Impacto de la retirada de la vacuna de varicela en los casos atendidos en un hospital de tercer nivel

! Facultad de Medicina Departamento de Farmacología y Pediatría ! ! ! ! ! ! ! TESIS DOCTORAL Impacto de la retirada de la vacuna de varicela en los casos atendidos en un hospital de tercer nivel Antonio José Conejo Fernández Directores Dr. David Moreno Pérez Dr. Francisco Jesús García Martín Noviembre 2015 AUTOR: Antonio José Conejo Fernández http://orcid.org/0000-0002-6412-1149 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es El Dr. David Moreno Pérez, médico adjunto de la Unidad de Gestión Clínica de Pediatría del Hospital Regional Universitario Materno-Infantil de Málaga, Doctor en Medicina por la Universidad de Málaga y profesor asociado del Departamento de Farmacología y Pediatría de la Universidad de Málaga, y el Dr. Francisco Jesús García Martín, Jefe del Servicio de Pediatría de los Hospitales Vithas Parque San Antonio y Vithas Xanit Internacional y Doctor en Medicina por la Universidad de Málaga, CERTIFICAN: Que el presente trabajo titulado “Impacto de la retirada de la vacuna de varicela en los casos atendidos en un hospital de tercer nivel”, que constituye la Memoria que presenta el Licenciado Antonio José Conejo Fernández para optar al grado de Doctor, ha sido realizado en el Departamento de Farmacología y Pediatría de la Universidad de Málaga bajo nuestra dirección. Asimismo, en el marco del proceso de evaluación requerido, autorizamos la presentación de la citada Tesis Doctoral, dado que reúne las condiciones necesarias para su defensa. Para que consta a los efectos oportunos, firmamos el presente certificado en Málaga, a 10 de noviembre de 2015. Dr. David Moreno Pérez Dr. Francisco Jesús García Martín TESIS DOCTORAL Impacto de la retirada de la vacuna de varicela en los casos atendidos en un hospital de tercer nivel. DOCTORANDO Antonio José Conejo Fernández DIRECTORES Dr. David Moreno Pérez Doctor en Medicina. Profesor asociado Universidad de Málaga. Médico adjunto de la UGC de Pediatría del Hospital Regional Universitario Materno-Infantil de Málaga. Coordinador del Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría. Dr. Francisco Jesús García Martín Doctor en Medicina. Jefe de Servicio de Pediatría del Hospital Vithas Parque San Antonio y Vithas Xanit Internacional. TRIBUNAL Presidente Dra. María José Mellado Peña Doctora en Medicina. Jefa de Servicio de Pediatría Hospitalaria y Enfermedades Infecciosas y Tropicales Pediátricas del Hospital Universitario Infantil La Paz – Hospital Carlos III. Profesora asociada de la Universidad Autónoma de Madrid. Secretaria Dra. Juana María Ledesma Albarrán Doctora en Medicina. Pediatra de Atención Primaria, Centro de Salud de Las Delicias, Málaga. Profesora asociada de la Universidad de Málaga. Vocales Dra. Silvia Oliva Rodríguez-Pastor Doctora en Medicina. Médico adjunto de la UGC de Cuidados Críticos y Urgencias Pediátricas del Hospital Regional Universitario Materno-Infantil de Málaga. Profesora asociada de la Universidad de Málaga. Dr. Francisco José Álvarez García Doctor en Medicina. Pediatra de Atención Primaria, Centro de Salud de La Llanera, Asturias. Profesor asociado de la Universidad de Oviedo. Secretario del Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría. Dra. María Luisa Navarro Gómez Doctora en Medicina. Médico adjunto del Servicio de Pediatría del Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Profesora asociada de la Universidad Complutense de Madrid. Presidenta de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica. Suplentes Dra. Patricia García Soler Doctora en Medicina. Médico adjunto de la UGC de Cuidados Críticos y Urgencias Pediátricas del Hospital Regional Universitario de Málaga. Profesora asociada de la Universidad de Málaga. Dra. Mercedes Rivera Cuello Doctora en Medicina. Médico adjunto del Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal de La Axarquía. A Patricia y Pablo ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! SIGLAS ADN: ácido desoxirribonucleico AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios AEP: Asociación Española de Pediatría AEPap: Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria AEV: Asociación Española de Vacunología AINE: antiinflamatorio no esteroideos CAV: Comité Asesor de Vacunas CIE-9: Codificación Internacional de Enfermedades, 9ª edición CMDB: conjunto mínimo básico de datos CPPA: cambio porcentual promedio anual EBHGA: estreptococo beta-hemolítico del grupo A ECV: evento cerebrovascular ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay (ensayo por inmunoadsorción ligado a enzimas) EMA: European Medicines Agency (Agencia Europea de Medicamentos) IFA: immunoflurescense assay (inmunoflourescencia) Ig: Inmunoglubulina IGEV: inmunoglobulina endovenosa INF: interferón kb: kilobases LCR: líquido cefalorraquídeo PCR: reacción en cadena de la polimerasa, proteína C reactiva PTI: púrpura trombopénica inmunomediada RM: resonancia magnética SNC: sistema nervioso central TC: tomografía computerizada Tk: tirosín kinasa UCIP: Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos UFP: unidades formadoras de placas UGC: Unidad de Gestión Clínica VHS: virus herpes simple VIH: virus de la inmunodeficiencia humana VVZ: virus varicela-zóster Índice Página 1. Introducción………………………………………………………………….. 1 1.1. Virus varicela zóster……………………………………………….. 3 1.1.1. Taxonomía……………………………………………….. 3 1.1.2. Propiedades físicas y moleculares…………………….. 3 1.1.3. Historia del VVZ y la varicela..….……………………… 5 1.2. Patogenia y formas de contagio………………………………….. 17 1.2.1. Primoinfección por el VVZ: Varicela…………………… 17 1.2.2. Reactivación del VVZ: Herpes zóster…………………. 20 1.2.3. Síndrome de varicela congénita……………………….. 21 1.3. Epidemiología………………………………………………………. 23 1.3.1. Carga de la enfermedad………………………………… 23 1.3.1.1. A nivel mundial…………………………….. 23 1.3.1.2. En Europa………………………………….. 25 1.3.1.3. En España………………………………….. 28 1.3.2. Pacientes en situación de riesgo………………………. 32 1.3.2.1. Pacientes inmunodeprimidos………...…. 32 1.3.2.2. Embarazadas………………………………. 33 1.4. Manifestaciones clínicas…………………………………………… 35 1.4.1. Manifestaciones clínicas principales…………………... 35 1.4.2. Complicaciones………………………………………….. 36 1.4.2.1. Sobreinfecciones cutáneas………...…….. 37 1.4.2.2. Complicaciones neurológicas……………. 38 1.4.2.3. Complicaciones respiratorias…………….. 44 1.4.2.4. Complicaciones hematológicas………….. 44 1.4.2.5. Síndrome de Reye………………………… 45 1.4.2.6. Otras complicaciones……………………... 46 1.4.3. Pacientes en situación de riesgo………………………. 46 1.4.3.1. Pacientes inmunodeprimidos…………….. 46 1.4.3.2. Varicela durante el embarazo……………. 47 1.4.3.3. Varicela congénita………………………… 48 1.4.3.4. Síndrome de varicela congénita…………. 50 1.5. Tratamiento…………………………………………………………. 53 1.5.1. Tratamiento sintomático y de sostén………………….. 53 1.5.2. Aciclovir y valaciclovir…………………………………… 53 1.5.2.1. Mecanismo de acción…………………….. 54 1.5.2.2. Espectro de acción……………………….. 54 1.5.2.3. Farmacocinética…………………………… 55 1.5.2.4. Resistencias……………………………….. 55 1.5.2.5. Efectos adversos………………………….. 56 1.5.2.6. Indicaciones………………………………... 57 1.5.2.7. Tratamiento de la embarazada………….. 59 1.5.2.8. Varicela neonatal y congénita……………. 60 1.5.2.9. Síndrome de varicela congénita…………. 61 1.6. Profilaxis post-exposición………………….………………………. 63 1.6.1. Vacuna de la varicela……………………………..…….. 63 1.6.2. Inmunoglobulina endovenosa…………………….……. 63 1.6.3. Aciclovir…………………………………………….…….. 66 1.7. Vacunación frente al VVZ………………...……………………….. 67 1.7.1. Recuerdo histórico breve……………………………….. 67 1.7.2. Tipos de vacuna…………………..……………………... 68 1.7.3. Vías de administración………..……………………….... 70 1.7.4. Administración con otras vacunas y productos biológicos…………………..…..……………………….. 70 1.7.5. Eficacia………………………………………………….... 72 1.7.6. Efectividad………………………………………………... 74 1.7.7. Seguridad……………………………………………….... 76 1.7.8. Coste-efectividad………………………………………… 78 1.7.9. Situación actual de la vacuna………………………….. 81 1.7.9.1. A nivel mundial……...………...……. 81 1.7.9.2. En Europa……................................ 84 1.7.9.3. En España………………...………… 85 2. Objetivos……………………………………………………………………... 89 2.1. Hipótesis…………………………………………………………….. 91 2.2. Objetivo general………………………………………….…………. 93 2.3. Objetivos específicos………………………………………………. 95 3. Material y métodos………………………………………………………….. 97 3.1. Descripción del estudio…………………………….……………… 99 3.1.1. Tipo de estudio…………………………………………... 99 3.1.2. Ámbito del estudio……………………………………….. 99 3.1.3. Extensión temporal……………………...………………. 99 3.1.4. Población de estudio………………...………………….. 99 3.1.4.1. Urgencias Pediátricas……………… 99 3.1.4.2. Planta de hospitalización y Cuidados Críticos Pediátricos…...…. 100 3.2. Fuentes de información……………………………………………. 101 3.2.1. Pacientes atendidos en Urgencias Pediátricas………. 101 3.2.2. Pacientes ingresados en planta de hospitalización pediátrica………………………………………………… 102 3.2.3. Pacientes ingresados en UCIP………………………… 103 3.2.4. Población pediátrica de Málaga………………………... 103 3.2.5. Cobertura vacunal y población susceptible a la varicela en la provincia de Málaga…………….……... 104 3.3. Variables de estudio…………………….…………………………. 105 3.3.1. Pacientes atendidos en Urgencias Pediátricas ……… 105 3.3.1.1. Edad………………………………………… 105 3.3.1.2. Fecha de consulta…………………………. 105 3.3.2. Pacientes hospitalizados………………………..……… 105 3.3.2.1. Variables epidemiológicas……………….. 105 3.3.2.2. Número de dosis recibidas de vacuna frente a la varicela………………………… 106 3.3.2.3. Diagnósticos al alta……………………….. 106 3.3.2.4. Datos analíticos……………………………. 106 3.3.2.5. Tratamiento recibido………………………. 107 3.4. Análisis estadístico…………………………………………………. 109 3.4.1. Análisis descriptivo………………………………………. 109 3.4.2. Análisis comparativo…………………………………….. 109 3.4.3. Programa estadístico……………………………………. 110 4. Resultados…………………………………………………………………… 111 4.1. Paciente con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas….… 113 4.1.1. Asistencia a Urgencias Pediátricas……………………. 113 4.1.2. Consultas por varicela atendidas en Urgencias Pediátricas………………………………………………. 114 4.1.3. Distribución anual de las consultas…………………..... 115 4.1.4. Distribución mensual de las consultas…………….….. 118 4.1.5. Edad………………………………………………………. 121 4.2. Pacientes hospitalizados con varicela…………………………… 135 4.2.1. Procedencia de los datos……………………………….. 136 4.2.2. Pacientes ingresados a consecuencia de complicaciones de la varicela o circunstancias relacionadas con la varicela…………………………… 137 4.2.2.1. Número de hospitalizaciones y porcentaje de ingresos…………………. 137 4.2.2.2. Sexo………………………………………... 138 4.2.2.3. Edad………………………………………... 138 4.2.2.4. Distribución anual de los ingresos……..... 145 4.2.2.5. Distribución mensual de los ingresos….... 149 4.2.2.6. Raza………………………………………… 151 4.2.2.7. Estancia hospitalaria…..………………….. 151 4.2.2.8. Antecedente de vacunación……………… 153 4.2.2.9. Factores de riesgo………………………… 153 4.2.2.10. Diagnóstico al ingreso……….………….. 154 4.2.2.10.1. Sobreinfección bacteriana……... 157 4.2.2.10.2. Convulsiones……………………. 162 4.2.2.10.3. Neumonía de características virales……………………………. 162 4.2.2.10.4. Varicela neonatal……………….. 163 4.2.2.10.5. Shock tóxico…………………….. 164 4.2.2.10.6. Púrpura trombopénica inmunomediada………………… 165 4.2.2.10.7. Encefalitis post-varicela………... 165 4.2.2.10.8. Síndrome de varicela congénita…………...…………… 166 4.2.2.11. Tratamiento recibido…………………….. 168 4.2.2.11.1. Tratamiento de sostén…………. 168 4.2.2.11.2. Aciclovir………………………….. 168 4.2.2.11.3. Antibioticoterapia……………….. 172 4.2.2.12. Fallecimientos.…………………………… 172 4.2.2.13. Secuelas………………………………….. 172 4.2.3. Pacientes ingresados con varicela intercurrente…………………………………………….. 173 4.2.3.1. Edad………………………………………… 173 4.2.3.2. Distribución temporal de los ingresos.….. 173 4.2.3.3. Estancia en planta………………………… 173 4.2.3.4. Motivo de ingreso………………………….. 173 4.2.3.5. Día de inicio del exantema……………….. 174 4.2.4. Pacientes diagnosticados de varicela nosocomial………………………………………………. 175 4.3. Cobertura vacunal frente a la varicela y población susceptible a la varicela en la provincia de Málaga…………….…………….. 177 4.3.1. Estimación de la población vacunada frente a la varicela en la provincia de Málaga en niños de hasta 12 años de edad…………………………………………… 177 4.3.2. Estimación de la población de hasta 12 años susceptible a la varicela en la provincia de Málaga….. 183 4.3.3. Relación entre la retirada de la vacuna frente a la varicela de las farmacias comunitarias y los pacientes atendidos por varicela o sus complicaciones en el Hospital Materno-Infantil de Málaga…………….……... 186 4.3.3.1. Urgencias Pediátricas…………………… 186 4.3.3.2. Pacientes ingresados con varicela…….. 188 5. Discusión……………………………………………………………………... 191 5.1. Pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas…... 193 5.1.1. Asistencia a Urgencias Pediátricas……………………. 193 5.1.2. Consultas por varicela atendidas en Urgencias Pediátricas………………………………………………… 194 5.1.3. Distribución anual de las consultas………………..…... 195 5.1.4. Distribución mensual de las consultas…………….….. 200 5.1.5. Edad………………………………………………………. 200 5.2. Pacientes hospitalizados con varicela…………………………… 203 5.2.1. Procedencia de los datos……………………………….. 203 5.2.2. Pacientes ingresados a consecuencia de complicaciones de la varicela o circunstancias relacionadas con la varicela……..……………………… 204 5.2.2.1. Número de hospitalizaciones y porcentaje de ingresos…………………. 204 5.2.2.2. Sexo……………….………………………... 205 5.2.2.3. Edad…………….…………………………... 206 5.2.2.4. Distribución anual de los ingresos……..... 206 5.2.2.5. Distribución mensual de los ingresos….... 209 5.2.2.6. Raza………………………………………… 209 5.2.2.7. Estancia hospitalaria..…………………….. 210 5.2.2.8. Antecedente de vacunación……………… 210 5.2.2.9. Factores de riesgo………………………… 212 5.2.2.10. Diagnóstico al ingreso ………………….. 212 5.2.2.10.1. Sobreinfección bacteriana……... 213 5.2.2.10.2. Convulsiones……………………. 214 5.2.2.10.3. Neumonía de características virales……………………………. 215 5.2.2.10.4. Varicela neonatal……………….. 216 5.2.2.10.5. Shock tóxico…………………….. 216 5.2.2.10.6. Púrpura tombocitopénica inmunomediada………………… 216 5.2.2.10.7. Encefalitis post-varicela………... 217 5.2.2.10.8. Síndrome de varicela congénita. 218 5.2.2.11. Tratamiento recibido…………………….. 218 5.2.2.11.1. Aciclovir………………………….. 218 5.2.2.11.2. Antibioticoterapia……………….. 219 5.2.2.12. Fallecimientos.…………………………… 220 5.2.2.13. Secuelas………………………………….. 222 5.2.3. Pacientes ingresados por varicela intercurrente……... 223 5.2.4. Pacientes diagnosticados de varicela nosocomial…… 223 5.3. Cobertura vacunal frente a varicela y población susceptible a varicela en la provincia de Málaga……………………………. 225 5.4. Limitaciones del estudio…………………………………………… 227 5.4.1. Sesgo de selección……………………………………… 227 5.4.2. Sesgo de clasificación…………………………………... 228 5.4.3. Otras limitaciones………………………………………... 229 6. Conclusiones………………………………………………………………… 231 7. Bibliografía………………………………………………………………….... 235 1. Introducción 1.1. Virus varicela zóster (VVZ)! ! 7 los médicos de la época (siglo XVII a.C. y posteriores) conocían y se intercambiaban información sobre ellas. Es probable que la varicela, confundida en ocasiones con la viruela o el alastrim (forma menor de viruela) y más difícil de diagnosticar, produjo epidemias en la población infantil del Asia Menor, Egipto y Mesopotamia. Mientras, griegos y romanos describieron el zóster. Hasta fechas no muy lejanas, las distintas descripciones de la varicela la consideraban como una forma clínica menor de la viruela. El primer documento del que se tiene constancia en la que se señala como una entidad propia y diferente de la viruela es una cita referida a los médicos italianos del siglo XVI Vidus Vidius e Ingratus, donde la nombran crystalli o revaglione3,4. Aunque Morton (1694) fuera el primero en citarla junto con Fuller (1730) como chickenpox y se atribuya a Vogel (1764) llamarla varicela (varicella), se trataba más de vocablos que de descripciones. Su verdadera entrada en escena se produce cuando William Heberden en 1767 lee un texto en el Colegio de Médicos de Londres en el que indica que “la varicela (chickenpox), también llamada viruela de los cerdos (swinepox), es una enfermedad benigna, todavía importante en relación con la viruela, con la cual fue mucho tiempo confundida, ya que hay quienes tienen la falsa creencia que si se padece la varicela estarán inmunes frente a la viruela”. Heberden diferencia claramente por fin el curso clínico de la varicela, que él llamó variolae pusillae. Afirmó que los que presentan varicela “no son capaces de tenerla otra vez” y llegó a describir un intento de transmitir la enfermedad a una persona inmune. Poco después, Heim y Trousseau también hicieron hincapié sobre la especificidad de esta entidad y su opinión fue 1. Introducción 1.1. Virus varicela zóster (VVZ)! ! 8 admitida de forma casi universal. En 1789, William Cullen, uno de los médicos más influyentes del XVIII, le dedica un capítulo en su libro “Elementos de medicina práctica”, que titula “De la varicela volante o cristalina”. 1.1.3.4. Diferenciación de la viruela A mitad del siglo XIX hubo quien todavía defendía la unidad etiológica entre viruela y varicela, como los vieneses Hebra y Kaposi. Talamón, un autor francés, sostenía que “varicela vacuna, varoloide y viruela no serían más que las formas diferentes de una misma enfermedad, los efectos de un mismo virus o microorganismo modificado atenuado o exaltado, por pasos sucesivos del animal al hombre y del hombre al animal”. Este concepto unitario se abandonó al observar que la viruela no confiere inmunidad contra la varicela, y viceversa, destacándose también que la vacunación antivariólica inmuniza contra la viruela, pero no contra la varicela. Sin embargo, todavía en pleno siglo XX, había defensores de la teoría unitaria (Sahlí, 1926), que finalmente quedó sepultada. La separación de la viruela como entidad clínica debía acompañarse obviamente de la identificación del germen causal específico. En 1875, Steiner había demostrado que la varicela está causada por un agente infeccioso mediante la transmisión de la enfermedad a niños por inoculación de muestras de fluido de vesículas procedentes de pacientes con varicela. Pero la naturaleza del agente permanecía aún desconocida. Esto cambió por fin tras los estudios de Tyzzer en 1904 sobre una epidemia de varicela en la prisión de Bilibid (Filipinas). Allí comprobó que muchos de sus pacientes con varicela tenían cicatrices producidas por la 1. Introducción 1.1. Virus varicela zóster (VVZ)! ! 9 viruela o marcas debidas a la vacunación contra ésta. Entonces escribió que “si las dos enfermedades son idénticas como dice Hebra, es difícil explicar por qué después de haber pasado o estar vacunado de viruela no estás protegido frente a una forma suave de varicela”. Sabiendo que la viruela produce lesiones en los monos y en las córneas de los conejos, Tyzzer inoculó con fluido de vesículas de varicela a algunos monos y conejos. Al analizar muestras de las lesiones de estos casos, en 1906 concluyó que “el carácter negativo de estas inoculaciones indica claramente que la enfermedad es distinta de la viruela”. También observó que, aunque la varicela estaba considerada como una enfermedad infantil, la epidemia en Filipinas se había producido en adultos. Fue el primer informe que reconocía la ocurrencia de varicela en adultos en zonas tropicales y que justificó por razones de “raza, clima y confinamiento en una prisión”. Tyzzer tomó una serie de biopsias cutáneas de las lesiones de once casos de varicela. Él mismo publicó fotografías tomadas con cámara lúcida de los típicos cambios celulares. A partir de sus estudios, Tyzzer recomendaba efectuar el diagnóstico diferencial de casos de varicela y viruela con un examen microscópico de las lesiones cutáneas. Así quedó descrito en 1906 el procedimiento que ahora se conoce como test de Tzanck. 1.1.3.5. Identificación del origen viral de la varicela y de su relación con el herpes zóster Con las bases establecidas en el apartado anterior, Goodspasture inició en 1921 una serie de experimentos con animales para demostrar que las 1. Introducción 1.1. Virus varicela zóster (VVZ)! ! 10 inclusiones intranucleares son una característica de la infección por herpesvirus, asumiendo por analogía que la varicela estaba causada por un virus4. Sin embargo, una vez ya desvinculada de la viruela, se la empezó a asociar con otra enfermedad: el herpes zóster. En 1888 el médico vienés Janos von Bókay fue probablemente el primero en sugerir la relación entre ambas enfermedades, informando sobre la evidencia científica que la exposición doméstica o familiar a casos de herpes zóster aumenta la frecuencia de casos de varicela en niños susceptibles. La descripción de la transmisibilidad de la varicela como agente infeccioso se debe a Kundratitz en 1925. Observó que el fluido de la vesícula de un niño con varicela, cuando se aplica mediante escarificación en la piel de otro niño sin historia previa de varicela, puede producirle una erupción cutánea varicela bien de manera local, bien generalizada. Kundratitz también demostró que el fluido de vesícula de pacientes con zóster produce varicela cuando se inocula a niños susceptibles y que éstos pueden transmitir posteriormente la varicela a contactos no inoculados. Concluyó que las dos enfermedades tiene una etiología común5,6. En 1926 Rivers anotó la presencia de inclusiones intranucleares en testículos de monos inyectados con tejido humano de lesiones de varicela. Durante muchos años este fue el único informe de transmisión del agente etiológico a un animal experimental. Los estudios microbiológicos posteriores de Amies (1933) o Nagler y Rake (1948) añadieron más luz al carácter vírico de la enfermedad. 1. Introducción 1.1. Virus varicela zóster (VVZ)! ! 11 Fue Ruska, en 1943, el primero que visualiza por medio de microscopía electrónica el virus de la varicela. En 1948 se demostró que las partículas virales de varicela y zóster eran idénticas en forma y apariencia por microscopía electrónica y que podían aglutinarse por suero de un convaleciente que hubiera experimentado cualquiera de las dos. A pesar de estos hallazgos, a finales de 1949 la opinión más generalizada era que había dos formas diferentes de varicela: una producida por el zóster y otra por la varicela misma. Para deshermanarse del zóster, la varicela tuvo que esperar todavía 3 años. Cualquier controversia sobre si se trataba o no del mismo virus fue zanjada en 1952 con el aislamiento del virus de la varicela por parte de Weller y Stoddard. Un mismo virus, el VVZ, para dos enfermedades, varicela y zóster. 1.1.3.6. Identificación del VVZ. Thomas Weller. Thomas Huckle Weller nació en Ann Arbor (Michigan, EE. UU.) el 15 de junio de 1915. Su padre, el doctor Carl Weller, era miembro del Departamento de Patología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan, donde el propio Thomas cursó sus estudios. Como tantos notables hombres de ciencia, Tom Weller desarrolló desde niño una gran curiosidad científica y se convirtió en un ávido observador de la naturaleza. Durante el período universitario, de 1932 a 1937, Weller orienta su carrera hacia la parasitología. Al acabar sus estudios decide ir a trabajar a la Facultad de Medicina de Harvard, donde entra a investiga en el Departamento de Medicina Comparada y Tropical. Allí tiene la suerte de ser dirigido por dos distinguidos parasitólogos, Tyzzer y Augustine. Los intereses de Weller se 1. Introducción 1.1. Virus varicela zóster (VVZ)! ! 12 amplían hacia todas las enfermedades infecciosas. Inicia entonces sus colaboraciones con John Enders, que trabajaba en las técnicas de cultivo de tejidos como medio para estudiar la etiología de varias enfermedades. En sus primeros trabajos, Weller se interesa en los helmintos y parásitos del hombre, describe una nueva especie de nematodos y realiza un estudio sobre la enterobiasis. Tras obtener en 1940 un doctorado cum laude en parasitología en Harvard, Weller se emplea como clínico en el Hospital Infantil de Boston. Allí conoce a Fred Robbins, que estaba interesado en la etiología de enfermedades infantiles, especialmente las causadas por virus, ya que, de algunas de ellas (varicela, sarampión, rubéola o parotiditis) todavía no se había aislado el agente causal. Como a otros muchos investigadores, la Segunda Guerra Mundial interrumpe sus trabajos. Weller ingresa en el Cuerpo Médico del ejército y es destinado al Laboratorio Médico de las Antillas en Puerto Rico. Tras completar 32 meses en ese destino, Weller vuelve a su hospital de Boston. Allí obtiene un año después la titulación como pediatra. En 1947 se une con Enders en la organización de una nueva división de Investigación en Enfermedades Infecciosas en el Children’s Medical Center. Colabora habitualmente como profesor en la Facultad de Medicina de Harvard y durante el período de 19531959 será director de la Comisión de Enfermedades Parasitarias en el American Armed Forces Epidemiological Board. Fue jefe de departamento en la Escuela de Salud Pública de Harvard y profesor de Medicina Tropical. Las contribuciones de Weller al estudio de los virus resulta notable, y no son menores las aportaciones en el campo de los helmintos y protozoos. En 1. Introducción 1.1. Virus varicela zóster (VVZ)! ! 13 1947 trabajó en el virus de la parotiditis y, en 1948, inició una excelente colaboración con Enders y Robbins que les llevó a comunicar al año siguiente que el virus de la poliomielitis puede crecer en cultivos de células de origen extraneural. Para ello utilizaron la cepa Lansing del virus polio. El descubrimiento abrió un campo nuevo de investigación en los virus que podían ser cultivados en células humanas o de monos. Koprowski (1950), Salk (1954) y Sabin (1957) completaron el ciclo para la polio y elaboraron las conocidas vacunas inyectable y oral. Weller, Enders y Robbins obtienen el reconocimiento a su trabajo, que es premiado con el Premio Nobel de Medicina de 1954. Weller trabajó en el aislamiento de los citomegalovirus, en los Coxsackie como causantes de epidemias y también es conocido como el primero que aisló el virus de la rubéola (en 1962, junto a Neva, y a la vez que Parkman). Weller aisló el virus común para varicela y zóster, resolviendo un enigma que duraba años y acuñó el término virus varicela-zóster. En su artículo de 199212, el propio Weller relata con minuciosidad el camino de esta investigación. Es una revisión sobre el conocimiento de la varicela que redacta a la edad de 77 años. Allí reconoce los méritos de Goodpasture y, sobre todo, de Tyzzer, con quien trabajó, y reclama que el epónimo “test de Tzanck” está equivocado, ya que debería atribuirse al que fue su maestro. Cuando en 1993 recibió el Premio de la Fundación Científica de Investigación del VVZ, reveló que ese honor le resultaba más gratificante que incluso el Premio Nobel: “Aunque mi trabajo en el aislamiento y el crecimiento del virus de la polio en cultivos de tejidos sea la más significativa contribución que he hecho a la ciencia médica en términos de impacto global, me siento 1. Introducción 1.1. Virus varicela zóster (VVZ)! ! 14 más orgulloso de mis trabajos con el VVZ. Es algo que había planeado hacer y trabajé muchos años para conseguirlo”. Profesor emérito de medicina tropical en la Escuela de Salud Pública de Harvard, Weller falleció en agosto de 2008 a los 93 años. 1.1.3.7. Origen del nombre de la enfermedad Varicela El origen del término “varicela” se presta a varias interpretaciones. Hay quienes piensan que es un diminutivo irregular de variola (viruela) procedente del latín varius, “variado o moteado”. En un antiguo manual de pediatría, otro autor cita que el término fue introducido por Vogel en 1764 y que derivaba de varus, “grano”. Su gran transmisibilidad o las características de sus pústulas le dieron nombres como “viruelas locas”, “viruela del viento”, “petite verole volante”, “viruela ovina”, “viruela del agua”, “lechina”, “crystalli”, “revaglione” o “peste cristal”, etc. Zóster La procedencia de este vocablo parece más clara. En griego clásico los guerreros usaban un “zóster” (un lazo como un cinturón) para asegurar su armadura, y también del latín cingulus (faja) derivaría el nombre común usado para “zóster” en inglés, shingles. Ambas palabras aluden a la propagación dermatológica de la erupción cutánea alrededor del tronco y hacia la espalda y abdomen. 1. Introducción 1.1. Virus varicela zóster (VVZ)! ! 15 Herpes Este nombre se atribuye a Hipócrates y procedería del griego “arrastrarse”, empleado para describir el desarrollo de las vesículas en erupción cutánea de herpes simple y zóster. Chickenpox En inglés se conoce a la varicela como chickenpox. Las razones de esa denominación son inciertas. Este revela el papel históricamente menor de la varicela frente a otras enfermedades, especialmente la viruela. Las raíces del inglés chickenpox refieren a pock o pockes (bolsa o saco, de poc o pocca) que se alteraron tomando el nombre fonético de pox usado desde el siglo X para dar nombre a un conjunto de enfermedades diferentes, caracterizadas por presentar pústulas eruptivas en la piel. Smallpox o small pock, pequeñas pústulas, es el nombre que se da a la viruela en inglés para distinguirlo de la sífilis (great pox). Se cita a Richard Morton como el primero en utilizarlo en la literatura cuando, en 1694, describió al chickenpox como una forma leve de viruela. Parece que a finales del siglo XVII era una palabra bastante común y que chicken se utilizaba en el sentido de “pusilánime, gallina”. Otro antiguo intento de explicar el nombre con otra derivación se debe a Thomas Fuller, quien en 1730 aventuró la posibilidad de que procediera de “las pequeñas manchas que deja, como si el niño hubiera sido picado por las uñas de un pollo (chicken)”. 1. Introducción 1.1. Virus varicela zóster (VVZ)! ! 16 En 1886, Fagge asocia el término a chikpease, derivado del francés pois chiche y del latín cicer. La textura y el color crema de una semilla de garbanzo son similares a una vesícula pustulosa de varicela en fase temprana de desarrollo. Versiones en inglés antiguo anotan su procedencia de cicen, refiriéndose a un “corral de aves”, y también de la palabra gican, que significa “picar” en alusión a las molestias de las lesiones pruriginosas. 1. Introducción 1.3. Epidemiología! ! ! 23 1.3. EPIDEMIOLOGÍA 1.3.1. Carga de la enfermedad 1.3.1.1. A nivel mundial9 La mayoría de los datos que se disponen respecto a la epidemiología de la varicela a nivel mundial provienen de países de alta renta per capita, siendo más escasa la información relativa a países de media o baja renta. En países de clima templado de alta renta, y durante la era prevacunal, más del 90 % de las infecciones ocurrían antes de llegar a la adolescencia, quedando menos del 5 % de los adultos susceptible a la infección. En muchos países tropicales, en cambio, la adquisición de la infección sucede a edades posteriores como resultado del mayor número de personas susceptibles entre los adultos jóvenes. Las razones que justifican estas diferencias no son bien conocidas y podrían relacionarse con las características del propio VVZ, la climatología, la densidad de población y el riesgo de exposición. La varicela muestra un marcado carácter estacional tanto en países de clima templado, con un pico de incidencia durante la primavera y el invierno, como en la mayoría de los de clima tropical, con picos durante los meses más fríos y secos. Además, se describen grandes brotes periódicos con un ciclo interepidémico de entre 2 y 5 años10. Los estudios serológicos realizados en poblaciones epidemiológicamente aisladas, como por ejemplo las islas, y en países tropicales del sudeste asiático coinciden con la edad de adquisición tardía comparados con los datos procedentes de Europa y Norteamérica. También se han encontrado menores tasas de seroprevalencia en población rural frente a población urbana. 1. Introducción 1.3. Epidemiología! ! ! 24 Un estudio realizado en el sur de la India11 reveló que los trabajadores sanitarios en los trópicos pueden ser vulnerables a la varicela de adquisición hospitalaria y que pueden transmitir posteriormente la infección a pacientes ingresados u otros niños o adultos susceptibles. Este riesgo elevado también se ha objetivado en trabajadores procedentes de países tropicales que ejercen su trabajo en países de clima templado. Estudios de seroprevalencia entre trabajadores y estudiantes de la rama sanitaria han demostrado unas prevalencias de seronegatividad que oscilan entre menos del 5 % en Estados Unidos (EE. UU.) hasta el 14-19 % en Arabia Saudí, 26 % en India y aproximadamente el 50 % en Sri Lanka. Aunque los datos disponibles de África son muy escasos, también allí se ha notificado una elevada carga de la enfermedad tanto en niños como en adultos, muchos de ellos infectados por el VIH. La carga estimada de mortalidad específica causada por la varicela es considerablemente menor que la debida a otras enfermedades infecciosas mayores como el sarampión, la tosferina, el rotavirus o la enfermedad neumocócica invasora12. Basándose en estimaciones conservadoras, la carga mundial anual de la varicela incluiría 4,2 millones de complicaciones graves que precisan hospitalización y hasta 4200 muertes12. A pesar del uso rutinario de vacunas frente al sarampión y la tosferina, la tasa de mortalidad ajustada por edad (por 100 000 casos) para la varicela fue en 2010 de 0,1 (IC 95 %: 0,0 – 0,7), comparado con 1,7 (IC 95 %: 0,6 – 4,1) para el sarampión y 1,1 (IC 95 %: 0,0 – 5,5) para la tosferina. Durante la era prevacunal en los países desarrollados, la tasa de mortalidad por varicela se situaba en 3 muertes por 100 000 casos, 1. Introducción 1.3. Epidemiología! ! ! 25 comparados con las 1 – 3 muertes por 1000 casos del sarampión. Sin embargo, mientras que otras enfermedades inmunoprevenibles están consiguiendo ser controladas, la varicela sigue representando una importante carga para la población, lo que supone todavía hoy uno elevado coste a nivel social y de salud10,13. 1.3.1.2. En Europa14 Los sistemas de vigilancia en los países de la Unión Europea (UE) son tremendamente heterogéneos y, en algunos países, inexistentes. Además, es esperable una elevada infradeclaración, ya que la ésta suele ser pasiva y en muchas ocasiones ni siquiera supone una visita a centro sanitario alguno. A estos factores hay que sumar el hecho de que las políticas de vacunación de los distintos países son extraordinariamente diversas, lo cual tiene una repercusión directa sobre la carga de la varicela en cada región15. En ausencia de vacunación, el número anual de casos de varicela en un país se acerca mucho al la cohorte de nacidos durante ese año. La revisión de la literatura confirma que la varicela sucede principalmente en Europa durante los primeros años de la vida. Se describe que hasta el 78 % de los casos incidentes suceden en niños de 6 años de edad o menores y que hasta el 89 – 95,6 % de los casos ocurren antes de la adolescencia16. Un metaanálisis reciente corrobora que más del 90 % de la población estudiada es seropositiva antes de los 10 años en la mayoría de los países europeos sin vacunación sistemática o antes de que ésta se implante15. La incidencia anual estandarizada por 100 000 habitantes en los países de la UE va desde 300 – 1291 en Europa occidental (Francia, Países Bajos, 1. Introducción 1.3. Epidemiología! ! ! 26 Alemania, Reino Unido)17-20 hasta 164 – 1240 en Europa del sur (Italia, España, Portugal, Eslovenia)21-28 y 350 en Europa del este (Polonia, Rumanía)29. La incidencia anual de casos en niños de 1 a 4 años es de 1580 – 12124 casos por 100 000 habitantes y, entre niños de 0 a 4 años, de 4400 – 18600 caso por 100 000 habitantes25,26,30. La incidencia de varicela por grupo de edad es muy variable entre los países de la UE. Las tasas de incidencia en niños de 0 a 4 años son de 4 a 6 veces mayores que en el grupo de 5 a 14 años en países de Europa occidental y del norte, mientras que solo son 2 – 3 veces mayores en los países de Europa del sur y el este. Esto podría reflejar diferencias en el patrón de contactos entre los distintos países. Los datos de EUVAC.NET muestran que en 2010 un total de 592 681 casos de varicela fueron declarados en los 18 países que facilitaron información a la red basándose en la declaración obligatoria, cubriendo por tanto al 100 % de la población de cada país participante. Las mayores tasas de incidencia fueron declaradas por Polonia, República Checa, Estonia y Eslovenia (481, 459, 458 y 444 casos por 100 000 habitantes respectivamente). Los países que reportaron más casos brutos fueron Polonia (31 % del total), España (27 %) y República Checa (8 %). Del 72 % de los casos de edad conocida, el 3 % fue menor de 1 año, el 41 % tenía entre 1 y 4 años, el 38 % de 5 a 9 años, el 10 % de 10 a 14 años, el 3 % de 15 a 19 años y el 6 % fue mayor de 20 años. La tasa de hospitalización varía en los distintos estudios entre 1,3 y 5,3/100 000 habitantes de todas las edades21,31-37. Esta cifra es mucho mayor en población pediátrica, con unas tasas de entre 14,1 y 28/100 000 niños, 1. Introducción 1.3. Epidemiología! ! ! 27 aunque el límite de edad para considerarse “niños” varían entre los 14 y los 17 años de edad según las publicaciones. Si se tienen en cuenta solo los casos de varicela grave, definida como la presencia de complicaciones tales como neumonía, bacteriemia o shock séptico, encefalitis, síndrome de shock tóxico, fascitis necrotizante, púrpura fulminante, varicela fulminante y varicela neonatal, Cameron et al. estima en Reino Unido e Irlanda una tasa de ingresos de 0,82/100 000 niños15. Existen muy pocos estudios europeos que consideren la tasa de hospitalización por caso de varicela. En Suiza, Bonhoeffer et al. hallan una tasa de 130/100 000 casos de varicela en niños38, mientras que en Alemania, Liese et al. describe una tasa de 271/100 000 casos de varicela en niños39. Ambos estudios estiman la incidencia de casos de varicela en base a estudios de seroprevalencia. En Italia, Bonsigniori et al. notifica una tasa de 1152/100 000 casos de varicela en niños, pero estiman la incidencia por casos notificados en lugar de seroprevalencia40. Debido al significativo grado de infradeclaración que presenta el sistema italiano de notificación, se estima que el denominador sea en realidad 4 – 8 veces mayor del declarado, lo que significaría que las cifras italianas estarían al nivel aproximado de las publicadas en Alemania y Suiza. Otros pocos estudios describen la carga de la varicela en el ámbito de Atención Primaria en distintos países europeos. Bilcke et al. encuentra una tasa de visitas de 346/100 000 personas al año en Bélgica41. Estas cifras son similares a las publicadas en Países Bajos, que oscilan entre 254 y 515/100 000 personas al año en distintos estudios15. 1. Introducción 1.3. Epidemiología! ! ! 28 1.3.1.3. En España42 En España la varicela es una enfermedad de declaración obligatoria numérica semanal desde el año 1904. Desde 1971 se dispone de un fichero informatizado con los casos de varicela. En la serie anual se observa que la notificación de varicela se consolidó a mediados de los años 80 y que desde entonces la enfermedad ha presentado una tendencia descendente. Los resultados de la Encuesta Nacional de Seroprevalencia de 1996, confirmaban la epidemiología de la varicela con la mayoría de los casos en la edad preescolar y escolar. En el grupo de 2 – 5 años la prevalencia de anticuerpos frente a varicela estaba cercana al 50 %, entre los 6 y 9 años alcanzaba el 80 % y superaba el 90 % entre los 10 y 14 años. La Encuesta de Seroprevalencia de Asturias 2009 – 2010 presenta resultados similares, con una prevalencia de anticuerpos frente a varicela inferior al 50 % en los niños entre los 2 – 5 años. En cambio, en la Encuesta de Seroprevalencia de la Comunidad de Madrid 2008 y en la Encuesta de Seroprevalencia del País Vasco 2010 se registra un importante incremento de la prevalencia de anticuerpos frente a varicela en el grupo de edad de 2 – 5 años. Entre 1998 y 2012 se han producido cinco ondas epidémicas de varicela. Si bien es cierto que, en términos generales, la tendencia en los últimos 30 años ha sido decreciente, considerando únicamente el periodo previo a la incorporación de la vacuna (1998 – 2004), la enfermedad se mantuvo estable y, a partir de 2005, volvió a descender. Las tasas de hospitalización por varicela también están descendiendo y presentan oscilaciones a lo largo del tiempo similares a las de la incidencia.!No se dispone de información sobre la incidencia de herpes zóster a nivel nacional. 1. Introducción 1.3. Epidemiología! ! ! 29 Entre 1998 y 2012 la tasa de hospitalización por herpes zóster se ha mantenido constante. Según el último informe sobre la situación de la varicela y del herpes zóster en España publicado en 2014 por el Instituto de Salud Carlos III y que abarca el periodo 1998 – 2012, se han notificado 2 599 281 casos de varicela en los 15 años de estudio. En este estudio se confirma la presentación estacional con un pico de incidencia máxima en las semanas de finales del invierno y principios de primavera. Según este informe, la incidencia de varicela a nivel nacional en el periodo pre-vacunación (1998 – 2004) fue muy estable con una incidencia media de 549 casos por 100 000 habitantes. En el periodo post-vacunación (2006 – 2012) la incidencia media fue de 372 casos por 100 000 habitantes, con un cambio significativo en la tendencia y una disminución promedio anual del 7 %. En este informe de describen diferencias epidemiológicas entre las distintas comunidades autónomas (CC. AA.) en base a la estrategia vacunal seguida por cada una de ellas. Así, se diferencia entre: - Estrategia A: vacunación de adolescentes susceptibles y vacunación en la infancia fuera del calendario de vacunación (todas las comunidades salvo las que siguen la estrategia B). - Estrategia B: vacunación de adolescentes susceptibles y vacunación en la infancia incluida en calendario de vacunación (Navarra, Madrid, Ceuta y Melilla). En las comunidades que siguen la estrategia A, la evolución de la incidencia presenta el mismo perfil que el que se observa para el total nacional. En el periodo pre-vacunación (1998 – 2004) la incidencia media fue 508 casos 1. Introducción 1.3. Epidemiología! ! ! 30 de varicela por 100 000 habitantes y en el periodo post-vacunación (2006 – 2012) 404 casos por 100 000 habitantes, con una razón de incidencia postvacunación versus pre-vacunación de 0,84, lo que supone una reducción del 16 %. En las comunidades que siguen la estrategia B, la incidencia media de varicela pre-vacunación fue 740 casos por 100 000 y post-vacunación 232 casos por 100 000 habitantes. La razón de incidencia post-vacunación versus pre-vacunación en este caso baja a 0,36, lo que supone reducción de la incidencia del 64 %. Las ondas epidémicas estacionales de varicela en el periodo de estudio no han afectado por igual ni al mismo tiempo a todas las CC. AA. La incidencia de varicela presenta un rango muy amplio de valores según comunidades, tanto en el periodo pre como en el periodo post-vacunación. Al analizar el cambio (pre y post-vacunación) para cada comunidad autónoma, se observa que la mayor reducción (65 – 75 %) en la incidencia de varicela se ha producido en las comunidades que han introducido la vacunación en la infancia (Madrid, Navarra, Ceuta y Melilla), seguidas de Castilla y León y Castilla La Mancha (reducción en torno al 50 %). En Murcia, Baleares, Galicia, La Rioja y en la Comunidad Valenciana la incidencia de varicela se redujo entre el 25 % y el 40 % en el periodo post-vacunación. En Canarias y País Vasco la incidencia de varicela se ha reducido un 10 % (similar a la reducción nacional del 16 %). En tres comunidades (Aragón, Cataluña y Extremadura) no se observaron cambios significativos en la incidencia de la enfermedad. En Cantabria y Asturias se registró un incremento significativo de la incidencia respecto al periodo pre-vacunación. 1. Introducción 1.3. Epidemiología! ! ! 31 De acuerdo a los datos disponibles, todas las comunidades presentan un patrón de distribución etaria bastante similar, con la mayoría de los casos de varicela acumulados en niños y adolescentes hasta los 14 años y una disminución marcada y progresiva de la varicela a medida que aumenta la edad. Considerando el total de casos notificados, el 87 % son menores de 15 años (rango entre comunidades 58 – 98 %), el 53 % son menores de 5 años (rango 13 – 74 %), el 29 % tienen entre 5 y 9 años (rango 13 – 65 %) y el 5 % entre 10 y 14 años (rango 2 – 16 %). El 13 % restante (rango entre comunidades 2 – 42 %) tenía 15 o más años, y entre ellos la mayoría (8 %, rango 2 – 31 %) tenía entre 25 y 44 años. Al analizar la evolución de la distribución de los casos por edad para los años y comunidades disponibles, se observa una reducción del porcentaje de casos en el grupo de menores de 5 años en Navarra, Comunidad de Madrid, Ceuta y Melilla. En el resto de comunidades este porcentaje se mantiene, salvo en Baleares que ha aumentado en los dos últimos años notificados. Para estudiar la tendencia de la incidencia de varicela por grupos de edad se ha calculado el cambio porcentual promedio anual (CPPA) para los años disponibles en cada comunidad autónoma. La reducción más consistente de la incidencia de varicela se registra en menores de 5 años en Navarra, Comunidad de Madrid y Ceuta y también, aunque con menos intensidad, en Melilla, La Rioja y Comunidad Valenciana. Entre los 5 y los 9 años, la incidencia de varicela solo se ha reducido significativamente en Navarra seguida de la Comunidad de Madrid. Entre los 10 – 14 años la incidencia de varicela se ha reducido en Navarra, Aragón, Comunidad de Madrid y País Vasco. 1. Introducción 1.3. Epidemiología! ! ! 32 En mayores de 15 años la varicela, ha aumentado en Ceuta en el periodo 2008 – 2012, mientras que ha disminuido significativamente en las comunidades de Madrid y de Navarra. 1.3.2. Pacientes en situación de riesgo 1.3.2.1. Pacientes inmunodeprimidos La inmunodepresión es un factor de riesgo para padecer varicela grave. Sin embargo, la mayoría de las hospitalizaciones y complicaciones suceden en paciente sanos. Aunque el algunos estudios, como en el realizado en Países Bajos43 en el que analizan los ingresos por varicela entre 2003 y 2006, se describe una incidencia de patología de base del 39 %, este porcentaje es mucho menor en la mayoría de los trabajos realizados al efecto. Así, un estudio español44 de 2001 describe una incidencia de factores de riesgo entre pacientes ingresados por varicela del 8 %, mientras que en otro estudio francés45 se publica que el 8,3 % de los ingresados por varicela estaban en tratamiento corticoideo, el 1,3 % había recibido alguna medicación inmunosupresora y el 4,1 % presentaba alguna enfermedad de base. En un estudio prospectivo realizado en Alemania en donde se incluyeron 918 casos de varicela hospitalizada en edad pediátrica, tan solo el 7 % de los pacientes fueron inmunocomprometidos. En este estudio se describe además cómo las complicaciones más frecuentes, tales como complicaciones neurológicas o sobreinfecciones cutáneas, fueron significativamente más frecuentes en niños inmumocompetentes, al contrario de lo que sucedía con complicaciones más raras como coagulopatías, complicaciones respiratorias o 1. Introducción 1.4. Manifestaciones clínicas! ! ! 39 61 % de los casos hospitalizados14. El espectro de afectación neurológica varía desde la normalmente benigna y más frecuente ataxia cerebelosa, que se produce en aproximadamente 1 de cada 4000 casos de varicela, a formas menos frecuentes pero más graves, como meningitis, encefalitis, encefalomielitis, mielitis y vasculitis cerebral. A veces los procesos son mixtos, con afectación meníngea en formas cerebelosas o encefalíticas. Las complicaciones neurológicas pueden ser secundarias a la infección primaria o por reactivación, y, aunque sean las mismas, tienen una frecuencia muy distinta53. Su incidencia en la época prevacunal se ha estimado en 1 – 3 por cada 10 000 casos de varicela58. Tras la aparición de la vacuna, la incidencia general de complicaciones neurológicas en niños menos de 17 años se ha estimado en Alemania en 2,4/100 000 habitantes, lo que corresponde a 4,9 complicaciones neurológicas por cada 100 000 casos de varicela. Otro estudio realizado en la región italiana de la Toscana, arroja una incidencia de complicaciones del sistema nervioso central en niños de 14 años o menos de entre 1 y 3,5 casos por 100 000 (entre 0,5 y 1,7 por 1000 casos de varicela declarados)14. El elevado número de células susceptibles de ser infectadas por el VVZ a nivel del sistema nervioso central (SNC) explica el amplio espectro clínico de la enfermedad. Así, la destrucción directa de astrocitos y neuronas asociada a la vasculopatía de pequeño vaso pueden producir isquemia y posterior cavitación parenquimatosa. Por otro lado, la disrupción de la lámina elástica interna que sucede en las arterias cerebrales infectadas lleva al debilitamiento de la pared y a la formación de aneurismas, disecciones arteriales y finalmente hemorragias, tanto subaracnoideas como intracerebrales. Las alteraciones 1. Introducción 1.4. Manifestaciones clínicas! ! ! 40 vasculares debidas a VVZ pueden ser parcialmente resueltas con el uso de aciclovir y esteriodes59. 1.4.2.2.1. Ataxia cerebelosa aguda La ataxia cerebelosa consecuencia de la varicela supone el 25 % de todas las ataxias53. Un estudio realizado en Países Bajos estima su incidencia en 0,25 casos por 100 000 habitantes14, con una frecuencia de entre el 4 – 8 % de todas las varicelas hospitalizadas60. Usualmente se presenta dentro de primera semana tras la aparición del exantema, aunque puede retrasarse hasta la tercera53,60. La patogenia de este síndrome no está claramente definida, en parte porque es una enfermedad habitualmente benigna. Los posibles mecanismos son la acción directa del virus en el cerebelo o un proceso de desmielinización inmunológicamente mediado. El primero se sustenta en la detección de ADN, anticuerpos y antígenos contra el virus en el líquido cefalorraquídeo (LCR), el segundo por la presencia de auto-anticuerpos contra las células de Purkinje, el centrosoma y la mielina. Clínicamente se manifiesta por marcha atáxica, temblor, vómitos, disartria y cefalea. Puede existir letargia y nistagmo en aproximadamente el 25 % de los pacientes. En ocasiones puede acompañarse de irritación meníngea, encontrándose entonces en el LCR una discreta pleocitosis (100 células/ml) y aumento de proteínas en el 20 – 30 % de los casos. Si la presentación es típica, no es necesario realizar un estudio de LCR53. La disfunción cerebelosa es autolimitada y la recuperación sin secuelas es la norma, en una media de 10 – 12 días, aunque puede prolongarse hasta 3 1. Introducción 1.4. Manifestaciones clínicas! ! ! 41 semanas. Los estudios de imagen son normales y salvo dudas diagnósticas o mala evolución no es necesario realizarlos53. Respecto al tratamiento, los más utilizados son los antivirales (aciclovir) y los corticoides, aunque no existen criterios ni consenso en cuanto a sus indicaciones y actualmente no hay evidencias de que ninguno de ellos altere el curso ni el pronóstico de la enfermedad, que es benigno prácticamente siempre53,60. 1.4.2.2.2. Encefalitis, meningitis y meningoencefalitis Es una de las complicaciones más serias del SNC producidas por la varicela, con una incidencia de 1 – 2/10 000 casos53. Su incidencia ha sido estudiada en Eslovenia, con 2,1 casos por 100 000 habitantes61. Pueden seguir tanto a la varicela como a un herpes zóster. El espectro de la enfermedad es muy amplio siendo unos casos de naturaleza benigna y otros pueden ser etiquetados de verdadera encefalomielitis aguda diseminada53. La patogenia, al igual que ocurre con la ataxia cerebelosa aguda, permanece poco clara, por la presencia de unos datos que indican un proceso desmielinizante postinfeccioso y otros que señalan que la enfermedad está producida por acción directa del virus. La fiebre, los vómitos y las alteraciones del sensorio son los signos cardinales y suelen ocurrir alrededor de una semana después del comienzo del exantema. El comienzo puede ser brusco o gradual y en la exploración pueden encontrarse diversos signos de encefalopatía (alteración del sensorio junto con signos neurológicos diversos) . Pueden presentarse convulsiones en el 29 – 52 % de los casos53. 1. Introducción 1.4. Manifestaciones clínicas! ! ! 42 El LCR suele ser anormal con elevación de la presión, leve pleocitosis con linfomonocitosis (<100 células), ligera elevación de las proteínas (50 – 100 mg/dl) y glucosa normal. El electroencefalograma muestra una lentificación difusa compatible con una encefalopatía. El VVZ es un virus altamente asociado a las células, lo que hace que, unido al desconocimiento en detalle del papel de la infección directa por parte del virus en la patogenia, la ausencia de ADN detectable por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en LCR no descarte la posibilidad de infección por VVZ en casos de afectación neurológica no meníngea. Se ha sugerido al respecto que la serología IgM en suero y LCR podría añadir valor a la PCR, especialmente en aquellos casos en los que el diagnóstico sea dudoso por la ausencia del exantema característico58. Los estudios de imagen pueden demostrar en la tomografía computarizada (TC) áreas de baja atenuación y en la resonancia magnética (RM), áreas de hiperseñal en secuencias T2 sobre todo en la unión corticosubcortical, ganglios basales y córtex. Aunque puede causar la muerte, la mayoría de los casos tienen una recuperación completa. En un 10 – 20 % pueden existir secuelas, principalmente crisis epilépticas. El valor del tratamiento no ha sido establecido en ensayos controlados prospectivos. Sin embargo, dada la gravedad del proceso, la elevada seguridad del aciclovir y el no disponer de otra opción terapéutica, el tratamiento debe iniciarse en todos los pacientes con encefalitis o meningoencefalitis. Las meningitis suelen ser benignas y habitualmente no precisan tratamiento53. 1. Introducción 1.4. Manifestaciones clínicas! ! ! 43 1.4.2.2.3. Vasculitis del SNC La vasculopatía por VVZ es rara en niños. En una reciente revisión realizada en el Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona se describe que un 6,6 % de los eventos cerebrovasculares (ECV) diagnosticados en el Servicio de Urgencias Pediátricas durante el periodo 2001 – 2011 existe antecedente de varicela en el año previo62. Sin embargo, dado que puede ocurrir semanas o meses después de la varicela, se piensa que está enormemente infradiagnosticado, pudiendo justificar en realidad hasta el 31 % de todos los accidentes arteriales isquémicos en población pediátrica. Clínicamente se presenta con cefalea, alteración del sensorio, convulsiones y déficit neurológicos focales53. Ocurre tanto en pacientes inmunocompetentes como inmunodeprimidos, después de la varicela y puede ser uni o multifocal. Frecuentemente coexiste con meningitis, radiculitis y mielitis. Puede afectar a todo tipo de vasos. Se producen por daño directo del virus en las arterias cerebrales y los mecanismos subyacentes podrían ser: vasculitis, trombosis provocada por el daño endotelial y deficiencia adquirida de proteína S. Algunas veces puede haber hemorragia intracraneal. Las alteraciones en el LCR son frecuentes, aproximadamente en 2/3 de los pacientes, y son similares a las descritas para la ataxia y la encefalitis, presentando además en muchos pacientes hematíes53. El diagnóstico se realiza mediante el estudio del LCR. La detección de anticuerpos IgG anti-VVZ o detección de ADN por PCR son complementarias, aunque la sensibilidad de la primera es mayor, posiblemente porque el curso clínico de la vasculopatía es generalmente prolongado53, por la existencia de 1. Introducción 1.4. Manifestaciones clínicas! ! ! 44 un decalaje entre la infección activa el desarrollo de los síntomas y porque es difícil detectar ADN del virus pasados 15 – 20 días de la infección59. La RM cerebral y la angiorresonancia son también muy importantes para el diagnóstico. El tratamiento se basa en la opinión de expertos. No existe una clara evidencia para el uso de aciclovir, corticoides o anticoagulantes53, aunque el uso de los dos primeros podría resolver parcialmente la lesión vascular59. 1.4.2.3. Complicaciones respiratorias Las complicaciones respiratorias, sobre todo pulmonares, se describen en el 3 – 22 % de los casos hospitalizados. Las principales afectaciones incluyen neumonía, ya sea debida a VZZ o a sobreinfección por otros gérmenes, y otitis media. La incidencia de neumonía estimada en Eslovenia es de 0,8 por 100 000 habitantes14. La neumonía por varicela es frecuente en adultos, donde se presenta aproximadamente en 1 de cada 400 casos, y en inmunodeprimidos. Sin embargo, en niños previamente sanos la afectación pulmonar por el virus es muy poco frecuente, aunque las sobreinfecciones pulmonares (neumonía con o sin derrame, empiema) son la segunda complicación bacteriana siendo S. pneumoniae, EBHGA y S. aureus los principales microorganismos causantes53. 1.4.2.4. Complicaciones hematológicas La complicación hematológica más frecuente es la púrpura trombopénica inmunomediada primaria (PTI) post-varicela;. El riesgo calculado de presentarla es de 1/25 000 varicelas y la evolución no difiere de otras PTI, con un curso agudo en el 80 % de los casos. Sin embargo, en pacientes que 1. Introducción 1.4. Manifestaciones clínicas! ! ! 45 ingresan por sospecha de sobreinfección bacteriana, la presencia de trombocitopenia debe alertarnos sobre la posibilidad de afectación profunda e infección diseminada53. La púrpura fulminante es una complicación muy poco frecuente, pero muy grave. Los pacientes presentan fenómenos de coagulación intravascular diseminada con trombosis, hemorragia y necrosis cutánea. Se produce por un déficit transitorio adquirido de proteína S secundario a la producción de autoanticuerpos con reacción cruzada entre antígenos virales y la proteína S. El tratamiento se encuentra en discusión, pero la combinación de anticoagulantes, reposición precoz de los factores de inmunoglobulinas y/o plasmaféresis se han usado con éxito variable. 1.4.2.5. Síndrome de Reye Predominante en la edad pediátrica, expresa un fracaso mitocondrial agudo, que se asocia a infecciones virales, sobre todo varicela y gripe, y a ciertos medicamentos como aspirina o ácido valproico, aunque su etiología cierta y la patogenia no están aclaradas. Se presenta con vómitos, convulsiones, letargia y coma secundarios a disfunción hepática y edema cerebral. La incidencia ha disminuido enormemente y no se comunica ningún caso en las series publicadas en las 2 últimas décadas27, lo que seguramente refleja el éxito de las estrategias de Salud Pública en la prevención del uso de aspirina en niños63. 1. Introducción 1.4. Manifestaciones clínicas! ! ! 46 1.4.2.6. Otras complicaciones Se describen con menor frecuencia otras complicaciones, como las gastrointestinales o hepáticas. En la Toscana, la incidencia de hospitalizaciones debidas a complicaciones no neurológicas (respiratorias, renales, hematológicas, osteoarticulares) oscila entre 8,3 y 12 por 100 000 niños, lo que supone entre 4 – 9 y 5 – 6 por cada 1000 casos notificados de varicela14. Se estima que el 0,4 – 8,7 % de los pacientes hospitalizados por varicela presentarán secuelas a largo plazo. Este porcentaje sube hasta el 40 % si se consideran los pacientes ingresados por complicaciones graves de la varicela. Las secuelas más frecuentemente referidas son cicatrices cutáneas graves, ataxia u otras alteraciones de la coordinación, epilepsia y parálisis de pares craneales14. 1.4.3. Pacientes en situación de riesgo 1.4.3.1. Pacientes inmunodeprimidos64-67 La varicela en pacientes inmunodeprimidos es potencialmente grave, tanto por el propio virus como por las sobreinfecciones bacterianas que pueden producirse, y la morbimortalidad está fundamentalmente relacionada con el grado y el tipo de inmunodepresión. El 25 % de los fallecimientos por varicela se producen en pacientes inmunodeprimidos. Es por tanto muy importante el diagnóstico precoz de la varicela en estos pacientes, así como de sus posibles complicaciones. Los pacientes con patología oncohematológica son especialmente susceptibles a sufrir complicaciones por la varicela. En estos pacientes son 1. Introducción 1.4. Manifestaciones clínicas! ! ! 47 más frecuentes la neumonía primaria varicelosa, la neumonía bacteriana y los cuadros sépticos generalizados. La neumonía varicelosa es un cuadro muy grave casi exclusivo de pacientes inmunodeprimidos, neonatos y embarazadas. Es frecuente la necesidad de medidas especiales de ventilación asistida, como ocurrió en la paciente de este caso. En pacientes inmunodeprimidos, el herpes zóster también puede producir complicaciones serias, sobre todo diseminación cutánea, pero también afectación visceral (neumonía, hepatitis, meningoencefalitis, coagulación intravascular diseminada) y fallecimiento. 1.4.3.2. Varicela durante el embarazo8 En nuestro medio aproximadamente el 85 % de las embarazadas son inmunes a este virus y la frecuencia de infecciones en el embarazo es de 2 – 3/1000 embarazos, pero puede ser más elevada en gestantes procedentes de países tropicales donde su seroprevalencia en la edad adulta es menor67. La varicela de la mujer gestante durante el primer trimestre del embarazo no parece asociarse a aborto espontáneo. Antes de la semana 24 de gestación, el paso transplacentario de virus es escaso, pudiéndose confirmar la infección fetal clínica o analíticamente mediante serología o PCR en un 8 – 24 % de los casos de varicela materna confirmada. En estos casos, el crecimiento intrauterino retardado puede objetivarse hasta en el 23 % de los neonatos, siendo por otro lado prácticamente universal el bajo peso al nacer. En un estudio clásico de casos y controles publicado por Pastukzak et al. en 1994, se objetivó una incidencia de parto pretérmino en los controles no 1. Introducción 1.4. Manifestaciones clínicas! ! ! 48 expuestos a varicela de 5,6 % frente al 14,3 %, significativamente mayor, ocurrido en los casos de varicela durante el embarazo68. La mayor causa de morbimortalidad asociada a la varicela durante el embarazo, se deben a las complicaciones derivadas de la neumonía materna por varicela, de la varicela neonatal y del síndrome de varicela congénita. 1.4.3.3. Varicela congénita67 Es importante diferenciar a este respecto los casos de varicela congénita, que será desarrollado en este apartado y cuya gravedad depende del momento de adquisición de la enfermedad por parte de la gestante, del síndrome de varicela congénita, un síndrome específico englobado dentro de la varicela congénita descrito en los casos en los que la afectación precoz durante las primeras etapas del desarrollo embrionario produce una serie de alteraciones concretas y que será detallado en el apartado siguiente. Como se ha referido previamente, el virus se transmite poco por vía transplacentaria antes de las 24 semanas de edad gestacional, por lo que la embriofetopatía por varicela cuando se contrae la enfermedad en ese periodo es poco frecuente. Si la madre presenta la infección entre el segundo trimestre y los 21 días antes del parto, la fetopatía es rara, pero el niño puede desarrollar herpes zoster en la infancia sin varicela previa. Cuando la infección materna se produce entre los 20 y los 6 días antes del parto el recién nacido puede presentar alteración serológica y una varicela leve, probablemente por la modificación que produce sobre la enfermedad del 1. Introducción 1.5. Tratamiento! ! ! 55 1.5.2.3. Farmacocinética1 La biodisponibilidad del aciclovir por vía oral del aciclovir es tan solo del 15 al 30 %, alcanzando el pico sérico tras 1,5 – 2 horas de su administración. La ingestión de alimentos no parece interferir en su absorción. Cuando se administra por vía sistémica, el aciclovir se distribuye ampliamente por el organismo, alcanzando concentraciones elevadas en los riñones, los pulmones, el hígado, el corazón y las vesículas cutáneas. La concentración alcanzada en el líquido cefalorraquídeo es aproximadamente el 50 % de la plasmática. También atraviesa la placenta y se acumula y excreta en la leche materna. Su unión a proteínas plasmáticas oscila entre el 9 y el 33 %. Menos del 20 % del aciclovir se transforma en metabolitos inactivos y más el 60 % se excreta inalterado por la orina. El valaciclovir presenta una biodisponibilidad del 50 %, alcanzando su pico sérico 1,5 horas después de su administración oral. El área bajo la curva de la concentración en este caso es similar a la observada con la administración de aciclovir intravenoso. El resto de características son superponibles a las del aciclovir. 1.5.2.4. Resistencias1 Se han descrito cepas de VVZ resistentes a aciclovir en los últimos años, sobre todo en pacientes infectados por en VIH con depleción profunda de células CD4 (menos de 100/mm3) y que habían recibido previamente tratamiento con aciclovir durante periodos prolongados. 1. Introducción 1.5. Tratamiento! ! ! 56 Los mecanismos de resistencia descritos hasta ahora se generan por mutaciones en los genes que codifican a la TK viral o bien, más raramente, en los que codifican a la ADN polimerasa. Se han descrito hasta 3 variantes mutadas de la TK tanto en VHS como en VVZ: - TK-: cepas totalmente carentes de TK. Es la variante más frecuente. - TKp: cepas con actividad parcial de TK, con una producción de TK de entre el 1 y el 15 % de la actividad de los virus no resistentes. - TKa: cepas con la variante alterada de TK, capaz de fosforilar a la timidina pero no al aciclovir. Aunque se ha descrito que estas variables mutadas producen en general una enfermedad menos agresiva que la variedad salvaje, pueden sin embargo ocasionar una afectación grave, progresiva y persistente, con diseminación visceral en algunos pocos casos, en pacientes inmunodeprimidos. 1.5.2.5. Efectos adversos1,71 El aciclovir ha mostrado sistemáticamente un perfil de seguridad favorable. La administración tópica puede provocar quemazón transitoria, sobre todo cuando se administra una lesión mucosa ulcerada. La administración oral se asocia en ocasiones a molestias gastrointestinales, aparición de exantema y cefalea, aunque son bien tolerados incluso en tratamientos prolongados. 1. Introducción 1.5. Tratamiento! ! ! 57 La administración intravenosa también es bien tolerada a menos que se extravase o se administra muy rápido o en pacientes deshidratados. Debido a su alcalinidad, con un pH de entre 9 y 11, la extravasación de la droga puede provocar inflamación local, flebitis e incluso aparición de vesículas y necrosis cutánea. Si se administra demasiado rápido o en pacientes deshidratados o con afectación renal preexistente, puede originar nefrotoxicidad reversible. También se han descrito casos de nefropatía obstructiva por la formación de cristales de aciclovir que precipitan en los túbulos renales. El efecto adverso más importante del aciclovir es su neurotoxicidad. Los síntomas son letargia, confusión, alucinaciones, mioclonias, crisis convulsivas, signos extrapiramidales y alteración del nivel de conciencia. Sucede generalmente en pacientes con afectación de la función renal. Los síntomas generalmente ser resuelven solos tras unos días después de suspender el tratamiento, aunque en algunos casos puede ser útil la hemodiálisis, capaz de disminuir la concentración de aciclovir en un 60 %41. El perfil de seguridad del valaciclovir es similar al del aciclovir. Aunque la neurotoxicidad del valaciclovir parece ser menos frecuente, se han descrito en los últimos años casos en humanos, todos en adultos con enfermedad renal avanzada72-74. 1.5.2.6. Indicaciones El tratamiento con aciclovir no está indicado en pacientes afectos de varicela o herpes zóster inmunocompetentes sin factores de riesgo de varicela grave o complicada64,69. 1. Introducción 1.5. Tratamiento! ! ! 58 En los casos leves, el beneficio del aciclovir solo se ha demostrado si éste se inicia durante las primeras 24 horas tras a la aparición de las primeras lesiones cutáneas. En los pacientes inmunodeprimidos o con complicaciones graves, este beneficio sí parece observarse incluso cuando el tratamiento se inicia varios días después del inicio de los síntomas, siempre que no se hayan producido daños irreversibles. En estos casos, se puede obtener algún beneficio adicional, como el acortamiento del tiempo de viremia o la disminución de la aparición de nuevas lesiones1,75. La indicación de iniciar tratamiento con aciclovir oral se restringe a aquellos grupos de pacientes que tiene alto riesgo de padecer una varicela moderada o grave75: - Personas sanas mayores de 12 años de edad - Personas con enfermedad cutánea crónica. - Personas con enfermedad pulmonar crónica. - Personas que reciben tratamiento prolongado con salicilatos. - Personas que reciben tratamiento con corticoides de corta duración, de forma intermitente o en aerosol. - Casos secundarios ocurridos en ámbito familiar (solo según algunos expertos). Los pacientes inmunocompetentes afectos de herpes zóster y con alguno de los factores de riesgo descritos puede beneficiarse del tratamiento con aciclovir oral o intravenoso, según el grado de afectación69. 1. Introducción 1.5. Tratamiento! ! ! 59 El tratamiento con aciclovir intravenoso se reservará para los siguientes casos67: - Pacientes inmunodeprimidos con varicela o herpes zóster. - Pacientes con encefalitis por varicela. - Pacientes con neumonitis por varicela. - Pacientes con varicela neonatal. En ensayos clínicos con niños oncológicos, la administración precoz de aciclovir intravenoso disminuyó la aparición de neumonía varicelosa del 45 % al 0 %67. 1.5.2.7. Tratamiento de la embarazada Tanto el aciclovir como el valaciclovir son fármacos de categoría B, por lo que su uso en mujeres embarazadas está, en general, contraindicado46. Sin embargo, no se han demostrado efectos teratogénicos en las series publicadas de niños expuestos a aciclovir durante el primer trimestre de gestación76, lo que ha motivado que se establezcan algunas recomendaciones al respecto en estos casos. En el caso de las mujeres embarazadas afectas de varicela no complicada, se podría considerar el tratamiento con aciclovir oral o valaciclovir, sobre todo en el caso de gestaciones avanzadas, cuando el riesgo de desarrollar complicaciones sea elevado y el riesgo para el feto sea mínimo. En estos casos, la decisión de tratar o no debe basarse en el criterio clínico pese a la ausencia de indicación aprobada, ya que la baja incidencia de varicela 1. Introducción 1.5. Tratamiento! ! ! 60 durante el embarazo hace muy complicado obtener datos suficientes para establecer un balance riesgo-beneficio claro76. En los casos de mujeres embarazadas afectas de varicela grave con signos de neumonitis (disnea, hipoxia, anomalías radiológicas), se recomiende el uso de aciclovir intravenoso, ya que se considera que el beneficio potencial supera a los posibles riesgos76. 1.5.2.8. Varicela neonatal y congénita Los hijos de madres que han tenido varicela entre 5 días antes y 2 días después del parto deben recibir lo antes posible gammaglobulina hiperinmune o polivalente de título elevado (500 mg/kg). Aun así, el 50% de los recién nacidos tratados pueden desarrollar la enfermedad, pero la gravedad será inferior. Si estos recién nacidos en las siguientes 3 semanas tienen un nuevo contacto deberán recibir otra dosis. La vigilancia estrecha de estos recién nacidos es obligatoria por el riesgo de enfermedad grave. En el caso de que se inicien síntomas de la enfermedad en el neonato, se recomienda el tratamiento con aciclovir intravenoso 10 – 15 mg / kg / dosis, cada 8 horas durante 7 – 10 días67. Los niños nacidos más de 5 – 7 días después de la aparición de las lesiones maternas no están en riesgo de desarrollar una enfermedad grave, como se describió en el apartado de manifestaciones clínicas. No obstante, parece prudente iniciar tratamiento con aciclovir en el caso de aparición de síntomas en el recién nacido. La vía de administración en estos casos dependerá del grado de afectación clínica76. 1. Introducción 1.5. Tratamiento! ! ! 61 1.5.2.9. Síndrome de varicela congénita76 Las manifestaciones de este síndrome se deben al daño producido por el virus durante el periodo de desarrollo embrionario, por lo que el impacto del tratamiento con antivirales durante el periodo neonatal es limitado. Sin embargo, no existen datos acerca del potencial beneficio de este tratamiento en el control de los posibles daños debidos a la replicación viral durante el periodo postnatal, por lo que la recomendación de tratar o no tratar en estos casos debe ser individualizada. No obstante, parece prudente iniciar el tratamiento en el caso de que el neonato presente signos de infección activa. La dosis recomendada es de 15 mg/kg cada 8 horas por vía intravenosa. La duración del tratamiento quedará determinada por la demostración del cese de la replicación viral activa ya sea de forma clínica, por la no formación de nuevas lesiones, o a través de pruebas de laboratorio, como la negativización de la PCR a VVZ. 1. Introducción 1.5. Tratamiento! ! ! 62 1. Introducción 1.6. Profilaxis post-exposición! ! ! 63 1.6. PROFILAXIS POST-EXPOSICIÓN 1.6.1. Vacuna de la varicela50 La vacunación es la medida de profilaxis post-exposición de elección en los casos en que no exista contraindicación para la misma. Cualquiera de las vacunas disponibles pueden usarse en la profilaxis post-exposición si se administra en individuos susceptibles con 12 meses de edad o más, en los 3 días posteriores al contacto (eficacia protectora igual o mayor del 90 %), aunque puede utilizarse hasta transcurridos 5 días. La pauta recomendada es de 2 dosis separadas por un intervalo mínimo de 1 mes. 1.6.2. Inmunoglobulina endovenosa (IGEV)77 En los casos en que la vacunación esté contraindicada se podrá realizar inmunización pasiva con inmunoglobulina polivalente o, si está disponible, con inmunoglobulina hiperinmune anti-varicela, con el propósito de prevenir o atenuar la enfermedad. En cuanto a la inmunoglobulina hiperinmune, existen dos productos, uno comercializado con el nombre de VariZIG® y otro como Varitect®, aunque ninguno de ellos se encuentra actualmente disponible en España. Es posible conseguirlos a través del Servicio de Medicamentos Extranjeros pero, dada la urgencia con la que suele estar indicada, ante su ausencia se recomienda la administración de inmunoglobulina polivalente. Tanto la inmunoglobulina hiperinmnune anti-varicela como la inmunoglubulina polivalente están indicados para la profilaxis post-exposición de contactos susceptibles, tan pronto como sea posible, preferiblemente en las primeras 72 horas después de la exposición y no más allá de las 96 horas de la 1. Introducción 1.6. Profilaxis post-exposición! ! ! 64 misma (organismos como los CDC de EE. UU. y la guía australiana amplían la indicación de la inmunoglobulina hiperinmune hasta los 10 días de la exposición78,79). Además del criterio temporal expuesto, deben cumplirse los 4 criterios siguientes a la vez: 1. La persona expuesta es susceptible para padecer la varicela. 2. La persona expuesta tiene riesgo aumentado de padecer una varicela grave: - Recién nacidos cuya madre haya iniciado la varicela entre 5 días antes y 2 días después del parto. Algunas guías señalan un periodo de entre 7 días antes y 7 días después del parto, y la británica señala un plazo de hasta 10 días para ofrecer la inmunoprofilaxis. La profilaxis no está indicada si la madre presenta un herpes zóster. - Menores de 12 meses de edad (la vacuna está aprobada a partir de los 12 meses), hospitalizados en salas de pediatría o neonatología: a) En caso de ser hijo de madre sin antecedentes de varicela ni vacunación. Si la madre no recuerda haberla pasado y es imposible realizar serología de forma rápida, se administrará Ig al niño. b) En caso de prematuridad de menos de 28 semanas o peso al nacimiento inferior o igual a 1000 g, aunque la madre tenga antecedente de varicela o vacunación frente a varicela. - Inmunodeprimidos, incluido infectados por el VIH con CD4 <15 %. 1. Introducción 1.7. Vacunación frene al VVZ ! ! 71 En un estudio en el que se administró Varilrix® a niños simultáneamente con vacunas combinadas de parotiditis, sarampión y rubéola, aunque en diferentes lugares de inyección, no hubo evidencia de interferencia inmune significativa entre los antígenos virales vivos82. Varivax® se ha administrado a niños pequeños al mismo tiempo, pero en un lugar de inyección diferente que la vacuna combinada frente a sarampión, parotiditis y rubéola, vacuna conjugada frente a Haemophilus influenzae tipo b, vacuna frente a la hepatitis B, vacuna frente a difteria/tétanos/tosferina de célula entera y vacuna oral frente a la polio. No hubo evidencia de una diferencia estadísticamente relevante en las respuestas inmunes a ninguno de los antígenos cuando se administraron concomitantemente con Varivax®. No se ha evaluado la administración concomitante de Varivax® y vacunas tetravalentes, pentavalentes o hexavalentes preparadas a partir de DTPa81. Intercambiabilidad entra ambas vacunas Ambas vacunas (Varivax® y Varilrix®) son intercambiables en la pauta de dos dosis recomendada y en cualquier orden, aunque siempre que sea posible debe usarse el mismo preparado para completar el esquema vacunal. Interferencia con otros productos biológicos Tras la transfusión de sangre o plasma o la administración de inmunoglobulina inespecífica humana o de inmunoglobulina específica varicelazóster, la vacunación debe retrasarse entre 3 y 11 meses debido a la posibilidad de fracaso vacunal por la presencia de anticuerpos varicela-zóster adquiridos pasivamente. Por la misma razón, la administración de cualquiera 1. Introducción 1.7. Vacunación frene al VVZ ! ! 72 de estos productos (a excepción de hematíes lavados), debe retrasarse, al menos, un mes después de la vacunación, salvo que sean absolutamente necesarios. Debe evitarse también el uso de salicilatos durante las 6 semanas siguientes a la administración de cualquier dosis de las vacunas frente a la varicela, por el riesgo de síndrome de Reye. En el caso de pacientes en tratamiento previo con ácido acetilsalicílico, se debe esperar a que no haya salicilatos en el organismo. Para ello, se debe conocer la semivida de eliminación del ácido acetilsalicílico en el organismo, que oscila entre 2 y 20 horas. Ésta dependerá no obstante de la dosis administrada, ya que la capacidad de metabolización de los salicilatos es limitada83. 1.7.5. Eficacia14,81,82 La eficacia protectora de las vacunas frente a varicela se ha demostrado en varios ensayos clínicos aleatorizados realizados sobre niños sanos. Los primeros ensayos clínicos utilizando distintas concentraciones de virus vivos demostraron una eficacia en niños seronegativos de el 72 – 100 % tras la administración de una sola dosis. Los estudios posteriores compararon la eficacia protectora de los regímenes de una dosis frente a los de dos dosis con ambas cepas vacunales, tanto con Oka/Merk como con Oka/Rit. En un estudio en el que se usó la cepa Oka/Merck, la eficacia vacunal estimada frente la varicela de cualquier gravedad durante un periodo de observación de 10 años fue del 94 % para una dosis y del 98 % para dos dosis de vacuna monovalente. Ambas pautas demostraron una eficacia frente a varicela grave del 100 %. 1. Introducción 1.7. Vacunación frene al VVZ ! ! 73 La eficacia vacunal de la cepa Oka/Rit se estableció durante un periodo de seguimiento de 35 meses en un ensayo clínico controlado y aleatorizado en niños durante su segundo año de vida. La eficacia vacunal frente a varicela confirmada de cualquier gravedad fue del 65,4 % después de una dosis y del 94,9 % después de la segunda dosis. La eficacia vacunal frente a varicela grave fue del 90,7 % tras la primera dosis y del 99,5 % tras la segunda dosis. En estos ensayos clínicos de eficacia, la relación entre la respuesta primaria de anticuerpos y el riesgo de varicela de brecha posterior se determinó utilizando un modelo estadístico, ya que no se había establecido un marcador apropiado de protección. Se demostró una relación directa entre el título de anticuerpos y la probabilidad de experimentar una varicela de brecha, aunque no se puedo establecer ningún título de anticuerpos concreto a partir del cual se asegure protección total frente a la varicela de brecha. Usando técnicas de ensayo por inmunoadsorción ligada a enzimas basados en glucoproteínas (gpELISA), se definió un título de anticuerpos post-vacunales de ≥ 5 unidades/ml como umbral aproximado de protección para la cepa Oka/Merck, mientras que el umbral determinado mediante técnicas de ELISA convencional fue de ≥ 50 mUI/ml. Además, se midió la respuesta de anticuerpos específicos frente a VVZ mediante inmunofluorescencia (IFA). Se consideró positiva una dilución de 1:4 o superior. Los títulos de anticuerpos determinados por inmunofluorescencia se correlacionaron con los títulos de anticuerpos neutralizantes, encontrándose que un título de IFA de 1:4 o superior en el momento de la exposición al virus se correlaciona con protección frente a la varicela, ya sea tras la vacunación como tras la infección natural. 1. Introducción 1.7. Vacunación frene al VVZ ! ! 74 1.7.6. Efectividad81,82 1.7.6.1. Varivax® Los datos de seguimiento de dos estudios observacionales de efectividad en EE. UU. confirmaron que la vacunación sistemática frente a varicela desde el segundo año de vida reduce el riesgo de varicela aproximadamente en un 90 %. Además, el riesgo reducido de varicela se mantuvo a nivel poblacional durante al menos 15 años, tanto en individuos vacunados como en individuos no vacunados. Los datos también sugieren que la vacunación frente a varicela reduce el riesgo de herpes zóster en individuos vacunados. En el primer estudio, estudio prospectivo de cohortes a largo plazo, aproximadamente 7600 niños vacunados en 1995 con la vacuna frente a varicela en su segundo año de vida fueron seguidos activamente durante 14 años para estimar la incidencia de varicela y herpes zóster. Al final del estudio en 2009, se constató que el 38% de los niños en estudio habían recibido una segunda dosis de la vacuna frente a varicela. Es importante mencionar que en 2006 se comenzó a recomendar la segunda dosis de vacuna frente a la varicela en EE. UU. Durante el seguimiento completo, la incidencia de varicela fue aproximadamente 10 veces más baja entre los niños vacunados que entre los niños de la misma edad en el periodo antes del inicio de la vacunación. La efectividad estimada de la vacuna en el periodo que duró el estudio fue de entre un 73 % y 90 %. En relación al herpes zóster, durante el periodo de seguimiento, se produjeron menos casos de herpes zóster entre los vacunados frente a varicela que los esperados de acuerdo con la tasa de herpes zóster en niños de la 1. Introducción 1.7. Vacunación frene al VVZ ! ! 75 misma edad que tuvieron varicela previa de tipo salvaje durante el periodo antes de la vacunación (riesgo relativo = 0,61, IC 95 % 0,43 – 0,89). Los casos de varicela en vacunados y de herpes zóster fueron, en general, leves. En el segundo estudio de vigilancia a largo plazo, se realizaron cinco estudios transversales sobre la incidencia de varicela, cada uno de una muestra aleatoria de aproximadamente 8000 niños y adolescentes de 5 a 19 años de edad, durante 15 años, desde 1995 (periodo pre-vacunal) hasta 2009. Los resultados mostraron en conjunto un descenso gradual de las tasas de varicela de entre un 90 % a un 95 % (aproximadamente de 10 a 20 veces) desde 1995 a 2009 en todos los grupos de edad, tanto en niños y adolescentes vacunados como en no vacunados. Además, se observó un descenso de aproximadamente un 90 % (aproximadamente 10 veces) en las tasas de hospitalización por varicela en todos los grupos de edad. 1.7.6.2. Varilrix® El valor protector de la vacuna se ha confirmado en un estudio de efectividad, con un seguimiento a 2 años realizado en 159 profesionales sanitarios adultos. Dos de los 72 vacunados (3 %) que notificaron contactos con casos de varicela natural tras la vacunación, experimentaron una varicela leve. Aproximadamente un tercio de los vacunados mostró un incremento en el título de anticuerpos durante el periodo de seguimiento, indicativo de contacto con el virus, sin evidencia clínica de infección por varicela. La efectividad de una dosis de Varilrix®, estimada a partir de diferentes escenarios (brotes, estudios de casos-control y de bases de datos), osciló entre un 20 - 92 % frente a cualquier forma de varicela y entre un 86 – 100 % frente a 1. Introducción 1.7. Vacunación frene al VVZ ! ! 76 varicela moderada o grave. El impacto de una dosis de Varilrix® en la reducción de las hospitalizaciones y de las visitas ambulatorias por varicela en niños fue, de manera global, del 81 % y del 87 % respectivamente. Los datos de efectividad sugieren que se obtienen un mayor nivel de protección y una disminución de la varicela de brecha después de dos dosis de la vacuna que después de una dosis. 1.7.7. Seguridad50,84 Las vacunas frente a la varicela son en general muy seguras y bien toleradas, tanto en sujetos sanos como en inmunodeprimidos. Las reacciones adversas son generalmente leves y se presentan con una frecuencia que oscila entre el 5 y el 35 % de los vacunados. Las más frecuentes son reacciones locales en forma de dolor, enrojecimiento o hinchazón. Los efectos sistémicos son fiebre y exantemas leves que aparecen entre los 5 y 30 días siguientes a la vacunación. Entre un 3 y 5 % de los niños vacunados tienen exantema localizado con escasos elementos máculopapulosos más que vesiculares en la proximidad del lugar de la inyección. Otro porcentaje similar puede presentar un exantema generalizado. En adolescentes y adultos la frecuencia de reacciones exantemáticas puede ser algo más elevada, sobre todo tras la primera dosis. El exantema generalizado es más frecuente en los niños con leucemia en los cuales pueden presentarse elementos máculo-papulosos y vesiculosos como una forma leve de varicela. En estos casos con exantema de más de 50 elementos tras la vacunación o de duración mayor de una semana, se 1. Introducción 1.7. Vacunación frene al VVZ ! ! 77 recomienda tratamiento con aciclovir ya que la cepa vacunal es sensible a este fármaco. La caracterización del virus mediante PCR ha demostrado que los exantemas que aparecen en la primera y segunda semana siguiente a la vacunación están causados casi siempre por el virus salvaje, mientras que los que aparecen entre la 3ª y la 6ª semana pueden ser debidos a los 2, aunque predominantemente por el virus vacunal. A efectos prácticos, se considera que es una infección natural previa a la vacunación cuando el exantema variceloso aparece en los primeros 15 días tras la vacuna; varicela vacunal cuando aparece entre los 16 y 42 días; y varicela de brecha, o varicela moderada en individuos vacunados, si aparece después de 42 días tras la vacuna. Es muy raro que los niños sanos vacunados transmitan el virus a los contactos susceptibles. La transmisión ha ocurrido solamente cuando la persona vacunada desarrolla exantema. La incidencia de herpes zóster es menor con el virus vacunal que con el virus salvaje. En conjunto se estima que la incidencia de herpes zóster en niños vacunados es de 4 a 12 veces menor que la de niños no vacunados, lo que demuestra que el virus vacunal tiene menor capacidad de reactivación. En relación al embarazo, tras la vigilancia de 928 mujeres expuestas de forma inadvertida a la vacuna previamente o durante el mismo (95 de los casos mencionados), no se describió ningún caso de varicela congénita, por lo que se deduce que su capacidad teratógena es muy baja. No obstante, no se recomienda vacunar durante el embarazo, ni que la mujer se quede embarazada en el mes siguiente a la administración de la vacuna. 1. Introducción 1.7. Vacunación frene al VVZ ! ! 78 1.7.8. Coste-efectividad14 Se han realizado estudios económicos sobre la vacunación frente a varicela en diferentes países europeos, EE. UU., Taiwán, Singapur, Israel y Canadá. Sin embargo, la mayoría de estos estudios usan modelos estáticos en lugar de modelos dinámicos de transmisión. Los modelos dinámicos son más adecuados que los estáticos para valorar el rango completo de efectos relevantes de la vacunación en cuanto a la evaluación económica, incluyendo protección indirecta (inmunidad de rebaño), cambios en la edad de contagio y, potencialmente, en la inmunidad frente al herpes zóster. Algunos modelos también tienen en cuenta el descenso potencial con el paso del tiempo de la protección vacunal. La nueva información que va surgiendo con respecto a la vacunación o a los mecanismos de desarrollo del herpes zóster pueden resultar en costes adicionales. Éstos podrían surgir, por ejemplo, si se demostrara que es necesario proteger a más adultos ya vacunados durante la infancia y que se encuentren en situación de riesgo, como pueden ser las mujeres vacunadas en edad fértil. Los estudios que examinan la evolución de la varicela por sí sola sugieren en su mayoría que la vacunación precoz (a los 12 – 24 meses de edad) con una o dos dosis de vacuna es coste-eficaz desde una perspectiva global, incluso cuando se considera el potencial efecto negativo que pudiera tener la ausencia de efecto refuerzo (booster) sobre el herpes zóster. Los programas de catch-up dirigidos a niños en su segundo año de vida también podría ser coste-efectivos. 1. Introducción 1.7. Vacunación frene al VVZ ! ! 79 La mayor parte del ahorro se deriva de la prevención de los costes sociales indirectos, fundamentalmente el absentismo laboral debido a la enfermedad y a la necesidad de cuidado de los hijos enfermos de varicela. Desde la perspectiva del sistema sanitario, el ahorro es menor, por lo que solamente algunos estudios concluyen que la vacunación es finalmente costeefectiva. Sin embargo, la vacunación precoz durante la infancia puede considerarse aún conste-efectiva ya que el coste neto de la intervención genera beneficios sanitarios indiscutibles, incluso si la pérdida de inmunidad frente al zóster no es considerada. Además de estos factores, las consideraciones sobre el coste y la efectividad de la vacuna también influyen en la evaluación de los resultados. Sólo unos pocos estudios tiene en cuenta el potencial efecto de la vacunación sobre la inmunidad frente al herpes zóster. Estos trabajos son mucho menos optimistas. A medio plazo, se puede esperar un déficit tanto en costes sanitarios como en años de vida ajustados por calidad. Esto significa que el incremento de morbilidad y costes sanitarios ocasionados por el herpes zóster supera al ahorro ocasionado por la vacunación frente a varicela. Sin embargo, a largo plazo (más de 50 años) la vacunación conllevaría un ahorro neto en costes sanitarios y salud pública. Por tanto, el coste-efectividad depende el horizonte temporal que se plantee en el análisis. Si se consideran los efectos a largo plazo, la vacuna puede ser coste-efectiva. La vacunación centrada en subgrupos específicos de población sí puede ser evaluada de forma realista usando modelos estáticos, ya que los efectos dinámicos (inmunidad de grupo y disminución de inmunidad frente a herpes zóster) de estos programas limitados son probablemente mucho menores. Por 1. Introducción 1.7. Vacunación frene al VVZ ! ! 80 tanto, la vacunación de adolescentes susceptibles puede ser coste-efectiva ya que tendría un impacto mucho menor en la incidencia de herpes zóster. Aunque la vacuna frente a la varicela está actualmente contraindicada en embarazadas, la vacunación de mujeres susceptibles durante el embarazo o puerperio inmediato tras anamnesis y estudio serológico podría ser también coste-efectiva. La vacunación de los trabajadores sanitarios podría ser costeefectiva desde la perspectiva del empresario. La vacunación de niños previa al trasplante de órganos demostró ser altamente coste-efectiva tanto desde el punto de vista sanitario como del económico. La vacunación de personas inmigrantes parece ser coste-efectiva en los menores de 5 años o si se realiza previamente una prueba serológica para identificar a aquellos individuos susceptibles. En España existen diversos trabajos que evalúan el coste-efectividad de esta vacunación, aunque no hay unanimidad en el enfoque ni en las conclusiones. Peña-Rey et al. publican en 2004 un modelo dinámico a 30 años en el que compara la estrategia de no vacunación frente a la de vacunación de adolescentes susceptibles a los 13 años de edad. Según su estimación, el coste anual a fecha de 2004 de la estrategia de vacunación ascendería a 11 117 416 € frente a los 7 584 495 € de la estrategia de no vacunación, concluyendo por tanto que la estrategia de vacunación presenta una razón incremental de 131 €. Es decir, evitar cada caso nuevo de varicela con la estrategia de vacunar a los adolescentes susceptibles costaría 131 € al Estado. Sin embargo, este trabajo está realizado desde la perspectiva del pagador, el Estado, por lo que no se han tenido en cuenta los costes indirectos derivados de cada caso de varicela85. 1. Introducción 1.7. Vacunación frene al VVZ ! ! 87 b. Desabastecimiento de la vacuna en las farmacias comunitarias89 Además de las particularidades regionales, desde julio de 2013 se están produciendo situaciones de desabastecimiento de la vacuna Varivax® en las oficinas de farmacia de casi todas las CC. AA. españolas, circunstancia que ha desconcertado a usuarios, centros sanitarios y farmacéuticos. La AEMPS no ha emitido ninguna información a través del canal oficial. Sin embargo, sí ha difundido notas escritas de carácter informal a través de los servicios de salud autonómicos, según las cuales ha decidido “no autorizar dosis de vacuna Varivax®, salvo las que vayan al sistema de vacunación oficial de la Autoridades Sanitarias o a aquellas áreas en que las mismas han decidido vacunar en la primera infancia. En la práctica, la situación en nuestro país durante los años 2014 y 2015 es de desabastecimiento forzado de vacunas frente a la varicela en las farmacias, pese a que la European Medicines Agency (EMA) las mantiene autorizadas y recomendadas, todos los países europeos disponen de ellas para su uso en las condiciones autorizadas y la propia AEMPS no ha comunicado ninguna decisión de cambio respecto a la situación de autorización de ambas vacunas en las condiciones específicas de cada una de ellas. Varias sociedades científicas (Comité Asesor de Vacunas de la AEP (CAV-AEP), Asociación Española de Vacunología (AEV) y Sociedad Española de Medicina Preventiva, Salud Pública e Higiene (SEMPSPH), Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria (AEPap)) han publicado una nota expresando su preocupación por la situación de desabastecimiento de la vacuna contra la varicela89. 1. Introducción 1.7. Vacunación frene al VVZ ! ! 88 Los argumentos esgrimidos por la AEMPS, así como la réplica documentada por parte del CAV-AEP, pueden consultarse en la página web del CAV-AEP89. Finalmente, como se ha comentado anteriormente, la incorporación de la vacuna de la varicela en el calendario vacunal nacional a lo largo de 2016 llevará consigo la vuelta a las farmacias comunitarias de este producto, que volverá a estar disponible para su adquisición bajo prescripción facutativa90. Esta esperada noticia pone fin a la situación inverosímil y única en la historia de la vacunología a nivel mundial que hemos estado viviendo en España en los últimos años. 2. Objetivos 2. Objetivos ! 91 2.1. HIPÓTESIS El desabastecimiento de la vacuna frente a la varicela en las farmacias comunitarias ha ocasionado un aumento de las consultas en Urgencias Pediátricas y de las hospitalizaciones a consecuencia de la varicela en la población pediátrica (0 – 14 años). 2. Objetivos ! 92 2. Objetivos ! 93 2.2. OBJETIVO GENERAL Evaluar el impacto de la retirada de la vacuna frente a la varicela de las farmacias comunitarias sobre el número de consultas a causa de la varicela en Urgencias Pediátricas y sobre el número de pacientes hospitalizados por varicela o sus complicaciones en un hospital de tercer nivel. 2. Objetivos ! 94 2. Objetivos ! 95 2.3. OBJETIVOS ESPECÍFICOS a. Comparar la frecuencia absoluta y relativa de consultas en Urgencias Pediátricas a consecuencia de la varicela, así como la edad de los pacientes, entre un periodo de tiempo con disponibilidad de la vacuna en las farmacias comunitarias y otro sin ella. b. Comparar la frecuencia absoluta y relativa de ingresos hospitalarios por varicela entre un periodo de tiempo con disponibilidad de la vacuna en las farmacias comunitarias y otro sin ella. c. Describir las características sociodemográficas, los diagnósticos al ingreso, los hallazgos de la pruebas complementarias realizadas, el tratamiento recibido y la evolución de la población pediátrica con varicela ingresada en un hospital terciario. d. Estimar la cobertura vacunal frente a varicela y el volumen de población susceptible a la enfermedad entre los menores de 12 años de edad en la provincia de Málaga y comparar estas cifras entre un periodo de tiempo con disponibilidad de la vacuna en las farmacias comunitarias y otro sin ella 2. Objetivos ! 96 3. Material y métodos ! 103 3.2.3. Pacientes ingresados en UCIP La información de los pacientes ingresados en Cuidados Críticos según el CMDB se obtendrá mediante el software UCICX® (Schneider Electric), utilizado para la asistencia y gestión en el Área de Cuidados Críticos Pediátricos. 3.2.4. Población pediátrica de Málaga Se obtendrán los datos oficiales del Ayuntamiento de Málaga de población pediátrica (de 0 a 14 años) en el área metropolitana para cada año estudiado, disponibles en la web: http://gestrisam.malaga.eu/portal/menu/seccion_0010/secciones/subSeccion_0 001. Para los cálculos que impliquen a la población de la provincia de Málaga, los datos oficiales de población se obtendrán del Instituto Nacional de Estadística para la provincia de Málaga en los años estudiados, disponibles el la web: http://www.ine.es/jaxi/menu.do?type=pcaxis&path=/t20/e245/&file=inebase 3. Material y métodos ! 104 3.2.5. Cobertura vacunal y población susceptible a la varicela en la provincia de Málaga Los datos de venta en las farmacias comunitarias y en los centros privados de la provincia de Málaga de las dos vacunas frente a la varicela disponibles en España (Varivax® y Varilrix®), así como la estimación del porcentaje de vacunas vendidas que se administran como primera dosis durante el segundo año de vida, serán cedidos por Sanofi-Pasteur-MSD, empresa que comercializa la vacuna frente a la varicela de uso ambulatorio (Varivax®). A partir de estos datos y de la incidencia de varicela para cada tramo de edad en España referidas en el último Informe sobre la situación de la varicela y el herpes zóster en España publicado por el Centro Nacional de Epidemiología a través del Instituto de Salud Carlos III42, se hará una estimación de la población susceptible de padecer varicela en la provincia de Málaga. Para ello, se obtendrán los datos de población para cada año de edad y se le restará el número acumulado de niños vacunados según las estimaciones y el número acumulado de niños que pasarán naturalmente la enfermedad, obteniéndose así la cifra de niños susceptibles de contraer la varicela. 3. Material y métodos ! 105 3.3. VARIABLES DE ESTUDIO 3.3.1. Pacientes atendidos en Urgencias Pediátricas 3.6.1.1. Edad expresada en meses: variable cuantitativa continua. 3.6.1.2. Fecha de consulta: se han recogido únicamente los datos referentes al mes y año de la consulta, considerándose para el análisis variables cualitativas polidicotómicas. 3.3.2. Pacientes hospitalizados 3.3.2.1. Variables epidemiológicas: § Edad expresada en meses: variable cuantitativa continua. § Sexo: variable dicotómica. § Raza: variable cualitativa polidicotómica con las siguientes categorías: España, África, Asia, Europa del este y Sudamérica. § Fecha de ingreso: se han recogido únicamente los datos referentes a mes y año de la consulta, considerándose para el análisis variables polidicotómicas. § Estancia hospitalaria expresada en días: variable cuantitativa continua. 3. Material y métodos ! 106 3.3.2.2. Número de dosis recibidas de vacuna frente a la varicela: variable cuantitativa discreta. 3.3.2.3. Diagnósticos al alta: variable cualitativa polidicotómica con las siguientes categorías: sobreinfección cutánea superficial, sobreinfección cutánea profunda (piomiositis), artritis séptica, osteomielitis, neumonía (típica, atípica o indeterminada), ataxia cerebelosa, varicela congénita, varicela neonatal y contacto con varicela. 3.3.2.4. Datos analíticos: realizados en las primeras 48 horas de estancia: - Hemograma: hemoglobina (g/dl), leucocitos (células/cc), neutrófilos absolutos (células/cc), linfocitos absolutos (células/cc), plaquetas (células/cc). Variables cuantitativas continuas. - Reactantes de fase aguda: proteína C reactiva (mg/l) y procalcitonina (ng/ml). Variables cuantitativas continuas. - Hemocultivo: variable dicotómica (resultado positivo – negativo) y polidicotómica (bacteria aislada). - Cultivo de piel o abscesos: variable dicotómica (resultado positivo – negativo) y polidicotómica (bacteria aislada). 3. Material y métodos ! 107 3.3.2.5. Tratamiento recibido: - Antibioticoterapia sistémica: variable polidicotómica con las siguientes categorías: penicilina, ampicilina, amoxicilinaclavulánico, cefotaxima, ceftriaxona, cloxacilina, vancomicina, piperacilina-tazobactam, meropenem, clindamicina, linezolid. - Vía de administración del antibiótico sistémico: variable polidicotómica con las siguientes categorías: intravenoso, oral, intramuscular. - Duración en días de cada antibiótico sistémico: variable cuantitativa continua. - Duración total en días de tratamiento antibiótico parenteral por paciente: variable cuantitativa continua. - Aciclovir sistémico: variable dicotómica (sí – no). - Vía de administración del aciclovir sistémico: variable polidicotómica con las siguientes categorías: intravenoso, oral. - Duración en días del tratamiento con aciclovir: variable cuantitativa continua. - Número de dosis de inmunoglobulina endovenosa recibidas: variable cuantitativa discreta. 3. Material y métodos ! 108 3. Material y métodos ! 109 3.4. ANÁLISIS ESTADÍSTICO 3.4.1. Análisis descriptivo En primer lugar, se realizará un análisis descriptivo de las variables recogidas mediante una medida de tendencia central y medidas de dispersión: - En las variables cuantitativas continuas que sigan una distribución normal se determinará la media, la desviación típica, el rango intercuartílico y el rango. - En las variables cuantitativas que no sigan una distribución normal, se determinará la mediana y rango intercuartílico. En las variables cualitativas, se determinarán las frecuencias absolutas y relativas expresadas en porcentajes. 3.4.2. Análisis comparativo La comparación entre una variable cualitativa dicotómica y una cuantitativa se realizará mediante el análisis de la T-student, si se cumplen los supuestos necesarios para su aplicación. En caso de no cumplirse, se aplicará el equivalente en pruebas no paramétricas. La comparación entre una variable cualitativa de más de dos categorías, como es el caso de los años analizados en el estudio, con una variable cuantitativa se realizará mediante el test ANOVA y, si se encuentran diferencias estadísticamente significativas, se analizarán con test post-hoc mediante el test de Tukey para comparaciones múltiples. En caso de distribución no normal de la variable cuantitativa se empleará el test de Kruskal-Wallis. 3. Material y métodos ! 110 Para la comparación de dos proporciones entre variables cualitativas se utilizará el test χ2. El nivel de significación estadística se establece en p < 0,05. En los casos que precisan de comparación mediante χ2 de más de una pareja, se dividirá el p-valor entre el número de parejas comparadas. Para estudiar la posible relación entre la población susceptible estimada de varicela en la provincia de Málaga y el número tanto de consultas por varicela en Urgencias Pediátricas como de ingresos por varicela, se realizará un análisis de regresión lineal simple. 3.4.3. Programa estadístico Para el tratamiento estadístico de los datos, se empleará el programa informático SSPS® para MacOS® versión 21.0 (SPSS Inc. Headquarters, 233 S. Wacker Drive, 11th floor; Chicago, Illinois 60606, USA). 4. Resultados 4. Resultados 4.1. Pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas! ! 119 Figura 4. Número de pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas acumulado por meses durante el periodo 2008 – 2014. Figura 5. Desglose mensual del número de pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas durante el periodo 2008 – 2014. 358 299 379 468 626 774 346 89 47 76 143 341 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00 140,00 160,00 180,00 ene-08 abr-08 jul-08 oct-08 ene-09 abr-09 jul-09 oct-09 ene-10 abr-10 jul-10 oct-10 ene-11 abr-11 jul-11 oct-11 ene-12 abr-12 jul-12 oct-12 ene-13 abr-13 jul-13 oct-13 ene-14 abr-14 jul-14 oct-14 4. Resultados 4.1. Pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas! ! 120 Tabla 13. Distribución mensual del número de pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas y porcentaje respecto al total de consultas atendidas en Urgencias Pediátricas. 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 Total Enero 58 0,65 % 38 0,04 % 59 0,07 % 65 0,08 % 47 0,06 % 39 0,05 % 52 0,06 % 358 0,06 % Febrero 47 0,53 % 23 0,03 % 47 0,06 % 38 0,05 % 34 0,04 % 38 0,05 % 72 0,09 % 299 0,05 % Marzo 61 0,69 % 54 0,06 % 58 0,07 % 24 0,03 % 34 0,04 % 44 0,05 % 104 0,13 % 379 0,06 % Abril 63 0,07 % 79 0,09 % 59 0,07 % 68 0,08 % 68 0,08 % 30 0,04 % 101 0,13 % 468 0,08 % Mayo 141 0,16 % 101 0,11 108 0,13 % 46 0,05 % 59 0,07 % 56 0,07 % 115 0,14 % 626 0,11 % Junio 169 0,19 % 126 0,14 % 131 0,15 % 72 0,08 % 55 0,07 % 109 0,13 % 112 0,14 % 774 0,13 % Julio 63 0,07 % 51 0,06 % 65 0,08 % 28 0,03 % 30 0,04 % 57 0,07 % 52 0,06 % 346 0,06 % Agosto 15 0,02 % 28 0,03 % 12 0,01 % 6 0,01 % 5 0,01 % 11 0,01 % 12 0,01 % 89 0,02 % Septiembre 4 0,00 % 3 0,00 % 11 0,01 % 8 0,01 % 3 0,00 % 8 0,01 % 10 0,01 % 47 0,01 % Octubre 7 0,01 % 9 0,01 % 22 0,03 % 9 0,01 % 10 0,01 % 7 0,01 % 12 0,01 % 76 0,07 % Noviembre 9 0,01 % 29 0,03 % 40 0,05 % 16 0,02 % 9 0,01 % 9 0,01 % 31 0,04 % 143 0,02 % Diciembre 30 0,03 % 43 0,05 % 91 0,11 % 51 0,06 % 33 0,04 % 29 0,03 % 64 0,08 % 341 0,06 % Total 667 0,8 % 584 0,6 % 703 0,8 % 431 0,5 % 387 0,5 % 437 0,5 % 737 0,9 % 3946 0,67 % En negrita el mes con más consultas acumuladas por varicela Tabla 114. Distribución mensual del número de pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas y porcentaje respecto al total de consultas atendidas por varicela en cada año. 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 Total Enero 58 8,70 % 38 6,51 % 59 8,39 % 65 15,08 % 47 12,14 % 39 8,92 % 52 7,06 % 358 9,07 % Febrero 47 7,05 % 23 3,94 % 47 6,69 % 38 8,82 % 34 8,79 % 38 8,70 % 72 9,77 % 229 7,58 % Marzo 61 9,15 % 54 9,25 % 58 8,25 % 24 5,59 % 34 8,79 % 44 10,07 % 104 14,11 % 379 9,60 % Abril 63 9,45 % 79 13,53 % 59 8,39 % 68 15,78 % 68 17,57 % 30 6,86 % 101 13,70 % 468 11,86 % Mayo 141 21,14 % 101 17,29 % 108 15,36 % 46 10,67 % 59 15,25 % 56 12,81 % 115 15,60 % 626 15,86 % Junio 169 25,34 % 126 21,58 % 131 18,63 % 72 16,71 % 55 14,21 % 109 24,94 % 112 15,20 % 774 19,61 % Julio 63 9,45 % 51 8,73 % 65 9,25 % 28 6,50 % 30 7,75 % 57 13,04 % 52 7,06 % 346 8,77 % Agosto 15 2,25 % 28 4,79 % 12 1,71 % 6 1,39 % 5 1,29 % 11 2,52 % 12 1,63 % 89 2,26 % Septiembre 4 0,60 % 3 0,51 % 11 1,56 % 8 1,86 % 3 0,78 % 8 1,83 % 10 1,36 % 47 1,19 % Octubre 7 1,05 % 9 1,54 % 22 3,13 % 9 2,09 % 10 2,58 % 7 1,60 % 12 1,63 % 76 1,93 % Noviembre 9 1,35 % 29 4,97 % 40 5,69 % 16 3,71 % 9 2,36 % 9 2,06 % 31 4,21 % 143 3,62 % Diciembre 30 4,50 % 43 7,36 % 91 12,94 % 51 11,83 % 33 8,53 % 29 6,64 % 64 8,68 % 341 8,64 % Total 667 100 % 584 100 % 703 100 % 431 100 % 387 100 % 437 100 % 737 100 % 3946 100 % En negrita el mes con más consultas acumuladas por varicela 4. Resultados 4.1. Pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas! ! 121 4.1.5. Edad La edad media de los pacientes atendidos por varicela durante el periodo de estudio ha sido de 47,60 meses, con una desviación típica de 32,52, un rango intercuartílico de 24 a 60 meses y un rango de entre 0,2 y 158 meses. La distribución y otros datos relativos a la edad de los pacientes queda reflejada en las figuras 6 – 8 y en la tabla 15. Figura 6. Diagrama de cajas de la distribución de edad expresada en meses de los pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas durante el periodo 2008 – 2014. 4. Resultados 4.1. Pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas! ! 122 Figura 7. Distribución por edad expresada en meses de los pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas en el periodo 2008 – 2014. Figura 8. Porcentaje acumulado por edad expresada en meses de los pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas en el periodo 2008 – 2014. 407 (10,3 %) 466 (11,8 %) 518 (13,1 %) 596 (15,1 %) 538 (13,6 %) 477 (12,1 %) 317 (8,0 %) 184 (4,7 %) 144 (3,6 %) 85 (2,2 %) 87 (2,2 %) 72 (1,8 %) 35 (0,9 %) 20 (0,5 %) 0 100 200 300 400 500 600 700 10,3 % 22,1 % 35,2 % 50,3 % 63,9 % 76 % 84 % 88,7 % 92,3 % 94,5 % 96,7 % 98,5 % 99,4 % 100 % 0 20 40 60 80 100 120 4. Resultados 4.1. Pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas! ! 123 Tabla 14. Distribución anual por edad expresada en meses de los pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas y porcentaje respecto al total anual de consultas por varicela. 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 Total <12 75 (11,24 %) 61 (10,45 %) 83 (11,81 %) 50 (11,60 %) 34 (8,79 %) 44 (10,07 %) 60 (8,14 %) 407 (12,27 %) 12-23 79 (11,84 %) 69 (11,82 5) 73 (10,38 %) 53 (12,30 %) 53 (13,70 %) 4 (9,84 %) 96 (13,03 %) 466 (11,81 %) 24-35 87 (13,04 %) 76 (13,01%) 128 (18,21 %) 56 (12,99 %) 51 (13,18 %) 53 (12,13 %) 67 (9,09 %) 518 (13,13 %) 36-47 84 (12,59 %) 100 (17,12 %) 109 (15,50 %) 63 (14,62 %) 74 (19,12 %) 55 (12,59 %) 111 (15,06 %) 596 (15,10 %) 48-59 99 (14,84 %) 79 (13,53 %) 90 (12,80 %) 63 (14,62 %) 39 (10,08 %) 73 (16,70 %) 95 (12,89 %) 538 (13,63 %) 60-71 88 (13,89 %) 76 (13,01 %) 82 (11,66 %) 39 (9,05 %) 46 (11,89 %) 74 (16,93 %) 72 (9,77 %) 477 (12,09 %) 72-83 53 (7,95 %) 50 (8,56 %) 50 (7,11 %) 40 (9,28 %) 27 (6,98 %) 28 (6,41 %) 69 (9,36 %) 317 (8,03 %) 84-95 35 (5,25 %) 24 (4,11 %) 18 (2,56 %) 19 (4,41 %) 20 (5,17 %) 22 (5,03 %) 46 (6,24 %) 184 (4,66 %) 96-107 22 (3,30 %) 16 (2,74 %) 23 (3,27 %) 13 (3,02 %) 16 (4,13 %) 19 (4,35 %) 35 (4,75 %) 144 (3,65 %) 108-119 13 (1,95 %) 11 (1,88 %) 12 (1,71 %) 10 (2,32 %) 8 (2,07 %) 7 (1,60 %) 24 (3,26 %) 85 (2,15 %) 120-131 14 (2,10 %) 9 (1,54 %) 12 (1,71 %) 9 (2,09 %) 7 (1,81 %) 8 (1,83 %) 28 (3,80 %) 87 (2,20 %) 132-143 6 (0,90 %) 7 (1,20 %) 14 (1,99 %) 10 (2,32 %) 9 (2,33 %) 6 (1,37 %) 20 (2,71 %) 72 (1,82 %) 144-155 5 (0,75 %) 3 (0,51 %) 7 (1,00 %) 2 (0,46 %) 2 (0,52 %) 3 (0,69 %) 13 (1,76 %) 35 (0,89 %) 156-167 7 (1,05 %) 3 (0,51 %) 2 (0,28 %) 4 (0,93 %) 1 (0,26 %) 2 (0,46 %) 1 (0,14 %) 20 (0,51 %) Total 667 (100 %) 584 (100 %) 703 (100 %) 431 (100 %) 387 (100 %) 437 (100 %) 737 (100 %) 3946 (100 %) En negrita las franjas de edad con más consultas acumuladas por varicela en cada año La tabla 16 muestra un resumen de los datos estadísticos relativos a la edad en cada año. La edad media expresada en meses observada en cada año se expone en la figura 9. La distribución de edad expresada en meses de cada año se expone en las figuras 10 a 24. 4. Resultados 4.1. Pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas! ! 124 Figura 10. Línea continua: Distribución anual de la edad media expresada en meses de los pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas. Línea punteada: edad media del periodo de estudio. Tabla 16. Media y desviación típica anual de la edad de los pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas expresada en meses. n Media Desviación típica 2008 667 47,49 32,39 2009 584 45,60 30,29 2010 703 44,43 31,68 2011 431 47,07 33,52 2012 387 46,81 31,98 2013 437 48,50 30,81 2014 737 53,47 35,32 Total 3946 47,60 35,52 47,49 45,6 44,43 47,07 46,81 48,5 53,47 0 10 20 30 40 50 60 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 4. Resultados 4.1. Pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas! ! 125 Figura 11. Diagrama de cajas de la distribución de edad expresada en meses de los pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas durante el año 2008. Figura 12. Distribución por edad expresada en meses de los pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas durante el año 2008. 75 (11,2 %) 79 (11,8 %) 87 (13,0 %) 84 (12,6 %) 99 (14,8 %) 88 (13,2 %) 53 (7,9 %) 35 (5,2 %) 22 (3,3 %) 13 (1,9 %) 14 (2,1 %) 6 (0,9 %) 5 (0,7 %) 7 (1,0 %) 0 20 40 60 80 100 120 4. Resultados 4.1. Pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas! ! 126 Figura 13. Diagrama de cajas de la distribución de edad expresada en meses de los pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas durante el año 2009. Figura 14. Distribución por edad expresada en meses de los pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas durante el año 2009. 61 (10,4 %) 69 (11,8 %) 76 (13,0 %) 100 (17,1 %) 79 (13,5 %) 76 (13,0 %) 50 (8,6 %) 24 (4,1 %) 16 (2,7 %) 11 (1,9 %) 9 (1,5 %) 7 (1,2 %) 3 (0,5 %) 3 (0,5 %) 0 20 40 60 80 100 120 4. Resultados 4.1. Pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas! ! 127 Figura 15. Diagrama de cajas de la distribución de edad expresada en meses de los pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas durante el año 2010. Figura 16. Distribución por edad expresada en meses de los pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas durante el año 2010. 83 (11,8 %) 73 (10,4 %) 128 (18,2 %) 19 (15,5 %) 90 (12,8 %) 80 (11,7 %) 50 (7,1 %) 18 (2,6 %) 23 (3,3 %) 12 (1,7 %) 12 (1,7 %) 14 (2,0 %) 7 (1,0 %) 2 (0,3 %) 0 20 40 60 80 100 120 140 4. Resultados 4.1. Pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas! ! 128 Figura 17. Diagrama de cajas de la distribución de edad expresada en meses de los pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas durante el año 2011. Figura 18. Distribución por edad expresada en meses de los pacientes con varicela atendidos en Urgencias Pediátricas durante el año 2011. 50 (11,6 %) 53 (12,3 %) 56 (13,0 %) 63 (14,6 %) 63 (14,6 %) 39 (9,0 %) 40 (9,3 %) 19 (4,4 %) 13 (3,0 %) 10 (2,3 %) 9 (2,1 %) 10 (2,3 %) 2 (0,5 %) 4 (0,9 %) 0 10 20 30 40 50 60 70 6. Conclusiones 6. Conclusiones ! ! 233 6. CONCLUSIONES 1. El número de consultas en Urgencias Pediátricas debidas a la varicela y el porcentaje de consultas en Urgencias Pediátricas debidas a la varicela han disminuido de forma prácticamente constante durante el periodo 2008 – 2013, subiendo ambas cifras de forma significativa en el año 2014. 2. El número de ingresos a consecuencia de complicaciones de la varicela y el porcentaje de ingresos debidos a complicaciones de la varicela respecto a los ingresos hospitalarios totales han disminuido de forma casi constante durante el periodo 2008 – 2013, subiendo de forma significativa en 2014. 3. El desabastecimiento de la vacuna frente a varicela en las farmacias comunitarias desde julio de 2013 hasta el final del periodo de estudio, en diciembre de 2014, ha generado un aumento de la población susceptible a varicela en la provincia de Málaga que se ha relacionado de forma directa y significativa con el aumento de consultas en Urgencias Pediátricas y de hospitalizaciones a consecuencia de la varicela y sus complicaciones en 2014 con respecto al periodo 2008 – 2013. 4. Aunque la mayoría de los casos de varicela son leves, con un porcentaje de ingresos en la muestra analizada de tan solo el 1,8 %, en ocasiones genera complicaciones graves con posibilidad de producir secuelas e incluso la muerte. 6. Conclusiones ! ! 234 5. La mayoría de los pacientes ingresados a consecuencia de complicaciones de la varicela en la muestra son menores de 5 años, varones, de raza blanca y sin factores de riesgo. La complicación de la varicela que ha necesitado ingreso hospitalario con más frecuencia durante el periodo de estudio ha sido la sobreinfección bacteriana y, dentro de ésta, la sobreinfección cutánea. 6. Las indicaciones de tratamiento con aciclovir no son seguidas de forma estricta por los facultativos que atienden a los pacientes afectos de varicela. 7. A pesar de que la varicela que precisa ingreso hospitalario es una enfermedad de declaración obligatoria en España, y pese al elevado grado de implementación de la historia clínica electrónica y los sistemas de codificación diagnóstica en el Sistema de Salud, tanto la codificación de esta patología por parte de los profesionales implicados como la utilización de los sistemas de historia de salud electrónica es deficiente en nuestro medio. ! 7. Bibliografía 7. Bibliografía ! ! 237 7. BIBLIOGRAFÍA 1. Arvin AM. Varicella-zoster virus. En Long SS, Pickering LK, Prober CG, editores. Principles and practice of Pediatric Infectious diseases (Revised Reprint). 3ª edición. Philadelphia: Churchill-Livingston Elsevier; 2008. P 1022-29. 2. Mueller NH, Gilden DH, Cohrs RJ, Mahalingam, Nagel NA. Varicellazoster virus infection: clinical features, molecular pathogenesis of disease, and latency. Neurol Clin. 2008;26(3):675-96. 3. Tuells J. Orígenes de los virus varicela-zóster y sus vacunas. Vacunas. 2011;12(2):76-81. 4. Laval E. Sobre “viruelas locas o del viento”: la llamada varicela. Rev Chil Infect. 2004;21(4):355-8. 5. Wood MJ. History of varicella zoster virus. Herpes. 2000;7(3):60-5. 6. Weller TH. Historical perspective. En: Arvin A, Gershon A, editores. Varicella-Zoster Virus, virology and clinical management. 1ª edición. Cambridge: Editorial Cambridge University Press. 2000. P 9-24. 7. Schönrich G, Raftery MJ. Dendritic cells as Achiles’ hell and Trojan horse during varicella zoster virus infection. Front Micriobiol. 2015;6(147). 7. Bibliografía ! ! 238 8. Lamont RF, Sobel JD, Carrington D, Mazaki-Tovi S, Kusanovic JP, Vaisbuch E, et al. Varicella zoster virus (chickenpox) infection in pregnancy. BJOG. 2011;118(10):1155-62. 9. Varicella and herpes zoster vaccines: WHO position paper, June 2014. Wkly Epidemiol Rec. 2014;89(25):265-87. 10. WHO.int [Internet]. Suiza. Background paper on varicella vaccines - SAGE working group [Actualizado en abril de 2014; última consulta en ocubre de 2015]. Disponible en: http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations _background_docs/en/. 11. Richard VS, John TJ, Kenneth J, Ramaprabha P, Kurubilla PJ, Chandy GM. Should health care workers in the tropics be immunized against varicella? J Hosp Infec. 2001;47(3):243–5. 12. Lozano R, Naghavi , Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a sistematic analisys for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380(9859):2095-128. 7. Bibliografía ! ! 239 13. WHO.int [Internet]. Suiza. Varicella disease burden and varicella vaccine [Actualizado en abril de 2014; última consulta en julio de 2015]. Disponible en: http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/2_SAGE_Apri l_VZV_Seward_Varicella.pdf?ua=1 14. European Centre of Disease Prevention and Control. Varicella vaccination in the European Union. Estocolmo. 2015. Disponible en http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/Varicella-Guidance2015.pdf 15. Helmuth IG, Poulsen A, Suppli CH, Mølbak K. Varicella in Europe – A review of the epidemiology and experience with vaccination. Vaccine. 2015;33(21):2406-13. 16. Bonanni P, Breuer J, Gershon A, Gershon M, Hryniewicz W, Papaevangelou V, et al. Varicella vaccination in Europe - taking the practical approach. BMC Med. 2009;7:26. 17. Wutzler P, Neiss A, Banz K, Goertz A, Bisanz H. Can varicella be eliminated by vaccination? Potential clinical and economic effects of universal childhood varicella immunisation in Germany. Med Microbiol Immunol. 2002;191(2):89-96. 7. Bibliografía ! ! 240 18. Aebi C, Fischer K, Gorgievski M, Matter L, Muhlemann K. Age-specific seroprevalence to varicella-zoster virus: study in Swiss children and analysis of European data. Vaccine. 2001;19(23-24):3097-103. 19. Fleming DM, Schellevis FG, Falcao I, Alonso TV, Padilla ML. The incidence of chickenpox in the community. Lessons for disease surveillance in sentinel practice networks. Eur J Epidemiol. 2001;17(11):1023-7. 20. Silhol R, Alvarez FP, Arena C, Amoros JP, Flahault A, Hanslik T, et al. Micro and macro population effects in disease transmission: the case of varicella. Epidemiol Infect. 2010;138(4):482-90. 21. Gabutti G, Rota MC, Guido M, De Donno A, Bella A, Ciofi degli Atti ML, et al. The epidemiology of varicella zoster virus infection in Italy. BMC Public Health. 2008;8:372. 22. Fleming DM, Schellevis FG, Falcao I, Alonso TV, Padilla ML. The incidence of chickenpox in the community. Lessons for disease surveillance in sentinel practice networks. Eur J Epidemiol. 2001;17(11):1023-7. 23. Nicolosi A, Sturkenboom M, Mannino S, Arpinelli F, Cantarutti L, Giaquinto C. The incidence of varicella: correction of a common error. Epidemiology. 2003;14(1):99-102. 7. Bibliografía ! ! 247 60. Bozzola E, Bozzola M, Tozzi AE, Calcaterra V, Longo D, Kryzistofiak A, et al. Acute cerebellitis in varicella: a ten year case series and sistematic review of the literature. Ital J Pediatr. 2014;40:57-61. 61. Socan M, Blasko M. Surveillance of varicella and herpes zoster in Slovenia, 1996 - 2005. Euro Surveill. 2007;12(2):13-6. 62. Huici-Sánchez M, Escuredo-Argullós L, Trenchs-Sáinz de la Maza S, Luaces-Cubells C. Enfermedad cerebrovascular en Pediatría. Experiencia de un servicio de urgencias. Rev Neurol. 2014;59(3):106-10. 63. Cameron JC, Allan G, Johnston F, Finn A, Heath PT, Booy R. Severe complications of chickenpox in hospitalized children in UK and Ireland. Arch Dis Child. 2007;92(12):1062-6. 64. Varicela en el niño inmunodeprimido. En Álvarez García F, Moreno Pérez D, autores. Manejo actual del paciente con varicela. Casos clínicos comentados. 1ª edición. Madrid: 2012; Enfoque Editorial S. C. P 51-5. 65. Roderick M, Finn A, Ramanan AV. Chickenpox in the immunocompromised child. Arch Dis Child. 2012;97(7):587-9. 7. Bibliografía ! ! 248 66. Weigering V, Schick J, Beer M, Weissbrich B, Gattenlhöner B, Grischick HJ, et al. Varicella-zoster virus infections in immunocompromised patients - a single centre 6-years analysis. BMC Pediatr. 2011;11:31. 67. Salvia MD, Álvarez E, Bosch J, Goncé A. Infecciones congénitas. Protocolos diagnóstico-terapéuticos de la Asociación Española de Pediatría: Neonatología [Actualizado en 2008; consultado en octubre 2015]. Disponible en: http://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/20_0.pdf 68. Pastuszak AL, Levy M, Schick B, Zuber C, Feldkamp M, Gladstone J, et al. Outcome after maternal varicella infection in the fisrt 20 weeks of pregnancy. N Eng J Med. 1994;330(13):901-5. 69. Carazo Gallego B, Rivera Cuello M. Varicela. En: Guía Esencial de Diagnóstico y Terapeutica en Pediatría. Jurado Oríz A, Urda Cardona A, Núñez Cuadros E, editores. 1ª edición. Madrid: Panamericana;2011. P 435-41. 70. Aciclovir. En: Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM, editores. Manual de prescripción pediátrica.14ª edición. Lexicomp;2008. P 59-62. 71. Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría. Edición 2015. Aciclovir [consultado en julio de 2015]. Disponible en: http://pediamecum.es/aciclovir/ 7. Bibliografía ! ! 249 72. Singh NP, Shah HR, Aggarwal N, Jha LK, Behura S. Valacyclovir associated neurotoxicity in a patient on dialysis. Indian J Nephrol. 2014;24(2):128-9. 73. Boykin KM, Kernan W, Tarchini G, Lurix E. Neurotoxicity associated with standard doses of valacyclovir in renal insufficiency. Hosp Pharm. 2011;46:774-8. 74. Gloria Ruíz Roso AG, Fernández-Lucas M, Díaz-Domínguez M, TeruelBiones JL, Quereda C. Neurotoxicidad por aciclovir-valaciclovir en enfermos con insuficiencia renal. Nefrología. 2012;32(1):114-5. 75. Centers for Diseases Control and Prevention. Chickenpox (Varicella). Prevention and treatment [última consulta en octubre de 2015]. Disponible en: http://www.cdc.gov/chickenpox/about/prevention-treatment.html 76. Smith CK, Arvin AM. Varicella in the fetus and the newborn. Semin Fetal Neonatal Med. 2009;14(4):209-17. 77. Inmunoglubulinas: indicaciones, dosificación y seguridad. En Manual de vacunas en línea de la Asociación Española de Pediatría [Actualizado en marzo de 2015; última consulta en octubre de 2015]. Disponible en http://vacunasaep.org/documentos/manual/cap-43. 7. Bibliografía ! ! 250 78. Takahashi M, Otsuka T, Okuno Y, Asano Y, Yazaki T. Live vaccine used to prevent the spread of varicella in children in hospital. Lancet. 1974;2:1288-90. 79. Centers for Diseases Control and Prevention. Chickenpox (Varicella). Maniging people at risk for severe varicella [Última consulta en octubre de 2015]. Disponible en: http://www.cdc.gov/chickenpox/hcp/persons-risk.html. 80. Australian Goberment. Department of health. Passive immunisation using immunoglobulin preparation. The Australian Immunisation handbook, 10ª edición [Actualizado en julio de 2015; última consulta en octubre de 2015]. Disponible en: http://www.immunise.health.gov.au/internet/immunise/publishing.nsf/Con tent/Handbook10-home~handbook10part5~handbook10-5-1. 81. Ficha técnica de Varivax® (última actualización en diciembre de 2013). Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/en/ft/65709/FT_65709.pdf. 82. Ficha técnica de Varilrix® (última actualización en octubre de 2015). Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/61671/FT_61671.pdf. 7. Bibliografía ! ! 251 83. Ficha técnica Adiro® (última actualización en noviembre de 2012). Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/62824/FT_62824.pdf. 84. Maglione MA, Das L, Raaen L, Smith A, Chari R, Newberry S, et al. Safety of vaccines used for routine immunization of US children: A systematic review. Pediatrics. 2014;54(2):325-37. 85. Peña-Rey I, Pérez-Farinós N, Cortés-García M, Amela-Heras C. Coste-efectividad de la vacunación frente a varicela en adolescentes en España. Gac Sanit. 2004;18(4):287-94. 86. Lenne X, Díez Domingo J, Gil A, Ridao M, Lluch, JA, Dervaux B. Economic evaluation of varicella vaccination in Spain. Results of a dynamic model. Vaccine. 2006;24(47-48):6980-9. 87. WHO vaccine-preventable diseases: monitoring system. 2015 global summary [último consulta en octubre de 2015]. Disponible en: http://apps.who.int/immunization_monitoring/globalsummary/schedules 88. ECDC Vaccine Schedule [última consulta en octubre de 2015]. Disponible en: http://vaccine-schedule.ecdc.europa.eu/Pages/Scheduler.aspx. 7. Bibliografía ! ! 252 89. Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría. ¿Qué pasa con la vacuna de la varicela? Junio de 2014. Disponible en: http://vacunasaep.org/profesionales/que-pasa-con-la-vacuna-de-lavaricela. 90. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Nota de prensa. Disponible en: http://www.msssi.gob.es/gabinete/notasPrensa.do?id=3735. 91. Ayuntamiento de Málaga. Gestión Tributaria. Estadísticas de Población. Disponible en: http://gestrisam.malaga.eu/portal/menu/seccion_0010/secciones/subSec cion_0001. 92. Rhein L, Fleisher GR, Harper MB. Lack of reduction in hospitalizations and emergency department visits for varicella in the first 2 years postvaccine licensure. Pediatr Emerg Care. 2001;17(2):101-3. 93. Instituto Nacional de Estadística. Padrón. Población por municipios. Disponible en: http://www.ine.es/jaxi/menu.do?type=pcaxis&path=/t20/e245/&file=ineba se. 7. Bibliografía ! ! 253 94. Bialek SR, Perella D, Zhang J, et al. Impact of a routine two-dose varicella vaccination program on varicella epidemiology. Pediatrics. 2013;132(5):e1134-e1140. 95. Baxter R, Tran TN, Ray P, Lewis L, Fireman B, Black S, et al. Impact of vaccination in the epidemiology of varicella: 1995 – 2009. Pediatrics. 2014;134(1):24-30. 96. Bechini A, Boccalini s, Baldo V, Cocchio S, Castiglia P, Tolinda G, et al. Impact of universal vaccination against varicella in Italy. Experience from eigth italian regions. Hum Vaccin Immunother. 2015;11(1):63-71. 97. García Cenoz M, Martínez-Artola M, Guevara M, Ezpeleta C, Barricarte A, Castilla J. Efectiveness of one and two doses of varicella vaccine in preventing laboratory-confrmed cases in children in Navarre, Spain. Hum Vaccin Immunother. 2013;9(5):1172-6. 98. García Cenoz M, Castila J, Chamorro J, Martínez-Baz J, Martínez-Artola V, Irisarri F, et al. Impact of universal two-dose vaccination on varicella epidemiology in Navarre, Spain, 2006 to 2012. Eurosurveillance. 2013;18(32):20552-7. 7. Bibliografía ! ! 254 99. Staat MA, Meinzen-Derr MJ, Welch T, Roberts NE, Jamison L, Gerber MA, et al. Varicella-related hospitalization and emergency department visit rates, before and after introduction of varicella vaccine, among white and black children in Hamilton County, Ohio. Pediatrics. 2006;117(5):e833-e839. 100. Wormsbecker AE, Wang J, Rosella LC, Kwon JC, Seo SY, Crowcroft NS, et al. Twenty years of medically-attended pediatric varicella and herpes zoster in Ontario, Canada: A population-based study.PLoS ONE. 2015;10(7):e0129483. 101. Peña-Rey Lorenzo I, Martínez de Aragón y Esquivas MV, Villaverde Hueso A, Terres Arellano M, Alcalde Cabrero E, Suárez Rodríguez B. Epidemiología de la varicela en España en los periodos pre y post vacunación. Rev Esp Salud Pública. 2009;83(5):711-24. 102. Pérez-Solís D, Pardo de la Vega R, Prieto Espuñes S, Callejo Ortea A. Hospitalizaciones por varicela en niños. Bol Pediatr. 2001;41:175-81. 103. Piqueras Arenas AI, Otero Reigada MC, Pérez-Tamarit D, Asensi Botet F, Diosdado Ortín N, Santos Durántez M. Hospitalizaciones por varicela en el Hospital Infantil La Fe (Valencia 2001-2004). An Pediatr (Barc). 2005;63(2):120-4. 7. Bibliografía ! ! 255 104. Pérez-Yarza EG, Arranz L, Alustiza J, Azkunaga B, Urtiz J, Sarasua A, et al. Hospitalizaciones por complicaciones de la varicela en niños menores de 15 años. An Pediatr (Barc). 2003;59(3):229-33. 105. Guzmán Laura KP, Periañez Vasco A, Falcón Neyra MD, Santander Croche B. Hospitalizaciones por varicela en un hospital de tercer nivel. An Pediatr (Barc). 2014;80(6):399-403. 106. Papaloukas O, Giannouli G, Papaevangelou V. Successes and challenges in varicella vaccine. Ther Adv Vaccines. 2014;2(2):39-55. 107. Riaza Gómez M, De la Torre Espí M, Mencía Bartolomé M, Molina Cabañero JC, Tamariz-Martel Moreno A. Complicaciones de la varicela en niños. An Esp Pediatr. 1999;50(3):259-62. 108. Moraga FA, Domínguez A, Roca J, Jané M, Torner N, Salleras L, et al. Paediatric complications of varicella requiring hospitalization. Vacunas. 2000;72:106-11. 109. Comité Asesor de Vacunas de la AEP. Calendario Vacunal de la Asociación Española de Pediatría 2001-2002. An Esp Pediatr. 2001;55(1):30-8. 7. Bibliografía ! ! 256 110. Gil-Prieto R, García-García R, San-Martín M, Gil-de-Miguel A. Varicella vaccination coverage inverse correlation with varicella hospitalizations in Spain. Vaccine. 2014;32(52):7043-6. 111. Marin M, Zang JX, Seward JF. Near Elimination of Varicella Deaths in the US After Implementation of the Vaccination Program. Pediatrics. 2011;128(2):214-20. 112. Gil-Prieto R, Walter S, González-Escalada A, García-García L, Marín-García P, Gil-de-Miguel A. Different vaccination strategies in Spain and its impact on severe varicella and zoster. Vaccine. 2014;32(2):277-83. 113. Hernández-Bou S, Álvarez Álvarez C, Campo Ferández MN, García Herrero MA, Gené Giralt A, Giménez Pérez M, et al. Hemocultivos en urgencias pediátricas. Guía práctica de recomendaciones: indicaciones, técnica de extracción, procesamiento e interpretación. An Esp Ped (Barc). 2015. Pendiente de publicación. 114. Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, Long SS, editores. Red Book 2015: Record of the comitee on infectiuos diseases. 30ª edición. Ilinois: Elk Grove Village; 2015.