ciclofosfamida 10 5,56* 1,37 2,47 8,65 tacrólimus 14 1,89 0,58 0,63 3,15 MMF 1 1,70 . . . Total 25 3,35 0,72 1,86 4,84 Albúmina ciclofosfamida 11 3,27 0,12 3,02 3,53 tacrólimus 12 2,84 0,23 2,34 3,34 MMF 1 2,90 . . . Total 24 3,04 0,13 2,77 3,31 **Mayor que los otros tratamientos, p<0,01, *Mayor que los otros tratamientos, p<0,05 Resultados 121 B) En relación con cada asociación Seguimiento tras el cambio (6 meses) N Media Error típico Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Urea ciclofosfamida+ARAII 1 61,00 . . . ciclofosfamida+esteroides 1 85,00 . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 7 53,43 3,52 44,80 62,05 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 51,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 1 83,00 . . . tacrólimus+IECA 2 59,50 4,50 2,32 116,68 tacrólimus+ARAII 4 63,00 11,04 27,87 98,13 tacrólimus+IECA+ARAII 1 61,00 . . . MMF 1 35,00 . . . Total 19 59,00 3,51 51,63 66,37 Creatinina ciclofosfamida+ARAII 1 1,76 . . . ciclofosfamida+esteroides 1 1,81 . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 7 1,58 0,18 1,14 2,01 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 1,55 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 1 1,61 . . . tacrólimus+IECA 6 1,21 0,12 0,90 1,52 tacrólimus+ARAII 6 1,37 0,18 0,90 1,84 tacrólimus+IECA+ARAII 1 1,26 . . . MMF 1 0,60 . . . Total 25 1,40 0,08 1,23 1,58 LDL col ciclofosfamida+ARAII 1 102,00 . . . ciclofosfamida+esteroides 0 . . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 1 126,00 . . . ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 164,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 1 88,00 . . . tacrólimus+IECA 6 97,33 17,63 52,01 142,65 tacrólimus+ARAII 6 99,00 11,12 70,41 127,59 tacrólimus+IECA+ARAII 1 137,00 . . . MMF 1 154,00 . . . Total 18 108,28 8,30 90,78 125,78 HDL ciclofosfamida+ARAII 1 41,00 . . . ciclofosfamida+esteroides 0 . . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 3 71,00 10,44 26,08 115,92 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 66,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 1 57,00 . . . tacrólimus+IECA 6 54,83 8,00 34,27 75,39 tacrólimus+ARAII 6 60,00 7,13 41,68 78,32 tacrólimus+IECA+ARAII 1 33,00 . . . MMF 1 67,00 . . . Total 20 58,30 3,89 50,16 66,44 TGC ciclofosfamida+ARAII 1 243,00 . . . ciclofosfamida+esteroides 1 185,00 . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 7 171,00 30,69 95,91 246,09 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 42,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 1 209,00 . . . tacrólimus+IECA 4 136,00 9,35 106,23 165,77 tacrólimus+ARAII 6 127,00 29,48 51,21 202,79 tacrólimus+IECA+ARAII 1 427,00 . . . MMF 1 180,00 . . . Total 23 164,74 18,40 126,57 202,91 Proteinuria ciclofosfamida+ARAII 1 4,40 . . . ciclofosfamida+esteroides 0 . . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 7 5,82 1,99 0,96 10,68 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 4,99 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 1 5,49 . . . tacrólimus+IECA 6 1,50 0,81 -0,59 3,60 tacrólimus+ARAII 7 1,76 0,86 -0,34 3,86 tacrólimus+IECA+ARAII 1 5,06 . . . MMF 1 1,70 . . . Resultados 122 Total 25 3,35 0,72 1,86 4,84 Albúmina ciclofosfamida+ARAII 1 3,60 . . . ciclofosfamida+esteroides 1 3,30 . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 7 3,38 0,13 3,07 3,69 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 2,70 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 1 2,74 . . . tacrólimus+IECA 5 3,05 0,43 1,87 4,24 tacrólimus+ARAII 6 2,86 0,23 2,26 3,46 tacrólimus+IECA+ARAII 1 1,69 . . . MMF 1 2,90 . . . Total 24 3,04 0,13 2,77 3,31 Tabla 20. Valores analíticos a los 12 meses de seguimiento del tratamiento inmunosupresor en los pacientes cuya proteinuria no remitió (por fallo del tratamiento inicial). A Para cada inmunosupresor. B En relación con cada asociación A) para cada inmunosupresor Seguimiento tras el cambio (12 meses) Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Urea ciclofosfamida 9 55,44 4,52 45,02 65,87 tacrólimus 8 54,38 5,44 41,52 67,23 MMF 1 25,00 . . . Total 18 53,28 3,61 45,67 60,89 Creatinina ciclofosfamida 10 1,62* 0,12 1,34 1,89 tacrólimus 12 1,15 0,14 ,84 1,47 MMF 1 0,70 . . . Total 23 1,34 0,11 1,12 1,55 LDLcol ciclofosfamida 4 114,00 14,06 69,26 158,74 tacrólimus 12 107,75 9,51 86,83 128,67 MMF 1 60,00 . . . Total 17 106,41 7,84 89,80 123,02 HDLcol ciclofosfamida 8 52,00 6,28 37,14 66,86 tacrólimus 12 48,67 5,00 37,67 59,67 MMF 1 66,00 . . . Total 21 50,76 3,72 43,01 58,52 TGC ciclofosfamida 10 204,50 24,19 149,77 259,23 tacrólimus 9 192,11 52,59 70,83 313,39 MMF 1 99,00 . . . Total 20 193,65 26,26 138,69 248,61 Proteinuria ciclofosfamida 10 3,91 1,22 1,15 6,68 tacrólimus 12 2,18 0,76 0,51 3,84 MMF 1 0,60 . . . Total 23 2,86 0,68 1,46 4,27 Albúmina ciclofosfamida 10 3,71 0,09 3,49 3,92 tacrólimus 10 3,03 0,30 2,36 3,70 MMF 1 3,50 . . . Total 21 3,37 0,16 3,04 3,71 *Mayor que los otros tratamientos, p<0,05 Resultados 123 B)En relación con cada asociación Seguimiento tras el cambio (12 meses) Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Urea ciclofosfamida+ARAII 1 68,00 . . . ciclofosfamida+esteroides 1 68,00 . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 5 47,40 5,10 33,25 61,55 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 53,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 1 73,00 . . . tacrólimus+IECA 2 52,00 2,00 26,59 77,41 tacrólimus+ARAII 6 55,17 7,38 36,20 74,13 tacrólimus+IECA+ARAII 0 . . . . MMF 1 25,00 . . . Total 18 53,28 3,61 45,67 60,89 Creatinina ciclofosfamida+ARAII 1 1,96 . . . ciclofosfamida+esteroides 1 2,00 . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 6 1,53 0,18 1,06 2,00 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 1,42 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 1 1,63 . . . tacrólimus+IECA 5 1,25 0,31 0,39 2,11 tacrólimus+ARAII 7 1,09 0,13 0,78 1,40 tacrólimus+IECA+ARAII 0 . . . . MMF 1 0,70 . . . Total 23 1,34 0,11 1,12 1,55 LDLcol ciclofosfamida+ARAII 1 93,00 . . . ciclofosfamida+esteroides 0 . . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 1 99,00 . . . ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 109,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 1 155,00 . . . tacrólimus+IECA 5 96,00 10,64 66,45 125,55 tacrólimus+ARAII 7 116,14 14,21 81,38 150,91 tacrólimus+IECA+ARAII 0 . . . . MMF 1 60,00 . . . Total 17 106,41 7,84 89,80 123,02 HDLcol ciclofosfamida+ARAII 1 47,00 . . . ciclofosfamida+esteroides 0 . . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 5 51,00 10,08 23,00 79,00 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 64,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 1 50,00 . . . tacrólimus+IECA 5 35,60 4,06 24,34 46,86 tacrólimus+ARAII 7 58,00 5,98 43,36 72,64 tacrólimus+IECA+ARAII 0 . . . . MMF 1 66,00 . . . Total 21 50,76 3,72 43,01 58,52 TGC ciclofosfamida+ARAII 1 230,00 . . . ciclofosfamida+esteroides 1 259,00 . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 6 179,00 29,19 103,96 254,04 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 149,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 1 333,00 . . . tacrólimus+IECA 2 158,00 8,00 56,35 259,65 tacrólimus+ARAII 7 201,86 68,32 34,69 369,03 tacrólimus+IECA+ARAII 0 . . . . MMF 1 99,00 . . . Total 20 193,65 26,26 138,69 248,61 Proteinuria ciclofosfamida+ARAII 1 4,44 . . . ciclofosfamida+esteroides 1 12,50 . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 6 3,03 1,22 -0,11 6,17 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 3,39 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 1 ,61 . . . tacrólimus+IECA 5 2,31 1,65 -2,26 6,88 tacrólimus+ARAII 7 2,08 0,71 0,35 3,81 tacrólimus+IECA+ARAII 0 . . . . Resultados 124 MMF 1 ,60 . . . Total 23 2,86 0,68 1,46 4,27 Albúmina ciclofosfamida+ARAII 1 3,66 . . . ciclofosfamida+esteroides 1 3,64 . . . ciclofosfamida+IECA+esteroides 6 3,84 0,09 3,62 4,06 ciclofosfamida+IECA+ARAII+esteroides 1 3,03 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 1 3,70 . . . tacrólimus+IECA 4 2,92 0,58 1,06 4,78 tacrólimus+ARAII 6 3,10 0,35 2,20 4,00 tacrólimus+IECA+ARAII 0 . . . . MMF 1 3,50 . . . Total 21 3,37 0,16 3,04 3,71 *Mayor que los otros tratamientos, p<0,05 De los 29 pacientes que iniciaron tratamiento inmunosupresor, a los 12 meses del inicio, 12 pacientes presentaron remisión completa (42,9%). (Figura 25). En los 16 pacientes restantes se produjo un reducción de la proteinuria <50% (remisión parcial) en 11 de ellos (39,3%) y no se modificó la proteinuria en 5 (17,8%). Salvo MMF que se administró solo tanto ciclofosfamida como tacrólimus se administraron asociados a IECAs, ARAII o esteroides. La eficacia de los inmunosupresores fue diferente (tablas 21 y 22), la ciclofosfamida fue la que mejor resultados obtuvo de forma absoluta, ya que partía de los niveles más elevados de Creatinina, LDL coleterol y proteinuria, a pesar de ello obtuvo 54,5% de remisiones parciales y un 33% de las completas. Tacrólimus y MMF obtuvieron mejores resultados (58,3% y 8,3% de remisiones completas) de forma comparativa con CFM, dentro de la menor severidad del cuadro inicial. Se produjo un éxitus a lo largo del todo el estudio. Los 4 pacientes que presentaron reacciones adversas estuvieron en tratamiento con ciclofosfamida (Figura 26 y tablas 23 y 24). Resultados 125 Figura 25. Estado de remisión a los 12 meses de tratamiento inmunosupresor en base a los datos de proteinuria en todos los pacientes. * Remisión completa: Proteinuria inferior a 300 mg/24 h + Remisión parcial: Proteinuria <50% de la proteinuria inicial. Tabla 21. Estado de remisión a los 12 meses de tratamiento en base a los datos de proteinuria en función del tratamiento inmunosupresor con ciclofosfamida (ciclofosfamida oral y parenteral juntas), tacrólimus y MMF. Resultados tras el tratamiento.inmunosupresor Cambio a otro tratamiento inmunosupresor por fallo Trat inicial (ciclofosfamida oral y parenteral justas) Total ciclofosfamida tacrólimus MMF Proteinuria igual N 3 2 5 % 60,0% 40,0% 100,0% Remisión Parcial <50% de la proteinuria inicial N 6 5 11 % 54,5% 45,5% 100,0% Remisión completa. Proteinuria<300 mg/dl N 4 7 1 12 % 33,3% 58,3% 8,3% 100,0% Total N 13 14 1 28 % 46,4% 50,0% 3,6% 100,0% Proteinuria igual que al inicio (N=5) 17,8% Remisión Parcial. Proteinuria<50% de la inicial (N=11) 39,3% Remisión completa. Proteinuria<300 mg/dl (N=12) 42,9% Estado de remisión a los 12 meses. PROTEINURIA Resultados 132 Tabla 26. Valores analíticos antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor en los pacientes que volvieron a precisar un nuevo tratamiento o un nuevo ciclo del mismo inmunosupresor porque su proteinuria no remitió (por fallo del segundo tratamiento). A) Para cada inmunosupresor antes de iniciar el segundo tratamiento inmunosupresor Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior UreaC20 ciclofosfamida 4 73,00 19,79 10,00 136,00 tacrólimus 1 64,00 . . . rituximab 2 66,50 14,50 -117,74 250,74 MMF 2 60,50 17,50 -161,86 282,86 Total 9 67,78 9,10 46,78 88,77 Creatinina al inicio del nuevo tratamiento ciclofosfamida 5 2,31 0,50 0,93 3,69 tacrólimus 3 1,20 0,12 0,69 1,71 rituximab 3 1,37 0,15 0,74 2,00 MMF 2 1,89 0,01 1,76 2,02 Total 13 1,77 0,23 1,28 2,27 LDL col al inicio del nuevo tratamiento ciclofosfamida 4 180,00 36,01 65,39 294,61 tacrólimus 3 140,00 18,45 60,62 219,38 rituximab 3 107,00 21,08 16,30 197,70 MMF 2 98,50 12,50 -60,33 257,33 Total 12 138,17 15,97 103,02 173,31 HDLcolC20 ciclofosfamida 4 54,75 6,63 33,67 75,83 tacrólimus 3 46,00 4,51 26,60 65,40 rituximab 3 38,67 7,06 8,31 69,02 MMF 2 65,00 10,00 -62,06 192,06 Total 12 50,25 4,01 41,43 59,07 TGCC20 ciclofosfamida 4 131,00 12,97 89,73 172,27 tacrólimus 3 260,33 49,97 45,31 475,36 rituximab 3 444,67 270,57 -719,49 1608,82 MMF 2 148,00 43,00 -398,37 694,37 Total 12 244,58 70,23 90,01 399,16 Proteinuria al inicio del nuevo tratamiento ciclofosfamida 5 9,52 2,08 3,74 15,29 tacrólimus 3 4,94 1,54 -1,67 11,56 rituximab 3 6,64 ,39 4,96 8,32 MMF 2 5,65 1,95 -19,13 30,43 Total 13 7,20 1,00 5,02 9,39 Albúmina al inicio del nuevo tratamiento. ciclofosfamida 3 2,00 0,50 -0,17 4,17 tacrólimus 3 2,61 0,01 2,58 2,65 rituximab 3 2,08 0,60 -0,51 4,67 MMF 2 2,85 0,25 -0,33 6,03 Total 11 2,34 0,22 1,86 2,82 Resultados 133 B) En relación con cada asociación antes de iniciar el segundo tratamiento inmunosupresor Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Urea ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 48,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 56,00 3,00 17,88 94,12 tacrólimus+IECAs 1 64,00 . . . tacrólimus+ARAII 0 . . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 132,00 . . . MMF+IECAs 1 43,00 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 78,00 . . . rituximab+ARAII 1 52,00 . . . rituximab+IECA+ARAII 1 81,00 . . . Total 9 67,78 9,10 46,78 88,77 Creatinina ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 2,21 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 3 1,71 0,22 0,77 2,65 tacrólimus+IECAs 2 1,20 0,21 -1,41 3,80 tacrólimus+ARAII 1 1,21 . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 4,20 . . . MMF+IECAs 1 1,88 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 1,90 . . . rituximab+ARAII 2 1,35 ,25 -1,83 4,53 rituximab+IECA+ARAII 1 1,42 . . . Total 13 1,77 ,23 1,28 2,27 LDL col ciclofosfamida+ieca+esteroides 0 . . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 3 161,00 43,27 -25,16 347,16 tacrólimus+IECAs 2 158,00 7,00 69,06 246,94 tacrólimus+ARAII 1 104,00 . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 237,00 . . . MMF+IECAs 1 111,00 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 86,00 . . . rituximab+ARAII 2 125,50 17,50 -96,86 347,86 rituximab+IECA+ARAII 1 70,00 . . . Total 12 138,17 15,97 103,02 173,31 HDLcol ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 46,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 64,50 8,50 -43,50 172,50 tacrólimus+IECAs 2 48,00 7,00 -40,94 136,94 tacrólimus+ARAII 1 42,00 . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 44,00 . . . MMF+IECAs 1 55,00 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 75,00 . . . rituximab+ARAII 2 44,00 8,00 -57,65 145,65 rituximab+IECA+ARAII 1 28,00 . . . Total 12 50,25 4,01 41,43 59,07 TGC ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 148,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 131,50 26,50 -205,21 468,21 tacrólimus+IECAs 2 223,50 58,50 -519,81 966,81 tacrólimus+ARAII 1 334,00 . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 113,00 . . . MMF+IECAs 1 191,00 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 105,00 . . . rituximab+ARAII 2 174,50 25,50 -149,51 498,51 rituximab+IECA+ARAII 1 985,00 . . . Total 12 244,58 70,23 90,01 399,16 Proteinuria ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 15,60 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 3 6,93 2,10 -2,13 15,98 tacrólimus+IECAs 2 3,52 0,99 -9,00 16,03 tacrólimus+ARAII 1 7,80 . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 11,20 . . . MMF+IECAs 1 7,60 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 3,70 . . . Resultados 134 rituximab+ARAII 2 6,25 0,05 5,61 6,89 rituximab+IECA+ARAII 1 7,42 . . . Total 13 7,20 1,00 5,02 9,39 Albúmina ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 3,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 1 1,59 . . . tacrólimus+IECAs 2 2,62 0,01 2,49 2,75 tacrólimus+ARAII 1 2,60 . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 1,40 . . . MMF+IECAs 1 2,60 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 3,10 . . . rituximab+ARAII 2 2,22 1,02 -10,68 15,11 rituximab+IECA+ARAII 1 1,80 . . . Total 11 2,34 0,22 1,86 2,82 *Mayor que los otros tratamientos, p<0,05 Tabla 27. Valores analíticos a los 3 meses de seguimiento del tratamiento inmunosupresor en los pacientes que volvieron a precisar un nuevo tratamiento o un nuevo ciclo del mismo inmunosupresor porque su proteinuria no remitió (por fallo del segundo tratamiento). A Para cada inmunosupresor. B En relación con cada asociación A para cada inmunosupresor Seguimiento tras el Segundo cambio (3 meses) Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Urea ciclofosfamida 5 90,60 15,88 46,51 134,69 tacrólimus 1 64,00 . . . rituximab 2 71,50 14,50 -112,74 255,74 MMF 2 96,50 44,50 -468,93 661,93 Total 10 85,30 10,88 60,69 109,91 Creatinina ciclofosfamida 5 2,05 ,35 1,07 3,04 tacrólimus 3 1,32 ,21 ,42 2,22 rituximab 3 1,40 ,15 ,75 2,05 MMF 2 2,10 ,20 -,44 4,64 Total 13 1,74 ,17 1,37 2,12 LDL col ciclofosfamida 4 158,00 39,90 31,01 284,99 tacrólimus 3 104,67 19,20 22,04 187,29 rituximab 3 131,67 27,85 11,85 251,48 MMF 2 85,50 11,50 -60,62 231,62 Total 12 126,00 16,30 90,12 161,88 HDL ciclofosfamida 4 94,25 18,35 35,87 152,63 tacrólimus 3 48,67 3,38 34,11 63,22 rituximab 2 63,50 ,50 57,15 69,85 MMF 2 47,50 10,50 -85,92 180,92 Total 11 67,73 9,09 47,48 87,98 TGC ciclofosfamida 5 230,00* 46,70 100,34 359,66 tacrólimus 2 178,50 16,50 -31,15 388,15 rituximab 1 729,00* . . . MMF 2 128,00 45,00 -443,78 699,78 Total 10 249,20 59,59 114,39 384,01 Proteinuria ciclofosfamida 4 4,84 1,75 -,72 10,40 tacrólimus 3 3,85 1,58 -2,93 10,64 rituximab 3 4,25 1,47 -2,05 10,56 MMF 2 7,45 2,25 -21,14 36,04 Total 12 4,88 ,84 3,04 6,72 Albúmina ciclofosfamida 4 2,17 ,11 1,83 2,51 tacrólimus 3 2,85* ,14 2,26 3,43 rituximab 2 1,84 ,26 -1,46 5,14 MMF 2 3,25* ,15 1,34 5,16 Total 11 2,49 ,17 2,11 2,87 *Mayor que los otros tratamientos, p<0,05 Resultados 135 B En relación con cada asociación Seguimiento tras el Segundo cambio (3 meses) Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Urea ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 55,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 3 86,67 15,72 19,03 154,30 tacrólimus+IECAs 0 . . . . tacrólimus+ARAII 1 64,00 . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 138,00 . . . MMF+IECAs 1 52,00 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 141,00 . . . rituximab+ARAII 1 57,00 . . . rituximab+IECA+ARAII 1 86,00 . . . Total 10 85,30 10,88 60,69 109,91 Creatinina ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 1,69 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 3 1,73 0,20 0,87 2,58 tacrólimus+IECAs 2 1,15 0,20 -1,33 3,62 tacrólimus+ARAII 1 1,67 . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 3,40 . . . MMF+IECAs 1 2,30 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 1,90 . . . rituximab+ARAII 2 1,31 0,21 -1,30 3,91 rituximab+IECA+ARAII 1 1,59 . . . Total 13 1,74 0,17 1,37 2,12 LDL col ciclofosfamida+ieca+esteroides 0 . . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 3 153,67 56,10 -87,70 395,03 tacrólimus+IECAs 2 123,50 6,50 40,91 206,09 tacrólimus+ARAII 1 67,00 . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 171,00 . . . MMF+IECAs 1 97,00 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 74,00 . . . rituximab+ARAII 2 117,00 41,00 -403,95 637,95 rituximab+IECA+ARAII 1 161,00 . . . Total 12 126,00 16,30 90,12 161,88 HDL ciclofosfamida+ieca+esteroides 0 . . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 3 77,33 10,04 34,14 120,53 tacrólimus+IECAs 2 47,50 5,50 -22,38 117,38 tacrólimus+ARAII 1 51,00 . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 145,00 . . . MMF+IECAs 1 37,00 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 58,00 . . . rituximab+ARAII 1 63,00 . . . rituximab+IECA+ARAII 1 64,00 . . . Total 11 67,73 9,09 47,48 87,98 TGC ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 108,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 3 297,67 37,49 136,34 458,99 tacrólimus+IECAs 1 162,00 . . . tacrólimus+ARAII 1 195,00 . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 149,00 . . . MMF+IECAs 1 173,00 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 83,00 . . . rituximab+ARAII 0 . . . . rituximab+IECA+ARAII 1 729,00 . . . Total 10 249,20 59,59 114,39 384,01 Proteinuria ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 9,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 4,95 0,05 4,31 5,59 tacrólimus+IECAs 2 2,28 0,18 -,01 4,57 tacrólimus+ARAII 1 7,00 . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 ,45 . . . MMF+IECAs 1 9,70 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 5,20 . . . Resultados 136 rituximab+ARAII 2 2,79 0,11 1,39 4,19 rituximab+IECA+ARAII 1 7,18 . . . Total 12 4,88 0,84 3,04 6,72 Albúmina ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 2,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 2,29 0,19 -0,12 4,70 tacrólimus+IECAs 2 2,97 0,10 1,70 4,24 tacrólimus+ARAII 1 2,60 . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 2,10 . . . MMF+IECAs 1 3,40 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 3,10 . . . rituximab+ARAII 1 2,10 . . . rituximab+IECA+ARAII 1 1,58 . . . Total 11 2,49 0,17 2,11 2,87 Tabla 28. Valores analíticos a los 6 meses de seguimiento del tratamiento inmunosupresor en los pacientes que volvieron a precisar un nuevo tratamiento o un nuevo ciclo del mismo inmunosupresor porque su proteinuria no remitió (por fallo del segundo tratamiento). A Para cada inmunosupresor. B En relación con cada asociación A) Para cada inmunosupresor Seguimiento tras el Segundo cambio (6 meses) Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Urea ciclofosfamida 5 71,00 17,20 23,26 118,74 tacrólimus 2 65,50 20,50 -194,98 325,98 rituximab 1 46,00 . . . MMF 2 66,50 3,50 22,03 110,97 Total 10 66,50 9,01 46,12 86,88 Creatinina ciclofosfamida 5 1,80 0,23 1,15 2,45 tacrólimus 3 1,31 0,16 62 2,01 rituximab 2 1,39 0,29 -2,29 5,07 MMF 2 2,04 0,04 1,59 2,48 Total 12 1,65 0,13 1,36 1,94 LDL col ciclofosfamida 4 131,00 23,16 57,31 204,69 tacrólimus 3 127,67 33,32 -15,69 271,02 rituximab 2 89,00 8,00 -12,65 190,65 MMF 2 71,50 19,50 -176,27 319,27 Total 11 111,64 13,65 81,22 142,05 HDL ciclofosfamida 4 63,75 5,62 45,87 81,63 tacrólimus 3 63,00 24,06 -40,53 166,53 rituximab 2 51,50 2,50 19,73 83,27 MMF 2 52,00 1,00 39,29 64,71 Total 11 59,18 6,19 45,39 72,98 TGC ciclofosfamida 4 210,75 86,85 -65,64 487,14 tacrólimus 3 225,67 85,01 -140,10 591,44 rituximab 2 132,00 30,00 -249,19 513,19 MMF 1 133,00 . . . Total 10 191,70 40,98 98,99 284,41 Proteinuria ciclofosfamida 5 4,80 1,48 0,68 8,92 tacrólimus 3 3,37 1,33 -2,36 9,10 rituximab 2 3,73 0,88 -7,39 14,84 MMF 2 4,10 2,10 -22,58 30,78 Total 12 4,15 0,73 2,55 5,74 Albúmina ciclofosfamida 4 2,51 0,10 2,18 2,84 tacrólimus 3 3,05 0,10 2,60 3,50 rituximab 2 2,54 0,93 -9,22 14,29 MMF 2 3,45 0,05 2,81 4,09 Total 11 2,83 0,18 2,44 3,23 Resultados 137 B) En relación con cada asociación Seguimiento tras el Segundo cambio (6 meses) Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Urea ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 55,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 3 54,33 8,84 16,31 92,36 tacrólimus+IECAs 1 45,00 . . . tacrólimus+ARAII 1 86,00 . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 137,00 . . . MMF+IECAs 1 70,00 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 63,00 . . . rituximab+ARAII 1 46,00 . . . rituximab+IECA+ARAII 0 . . . . Total 10 66,50 9,01 46,12 86,88 Creatinina ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 1,77 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 3 1,51 0,06 1,24 1,78 tacrólimus+IECAs 2 1,17 0,13 -0,48 2,82 tacrólimus+ARAII 1 1,60 . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 2,70 . . . MMF+IECAs 1 2,07 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 2,00 . . . rituximab+ARAII 2 1,39 0,29 -2,29 5,07 rituximab+IECA+ARAII 0 . . . . Total 12 1,65 0,13 1,36 1,94 LDL col ciclofosfamida+ieca+esteroides 0 . . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 3 130,00 32,72 -10,77 270,77 tacrólimus+IECAs 2 94,50 5,50 24,62 164,38 tacrólimus+ARAII 1 194,00 . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 134,00 . . . MMF+IECAs 1 91,00 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 52,00 . . . rituximab+ARAII 2 89,00 8,00 -12,65 190,65 rituximab+IECA+ARAII 0 . . . . Total 11 111,64 13,65 81,22 142,05 HDL ciclofosfamida+ieca+esteroides 0 . . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 3 59,67 5,46 36,19 83,15 tacrólimus+IECAs 2 73,50 37,50 -402,98 549,98 tacrólimus+ARAII 1 42,00 . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 76,00 . . . MMF+IECAs 1 51,00 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 53,00 . . . rituximab+ARAII 2 51,50 2,50 19,73 83,27 rituximab+IECA+ARAII 0 . . . . Total 11 59,18 6,19 45,39 72,98 TGC ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 135,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 293,00 178,00 -1968,70 2554,70 tacrólimus+IECAs 2 188,00 132,00 -1489,22 1865,22 tacrólimus+ARAII 1 301,00 . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 122,00 . . . MMF+IECAs 1 133,00 . . . MMF+IECAs+ARAII 0 . . . . rituximab+ARAII 2 132,00 30,00 -249,19 513,19 rituximab+IECA+ARAII 0 . . . . Total 10 191,70 40,98 98,99 284,41 Proteinuria ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 6,98 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 3 2,47 ,10 2,05 2,90 tacrólimus+IECAs 2 2,05 ,35 -2,40 6,50 tacrólimus+ARAII 1 6,00 . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 9,60 . . . MMF+IECAs 1 6,20 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 2,00 . . . rituximab+ARAII 2 3,73 0,88 -7,39 14,84 rituximab+IECA+ARAII 0 . . . . Resultados 138 Total 12 4,15 0,73 2,55 5,74 Albúmina ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 2,58 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 2,59 0,19 ,23 4,94 tacrólimus+IECAs 2 3,16 0,05 2,58 3,73 tacrólimus+ARAII 1 2,85 . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 2,30 . . . MMF+IECAs 1 3,40 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 3,50 . . . rituximab+ARAII 2 2,54 0,93 -9,22 14,29 rituximab+IECA+ARAII 0 . . . . Total 11 2,83 0,18 2,44 3,23 *Mayor que los otros tratamientos, p<0,05 Tabla 29. Valores analíticos a los 12 meses de seguimiento del tratamiento inmunosupresor en los pacientes que volvieron a precisar un nuevo tratamiento o un nuevo ciclo del mismo inmunosupresor porque su proteinuria no remitió (por fallo del segundo tratamiento). A Para cada inmunosupresor. B En relación con cada asociación A) Para cada inmunosupresor Seguimiento tras el Segundo cambio (12 meses) Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Urea ciclofosfamida 4 81,75 24,75 2,97 160,53 tacrólimus 2 56,50 12,50 -102,33 215,33 rituximab 2 61,50 7,50 -33,80 156,80 MMF 2 114,50 43,50 -438,22 667,22 Total 10 79,20 13,22 49,29 109,11 Creatinina ciclofosfamida 4 2,27 ,66 ,18 4,36 tacrólimus 2 1,32 ,38 -3,51 6,15 rituximab 2 1,52 ,38 -3,31 6,35 MMF 2 1,91 ,11 ,57 3,24 Total 10 1,86 ,28 1,21 2,50 LDL ciclofosfamida 3 103,67 22,85 5,35 201,98 tacrólimus 2 123,00 50,00 -512,31 758,31 rituximab 2 68,00 3,00 29,88 106,12 MMF 2 67,50 1,50 48,44 86,56 Total 9 92,00 13,35 61,21 122,79 HDL ciclofosfamida 3 56,33 6,98 26,28 86,38 tacrólimus 2 39,00 13,00 -126,18 204,18 rituximab 2 55,50 10,50 -77,92 188,92 MMF 2 48,50 3,50 4,03 92,97 Total 9 50,56 4,25 40,76 60,36 TGC ciclofosfamida 4 156,00 55,08 -19,29 331,29 tacrólimus 0 . . . . rituximab 1 59,00 . . . MMF 1 127,00 . . . Total 6 135,00 38,30 36,55 233,45 Proteinuria ciclofosfamida 4 4,22 1,18 ,46 7,98 tacrólimus 2 1,23 ,27 -2,22 4,68 rituximab 2 1,50 ,75 -7,97 10,96 MMF 2 2,50 1,40 -15,29 20,29 Total 10 2,73 ,65 1,25 4,21 Alb ciclofosfamida 3 3,69 ,39 2,03 5,35 tacrólimus 1 3,70 . . . rituximab 2 3,60 ,80 -6,56 13,76 MMF 2 3,56 ,04 3,05 4,07 Total 8 3,64 ,20 3,17 4,11 Resultados 139 B) En relación con cada asociación Seguimiento tras el Segundo cambio (12 meses) Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Urea ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 58,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 56,50 0,50 50,15 62,85 tacrólimus+IECAs 2 56,50 12,50 -102,33 215,33 tacrólimus+ARAII 0 . . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 156,00 . . . MMF+IECAs 1 71,00 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 158,00 . . . rituximab+ARAII 2 61,50 7,50 -33,80 156,80 rituximab+IECA+ARAII 0 . . . . Total 10 79,20 13,22 49,29 109,11 Creatinina ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 1,75 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 1,57 0,30 -2,18 5,31 tacrólimus+IECAs 2 1,32 0,38 -3,51 6,15 tacrólimus+ARAII 0 . . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 4,20 . . . MMF+IECAs 1 2,01 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 1,80 . . . rituximab+ARAII 2 1,52 0,38 -3,31 6,35 rituximab+IECA+ARAII 0 . . . . Total 10 1,86 0,28 1,21 2,50 LDL ciclofosfamida+ieca+esteroides 0 . . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 91,50 33,50 -334,16 517,16 tacrólimus+IECAs 2 123,00 50,00 -512,31 758,31 tacrólimus+ARAII 0 . . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 128,00 . . . MMF+IECAs 1 69,00 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 66,00 . . . rituximab+ARAII 2 68,00 3,00 29,88 106,12 rituximab+IECA+ARAII 0 . . . . Total 9 92,00 13,35 61,21 122,79 HDL ciclofosfamida+ieca+esteroides 0 . . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 49,50 2,50 17,73 81,27 tacrólimus+IECAs 2 39,00 13,00 -126,18 204,18 tacrólimus+ARAII 0 . . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 70,00 . . . MMF+IECAs 1 45,00 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 52,00 . . . rituximab+ARAII 2 55,50 10,50 -77,92 188,92 rituximab+IECA+ARAII 0 . . . . Total 9 50,56 4,25 40,76 60,36 TGC ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 103,00 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 207,00 114,00 -1241,51 1655,51 tacrólimus+IECAs 0 . . . . tacrólimus+ARAII 0 . . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 107,00 . . . MMF+IECAs 1 127,00 . . . MMF+IECAs+ARAII 0 . . . . rituximab+ARAII 1 59,00 . . . rituximab+IECA+ARAII 0 . . . . Total 6 135,00 38,30 36,55 233,45 Proteinuria ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 6,39 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 3,05 2,16 -24,34 30,43 tacrólimus+IECAs 2 1,23 0,27 -2,22 4,68 tacrólimus+ARAII 0 . . . . Ciclofosfamida+ARAII 1 4,40 . . . MMF+IECAs 1 1,10 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 3,90 . . . rituximab+ARAII 2 1,50 0,75 -7,97 10,96 rituximab+IECA+ARAII 0 . . . . Resultados 140 Total 10 2,73 0,65 1,25 4,21 Alb ciclofosfamida+ieca+esteroides 1 3,42 . . . ciclofosfamida+ARAII+esteroides 2 3,83 0,63 -4,12 11,77 tacrólimus+IECAs 1 3,70 . . . tacrólimus+ARAII 0 . . . . Ciclofosfamida+ARAII 0 . . . . MMF+IECAs 1 3,60 . . . MMF+IECAs+ARAII 1 3,52 . . . rituximab+ARAII 2 3,60 0,80 -6,56 13,76 rituximab+IECA+ARAII 0 . . . . Total 8 3,64 0,20 3,17 4,11 Figura 33 y tablas 30 y 31. A los 12 meses del inicio del segundo cambio de tratamiento en los pacientes que volvieron a precisar un nuevo tratamiento inmunosupresor o un nuevo ciclo del previo por falta de respuesta en el tratamiento previo, recaidas o deterioros tras la suspensión. En este caso ningún paciente presentó la remisión completa. Hubo un porcentaje de remisión parcial (del 50% respecto al valor inicial) del 66,6% (8 pacientes), y una tasa de no respuesta de 4 pacientes (un 33,4%). En este caso, no se puede afirmar qué tipo de tratamiento presenta mayor eficacia porque las diferencias son mínimas entre ellos y el tamaño muestral es tan pequeño que no nos permite afirmar con seguridad cuál de ellos presenta mejor resultado. Sólo un paciente presentó una reacción adversa dentro de uno de los tratamientos con ciclofosfamida (figura 34 y tabla 33). Figura 33. Estado de remisión a los 12 meses del nuevo tratamiento o nuevo ciclo del mismo inmunosupresor por fallo del segundo tratamiento inmunosupresor en base a los datos de proteinuria en todos los pacientes. * Remisión completa: Proteinuria inferior a 300 mg/24 h + Remisión parcial: Proteinuria <50% de la proteinuria inicial. Proteinuria igual que al inicio (N=4) 33,4% Remisión Parcial. Proteinuria<5 0% de la inicial (N=8) … Estado de remisión a los 12 meses del segundo ciclo/cambio de inmunosupresor. PROTEINURIA Resultados 141 Tabla 30. Estado de remisión a los 12 meses del nuevo tratamiento o nuevo ciclo del mismo inmunosupresor por fallo del segundo tratamiento inmunosupresor en base a los datos de proteinuria en función del tratamiento inmunosupresor con ciclofosfamida, tacrólimus, rituximab y MMF. Estado de remisión tras el segundo cambio Resultados Segundo cambio Total Proteinuria igual Remisión Parcial < 50% de la proteinuria inicial ciclofosfamida N 2 3 5 % 40,0% 60,0% 100,0% tacrólimus N 1 2 3 % 33,3% 66,7% 100,0% rituximab N 1 2 3 % 33,3% 66,7% 100,0% MMF N 1 1 % 100,0% 100,0% Total N 4 8 12 % 33,3% 66,7% 100,0% Tabla 31. Estado de remisión a los 12 meses del nuevo tratamiento o nuevo ciclo del mismo inmunosupresor por fallo del segundo tratamiento inmunosupresor en base a los datos de proteinuria en función del tratamiento inmunosupresor con ciclofosfamida, tacrólimus, rituximab y MMF y sus asociaciones con IECAS, ARA II, y esteroides. Tratamientos en segundo cambio solos y asociados Resultados segundo cambio Total Proteinuria igual Remisión Parcial. 50% de la proteinuria inicial ciclofosfamida+ieca+esteroides N 1 1 % 100,0% 100,0% ciclofosfamida+ARAII+esteroides N 1 2 3 % 33,3% 66,7% 100,0% tacrólimus+IECAs N 2 2 % 100,0% 100,0% tacrólimus+ARAII N 1 1 % 100,0% 100,0% Ciclofosfamida+ARAII N 1 1 % 100,0% 100,0% MMF+IECAs N 1 1 % 100,0% 100,0% rituximab+ARAII N 2 2 % 100,0% 100,0% rituximab+IECA+ARAII N 1 1 % 100,0% 100,0% Total N 4 8 12 % 33,3% 66,7% 100,0%