Correlación de la medida de pérdida axonal por tomografía de coherencia óptica y los potenciales evocados multimodales en pacientes con esclerosis múltiple

Universidad de Málaga Facultad de Medicina Departamento de Fisiología Humana, Histología Humana, Anatomía Patológica y Educación Física y Deportiva Unidad de Gestión Clínica de Neurociencias Hospital Regional Universitario de Málaga TESIS DOCTORAL CORRELACIÓN DE LA MEDIDA DE LA PÉRDIDA AXONAL POR TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA Y LOS POTENCIALES EVOCADOS MULTIMODALES EN PACIENTES CON ESCLEROSIS MÚLTIPLE María José Postigo Pozo Málaga, 2015 AUTOR: María José Postigo Pozo http://orcid.org/0000-0002-8333-7543 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es D. OSCAR FERNÁNDEZ FERNÁNDEZ, DOCTOR EN MEDICINA Y CIRUGÍA, JEFE DE SERVICIO DE NEUROLOGÍA, DIRECTOR DE LA UNIDAD DE GESTIÓN CLÍNICA DE NEUROCIENCIAS DEL HOSPITAL REGIONAL UNIVERSITARIO DE MÁLAGA CERTIFICA que Da. MARIA JOSÉ POSTIGO POZO, licenciada en Medicina y Cirugía por la Universidad de Málaga, ha realizado el presente trabajo titulado “CORRELACIÓN DE LA MEDIDA DE LA PÉRDIDA AXONAL POR TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA Y LOS POTENCIALES EVOCADOS MULTIMODALES EN PACIENTES CON ESCLEROSIS MÚLTIPLE”, bajo mi dirección, con todo aprovechamiento. Una vez revisado el original, considero que reúne todas las condiciones para ser leída y defendida ante el Tribunal que se designe al efecto como Tesis, para optar al grado de DOCTOR. Málaga, Diciembre de 2015 Fdo. Dr. D. Oscar Fernández Fernández Que D. MIGUEL ÁNGEL BARBANCHO FERNÁNDEZ, Profesor contratado Doctor del DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA HUMANA, HISTOLOGÍA HUMANA, ANATOMÍA PATOLÓGICA Y EDUCACIÓN FÍSICA Y DEPORTIVA CERTIFICA que el trabajo que Da. MARIA JOSÉ POSTIGO POZO ha presentado el siguiente trabajo con el título “CORRELACIÓN DE LA MEDIDA DE LA PÉRDIDA AXONAL POR TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA Y LOS POTENCIALES EVOCADOS MULTIMODALES EN PACIENTES CON ESCLEROSIS MÚLTIPLE”, bajo mi dirección, con todo aprovechamiento. Una vez revisado el original, considero que reúne todas las condiciones para ser leída y defendida ante el Tribunal que se designe al efecto como Tesis, para optar al grado de DOCTOR. Málaga, Diciembre de 2015 Fdo. Dr. D. Miguel Ángel Barbancho Fernández Dª. VICTORIA FERNÁNDEZ SÁNCHEZ, DOCTORA EN MÉDICINA Y CIRUGÍA, Facultativo Especialista de Área - NEUROFISIOLOGÍA CLÍNICA, COORDINADORA DEL SERVICIO DE NEUROFISIOLOGÍA CLÍNICA, EN LA UNIDAD DE GESTIÓN CLÍNICA DE NEUROCIENCIAS, DEL HOSPITAL REGIONAL UNIVERSITARIO DE MÁLAGA. CERTIFICA que Da. MARIA JOSÉ POSTIGO POZO, licenciada en Medicina y Cirugía por la Universidad de Málaga, ha realizado el presente trabajo titulado “CORRELACIÓN DE LA MEDIDA DE LA PÉRDIDA AXONAL POR TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA Y LOS POTENCIALES EVOCADOS MULTIMODALES EN PACIENTES CON ESCLEROSIS MÚLTIPLE” y ha sido realizado bajo mi dirección y considero que tiene el contenido y el rigor científico necesario para ser sometido al superior juicio de la Comisión que nombra la Universidad de Málaga, para optar al Grado de Doctor que es la finalidad pretendida. Málaga, Diciembre de 2015 Fdo. Dra. Victoria Fernández Sánchez Agradecimientos Índices Índices III Índice I. INTRODUCCIÓN ......................................................................................... 3 A. ESCLEROSIS MÚLTIPLE (EM) ........................................................... 3 1DEFINICIÓN ................................................................................... 3 2ANATOMIA PATOLÓGICA ............................................................ 4 3EPIDEMIOLOGÍA ........................................................................... 6 4PATOGENIA................................................................................... 7 5FISIOPATOLOGÍA ......................................................................... 9 6CLÍNICA ....................................................................................... 11 7DIAGNÓSTICO ............................................................................ 19 8TRATAMIENTO ............................................................................ 25 B. TOMOGRAFIA DE COHERENCIA OPTICA (OCT) ........................... 29 1. DEFINICIÓN ................................................................................. 29 2. FUNDAMENTO TÉCNICO DE LA OCT ....................................... 29 3. UTILIDAD DE LA OCT EN PATOLOGIA RETINIANA .................. 32 4. ANATOMÍA IN VIVO DE LA RETINA ........................................... 32 5. TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA EN EM .................... 38 C. POTENCIALES EVOCADOS ............................................................. 44 1. DEFINICIÓN ................................................................................. 44 2. POTENCIALES EVOCADOS VISUALES ..................................... 44 3. POTENCIALES EVOCADOS AUDITIVOS DE TRONCO ............ 46 4. POTENCIALES EVOCADOS SOMATOSENSITIVOS ................. 46 5. POTENCIALES EVOCADOS MOTORES MAGNÉTICOS ........... 48 6. FUNDAMENTO TÉCNICO DE LOS POTENCIALES EVOCADOS… .............................................................................. 51 7. LOS POTENCIALES EVOCADOS EN LA EM ............................. 55 D. NEURODEGENERACIÓN/LESIÓN AXONAL EN EM ....................... 58 II. HIPÓTESIS ............................................................................................... 65 III. OBJETIVOS .............................................................................................. 69 A. OBJETIVO GENERAL ....................................................................... 69 B. OBJETIVOS ESPECÍFICOS .............................................................. 69 Índices IV IV. MATERIAL Y METODO............................................................................. 73 A. PACIENTES ....................................................................................... 73 B. MATERIAL Y MÉTODO ..................................................................... 74 1. TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA ................................ 74 2. POTENCIALES EVOCADOS ....................................................... 76 3. ANÁLISIS ESTADÍSTICO ............................................................ 83 V. RESULTADOS .......................................................................................... 93 A. ANÁLISIS ESTADÍSTICO DESCRIPTIVO ......................................... 93 1. VARIABLES DEMOGRÁFICAS .................................................... 93 2. VARIABLES CLÍNICAS ................................................................ 94 3. VARIABLES DE TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA .... 96 4. VARIABLES DE POTENCIALES EVOCADOS .......................... 100 5. ESCALA GLOBAL PARAMÉTRICA DE PUNTUACIÓN DE VARIOS POTENCIALES EVOCADOS (EPAS) .......................... 119 B. ANÁLISIS ESTADÍSTICO INFERENCIAL ....................................... 120 1. ESTUDIO CASO-CONTROL PARA OCT Y VARIABLES DE POTENCIALES EVOCADOS VISUALES….. ............................. 120 2. ESTUDIO DE CORRELACIÓN DE MEDIDAS CLÍNICAS DE NEURODEGENERACIÓN-PROGRESIÓN (ESCALA EDSS) DE EM CON MEDIDAS DE OCT Y PE ............................................ 140 3. MODELO DE REGRESIÓN COMPLETO .................................. 157 4. ANÁLISIS DISCRIMINANTE ...................................................... 168 5. MODELO DE NEURODEGENERACIÓN/LESIÓN AXONAL ..... 168 6. CURVAS ROC PARA EDSS >4 ................................................. 169 VI. DISCUSIÓN ............................................................................................. 175 VII. CONCLUSIONES .................................................................................... 191 VIII. BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................ 195 Índices V Índice de figuras Figura 1. Papeles sucesivos e interacciones de los mecanismos patógenos en la EM .................................................................................................................. 8 Figura 2. Historia natural de la esclerosis múltiple en clínica y resonancia magnética........................................................................................................... 9 Figura 3. Formas evolutivas de la EM ............................................................. 13 Figura 4. Reexamen de los fenotipos de la EM por los investigadores del comité internacional de ensayos clínicos de EM.. ............................................ 15 Figura 5. Esquema de funcionamiento del interferómetro de Michelson ......... 30 Figura 6. Estructura esquemática e histológica de la anatomía de la retina. . 34 Figura 7. Imagen de ultra-alta resolución con OCT de mácula normal. Sección histopatológica a través de la macula normal. ................................................. 35 Figura 8. Estudio del disco del nervio óptico con OCT. Análisis del grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) normal. ..................................... 36 Figura 9. Estudio de la mácula con OCT. Análisis del grosor de la capa de células ganglionares con OCT normal. ............................................................ 37 Figura 10. Estudio del disco del nervio óptico con OCT en paciente con EM. Análisis del grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) patológico. ........................................................................................................ 42 Figura 11. Estudio de la capa de células ganglionares con OCT en paciente con EM ............................................................................................................. 43 Figura 12. Potencial evocado visual normal .................................................... 45 Figura 13. Potencial evocado visual alterado en el ojo derecho...................... 45 Figura 14. Potencial evocado acústico de tronco normal ................................ 46 Figura 15. Potencial evocado somatosensitivo: A: miembros superiores normales; B: miembros inferiores normales. C: miembros inferiores patológicos ......................................................................................................................... 48 Figura 16. Potencial evocado motor transcraneal para MMSS y MMII normal. 50 Figura 17. Potencial evocado motor transcraneal para MMII alterados .......... 51 Índices VI Índice de tablas Tabla 1. Mecanismos de reparación neuronal y recuperación clínica de la esclerosis múltiple ............................................................................................ 11 Tabla 2. Sistemas Funcionales de Kurtzke. ..................................................... 18 Tabla 3. Escala ampliada del Estado de Discapacidad de Kurtzke. ................ 18 Tabla 4. Criterios diagnósticos de Poser ......................................................... 21 Tabla 5. Criterios diagnósticos de McDonald................................................... 23 Tabla 6 Estudios de OCT en paciente con EM Desglose de las características y principales conclusiones de los mismos .......................................................... 40 Tabla 7. Nomenclatura de las ondas en los potenciales evocados ................. 55 Tabla 8. Estudios de PE en pacientes con EM. Desglose de las características y principales conclusiones de los mismos ........................................................ 57 Tabla 9. Estudios de PE en el análisis de la neurodegeneración/lesión axonal en pacientes con EM. Desglose de las características y principales conclusiones de los mismos............................................................................. 61 Tabla 10. Análisis de las variables OCT .......................................................... 98 Tabla 11. Análisis de las variables OCT ambos ojos segmentados en presencia o ausencia de neuritis óptica. ........................................................................... 99 Tabla 12. Análisis de las variables de potenciales evocados visuales (latencia y amplitud P100) ............................................................................................. 100 Tabla 13. Análisis de las variables de potenciales evocados visuales (latencia y amplitud P100) de pacientes con EM (con y sin neuritis óptica) y controles. . 102 Tabla 14. Análisis de las variables de potenciales evocados somatosensitivos (latencia N20, amplitud N20, intervalo N13-N20) para miembros superiores.. ....................................................................................................................... 107 Tabla 15. Análisis de las variables de potenciales evocados somatosensitivos (latencia N20 y amplitud N20, intervalo N13-N20) para miembros superiores (MMSS) de pacientes con EM (sin y con síntomas sensitivos). ..................... 108 Índices VII Tabla 16. Análisis de las variables de potenciales evocados somatosensitivos (latencia P39, amplitud P39, intervalo N22-P39) para miembros inferiores .. 111 Tabla 17. Análisis de las variables de potenciales evocados somatosensitivos (latencia P39 y amplitud P39, intervalo N22-P39) para miembros inferiores (MMII) de pacientes con EM (sin y con síntomas sensitivos). ........................ 112 Tabla 18. Análisis de las variables de potenciales evocados motores (TCC y amplitud normalizada) para miembros superiores ......................................... 114 Tabla 19. Análisis de las variables de potenciales evocados motores (TCC y amplitud normalizada) para miembros superiores (MMSS) de pacientes con EM (sin y con síntomas motores) ......................................................................... 115 Tabla 20. Análisis de las variables de potenciales evocados motores (TCC y amplitud normalizada) para miembros inferiores ........................................... 117 Tabla 21. Análisis de las variables de potenciales evocados motores (TCC y amplitud normalizada) para miembros inferiores (MMII) de pacientes con EM (sin y con síntomas motores) ......................................................................... 118 Tabla 22. Correlación bivariada entre las variables EDSS y tiempo de evolución en años, escala EPAS y edad. ....................................................................... 140 Tabla 23. Correlación bivariada entre las variables EDSS y escala EPAS .... 141 Tabla 24. Correlación bivariada entre la variable EDSS con potenciales evocados visuales y con OCT ....................................................................... 142 Tabla 25. Correlación bivariada entre la variable EDSS con potenciales evocados acústicos ........................................................................................ 143 Tabla 26. Correlación bivariada entre la variable EDSS con potenciales evocados somatosensitivos de miembros superiores e inferiores ................. 144 Tabla 27. Correlación bivariada entre la variable EDSS con potenciales evocados motores de miembros superiores e inferiores ................................ 145 Tabla 28. Correlación bivariada entre la variable tiempo de evolución y escala EPAS, potenciales evocados visuales, OCT, potenciales evocados acústicos, potenciales evocados somatosensitivos de miembros superiores e inferiores, Índices VIII potenciales evocados motores (PEM) para miembros superiores e inferiores (MMII). ............................................................................................................ 147 Tabla 29. Correlación bivariada entre la variable de OCT de capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) con la variable de OCT (capa de células ganglionares-CCG), edad, tiempo de evolución en años y EDSS ................. 148 Tabla 30. Correlación bivariada entre la variable de OCT de capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) con la escala EPAS, variables de potenciales evocados visuales .......................................................................................... 148 Tabla 31. Correlación bivariada entre la variable de OCT de capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) y potenciales evocados acústicos, potenciales evocados somatosensitivos de miembros superiores e inferiores, potenciales evocados motores para miembros superiores einferiores (MMII). ................. 150 Tabla 32. Correlación bivariada entre la variable de OCT de capa de células ganglionares (CCG) y la EDSS, tiempo de evolución en años, edad y escala EPAS. ............................................................................................................ 153 Tabla 33. Correlación bivariada entre la variable de OCT de capa de células ganglionares (CCG) y las variables de potenciales evocados visuales ......... 154 Tabla 34. Correlación bivariada entre la variable de OCT de capa de células ganglionares (CCG) y potenciales evocados somatosensitivos de miembros superiores e miembros inferiores ................................................................... 154 Tabla 35. Correlación bivariada entre la variable de OCT de capa de células ganglionares (CCG) y potenciales evocados motores (PEM) para miembros superiores e inferiores (MMII). ....................................................................... 156 Tabla 36. Correlación bivariada entre la variable EDSS con potenciales evocados somatosensitivos de miembros superiores e inferiores y con los potenciales evocados motores de miembros superiores e inferiores (MMII)...157 Tabla 37. Regresión lineal simple (peor escenario) ....................................... 158 Tabla 38. Análisis de regresión logística múltiple para tener o no la condición de una EDSS>4 (peor escenario) .................................................................. 160 Índices IX Tabla 39. Regresión lineal simple (mejor escenario) ..................................... 161 Tabla 40. Análisis de regresión logística múltiple para tener o no la condición de una EDSS>4 (mejor escenario) ................................................................ 162 Tabla 41. Análisis de regresión logística múltiple para tener o no la condición de una EDSS>4, para las formas clínicas RR ................................................ 163 Tabla 42. Análisis de regresión logística múltiple para tener o no la condición de una EDSS>4, en pacientes sin síntomas visuales. ................................... 165 Tabla 43. Análisis de regresión logística múltiple para tener o no la condición de una EDSS>4, en pacientes sin síntomas sensitivos. ................................ 166 Tabla 44. Análisis de regresión logística múltiple para tener o no la condición de una EDSS>4, en pacientes sin síntomas motores. ................................... 167 Tabla 45. Análisis de regresión logística múltiple para tener o no la condición de una EDSS>4, en pacientes sin síntomas motores (mejor escenario) ....... 167 Tabla 46. Análisis de regresión logística múltiple para tener o no la condición de una EDSS>4, en el modelo de neurodegeneración. ................................. 168 Tabla 47. Análisis de regresión logística múltiple para tener o no la condición de una EDSS>4, en el modelo de neurodegeneración modificado ................ 169 Índices XVI Introducción Introducción 3 I. INTRODUCCIÓN La esclerosis múltiple (EM) es la causa más frecuente de alteraciones neurológicas en la población joven y de mediana edad, después de la etiología traumática, constituyendo la principal causa de afectación desmielinizante del sistema nervioso central (SNC). De este modo, se convierte en una de las principales causas de discapacidad de origen neurológico en la población de mediana edad. A. ESCLEROSIS MÚLTIPLE 1DEFINICIÓN La esclerosis múltiple es una enfermedad conocida desde principios del siglo XIX, cuando Cruveilhier (1835), Carswell (1838) y posteriormente Charcot (1868) describieron las características clínicas y patológicas de dicha enfermedad (1). Tras el trabajo de descripción sistemática de la enfermedad realizado por Charcot, se produjeron numerosos trabajos de investigadores que fueron profundizando en la enfermedad de esclerosis en placas. Un ejemplo fue la obra de Leopold Ordenstein (1835-1902), probablemente la primera monografía escrita sobre EM, en la cual se describe con detalle la anatomía patológica de la enfermedad, identificando inflamación y pérdida axonal (2). Introducción 4 Se acredita a Edward Seguin el mérito de las primeras descripciones de la enfermedad en Estados Unidos, siendo él quien introdujo el término de “esclerosis múltiple” en la literatura médica en 1878 (3). Esta enfermedad continúa a día de hoy siendo un reto para los investigadores que tratan de comprender la patogénesis de la enfermedad y prevenir su progresión (1). 2ANATOMIA PATOLÓGICA La EM se caracteriza por su anatomía patológica, consistente en la aparición de lesiones focales en la sustancia blanca, denominadas placas, en las que lo más llamativo en la pérdida de mielina (desmielinización) con preservación relativa de los axones, pues siempre está presente un grado variable de destrucción axonal desde el inicio de la enfermedad. Estas lesiones suelen ser múltiples, están distribuidas por todo el SNC, se caracterizan por disposición perivenular y se localizan con más frecuencia en la sustancia blanca periventricular y subpial. Su tamaño es variable, en general no mayor de 1.5 cm de diámetro, y tienden a coalescer, dando como resultado placas de mayor tamaño. Las placas de desmielinización son de dos tipos, según la fase de la enfermedad, y permiten distinguir:  una lesión aguda, en la que los fenómenos anatomopatológicos fundamentales son inflamación (bordes mal definidos, con importante inflitrado de Linfocitos T, B, microglía activada y macrófagos), desmielinización (pérdida de oligodendrocitos-degradación de la vainas Introducción 5 de mielina) y degeneración axonal en grado variable, con posterior proliferación de astrocitos.  una lesión crónica es la lesión clásica de la anatomía patológica macroscópica, en la que existe poca actividad inflamatoria, pero donde hay una importante pérdida de vainas de mielina y de oligodendrocitos, mostrándose los axones desmielinizados, en ocasiones degenerados, con formación de redes de prolongaciones astrocitarias. Las localizaciones preferentes de estas lesiones son el nervio óptico, las regiones periventriculares, el tronco encefálico y la médula espinal Otras placas que se pueden observar en ocasiones, son las que muestran un fenómeno de remielinización parcial (placas sombreadas), que mediante las tinciones de la mielina y microscopía electrónica, demuestran la existencia de oligodendrocitos o de sus prolongaciones y axones finamente mielinizados (4). Los estudios publicados sugieren que la EM se inicia como una enfermedad inflamatoria focal del SNC, lo que da lugar a placas circunscritas de desmielinización en la sustancia blanca. Conforme la enfermedad se va haciendo crónica, la inflamación se acumula de forma difusa por todo el cerebro, además de asociarse un daño axonal lentamente progresivo en la sustancia blanca aparentemente normal y con desmielinización cortical (5). Hay evidencias de que en la EM hay infiltrados de linfocitos B subpiales. La formación de estos folículos B ectópicos acompañan a la progresión de la enfermedad. Los casos con folículos demuestran una desmielinización subpial más extensa con mayor número de lesiones corticales activas y una activación más pronunciada de la microglía y pérdida axonal, de manera que los folículos B o el entorno inflamatorio que genera su formación están involucrados en un mayor daño cortical (6). Introducción 6 Se han individualizado cuatro patrones anatomopatológicos de desmielinización (I, II, III y IV). Estos se definen según el grado de pérdida de mielina, la localización y extensión de las placas, el patrón de destrucción de los oligodendrocitos y la evidencia de remielinización y de activación del complemento (4). 3EPIDEMIOLOGÍA Tras los estudios epidemiológicos realizados desde que se describió la EM, se han generado dos hipótesis etiológicas de la EM, ninguna de las cuales excluye a la otra, siendo más bien complementarias(7, 8). a) Hipótesis genética:  Resistencia de algunas etnias  Asociación con antecedentes escandinavos  Los hermanos presentan una recurrencia empírica aumentada de 10 a 50.  Concordancia de gemelos monocigóticos del 30% frente al 3% que existe en los dicigóticos.  Asociación de ciertos genotipos HLA, fundamentalmente DR15, en población caucásica  Aumento de la transmisión vía materna b) Hipótesis ambiental  Prevalencia variable en todo el mundo  La incidencia ha cambiado en periodos cortos de tiempo  Se han descrito focos y epidemias Introducción 7  Varía la susceptibilidad a padecer EM por la emigración a edades críticas como la pubertad  La susceptibilidad de los descendientes emigrados es diferente a la de los progenitores. 4PATOGENIA La EM podemos describirla desde el punto de vista de su patogenia en dos fases. 1ªFASE INICIAL O FASE COMPENSATORIA: coincide con la fase remitente-recurrente (RR), en la que interviene principalmente, el sistema inmunitario adaptativo. Se caracteriza por la alteración de la barrera hematoencefálica y la existencia de lesiones focales restringidas. Aquí existe una gran diferenciación de los precursores de los oligodendrocitos (OCP) y una capacidad de remielinización elevada (80%). 2ªFASE DE EVOLUCIÓN: tiene lugar un fenómeno de compartimentalización de la inflamación y se pasa a una fase no compensatoria que coincide con el periodo secundariamente progresiva (SP). Aquí intervine el sistema inmunitario innato con un papel predominante de la microglía. Coexiste una inflamación “atrapada” dentro de una barrera hematoencefálica parcialmente cerrada, folículos de células B en torno a los vasos de la piamadre en los espacios de Virchow-Robin y una inflamación difusa del SNC. Existe restricción de la diferenciación de los OCP, con una capacidad de remielinización escasa (20%) y la presencia de desmielinización cortical prominente. Introducción 8 Figura 1. Papeles sucesivos e interacciones de los mecanismos patógenos en la EM según la hipótesis de inflamación inmuno mediada y la hipótesis degenerativa. Tomado de Gonsette R. Inmunsuppressants in multiple sclerosis: the past, the presente and the future. Revista Española de Esclerosis múltiple 2008: 6: 11-21 Se puede resumir la secuencia de los fenómenos neuropatológicos siguiendo el siguiente esquema:  Disminuyen a lo largo del tiempo: la inflamación/remielinización, pérdida axonal aguda/plasticidad.  Aumentan a lo largo del tiempo: pérdida axonal-neuronal extensa, desmielinización cortical. Activación microglial Mecanismos degenerativos Exo (endo) toxicidad Oligodendropatía Neuronopatía Cascada inflamatoria Reclutamiento de células del sistema inmune Citocinas proinflamatorias Moléculas de adhesión Cascada degenerativa Estress oxidativo NO+O2-=ONOOExcitotoxicidad mitocondriopatía apoptosis-necrosis Mecanismos inmuno mediados Presentación antigénica Reconocimiento antígeno Proliferación de células T Introducción 9 Figura 2. Historia natural de la esclerosis múltiple en clínica y resonancia magnética (RM): relación entre curso clínico, brotes, progresión de la discapacidad neurológica (EDSS), carga lesional en DP/T2 en RM, atrofia cerebral (BPF: Brain Parenchimal Fraction) y degeneración axonal en ERM. PPEE: Potenciales evocados. DP (densidad protónica). SCA (síndrome clínico aislado). EMCD (esclerosis múltiple clínicamente definida). WBNAA (Whole Brain Nacetilaspartato). RR (remitente-recurrente). PS (progresiva secundaria)(4) 5FISIOPATOLOGÍA Las lesiones anatomopatológicas observadas en el sistema nervioso central de los pacientes con EM son: inflamación, desmielinización, degeneración axonal y gliosis. La inflamación por edema y otros productos tóxicos endocelulares, van a bloquear la transmisión sináptica, alterando la funcionalidad de los axones y de este modo lentificando la conducción nerviosa. Introducción 16 Va a permitir el seguimiento de la enfermedad y poder determinar de forma más fácil cuando se pasa a la forma progresiva. Además permite calcular el índice de progresión (IP). La media del IP es de 0.4 a 0.5 por año, lo que nos ayuda a saber si la enfermedad presenta más o menos virulencia. Como todas las escalas presenta sus inconvenientes, como la necesidad de entrenamiento específico exhaustivo, ya que está muy sujeta a la subjetividad del explorador y que es una escala que mide fundamentalmente la capacidad motora de miembros inferiores, obviando síntomas motores de miembros superiores y otros síntomas importantes en EM, como los síntomas cognitivos; a pesar de ello es la escala clínica más ampliamente utilizada. IP = EDSS / años de evolución Introducción 17 FUNCIÓN PIRAMIDAL 0= Normal 1= Signos anormales, sin discapacidad 2= Discapacidad mínima 3= Paraparesia leve o moderada, hemiparesia o monoparesia grave 4= Paraparesia o hemiparesia marcadas, cuadriparesia moderada o monoplejia 5= Paraplejia, hemiplejia o cuadriparesia marcada 6= Cuadriplejia 4= Disminución marcada de sensibilidad táctil o dolorosa o propioceptiva, aislada o combinada, en uno o dos miembros o disminución moderada en la sensibilidad táctil o dolorosa y/o disminución grave de la sensibilidad propioceptiva en más de dos miembros 5= Pérdida (esencialmente) de la sensibilidad en uno o dos miembros o disminución moderada de la sensibilidad táctil y dolorosa y/o pérdida de la sensibilida propioceptiva en la mayor parte del cuerpo por debajo de la cabeza 6= Esencialmente, perdida de sensibilidad por debajo de la cabeza. FUNCIÓN CEREBELOSA 0= Normal 1= Signos anormales, sin discapacidad 2= Ataxia leve 3= Ataxia moderada de tronco o miembros 4= Ataxia grave en todos los miembros 5= Incapaz de realizar movimientos coordinados, debido a la ataxia FUNCIÓN INTESTINO-VEJIGA 0= Normal 1= Leves dudas urinarias, urgencia o retención 2= Dudas urinarias moderadas, urgencia, retención de heces u orina, incontinencia urinaria rara (autosondaje intermitente, compresión manual para evacuar la vejiga, evacuación digital de las heces) 3= Incontinencia urinaria frecuente 4= Necesidad de sondaje vesical prácticamente constante (y medidas constantes para evacuar las heces) 5= Pérdida de la función vesical 6=Pérdida de la función vesical e intestinal. FUNCION TRONCO-CEREBRAL 1= Normal 2= Sólo signos 3= Nistagmo moderado u otra discapacidad leve 4= Nistagmo grave, debilidad extraocular marcada o discapacidad moderada de otros pares craneales 5= Incapacidad para deglutir o hablar FUNCIÓN VISUAL 0= Normal 1= Escotoma con agudeza visual (corregida) mejor de 20/30 2= El ojo peor con escotoma con agudeza visual máxima (corregida) entre 20/30 y 20/59 3= El ojo peor con un escotoma grande, o disminución moderada del campo visual, pero con agudeza visual máxima (corregida) entre 20/60 y 20/99 4= El peor ojo con reducción marcada del campo visual y agudeza visual máxima (corregida) entre 20/100 y 20/200; el grado 3 más agudeza visual máxima del mejor ojo de 20/60 o menor 5= el peor ojo con agudeza visual máxima (corregida) menor de 20/200; grado 4 más agudeza visual máxima del mejor ojo de 20/60 o menor 6= Grado 5 más agudeza visual máxima del mejor ojo de 20/60 o menor FUNCIÓN SENSITIVA 0= Normal 1= Disminución de sensibilidad vibratoria o grafestésica en uno o dos miembros 2= Disminución leve de sensibilidad táctil o dolorosa o posicional y/o disminución moderada de sensibilidad vibratoria en uno o dos miembros, o disminución de sensibilidad vibratoria (o grafestésia) aisladas en tres o cuatro miembros 3= Disminución moderada de sensibilidad táctil o dolorosa o posicional y/o esencialmente pérdida de sensibilidad vibratoria en uno o dos miembros, o disminución leve en sensibilidad táctil o dolorosa, y/o disminución moderada de todas las sensibilidades propioceptivas en tres o cuatro miembros FUNCIÓN MENTAL 0=Normal. 1=Alteración del estado de ánimo aislado (no afecta a la puntuación EDSS). 2=Deterioro mental leve. 3=Deterioro mental moderado. 4=Deterioro mental marcado. 5= Demencia o síndrome cerebral crónico Introducción 18 Tabla 2. Sistemas Funcionales de Kurtzke. Tomado de Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983 Nov; 33: 1444-1452(15) Tabla 3. Escala ampliada del Estado de Discapacidad de Kurtzke. Tomado de Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983 Nov; 33: 1444-1452(15) 0.0= Exploración neurológica normal (todos grado 0 en los SF) 1.0= Sin discapacidad, signos mínimos de un SF (grado 1) 1.5=Sin discapacidad, signos mínimos en más de un SF (más de un SF grado 1) 2.0=Discapacidad mínima en un SF (un SF grado 2, otros 0 o 1) 2.5=Discapacidad mínima en dos SF (dos SF grado 2, otros 1 o 0) 3.0=Discapacidad moderada en un SF (un SF grado 3, otros 0 o 1) o discapacidad leve en tres o cuatro SF (tres o cuatro SF grado 2, otros 0 o 1), aunque completamente ambulatorio. 3.5=Completamente ambulatorio, pero con discapacidad moderada en un SF (un SF grado 3) y uno o dos SF grado 2, o dos SF grado 3, o cinco SF grado 2 (otros 0 o 1). 4.0=Ambulatorio, capaz de caminar sin ayuda o descanso unos 500m. 4.5=Ambulatorio, capaz de caminar sin ayuda o reposo unos 300m. 5.0=Ambulatorio, capaz de caminar sin ayuda o reposo unos 200m. 5.5=Ambulatorio, capaz de caminar sin ayuda o reposo unos 100m. 6.0=Necesidad de apoyo unilateral de forma constante o intermitente para caminar 100 m con o sin descanso. 6.5=Necesidad de apoyo bilateral para caminar 20m sin descanso. 7.0=Incapaz de caminar más de 5m aún con ayuda; esencialmente restringido a silla de ruedas, se autopropulsa y traslada solo. 7.5=Puede dar solamente unos pasos; restringido a silla de ruedas, precisa ayuda para trasladarse. 8.0=Esencialmente restringido a una cama o silla de ruedas, puede estar levantado la mayor parte del día, retiene muchas funciones de autocuidado, generalmente mantiene uso efectivo de los miembros superiores. 8.5=Esencialmente restringido a una cama la mayor parte del día, mantiene parcialmente el uso de los miembros superiores, retiene algunas funciones de autocuidado. 9.0=Paciente encamado, puede comunicarse y comer. 9.5=Paciente encamado, incapaz de comunicarse o comer. 10=Fallecimiento debido a EM Introducción 19 7DIAGNÓSTICO El diagnóstico clínico de EM se realiza teniendo en cuenta criterios clínicos de:  diseminación espacial (al menos dos lesiones de distinta localización en el SNC)  diseminación temporal (dos o más episodios de disfunción neurológica separados en el tiempo). Con los estudios paraclínicos (LCR, Resonancia Magnética Nuclear (RMN) y potenciales evocados), es posible descartar otras enfermedades y así llegar a un diagnóstico de certeza de EM. Los criterios más utilizados han sido los establecidos por el comité presidido por Poser en 1983(16). En ellos se evalúan los datos clínicos y paraclínicos y define los aspectos que desarrolla: brote, remisión, evidencia clínica y paraclínica, exclusiones, lesiones separadas y apoyo de laboratorio. Los criterios de Poser clasifican a los pacientes en cuatro grados de certeza diagnóstica: Definida o probable por la clínica y definida o probable con apoyo de laboratorio. Tabla 4 Estos criterios van a permitir un diagnóstico muy certero, pero tardío. Para evitar esta demora, se han propuesto modificaciones de dichos criterios para intentar llegar lo antes posible al diagnóstico de EM. En 2001 un comité de expertos presidido por McDonald propuso nuevos criterios, donde se valoraba fundamentalmente los hallazgos en resonancia magnética (RM) y con los que se ha conseguido adelantar el diagnóstico de Introducción 20 forma significativa y definir de forma más precisa las formas primarias progresivas(17). En estos nuevos criterios se recomienda dejar de usar las denominaciones de EM clínicamente definidas, EM probable, para usar EM, no es EM o posible EM. (4) En el 2005 se realiza una reevaluación de los criterios de McDonald, para intentar simplificar y acelerar el diagnóstico sin perder sensibilidad ni especificidad(18). En esta revisión se considera que se diagnostica EM cuando se cumplen:  Criterios de RM para lesiones cerebrales y diseminación en el espacio (tres de los siguientes): o Lesión realzada con gadolinio o 9 lesiones hiperintensas de T2 si ninguna capta contraste. o Al menos una lesión infratentorial. o Al menos una lesión yuxtacortical. o Al menos tres lesiones periventriculares.  Criterios de RM de diseminación en el tiempo o Detección de lesiones de realce con gadolinio al menos tres meses después del primer evento clínico. o Detección de una nueva lesión en T2.(4) En 2010, nuevas evidencias y de concenso, dieron lugar a una nueva revisión de los criterios diagnósticos de McDonald. En esta revisión, se simplificó el uso de la imagen para la demostración de la difusión de las lesiones del sistema nervioso central en el espacio y en el tiempo, llegando en Introducción 21 algunas circunstancias dicha difusión a poder ser establecida en una sola exploración. Con esto se simplifican los criterios, conservando su sensibilidad y especificidad diagnóstica, frente a su aplicabilidad en toda la población, permitiendo un diagnóstico más precoz y más uniforme y de uso generalizado. Si se cumplen los criterios y no hay mejor explicación para la presentación clínica, el diagnóstico es “EM''; si hay sospecha clínica, pero los criterios no quedan totalmente cubiertos, el diagnóstico es '' posible EM '' y si surge otro diagnóstico durante la evaluación que explique mejor la presentación clínica, el diagnóstico es '' no EM. ''(19) Tabla 5 Tabla 4. Criterios diagnósticos de Poser. Tomado de Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, McDonald WI, Davis FA, Ebers GC, Johnson KP, Sibley WA, Silberberg DH, Tourtellotte WW. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: Guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983; 13: 227-231.(16) Categoría Brotes Evidencia clínica Evidencia Paraclínica LCR IgG/BO EM Clínicamente Definida EMCD A1 EMCD A2 2 2 2 1 y 1 EM Definida con Apoyo de Laboratorio EMDAL B1 EMDAL B2 EMDAL B3 2 1 1 1 2 1 o 1 y 1 + + + EM Clínicamente Probable EMCP C1 EMCP C2 EMCP C3 2 1 1 1 2 1 y 1 EM Probable con Apoyo de Laboratorio EMPAL D1 2 + Introducción 22 Presentación clínica Datos adicionales necesarios para el diagnóstico de EM ≥2 ataquesa ; Evidencia clínica objetiva de ≥2 lesiones, o, evidencia clínica objetiva de 1 lesión con evidencia histórica razonable de un ataque anteriorb. NingunoC La evidencia clínica es suficiente. Otra evidencia es deseable pero debe ser consistente con la EM. ≥2 ataquesa; Evidencia clínica objetiva de 1 lesión Diseminación en espacio demostrada por:  ≥1 lesión T2 en por lo menos dos de 4 reas del SNC típicas de la EM periventricular, juxtacortical, infratentorial, o médula espinal ; O  Se espera otro ataquea clínico que comprometa otro sitio diferente en el SNC 1 ataquea; Evidencia clínica objetiva de ≥2 lesiones Diseminación en tiempo demostrada por  Presentación simultánea de lesiones asintomáticas que realzan y que no realzan con gadolineo, en cualquier momento; O Una nueva lesión es en T2 y o demostradas con contrastes en la RM de seguimiento, independiente de su momento, con referencia a un análisis basal; o Se espera un segundo ataquea clínico 1 ataquea; Evidencia clínica objetiva de 1 lesión síndrome clínico aislado Diseminación en espacio y en el tiempo demostrada por: Para DIS:  ≥1 lesión T2 en por lo menos 2 de 4 reas del SNC típicas de la EM periventricular, juxtacortical, infratentorial, o médula espinal d; o Se espera otro ataquea clínico que comprometa otra sitio diferente en el SNC y Para DIT:  Lesiones simult neas asintom ticas vistas con y sin contraste en cualquier momento; O  Una nueva lesión es en T2 y o demostradas con contrastes en la M de seguimiento, independiente de su momento, con referencia a un análisis basal; O  Se espera un segundo ataque clínico Progresión neurológica insidiosa sugestiva de EM (EMPP) Un a o de la progresión de la enfermedad retrospectiva o prospectiva y por lo menos 2 de estos 3 criterios:  Evidencia de diseminación en espacio en el cerebro basada en ≥1 lesión T2 en las regiones características de EM (periventricular, juxtacortical o infratentorial);  Evidencia de diseminación en espacio en la médula espinal basada en ≥2 lesiones T2 en la médula;  LCR positivo (evidencia de bandas oligoclonales y/o índice de IgG elevado) a Un ataque (recaída; exacerbación) se define como eventos típicos dichos por el paciente u observados objetivamente, como un evento desmielinizante Introducción 23 inflamatorio agudo en el SN, actual o histórico, con una duración de al menos 24horas, en ausencia de fiebre o infección. Esto deberá ser documentado por un examen neurológico actual, pero algunos eventos históricos con síntomas y evolución caracteristicos para EM, no pueden ser documentados por una exploración neurológica objetiva, pueden proporcionar evidencia razonable de un evento desmielinizante anterior. Síntomas paroxísticos que se refieran (históricos o actuales) deberán, no obstante, consistir en múltiples episodios que duren no menos de 24 horas. Antes de poder dar un diagnóstico definitivo de EM, al menos un ataque de ser corroborado por hallazgos en el examen neurológico, potenciales evocados visuales en pacientes que presentan una alteración visual previa o una imagen de RMN concordante con un área de desmielinización del SNC implicado en los síntomas neurológicos reportados históricamente. bEl diagnóstico clínico basado en los hallazgos clínicos objetivos para 2 ataques es más seguro. Evidencia histórica razonable de 1 ataque pasado: en ausencia de hallazgos neurológicos objetivos documentados, se pueden incluir eventos históricos con síntomas y características de evolución de un evento desmielinizante inflamatorio previo; al menos 1 ataque, sin embargo, debe ser apoyado por hallazgos objetivos. c No se requieren test adicionales. No obstante, es deseable que para cualquier diagnóstico de EM se haga con acceso a imagen basada en estos criterios. Si la imagen u otros test (por ejemplo, LCR) se llevan a cabo y son negativos, se debe extremar la precaución, antes de hacer el diagnóstico de EM, y deben ser consideradas otras alternativas diagnósticas. No debe haber una mejor explicación para la presentación clínica, y la evidencia objetiva debe estar presente para apoyar el diagnóstico de EM. d Lesiones que realcen con gadolinio no se requieren, lesiones sintomáticas quedan excluidas del examen en sujetos con síndromes troncoencefálicos o medulares. EM=esclerosis múltiple; SNC=sistema nervioso central; RMN=resonancia magnética nuclear; DIS= diseminación en el espacio; DIT=diseminación en el tiempo; EMPP=esclerosis múltiple primaria progresiva; LCR= líquido cefalorraquideo; IgG= inmunoglobulina G Tabla 5. Criterios diagnósticos de McDonald. Revisión 2010. Tomado de Polman CH, Reingold SC, Banwell Bl Clanet M, Cohen JA, Filippi M, Fujihara K, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Lublin FD, Montalban X, O’Connor P, Sandberg-Wollheim M, Thompson AJ, Waubant E, Weinshenker B, Wolinsky JS. Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald Criteria Ann Neurol 2011; 69: 292-302(17).(19) Introducción 24 Diagnóstico diferencial Deberemos de dudar del diagnóstico de EM si (4):  Si no existen alteraciones visuales ni oculomotoras  Si hay ausencia completa de alteraciones sensitivas y esfinterianas  Si existe un curso progresivo en pacientes jóvenes  Si todos los hallazgos clínicos pueden explicarse por una lesión única  Si el LCR es normal o  En presencia de elevaciones anormalmente altas del número de células (en particular, polimorfonucleares), o de las proteínas totales, y en ausencia de BOC o de lesiones en la RM de cráneo y columna cervical(20). Dentro del diagnóstico diferencial de la EM entran numerosos procesos:  Enfermedades genéticas  Enfermedades infecciosas virales  Enfermedades inflamatorias no infecciosas  Enfermedades vasculares  Patología estructural  Enfermedades psiquiátricas Para realizar un adecuado diagnóstico diferencial es aconsejado un determinado número de pruebas complementarias como:  Análisis de sangre y orina. Introducción 25  Determinación de HLA.  Análisis de LCR con bandas oligoclonales y lactato  Potenciales evocados multimodales.  Resonancia magnética.  Estudio de ADN.  Electroneurografía-electromiografía.  Estudio urodinámico, neurooftalmológico y neuropsicológico. 8TRATAMIENTO La mejor comprensión de los mecanismos inmunológicos en la patogenia de la EM ha permitido el desarrollo de terapias con base inmunológica. Los objetivos de estas inmunoterapias comprenden a) tratamiento del brote agudo b) tratamiento para modificar la historia natural de la enfermedad. Para el tratamiento de los brotes se considera de elección el tratamiento con altas dosis de metilprednisolona intravenosa. El ttratamiento de fondo, para modificar la historia natural de la enfermedad, se ha ido desarrollando, aplicando los conocimientos derivados del esquema patogénico descrito en la introducción, de manera que la actividad lesional en la EM se podría mejor cuanto más pronto se interfiera con los mecanismos patogénicos: la presentación antigénica, la activación de células T, la regulación de subpoblaciones de linfocitos T colaboradores, la migración a través de la barrara hematoencefálica (BHE), la destrucción mielínica-axonal y Introducción 32 3. UTILIDAD DE LA OCT EN PATOLOGIA RETINIANA La OCT tiene la capacidad de dar información, sobre la patología interna de la retina, que no puede ser obtenida mediante ningún otro medio diagnóstico oftalmológico, además tiene la posibilidad de detectar alteraciones antes de que aparezcan signos clínicos o síntomas visuales(30). Se trata de un método de exploración in vivo de forma cualitativa y cuantitativa del adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR), la cabeza del nervio óptico (CNO) y la mácula(31). Dentro de las distintas patologías en las que el estudio con OCT ha demostrado ser útil están: el glaucoma, la degeneración macular por la edad, la retinopatía serosa central, el edema macular, líquido subretiniano, membranas epirretinianas, síndromes de tracción vítreo-macular, agujeros maculares, retinopatía solar, pliegues coroideos y retinosquisis ligada al cromosoma X entre otros(30). Además ha resultado de gran utilidad, en los casos de neuritis óptica (NO), tanto de forma aislada, como síntoma de la Esclerosis Múltiple. Las imágenes obtenidas por OCT, se aproximan a las imágenes de “histología in vivo” (24) Figura 10. 4. ANATOMÍA IN VIVO DE LA RETINA La retina es la túnica interna de la pared del ojo y constituye su capa funcional, es decir la que convierte la energía luminosa del espectro visible en energía nerviosa. Introducción 33 La citoaquitectura de la retina fue descrita ya por Cajal a finales del siglo XIX. La retina está compuesta por diez capas:  Capa I o capa pigmentaria: es la externa, y consta de una sola fila de células cúbicas con prolongaciones que introducen entre los conos y los bastones. Elaboran un pigmento, la melanina, que absorbe el rayo luminoso e impide que se refleje.  Capa II o capa de los conos y bastones: en dicha capa se encuentran los segmentos externos de los conos y los bastones. Los bastones son muy sensibles a los rayos luminosos pero no disciernen los colores (visión escotópica). Los conos en cambio, son poco sensibles, pero distinguen los colores (visión fotópica). Hay unos 120 millones de bastones y seis o siete millones de conos, de los cuales unos cien mil se concentran en un punto del polo posterior de la retina, que es la fóvea (zona central de la mácula) y punto de mayor agudeza visual.  Capa III o capa limitante externa: formada por los complejos de unión entre los fotorreceptores y las células de Müller.  Capa IV o capa granulosa externa o capa nuclear externa: constituida por los somas con los núcleos de las células neuroepiteliales (conos y bastones).  Capa V o capa plexiforme externa: capa integrada por las sinapsis entre los fotorreceptores, las neuronas bipolares y las neuronas horizontales.  Capa VI o capa granulosa interna o capa nuclear interna: en ella se encuentran los somas con los núcleos de las células bipolares así como los de las neuronas horizontales, de las células amacrinas y de las células de Müller. Introducción 34  Capa VII o capa plexiforme interna: en ella se encuentran las sinápsis entre las neuronas bipolares, las ganglionares y las células amacrinas.  Capa VIII o capa de las células ganglionares: en esta capa se hallan los somas de las neuronas ganglionares (equivalentes de las segundas neuronas de otras vías sensitivas).  Capa IX o capa de fibras nerviosas: formada por los axones de las neuronas ganglionares que caminando por la superficie interna de la retina, van en busca de la papila para formar el nervio óptico. En la retina son fibras amielínicas, se proveen de la vaina de mielina en el momento en que atraviesan la esclerótica para formar el nervio óptico.  Capa X o capa limitante interna: es la más profunda y está constituida por los pies de la células de Müller y por la lámina basal(32). Figura 6. Estructura esquemática e histológica de la anatomía de la retina(33). En una OCT realizada sobre una retina normal, la capa de fibras nerviosas (CFNR-NFL) y epitelio pigmentario (EPR) son las capas anatómicas Introducción 35 con más alta reflectividad y estarán representados por colores calientes rojonaranja. Las capas retinianas medias tienen una reflectividad media y el color predominante es el verde. Los fotorreceptores ubicados justamente por encima del EPR tienen una reflectividad baja. Las estructuras con alta reflectividad anómala incluyen áreas con densa pigmentación, tejido cicatricial, neovascularización y exudados duros(34). Es conocido que el espesor de la capa de fibras de la retina es mayor en las porciones superior e inferior del disco óptico y menor en las regiones nasales y temporales. La OCT va a analizar de forma automática los datos obtenidos y los comparará con una base de datos, y de este modo puede identificar adelgazamientos generales de la capa o defectos focales(35). Figura 7. (Arriba) Imagen de ultra-alta resolución con OCT de mácula normal .(Abajo) Sección histopatológica a través de la macula normal. GCL-capa de células ganglionares. ILMmembrana limitante interna. INL-capa nuclear interna; IPL-capa plexiforme interna; ISsegmentos de fotorreceptores internos; NFL-capa de fibras nerviosas; ONL-capa nuclear externa; OPL-capa plexiforme externa; OS-segmento fotorreceptor externo; RPE-pigmento retiniano (24) Introducción 36 Figura 8. Estudio del disco del nervio óptico con OCT. Análisis normal del grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR). Introducción 37 Figura 9. Estudio de la mácula con OCT. Análisis normal del grosor de la capa de células ganglionares con OCT. Introducción 38 5. TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA EN EM La neuritis óptica es el primer síntoma en el 20% de los pacientes afectos de EM. Las células ganglionares de la retina, son la primera neurona de la vía visual y sus axones, todavía amielínicos, constituyen el 82% aproximadamente del espesor de CFNR y el 18% restante está formado por la glía (36). Desde el primer estudio de OCT en la neuritis óptica, publicado por Parisi et al. en 1999, y todos los posteriores estudios realizados, han confirmado el adelgazamiento de la CFNR después de una neuritis óptica, tanto en pacientes con EM como en aquellos sin EM(35). En 2010 se realizó un metaanálisis con los estudios publicados hasta la fecha y concluyen que la CFNR está adelgazada en los pacientes con EM que han padecido una neuritis óptica, frente a los controles sanos y frente a los pacientes con historia de EM que no han padecido NO. Así mismo también se encuentra adelgazada en los pacientes con EM sin NO frente a los controles sanos(37). Además del adelgazamiento de la CFNR, se puede determinar el volumen macular. La mácula está formada por las células ganglionares principalmente, por lo que la medida del volumen macular, informa si la pérdida axonal (adelgazamiento de la CFNR) va asociada a degeneración neuronal en sí (35). Hay estudios que sugieren que el adelgazamiento de la capa de células ganglionares (CCG), puede ser una medida más real para la detección de anomalías en la EM, que el adelgazamiento de la CFNR(38). En la fase aguda de la neuritis óptica anterior, las mediciones de la CFNR peripapilar pueden desestimar la verdadera cantidad de daño axonal debido al edema. Se postula que el análisis de la CCG podría detectar la verdadera Introducción 39 pérdida neuronal antes de la resolución del edema en las neuritis ópticas anteriores(39). La pérdida axonal de forma progresiva en OCT puede ser indicador de un cambio en la terapia o de la necesidad de más estudios de imagen.(40) Diferentes estudios han demostrado que en los pacientes con EM remitente-recurrente en los ojos que no han presentado inflamación evidente, sí presentaron adelgazamiento en la CFNR y en la CCG, así como en pacientes con SCA(41), lo que apoya la necesidad de neuroprotección, además de la supresión de las respuestas autominmunes y de inflamación.(42) N Tipo de EM Grupo control TIPO de OCT Análisis OCT Conclusiones Costello F. et al. (2008) (43) 78 EM *Estudio prospectivo Stratus version 3; OCT 4 CFNR Diferencia interocular Cuadrante Temporal el más afectado Oberwahr enbrock T. et al. (2012) (44) 414 EM 94 SD-OCT CFNR Volumen macular total Mayor reducción de CFNR y volumen macular total en pacientes de EM con NO previa. Patrones diferentes según el tipo de EM. GonzálezLópez et al. (2014) (45) 70 (140 Ojos) EMRR 70 Cirrus OCT Spectralis OCT CFNR CCG-CPI CCG mayor sensibilidad que el tCFNR HuangLink YM. et al. (2015) (46) 36 25 EMRR 11 EM benigna 34 Spectral OCT CCG CFNR CCG y CFNR adelgazadas en ojos con y sin neuritis óptica. Más en los casos de EMRR que en los casos EM-benigna** Introducción 40 Soufi G. et al. (2015) (47) 31 EM definida 31 SD-OCT imaging 3D OCT-2000 CCG CFNR Adelgazamiento marcado de CFNR y CCG respecto a los controles, independientemente de tener o no historia de NO Outteryck O. et al (2015) (48) 110 NMO EM NMO 75 SD-OCT CFNR Volumen macular Mayor pérdida axonal en los ojos de los pacientes EM. Mayor en el cuadrante temporal. Soler Garcia A. et al. (2015) (49) 62 EMRR EMPS 12 Stratus OCT CFNR Grosor macular Disminución significativa del grosor CFNR respecto a los controles. Disminución significativa solo en cuadrante temporal si no habían tenido NO. Maghzi AH. et al. (2015) (50) 43 EMRR *estudio prospectivo TD Stratus OCT CFNR Volumen macular Importante pérdida de CFNR se observó en estadios iniciales de la enfermedad. Tabla 6 Estudios de OCT en paciente con EM. Desglose de las características y principales conclusiones de los mismos. EMRR= esclerosis múltiple remitente-recurrente. EMPS= esclerosis múltiple primaria secundaria. NMO= neuromielitis óptica. CCG-CPI=capa de células ganglionares-capa plexiforme interna. CFNR=Capa de fibras nerviosas de la retina. SD-OCT= Spectral-Domain-OCT. t-CFNR=cuadrante temporal de la CFNR. NO= neuritis óptica. **EM con EDSS <3 y >15 de evolución(51) Actualmente la OCT se ha convertido en esencial para evaluar la integridad axonal/neuronal, para evaluar la progresión de la enfermedad en la vía visual aferente y para predecir la recuperación visual después de la cirugía en neuropatías ópticas de compresión. Además los análisis con OCT son considerados un potente biomarcador de la neurodegeneración y una medida de resultado prometedor para ensayos neuroprotectores en la esclerosis Introducción 41 múltiple. Actualmente, la tecnología de dominio espectral-OCT (SD-OCT) permite la cuantificación de las capas individuales de la retina. La investigación sobre la capa de células ganglionares se ha convertido en una de las herramientas más útiles desde una perspectiva de neuro-oftalmológica. Tiene una alta correlación con la perimetría, es predictiva de la progresión futura y es un muy sensible y específica de varias patologías neuro-oftálmicas. Por otra parte, la mayor correlación con medidas clínicas, en comparación con la CFNR sugiere que el análisis CCG podría ser un mejor enfoque para estudiar la neurodegeneración en EM(52). En los trastornos con edema de disco óptico, tales como la neuropatía óptica isquémica, papilitis y edema de papila, la reducción en el espesor de la CFNR causada por la atrofia axonal es difícil de distinguir con la inflamación. En este contexto, y en cuando el nervio óptico está enterrado en drusas, el análisis CCG puede proporcionar información más precisa que el análisis de la CFNR y podría ser un indicador estructural de la pérdida neuronal irreversible de forma temprana. La OCT está mejorando los conocimientos en neuropatías ópticas hereditarias. Por otra parte, existe una creciente evidencia sobre el papel de la OCT como un biomarcador adyuvante de trastornos como la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson(53). La OCT es por tanto una media objetiva, no invasiva y precisa de las capas de fibras de la retina amielínicas y de las células ganglionares, cuyo análisis puede ser útil en la medida de la lesión axonal en EM(54). Son varios los estudios que coinciden en que los pacientes con EM que no han sufrido una neuritis óptica, sin embargo sí presentan alteraciones en los parámetros funcionales de análisis de la vía visual (PEV, CFNR y CCG) (21, 55-58). El análisis de la CFNR y CCG en pacientes con EM, se ha correlacionado con la discapacidad, medida mediante escalas clínicas (EDSS), estando disminuida las medidas de OCT en los pacientes con mayor deterioro (47, 59-63). Introducción 48 B C Figura 15. Potencial evocado somatosensitivo: A: miembros superiores normales; B: miembros inferiores normales. C: miembros inferiores patológicos (miembro inferior derecho alterado) 5. POTENCIALES EVOCADOS MOTORES MAGNÉTICOS Con los potenciales evocados motores magnéticos transcraneales se consigue la estimulación de la vía piramidal, mediante la despolarización de las motoneuronas corticoespinales de forma transináptica a través de la estimulación de sus aferencias. Se utiliza un condensador que se carga con un alto voltaje y después se descarga a través de una bobina de cobre aislado que se sostiene sobre la cabeza. Se produce entonces un campo magnético perpendicular a la bobina. Ni el cráneo ni el cuero cabelludo presentan resistencia al paso del campo magnético, de modo que penetra justo hasta el cerebro. El campo magnético alcanza 1-2T en aproximadamente 50mcs y cae a 0 en los siguientes 50mcs, de manera que consigue inducir una corriente eléctrica en las estructuras adyacentes, incluyendo el cerebro(69). Se utilizan pulsos monofásicos, lo que se refiere a la fase inicial del estímulo, que es la que se considera fisiológicamente activa, con un pico que se sucede, aproximadamente 50 mcs después del inicio. El tipo de estímulo determina la direccionalidad de la activación cerebral en bobinas focales(64). La bobina de estimulación circular 2µ/VDiv 2µV/Div 10ms/Div 10ms/Div 2µ/VDiv 2µV/Div 10ms/Div 10ms/Div Introducción 49 tiene un diámetro estándar de 90 mm. Esta es la bobina más efectiva para la estimulación de la corteza motora. La corriente eléctrica circula en la bobina unidireccionalmente, es decir, cuando colocamos la bobina sobre el vértex por la cara A, la corriente va a fluir en el sentido contrario al de las agujas del reloj, mientras que si es la cara B la que estamos usando, la corriente fluirá en el sentido de las agujas del reloj. Esto tiene relevancia ya que en el cerebro se va a generar un eje eléctrico en sentido opuesto al de la corriente en la bobina. Además la corriente eléctrica cuando fluye en dirección posterior-anterior tiene más probabilidad de activar la corteza motora. Por tanto, cuando estimulamos con la cara A tendremos una probabilidad mayor de excitación del hemisferio izquierdo mientras que con la cara B se estimulará predominantemente el hemisferio derecho. Cálculo del tiempo de conducción central (TCC):  Miembros superiores: se resta a la latencia de la estimulación cortical, la latencia de la estimulación cervical. TCC=Latencia PEMcortical– Latencia PEM cervical  Miembros inferiores: se resta a la latencia de la estimulación cortical la latencia de la estimulación lumbar. TCC=Latencia PEMcortical– Latencia PEM lumbar Si se había realizado estimulación lumbar mediante la onda F, el TCC se calculará con la siguiente fórmula: TCC= Latencia PEM cortical - ((Latencia onda F+ Latencia M-1)/2 Introducción 50 Cálculo de la amplitud normalizada: ratio(cociente) de la amplitud del PEM cortical (PEMc) y de la amplitud del potencial de acción motor compuesto de dicho músculo (CMAP). aPEM= amplitud PEMc/amplitud CMAP Figura 16. Potencial evocado motor transcraneal para MMSS y MMII normal. Introducción 51 Figura 17. Potencial evocado motor transcraneal para MMII alterados 6. FUNDAMENTO TÉCNICO DE LOS POTENCIALES EVOCADOS Para la realización de los PE se utilizan técnicas de filtrado y promediado de series de respuestas, métodos automáticos de análisis de señales que permiten obtener la mejor relación señal/ruido de un registro, su almacenamiento, procesamiento y análisis sobre las relaciones témporoespaciales de determinados componentes. Las señales serán captadas por electrodos, situados en determinadas localizaciones normalizadas del cuero cabelludo o de otras partes del cuerpo. La colocación de los electrodos, tanto de estimulación como de registro, sobre el cuero cabelludo, espina dorsal, plexo, nervio... así como las características de los estímulos, está determinada por criterios antropométricos y técnicos específicos, definidos según normativas estandarizadas de manera internacional. Las respuestas se valoran con un grupo de normalidad, propio de cada laboratorio(70). Introducción 52 En la realización de los PE, la estimulación sensorial ha de ser(71):  Abrupta  Controlada y reproductible.  Número suficientemente amplio  Tipo específico según la vía a explorar: o Damero blanco y negro: en los PEV (Figura 12) o Click auditivo: en los PEAT (Figura 14) o Eléctrico: en los PESS (Figura 15) o Magnético: en los PEM (Figura 16) El potencial evocado tiene una polaridad estable en tiempos fijos, en relación con el estímulo. Por tanto cuando realizamos un número elevado de estímulos y los promediamos, el potencial evocado emerge del ruido de fondo. La relación señal-ruido de una promediación, aumenta en función de la raíz cuadrada del número de respuestas de dicha promediación. S/R Señal/Ruido (Promediación = S Entrada x √N N=[(S/R)P / (S/R) E]2 Los potenciales evocados se definen en términos de amplitud y latencias. Las amplitudes se designan en microvoltios (µV) y pueden medirse:  desde la línea de base al pico (estudio base-pico).  desde el pico de una polaridad al pico siguiente de polaridad opuesta (estudio pico-pico). Introducción 53 Las latencias se refieren al intervalo de tiempo entre el estímulo sensorial dado y la aparición de la onda específica a estudiar (generalmente al pico). En general, los retrasos en las latencias nos hablaran de alteraciones en la mielinización de las vías a estudiar, y las disminuciones de amplitud de los potenciales nos hablaran de pérdida axonal o de bloqueos de la conducción en las vías que estamos explorando. Cualquier “noxa” que afecte a la vía nerviosa, visual, acústica, sensitiva o motora, provocando un daño en la mielinización y/o en los axones de dicha vía, va a generar alteraciones en los potenciales evocados. Las alteraciones desmielinizantes y axonales no son específicas de la EM. Cualquier patología compresiva sobre la vía nerviosa, por ejemplo una lesión ocupante de espacio (LOE) a nivel medular o a nivel ocular retrobulbar, neuritis ópticas de etiología isquémica, infeccioso-inflamatoria, tóxicometabólicas, degenerativas, etc, puede producir una alteración de la mielina y/o de los axones, lo que se reflejaría en una alteración en la conducción nerviosa y por tanto de las respuestas de los potenciales evocados (retraso de las latencias y/o disminución de amplitud). Estas alteraciones se pueden ver a todos los niveles de estudio de los potenciales evocados. A nivel de los PEAT existen patologías diversas que alteran las respuestas de los potenciales como son las lesiones a nivel del tronco de encéfalo de tipo vascular, tumoral, mielinolisis pontina, sordera y/o hipoacusia neurosensoriales adquiridas o congénitas, afecciones del oído externo y medio (perforación timpánica, otitis medias o externas, etc), coma, traumatismos craneoencefálicos, etc Ejemplos de patologías en los que se pueden ver alteraciones de los PESS y PEM son: tumores intra o extramedulares, hernias de disco, estenosis Introducción 54 de canal vertebral, hemorragias/hematomas medulares, malformaciones arteriovenosas, enfermedades degenerativas, tóxico-metabólicas, etc. Nomenclatura de las ondas Las ondas se pueden denominar de dos formas habitualmente:  Por la secuencia de su polaridad: se diferencian en o Negativas (N): Si tienen polaridad negativa es decir hacía arriba (ej: N2, N3, N4, etc) o Positivas (P): si tienen polaridad positiva es decir hacia abajo (ej: P1, P2, P3, etc) o Por su polaridad y su latencia: indican si son negativas o positivas y a cuantos milisegundos deben aparecer (ej: P100, N22, N75, etc) Las nomenclaturas aceptadas de forma internacional por los distintos laboratorios son diferentes según el tipo de potencial (tabla 7):  Para los PEV: se valora la latencia de la onda P100 (ms). Para amplitud se valora N75-P100 (µV).  Para los PEAT: se valoran las ondas I, II, III, IV y V (fundamentalmente las I, III y complejo IV-V), así como el ratio V/I para la amplitud.  Para los PESS: se valoran habitualmente mediante el modo polaridadlatencia, siendo a nivel cortical para los miembros superiores las respuesta N20 (ms) y N20-P22 (µV) las más empleadas y para los Introducción 55 miembros inferiores la respuesta P39 (ms) y P39-N45 (µV) las más utilizadas(71).  Para los PEM: se valora la latencia (ms) del potencial cortical así como el tiempo de conducción central (TCC), representada por la diferencia de latencias entre la respuesta cortical y la obtenida a nivel periférico (cervical o lumbar). La medida de la amplitud en los PEM, puede usarse base-pico o pico-pico, no obstante es más útil la utilización de una amplitud normalizada (ratio entre la amplitud cortical y la del potencial de acción motor periférico (CMAP)) Tabla 7. Nomenclatura de las ondas en los potenciales evocados PEV=potencial evocado visual. PEAT= potencial evocado acústico de tronco. PESS=potencial evocado somatosenstivo. PEM= potencial evocado motor. TCC= tiempo de conducción central. CMAP=potencial de acción motor compuesto. 7. LOS POTENCIALES EVOCADOS EN LA EM Los potenciales evocados han sido ampliamente utilizados en EM, por su alta sensibilidad en revelar alteraciones subclínicas de las vías sensitivas y motoras, aunque su uso clínico ha sido reducido en parte tras la introducción de la RMN. Aunque hay que señalar que esto no es siempre justificable, ya que la información que proporciona los PE, es totalmente diferente de la de la RMN, PEV PEAT PESS PEM LATENCIA P100 I, III, V N20 Cortical y TCC AMPLITUD N75-P100 V/I N20-P22 Amplitud Cortical/amplitud CMAP Introducción 56 ya que mientras que las pruebas de imagen aportan información estructural, los PE aportan información sobre la función de la vía nerviosa explorada (72). La fisiopatología de la EM, caracterizada por desmielinización y pérdida axonal, conlleva unas anomalías en los PE como son latencias retrasadas, anomalías morfológicas y ausencia de respuestas o disminución de amplitud de las mismas. Aunque estas anomalías no son específicas para la EM, una morfología de los PE bien conservada, junto con un retraso de la latencia significativo, es sugestivo de una enfermedad desmielinizante(73). En el año 2000, en un meta-análisis sobre el análisis de la utilidad de los potenciales evocados en el diagnóstico de EM estable, utilizando estudios con clase II de evidencia, se establece que los PEV son probablemente útiles en el diagnóstico de EM, mientras que los PESS, sin diferenciar entre miembros superiores e inferiores, únicamente pueden recomendarse como posiblemente útiles; respecto a los PEAT, no hay evidencias suficientes para recomendarlos como herramienta útil para el diagnóstico de EM. En este análisis, no se incluyeron los potenciales evocados motores.(74) Ante un paciente con síntomas sugestivos de EM, sin valorar el tipo de síntoma, los PEV son los más útiles, para establecer el diagnóstico, por su alta sensibilidad (hasta el 85%), seguidos de los PESS de miembros inferiores (3065%). Los PEAT (15%) son poco sensibles al igual que los PEM (20%). El utilizar una batería de potenciales evocados, con todas las modalidades, aumenta la sensibilidad del diagnóstico de EM entre el 60 y el 85%. La especificidad de los PE, es muy limitada ya que detectan anomalías fisiopatológicas, que pueden estar causadas por diversas etiologías. Es por ésto muy importante, siempre valorarlos en su contexto clínico (74). El papel de los PE para valorar la actividad de la enfermedad, es limitado, ya que requiere que el síntoma afecte a una de las vías que estudia el potencial Introducción 57 evocado. A pesar de que los PE pueden detectar implicación subclínica del sistema nervioso central, su sensibilidad para detectar las lesiones cerebrales es mucho menor en comparación con la de la RMN, salvo para la identificación de la implicación del nervio óptico. La importancia de los PE en el diagnóstico tiene mayor beneficio para confirmar un brote dudoso en paciente con síntomas vagos o transitorios. Durante la última década el papel de los PE en la esclerosis múltiple ha estado experimentando un cambio conceptual prometedor, de manera que se está demostrando su papel más poderoso y útil para establecer el pronóstico de la enfermedad(73, 75). N Tipo de EM Potenciales empleados Conclusión Halliday et al. (1973) (76) 73 Sospechas de EM PEV Lesiones subclínicas pueden ser detectadas por los PEV Matthews et al. (1982) (77) 84 Sospechas de EM PEV PEAT PESS PE anormales son indicativas de lesiones silentes que apoyan diagnóstico de EM Hume et al (1988) (78) 222 EM sospecha NO aislada PEV PEAT PESS Los PE demostraron lesiones silentes. Los PEV son los más sensibles Rico et al (2009) (79) 22 SCA PEM (TCC) Amplitud normalizada (Ratio de la amplitud) (RA) La alteración de los PEM (más el RA) es sensible a la disfunción de la vía motora desde el inicio de la enfermedad Tabla 8. Estudios de PE en pacientes con EM. Desglose de las características y principales conclusiones de los mismos. (EM=esclerosis múltiple, PEV=potenciales evocados visuales. PEAT=potenciales evocados acústicos de tronco, PESS= potenciales evocados somatosensitivos, PE=potenciales evocados, PEM= potenciales evocados motores, NO= neuritis óptica, SCA= síndrome clínico aislado, TCC= tiempo de conducción central) Hipótesis 65 II. HIPÓTESIS La neurodegeneración-pérdida axonal en la Esclerosis Múltiple (EM) puede detectarse de forma precoz y medirse con Tomografia de Coherencia Óptica (OCT) y con una batería de potenciales evocados multimodales (PE), que proporcionan una medida objetiva y económica del funcionamiento del sistema nervioso central. 66 Objetivos Objetivos 69 III. OBJETIVOS A. OBJETIVO GENERAL Proporcionar un marcador objetivo precoz y medible de la neurodegeneración/lesión axonal en EM B. OBJETIVOS ESPECÍFICOS 1. Estudio caso-control: comparar las variables de OCT y potenciales evocados visuales en pacientes con EM, en ojos con y sin neuritis óptica y en controles. 2. Correlacionar medidas clínicas de neurodegeneración/lesión axonal - progresión medida con escala EDSS de EM, con medidas de OCT y PE 70 Material y Método Material y Método 73 IV. MATERIAL Y METODO A. PACIENTES Durante el periodo de 2010-2013, se realizó un estudio prospectivo, de corte transversal, en el que se incluyeron 112 pacientes, reclutados de la Unidad de Esclerosis Múltiple del Servicio de Neurología del Hospital Regional Universitario de Málaga (Instituto de Neurociencias). Todos los pacientes incluidos en el estudio cumplieron los criterios de Poser de EM clínicamente definida (EMCD), y los criterios de exclusión consistieron en estar en brote y en tratamiento con corticoides en el momento de realización del estudio. Otras enfermedades con las que se debe establecer el diagnóstico diferencial de EM fueron descartadas. De igual modo los pacientes con miopía magna también fueron excluidos. Se realizó estudio de potenciales evocados multimodales (PEV, PEAT, PESS y PEM), estudio de potencial de acción motor compuesto (CMAP), en miembros superiores (N. Mediano) e inferiores (N. Peroneal común a nivel de cabeza de peroné) y estudio de OCT midiendo el espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR), espesor macular y el espesor de la capa de células ganglionares (CCG). A todos los pacientes se les informó de la naturaleza del estudio y firmaron consentimiento informado. Material y Método 80  Electrodo referencia: o MMSS: Fpz, ápex del esternón. o MMII: patela, ombligo, Fpz  Electrodo de tierra: en la extremidad en estudio. Montajes:  MMSS (n. mediano):  Canal 1: Erb(-)-Fpz(+)  Canal 2: Cervical (-)-Ápex de esternón (+)  Canal 3: C3´/C4´(-)-Fpz(+)  MMII (n. tibial posterior)  Canal 1: Hueco popliteo(-)-Patela(+)  Canal 2: Lumbar(-)-Ombligo(+)  Canal 3: Fpz(-)-Cervical(+)  Canal 4: Cz´(-)-Fpz(+) 1.4. Protocolo realizado para la obtención de los PESS El paciente se situó en decúbito supino sobre una camilla, de forma relajada, con ojos abiertos, y habitación en silencio con luz apagada, se realizó estimulación eléctrica a nivel de la muñeca (sobre territorio del N. Mediano) primero del brazo derecho y luego en el izquierdo. Posteriormente en el maléolo interno (sobre territorio del N. Tibial Posterior) derecho e izquierdo, con los parámetros de registro y estimulación previamente descritos. Material y Método 81 d) MOTORES MAGNÉTICOS (PEM) 1.1. Material empleado:  Equipo de registro de cuatro canales (Cadwell Sierra II®)  Estimulador magnético monopulso (Magstim®), con bobina de estimulación de anillo circular de 90mm  Electrodo de barra para recogida en músculo guía (Abductor Corto del pulgar para MMSS y Tibial anterior para MMII).  Electrodos de cucharilla.  Electrodo de tierra (de velcro)  Pasta conductora (Ten 20®)  Pasta limpiadora (Nupred®) 1.1. Parámetros de registro y estimulación:  Ganancia: se ajusta según el evento a medir  Barrido: 10ms/div  Filtros: 10KHz-10Hz  Impedancias por debajo de 5 Kohm. 1.2. Montaje utilizado: Estimulación cortical: Material y Método 82 MMSS: con recogida en el músculo abductor corto del pulgar. La bobina circular en su cara A (corriente en el sentido de la agujas del reloj) para la estimulación del hemisferio izquierdo y 5 cm lateral al vértex a nivel de la línea interauricular y orientada 45 grados hacia el plano parasagital. Para la estimulación del miembro superior izquierdo se realizó de igual manera salvo con la cara B (sentido antihorario) de la bobina circular hacía arriba (se estimuló de este modo el hemisferio derecho). MMII: con recogida en el músculo tibial anterior. La bobina circular en su cara A o B según el hemisferio que se quiera estimular se colocó en línea media por delante de vértex. Estimulación cervical/lumbar: MMSS: la bobina por encima de la apófisis espinosa de C7 en la zona media o 2 cm ipsilateral al miembro que se quería estimular, con la cara A para el hemicuerpo derecho y con la cara B para el hemicuerpo izquierdo. MMII: se realizó la estimulación lumbar en línea media a nivel de las crestas iliacas (a nivel de L1). En los casos en los que la estimulación no fue efectiva (difícil acceso, obesidad, cifosis lumbar pronunciada, etc) se realizó la estimulación eléctrica con medida de la onda F. 1.3. Protocolo realizado para la obtención de los PEM(64): El paciente se colocó en sedestación sobre una camilla, de forma relajada, con las piernas de forma suelta y relajada sin que llegaran a tocar el suelo, los ojos estuvieron abiertos y la habitación en silencio con luz apagada. De este modo, se realizó la estimulación con la bobina, que la sostenía el examinador Material y Método 83 que se colocó detrás o al lado del paciente, para estimular de la forma referida anteriormente. 3. ANALISIS ESTADISTICO a) DESCRIPCIÓN DE VARIABLES Todos los datos demográficos, clínicos y de potenciales evocados y OCT fueron recogidos y analizados en una base de datos creada con el programa informático de análisis estadístico SPSS para Windows versión 15.0 Las variables recogidas de los pacientes con EM estudiados fueron codificadas en la base de datos tesis.sav del programa informático SPSS. Las variables eran: 1.1. Variables cualitativas:  Clínicas: o Sexo: 1:mujer; 2: hombre o Forma clínica: 1: remitente-recurrente, 2: progresiva secundaria. 3: primaria progresiva, 4: síndrome clínico aislado (SCA) o Tratamiento: 1: sin tratamiento, 2: interferón, 3: copaxone, 4: natalizumab, 5: inmunosupresores, 6: ensayo clínico o Presencia de neuritis óptica: 0: no, 1: si o Ojo con neuritis óptica: 0: ninguno, 1: derecho, 2: izquierdo, 3: bilateral Material y Método 84 o Síntomas motores previos: 0: no, 1: si o Síntomas sensitivos previos: 0: no, 1: si  Neurofisiológicas: o Potenciales evocados visuales derechos e izquierdos: 0: normal, 1: Alteración desmielinizante, 2: alteración desmielinizante con componente axonal secundario, 3: Ausente; 4: Alteración axonal, 5: No realizados. o Potenciales evocados acústicos de tronco derechos e izquierdos 0: normal, 1: Alteración desmielinizante, 2: alteración desmielinizante con componente axonal secundario, 3: Ausente; 4: Alteración axonal, 5: No realizados. o Potenciales evocados somatosensitivos de miembros superiores (Nervio Mediano) derechos e izquierdos: 0: normal, 1: Alteración desmielinizante, 2: alteración desmielinizante con componente axonal secundario, 3: Ausente; 4: Alteración axonal, 5: No realizados. o Potenciales evocados somatosensitivos de miembros inferiores (Nervio Tibial Posterior) derechos e izquierdos: 0: normal, 1: Alteración desmielinizante, 2: alteración desmielinizante con componente axonal secundario, 3: Ausente; 4: Alteración axonal, 5: No realizados. o Potenciales evocados motores magnéticos de miembros superiores derechos e izquierdos: 0: normal, 1: Alteración desmielinizante, 2: alteración desmielinizante con componente axonal secundario, 3: Ausente; 4: Alteración axonal, 5: No realizados. Material y Método 85 o Potenciales evocados motores magnéticos de miembros inferiores derechos e izquierdos: 0: normal, 1: Alteración desmielinizante, 2: alteración desmielinizante con componente axonal secundario, 3: Ausente; 4: Alteración axonal, 5: No realizados. 1.2. Variables cuantitativas:  Clínicas: o Edad en el momento del estudio (años) o Fecha de nacimiento o Fecha del primer brote o Tiempo de evolución en el momento del estudio (años) o Edad de inicio de la enfermedad (años) o EDSS  OCT: o Espesor medio de la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) nervio óptico o Espesor medio de la capa de fibras nerviosas de la retina (tCFNR) nervio óptico cuadrante temporal o Espesor medio de la capa de fibras nerviosas de la retina s- (CFNR) nervio óptico cuadrante superior o Espesor medio de la capa de fibras nerviosas de la retina (nCFNR) nervio óptico cuadrante nasal Material y Método 86 o Espesor medio de la capa de fibras nerviosas de la retina (iCFNR) nervio óptico cuadrante inferior o Simetría (%) espesor medio de la CFNR o Espesor macular ojo derecho e izquierdo o Volumen macular ojo derecho e izquierdo o Media del espesor macular derecho e izquierdo o Espesor medio de la capa de células ganglionares derecha e izquierda o Espesor mínimo de la capa de células ganglionares derecho e izquierdo o Medias aritméticas de las variables OCT derechas e izquierdas.  Potenciales evocados: o Latencia P100 (ms) derecha e izquierda o Amplitud P100 (µV) derecha e izquierda o Latencia de la onda V (ms) de los PEAT derechos e izquierdos o Ratio amplitud de la onda V/amplitud onda I de los PEAT derechos e izquierdos o Latencia del intervalo I-V, I-III y III-V (ms) de los PEAT derechos e izquierdos o Latencia de la onda N20 (ms) de los PESS de miembros superiores (Nervio Mediano) derechos e izquierdos o Amplitud de la onda N20 (µV) de los PESS de miembros superiores (Nervio Mediano) derechos e izquierdos o Latencia del intervalo N13-N20 (ms) de los PESS de miembros superiores (nervio mediano) derechos e izquierdos Material y Método 87 o Latencia de la onda P39 (ms) de los PESS de miembros inferiores (nervio tibial posterior) derechos e izquierdos o Amplitud de la onda P39 (µV) de los PESS de miembros inferiores (nervio tibial posterior) derechos e izquierdos o Latencia del intervalo N22-P39 (ms) de los PESS de los miembros inferiores (nervio tibial posterior) derechos e izquierdos o Tiempo de conducción central (ms) para los miembros superiores derechos e izquierdos o Tiempo de conducción central (ms) para los miembros inferiores derechos e izquierdos o Amplitud cortical del PEM (cPEM) (µV) para los miembros superiores (media de tres estimulaciones) derechos e izquierdos. o Amplitud cortical del PEM (cPEM) (µV) para los miembros inferiores (media de tres estimulaciones) derechos e izquierdos. o Amplitud del potencial de acción motor compuesto (aCMAP) (µV) para el nervio mediano al músculo abductor corto del pulgar, derecho e izquierdo. o Amplitud del potencial de acción motor compuesto (aCMAP) (µV) para el nervio peroneal común al músculo tibial anterior, derecho e izquierdo. o Amplitud normalizada de los PEM de los miembros superiores= Ratio de la amplitud de los PEM corticales (ratio cPEM/aCMAP) para los miembros superiores derechos e izquierdos o Amplitud normalizada de los PEM de los miembros inferiores= Ratio de la amplitud de los PEM corticales (ratio cPEM/aCMAP) para los miembros inferiores derechos e izquierdos Material y Método 88 o Escala EPAS: escala global paramétrica de puntuación por combinación de alteraciones cualitativas en las modalidades de potenciales evocados visuales, acústicos, somatosensitivos de miembros superiores e inferiores y potenciales evocados motores de miembros superiores e inferiores Se puntuará (0= normal, 1= latencia incrementada, 2=latencia incrementada con cambios morfológicos de amplitud, 3=ausencia de algún componente principal del potencial evocado) Mínimo =0 (normalidad en todos los potenciales evocados); Máximo=36 (ausencia de algún componente principal en todos los potenciales evocados) o Medias aritméticas de las variables neurofisiológicas derechos e izquierdos. Se ha trabajado con dos escenarios: Favorable o mejor escenario: Los potenciales evocados ausentes se dieron por valores perdidos. Desfavorable o peor escenario: Los potenciales evocados ausentes se registraron como: amplitud igual a cero y la latencia fue codificada con la latencia más alta registrada entre todos los pacientes del estudio para ese parámetro. b) ANÁLISIS ESTADÍSTICO INFERENCIAL Se determinó si la muestra tenía una distribución normal o no para cada variable, mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnof. La distribución no normal de la población, determinó el uso de pruebas estadísticas no paramétricas. 1.1. Análisis bivariante Se utilizó el test T de Student para hacer las comparaciones de los parámetros de OCT y de Mann–Whitney para los potenciales evocados Material y Método 89 visuales entre los pacientes con EM que han tenido y los que no han tenido una neuritis óptica y los controles. La semejanza de los parámetros de OCT y de potenciales evocados entre los pacientes con síntomas visuales, sensitivos, o con síntomas motores, se comprobó mediante el test de T de Student, o alternativamente la prueba de Mann–Whitney. Se considera significativa una p< 0,05 en pruebas para dos colas. La semejanza de los parámetros de OCT y de potenciales evocados entre los pacientes con las formas clínicas de la enfermedad, se comprobó mediante ANOVA. Las correlaciones entre la EDSS y el tiempo de evolución y los parámetros de OCT y de potenciales evocados se realizó mediante el test de T de Student o alternativamente con la prueba de Mann –Whitney y mediante correlación para muestras no paramétricas (Rho de Spearman). Se consideró significativa una p< 0,05 en pruebas para dos colas. 1.2. Análisis multivariante Mediante una regresión lineal simple se comprobó la variación de la EDSS como variable dependiente en función de los parámetros de OCT y de potenciales evocados significativos en el análisis univariante, como variables independientes. Se utilizó una regresión logística múltiple con la condición de tener EDSS de más de 4 o no tenerla como variable dependiente o resultado y con cada uno de los parámetros de OCT y de potenciales evocados significativos en el análisis univariante como variables independientes o predictoras. Se realizó el método de “selección hacia delante” con p de inclusión 0,3 y p de exclusión de 0,15. Resultados 96 EDSS 1086420 Nº de pacientes 30 20 10 0 8 6 3 5 7 3 2 6 2 4 3 1212 29 10 Media =3,14 Desviación típica =2,644 N =112 36,61% 63,39% EDSS >4 EDSS <4 EDSS>4 Gráfica 3. A. Histograma de la puntuación EDSS en el momento del estudio. B. Gráfica de sectores de la segmentación según EDSS > o <4. 3. VARIABLES OCT La media del espesor de la CFNR para el ojo derecho fue de 89.30 ±13,68 mm, con un rango entre 52-136 mm. Para el ojo izquierdo la media fue de 88,86 ±12,31mm con rango 54-113 mm. La media de ambos ojos del espesor de CFNR fue 89,14 ±11,94 mm con rango 54-120 mm. La variable espesor de la CFNR seguía una distribución normal (prueba de Kolmogorov-Smirnof p>0,05). Segmentada la retina en cuadrantes las medias obtenidas fueron:  Para el cuadrante temporal: la media del ojo derecho fue de 57,19 ±13,44 mm con rango 32-101 mm. La media del ojo izquierdo fue de 59,49 ±12,8 mm con rango 34-110 mm. El valor de la media para la media de ambos ojos fue de 58,38 ±11,17mm con un rango entre 34 y 86 mm. Resultados 97  Para el cuadrante superior: la media del ojo derecho fue de 110,62 ±17,21mm con rango 65-182 mm. La media del ojo izquierdo fue de 113,5 ±18,72 mm con rango 59-149 mm. El valor de la media para la media de ambos ojos fue de 112,09 ±15,81 mm con un rango entre 62163 mm.  Para el cuadrante nasal: la media del ojo derecho fue de 72,04 ±13,01 mm con rango 41-101 mm. La media del ojo izquierdo fue de 66,66 ±14,07 mm con rango 31-107 mm. El valor de la media para la media de ambos ojos fue de 69,39 ±12,20 mm con un rango entre 46-100 mm.  Para el cuadrante inferior: la media del ojo derecho fue de 117,91 ±22,62 mm con rango 47-173mm. La media del ojo izquierdo fue de 116,10 ±20,84 mm con rango 60-163 mm . El valor de la media para la media de ambos ojos fue de 117,11 ±20,08 mm con un rango entre 57-160 mm. La media del espesor de la CCG para el ojo derecho fue de 75,5 ±12,41µm, con un rango entre 25-100 µm. Para el ojo izquierdo la media fue de 78,17 ±9,47 µm y rango 50-94 µm. La media de ambos ojos del espesor medio de la CCG fue 76,78 ±9,7 µm y rango 49-93 µm. La variable espesor de la CCG seguía una distribución normal (prueba de Kolmogorov-Smirnof p>0,05). N Media Desv. típ. Mínimo Máximo Media ambos ojos CFNR 107 89,14 11,94 54 120 Media de ambos ojos CCG 95 76,79 9,73 49 93 Espesor medio de CFNR ojo derecho 108 89,31 13,68 52 136 Espesor medio de CFNR cuadrante TEMPORAL ojo derecho 108 57,19 13,44 32 101 Espesor medio de CFNR cuadrante SUPERIOR ojo derecho 108 110,62 17,22 65 182 Espesor medio de CFNR cuadrante NASAL ojo derecho 108 72,04 13,02 41 101 Resultados 98 N Media Desv. típ. Mínimo Máximo Espesor medio de CFNR cuadrante INFERIOR ojo derecho 108 117,91 22,62 47 173 Espesor medio CCG ojo derecho 95 75,51 12,41 25 100 Espesor medio de CFNR ojo izquierdo 108 88,86 12,31 54 113 Espesor medio de CFNR cuadrante TEMPORAL ojo izquierdo 108 59,49 12,80 34 110 Espesor medio de CFNR cuadrante SUPERIOR ojo izquierdo 108 113,5 18,73 59 149 Espesor medio de CFNR cuadrante NASAL ojo izquierdo 108 66,66 14,07 31 107 Espesor medio de CFNR cuadrante INFERIOR ojo izquierdo 108 116,1 20,84 60 163 Espesor medio CCG ojo izquierdo 96 78,18 9,48 50 94 Media ambos ojos Cuadrante TEMPORAL 107 58,39 11,17 34,5 86 Media ambos ojos Cuadrante SUPERIOR 107 112,10 15,81 62 163 Media ambos ojos Cuadrante NASAL 107 69,40 12,20 46 100,5 Media ambos ojos Cuadrante INFERIOR 107 117,11 20,08 57 160 Tabla 10. Análisis de las variables OCT para ojo derecho, izquierdo y ambos ojos CCG=capa de células ganglionares. CFNR=capa de fibras nerviosas de la retina. Espesor medio de CFNR de ambos ojos 120,00100,0080,0060,00 Nº de pacientes 25 20 15 10 5 0 1 3 7 8 12 25 14 18 6 4 8 1 Media =89,14 Desviación típica =11, 941 N =107 Espesor medio de CCG de ambos ojos 100,0090,0080,0070,0060,0050,0040,00 Nº de pacientes 20 15 10 5 0 2 8 16 15 17 11 4 8 33 2 3 2 1 Media =76,79 Desviación típica =9,733 N =95 Gráfica 4. Espesor medio de la CFNR y CCG. Histograma para la media de ambos ojos. Resultados 99 En los pacientes que No habían tenido una neuritis óptica (n:67), la media de ambos ojos del espesor de CFNR fue 91,72 ±10,65 mm con un rango 65,50113 mm. La media del espesor de la CCG fue 78,53 ±8,76 µm con un rango 52-90 µm. En los pacientes que Sí habían tenido una neuritis óptica (n:45), La media de ambos ojos del espesor de CFNR fue 85 ±12,84 mm con un rango 54-120 mm. La media de ambos ojos de espesor de la CCG fue 73,19 ±10,76 µm con rango entre 49-93 µm. En los controles (n=13), la media de ambos ojos del espesor de CFNR fue 110,37 ±13,26 mm con rango entre 87,82 y 135,74 mm. La media de ambos ojos del espesor de la CCG fue 82,05 ±13,40 µm con rango entre 67,7 y 104,2 µm. Tabla 11. Análisis de las variables OCT ambos ojos segmentados en presencia o ausencia de neuritis óptica. CCG=capa de células ganglionares. CFNR=capa de fibras nerviosas de la retina. N Media Desv. típ. Mínimo Máximo Media CFNR ambos ojos sin NO 66 91,72 10,65 65,5 113 Media CCG ambos ojos sin NO 64 78,53 8,76 52 90 Media CFNR ambos ojos con NO 41 85 12,84 54 120 Media CCG ambos ojos con NO 31 73,19 10,76 49 93 Media CFNR ambos ojos de los controles 13 110,37 13,26 87,82 135,74 Media CCG ambos ojos de los controles 13 82,05 13,40 67,7 104,2 Resultados 100 4. VARIABLES DE POTENCIALES EVOCADOS a) PEV La media de la latencia de la respuesta P100 para el ojo derecho fue de 119,70 ±20,17ms, con un rango entre 92,97-176,95 ms. Para el ojo izquierdo la media fue de 119,74 ±21,42ms y rango entre 92,90 y 189,06 ms. Para ambos ojos la media fue 119,72 ±19,05 ms y rango 93,90-183,01 ms. La media de la amplitud de la respuesta P100 para el ojo derecho fue de 7,4 ±4,08 µV, con un rango entre 0-24,41 µV. Para el ojo izquierdo la media fue de 7,59 ±4,28 µV y rango 0-24,65 µV. Para ambos ojos la media fue 7,49 ±3,97 µV y rango 0-24,52 µV N Media Desv. típ. Mínimo Máximo Media ambos ojos latencia P100 112 119,73 19,05 93,90 183,01 Media ambos ojos amplitud P100 112 7,50 3,97 ,00 24,52 Latencia P100 ojo derecho 112 119,70 20,18 92,97 176,95 Latencia P100 ojo izquierdo 112 119,75 21,43 92,90 189,06 Amplitud P100 ojo derecho 112 7,40 4,09 ,00 24,41 Amplitud P100 ojo izquierdo 112 7,59 4,29 ,00 24,65 Tabla 12. Análisis de las variables de potenciales evocados visuales (latencia y amplitud P100) para ojo derecho, ojo izquierdo y ambos ojos. Resultados 101 Media de latencia P100 ambos ojos 20018016014012010080 Nº de pacientes 20 15 10 5 0 3 11 33 7 3 88 10 5 16 17 19 6 2 Media =119,73 Desviación típica =19,05 N =112 Gráfica 5. Latencia P100. Histograma para media de ambos ojos Amplitud media de P100 de ambos ojos 2520151050 Nº de pacientes 30 20 10 0 11 22 3 8 7 6 26 27 18 7 4 Media =7,50 Desviación típica =3,971 N =112 Gráfica 6. Amplitud P100. Histograma para la media de ambos ojos En los pacientes que No habían tenido una neuritis óptica (n:67), la media de la latencia de la respuesta P100 fue de 114,03 ±15,53ms, con un rango entre 94,53-164,26ms. La media de la amplitud de la respuesta P100 fue de 8,08 ±4,15µV con rango 2,85-24,52 µV. Resultados 102 En los pacientes que Sí habían tenido una neuritis óptica (n:45), la media de la latencia de la respuesta P100 fue de 128,20 ±20,76 ms, con un rango entre 94,90-183,01 ms. La media de la amplitud de la respuesta P100 fue de 6,63 ±3,55µV con rango entre 0-17,02µV. En los controles (n=13), la media de la latencia de la respuesta P100 fue de 105,35 ±4,13ms, con un rango entre 97,27-109,97ms. La media de la amplitud de la respuesta P100 fue de 8,58 ±4,02µV y rango 3,20-16,98µV. N Media Desv. típ. Mínimo Máximo Media latencia P100 pacientes SIN neuritis óptica 67 114,03 15,53 94,53 164,26 Media amplitud P100 pacientes SIN neuritis óptica 67 8,08 4,15 2,85 24,52 Media latencia P100 pacientes CON neuritis óptica 45 128,20 20,76 93,9 183,005 Media amplitud P100 pacientes CON neuritis óptica 45 6,63 3,55 0 17,015 Media latencia P100 de controles 13 105,35 4,13 97,26 109,97 Media amplitud P100 de controles 13 8,58 4,02 3,20 16,98 Tabla 13. Análisis de las variables de potenciales evocados visuales (latencia y amplitud P100) para ojo derecho, ojo izquierdo y ambos ojos de pacientes con EM (con y sin neuritis óptica) y controles. Resultados 103 Representación cualitativa de las alteraciones en los PEV del ojo derecho e izquierdo En el ojo derecho el 55,4% de los pacientes tuvieron PEV normales, 33,9% con alteraciones desmielinizantes, 8% alteraciones desmielinizantes con componente axonal secundario, 0,9% eran alteraciones axonales y el 1,8% estaban ausentes. En el ojo izquierdo el 60,7% los PEV fueron normales, 31,3% con alteraciones desmielinizantes, 6,3% alteraciones desmielinizantes con componente axonal secundario, y el 1,8% estaban ausentes. PEV ojo izquierdo alt. desmeilinizante con componente axonal secundario AusenteAlt. desmielinizanteNormal Porcentaje 60 40 20 0 6,25% 1,79% 31,25% 60,71% Gráfica 7. Representación cualitativa (%) de las alteraciones morfológicas de los PEV para el ojo derecho e izquierdo Resultados 104 b) PEAT La media de la latencia de la onda V para el oído derecho fue de 5,71 ±0,48ms, con un rango entre 4,48-7,41ms. Para el oído izquierdo la media fue de 5,71 ±0,56ms y rango 2,16-7,16ms. Para ambos oídos la media fue 5,71 ±0,42 ms con rango 3,86-7,29ms. La media de la amplitud de la onda V para el oído derecho fue de 1,44 ±1,17µV, con un rango entre 0-6,10 µV. Para el oído izquierdo la media fue de 1,41 ±1,42 µV y rango 0-9,16 µV. Para ambos oídos la media fue 1,43 ±1,05 µV y rango 0-7,63 µV. La latencia de los intervalos entre ondas de los PEAT para ambos oídos fueron: Para el intervalo I-III la media fue de 2,12 ±0,29ms, con un rango entre 1,54-3,33ms. Para el intervalo III-V la media fue de 1,93 ±0,33 ms y el rango 1,37-3,32ms. Para el intervalo I-V la media fue 4,02 ±0,41ms y rango 3,035,57 ms. Representación cualitativa de las alteraciones en los PEAT del oído derecho e izquierdo En el oído derecho el 87,5% de los pacientes tuvieron PEAT normales, 6,3% con alteraciones desmielinizantes, 0,9% con alteraciones desmielinizantes con componente axonal secundario, 1,8% eran alteraciones axonales y el 3,6% estaban ausentes. En el oído izquierdo el 85,7% los PEAT fueron normales, 7,1% con alteraciones desmielinizantes, 3,6% alteraciones axonales y el 3,6% estaban ausentes. Resultados 105 PEAT oído derecho alt. desmeilinizante con componente axonal secundario alt axonalAusenteAlt. desmielinizanteNormal Porcentaje 100 80 60 40 20 0 0,89% 1,79%3,57% 6,25% 87,50% PEAT oído izquierdo alt axonalAusenteAlt. desmielinizanteNormal Porcentaje 100 80 60 40 20 0 3,57% 3,57% 7,14% 85,71% Gráfica 8. Representación cualitativa (%) de las alteraciones morfológicas de los PEAT para el oído derecho e izquierdo c) PESS MIEMBROS SUPERIORES (NERVIO MEDIANO) La media de la latencia N20 para el miembro superior derecho fue de 20,01 ±3,37ms con un rango entre 16,69-27,42ms. Para el miembro superior izquierdo la media fue de 20,68 ±4,18ms con un rango entre 16,25-29,77ms. Para ambos miembros superiores (*asumiendo la latencia máxima de la serie en los PESS ausentes) la media fue de 20,34 ±3,53ms y el rango 16,6028,60ms. **Eliminando de la serie los pacientes en los que los PESS están ausentes (10 pacientes) La media de la latencia N20 para ambos miembros superiores fue 19,53 ±2,5ms con un rango entre 16,60-27,78ms. La media de la amplitud de la respuesta N20 para el miembro superior derecho fue de 3,23 ±2,22µV, con un rango entre 0-11,21 µV. Para el miembro superior izquierdo la media fue de 2,66 ±2,08 µV y el rango 0-9,63 µV. Para ambos miembros superiores la media fue 2,95 ±1,94 µV y el rango entre 0-9,96 Resultados 112 N Media Desv. típ. Mínimo Máximo Media latencia P39 de ambos MMI CON síntomas sensitivos 57 47,25 12,56 34,53 69,15 Media amplitud P39 de ambos MMII CON síntomas sensitivos 57 3,10 2,31 0 8,75 Media del intervalo N22P39 de ambos MMII CON síntomas sensitivos 57 26,00 13,35 12,5 49,38 Tabla 17. Análisis de las variables de potenciales evocados somatosensitivos (latencia P39 y amplitud P39, intervalo N22-P39) para miembros inferiores (MMII) de pacientes con EM (sin y con síntomas sensitivos). Representación cualitativa de las alteraciones en los PESS de miembro inferior derecho e izquierdo En el miembro inferior derecho el 44,6% de los pacientes tuvieron PESS normales, 29,5% eran alteraciones desmielinizantes, 6,3% alteraciones desmielinizantes con componente axonal secundario, 0,9% con alteración axonal y el 18,8% estaban ausentes. En el miembro inferior izquierdo el 49,1% los PESS fueron normales, 24,1% con alteraciones desmielinizantes, 1,8% alteraciones desmielinizantes con componente axonal secundario, 25% estaban ausentes. Resultados 113 PESS miembro inferior derecho alt. desmeilinizante con componente axonal secundario alt axonalAusenteAlt. desmielinizanteNormal Porcentaje 50 40 30 20 10 0 6,25% 0,89% 18,75% 29,46% 44,64% PESS miembro inferior izquierdo alt. desmeilinizante con componente axonal secundario AusenteAlt. desmielinizanteNormal Porcentaje 50 40 30 20 10 0 1,79% 25,00% 24,11% 49,11% Gráfica 10. Representación cualitativa (%) de las alteraciones morfológicas de los PESS para el nervio tibial posterior derecho e izquierdo. e) PEM MIEMBROS SUPERIORES La media del TCC para el miembro superior derecho fue de 13,23 ±10,52ms con un rango entre 5,31-45,47ms. Para el miembro superior izquierdo la media fue de 15,89 ±14,98ms y rango 5,63-52,03ms. Para ambos miembros superiores (*asumiendo la latencia máxima de la serie en los PEM ausentes) la media fue 14,56 ±12,13ms y rango 5,94-48,75ms. La media del TCC para ambos miembros superiores **eliminando de la serie los pacientes en los que los PEM están ausentes (25 pacientes) fue 11,02 ±6,80 y rango 5,94-42,50. La media de la amplitud de los PEM corticales para el miembro superior derecho fue de 0,87 ±1,19µV con un rango entre 0±6,19µV. Para el miembro superior izquierdo la media fue de 0,71 ±1,26µV y el rango 010,27µV. Para ambos miembros superiores la media fue 0,78 ±1,06µV y rango el rango 0-6,81µV. Resultados 114 La media de la amplitud normalizada de los PEM para el miembro superior derecho fue de 0,11 ±0,15µV con un rango entre 0±0,91 µV. Para el miembro superior izquierdo la media fue de 0,08 ±0,12 µV y rango el rango de 0-0,67 µV. Para ambos miembros superiores la media fue 0,09 ±0,11 µV y el rango 0-0,54 µV. N Media Desv. típ. Mínimo Máximo Media TCC de ambos MMSS* 112 14,56 12,14 5,94 48,75 Media amplitud normalizada de PEM ambos MMSS 112 0,09 0,11 0 0,54 Media TCC de ambos MMSS** 87 11,02 6,804 5,94 42,5 Tabla 18. Análisis de las variables de potenciales evocados motores (TCC y amplitud normalizada) para miembros superiores (MMSS) de pacientes con EM. *asumiendo la latencia máxima de la serie en los PEM ausentes. ** Eliminando de la serie los pacientes en los que los PEM están ausentes. MMSS=miembros superiores. TCC=tiempo de conducción central. En los pacientes que No habían tenido síntomas motores la media del TCC para ambos miembros superiores, fue de 13,50 ±11,10ms con un rango de 5,94-48,75ms. La media del amplitud normalizada para ambos miembros superiores, fue de 0,12 ±0,13µV con un rango de 0-0,54µV. En los pacientes que Sí habían tenido síntomas motores La media del TCC para ambos miembros superiores, fue de 17,61 ±14,52µV con un rango de 6,72-48,75µV. La media del amplitud normalizada para ambos miembros superiores, fue de 0,09 ±0,10µV con un rango de 0-0,33µV. Resultados 115 N Media Desv. típ. Mínimo Máximo Media TCC ambos MMSS SIN síntomas motores 83 13,50 11,10 5,94 48,75 Media amplitud normalizada ambos MMSS SIN síntomas motores 69 0,12 0,13 0 0,54 Media TCC ambos MMSS CON síntomas motores 29 17,6183 14,51707 6,72 48,75 Media amplitud normalizada ambos MMSS CON síntomas motores 21 0,0937 0,10338 0 0,33 Tabla 19. Análisis de las variables de potenciales evocados motores (TCC y amplitud normalizada) para miembros superiores (MMSS) de pacientes con EM (sin y con síntomas motores). MMSS=miembros superiores. TCC=tiempo de conducción central. Representación cualitativa de las alteraciones en los PEM de miembro superior derecho e izquierdo En el miembro superior derecho el 24,1% de los pacientes tuvieron PEM normales, 55,4% eran alteraciones desmielinizantes, 13,4% alteraciones desmielinizantes con componente axonal secundario y el 7,1% (8 pacientes) estaban ausentes. En el miembro superior izquierdo el 22,3% los PEM fueron normales, 44,6% con alteraciones desmielinizantes, 20,5% alteraciones desmielinizantes con componente axonal secundario y el 12,57% (14 pacientes) estaban ausentes. Resultados 116 PEM miembro superior derecho alt. desmeilinizante con componente axonal secundario AusenteAlt. desmielinizanteNormal Porcentaje 60 50 40 30 20 10 0 13,39% 7,14% 24,11% 55,36% PEM miebro superior izquierdo alt. desmeilinizante con componente axonal secundario AusenteAlt. desmielinizanteNormal Porcentaje 50 40 30 20 10 0 20,54% 12,50% 22,32% 44,64% Gráfica 11. Representación cualitativa (%) de las alteraciones morfológicas de los PEM para el miembro superior derecho e izquierdo. f) PEM MIEMBROS INFERIORES La media del TCC para el miembro inferior derecho fue de 24,41 ±11,79ms con un rango entre 7,81-40,31ms. Para el miembro inferior izquierdo la media fue de 30,30 ±18,92ms y rango 9,00-56,09ms. Para ambos miembros inferiores (*asumiendo la latencia máxima de la serie en los PEM ausentes) la media fue 27,35 ±14,90ms y rango 8,41-48,20ms. La media del TCC para ambos miembros superiores (**eliminando de la serie los pacientes en los que los PEM están ausentes (38 pacientes)) fue 19,19 ±8,59ms y rango 8,4148,2ms. La media de la amplitud de los PEM corticales para el miembro inferior derecho fue de 0,20 ±0,34µV con un rango entre 0±2,15 µV. Para el miembro inferior izquierdo la media fue de 0,19 ±0,3 µV y rango 0-2,09 µV. Para ambos miembros inferiores la media fue 0,19 ±0,28 µV y rango 0-1,62 µV. Resultados 117 La media de la amplitud normalizada de los PEM para el miembro inferior derecho fue de 0,06 ±0,11µV con un rango entre 0±0,5 µV. Para el miembro inferior izquierdo la media fue de 0,05 ±0,08µV y rango 0-0,36 µV Para ambos miembros inferiores la media fue 0,06 ±0,08 µV y rango 0-0,38 µV. N Media Desv. típ. Mínimo Máximo Media TCC de ambos MII* 112 27,35 14,90 8,41 48,2 Media amplitud normalizada de PEM ambos MMII 112 0,06 0,08 0 0,38 Media TCC de ambos MMII** 74 19,19 8,59 8,41 48,2 Tabla 20. Análisis de las variables de potenciales evocados motores (TCC y amplitud normalizada) para miembros inferiores (MMII) de pacientes con EM. *asumiendo la latencia máxima de la serie en los PEM ausentes. ** Eliminando de la serie los pacientes en los que los PEM están ausentes. MMII=miembros inferiores. TCC=tiempo de conducción central. En los pacientes que No habían tenido síntomas motores la media del TCC para ambos miembros inferiores, fue de 26,36 ±14,7ms con un rango de 8,41-48,20ms. La media del amplitud normalizada para ambos miembros inferiores fue de 0,06 ±0,08µV con un rango de 0-0,38µV En los pacientes que Sí habían tenido síntomas motores la media del TCC para ambos miembros inferiores, fue de 30,21±15,37ms con un rango de 11,52-48,20ms. La media del amplitud normalizada para ambos miembros inferiores, fue de 0,05±0,08µV con un rango de 0-0,28µV. Resultados 118 N Media Desv. típ. Mínimo Máximo Media TCC ambos MMII SIN síntomas motores 83 26,36 14,70 8,41 48,2 Media amplitud normalizada ambos MMII SIN síntomas motores 83 0,06 0,08 0 0,38 Media TCC ambos MMII CON síntomas motores 29 30,21 15,37 11,52 48,2 Media amplitud normalizada ambos MMII CON síntomas motores 29 0,05 0,08 0 0,28 Tabla 21. Análisis de las variables de potenciales evocados motores (TCC y amplitud normalizada) para miembros inferiores (MMII) de pacientes con EM (sin y con síntomas motores). MMII=miembros inferiores. TCC=tiempo de conducción central. Representación cualitativa de las alteraciones en los PEM de miembro inferior derecho e izquierdo En el miembro inferior derecho el 31,3% de los pacientes tuvieron PEM normales, 34,82% eran alteraciones desmielinizantes, 5,4% alteraciones desmielinizantes con componente axonal secundario, 0,9% eran alteraciones axonales y el 34,8% (31 pacientes) estaban ausentes. En el miembro inferior izquierdo el 26,8% los PEM fueron normales, 33,9% con alteraciones desmielinizantes, 6,3% alteraciones desmielinizantes con componente axonal secundario, 0,9% eran alteraciones axonales y el 33,9% (36 pacientes) estaban ausentes. Resultados 119 PEM miembro inferior derecho alt. desmeilinizante con componente axonal secundario alt axonalAusenteAlt. desmielinizanteNormal Porcentaje 40 30 20 10 0 5,36% 0,89% 27,68% 31,25% 34,82% PEM miembro inferior izquierdo alt. desmeilinizante con componente axonal secundario alt axonalAusenteAlt. desmielinizanteNormal Porcentaje 40 30 20 10 0 6,25% 0,89% 32,14% 26,79% 33,93% Gráfica 12. Representación cualitativa (%) de las alteraciones morfológicas de los PEM para el miembro inferior derecho e izquierdo. 5. ESCALA GLOBAL PARAMÉTRICA DE PUNTUACIÓN DE VARIOS POTENCIALES EVOCADOS (EPAS) La puntuación EPAS media fue de 11,09 ±7,99, con un rango de 1 a 32. N Media Desv. típ. Mínimo Máximo EPAS 112 11,09 7,989 1 32 EPAS 40,0030,0020,0010,000,00 Nº de pacientes 12,5 10,0 7,5 5,0 2,5 0,0 3 1 6 4 2 44 2 6 10 12 131313 14 5 Media =11,09 Desviación típica =7,989 N =112 Gráfica 13. Escala EPAS. Histograma. Resultados 120 B. ANÁLISIS ESTADÍSTICO INFERENCIAL 1. ESTUDIO CASO-CONTROL PARA OCT Y VARIABLES DE POTENCIALES EVOCADOS VISUALES a) Pacientes EM vs controles Las diferencias de las medias de las CFNR entre pacientes con EM (89,1 ±11,9 mm) frente a los controles (110,37 ±13,2 mm), era estadísticamente muy significativa (T Student para muestras independientes p= 0,0001). Las diferencias de las medias de las CCG entre pacientes con EM (76,7 ±9,7µm) frente a los controles (82,05 ±13,4µm), no era estadísticamente significativa (T Student para muestras independientes p= 0,08) Las diferencias de las medias de las latencia P100 entre pacientes con EM (119,7 ±19,0ms) frente a los controles (105,35 ±4,1ms), era estadísticamente significativa (U de Mann-Whitney para 2 muestras independientes p =0,004) Las diferencias de las medias de las amplitudes de P100 entre pacientes con EM (7,4 ±3,9µV) frente a los controles (8,5 ±4,01µV), no era estadísticamente significativa (U de Mann-Whitney para 2 muestras independientes p= 0,31) Resultados 121 Caso-Control controlcaso MedCFNR 140,00 120,00 100,00 80,00 60,00 40,00 15 23 Gráfica 14. Diagrama de cajas de la diferencia de las medias de la CFNR de los pacientes vs controles b) Pacientes EM con NO (N=45) vs controles(N=13) Las diferencias de las medias de las CFNR entre pacientes con EM que habían presentado una neuritis óptica (85 ±12,8mm) frente a los controles (110,37 ±13,2mm), era estadísticamente muy significativa (T Student para muestras independientes p= 0,0001) Esta diferencia es también significativa para todos los cuadrantes de CFNR por separado (temporal, nasal, superior e inferior) (T Student para muestras independientes p= 0,0001). Caso-Control N Media Desviación típ. Error típ. de la media MedCudTmp caso 107 58,39 11,17 1,08 control 13 75,19 11,88 3,29 MedCudSup caso 107 112,10 15,81 1,52 control 13 133,61 12,15 3,37