Análisis pronóstico del ancho de distribución eritrocitaria en pacientes con insuficiencia cardiaca y función sistólica conservada

! !!! FACULTAD!DE!MEDICINA! ! TESIS!DOCTORAL! ! ANÁLISIS!PRONÓSTICO!DEL!ANCHO!DE!DISTRIBUCIÓN! ERITROCITARIA!EN!PACIENTES!CON!INSUFICIENCIA!CARDIACA!Y! FUNCIÓN!SISTÓLICA!CONSERVADA.! Doctoranda:!Clara!Jiménez!Rubio! ! Directores:! José!Antonio!González!Correa! José!Pedro!de!la!Cruz!Cortés! ! ! ! Málaga!Noviembre!2015! UNIVERSIDAD!DE!MÁLAGA! AUTOR: Clara Jiménez Rubio http://orcid.org/0000-0003-2069-0582 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es ! Facultad!de!Medicina! Departamento!de!Farmacología!y!Pediatría! ! ! ! D.!JOSÉ!ANTONIO!GONZÁLEZ!CORREA,!Doctor!en!Medicina!y!Cirugía,!D.!JOSÉ!PEDRO!DE!LA!CRUZ! CORTÉS,! Doctor! en! Medicina! y! Cirugía,! adscritos! al! Área! de! Farmacología! del! Departamento! de! Farmacología!y!Pediatría!de!la!Universidad!de!Málaga,!! ! CERTIFICAN:! ! Que!Dª.!CLARA!JIMÉNEZ!RUBIO!ha!obtenido!y!estudiado!personalmente!bajo!nuestra!dirección!el! material!necesario!para!la!!realización!!de!su!!Tesis!Doctoral!titulada!Análisis!pronóstico!del!ancho!de! distribución!eritrocitaria!en!pacientes!con!insuficiencia!cardiaca!y!función!sistólica!conservada,!la! cual!ha!finalizado!con!todo!aprovechamiento,!habiendo!los!!que!!la!!suscriben!!revisado!!su!!Tesis!!y!! estando!conformes!para!ser!juzgada.! ! ! Y!para!que!conste,!en!cumplimiento!de!las!disposiciones!vigentes,!expedimos!el!presente!certificado! en!Málaga!a!nueve!de!noviembre!de!dos!mil!quince.! ! ! ! ! ! !!!!J.A.!González!Correa!!!!!J.P.!de!la!Cruz!Cortés! ! ! ! ! A!mis!hijos,!por!colmarme!de!felicidad.! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! “Los!que!aseguran!que!es!imposible!no!deberían!interrumpir!a!los!que!estamos! intentándolo”.! Thomas!Alva!Edison! ! ! Agradecimientos! ! \ A!los!profesores!Dr!José!Pedro!de!la!Cruz! Cortés!y!en!especial!al!Dr!José!Antonio! González!Correa,!por!su!asesoramiento!y! ayuda,!sin!los!cuales!no!hubiese!sido!posible! la!realización!de!esta!tesis.! \ A!mis!pacientes!y!a!mis!compañeros! médicos!por!hacerme!disfrutar!cada!día!de! mi!profesión.! \ A!mis!cardiólogas,!compañeras!de! residencia!y!amigas,!por!su!complicidad,! apoyo!y!consejos.! \ A!mi!amiga!Laura,!por!animarme!y!creer!en! mí!desde!el!principio!hasta!el!final.! \ A!mi!familia,!los!que!han!sido,!son!y!serán;! y!en!especial!a!mis!padres,!por!quererme!de! forma!incondicional,!estar!siempre!a!mi! lado!y!entregarse!sin!reparos!ante! cualquiera!de!mis!proyectos.! \ A!Jordi,!por!su!risa,!ingenio,!dedicación,! paciencia,!compañía!y!cariño!en!cada!uno! de!nuestros!caminos.! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! "A!lo!largo!de!los!años!hemos! ganado!numerosas!batallas…! contra!las!cardiopatías!congénitas,! las!enfermedades!valvulares,!la! endocarditis!infecciosa,!el!infarto! de!miocardio…pero!aún!nos!queda! un!gran!desafío…no!importa!el! tiempo!que!pase!ni!la!circunstancia! precedente…sabemos!que!al!final!el! corazón!falla…!la!insuficiencia! cardiaca!sigue!siendo!nuestro! último!gran!campo!de!batalla”! Eugene!Braunwald ! ! ! íNDICE! ! 1.!INTRODUCCIÓN........................................................................................................... 1! 1.1.!MAGNITUD!DEL!PROBLEMA.!EPIDEMIOLOGÍA. ..................................................................2! 1.1.1.!Epidemiología!de!la!insuficiencia!cardiaca!en!el!mundo....................................................2! 1.1.2.!Epidemiología!de!la!insuficiencia!cardiaca!en!España........................................................3! 1.2.!DEFINICIÓN........................................................................................................................6! 1.2.1.!Insuficiencia!cardiaca!según!curso!clínico.!Insuficiencia!cardiaca!aguda!y!crónica............7! 1.2.2.!Insuficiencia!cardiaca!con!función!sistólica!deprimida!o!función!sistólica!preservada......8! 1.3.!ETIOLOGÍA.........................................................................................................................9! 1.3.1.!Perfiles!etiológicos.............................................................................................................9! 1.3.2.!Causas!subyacentes!y!precipitantes.................................................................................10! 1.4.!DIAGNÓSTICO!CLÍNICO!Y!CLASIFICACIÓN!PRONOSTICA....................................................14! 1.4.1.!Diagnóstico!clínico. ..........................................................................................................14! 1.4.2.!Clasificación!pronostica....................................................................................................16! 1.5.!DIAGNÓSTICO.!PRUEBAS!COMPLEMENTARIAS.................................................................17! 1.5.1.!Electrocardiograma..........................................................................................................18! 1.5.2.!Radiografía!de!Tórax. .......................................................................................................19! 1.5.3.!Analítica!básica.................................................................................................................21! 1.5.4.!Biomarcadores.!Péptidos!natriuréticos............................................................................28! 1.5.5.!Ecocardiografía. ...............................................................................................................31! 1.5.6.!Pruebas!no!invasivas!adicionales. ....................................................................................39! 1.5.7.!Cateterismo!cardiaco. ......................................................................................................42! 1.5.8.!Pruebas!invasivas!adicionales. .........................................................................................44! 1.6.!TRATAMIENTO.................................................................................................................45! 1.6.1.!Tratamiento!no!farmacológico.........................................................................................45! 1.6.2.!Tratamiento!farmacológico..............................................................................................50! 1.6.3.!Desfibrilador!automático!implantable!(DAI)....................................................................66! 1.6.4.!Terapia!de!resincronización!cardiaca!(TRC). ....................................................................68! 1.6.5.!Cirugía!de!revascularización!coronaria. ...........................................................................73! 1.6.6.!Cirugía!de!remodelado!ventricular. .................................................................................74! 1.6.7.!Cirugía!valvular.................................................................................................................75! 1.6.8.!Dispositivos!de!asistencia!ventricular!mecánica!(AVM)...................................................76! 1.6.9.!Trasplante!cardiaco..........................................................................................................77! 1.7.!INSUFICIENCIA!CARDIACA!Y!FUNCIÓN!SISTÓLICA!PRESERVADA. ......................................79! 1.7.1.!Términos!descriptivos!y!Epidemiología............................................................................79! 1.7.2.!Fisiopatología...................................................................................................................80! 1.7.3.!Definición!y!diagnóstico...................................................................................................80! 1.7.4.!Tratamiento. ....................................................................................................................83! 1.7.5.!Recomendaciones!Guías!Práctica!Clínica!en!el!tratamiento!de!la!ICFEP.Prescripciones!de! las!guías!ESC!2012.........................................................................................................................91! ! 1.7.6.!Pronóstico........................................................................................................................91! 1.8.!INSUFICIENCIA!CARDIACA!Y!ANEMIA.!ANCHO!DE!DISTRIBUCIÓN!ERITROCITARIA. ...........93! 1.8.1.!Definición,!epidemiología!y!causas!de!anemia!en!insuficiencia!cardiaca. .......................93! 1.8.2.!Tratamiento!de!la!anemia!en!la!insuficiencia!cardiaca. ...................................................94! 1.8.3.!Ancho!de!distribución!eritrocitaria!(ADE). .......................................................................98! 2.!JUSTIFICACIÓN......................................................................................................... 102! 3.!OBJETIVOS!DE!ESTUDIO. .......................................................................................... 105! 4.!METODOLOGÍA........................................................................................................ 107! 4.1.!Diseño!del!estudio. ........................................................................................................ 108! 4.2.!Ámbito!de!estudio. ........................................................................................................ 108! 4.3.!Población!de!estudio. .................................................................................................... 108! 4.4.!Estudio!de!variables....................................................................................................... 109! 4.5.!Variables!predictoras..................................................................................................... 109! 4.6.!Variables!resultados. ..................................................................................................... 113! 4.7.!Procedimiento............................................................................................................... 114! 4.8.!Aspectos!éticos.............................................................................................................. 115! 4.9.!Análisis!estadístico. ....................................................................................................... 115! 5.!RESULTADOS. .......................................................................................................... 117! 5.1.!Estudio!descriptivo. ....................................................................................................... 118! 5.1.1.!Características!epidemiológicas!y!comorbilidad............................................................118! 5.1.2.!Parámetros!de!cardiopatía!clínica..................................................................................121! 5.1.3.!Parámetros!ecocardiográficos. ......................................................................................121! 5.1.4.!Parámetros!analíticos. ...................................................................................................122! 5.1.5.!Tratamiento!farmacológico............................................................................................124! 5.1.6.!Parámetros!pronósticos.................................................................................................126! 5.2.!Estudio!comparativo.!Análisis!de!subgrupos!por!sexo. ................................................... 132! 5.2.1.!Características!clínicas!y!demográficas..........................................................................132! 5.2.2.!Parametros!ecocardiográficos .......................................................................................135! 5.2.3.!Parámetros!analíticos. ...................................................................................................135! 5.2.4.!Tratamiento!farmacológico............................................................................................137! 5.2.5.!Parámetros!pronósticos.................................................................................................138! 5.3.!ESTUDIO!COMPARATIVO.!ANÁLISIS!DE!SUBGRUPOS!POR!PRESENCIA!DE!ANEMIA. ........ 140! 5.3.1.!Características!clínicas!y!demográficas..........................................................................140! 5.3.1.!Parámetros!ecocardiográficos. ......................................................................................141! 5.3.2.!Parámetros!analíticos. ...................................................................................................143! 5.3.3.!Tratamiento!farmacológico............................................................................................145! 5.3.4.!Parámetros!pronósticos.................................................................................................145! 5.4.!ESTUDIO!COMPARATIVO.!ANÁLISIS!DE!SUBGRUPOS!POR!PRESENCIA!DE!EVENTOS! CARDIOVASCULARES. .............................................................................................................. 148! 5.4.1.!Características!clínicas!y!demográficas..........................................................................148! 5.4.2.!Parámetros!ecocardiográficos. ......................................................................................149! 5.4.3.!Parámetros!analíticos. ...................................................................................................151! 5.4.4.!Tratamiento!farmacológico............................................................................................153! ! 5.4.5.!Parámetros!pronósticos.................................................................................................153! 5.5.!ESTUDIO!COMPARATIVO.!ANÁLISIS!DE!SUBGRUPOS!SEGÚN!PUNTO!DE!CORTE!DEL!ANCHO! DE!DISTRIBUCIÓN!ERITROCITARIA. .......................................................................................... 155! 5.5.1.!Características!clínicas!y!demográficas..........................................................................155! 5.5.2.!Parámetros!ecocardiográficos. ......................................................................................156! 5.5.3.!Parámetros!analíticos. ...................................................................................................158! 5.5.4.!Tratamiento!farmacológico............................................................................................158! 5.5.5.!Parámetros!pronósticos.................................................................................................160! 5.6.!CORRELACIÓN!ENTRE!ADE!Y!PRESENCIA!DE!ANEMIA. .................................................... 162! 5.7.!ANALISIS!MULTIVARIANTE............................................................................................. 163! 5.7.1.!Modelo!multivariate!para!eventos!cardiovasculares.....................................................163! 5.7.2.!Modelo!multivariante!para!mortalidad!cardiovascular. ................................................165! 5.7.3.!Modelo!multivariante!para!mortalidad!global...............................................................167! 5.7.4.!Modelo!multivariante!para!!hospitalización!por!insuficiencia!cardíaca.........................169! 5.8.!ANÁLISIS!DE!EVENTOS!CARDIOVASCULARES!Y!ANCHO!DE!DISTRIBUCIÓN.!CURVAS!DE! SUPERVIVENCIA!DE!KAPLAN!MEIER. ........................................................................................ 171! 5.1.!ANÁLISIS!DE!MORTALIDAD!CARDIOVASCULAR!Y!ANCHO!DE!DISTRIBUCIÓN!EN! DIAGNOSTICO!Y!SEGUIMIENTO.!GRÁFICOS!DE!CAJAS............................................................... 173! 6.!DISCUSIÓN. ............................................................................................................. 175! 6.1.!DESCRIPCIÓN!GLOBAL!DE!LA!MUESTRA. ........................................................................ 176! 6.1.1.!Características!demográficas!y!clínicas..........................................................................176! 6.1.2.!Parámetros!ecocardiográficos.!Fracción!de!eyección....................................................177! 6.1.3.!Parámetros!analíticos!generales....................................................................................179! 6.1.4.!Parámetros!analíticos.!Ancho!de!distribución!eritrocitaria. ..........................................180! 6.1.5.!Tratamiento!farmacológico............................................................................................182! 6.1.6.!Parámetros!pronósticos.!Clase!funcional!NYHA,!seguimiento!y!eventos!MACE............183! 6.1.7.!Parámetros!pronósticos.!Mortalidad.............................................................................185! 6.2.!ANÁLISIS!DE!SUBGRUPOS!POR!SEXO.............................................................................. 186! 6.3.!ANÁLISIS!DE!SUBGRUPOS!POR!PRESENCIA!DE!ANEMIA.................................................. 192! 6.4.!ANÁLISIS!DE!SUBGRUPOS!POR!PRESENCIA!DE!EVENTOS!CARDIOVASCULARES. .............. 197! 6.5.!ANÁLISIS!DE!SUBGRUPOS!SEGÚN!PUNTO!DE!CORTE!DEL!ANCHO!DE!DISTRIBUCIÓN! ERITROCITARIA........................................................................................................................ 205! 6.6.!ANÁLISIS!PRONÓSTICO. .................................................................................................210! 6.7.!LIMITACIONES!DEL!ESTUDIO. ......................................................................................... 213! 7.!CONCLUSIONES. ...................................................................................................... 215! BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................ 217! ÍNDICE!DE!TABLAS.......................................................................................................... 251! ÍNDICE!DE!FIGURAS........................................................................................................ 255! ! ! ! ! 3! En!el!primer!mundo!la!IC!es!una!enfermedad!de!personas!de!edad!avanzada,!la!incidencia!y! la!prevalencia!se!incrementan!con!la!edad.!Los!datos!muestran!incidencias!anuales!del!1%!en!! menores!de!50!años!y!de!2\3%!en!mayores!de!85!años.!Y!cifras!de!prevalencia!que!van!desde! el! 1\3%! en! pacientes! entre! 65\79! años,! hasta! un! 16%! en! mayores! de! 80! años (2).! Pero! independientemente!de!la!edad!de!inicio,!el!riesgo!de!padecer! insuficiencia! cardiaca! a! lo! largo!de! la!vida!para! mayores!de!40! años!en!los! países!civilizados,!es! del!20%,!11%! para! hombres!y!15%!para!mujeres,!ambos!en!íntima!relación!con!las!cifras!de!tensión!arterial (3)! El!impacto!de!la!mortalidad!en!la!insuficiencia!cardiaca!es!igualmente!muy!elevado.!Se!han! descrito!tasas!de!mortalidad!estimada!a!5!años!entre!50\75%,!llegando!hasta!un!80%!al!año! en!insuficiencia!cardiaca!severa (4) (5).Estas!cifras,!como!sabemos!son!mortalidades!superiores! a!las!que!presentan!las!enfermedades!cancerígenas!más!letales!como!el!cáncer!de!mama!o! de!pulmón (6) (7) (8).!En!cuanto!a!la!función!sistólica!preservada!o!no!y!el!género,!un!reciente! metanálisis!del!grupo!MAGGIC!parece!haber!encontrado!por!fin!datos!concluyentes,!según! los!autores,!existe!una!mejor!supervivencia!de!la!IC!con!función!sistólica!preservada!frente!a! la!IC!con!función!sistólica!deprimida,!y!una!mejor!supervivencia!de!la!IC!en!mujeres!frente!a! varones!independientemente!de!la!función!sistólica!de!ventrículo!izquierdo (9).! 1.1.2. Epidemiología!de!la!insuficiencia!cardiaca!en!España.! En!nuestro!país!la!situación!no!resulta!muy!diferente!a!la!mundial,!si!bien!la!mayoría!de!los! datos!de!los!que!disponemos!provienen!de!estudios!regionales!o!de!registros!de!codificación! informáticos,! que! en! muchos! casos! no! son! aleatorizados! ni! exhaustivos,! y! precisamos! de! diseños! poblacionales! más! amplios! para! una! estimación! completa! de! prevalencia! e! incidencia!de!la!insuficiencia!cardiaca!en!todo!nuestro!territorio.!(Tabla!2).! A!su! vez,!la! prevalencia!en! España!proviene! principalmente!de! 2!estudios:! Estudio!PRICE,! realizado!de!forma!no!aleatorizada!en!15!centros!españoles,!con!2.703!pacientes!mayores!de! 45! años! en! el! año! 2005,! criterios! clínicos! de! Framingham! para! insuficiencia! cardiaca! y! confirmación! con! datos! ecocardiográficos! de! daño! estructural.! Los! resultados! fueron,! por! edades,!una!prevalencia!del!1,3%!entre!los!45!y!los!54!años,!del!5,5%!entre!los!55!y!los!64,! del!8%!entre!los!65!y!los!75!y!del!16,1%!entre!los!mayores!de!75 (10) .!! ! ! 4! Tabla!2.!Epidemiología!de!la!insuficiencia!cardiaca!en!España.! Incidencia!(Estudio!Puerto!Real)! 3,90/1000!personas\año!(2007)! Prevalencia!(Estudio!PRICE)! 1,25!millones!(6,8%!en!>45!años)(2005)! Hospitalizaciones! 113.726!altas;!estancia!media!9,0!días! Mortalidad!hospitalaria! 10,4%!(11.844!muertes)(2010)! Mortalidad!total! 16.025!muertes!(4ªcausa!de!muerte)!(2010)! Costes!hospitalarios! 473!millones!€!(2,6%!costes!hospitalarios)! Costes!reales! >2.500! millones! €! anuales! (hospital,! ambulatorio,! farmacia,!cuidadores)! Estimación!2020! >150.000!altas!anuales! Fuentes:!1.!Anguita!M!et!al,!Estudio!PRICE.!Rev!Esp!Cardiol!2008;!61:!1041\9.!2.!NORMA!ESTATAL!DE!LOS!AP!GRD!V23.!Año! 2010.!Ministerio!Sanidad!y!política!Social,!CMBD,!2010.!3.!Montes!J.!Arte!y!riesgo!cardiovascular.!Madrid:!S&H!Medical! Science!Service,!2010,!p.144.! !Y!!estudio!EPISERVE,!con!507!investigadores!ambulatorios!por!toda!la!geografía!española,!y! un!total! de!2.534! pacientes!afectos! de!IC,! definida!igualmente! de!forma! clínica!mediante! criterios!de!Framingham.!La!prevalencia!encontrada!fue!del!4,7% (11).! En!España,!al!igual! que!el! resto!del! primer!mundo,! la!insuficiencia! cardiaca!es! la!primera! causa! de! hospitalización! en! mayores! de! 65! años (8) .! Los! datos! de! hospitalización! más! actualizados!reflejan!113.726!altas!por!IC!en!el!2010!(Ministerio!de!Sanidad!y!política!Social,! Grupos!Relacionados!de!Diagnóstico!GRD!127!y!544) (12),!con!unos!costes!hospitalarios!para! el!mismo!año!de!473!millones!de!euros!(2,6%!gasto!sanitario)!y!una!estimación!de!gastos! reales! de! más! de! 2500! millones! anuales,! incluyendo! gastos! ambulatorios,! cuidadores,! medicación,! prestaciones! sociales! etc.! Las! previsiones! de! hospitalización! a! una! década! suponen!un!crecimiento!exponencial,!hasta!las!150.000!altas!por!IC!en!el!2021 (13)!(Figura!1).!! ! ! 5! ! Figura!1.!Previsión!de!hospitalizaciones!por!insuficiencia!cardiaca!en!España!en!una!década!(2021).! ! La!tasa!de!mortalidad!por!insuficiencia!cardiaca!en!los!países!civilizados!ha!descendido!de! forma! global! en! los! últimos! años,! pero! de! forma! progresiva,! leve! y! posiblemente! condicionada!a!varios!factores.!Condicionada!por!una!parte,!al!ya!mencionado!retraso!en!el! momento!de!presentación,!y!por!otra!a!la!optimización!del!tratamiento,!que!a!través!de!un! mejor!cumplimiento!de!las!guías!de!práctica!clínica,!ha!permitido!la!mayor!supervivencia!de! pacientes!afectos!de!cardiopatía!isquémica!y!de!IC!con!función!sistólica!deprimida (7) .!! En! España! la! IC! supone! la! cuarta! causa! de! muerte! cardiovascular! (por! detrás! de! la! cardiopatía!isquémica,!la!enfermedad!cerebrovascular!y!otras!enfermedades!cardiacas),!el! 10%!de!los!fallecimientos!cardiovasculares!en!varones!y!el!16%!en!mujeres.!!! Durante!el!2010,!la!mortalidad!hospitalaria!resultó!del!10,4%!y!la!tasa!bruta!de!mortalidad! por! IC! en! España! sufrió! un! descenso! de! 46! casos/100.000! habitantes! a! 35! casos/100.000! habitantes.!Dicho!descenso!es!tomado!con!cautela!en!la!mayoría!de!los!foros!científicos,!ya! que!resulta!poco!significativo!con!respecto!a!otras!patologías!prevalentes!como!la!EPOC,!y! además!muy!limitado!por!los!registros!de!mortalidad,!diagnósticos!de!codificación!y!series! disponibles!(la!mayoría!de!escaso!tamaño!y!características!heterogéneas) (14) (15) .!! Las! tasas! de! mortalidad! según! sexo! y! función! sistólica! en! España! a! partir! de! los! datos! disponibles,!atribuyen!una!mejor!supervivencia!de!la!insuficiencia!cardiaca!en!mujeres!hasta! ! ! 6! los!75\80!años,!donde!la!tendencia!se!invierte!apareciendo!mayor!mortalidad!en!las!féminas (16).!(Figura!2).!Y!una!mortalidad!similar!o!superponible!en!ambos!grupos!de!IC!con!función! sistólica!deprimida!y!con!función!sistólica!conservada (17) (18) (19) (20) (21) ,!aunque!este!último! dato!como!veremos,!está!cambiando!de!tendencia!en!la!actualidad.! Figura!2.!Número!de!defunciones!por!insuficiencia!cardiaca!según!sexo!y!décadas!(2010).!! ! Igualmente! se! han! registrado! diferencias! de! mortalidad! por! insuficiencia! cardiaca! según! comunidades!autónomas,!probablemente!relacionadas!con!!la!distinta!prevalencia!y!control! de!los!FRCV.!Andalucía!se!sitúa!a!la!cabeza!en!mortalidad!por!IC!(26\32%!frente!a!una!media! en!el!resto!de!comunidades!en!torno!al!20%).!Según!el!estudio!PREV\ictus!dicha!mortalidad! superior! está! motivada! por! una! mayor! prevalencia! de! HTA! (79,4%),! HVI! (19,6%)! y! menor! grado!de!control!de!cifras!tensionales!(28,5%)!respecto!al!promedio!español!(73%,!12,9%!y! 35,7%,!respectivamente) (22).!! 1.2. DEFINICIÓN.! De! acuerdo! con! ambas! guías! de! práctica! clínica! y! sociedades! cardiológicas! principales,! Europea!(ESC)!y!Americana!(ACC/AHA),!la!insuficiencia!cardiaca!se!puede!definir!como!una! anomalía!en!la!estructura!o!función!cardiaca!que!hace!que!el!corazón!no!pueda!suministrar! ! ! 7! una!tasa!oxígeno!suficiente!para!cubrir!las!necesidades!metabólicas!de!los!tejidos!a!pesar!de! presiones!normales!de!llenado,!o!solo!a!costa!de!un!aumento!en!las!presiones!de!llenado.!! La!IC!se!define!como!un!síndrome!clínico!en!el!que!los!pacientes!tienen!síntomas,!(como! disnea,! intolerancia! al! ejercicio,! edemas),! y! signos! típicos! (como! presión! venosa! yugular! elevada!o!congestión!pulmonar),!como!consecuencia!de!dicha!anomalía!en!la!estructura!o! función!cardiacas (23) (24).! 1.2.1. Insuficiencia!cardiaca!según!curso!clínico.!Insuficiencia! cardiaca!aguda!y!crónica.! En! la! últimas! guías! de! la! Sociedad! Europea! ESC! 2012,! no! se! contempla! claramente! la! distinción! entre! insuficiencia! cardiaca! aguda! y! crónica,! y! a! su! vez! se! diferencia! entre! los! términos!IC!de!novo,!IC!transitoria!e!IC!crónica!(estable!o!compensada!y!descompensada) (23).!! La!IC!de!novo,!nueva!aparición,!puede!a!su!vez!presentarse!de!forma!aguda!(por!ejemplo!tras! un!infarto!de!miocardio)!o!subaguda!(de!forma!gradual!por!progresión!de!una!cardiopatía! hipertensiva).!La!IC!transitoria,!se!define!como!sintomática!durante!un!tiempo!limitado,!por! ejemplo,!la!que!se!debe!a!una!miocarditis!viral!aguda.!La!IC!crónica!es!la!más!común!y!puede! estar! estable! o! compensada! o! sufrir! descompensaciones,! que! constituyen! la! causa! más! frecuente!de!hospitalizaciones!por!insuficiencia!cardiaca.!!También!se!distingue!el!término! de! insuficiencia! cardiaca! congestiva,! como! aquella! aguda! o! crónica! con! predominio! de! síntomas!congestivos!(retención!de!sodio!y!agua) (23).! La! diferenciación! más! amplia! entre! insuficiencia! cardiaca! aguda! y! crónica! precisa! que! consideremos!las!guías!de!IC!de!la!Sociedad!Europea!ESC!del!2008.!Según!dichas!guías!la!IC! aguda!sería!aquella!donde!hay!un!comienzo!rápido!de!los!síntomas!y!signos!secundarios!a!la! anormalidad!en!la!función!cardiaca,!con!frecuencia!poniendo!en!riesgo!la!vida!y!precisando! tratamiento!urgente.!El!diagnostico!requería!por!tanto!de!la!presencia!de!síntomas!y!signos! típicos,!y!de!congestión!pulmonar!radiológica.!En!base!a!esto!se!establecieron!!los!criterios! de!inclusión!del!Estudio!EuroHeart!Failure!Survey!II,!!la!IC!aguda!podía!ser!consecuencia!de! una! IC! de! novo! o! de! una! IC! crónica! descompensada,! en! esta! última! existe! una! mejor! adaptación!a!los!mecanismos!neurohormonales,!y!por!tanto!mejor!tolerancia!y!respuesta!al! tratamiento (25) (26).!(Tabla!3).! ! ! 8! Tabla!3.!Clasificación!de!la!insuficiencia!cardiaca!aguda!de!la!Sociedad!Europea!de!Cardiología.!!(ESC!!2008).!! I.!Insuficiencia!cardiaca!aguda!de!novo!o!descompensación!aguda!de!insuficiencia!cardiaca!crónica:!disnea!o! taquicardia!y!congestión!pulmonar!o!edema!intersticial!en!la!Rx!tórax:!65,4%! II.!Edema!pulmonar:!IC!acompañada!por!edema!alveolar!en!la!Rx!tórax!o!saturación!de!02<90%!(sin! suplemento!de!O2):!16,2%! III.!Shock!cardiogénico:!ICA!acompañada!por!PAS>90!mmHg!y!oliguria!(<0,5!ml/kg/h!durante!al!menos!6!h.!o! bajo!gasto!cardiaco!(<2,2!l/min/m2):3,9%! IV.!Insuficiencia!cardiaca!e!hipertensión:!PA!alta!(>180/100!mmHg)!con!síntomas!de!IC!(disnea!y!taquicardia)!y! hallazgos!radiológicos!de!congestión!pulmonar!o!edema!y!con!función!ventricular!izquierda!conservada!en!la! hospitalización!índice!o!previas:!11,4%.! V.!Insuficiencia!cardiaca!derecha:!IC!debida!a!alteraciones!fisiopatológicas!afectando!al!lado!derecho!cardiaco! con!aumento!de!la!presión!venosa!yugular!y!del!tamaño!hepático,!que!se!acompaña!de!edema!periférico!como! signo!único!o!concomitante!con!el!la!IC!izquierda:!3,2%.! Porcentaje!de!pacientes!según!estudio!EuroHeart!Failure!Survey!II!(3.580!pacientes,!2006).!IC:!Insuficiencia!cardiaca.!ICA:! Insuficiencia!cardiaca!aguda.!PA!arterial;!PAS:!presión!arterial!sistólica.!Fuente:!Elaborado!y!citado!en!Montes!Santiago!J.! Epidemiología!de!la!insuficiencia!cardiaca!aguda.!Recomendaciones!SEMI!2007.! 1.2.2. Insuficiencia!cardiaca!con!función!sistólica!deprimida!o! función!sistólica!preservada.! La!Sociedad!Europea,!guía!ESC!2012!nos!propone!también!un!algoritmo!diagnóstico!de!la!IC! según!la!función!sistólica!del!ventrículo!izquierdo!(FEVI)!esté!preservada!o!no,!que!permite! una!clasificación!más!concreta!de!estos!conceptos (23).!!(Tabla!4).! No! obstante,! continúa! sin! existir! consenso! a! la! hora! de! definir! un! punto! de! corte! en! la! fracción!de!eyección!del!ventrículo!izquierdo!!o!de!definir!la!necesidad!o!modo!de!evaluación! de!la!función!diastólica (23) (27) (28).!! Esta!distinción!de!hecho!no!resulta!nada!fácil!en!muchas!ocasiones,!y!casi!no!es!contemplada! en!la!sociedad!americana!ACC/AHA,!en!la!cual!la!IC,!como!ya!mencionamos,!representa!más! un! concepto! continuo,! el! fallo! diastólico! puede! preceder! al! sistólico,! paso! del! estadio! B! (asintomático)!al!C!(sintomático) (24) (29) (30).! Se!ha!establecido!como!punto!de!corte!una!FEVI!promedio!entre!45!y!50%,!la!IC!con!función! sistólica!preservada!(ICFEP)!representa!según!las!series,!del!60\80%!de!la!IC!en!>65!años!y! podría!tener!mejor!pronóstico (29) (31).!Debido!a!que!el!concepto!forma!parte!fundamental!del! ! ! 9! trabajo!(principal!criterio!de!inclusión)!será!comentado!de!nuevo!y!de!forma!más!extensa!en! apartados!posteriores.!! Tabla!4.!Diagnóstico!de!insuficiencia!cardiaca!según!la!Sociedad!Europea!de!Cardiología!!(ESC!2012).! Diagnostico!de!la!insuficiencia!cardiaca! El!diagnostico!de!la!ICeFER!requiere!que!se!cumplan!tres!condiciones:! 1.!Síntomas!típicos!de!IC! 2.!Signos!típicos!de!IC! 3.!FEVI!baja.! El!diagnostico!de!la!ICeFEP!requiere!que!se!cumplan!cuatro!condiciones:! 1.!Síntomas!típicos!de!IC! 2.!Signos!típicos!de!IC! 3.!FEVI!normal!o!solo!levemente!baja!y!VI!no!dilatado! 4.!Cardiopatía!estructural!relevante!(hipertrofia!del!VI/agrandamiento!de!la!AI)!y/o!disfunción!diastólica.! AI:!aurícula!izquierda;!FEVI:!fracción!de!eyección!del!VI;!insuficiencia!cardiaca;!IC\FEP:!insuficiencia!cardiaca!con!fracción!de! eyección!conservada;!IC\FER:!insuficiencia!cardiaca!y!fracción!de!eyección!baja;VI:!ventrículo!izquierdo.!! ! 1.3. ETIOLOGÍA.! Cualquier! anomalía! estructural,! mecánica! o! eléctrica! del! corazón! puede! ser! causa! de! la! anormal! función! del! corazón! y! la! aparición! de! insuficiencia! cardiaca.! Y! así! la! IC! puede! deberse! a! procesos! isquémicos,! metabólicos,! endocrinos,! inflamatorios,! inmunitarios,! genéticos,!neoplásicos!o!incluso!a!la!inadaptación!del!corazón!a!la!situación!de!embarazo (32) (33).!! 1.3.1. !Perfiles!etiológicos.! Según!una! perspectiva! histórica,! las! causas! de!insuficiencia!cardiaca! han! cambiado! en! las! últimas! décadas,! sobre! todo! a! expensas! de! un! aumento! progresivo! de! la! cardiopatía! isquémica! y! la! predisposición! consecuente! de! diabetes! e! HTA,! y! a! un! decremento! de! las! valvulopatías (34) (33) (35) (36).!!Apoyados!en!la!literatura!científica!disponible!en!la!actualidad,! podemos!identificar!3!perfiles!clínico\etiológicos!principales!de!la!insuficiencia!cardiaca (37):!! ! ! 10! ! 1\! Los! pacientes! afectos! de! IC! con! función! sistólica! deprimida,! más! jóvenes,! con! mayor!porcentaje! de!varones,!etiología! predominante!en!la! cardiopatía!isquémica,! con! frecuencia! fumadores/exfumadores! y! dislipémicos,! más! sintomáticos! y! con! mayor! seguimiento! en! unidades! especializadas,! así! como! ! mayor! disponibilidad! de! tratamientos!específicos.!! 2\!Pacientes!con!IC!y!función!sistólica!preservada,!con!perfil!de!edad!más!avanzada,! mayoría!de!mujeres,!asociación!a!etiología!hipertensiva,!diabética,!a!menudo!afectos! de! fibrilación! auricular! y! obesidad! y! con! un! perfil! asistencial! y! terapéutico! más! limitado.! 3\!Y! por!último! un!grupo! de!pacientes! con!IC! y!edad! muy!avanzada,!con!etiología! principal! en! valvulopatías! degenerativas,! aórtica! con! más! frecuencia,! que! pueden! asociar! en! muchos! casos! disfunción! ventricular! e! HTA,! así! como! otras! múltiples! comorbilidades,!tipo!insuficiencia!renal!o!patología!respiratoria.!! 1.3.2. Causas!subyacentes!y!precipitantes.! Desde!un!punto!de!vista!didáctico!y!según!las!guías!de!práctica!clínica!y!los!principales!libros! de!texto!la!etiología!de!la!insuficiencia!cardiaca!se!divide!en!causas!subyacentes!y!causas! precipitantes (38) (39) (40).! Las! causas! subyacentes! serían! los! factores! causales! propiamente! dichos! y! comprenderían! todas! las! afectaciones! estructurales,! congénitas! o! adquiridas! de! los! vasos,! pericardio,! miocardio!o!válvulas!cardiacas,!así!como!alteraciones!eléctricas!o!funcionales,!tipo!alto!gasto! como!la!anemia!o!la!tirotoxicosis,!o!sobrecarga!de!volumen!como!en!insuficiencia!renal (23).! (Tabla!5).! Las! causas! precipitantes! son! aquellos! procesos! o! incidentes! específicos! que! pueden! precipitar! o! empeorar! la! situación! de! insuficiencia! cardiaca.! Son! igualmente! numerosas! y! destacan! la! presencia! de! infecciones,! arritmias,! anemia! o! abandono! del! tratamiento (41) .! (Figura!3).! ! ! 11! Tabla!5.!Causas!subyacentes!de!insuficiencia!cardiaca.!Guía!Práctica!Clínica!ESC!2012.! Etiología)de)la)insuficiencia)cardiaca) ) Miocardiopatías) 1.#Enfermedad#arterial#coronaria# 2.#Hipertensión# 3.#Miocardiopatía# a.#Familiar# I.#Hipertrófica# II.#Dilatada# III.#Miocardiopatía#arritmogénica#ventricular# derecha# IV.#Restrictiva# V.#Ausencia#de#compactación#ventricular# derecha# b.#Adquirida# I.#Miocarditis#(miocardiopatía#inflamatoria)# Infecciosa:# - Bacteriana# - Por#espiroquetas# - Fúngica# - Protozoica# - Parasítica# - Por#raquitismo# - Viral# Inmunomediada# - Toxoide#tetánico,#vacunas,#enfermedad# sérica# - Fármacos# - Miocarditis#linfocítica#o#de#células# gigantes.# - Sarcoidosis# - Autoinmunidad# - Eosinofilica#(ChurgSStrauss)# Toxica# - Fármacos/drogas##(p.ej.#quimioterapia,# cocaína,#etc.)# - Alcohol# - Metales#pesados#(cobre,#hierro,#plomo)# II.#Endocrina/nutricional# - Feocromocitoma# - Déficit#vitamínico#(p.ej.#tiamina)# - Déficit#de#selenio# - Hipofosfatemia# - Hipocalcemia# III.#Embarazo# IV.#Infiltración# - Amiloidosis# - Malignidad) Valvulopatías) Mitral# Aórtica# Tricuspidea# Pulmonar# # Enfermedades)pericárdicas) Pericarditis#constrictiva# Efusión#pericárdica# # Enfermedades)endocárdicas) Afección#endomiocárdica#con#hipereosinofilia# Afección#endomiocárdica#sin#hipereosinofilia# Fibroelastosis#endocárdica# # Cardiopatías)congénitas) ) Arritmias) Taquiarritmia# - Auricular# - Ventricular# Bradiarritmia# Disfunción#del#nodo#sinusal# # Trastornos)de)la)conducción) Bloqueo#auriculoventricular# # Estados)de)alto)rendimiento) Anemia## Sepsis# Tirotoxicosis# Enfermedad#Paget# Fístula#arteriovenosa# # Sobrecarga)de)volumen) Insuficiencia)renal) Iatrogénica#(p.ej.#por#infusión#de#fluidos# postoperatorios)# ! ! ! 12! ! Figura!3.!Causas!precipitantes!de!insuficiencia!cardiaca.!! Fuentes:! ! Opasich! et! al.! Concomitant! factors! of! decompensation! in! chronic! heart! failure! (1996).! Braunwald! E.! et! al.! Braunwald's!Heart!disease.!A!textbook!of!Cardiovascular!Medicine!(2005).!(modificado)! Existen!causas!subyacentes!que!pueden!actuar!también!como!precipitantes!y!viceversa,!por! ejemplo!las!arritmias,!la!insuficiencia!renal!o!la!propia!hipertensión.! Dentro!de!la!etiología!de!la!insuficiencia!cardiaca,!merecen!mención!especial!la!cardiopatía! isquémica,!la!hipertensión,!la!diabetes!y!la!fibrilación!auricular.!! La! cardiopatía! isquémica,! es! responsable! según! algunas! series! de! hasta! el! 60\65%! de! los! casos!de!insuficiencia!cardiaca,!un!75%!si!hablamos!de!IC!con!función!sistólica!deprimida (42).! Dentro! de! la! cardiopatía! isquémica,! el! antecedente! de! infarto! de! miocardio! (IAM)! es! el! principal!factor!aislado!para!el!desarrollo!de!IC,!con!un!riesgo!de!hasta!10!veces!superior!a!la! población! normal! durante! el! primer! año! tras! infarto! y! hasta! 20! veces! superior! en! años! posteriores (40).! Presentan! un! riesgo! equivalente! al! IAM! pacientes! con! evidencia! de! miocardio! hibernado! o! enfermedad! coronaria! severa! en! la! coronariografía (43) .! ! Existen! algunos!datos!limitados!que!sugieren!una!disminución!de!la!incidencia!de!IC!postinfarto!de! miocardio! condicionada! principalmente! por! la! mejora! en! el! tratamiento! actual! de! la! cardiopatía! isquémica,! pero! un! reciente! análisis! de! datos! Framingham! ha! puesto! de! ! ! 19! Tabla!9.!Causas!fisiológicas!y!patológicas!de!presencia!de!onda!Q!en!el!electrocardiograma.!! Factores!fisiológicos!o!posicionales! Desviación!del!mediastino! Dextrocardia! ! Variantes!de!la!normalidad! Lesión!miocárdica!o!infiltración! ! Isquemia!Miocárdica! Miocarditis! Procesos!agudos! Hiperpotasemia! Miocardiopatias!idiopáticas! Amiloidosis! Tumores!miocárdicos! Procesos!crónicos! Sarcoidosis! Hipertrofia!ventricular!izquierda! Hipertrofia!ventrículo!derecho! Crecimiento!Ventricular! Miocardiopatía!hipertrófica! Bloqueo!de!rama!izquierda! Trastorno!de!la!conducción! Síndrome!preexcitación.!WPW! Fuente:!Braunwald!E!et!al.!Braunwald's!Heart!disease.!A!textbook!of!Cardiovascular!Medicine!(2005)!(modificado).! 1.5.2. Radiografía!de!Tórax.! La! radiografía! de! tórax! (Rx)! es! el! siguiente! estudio! básico! a! realizar! en! la! insuficiencia! cardiaca.! ! A! diferencia! del! electrocardiograma! una! Rx! de! tórax! normal! no! excluye! el! diagnóstico!de!IC (62) (63).!! Mant!et!al!en!un!metaanálisis!reciente!acerca!de!la!validez!de!la!Rx!de!tórax!patológica!en!la! IC!encontró!una!importante!variabilidad!de!la!misma,!pero!destacando!una!sensibilidad!baja! y! una! especificidad! moderadamente! alta! que! superaba! a! la! del! electrocardiograma! y! la! determinación!de!péptidos!natriuréticos (64).!(Tabla!10).! Tabla!10.!Sensibilidad!y!especificidad!de!los!distintos!test!diagnósticos!en!insuficiencia!cardiaca.! ! Nº!pacientes!(estudios)! Sensibilidad!(%)! Especificidad!(%)! ECG! 4702!(11)! 89! 56! Rx!Tórax:!Cualquier!anormalidad! 2323!(5)! 68! 83! Rx!Tórax:!aumento!silueta!cardiopericardica! 2797!(6)! 67! 76! BNP! 4744!(20)! 93! 74! NTjpro!BNP! 4229!(16)! 93! 65! Fuente:! Mant! J! et! al.! Systematic! review! and! individual! patient! data! meta\analysis! of! diagnosis! of! heart! failure,! with! modelling!of!implications!of!different!diagnostic!strategies!in!primary!care!(2009)!(modificado).! Los! hallazgos! de! la! Rx! de! tórax! en! insuficiencia! cardiaca! son! numerosos! destacando! la! cardiomegalia!y!la!congestión!venosa!pulmonar.!Su!presencia!no!debe!ser!diagnostica!per!se! y!debe!interpretarse!en!el!conjunto!de!datos!clínicos!y!complementarios!disponibles (65).!! ! ! 20! En!situaciones!de!disnea!aguda!los!signos!más!característicos!de!IC!en!la!Rx!tórax,!como!el! edema!pulmonar!o!el!derrame!pleural!aumentan!su!especificidad (63).! Podemos!afirmar!que!la!utilidad!principal!de!la!Rx!de!tórax!en!IC!es!como!coadyuvante!al! resto!de!examen!clínico!y!complementario!básico,!con!especial!interés!en!situaciones!agudas! y! alternativas! diagnosticas! (como! el! pacientes! con! neumonía! o! enfermedad! pulmonar! obstructiva!crónica).!!Y!lo!más!importante!a!recordar!es!que!puede!haber!una!disfunción! sistólica!significativa!sin!cardiomegalia!en!la!radiografía!de!tórax (23).! Hallazgos!principales!a!valorar!en!la!radiografía!de!tórax!de!la!insuficiencia!cardiaca:! j!Congestión!venosa!pulmonar.! Es! el! signo! más! característico,! traduce! un! incremento! de! la! presión! venosa! pulmonar! relacionada!a!su!vez!con!un!aumento!de!la!presión!de!enclavado!capilar!pulmonar!(PCP).! Desde!el!punto!de!vista!radiológico,!este!aumento!de!la!PCP!puede!dividirse!en!tres!estadios:! estadio!I!o!de!redistribución,!estadio!II!o!edema!intersticial!y!estadio!III!o!de!edema!alveolar! (Tabla!11).! Tabla!11.!Signos!radiológicos!de!los!diferentes!estadios!de!la!insuficiencia!cardiaca.! Estadio!I:!Redistribución.! PCP!13j18!mmHg! Redistribución!de!los!vasos!pulmonares! Cardiomegalia! Engrosamiento!del!pedículo!vascular! Estadio!II:!Edema!intersticial.! PCP!18j25!mmHg! Líneas!B!de!Kerley! Engrosamiento!peribronquial! Borrosidad!perihiliar! Engrosamiento!de!la!cisura!interlobar! Estadio!III:!Edema!alveolar.! PCP!>!25!mmHg! Consolidación! Broncograma!aéreo! Nódulos!algodonosos! Derrame!Pleural! Fuente:!Braunwald!E!et!al.!Braunwald's!Heart!disease.!A!textbook!of!Cardiovascular!Medicine!(2005)!(modificado).! j!Índice!cardiotorácico.! Se!define!como!la!relación!entre!el!diámetro!transverso!del!corazón!y!el!mayor!diámetro! torácico,! por! encima! de! las! cúpulas! diafragmáticas,! medido! en! una! Rx! en! bipedestación,! proyección! postero\anterior.! Un! incremento! de! la! silueta! cardíaca! es! el! resultado! de! una! cardiomegalia,!aunque!a!veces!puede!significar!un!derrame!pericárdico!,!grasa!epicárdica!o! deficiente! técnica! radiológica.! ! Se! considera! aumentada! la! silueta! cuando! la! relación! es! mayor! del! 50%.! Para! el! diagnóstico! de! insuficiencia! cardiaca,! un! índice! cardiotorácico! ! ! 21! superior!al!50%!tiene!una!sensibilidad!del!50%!y!una!especificidad!del!75\80%.!Es!necesario! que! el! ventrículo! izquierdo! aumente! su! volumen! en! un! 66%! para! que! se! detecte! una! cardiomegalia!radiológica (62).! j!Derrame!pleural.! La!presentación!más!frecuente!en!IC!es!de!forma!bilateral,!70%.!Unilateral!derecho!25%!y! solo!un!15%!unilateral!izquierdo.!Para!que!sea!visible!en!proyección!lateral!precisa!al!menos! 75!mL,!y!en!posteroanterior!al!menos!175!mL.!Cuando!aparece!de!forma!aislada,!sin!otros! signos! como! congestión! o! aumento! del! índice! cardiotorácico! y! más! aún! si! es! unilateral! izquierdo,!obliga!al!clínico!a!considerar!otros!diagnósticos!posibles (66).! 1.5.3. Analítica!básica.! Todos!los!pacientes!con!sospecha!de!insuficiencia!cardiaca!deben!disponer!de!una!analítica! básica,!tanto!al!inicio!del!diagnóstico,!como!en!evolución!y!seguimiento.!! Según!la!Guía!de!Práctica!Clínica!de!la!ESC!2012,!la!analítica!básica!en!insuficiencia!cardiaca! incluye! parámetros! renales! y! hematológicos,! bioquímica! básica! con! especial! interés! en! la! glucosa!y!perfil!hepático!y!tiroideo.! Cualquier!incidencia! durante! el! seguimiento,!enfermedades!precipitantes! o! intercurrentes! (anemia,!diarrea,!infección!de!orina…),o!nuevos!fármacos!o!dosis!de!éstos!(AINES,!aumento! de!IECAS…),!puede! alterar! la! analítica! básica,! constituyendo! ésta! una! herramienta! valiosa! para!la!detección,!tratamiento!y!pronóstico!de!la!IC (23).!! j!Parámetros!de!función!renal.! El!parámetro!por!excelencia!para!evaluación!de!la!función!renal!es!la!creatinina!sérica,!pero! hoy! sabemos! que! constituye! una!estimación! grosera! de! dicha! función,! y!así! valores! poco! elevados!de!creatinina!pueden!corresponderse!con!funciones!renales!muy!deterioradas,!es! el!caso!por!ejemplo!de!los!pacientes!ancianos,!caquécticos!o!críticos.!Para!complementar!a! la!creatinina! disponemos! de!la!tasa! de! filtrado!glomerular,!según! la! fórmula! de!Cockroft\ Gault!o!MDRD,!y!en!casos!más!específicos!y!de!forma!más!novedosa!la!cistatina!y!el!N\GAL.! Estos!2!últimos!parámetros,!presentan!una!elevación!más!precoz!y!fiable!que!la!creatinina! en!caso!de!disfunción!renal,!con!marcada!utilidad!sobre!todo!en!pacientes!críticos!con!IC! aguda!y!son!candidatos!a!sustituirla!en!el!futuro (67) (68).!! ! ! 22! Los!mecanismos!de!alteración!de!la!función!renal!en!la!insuficiencia!cardiaca!son!varios,!por! un!lado!y!de!forma!aguda,!la!congestión!e!isquemia!renal!por!bajo!gasto,!y!por!otro!de!forma! crónica,!los!mecanismos!neurohormonales!y!de!nuevo!equilibrio!hidroelectrolítico!además! de! la! potencial! toxicidad! de! los! fármacos! empleados! en! la! enfermedad! (IECAS,! ARA! II,! antialdosterónicos…) (69).! La!función!renal!alterada!aumenta!la!mortalidad!por!IC (70).!Y!existe!una!relación!bidireccional! entre! ambas,! la! disfunción! renal! provoca! disfunción! cardiaca! y! a! su! vez,! la! alteración! de! función! del! corazón! desarrolla! deterioro! renal.! Para! definir! esta! relación! entre! ambos! órganos! se! describió! el! llamado! síndrome! cardiorenal,! que! presenta! 5! subtipos! y! una! fisiopatología!algo!compleja!con!múltiples!mecanismos!metabólicos!intrincados (71).! j!Anemia!(Hemoglobina<13!g/dL!en!hombres,!<12!g/dL!en!mujeres).! La!frecuencia!de!anemia!en!la!insuficiencia!cardiaca!varía!mucho!de!unas!series!a!otras,!pero! en! los! grandes! metanálisis! aparece! en! torno! al! 35%! de! los! pacientes (72) (73).Actúa! como! precipitante!o!como!patología!concomitante!o!como!ambas!cosas.!! La! existencia! de! anemia! en! los! pacientes! con! IC,! está! asociada! a! un! deterioro! del! grado! funcional,!a!un!aumento!del!riesgo!de!reingreso!hospitalario,!y!también!se!identifica!como! factor!independiente!de!incremento!de!la!mortalidad (72).! Las!causas!de!la!anemia!en!los!pacientes!con!IC!son!múltiples,!las!más!frecuentes!son!las! anemias!espúreas!asociadas!a!hemodilución,!la!ferropenia!y!la!insuficiencia!renal!crónica.!Los! fármacos! como! anticoagulantes! o! antiagregantes! producen! ferropenia,! y! los! IECAS/ARA! II! tienen! un! efecto! inhibitorio! en! la! síntesis! de! eritropoyetina.! Igualmente! existe! un! componente!de!anemia!por!trastorno!crónico!que!responde!al!carácter!inflamatorio!de!la!IC,! donde!se!produce!una!resistencia!en!médula!ósea!a!la!eritropoyetina (74).! No!existe!un!protocolo!claro!en!relación!al!tratamiento!de!la!anemia!en!la!IC,!si!bien!hasta!un! 70%!de!los!casos,!los!pacientes!mejorarían!con!el!tratamiento!de!la!misma,!aumentado!su! capacidad!funcional!e!incluso!disminuyendo!la!mortalidad (75).!! Al!formar!parte!fundamental!del!estudio!que!nos!ocupa,!la!relación!entre!anemia!e!IC!se! desarrollará!más!ampliamente!en!apartados!posteriores.! ! ! 23! j!Alteraciones!iónicas:! Hiponatremia!(Sodio<135!mg/dL).! La!hiponatremia!tiene!un!significado!pronóstico,!ya!que!está!relacionada!con!la!severidad!de! la!insuficiencia!cardiaca!y!con!su!supervivencia.!Frente!a!los!pacientes!normonatrémicos,!la! supervivencia!en!los!pacientes!con!sodio!menor!a!137!mEq/L,!está!reducida.!También!es!un! predictor!de!mala!evolución!a!corto!plazo!en!pacientes!hospitalizados!por!empeoramiento! de! su! IC (76) .! Cuando! la! hiponatremia! está! por! debajo! de! 125! mEq/L,! y! se! debe! exclusivamente!a!la!IC,!suele!corresponderse!con!estadios!terminales!de!la!enfermedad,!y!se! suele! acompañar! de! hiperpotasemia,! debido! a! que! el! flujo! distal! es! tan! bajo! que! compromete!la!excreción!de!potasio.! La!utilización!de!fármacos!habituales!en!IC!pueden!producir!hiponatremia,!sobre!todo!los! diuréticos!y!especialmente!los!tiazídicos.! Desde!el!punto!de!vista!clínico,!como!el!desarrollo!de!la!hiponatremia!suele!ser!lento!y!en! paralelo!a!la!progresión!de!la!IC,!mientras!ésta!sea!moderada!y!crónica!(120\125!mEq/dL)!no! suele! producir! sintomatología! o! es! paucisintomática,! en! personas! ancianas! se! pueden! observar!caídas!frecuentes!e!inestabilidad!que!mejoran!al!aumentar!las!cifras!de!sodio.!La! hiponatremia! severa! suele! corresponder! a! estadios! muy! avanzados! de! la! enfermedad,!! determina!muy!mal!pronóstico!y!la!clínica!predominante!es!la!de!IC!terminal.! Hipopotasemia!(Potasio<3,5!mg/dL).! La! hipopotasemia! en! la! IC! suele! ser! leve! o! moderada! y! secundaria! a! toma! de! diuréticos,! igualmente!con!más!frecuencia!tiazídicos!y!de!forma!dosis\dependiente.!El!riesgo!de!padecer! hipopotasemia!es!mayor!en!las!dos!primeras!semanas!de!tratamiento.!! Lo! recomendable! siempre! es! mantener! el! potasio! en! cifras! entre! 4\5! mEq/L.! Para! ello,! y! dado!que!el!efecto!del!tratamiento!diurético!en!la!IC!es!fundamentalmente!sintomático!y!las! alteraciones! iónicas! son! dependientes! de! dosis,! la! mejor! estrategia! para! prevenir! la! hipopotasemia!es!utilizar!los!diuréticos!el!mínimo!tiempo!posible!y!a!la!dosis!mínima!eficaz.! ! ! 24! Hiperpotasemia!(Potasio>5,5!mg/dL).! Desde!el!inicio!de!tratamiento!concomitante!para!la!insuficiencia!cardiaca!con!IECAS/ARA!II!y! antialdosterónicos,!todos!ellos!con!efecto!de!retención!de!potasio,!la!hiperpotasemia!se!ha! convertido!en!un!problema!frecuente!en!los!pacientes!con!IC.!Su!presencia!determina!un! aumento!del!!mobimortalidad!y!del!riesgo!de!hospitalización (77).! El! uso! de! antialdosterónicos! (Espironolactona,! Eplerenona)! en! la! terapia! de! primera! línea! para! pacientes! con! IC! con! disfunción! sistólica,! es! con! mucho! la! primera! causa! de! hiperpotasemia.! En! los! tres! estudios! fundamentales! con! antialdosterónicos! (RALES,! EPHESUS,! EMPHASIS\HF)! se! observaron! incrementos! significativos! en! la! incidencia! de! hiperpotasemia (78) (79) (80).! Los!factores!que!se!asocian!al!desarrollo!de!hiperpotasemia,!entre!los!pacientes!tratados!con! antialdosterónicos!son!numerosos!e!!incluyen:!edad,!severidad!de!la!IC,!diabetes,!deterioro! de!la!función!renal,!depleción!de!volumen,!hiperpotasemia!previa!al!tratamiento,!altas!dosis! y!uso!combinado!de!IECAS!y!ARA\II,!uso!concomitante!de!betabloqueantes,!suplementos!de! potasio,!AINES!e!incluso!utilización!de!remedios!de!herboristería.! De! todos,! la! insuficiencia! renal! es! con! mucho! el! factor! de! riesgo! más! importante! para! el! desarrollo! de! hiperpotasemia,! se! estima! que! el! 15%! de! los! pacientes! con! IC! desarrollan! hiperpotasemia,!y!que!este!porcentaje!aumenta!claramente!al!seleccionar!los!pacientes!con! creatinina!elevada,!de!forma!que!aparece!hiperpotasemia!en!el!35%!de!los!pacientes!con! creatinina!basal!>1.5!mg/dL!y!en!el!63%!de!los!pacientes!con!creatinina!basal!>2.5!mg/dL (77).! Como!ya!hemos!mencionado!resulta!fundamental!la!monitorización!de!función!renal!e!iónica! en!los!pacientes!con!insuficiencia!cardiaca,!en!especial!en!relación!a!cifras!de!potasio!e!inicio! y!seguimiento!de!tratamiento!con!inhibidores!de!la!aldosterona.!! Actualmente! existen! resinas! de! intercambio! iónico! para! reducir! de! forma! profiláctica,! la! incidencia! de! hiperpotasemia! en! los! pacientes! con! IC,! toma! de! antialdosterónicos! e! insuficiencia! renal,! estudio! principal! PEARL\HF,! pero! aun! precisan! de! más! resultados! concluyentes!para!demostrar!su!aplicabilidad!en!la!práctica!clínica (81).!! ! ! 25! j!Perfil!glucémico.! Las! determinaciones! básicas! en! el! perfil! glucémico! de! la! insuficiencia! cardiaca! serán! la! glucosa! sérica! y! la! hemoglobina! glicosilada.! A! partir! de! estos! valores! se! seguirán! los! algoritmos! diagnósticos! habituales! para! la! detección! de! diabetes! y! prediabetes! según! las! recomendaciones!internacionales (82).! Como! ya! hemos! mencionado,! la! importancia! de! la! diabetes! radica! en! que! los! pacientes! diabéticos! tienen! mayor! riesgo! de! desarrollar! IC! (2,5! veces! en! hombres,! 5! veces! más! en! mujeres),!que!representa!una!entidad!etiológica!de!la!misma,!tanto!de!forma!concomitante! a! otras! causas! o! factores! de! riesgo! como! de! forma! aislada,! en! la! llamada! miocardiopatía! diabética.!Y!que!confiere!un!perfil!pronóstico!desfavorable!al!paciente!con!insuficiencia,!los! pacientes!diabéticos!y!con!IC!ingresan!más!y!se!mueren!más.! Es! importante! un! buen! control! en! pacientes! diabéticos! a! través! de! la! hemoglobina! glicosilada!(HbA1c),!se!ha!descrito!que!un!aumento!del!1%!de!HbA1c!está!asociado!a!un! aumento!del!8%!del!riesgo!de!desarrollar!IC (83) (84).! j!Hiperuricemia!(Ácido!úrico>!8,4!mg/dL).! La! hiperuricemia! ocurre! igualmente! de! forma! frecuente! en! pacientes! con! insuficiencia! cardiaca,!ligada!principalmente!a!la!toma!de!diuréticos!de!forma!prolongada.!Los!diuréticos! de!asa!y!tiazídicos!son!los!que!más!frecuentemente!se!asocian!a!hiperuricemia!y!el!efecto!es! dosis\dependiente.!La!hiperuricemia!también!es!reflejo!de!un!aumento!del!stress!oxidativo! presente!en!los!pacientes!con!IC,!secundario!entre!otras,!a!una!actividad!aumentada!de!la! enzima! xantina! oxidasa.! Esta! característica! del! ácido! úrico! como! marcador! de! estrés! oxidativo!le!confiere!valor!pronostico!y!así!se!ha!descrito!la!hiperuricemia!como!predictor! independiente!de!supervivencia!en!pacientes!con!IC (85).!! Dado!la!baja!progresión!hacia!insuficiencia!renal!inducida!por!la!hiperuricemia!y!los!efectos! tóxicos! de! los! inhibidores! de! la! xantina! oxidasa,! hasta! ahora! no! había! indicación! de! tratamiento!en!pacientes!con!IC!e!hiperuricemia!asintomática.!No!obstante,!dados!sus!datos! pronósticos,!con!evidencia!de!un!aumento!de!supervivencia!en!pacientes!con!hiperuricemia! tratados! con! Alopurinol (86),! es! posible! que! en! un! futuro! no! muy! lejano! utilicemos! estos! fármacos!también!en!pacientes!asintomáticos.! ! ! 26! j!Hipoalbuminemia.! La!hipoalbuminemia! en! un!paciente!con! IC! !es! frecuente! (18\25%! de! los!casos),!pero! sus! causas!no!son!bien!conocidas.! Su!presencia!puede!estar!reflejando!otros!trastornos!asociados!o!independientes,!como!una! insuficiencia!hepática,!nefropatía!pierde!proteínas,!enteropatías!pierde!proteínas,!pérdidas! hacia!el!tercer!espacio,!desnutrición!y!otras.! Independientemente!de!una!causa!secundaria,!la!hipoalbuminemia!está!asociada!a!un!peor! pronóstico! en! enfermedades! crónicas,! como! sucede! en! estadios! avanzados! de! la! insuficiencia!renal!o!el!cáncer.!! La!hipoalbuminemia!en!pacientes!con!IC!(con!disfunción!sistólica)!se!asoció!a!un!aumento!de! la! mortalidad.! Las! cifras! bajas! de! albúmina! curiosamente! no! parecen! estar! claramente! asociadas!al!estado!nutricional,!y!si!a!los!marcadores!de!inflamación!(proteína!C!reactiva),!a! la!hemodilución!y!a!la!función!hepática (87).! j!Perfil!hepático.! En! la! insuficiencia! cardiaca! es! frecuente! la! elevación! de! las! enzimas! hepáticas! pero! generalmente! son! aumentos! de! pequeña! magnitud! y! no! se! encuentran! asociadas! a! enfermedad! hepática! clínica.! El! mecanismo! de! daño! hepático,! es! similar! al! renal,! principalmente!por!congestión!o!reducción!de!flujo.!Su!expresión!clínica!más!frecuente!es!el! hígado! de! estasis! pero! a! medida! que! avanza! el! cuadro! de! IC! pueden! producirse! también! cuadros!de!hepatitis!isquémica,!hígado!de!shock!o!incluso!cirrosis!cardial.!! La!repercusión!de!las!alteraciones!enzimáticas!hepáticas!en!el!pronóstico!de!la!insuficiencia! cardiaca!no!es!aun!bien!conocida.!! Datos!del!estudio!CHARM!con!2679!pacientes!afectos!de!IC,!encontraron!la!elevación!de!la! fosfatasa!alcalina!y!la!bilirrubina!total!como!la!alteración!del!perfil!hepático!más!frecuente,! siendo!los!valores!de!bilirrubina!el!doble!en!pacientes!con!función!sistólica!deprimida!que!en! pacientes!con!función!sistólica!preservada,!en!el!análisis!multivariante!la!bilirrubina!fue!un! predictor!de!muerte!cardiovascular!y!de!hospitalización!por!IC (88).! La!Gamma!Glutamil!Transpeptidasa!(GGT)!!también!aparece!elevada!con!frecuencia!en!los! pacientes!con!disfunción!cardiaca!y!también!parece!tener!un!valor!pronóstico!asociado.!Los! ! ! 27! niveles!de!GGT!se!correlacionan!con!IC!más!severa,!mayor!mortalidad!y!mayor!necesidad!de! trasplante!cardiaco,!sobre!todo!en!casos!de!IC!moderada!o!evolucionada (89).! No! obstante,! en! un! paciente! con! insuficiencia! cardiaca! que! presenta! alteración! de! las! transaminasas,! además! de! las! alteraciones! descritas,! deben! siempre! considerarse! otras! posibles!causas!como!la!toxicidad!por!fármacos,!hepatitis!víricas,!etc.! j!Perfil!lipídico.!! La!dislipemia!y!en!consecuencia!la!alteración!del!colesterol!constituye!un!factor!de!riesgo! cardiovascular!(FRCV)!clásico.! Sin!embargo!el!papel!nocivo!de!la!alteración!del!colesterol!en!la!insuficiencia!cardiaca!no! está!claro.!Es!más,!parece!que!la!hipocolesterolemia!es!un!factor!asociado!a!peor!pronóstico! en!la!IC!con!función!sistólica!deprimida,!y!peor!aún!si!el!paciente!está!tratado!con!estatinas (90).! No!conocemos!bien!la!causa!de!este!hecho,!se!postula!un!mal!pronóstico!asociado!per!se!a!la! hipocolesterolemia!o!más!bien!asociado!a!una!debilidad!generalizada!de!los!pacientes!con!IC! avanzada!(caquexia,!malnutrición,!disfunción!hepática…).!! Dos!grandes!estudios!en!pacientes!con!IC!moderada!y!disfunción!ventricular!(FE!<40%),!el! estudio!CORONA (91)!!realizado!en!pacientes!con!cardiopatía!isquémico,!y!el!estudio!GISSI\HF (92)! no! seleccionados! por! la! etiología,! mostraron! que! no! es! útil! iniciar! el! tratamiento! con! estatinas!en!pacientes!con!IC!y!fracción!de!eyección!disminuida.! Por!lo!tanto,!actualmente!no!está!indicado!iniciar!tratamiento!con!estatinas!en!pacientes!con! IC! moderada\grave! y! FE! <! 35%,! independiente! de! la! etiología! (Nivel! de! evidencia! IB).! Se! sugiere!continuar!la!terapia!si!la!consumían!previamente!al!diagnóstico (23).! j!Perfil!tiroideo.! De!acuerdo!con!las!recomendaciones!de!las!guías!de!práctica!clínica,!está!indicado!realizar! un!análisis!de!hormonas!tiroideas!a!los!pacientes!con!insuficiencia!cardiaca (23).!! El! hipertiroidismo! está! asociado! a! la! aparición! de! IC! en! relación! mayoritariamente! a! la! presencia! de! fibrilación! auricular! (probable! mecanismo! de! taquimiocardiopatía),! y! en! la! mitad! de! los! casos! en! ausencia! de! cardiopatía! estructural.! Un! 6%! de! los! pacientes! ! ! 28! hipertiroideos! tienen! IC,! el! control! del! ritmo! con! betabloqueantes! y! el! tratamiento! antitiroideo!resuelve!con!frecuencia!los!síntomas!y!la!posible!disfunción!ventricular (93).! El!hipotiroidismo!por!su!parte!puede!producir!IC!con!síntomas!de!astenia!y!disnea,!ligados!a! una!disminución!de!la! contractilidad,!gasto!cardiaco!y! frecuencia!cardiaca,!pero!de! forma! mucho! menos! frecuente! que! el! hipertiroidismo.! El! tratamiento! con! hormona! tiroidea! también!resuelve!la!mayoría!de!los!casos (94).! Las!alteraciones!subclínicas!no!se!han!asociado!al!desarrollo!de!insuficiencia!cardiaca (95).!La! utilidad! principal! de! la! determinación! tiroidea! es! precisamente! su! potencial! tratamiento! curativo.! 1.5.4. !Biomarcadores.!Péptidos!natriuréticos.! La!insuficiencia!cardiaca!es!un!síndrome!complejo!en!el!que!influye!no!sólo!la!lesión!o!disfun\ ción!cardiaca!inicial!y!la!eventual!sobrecarga!hemodinámica!que!conlleva,!sino!también!una! compleja! respuesta! neurohormonal,! inflamatoria! y! bioquímica! con! efectos! tanto! a! nivel! cardiaco!como!en!la!periferia.!A!medida!que!se!ha!ido!profundizando!en!el!conocimiento!de! esta!compleja!situación,!se!han!ido!documentando!un!sinfín!de!sustancias!biológicas!como! enzimas,!proteínas,!hormonas,!marcadores!genéticos!y!otras!sustancias!activas!que!o!bien!se! muestran! elevadas! en! la! IC! o! bien! se! ha! visto! guardan! relación! con! la! progresión! o! el! pronóstico!de!la!enfermedad.!A!estas!sustancias!se!las!conoce!con!el!nombre!genérico!de! biomarcadores.! Dada!su!enorme!variedad!y!producción!científica!en!los!últimos!años,!los!biomarcadores!se! han! intentado! clasificar! según! características! comunes! en! varios! grupos:! neurohormonas,! marcadores!de!daño!o!lesión!miocárdica,!marcadores!de!estrés!miocárdico,!de!inflamación,! de!estrés!oxidativo…entre!otros.!Muchos!de!los!llamados!hoy!biomarcadores!coinciden!con! parámetros!del!análisis!básico!de!estos!pacientes!que!pueden!aportar!valiosa!información! pronóstica,! por! ejemplo! la! hemoglobina! o! el! ancho! de! distribución! eritrocitaria! para! la! anemia!como!veremos!más!adelante!en!este!trabajo.! Los!biomarcadores!más!relevantes!y!validados!para!el!diagnóstico!de!la!IC!son!los!conocidos! como! péptidos! natriuréticos! que! por! sus! características! pertenecen! tanto! al! grupo! de! neurohormonas!como!al!grupo!de!marcadores!de!estrés!miocárdico.! ! ! 35! Cuando! la! disfunción! diastólica! es! severa,! la! presión! de! la! AI! está! elevada! de! forma! importante!y!aparece!un!patrón!de!llenado!restrictivo!que!se!caracteriza!por!una!relación! E/A>2!y!un!tiempo!de!deceleración!y!un!tiempo!de!relajación!isovolumétrica!acortados.!Si!se! producen! variaciones! con! la! maniobra! de! Valsalva,! el! patrón! se! considera! restrictivo! reversible;!en!caso!contrario!sería!irreversible!y!se!correspondería!con!el!grado!más!severo! de!disfunción!diastólica.!! El!patrón!de!llenado!mitral!predice!la!presencia!de!disfunción!diastólica!y!aumento!de!las! presiones! de! llenado! en! pacientes! con! fracción! de! eyección! deprimida,! siendo! su! valor! mucho! menor! cuando! la! FEVI! es! >50% (117).! Esta! discrepancia! puede! ser! explicada! por! la! dependencia! entre! la! velocidad! de! la! onda! E! y! la! presión! de! la! AI! y! relajación! del! VI.! En! pacientes!con!FEVI!deprimida,!la!relajación!está!predeciblemente!alterada!y!la!velocidad!pico! de! la! onda! E! y! la! relación! E/A! dependen! fundamentalmente! de! la! presión! de! la! AI.! Sin! embargo,!en!pacientes!con!FEVI!conservada,!la!relajación!del!VI!se!altera!de!forma!variable,! y! la! velocidad! de! la! onda! E! sigue! dependiendo! tanto! de! la! relajación! del! VI! como! de! la! presión!de!la!AI.!! La!edad,!la!taquicardia!sinusal,!los!defectos!de!conducción!y!la!insuficiencia!mitral!pueden! actuar! como! factores! de! confusión! añadidos! y! alterar! el! patrón! de! llenado! mitral! independientemente!de!la!disfunción!diastólica!existente.!! Flujo!de!venas!pulmonares.! En!condiciones!normales!es!trifásico!con!una!onda!sistólica!(PVS),!una!onda!diastólica!(PVD)! y!una!onda!retrógrada!auricular!(PVAr).!La!onda!PVD!predomina!en!jóvenes!y!disminuye!con! la!edad,!de!forma!análoga!a!la!velocidad!pico!de!la!onda!E!del!flujo!transmitral.!El!flujo!de! venas! pulmonares! se! altera! por! una! relajación! anormal! del! VI! o! por! un! aumento! de! la! presión!de!la!AI.!Cuando!se!produce!un!aumento!de!la!presión!de!la!AI,!la!PVS!disminuye!y!la! PVD!aumenta.!Además,!al!aumentar!la!presión!telediastólica!del!VI!(PTDVI)!se!produce!un! aumento!de!la!velocidad!pico!y!duración!de!la!PVAr!mientras!que!simultáneamente!se!acorta! la!duración!de!la!onda!A!en!el!flujo!transmitral.!La!diferencia!de!duración!de!la!PVAr!y!la! onda!A!mitral!se!correlaciona!directamente!con!la!PTDVI (117).Una!diferencia!de!la!duración! de!la!PVAr!y!la!onda!A!en!el!flujo!transmitral!>30!ms!se!ha!demostrado!como!predictor!de! una! PTDVI! elevada,! incluso! en! pacientes! con! insuficiencia! cardiaca! y! función! sistólica! conservada.! ! ! 36! Doppler!tisular!del!anillo!mitral.! Se!analiza!la!velocidad!con!doppler!tisular!(DTI)!del!anillo!mitral!septal!y!lateral!en!el!plano! apical!cuatro!cámaras.!Típicamente!se! miden!las! velocidades!pico! sistólicas!(s´),! diastólica! precoz! (e’)! y! auricular! (a’).! La! velocidad! pico! de! la! onda! e’! permite! evaluar! la! relajación! miocárdica.!Un!valor!de!e’!normal!(septal!≥8cm/s,!lateral!≥10!cm/s,!o!la!media!del!septo!y! lateral!≥9!cm/s)!es!infrecuente!en!un!paciente!con!IC.!La!relación!E/e’!se!correlaciona!con!las! presiones! de! llenado! del! VI.! De! esta! forma! la! evidencia! de! disfunción! diastólica! puede! determinarse! por! una! disminución! de! la! e’! o! un! aumento! de! la! relación! E/e’,! o! una! combinación! de! estos! parámetros.! La! presencia! de! al! menos! dos! medidas! alteradas! y/o! fibrilación!auricular,!aumenta!la!probabilidad!del!diagnóstico.!! La!utilidad!de!la!E/e’!para!predecir!las!presiones!de!llenado!del!VI!se!ha!demostrado!tanto!en! pacientes!con! FSD! como! con!FSP!si! bien! algunos! datos!sugieren!que! dicha! correlación! es! menor!en!la!ICFSP.!En!estos!pacientes!se!ha!descrito!una!mejor!correlación!si!se!utiliza!la! e’lat.!Cuando!existen!alteraciones!de!la!contractilidad!segmentaria!se!recomienda!utilizar!la! media!de!las!velocidades!septal!y!lateral!(e’media)!siendo!predictor!de!una!presión!de!AI! elevada!un!valor!>13.!! Cuando!existe!valvulopatía!mitral!(estenosis,!insuficiencia,!calcificación!del!anillo!o!prótesis)! se!puede!alterar! la!velocidad!de!la!onda! e’,!no!siendo! útil!para! predecir!las!presiones! de! llenado!en!estos!casos.!En!la!pericarditis!constrictiva!se!produce!una!relación!inversa!entre!la! relación! E/e’! y! la! presión! de! la! AI,! y! hay! que! valorarlo! con! precaución! si! se! sospecha! constricción.! También! la! correlación! es! peor! en! los! pacientes! con! miocardiopatía! hipertrófica.! j!Evaluación!de!la!Aurícula!izquierda.! El!tamaño!de!la!aurícula!izquierda!(AI)!aumenta!proporcionalmente!al!aumento!de!la!presión! de! la! misma! y! puede! valorarse! como! un! marcador! de! elevación! crónica! de! la! presión! diastólica!del!VI.!De!esta!forma!la!dilatación!auricular!izquierda!es!el!hallazgo!anatómico!de! mayor!importancia!para!implicar!al!VI!en!la!causa!de!la!disnea!de!un!paciente,!y!al!contrario,! cuando!el!tamaño!de!la!AI!es!normal!hay!que!reconsiderar!el!diagnóstico!de!IC.!Además,!el! tamaño!de!la!AI!ha!sido!identificado!como!un!factor!predictor!independiente! de! eventos! cardiovasculares!adversos (118).!En!las!guías!se!recomiendan!las!determinaciones!de!volumen! ! ! 37! de!la!AI!más!que!las!dimensiones!lineales!ya!que!permiten!una!valoración!más!precisa!del! tamaño!auricular!real.!De!acuerdo!con!las!recomendaciones!de!la!Sociedad!Americana!de! Ecocardiografía (119),!el!tamaño!de!la!AI!se!mide!al!final!de!la!sístole!ventricular,!cuando!su! cavidad!tiene!la!mayor!dimensión.!Se!recomienda!calcular!el!volumen!mediante!el!método! de!Simpson!o!el!método!de!área\longitud,!para!lo!cual!será!necesario!la!valoración!en!plano! apical! biplanar! (4! y! 2! cámaras),! así! como! indexar! el! tamaño! de! la! AI! según! la! superficie! corporal.! En!la!práctica!clínica!diaria,!sin!embargo,!las!determinación!del!volumen!de!la!AI!no!se!realiza! de! forma! rutinaria! y! a! menudo! las! medidas! disponibles! son! las! lineales,! diámetro! anteroposterior!en!plano!paraesternal!eje!largo!y!área!en!plano!apical!4!cámaras.! j!Evaluación!del!Ventrículo!derecho!y!la!presión!pulmonar.! La! función! del! ventrículo! derecho! (VD)! es! un! factor! pronóstico! independiente! en! los! pacientes! con! IC.! Se! ha! demostrado! que! los! pacientes! con! disfunción! del! VD! y! presión! sistólica! pulmonar! normal! presentan! un! pronóstico! similar! a! aquellos! con! hipertensión! pulmonar! y! función! sistólica! de! VD! normal.! Sin! embargo,! el! pronóstico! empeora! significativamente!si!presentan!ambas!entidades,!hipertensión!pulmonar!y!disfunción!de!VD.! La!valoración!del!VD!mediante!ecocardiografía!es!compleja!debido!a!su!morfología!y!mayor! trabeculación!que!dificulta!una!correcta!delineación!del!borde!endocárdico.!La!aproximación! cuantitativa!más!utilizada!en!ecocardiografía!es!la!medida!del!TAPSE!(excursión!sistólica!del! anillo!tricúspide),!que!valora!el!desplazamiento!de!la!válvula!tricúspide!hacia!el!vértice!VD.!La! medida!se!realiza!a!través!del!modo!M!en!plano!apical,!sobre!el!anillo!tricúspideo!lateral,! cuantificando! el! movimiento! sistólico! de! éste.! Un! TAPSE! mayor! a! 14! mm,! se! ha! descrito! como! un! factor! pronóstico! añadido! a! la! clase! funcional,! la! función! del! VI! y! la! función! diastólica (120).! Sus! principales! limitaciones! son! que! únicamente! proporciona! información! sobre!el!acortamiento!longitudinal,!que!la!disfunción!del!VI!puede!producir!alteraciones!en! el! TAPSE! independientemente! de! la! fracción! de! eyección! del! VD,! y! que! es! un! parámetro! dependiente!de!la!sobrecarga!de!volumen.! Los! pacientes! con! IC! y! aumento! de! las! presiones! pulmonares! venosas! con! frecuencia! presentan!elevación!de!la!presión!arterial!sistólica!pulmonar.!La!técnica!para!determinarla!es! mediante! la! medida! con! Doppler! continuo! de! la! velocidad! pico! del! flujo! de! insuficiencia! ! ! 38! tricúspide!que!permite!estimar!el!gradiente!de!velocidad!pico!instantánea!entre!el!ventrículo! derecho!(VD)!y!la!aurícula!derecha!(AD)!mediante!la!ecuación!de!Bernoulli.!Si!se!le!suma!la! estimación!de!la!presión!de!la!AD,!obtenemos!la!presión!sistólica!pico!del!VD!que!equivale!a! la!presión!sistólica!de!la!arteria!pulmonar!en!ausencia!de!obstrucción!en!el!tracto!de!salida! del! VD.! La! estimación! de! la! presión! sistólica! de! la! arteria! pulmonar! es! de! utilidad! en! pacientes!con!IC!descompensada!ya!que!nos!va!a!permitir!sobre!todo!estimar!el!grado!de! congestión!venosa!y!valorar!la!respuesta!al!tratamiento.! En!los!pacientes!con!IC!que!lo!precisen,!la!valoración!más!exhaustiva!del!VD!precisará!de!la! realización! de! una! resonancia! magnética! cardiaca;! así! como! la! estimación! exacta! de! las! presiones! y! resistencias! pulmonares! quedará! relegada! a! la! realización! de! un! estudio! hemodinámico! mediante! cateterismo! cardiaco! derecho! (técnicas! “gold! standard”,! ver! apartados!posteriores).!! Siguiendo!las!recomendaciones!de!la!Guía!de!Práctica!Clínica!de!ESC!2012,!una!vez!descritas! las!pruebas!básicas!para!el!diagnóstico!de!la!insuficiencia!cardiaca,!se!propone!el!siguiente! algoritmo!diagnóstico.!!(Figura!6).! ! ! 39! ! Figura!6.!Algoritmo!diagnóstico!para!pacientes!con!sospecha!de!insuficiencia!cardiaca.!Guía!Práctica!Clínica! ESC!2012!(modificado).!! ! Algoritmo! diagnóstico! para! pacientes! con! sospecha! de! insuficiencia! cardiaca.! Guías! Práctica! Clínica! ESC! 2012.! Dos! estrategias,!primero!realización!de!ecocardiografía!(en!azul)!o!primero!determinación!de!péptidos!natriuréticos!(en!rojo).!! 1.5.6. Pruebas!no!invasivas!adicionales.! j!Resonancia!magnética!cardiaca.! La!aportación!de!la!resonancia!magnética!(RM)!cardiaca!en!el!estudio!de!los!pacientes!con! insuficiencia! cardiaca! se! basa! en! su! capacidad! de! caracterización! tisular,! además! de! la! cuantificación!exacta!y!reproducible!de!la!masa,!volúmenes!cardiacos!y!función!ventricular.! Además!nos!permite!realizar!estudios!de!inducción!de!isquemia!y!viabilidad.!! Por!tanto!será!de!máxima!utilidad!en!aquellos!pacientes!sin!datos!concluyentes,!deficiente! ventana!ecocardiográfica,!sospecha!de!etiológica!específica!o!necesidad!de!toma!de!algunas! decisiones!terapéuticas!(como!el!implante!de!dispositivos!según!la!fracción!de!eyección).!! ! ! 40! La!RM!cardiaca!está!especialmente!indicada!en!la!identificación!de!patologías!inflamatorias!e! infiltrativas.!También! ante! la! sospecha!de!miocardiopatías,! arritmias,! tumores! cardiacos!y! patología!pericárdica,!y!es!la!técnica!de!imagen!de!elección!en!pacientes!con!cardiopatías! congénitas!complejas (23).!! Sus! principales! limitaciones! incluyen! su! baja! disponibilidad,! contraindicación! si! existen! implantes! metálicos,! lo! que! incluye! dispositivos! intracardiacos! como! marcapasos! o! desfibriladores!(aunque!con!avances!en!los!últimos!equipos!disponibles),!y!su!coste.!También! la!presencia!de!arritmias!limita!su!precisión.!La!claustrofobia!así!como!la!intolerancia!al!de\ cúbito! prolongado! son! una! limitación! importante.! Los! estudios! con! gadolinio! (agente! de! contraste! extracelular)! están! contraindicados! en! pacientes! con! un! aclaramiento! de! creatinina!<30!mL/min/m2!por!la!posibilidad!de!producir!fibrosis!nefrogénica!sistémica.! jTomografía!computerizada!multidetector.! La!principal!indicación!de!la!tomografía!multidetector!en!pacientes!con!insuficiencia!cardiaca! es!el!estudio!no!invasivo!de!la!anatomía!coronaria,!sobre!todo!en!aquellos!con!probabilidad! baja\intermedia! en! los! que! se! quiere! descartar! la! etiología! isquémica! como! causa! de! disfunción!ventricular.!! Dada!su! alta!sensibilidad!y! valor!predictivo!negativo! es!de!gran! utilidad!para!descartar! la! presencia! de! enfermedad! coronaria! obstructiva! y! por! tanto! seleccionar! mejor! a! aquellos! pacientes!con!IC!que!se!beneficiarían!de!un!estudio!invasivo (121).!! El!desarrollo!de!nuevos!algoritmos!permite!actualmente!calcular!de!forma!precisa!la!FEVI!y! FEVD,!así!como!los!volúmenes!ventriculares (122).!Si!bien!no!es!la!indicación!principal,!podría! ser! de! utilidad! en! aquellos! pacientes! con! mala! ventana! ecocardiográfica! en! los! que! está! contraindicada!la!realización!de!una!resonancia!magnética.!En!estos!pacientes!con!una!única! exploración!se!obtendría!información!sobre!anatomía!coronaria,!cardiaca!y!función!sistólica.! Sus!principales!limitaciones!son!que!conlleva!radiación!y!que!requiere!que!el!ritmo!cardiaco! sea!regular!con!frecuencia!cardiaca!en!torno!a!60\70!lpm.! j!Otras:! Ecocardiografía!transesofágica;!no!constituye!una!exploración!diagnóstica!de!rutina! en! la! IC,! indicada! en! pacientes! con! ventana! acústica! trastorácica! inadecuada! como! ! ! 41! alternativa!a!la!RM!cardiaca,!cuando!ésta!no!pueda!realizarse!o!no!se!encuentre!disponible.! Su! principal! valor! es! en! la! evaluación! de! pacientes! con! valvulopatías! complejas! (especialmente!mitral!o!portadores!de!prótesis!valvulares),!en!sospecha!de!endocarditis,!y! en!determinados!pacientes!con!cardiopatías!congénitas (23).! Ecocardiografía!de!estrés;!puede!usarse!estrés!farmacológico!o!ejercicio.!Su!papel!es! identificar!isquemia!inducible!y!viabilidad.!También!es!útil!en!la!evaluación!de!los!pacientes! con! sospecha! de! estenosis! aórtica! grave! con! bajo! gradiente! y! disfunción! ventricular! o! la! respuesta!al!ejercicio!de!otras!valvulopatias (23).!La!prueba!de!esfuerzo!diastólica!es!un!nuevo! procedimiento! destinado! a! identificar! ICFSP! en! pacientes! con! síntomas! de! IC! durante! la! actividad!física,!FE!normal!y!parámetros!de!función!diastólica!en!reposo!no!concluyentes (123).! Tomografía! computerizada! por! emisión! de! fotones! individuales! (SPECT)!y! ventriculografía! isotópica.! Tomografía! por! emisión! de! positrones! (PET);! la! indicación! principal!de!ambas!sería!igualmente!la!valoración!de!isquemia!y!viabilidad!dentro!del!estudio! de! IC! con! etiología! isquémica.! Sin! embargo,! su! baja! disponibilidad,! alta! exposición! a! radiación! y! elevado! coste,! suponen! importantes! limitaciones! de! uso! en! la! práctica! clínica! diaria.! Ergometría!o!prueba!de!esfuerzo;!debe!considerarse!dentro!del!estudio!de!isquemia! miocárdica! reversible,! como! parte! de! la! evaluación! de! pacientes! candidatos! a! trasplante! cardiaco!y!soporte!circulatorio!mecánico,!para!ayudar!en!la!prescripción!de!ejercicio!físico! (programas!de!rehabilitación!cardiaca)!y!para!obtener!información!pronostica (23).! Monitorización!electrocardiográfica!ambulatoria!(Holter);!indicada!!en!el!estudio!de! pacientes! con! sospecha! de! arritmia! cardiaca! o! bradicardia! (síntomas! de! palpitaciones! o! sincope)!y!la!monitorización!del!control!de!frecuencia!ventricular!en!pacientes!con!fibrilación! auricular.! Es! útil! para! identificar! el! tipo,! la! frecuencia! y! la! duración! de! las! arritmias! ventriculares!y!auriculares,!los!episodios!silentes!de!isquemia!y!bradicardia!y!los!trastornos! de!la!conducción!cardiaca!que!pueden!causar!o!exacerbar!la!IC (23).! Estudio! genético;! Actualmente! se! recomienda! para! pacientes! con! miocardiopatía! dilatada!y!bloqueo!AV!o!antecedentes!familiares!de!muerte!súbita!prematura!e!inesperada,! ya! que! puede! indicarse! un! desfibrilador! automático! implantable! (DAI)! profiláctico (23).! ! ! 42! También!puede!ser!rentable!en!determinados!casos!de!miocardiopatía!hipertrófica!familiar!y! displasia!arritmogénica!de!VD!familiar.! 1.5.7. !Cateterismo!cardiaco.! \!Cateterismo!cardiaco!derecho.!Estudio!hemodinámico.! El!cateterismo!cardiaco!derecho!con!catéter!de!Swan\Ganz!es!la!técnica!más!utilizada!en!la! valoración!hemodinámica!de!los!pacientes!con!insuficiencia!cardiaca!aguda!o!crónica.!Nos! permite! evaluar! precarga! y! postcarga! de! ambos! ventrículos,! así! como! el! gasto! e! índice! cardiaco!y!resistencias!vasculares.!! En!el!circuito!pulmonar!obtendremos:!presiones!de!aurícula!derecha!(precarga)!y!ventrículo! derecho! (telediastólica),! presión! pulmonar! (postcarga),! gradiente! transpulmonar! y! resistencias!pulmonares!(estimar!hipertensión!pulmonar!y!sus!tipos).! En! el! circuito! sistémico:! ! gasto! e! índice! cardiaco;! presión! de! enclavamiento! pulmonar! (PCP,precarga)!que!determina!de!forma!indirecta!la!presión!de!la!aurícula!izquierda!y,!en! ausencia! de! valvulopatía! mitral! severa! la! presión! de! llenado! del! ventrículo! izquierdo;! y! resistencias!vasculares!sistémicas!(postcarga).! En!los!pacientes!que!lo!requieran,!principalmente!en!situaciones!de!IC!aguda,!los!parámetros! obtenidos!presentan!una!clara!utilidad!diagnostica!y!pronostica,!así!como!constituyen!una! excelente!guía!terapéutica.! En!el!diagnóstico!de!IC!tanto!aguda!como!crónica,!los!datos!del!cateterismo!tienen!una!gran! correlación!con!los!datos!de!la!evaluación!clínica!y!con!los!cálculos!obtenidos!mediante!otras! pruebas! no! invasivas.! Así! por! ejemplo! la! existencia! de! ortopnea! o! disnea! paroxística! nocturna!traduce! una! PCP>15! mmHg (124),!o! una! baja! presión!del! pulso! (<25%)! tiene! una! excelente!correlación!con!la!presencia!de!un!gasto!cardiaco!disminuido (125).! A!nivel!pronóstico!el!aumento!de!la!presión!telediastólica!de!VI,!la!existencia!de!hipertensión! pulmonar!y!el!bajo!gasto!cardiaco!se!han!relacionado!directamente!con!la!mortalidad!por!IC,! mortalidad!arrítmica!y!mortalidad!por!cualquier!causa.!! Como!guía!terapéutica,!desde!el!punto!de!vista!de!la!práctica!clínica!y!principalmente!en!la! IC!aguda,!los!datos!obtenidos!del!cateterismo!nos!permiten!catalogar!al!paciente!en!uno!de! ! ! 43! los!4!grupos!clásicos!de!la!clasificación!de!Forrester (126)!y!así!orientar!el!tratamiento!inicial,! monitorizar!la!respuesta!terapéutica!y!estimar!el!pronóstico!a!corto!plazo.!(Figura!7).! Figura!7.!Orientación!terapéutica!en!la!insuficiencia!cardiaca!según!patrones!hemodinámicos.!! ! Fuente:!Forrester!et!al.!Am!J!Cardiol!(1977)!(modificado).! j!Cateterismo!cardiaco!izquierdo.!Coronariografía.! La!coronariografía!en!la!insuficiencia!cardiaca,!está!supeditada!a!la!búsqueda!etiológica!de! cardiopatía!isquémica!o!a!la!posibilidad!de!revascularización!de!la!misma.!! En!los!pacientes!con!IC!y!disfunción!VI!siempre!se!debe!descartar!la!enfermedad!coronaria! como!causa!reversible!de!IC.!! Los! pacientes! con! IC,! lesiones! coronarias! accesibles! a! la! revascularización! y! angina! o! presencia! de! isquemia/viabilidad! en! las! pruebas! no! invasivas,! se! benefician! de! la! revascularización!en!términos!de!mortalidad,!síntomas!y!mejoría!de!la!FEVI,!especialmente! en!presencia!de!ICFSD (127) (128).!! En! el! resto! de! pacientes! con! lesiones! coronarias! significativas! sin! angina! ni! evidencia! de! isquemia! debe! optimizarse! el! tratamiento! de! IC! como! primera! medida,! dado! que! la! estrategia! de! la! revascularización! directa! no! ofrece! beneficio! sobre! la! estrategia! del! tratamiento!óptimo!médico.!! No! obstante,! la! decisión! de! la! revascularización! puede! cambiar! con! el! tiempo,! de! forma! individualizada! y! dependiendo! del! control! de! los! síntomas,! la! evolución! con! tratamiento! médico!óptimo!y!la!realización!de!estudios!de!isquemia/viabilidad.!! Y! hay! que! tener! en! cuenta! también,! especialmente! en! los! pacientes! con! ICFSP,! que! el! beneficio!de!la!revascularización!en!estos!pacientes!no!se!traduce!solo!y!exclusivamente!en! ! ! 44! una!mejoría!ostensible!sobre!la!FEVI!sino!como!ya!hemos!mencionado,!en!una!mejora!de! síntomas! y! calidad! de! vida,! y! en! una! reducción! de! las! complicaciones! potencialmente! asociadas! a! la! presencia! de! territorio! isquémico! como! son! la! muerte! súbita,! eventos! coronarios!agudos!o!progresión!de!la!IC (129).! 1.5.8. !Pruebas!invasivas!adicionales.! j!Biopsia!endomiocárdica!(BEM).! La! BEM! continua! siendo! la! prueba! diagnóstica! “gold! standard”! para! el! diagnóstico! de! enfermedades! como! la! miocarditis,! la! infiltración! cardiaca! por! amiloide! o! la! sarcoidosis! cardiaca.!! Sin! embargo,! en! la! era! actual! en! donde! ha! existido! un! gran! avance! en! las! técnicas! diagnósticas!no!invasivas,!el!uso!de!la!BEM!para!realizar!un!diagnóstico!etiológico!de!certeza! en!pacientes!con!sospecha!de!insuficiencia!cardiaca!resulta!controvertido.! Su! realización! tiene! una! baja! disponibilidad,! limitada! a! escasos! centros! de! referencia! (principalmente!centros!transplantadores)!y!su!potencial!beneficio\riesgo!es!pequeño,!con! una!tasa!no!despreciable!de!complicaciones,!además!en!algunas!entidades!es!posible!realizar! biopsias!a!otros!niveles!con!validez!diagnóstica!y!menor!riesgo!(como!en!caso!de!la!biopsia! de!grasa!abdominal!o!rectal!en!amiloidosis).! Hay!solamente!2!indicaciones!generales!en!las!guías!de!práctica!clínica!disponibles,!pero!en! general! podemos! resumir! que! la! BEM! puede! continuar! siendo! de! utilidad! en! la! IC! en! los! siguientes!escenarios!clínicos (130):!! \!Paciente!con!miocardiopatía!y!diagnóstico!etiológico!incierto!en!el!que!exista!sospecha!de! miocardiopatía!restrictiva!o!miocarditis.!Estas!últimas!especialmente!con!!mal!pronóstico!a! corto!plazo!y!tratamiento!potencialmente!curativo,!tipo!miocarditis!aguda!fulminante!como! son!la!miocarditis!necrotizante!eosinofílica!y!la!miocarditis!de!células!gigantes (131) (132).! \!Monitorización!del!rechazo!en!el!trasplante!cardiaco.!! \!Diagnóstico!de!tumores!cardiacos.!! \!Sospecha!de!toxicidad!por!antraciclinas.!! \!Investigación.! ! ! 51! mortalidad! y! 40%! de! hospitalizaciones (147) (148) (149).! ! Otros! beneficios! demostrados! son! efectos!hemodinámicos!favorables!(dosis!dependiente!y!mantenidos!a!largo!plazo)!(150) (151),! mejoría!del!remodelado!ventricular!(de!forma!preventiva!y!regresión!en!evolución (152)) (152) (153) (155)!y!mejora!de!síntomas!y!tolerancia!a!la!actividad!física (150) (151) (156) (157).! Los! estudios! más! relevantes! son! el! CONSENSUS,! SOLVD! treatment! y! SOLVD! prevention! realizados!con!Enalapril,!cabe!destacar!que!casi!el!80%!de!los!pacientes!incluidos!en!estos! estudios!tenían!IC!secundaria!a!cardiopatía!isquémica (147) (148) (149).!(Tabla!13)! Antagonistas!de!los!receptores!de!angiotensina!II!(ARA!II).! \Se! recomienda! un! ARA! II! para! reducir! el! riesgo! de! hospitalización! por! IC! y! muerte,! en! pacientes!con!FE!≤!40%!que!no!toleran!un!IECAS!por!tos!(los!pacientes!deben!recibir!además! un!betabloqueante!y!un!antagonista!de!aldosterona).!! Recomendación!de!Clase!I,!Nivel!de!evidencia!A (23).! \Se!recomienda!también!un!ARA!II!con!el!objetivo!de!reducir!el!riesgo!de!hospitalización!por! IC!en!pacientes!sintomáticos!con!FE!≤!40%!(clase!funcional!II\IV!de!la!NYHA),!a!pesar!estar! tomando!un!IECAS!y!un!BB,!que!no!toleran!un!AA.!! Recomendación!de!Clase!I,!Nivel!de!evidencia!A (23).! Ante!la!gran!efectividad!demostrada!en!los!ensayos!clínicos!con!IECAS,!!los!ARA!II!tuvieron! que!probar!su!eficacia!principalmente!en!pacientes!intolerantes!a!IECAS!o!de!forma!añadida! a!este!grupo!farmacológico.!Igualmente!demostraron:!reducción!de!mortalidad!e!ingresos! por! IC (158) (159) (160) (161),! efectos! hemodinámicos! favorables! a! corto! y! largo! plazo (162) (163),!! regresión!del!remodelado!ventricular (164) (165) (166),!mejoría!sintomát (167)ica!y!funcional (165) (167) (169).! \!Evidencia!científica:! Los! estudios! ELITE! y! el! ELITE\II! fueron! los! primeros! en! demostrar! por! primera! vez! una! eficacia! similar! de! un! ARA! II! (Losartán)! respecto! a! un! IECA! (Captopril),! con! una! mejor! tolerancia!y!menor!abandono!de!la!medicación!por!efectos!adversos!(especialmente!la!tos) (158) (159).! El!ensayo!Val\HEFT!analizo!la!efectividad!de!añadir!Valsartán!(versus! placebo)!a!pacientes! con! ICFSD! que! recibían! tratamiento! estándar! (93%! recibían! un! IECA! y! 35%! un! ! ! 52! betabloqueante!a!la!inclusión).!No!hubo!diferencias!en!ambos!grupos!respecto!al!endApoint! primario!principal!(mortalidad!por!cualquier!causa) (160).!! Posteriormente!se!llevó!!a!cabo!el!estudio!CHARM!que!introdujo!un!nuevo!diseño,!al!dividir! la!población!con!IC!en!tres!grupos:!los!pacientes!con!FEVI!reducida!que!recibían!un!IECAS! (CHARM\Added),!los!que!no!toleraban!los!IECAS!(CHARM\Alternative)!y!los!que!tenían!FEVI! preservada!(CHARM\Preserved).Se!aleatorizó!!a!toma!de!Candesartán!o!placebo!siendo!la! variable!principal!de!valoración!la!combinación!de!muerte!cardiovascular!o!ingreso!por!IC! descompensada.!Se!observó!una!mejoría!en!esta!variable!en!los!pacientes!que!recibieron! Candesartán! para! los! programas! Added!y!Alternative.! El! programa! Added! demuestra! por! primera!vez!el!efecto!beneficioso!de!la!combinación!de!ambos!fármacos,!pero!condicionado! por! limitaciones! metodológicas! y! por! la! presencia! de! efectos! secundarios! mucho! más! frecuentes,! sobre! todo! hipotensión! y! disfunción! renal.! Dado! el! importante! beneficio! de! añadir! antagonistas! de! aldosterona,! la! combinación! de! IECAS! y! ARA! II! queda! relegada! a! aquellos! pacientes!que! no! toleren!estos! últimos!y! solo! para!el! supuesto! de!reducción! de! hospitalización!en!pacientes!sintomáticos.!(Tabla!13).! Tabla!13.!Principales!ensayos!clínicos!del!tratamiento!con!IECAS!y!ARA!II!en!insuficiencia!cardiaca.! Estudio! Fármaco! Población! Resultados!principales! IECAS! CONSENSUS!I! Enalapril!20!mg!bid!vs!placebo! Clase!IV!NYHA! ● Reducción!31%!mortalidad!1!año! ● Reducción!50%!muerte!IC! SOLVD! Treatment! Enalapril!10!mg!bid! Clases!II\IV!de!la!NYHA! FEVI!≤!35%! ● Reducción!16%!mortalidad!3.5!años! ● Reducción!26%!muerte!u!hospitalización!por!IC! SOLVD! Prevention! Enalapril!10!mg!bid!vs!placebo! Clases!I!de!la!NYHA! FEVI!≤!35%! ● Reducción!20%!muerte!u!hospitalización!por!IC! ● Reducción!29%!muerte!o!desarrollo!de!IC! ● Reducción!37%!en!desarrollo!de!IC! ● Reducción!44%!en!hospitalización!por!IC! V!–!HeFT!II! Enalapril!10mg!bid!vs! hidralacina!y!dinitrato!de! isosorbide! Clases!II!–!IV!de!la! NYHA!FEVI!≤!45%! ● Reducción!34%!mortalidad!1!año! ● Reducción!28%!mortalidad!2!años! ● Reducción!38%!en!muerte!súbita! ARA!II! ELITE!–!II! Losartán!50!mg!qd! Edad!≥!60!años! Clase!II\IV!de!la!NYHA! FE!≤!40%! ● Losartán!no!superior!a!captopril! ● No!diferencias!significativas!en!mortalidad! ● Losartán!bien!tolerado! Val!–!HeFT! Valsartán!160!mg!bid!o!placebo! más!un!IECA!(93%)! Clase!II\IV!de!la!NYHA! FE!<!40%! ● No!diferencias!en!mortalidad!por!todas!las!causas! ● Reducción!13!%!en!morbi\mortalidad! ● Reducción!27%!hospitalizaciones!por!IC! ● Mayor!beneficio!observado!en!los!intolerantes!a!los! IECAS!(7%)!con!reducción!del!45%!en!end\point! primario!combinado! CHARM! Candesartán!32!mg!qd!vs! placebo!con!o!si!un!IECA! Clase!II\IV!de!la!NYHA!! FE!≤40%!! Intolerancia!al!IECA! ● Reducción!significativa!en!el!end\point!primario! ● No!reducción!en!muerte!cardiovascular! ● Reducción!significativa!en!hospitalizaciones!por!IC! IECAS:!Inhibidor!en!enzima!conversor!de!la!angiotensina;!ARA!II:!antagonista!del!receptor!de!la!angiotensina!II;!CONSENSUS:!Cooperative!North!Scandinavian!Enalapril!Survival!Study;! NYHA:!clasificación!de!la!New!York!Heart!Association;!IC:!insuficiencia!cardiaca;!SOLVD:!Studies!of!Left!Ventricular!Disfunction;!FEVI:!fracción!de!eyección!del!ventrículo!izquierdo;!V\HeFT:! Vasodilator!in!Heart!Failure!Trial;!ELITE\II:!second!Evaluation!of!Losartán!In!The!Elderly;!Val\HeFT:!Valsartán!in!Heart!Failure!Trial;!CHARM:!Candesartán!in!Heart!Failure!Assessment!in! Reduction!of!Mortality.! ! ! 53! Antagonistas!de!la!aldosterona!(AA)! \Un!AA!se!recomienda!en!todos!los!pacientes!con!una!FEVI≤35%!que!persisten!sintomáticos! (clase!funcional!II\IV!de!la!NYHA),!a!pesar!de!recibir!tratamiento!con!un!IECAS!(o!un!ARA!II!en! caso!de!intolerancia)!y!un!BB,!para!reducir!el!riesgo!de!hospitalización!por!IC!y!muerte.!! Recomendación!de!Clase!I,!Nivel!de!evidencia!A (23).! Se!ha!demostrado!que!los!niveles!de!aldosterona!persisten!elevados!a!pesar!de!recibir!un! tratamiento!prolongado!con!IECAS!o!ARA!II,!lo!que!indica!que!la!secreción!de!aldosterona!no! está! completamente! controlada! por! la! angiotensina! II.! Los! AA! han! demostrado! efectos! beneficiosos! en! mortalidad! y! morbilidad! en! pacientes! con! ICFED,! incluyendo! pacientes! sintomáticos! y! con! IC! después! de! un! infarto! de! miocardio.! El! beneficio! se! observó! en! la! mortalidad!por!todas!las!causas!y!las!hospitalizaciones!cardiovasculares.! \!Evidencia!científica:!! El! estudio! RALES! fue! el! primer! ensayo! clínico! diseñado! para! evaluar! el! efecto! de! un! AA,! Espironolactona!vs!placebo,!en!pacientes!con!IC!con!una!FEVI<35%!y!en!clase!funcional!III\IV.! Fue!interrumpido!de!forma!prematura!al!demostrar!una!reducción!marcada!en!la!mortalidad! global! en! los! pacientes! que! recibían! Espironolactona.! Mientras! la! mayoría! de! pacientes! recibían!un!IECAS,!solo!el!11%!de!ellos!estaban!en!tratamiento!con!BB (78).! El!estudio!EPHESUS!demostró! posteriormente!reducción!en!la! mortalidad!del!tratamiento! con,! Eplerenona! ! vs! placebo,! en! pacientes! con! IC! en! el! contexto! de! un! post\infarto! de! miocardio.!En!este!estudio!la!mayoría!de!pacientes!también!estaban!recibiendo!tratamiento! con!un!IECAS!o!un!ARA!II (79).! Más! recientemente,! el! estudio! EMPHASIS\HF! ha! confirmado! el! efecto! beneficioso! de! Eplerenona!en!pacientes!con!IC!y!síntomas!leves\moderados!(Clase!funcional!!NYHA!II).!Es! preciso!señalar! que! la! mayoría! de! los! pacientes!incluidos!recibían! el! tratamiento! de!base! recomendado!(el!94%!un!IECAS!o!un!ARA!II,!y!el!87%!un!BB) (80).! Para!la!diferenciación!de!uso!entre!Espironolactona!y!Eplerenona,!cabe!destacar!que!ambas! no! han! sido! probadas! en! las! mismas! poblaciones! y! que! presentan! diferencias! farmacológicas,!quizás!la!principal,!respecto!a!su!mecanismo!de!acción!y!potenciales!efectos! secundarios.!!La!Espironolactona!es!un!anti\aldosterónico!no!selectivo,!que!también!se!une!a! ! ! 54! receptores! de! progesterona! y! andrógenos,! lo! que! conlleva! efectos! adversos! como! ginecomastia!e!impotencia!en!hombres,!y!alteraciones!menstruales!en!mujeres;!Eplerenona,! al!ser!un!inhibidor! selectivo!de!los!receptores! mineralocorticoides,!no!tiene!estos! efectos! adversos! antiandrogénicos.! También! presentan! claras! diferencias! en! interacciones! farmacológicas!y!costes,!a!favor!de!la!eEpironolactona!que!no!se!metaboliza!por!el!citocromo! y!su!precio!es!más!bajo.! Las!recomendaciones!generales!indican!que!cada!una!de!las!moléculas!debe!emplearse!en!la! práctica!clínica!según!la!evidencia!científica!disponible,!de!forma!esquemática,!Eplerenona! en!pacientes!con!IC!moderada!o!post\infarto!de!miocardio!y!Espironolactona!en!pacientes! con! IC! severa.! La! Eplerenona! debe! ser! prescrita! a! aquellos! pacientes! con! intolerancia! o! efectos!secundarios!con!Espironolactona.!Y!un!coste!elevado!o!interacciones!farmacológicas,! pueden!motivar!el!uso!de!Espironolactona!en!IC!moderada.! Los! AA! presentan,! sin! diferencias! importantes! para! ambos! fármacos,! efectos! secundarios! importantes!respecto!a!la!disfunción!renal!y!la!hiperkaliemia.! La!tasa!de!hiperkalemia!en!los!ensayos!clínicos!osciló!entre!el!2!y!el!11,8%!dependiendo!del! punto! de! corte! utilizado! para! su! definición.! Un! análisis! post\hoc! del! estudio! EPHESUS! encontró!los!siguientes!factores!como!predictores!independientes!de!hipekaliemia:!filtrado! glomerular!estimado!de!<60!ml/min/1,73!m2,!historia!de!diabetes!mellitus,!cifras!de!potasio! sérico! basal! >4,3mg/dL! y! uso! previo! de! antiarrítmicos (170).! También! se! han! descrito! polimorfismos! genéticos! asociados! con! un! incremento! en! el! riesgo! de! desarrollar! hiperpotasemia!tras!el!inicio!de!Espironolactona (171).!!(Tabla!14).!! Tabla!14.Comparación!de!estudios!con!antagonistas!de!la!aldosterona!en!insuficiencia!cardiaca.! Estudio/Fármaco! N! NYHA!II/III/IV!(%)! FEVI! (media)! Etiología! Isquémica! IECAS!o! ARA!II! BB! NNT*! RALES/Espironolactona! 1663! 0,5/72/27! 25,6%! 55%! 95%! 11%! 9! EPHESUS/Eplerenona! 6642! 90%!con!síntomas! de!IC! 33%! 100%! 86%! 75%! 50! EMPHASIS/Eplerenona! 2737! 100/0/0! 26,2%! 69,7%! 94%! 86,6%! 51! *NNT:!para!salvar!una!vida!en!un!año.!N:!número!de!pacientes;!IC:!insuficiencia!cardiaca;!NYHA:!New!York!Heart!Association;!FEVI:!fracción! de! eyección! del! ventrículo! izquierdo;! IECAS:! inhibidor! del! enzima! conversor! de! la! angiotensina;! ARA! II:! antagonista! del! receptor! de! la! angiotensina!II;!BB:!beta\bloqueante;!NNT:!número!de!pacientes!necesario!de!tratar.! ! ! 55! j!Antagonistas!del!sistema!nervioso!simpático.!Betabloqueantes!(BB).! El! beneficio! obtenido! en! el! tratamiento! de! la! insuficiencia! cardiaca! con! fármacos! betabloqueantes!es!uno!de!los!grandes!logros!terapéuticos!en!el!campo!de!la!Cardiología!de! los!últimos!años.!Como!introducción!histórica!diremos!que!en!el!año!1975!los!BB!estaban! contraindicados! en! pacientes! con! IC.! Esto! se! fundamentaba! en! conceptos! fisiopatológico! basados!en!sus!efectos!inotrópicos!negativos,!con!resultados!iniciales!de!empeoramiento!de! la! IC,! probablemente! por! introducirse! a! dosis! altas! para! tratar! otros! problemas! cardiovasculares.!Investigadores! de! Goteborg! (Suecia)!fueron!los! primeros! en! reportar!un! beneficio!en!la!administración!de!un!BB!a!siete!pacientes!con!IC!refractaria!y!con!taquicardia.! El!objetivo!inicial!de!este!estudio!era!reducir!la!frecuencia!cardiaca,!prolongar!así!el!tiempo! de!llenado!en!la!diástole!y!reducir!el!consumo!de!oxigeno!del!miocardio.!El!BB!se!asoció!a! una!mejoría!en!la!situación!clínica,!en!la!capacidad!de!ejercicio!y!en!la!función!sistólica!y! diastólica (172).!! El! fundamento! fisiopatológico! del! tratamiento! con! BB! en! pacientes! con! IC! se! basa! en! la! protección!del!miocardio!al!efecto!deletéreo!de!la!estimulación!adrenérgica,!principalmente! a!través!de!los!receptores!beta\1!adrenérgicos.!Es!muy!importante!tener!en!cuenta!que!no! todos! los! BB! son! iguales! y! que! en! realidad! es! un! grupo! de! fármacos! extremadamente! heterogéneos!por! sus! distintas! propiedades! farmacológicas.! Hoy! en!día!se! encuentran! en! uso! los! bloqueantes! de! segunda! generación! (Metoprolol! y! Bisoprolol)! que! presentan! un! bloqueo! más! selectivo! para! los! receptores! β\1! adrenérgicos.! Y! de! tercera! generación! (Carvedilol!y!Nebivolol),!que!muestran!además!otras!propiedades!como!la!vasodilatación.!La! cuarta!generación!(Bucindolol)!se!encuentra!aún!en!fase!de!desarrollo.!! \Un!BB!está!indicado,!además!de!un!IECA!(o!un!ARA!II!en!caso!de!intolerancia!al!IECAS),!en! todos!los!pacientes!con!una!FEVI!≤!40%,!para!reducir!el!riesgo!de!hospitalización!por!IC!y! muerte.!! Recomendación!de!Clase!I,!Nivel!de!evidencia!A (23).! Los! efectos! beneficiosos! de! los! BB! a! largo! plazo! incluyen:! Reducción! de! la! mortalidad! y! hospitalizaciones! por! IC! entre! un! 25\30% (173) (174) (175) (176) (177) (178),! aumento! de! la! FEVI,! descenso!en!los!volúmenes!ventriculares!y!en!la!regurgitación!mitral,!mejora!de!los!índices! ! ! 56! de!contractilidad!miocárdica,!de!la!función!diastólica!y!de!la!función!del!ventrículo!derecho (179).! Los!efectos!funcionales!de!los!BB!son!bifásicos:!inicialmente!(a!corto!plazo)!se!asocian!con!un! deterioro!de!la!función!cardiaca,!consecuencia!de!su!efecto!inotrópico!negativo,!que!tiene! lugar!de!forma!especial!en!el!corazón!insuficiente,!al!tener!este!una!dependencia!del!soporte! adrenérgico!(los!estudios!ecocardiográficos!han!observado!un!ligero!descenso!de!la!FEVI!en! los!primeros!días!de!tratamiento,!seguido!de!un!retorno!a!la!situación!basal!en!el!plazo!de!un! mes);!a! los!3\4! meses!del!inicio! del!tratamiento! se!observa!un! aumento!progresivo! de!la! FEVI,!que!se!incrementa!todavía!más!al!año!del!inicio!del!tratamiento (180).! Existen!factores!predictores!de!esta!mejoría!en!la!FEVI:!causa!no!isquémica!de!la!IC!(tienen! una!mayor!reserva!contráctil),!cifras!basales!de!presión!arterial!más!elevadas!(como!índice! de!reserva!contráctil!del!ventrículo!izquierdo),!administración!de!los!BB!a!dosis!más!altas!y! frecuencia!cardiaca!basal!más!elevada (181).! La!mayoría!de!estudios!han!mostrado!una!mejoría!sintomática!y!de!la!capacidad!funcional!en! los!pacientes!tratados!con!BB.!Además,!su!uso!suele!ir!asociado!a!una!mejoría!en!la!calidad! de!vida!de!los!pacientes (182).! \!Evidencia!científica:! Seis! ensayos! clínicos! con! gran! número! de! pacientes! han! demostrado! una! reducción! muy! marcada!de!la!mortalidad!del!uso!de!BB!en!pacientes!con!ICFED.!(Tabla!15).! El!estudio!CIBIS\II!(173)!y!el!MERIT\HF!(174)!fueron!los!primeros!estudios!prospectivos!a!gran! escala!que!incluyeron!pacientes!con!IC!con!disfunción!sistólica.!Ambos!fueron!interrumpidos! de! forma! prematura! al! obtener! datos! que! demostraban! un! efecto! beneficioso! en! la! supervivencia! en! los! pacientes! que! estaban! en! tratamiento! activo! con! Bisoprolol! y! Metoprolol! respectivamente! (reducción! de! la! mortalidad! del! 34%! en! ambos! estudios).! Es! preciso! resaltar! que! los! pacientes! estaban! en! tratamiento! estándar! con! IECAS.! Ambos! estudios!demostraron!además!una!reducción!de!muerte!súbita,!muerte!por!fallo!de!bomba,! hospitalización!por!IC!y!hospitalización!por!cualquier!causa.! Posteriormente,! se! publicó! COPERNICUS (175)! que! analizo! la! eficacia! de! Carvedilol! en! pacientes! con! IC! y! disfunción! sistólica! severa! (FE≤25%)! en! situación! de! euvolemia,! demostrando! una! reducción! del! riesgo! de! muerte! total! del! 35%.! Carvedilol! fue! evaluado! ! ! 57! también! en! el! contexto! de! post\infarto! de! miocardio! en! el! estudio! CAPRICORN (176),! constatándose!una!reducción!del!27%!de!la!mortalidad!total,!sobre!todo!a!expensas!de!la! reducción!de!la!muerte!súbita.! El!estudio!BEST (177)!analizo!el!efecto!de!Bucindolol!en!pacientes!con!IC!en!clase!funcional!III\ IV!y!FEVI≤35%,!incluyendo!también!casos!descompensados.!Fue!interrumpido!antes!de!lo! previsto!por!no!conseguir!un!beneficio!similar!al!reportado!en!los!estudios!anteriores.!En!el! momento! de! su! suspensión! no! se! obtuvieron! diferencias! significativas! en! el! endApoint! principal! (mortalidad! global).! Sub\estudios! posteriores! del! estudio! BEST,! incluyendo! poblaciones!más!similares!a!las!de!los!estudios!previos!(CIBIS!II,!MERIT\HF!y!COPERNICUS),! concluyeron!que!los!efectos!de!Bucindolol!podrían!ser!similares!a!los!descritos!en!los!otros! ensayos.! Finalmente!SENIORS (178)!analizó!la!eficacia!de!Nebivolol!en!pacientes!con!IC!de!edad!más! avanzada,!independientemente!de!la!FEVI.!Se!constató!una!reducción!del!14%!en!la!variable! principal! (combinación! de! mortalidad! global! y! hospitalización! por! causa! cardiovascular),! aunque!la!mortalidad!por!cualquier!causa!de!forma!aislada!no!fue!reducida.!Los!resultados! globales!del!estudio!SENIORS!fueron!ligeramente!menos!significativos!que!los!de!los!ensayos! previos! con! BB,! que! incluyeron! pacientes! más! jóvenes! y! excluyeron! pacientes! con! FEVI! normal.!Por!este!motivo,!se!realizó!un!sub\análisis!en!el!que!se!incluyeron!pacientes!más! jóvenes!y!con!FEVI≤35%,!encontrando!entonces!una!reducción!significativa!del!27%!del!endA point!primario!y!del!38%!en!la!mortalidad!global.!Estos!resultados!fueron!similares!a!las!de! los!estudios!previos. Como!recomendaciones!generales!del!uso!de!betabloqueantes,!se!debe!empezar!con!una! dosis!baja!y!escalonarla!de!forma!progresiva,!pudiendo!doblar!la!dosis!cada!dos!semanas!(se! puede!hacer!cada!semana!en!pacientes!muy!estables),!hasta!llegar!a!la!dosis!objetivo!o!la! más!alta!tolerada.! Clásicamente!se!había!recomendado!su!retirada!en!!IC!descompensada!por!el!temor!a!su! efecto! inotropo! negativo.! Los! estudios! que! posteriormente! han! analizado! este! tema! han! observado! que! el! mantenimiento! del! BB! durante! el! ingreso! no! empeora! los! síntomas,! ni! ralentiza!la!mejoría!de! la!descompensación,!y!es! más,!es!probable!que! su!retirada!pueda! asociar!a!un!incremento!en!la!mortalidad!a!más!largo!plazo (179).! ! ! 58! Tabla!15.!Principales!ensayos!clínicos!con!betabloqueantes!en!pacientes!con!insuficiencia!cardiaca.! Estudio) Fármaco) Criterios) inclusión) N) Reducción) mortalidad*) NNT) Reducción) Hospitalizaciones*) CIBIS&II! Bisoprolol# FEVI#≤#35#%# NYHA#III#o#IV# 2647# 34%#(IC#95%#19S 46%)# p#<#0,0001# 22,7# 18%#(IC#95%#29S9%)# p#=#0,0006# MERIT&HF! Metoprolol# FEVI#≤#40#%# NYHA#II#S#IV# 3991# 34%#(IC#95%#19S 47%)# p#<#0,0014# 26,3# 18%#(N.D.)# p#=#0,05# COPERNICUS! Carvedilol# FEVI#≤#25#%# Síntomas# reposo#o# mínimo# esfuerzo# Mínimo#edema# 2289# 23%#(IC#95%#2S 40%)# p#<#0,03# 14,1# 10%#(IC#95%#24S6%)# N.D.# CAPRICORN! Carvedilol# FEVI#≤#40#%# PostSinfarto# miocardio# 1959# 23%#(IC#95%#2S 40%)# p#<#0,03# 43# N.D.# N.D.# BEST! Bucindolol# FEVI#≤#35#%# NYHA#III#o#IV# 2708# 10%#(IC#95%#+2#a# S22%)# p#<#0,10# S# 8%#(IC#95%#1S16%)# p#=#0,085# SENIORS! Nebivolol# Edad#≥#70#años# Ingreso#por#IC# previo#o#FEVI#≤# 35%# 2128# 12%#(IC#95%#8S 29%)# p#=#0,21# S# 10%#(IC#95%#+6#a#S24%)# N.D.# *Porcentaje! e! intervalo! de! confianza! del! 95%! y! significación! estadística.! BEST:! Beta\blocker! Evaluation! of! Survival! Trial;! CAPRICORN:! Carvedilol! Post\Infarct! Survival! Control! in! Left! Ventricular! Dysfunction;! CIBIS\II:! Cardiac! Insufficiency! Bisoprolol!Study;!COPERNICUS:! Carvedilol!Prospective!Randomized!Cumulative!Survival;!MERIT\HF:!Metoprolol!Randomized!Intervention!Trial!in!Congestive!Heart!Failure;! SENIORS:!Study!of!the!Effects!of!Nebivolol!Intervention!on!Outcomes!and!Rehospitalisation!in!Seniors!with!Heart!Failure;!FEVI:!fracción!de! eyección!del!ventrículo!izquierdo,!N:!número!de!pacientes;!ND:!no!disponible:!NNT:!número!de!pacientes!necesario!tratar!para!salvar!una! vida.! j!Tratamiento!diurético.! El! tratamiento! diurético! sigue! siendo! una! de! las! piedras! angulares! en! el! manejo! de! los! síntomas!congestivos!de!la!insuficiencia!cardiaca.!A!pesar!de!su!amplio!y!extendido!uso,!las! recomendaciones!para!el!manejo!de!los!diuréticos!en!IC!carecen!de!una!evidencia!científica! sólida,!al!existir!pocos!estudios!prospectivos!y!aleatorizados!que!analicen!esta!problemática.! Este! hecho! se! debe,! en! parte,! a! la! dificultad! de! llevar! a! cabo! estudios! controlados! con! placebo! en! pacientes! que! necesitan! recibir! tratamiento! diurético! para! el! control! de! los! síntomas!congestivos.!! \Las!Sociedades!Americana!(ACC/AHA)!y!Europea!de!Cardiología!(SEC)!recomiendan!el!uso!de! diuréticos! de! asa,! y! la! combinación! de! diuréticos! de! asa! con! tiacídico! como! una! de! las! posibles! estrategias! en! casos! resistentes! a! la! monoterapia! con! diuréticos! de! asa.! Estas! recomendaciones!tienen!un!nivel!de!evidencia!C,!es!decir,!basada!en!la!opinión!de!expertos.! ! ! 59! La! sobrecarga! de! volumen! por! retención! de! fluidos! es! una! de! las! manifestaciones! más! frecuentes!de!la!IC.!Los!pacientes!con!IC!crónica!suelen!tener!algún!síntoma!relacionado!con! la!retención!de!fluidos.!Además,!las!exacerbaciones!agudas!suelen!venir!precedidas!de!una! sobrecarga!de!volumen!progresiva.! El! tratamiento! de! esta! retención! de! volumen! con! medicación! diurética! mejora! la! sintomatología! del! paciente.! La! gran! mayoría! de! pacientes! suele! presentar! una! buena! y! rápida!respuesta!al!tratamiento!diurético.! Un!uso!apropiado!de!los!diuréticos!puede!interferir!en!el!efecto!de!los!otros!fármacos!que! constituyen!el!tratamiento!de!la!base!de!la!ICFED;!si!se!usan!dosis!insuficientes!de!diuréticos! y!persiste!la!retención!de!fluidos,!puede!conllevar!una!menor!respuesta!a!los!IECAS!o!ARA!II!y! un! mayor! riesgo! de! descompensación! con! el! uso! de! BB;! por! el! contrario,! un! exceso!de! diuresis! con! contracción! de! volumen! extracelular! incrementa! el! riesgo! de! hipotensión! e! insuficiencia!renal!asociado!al!uso!de!IECAS,!ARA!II!y!BB.! En!ocasiones!se!aprecian!situaciones!refractarias!al!tratamiento!estándar!inicial,!en!las!que!el! manejo! de! la! sobrecarga! de! fluidos! será! complicado! y! no! exento! de! efectos! adversos,! especialmente! las! alteraciones! electrolíticas,! la! hipotensión! arterial,! la! activación! neurohumoral!y!sobre!todo!la!disfunción!renal (183).!! La!información!acumulada!acerca!del!efecto!del!tratamiento!diurético!sobre!la!supervivencia! en!la!IC!es!escasa!y!controvertida.!Por!un!lado,!un!reciente!meta\análisis!de!ensayos!clínicos! encontró! que! los! diuréticos! se! asociaban! a! una! reducción! en! la! mortalidad! y! en! los! reingresos!por!IC (184).!Por!el!contrario,!diferentes!estudios!observacionales!han!mostrado!un! peor!pronóstico!en!aquellos!pacientes!que!requieren!dosis!altas!de!diuréticos (185),!aunque! no!queda!claro!si!realmente!son!las!dosis!altas!las!responsables!directas!de!este!efecto,!o!la! gravedad!per!se!de!los!pacientes!que!reciben!mayores!dosis (186).! Diuréticos!de!asa.! Son!los!diuréticos!más!potentes!por!lo!que!también!se!les!conoce!como!diuréticos!de!alto! techo.!Actúan!sobre!la!porción!gruesa!de!la!rama!ascendente!del!asa!de!Henle,!inhibiendo!el! transporte!de!sodio!y!cloruro!desde!el!túbulo!renal!hacia!el!tejido!intersticial!(reabsorción! tubular).!Pueden!llegar!a!provocar!la!excreción!del!20\25%!del!sodio!filtrado!por!los!riñones.! ! ! 60! Además!tienen!también!cierto!efecto!venodilatador!sobre!los!vasos!intrarrenales,!por!lo!que! en!dosis!altas!reducen!la!precarga (187).! El!diurético!de!asa!más!utilizado!es!Furosemida!(aunque!pueden!utilizarse!dosis!equivalentes! de!Bumetanida!o!Torasemida)!en!una!dosificación!muy!variable!en!función!de!la!respuesta.! Un!problema!no!infrecuente!es!su!infradosificación!por!temor!a!sus!efectos!adversos,!pero! en!situaciones!en!las!que!el!filtrado!glomerular!disminuye!se!deben!utilizar!dosis!más!altas.!! No!existe!un!diurético!de!asa!que!sea!de!elección,!siendo!escasos!los!estudios!comparativos! entre!ellos,!y!en!general!las!diferencias!en!cuanto!a!efecto!diurético!son!pocas (188), (189).! En!diferentes!trabajos!experimentales!y!modelos!animales!se!ha!sugerido!que!la!torasemida,! en!comparación!con!furosemida,!podría!tener!un!papel!en!el!bloqueo!del!sistema!renina\ angiotensina\aldosterona,!y!por!tanto!un!menor!remodelado!y!fibrosis!miocárdicos (190), (191)! pero! no! existe! evidencia! científica! suficiente! para! recomendar! un! diurético! de! asa! como! superior!a!otro.! La!dosificación!del!diurético!de!asa!es!variable!en!el!tiempo!y!requiere!una!monitorización! clínica,!a!largo!plazo,!el!diurético!de!asa!se!suele!mantener!en!la!mínima!dosis!necesaria!para! evitar!la!recurrencia!del!edema.!El!ajuste!de!dosis!necesario!se!suele!hacer!con!el!registro!de! peso!del!paciente,!y!cuando!es!posible!y!tras!indicaciones!!pertinentes,!pueden!realizarlos!los! pacientes!o!familiares!en!régimen!de!autocuidado.!! En! relación! a! la! insuficiencia! cardiaca! aguda! y! la! dosis! óptima! y! vía! de! administración! (infusión!en!bolo!o!continua)!no!hay!recomendaciones!definidas.! Un!reciente!estudio!prospectivo!a!pequeña!escala!comparó!ambas!estrategias!sin!encontrar! diferencia!alguna!en!relación!a!evaluación!de!síntomas!o!modificación!en!la!creatinina!sérica,! sí! hubo! mejoría! sintomática! en! dosis! altas! pero! a! expensas! de! un! empeoramiento! en! la! función!renal (192).! Diuréticos!tiacídicos.! Se!engloban!dentro!de!los!diuréticos!de!bajo!techo,!eliminando!unos!volúmenes!de!agua!y! sodio!mucho!menores!que!los!de!asa,!ya!que!actúan!en!el!túbulo!contorneado!distal,!a!un! nivel!al!que!llegan!muchos!menos!electrolitos!como!consecuencia!de!la!reabsorción!en!el!asa! de!Henle,!excreción!del!5\10%!del!sodio!total!filtrado!por!los!riñones.!! ! ! 67! médico!optimo!cuya!expectativa!de!vida!sea!superior!a!un!año!con!el!fin!de!reducir!el!riesgo! de!muerte!súbita.!En!este!subapartado,!el!nivel!de!evidencia!es!mayor!para!pacientes!con! miocardiopatía!dilatada!de!origen!isquémico!(una!vez!hayan!pasado!al!menos!cuarenta!días! del! último! episodio! de! infarto! de! miocardio)! respecto! a! la! miocardiopatía! dilatada! no! isquémica.! j!Evidencia!científica:!! Cardiopatía!isquémica.! \MADIT! y! MUSTT (209) (210):! Los! estudios! MUSTT! y! MADIT! y! demostraron!que!el!uso! profiláctico!de!DAI!con!infarto!de!miocardio!previo!y!disfunción!sistólica!moderada!a!severa! era!capaz!de!reducir!la!mortalidad!global.!!En!ambos!estudios,!se!incluyeron!pacientes!con! FE<35%!o!pacientes!con!FE<40%!con!taquicardias!ventriculares!no!sostenidas!o!taquicardias! ventriculares! sostenidas! inducidas! en! estudio! electrofisiológico.! En! el! previamente! mencionado!MADIT!II,!se!incluyeron!exclusivamente!pacientes!con!FE<30%.! \Estudio!SCD\HeFT!trial (211):!Se!incluyeron!2.521!pacientes!con!FE!menor!o!igual!a!35%!(52%! con!cardiopatía!isquémica)!y!clase!funcional!II!y!III!de!la!NYHA,!que!se!aleatorizaron!para! recibir!implante!de!DAI,!tratamiento!con!amiodarona!o!placebo.!Se!realizó!un!seguimiento! durante! 46! meses,! evidenciándose! una! reducción! global! en! las! tasas! de! mortalidad! en! el! subgrupo!de!pacientes!asignados!al!grupo!DAI!en!comparación!con!placebo,!con!resultados! similares! entre! pacientes! con! cardiopatía! isquémica! y! con! miocardiopatía! dilatada! no! isquémica.!La!amiodarona!no!aporto!beneficios!en!cuanto!a!supervivencia.!Por!otro!lado,!la! terapia! con! DAI! no! mostró! incremento! de! efectos! adversos! significativos! en! relación! con! deterioro!de!calidad!de!vida,!observándose!un!incremento!del!bienestar!psicológico!a!corto! plazo.!! Miocardiopatía!dilatada!no!isquémica.! \Un! metaanálisis! de! cinco! estudios! que! incluía! 1.854! pacientes! publicado! antes! que! el! estudio! SCD\HeFT! valoro! el! uso! de! DAI! en! prevención! primaria! en! pacientes! con! miocardiopatía! dilatada! no! isquémica,! observándose! una! reducción! significativa! de! la! mortalidad!respecto!a!tratamiento!médico!optimo (212).! ! ! 68! j!Otras!consideraciones!generales!en!el!implante!de!DAI:! \!Debe!considerarse!el!implante!de!desfibrilador!automático!tras,!al!menos,!tres!meses!de! tratamiento!médico!óptimo.!El!tratamiento!médico!óptimo!debe!incluir!BB,!IECAS!o!ARA!II!y! antagonistas!de!la!aldosterona.!En!momentos!puntuales,!y!destinado!a!aliviar!la!congestión,! el! tratamiento! diurético! está! indicado,! así! como! el! control! adecuado! de! la! frecuencia! cardiaca.!Si!tras!este!periodo!el!paciente!experimenta!una!mejoría!tal,!que!le!llevase!a!no! cumplir!criterios!de!implante!de!DAI!en!prevención!primaria,!la!decisión!de!tratamiento!con! dispositivo!debe!diferirse.! \!La!terapia!con!desfibrilador!no!está!indicada!en!pacientes!con!clase!NYHA!IV,!con!síntomas! refractarios! a! pesar! de! tratamiento! médico,! y! que! no! son! candidatos! a! implante! de! resincronizador,! asistencia! ventricular! o! trasplante! cardiaco.! Las! guías! de! práctica! clínica! consideran!que!la!expectativa!de!vida!de!estos!pacientes!es!reducida,!con!alta!probabilidad! del!fallo!de!bomba!como!mecanismo!de!muerte!en!este!subgrupo!de!pacientes.! \! Las! guías! insisten! en! la! necesidad! de! dar! información! precisa! al! paciente! de! las! implicaciones! que! conlleva! el! implante! del! desfibrilador,! incluyendo! la! posibilidad! de! terapias!inapropiadas.! \! En! determinadas! situaciones! puede! resultar! apropiado! desconectar! las! terapias! del! desfibrilador.! Esta! decisión! debe! tomarse! de! acuerdo! con! el! paciente! y/o! cuidador! tras! proporcionarle!la!información!adecuada!al!respecto.! 1.6.4. !Terapia!de!resincronización!cardiaca!(TRC).! La!presencia!de!bloqueo!auriculoventricular!y!trastornos!de!conducción!intraventricular!es! común!en!pacientes!con!insuficiencia!cardiaca,!provocando!empeoramiento!de!la!mecánica! ventricular! según! evoluciona! la! enfermedad.! La! prolongación! del! intervalo! auriculo\ ventricular!reduce!el!tiempo!de!llenado!del!ventrículo!izquierdo!en!diástole!retrasando!la! contracción!en!sístole!a!expensas!del!llenado!diastólico!precoz.!Por!otro!lado,!tras!finalizar!el! llenado!auricular,!el!inicio!de!la!contracción!ventricular!se!encuentra!retrasado!y!cuando!las! presiones! del! ventrículo! izquierdo! superan! a! las! auriculares,! puede! aparecer! insuficiencia! mitral.!En!pacientes!con!trastorno!de!la!conducción!intraventricular!se!produce!además!un! efecto!deletéreo!en!la!función!ventricular!debido!a!la!aparición!de!asincronía.!La!terapia!de! ! ! 69! resincronización! restablece! la! sincronía! auriculo\ventricular! e! intraventricular,! mejora! la! insuficiencia!mitral!y!promueve!el!remodelado!inverso (213).! Hablamos! de! asincronía! o! disincronía! ventricular! cuando! nos! referimos! al! retraso! electromecánico! identificable! en! distintas! técnicas! de! imagen! cardiaca,! incluido! el! ecocardiograma.!Un!importante!porcentaje!de!pacientes!con!IC!presentan!QRS!ancho,!que! es! un! importante! marcador! de! presencia! de! asincronía! ventricular.! La! terapia! de! resincronización!se!basa!también!en!la!disminución!del!retraso!electromecánico,!traducido! en! una! disminución! de! la! duración! del! complejo! QRS! tras! el! correcto! implante! de! un! dispositivo!resincronizador (214).! j!Criterios!de!duración!del!QRS.! Las!actuales!guías!de!práctica!clínica!no!recomiendan!el!uso!de!terapia!de!resincronización! en! pacientes! con! complejo! QRS! menor! de! 120! milisegundos! (ms).! La! mayoría! de! ellas! coinciden!en!la!necesidad!de!dicha!terapia!en!pacientes!con!prolongación!del!QRS!más!allá! de!los!150!ms.!La!controversia!entre!los!distintos!textos!científicos!se!encuentra!en!aquellos! individuos!con!QRS!entre!120!y!150!ms,!ya!que!diversos!metaanálisis!sugieren!un!posible! menor!beneficio!de!la!terapia!de!resincronización!cuando!la!duración!del!QRS!es!de!149!ms!o! menos.!Los!pacientes!que!presentan!QRS!ancho!tienen!un!peor!pronóstico!que!no!se!explica! completamente!por!la!disfuncion!ventricular.!La!combinación!disfunción!ventricular\bloqueo! de! rama! se! asocia! con! cifras! más! altas! de! mortalidad,! más! aun! cuanto! más! ancho! es! el! complejo!QRS.! En! cuanto! a! la! morfología! del! retraso! de! la! conducción! intraventricular,! los! estudios! muestran!que!la!mortalidad!por!cualquier!causa,!incluida!la!muerte!súbita,!es!mayor!en!los! pacientes! con! morfología! de! bloqueo! de! rama! izquierda! respecto! a! los! que! presentan! bloqueo!de!rama!derecha.!El!estudio!MADIT\CRT!mostró!que!los!pacientes!con!cardiopatía! isquémica!con!fracción!de!eyección!inferior!al!30%!en!clases!NYHA!I!y!II!con!bloqueo!de!rama! izquierda! asociado,! presentaron! una! mortalidad! a! 3! años! del! 12%! respecto! al! 4%! de! los! pacientes!que!presentaban!bloqueo!de!rama!derecha. (215)! ! ! 70! jCriterios!de!clase!funcional!NYHA.! En!cuanto!a!clase!funcional!de!la!NYHA,!los!distintos!estudios!incluyeron!pacientes!de!todas! las!categorías,!si!bien!es!cierto!que!la!mayor!experiencia!se!ha!adquirido!con!pacientes!en! clase!funcional!III!y!con!fracción!de!eyección!menor!al!35%.! En! lo! referente! a! la! clase! funcional! IV,! los! ensayos! publicados! para! terapia! de! resincronización!solo!incluyen!en!torno!al!10%!de!pacientes!con!estas!características.! j!Indicaciones!en!ESC!Guidelines!2012 (23):! Indicaciones!clase!I:! \Pacientes! en! ritmo! sinusal! en! clase! funcional! III! de! la! NYHA! o! clase! IV! con! manejo! ambulatorio! con! expectativa! de! vida! superior! al! año,! con! fracción! de! eyección! inferior! o! similar! al! 35%,! QRS! mayor! de! 120! ms! y! morfología! de! bloqueo! de! rama! izquierda.! Esta! indicación! es! válida! tanto! para! marcapasos! resincronizador! (MCP\TRC)! como! para! DAI! resincronizador!(DAI\TRC).! \Pacientes!en!ritmo!sinusal!en!clase!funcional!II/IV!de!la!NYHA,!con!FE!<!35%!y!con!QRS!de! anchura!superior!a!130!ms,!con!morfología!de!bloqueo!de!rama!izquierda!con!expectativa!de! vida!superior!a!un!año.!Para!este!se!recomienda!preferentemente!DAI\TRC!respecto!a!MCP\ TRC.! Indicaciones!IIa:! \Las! indicaciones! clase! I! se! limitan! a! pacientes! con! bloqueo! de! rama! izquierda! en! ritmo! sinusal.! En! caso! de! que! un! individuo! no! presente! esta! morfología,! la! indicación! de! resincronizador! es! más! dudosa,! siendo! el! mayor! grado! de! recomendación! IIa.! Para! estos! pacientes,!el!criterio!de!anchura!de!QRS!es!más!estricto:!150!ms.! Asimismo,! el! criterio! de! fracción! de! eyección,! a! diferencia! de! las! indicaciones! clase! I,! en! donde!se!mantiene!constante!la!cifra!de!35%,!varia!en!las!indicaciones!IIa!dependiendo!de!la! clase!funcional:! • FEVI!35%!o!inferior!para!NYHA!III!y!IV!ambulatoria.!Indicación!similar!para!MCP\TRC!y! DAI\TRC.! • FEVI!30%!o!inferior!para!NYHA!II.!Preferiblemente!DAI.! ! ! 71! Indicaciones!para!pacientes!en!fibrilación!auricular:! Se! establecen! recomendaciones! clase! II! en! pacientes! con! fibrilación! auricular,! en! clase! funcional!III!de!la!NYHA!o!IV!con!manejo!ambulatorio,!con!QRS!superior!a!120!ms!y!fracción! de!eyección!inferior!o!igual!al!35%.! • IIa:!si!el!paciente!se!somete!a!ablación!del!nodo!AV!como!estrategia!de!control!de! frecuencia.! • IIb:!Pacientes!que!presentan!incompetencia!cronotropa.! En! estas! indicaciones! se! considera! la! posibilidad! de! implante! tanto! de! DAI\TRC! como! de! MCP\TRC.! j!Evidencia!científica:! MADIT\CRT (215):!Aleatorizó!pacientes!con!miocardiopatía!dilatada!isquémica!en!clase!I!y!II!de! la!NYHA!y!pacientes!con!miocardiopatía!dilatada!no!isquémica!en!clase!funcional!II,!con!FE! inferior!o!igual!al!30%,!con!QRS!mayor!a!130!ms!y!tratamiento!médico!optimo!a!recibir!DAI\ TRC! o! DAI! solo.! Se! produjo! un! beneficio! significativo! en! el! grupo! de! resincronizador! en! cuanto! a! reducción! del! conjunto! de! muerte! y! eventos! cardiovasculares! relacionados! con! insuficiencia! cardiaca,! con! cifras! de! beneficio! comparables! en! pacientes! con! cardiopatía! isquémica! y! sin! ella.! También! se! observó! un! mayor! beneficio! en! mujeres,! pacientes! con! bloqueo!de!rama!izquierda!y!QRS!mayor!a!150!ms.!El!15%!de!los!pacientes!incluidos!en!este! estudio!presentaban!clase!funcional!I,!por!lo!que!se!ha!sugerido!el!beneficio!de!la!terapia!de! resincronización! en! pacientes! con! miocardiopatía! dilatada! de! origen! isquémico! en! clase! funcional!I!con!fracción!de!eyección!menor!del!30%!y!bloqueo!de!rama!izquierda!con!QRS! mayor!de!150!ms.! RAFT (216):!Comparó!el!uso!de!DAI\TRC!con!respecto!a!DAI!solo!en!pacientes!con!ICC!en!clase! funcional!II!y!III!de!la!NYHA,!con!FEVI!inferior!o!igual!al!30%!y!QRS!mayor!de!120!ms.!Este! estudio! mostró! una! reducción! significativa! en! el! grupo! de! TRC! en! cuanto! a! número! de! hospitalizaciones! y,! a! diferencia! de! estudios! previos,! también! demostró! una! reducción! significativa!en!tasas!de!mortalidad!en!pacientes!en!clase!II.!Al!igual!que!en!MADIT\CRT (215),! los!pacientes!que!más!se!beneficiaron!de!la!terapia!de!resincronización!fueron!aquellos!con! duración!del!QRS!superior!a!150!ms!y!morfología!de!bloqueo!de!rama!izquierda,!aunque!esta! última!asociación!se!mostró!más!débil!que!en!otros!ensayos.! ! ! 72! REVERSE (217):!Se!aleatorizaron!610!pacientes!con!IC!en!clase!II!de!la!NYHA,!FE!menor!o!igual! al!40%!y!QRS!mayor!a!120!ms!a!los!que!se!había!implantado!correctamente!un!dispositivo! resincronizador,!a!tener!activa!o!no!la!terapia!durante!el!tiempo!de!seguimiento!(12!o!24! meses!según!se!realizase!en!Europa!o!en!Norteamérica).!Todos!ellos!recibieron!tratamiento! médico!óptimo!según!las!recomendaciones!de!las!guías!de!práctica!clínica.!El!tiempo!hasta!la! siguiente!hospitalización! por!IC!fue! más!prolongado!en! el!grupo!con! la!terapia!activa,! así! como! la! reducción! del! volumen! telesistólico! del! ventrículo! izquierdo.! No! se! evidenciaron! claros! beneficios! en! cuanto! a! reducción! de! mortalidad! en! el! grupo! con! la! terapia! activa,! probablemente! en! relación! con! el! valor! de! FE! establecido! como! criterio! de! inclusión,! superior!al!de!otros!estudios!dirigidos!a!evaluar!la!terapia!de!resincronización (218).! MIRACLE!ICD!II (219):!Se!incluyeron!pacientes!en!clase!NYHA!II!por!insuficiencia!cardiaca!que! estuviesen! recibiendo! tratamiento! médico! máximo! tolerado! según! las! guías! de! práctica! clínica.! El! criterio! de! inclusión! respecto! a! FE! era! del! 35%! o! menor,! mientras! que! el! de! anchura! del! QRS! era! de! 130! ms! o! mayor.! Este! estudio! evidencio! mejoría! en! aquellos! pacientes!que!recibieron!DAI\TRC!respecto!a!los!que!solo!recibieron!DAI!en!un!combinado!de! eventos! clínicos! tras! 6! meses! de! seguimiento,! así! como! de! parámetros! de! remodelado! y! función!ventricular.!Sin!embargo,!no!se!observó!un!aumento!significativo!en!la!capacidad!de! ejercicio!en!los!pacientes!del!grupo!resincronizador.! Resumen/Recomendaciones!generales:! \El! sexo! femenino,! la! presencia! de! miocardiopatía! dilatada! de! origen! no! isquémico,! la! anchura!del!QRS!superior!a!150!ms!y!el!bloqueo!de!rama!izquierda!son!predictores!de!buena! respuesta!al!tratamiento!con!resincronizador.! \El!remodelado!inverso!tiene!un!papel!favorable!en!la!reducción!de!eventos!arrítmicos.! \Los! documentos! de! consenso! actuales! coinciden! en! que! está! indicado! el! implante! de! resincronizador!en!pacientes!con!ICC!en!clase!funcional!II,!III!o!IV!ambulatoria,!con!FE!inferior! o!igual!al!35%,!ritmo!sinusal,!QRS!ancho!y!bloqueo!de!rama!izquierda.! \! No! queda! clara! la! superioridad! del! DAI\TRC! respecto! al! MCP\TRC! a! la! hora! de! reducir! mortalidad! total! debido! a! la! falta! de! estudios! que! comparen! directamente! ambos! dispositivos.! ! ! 73! 1.6.5. !Cirugía!de!revascularización!coronaria.! La!cardiopatía!isquémica!es!una!de!las!etiologías!fundamentales!en!la!insuficiencia!cardiaca.! La! cirugía! de! revascularización! coronaria! guiada! por! técnicas! de! viabilidad! miocárdica! en! pacientes!seleccionados!ha!demostrado!un!claro!beneficio.! El!éxito!del!procedimiento!pasa!por!una!adecuada!selección!de!los!pacientes!candidatos!a! cirugía,! considerando! otras! posibilidades! ! (como! el! trasplante! cardiaco)! y! planteando! un! abordaje!multidisciplinar.!! La!indicación!de!cirugía!de!revascularización!y!sus!beneficios!están!descritos!para!pacientes! con!enfermedad!arterial!coronaria!grave!e!IC,!tanto!con!función!sistólica!preservada!como! con!función!sistólica!deprimida.! Los! predictores! principales! de! buen! pronóstico! tras! cirugía! descritos! son:! la! presencia! de! angina!clínica,! territorio!viable,! la!ausencia! o! menor!dilatación! y!disfunción! del!ventrículo! izquierdo,!y!el!uso!en!la!derivación!de!arteria!mamaria!interna.!! Aunque! hay! bastantes! diferencias! entre! el! perfil! clínico! de! los! pacientes! en! los! estudios! publicados! sobre! la! cirugía! de! revascularización! coronaria! en! pacientes! con! IC,! especialmente!en!el!grado!de!disfunción!del!VI,!la!mortalidad!operatoria!puede!considerarse! baja,!pues!oscila!entre!el!1,6%!y!el!11%.!La!supervivencia!a!los!5!años!publicada!estaría!entre! el!60%!y!el!80%!y!la!supervivencia!a!10!años!entre!el!20%!y!el!80% (220) (221).! Además! de! la! disminución! de! la! mortalidad,! los! pacientes! tratados! con! cirugía! de! revascularización! en! IC! han! demostrado! una! mejoría! significativa! de! la! FEVI,! mejor! clase! funcional! NYHA,! disminución! de! los! episodios! graves! de! angina! y! hospitalización! por! IC! y! mejoría!de!la!calidad!de!vida (222).! Cabe! destacar! el! reciente! estudio! STICH (127);! realizado! en! 2.136! pacientes! con! ICFED! (FE≤35%)! y! enfermedad! arterial! coronaria! menos! grave,! se! comparó! la! estrategia! de! revascularización!coronaria!frente! al!tratamiento!médico!óptimo.!La! población!de!estudio! eran!pacientes!más!jóvenes,!mayoría!varones,!clase!NYHA!II/III!y!libres!de!angina!o!angor! clase! funcional! II.! No! se! obtuvieron! resultados! en! el! end! point! primario! de! reducción! de! mortalidad!por!cualquier!causa!pero!sí!en!el!end!point!secundario!combinado!de!mortalidad! cardiovascular! (reducción! 19%)! y! mortalidad! por! cualquier! causa! o! ingreso! hospitalario! (reducción!26%).!! ! ! 74! La! indicación! de! cirugía! de! revascularización! coronaria! recogida! en! las! Guías! de! Práctica! Clínica! incluye! pacientes! con! IC,! angina! y! estenosis! significativa! de! tronco! coronario! izquierdo!o! enfermedad! de! 2!o!3! vasos! y! con!esperanza!de! vida! superior! a!un!año,! para! conseguir! la! prevención! del! riesgo! de! muerte! prematura! u! hospitalización! cardiovascular.! Debe!considerarse!la!revascularización!percutánea!en!pacientes!no!aptos!para!cirugía.!Y!no! está!recomendada!la!cirugía!para!pacientes!sin!viabilidad (23).! 1.6.6. !Cirugía!de!remodelado!ventricular.! Tras!un! infarto! de!miocardio!extenso,! el! daño!isquémico! miocárdico! puede!conllevar!una! asinergia!de!la!pared!ventricular!en!relación!a!la!función!global!del!VI.!Además!del!problema! en!la!motilidad!segmentaria,!se!produce!con!el!tiempo!un!cambio!en!la!forma!del!VI,!proceso! que! se! denomina! remodelado! ventricular,! en! el! que! la! región! infartada! del! miocardio! se! adelgaza!y!se!dilata,!lo!que!conduce!a!una!distorsión!de!la!geometría!ventricular.!De!esta! forma,!el!corazón!se!vuelve!cada!vez!más!esférico,!con!volúmenes!ventriculares!mayores!y! con! disminución! de! la! función! contráctil! que,! finalmente,! es! la! causa! que! conlleva! a! la! disfunción!ventricular!y!la!clínica!de!IC.! La! cirugía! de! remodelado! ventricular! representa! una! alternativa! en! pacientes! con! IC,! cardiopatía!isquémica,!disfunción!ventricular!y!amplia!disquinesia!y!remodelado!ventricular.! Se! plantea! como! tratamiento! quirúrgico! combinado! junto! a! los! procedimientos! de! revascularización!coronaria!e!intervención!sobre!la!válvula!mitral.!! No! existen! estudios! suficientes! para! establecer! criterios! de! selección! de! pacientes! o! indicaciones! definidas.! En! el! estudio! STICH (127),! aunque! con! numerosas! críticas! metodológicas,!!no!se!encontraron!beneficios.! En!las!guías!actuales!no!se!recomienda!su!uso (23).!! Serán!necesarios!más!análisis,!que!evalúen!los!beneficios!y!riesgos!de!la!técnica!para!obtener! resultados!concluyentes.! ! ! 75! 1.6.7. !Cirugía!valvular.! La! cardiopatía! valvular! puede! causar! o! empeorar! la! IC.! En! general! las! indicaciones! y! consideraciones!para!la!cirugía!valvular!en!pacientes!con!IC!pueden!superponerse!a!las!de!las! guías!clínicas!de!la!ESC!para!el!manejo!de!valvulopatías.! Las!consideraciones! especiales!más!importantes! a!tener!cuenta! en!estos!pacientes! son!la! frecuencia!de!disfunción!ventricular!y!comorbilidad!asociada,!que!aumentan!el!riesgo!pre!y! postoperatorio!y!obligan!a!una!valoración!individual!y!multidisciplinar!de!cada!caso.! Mención!especial!ocupa!la!Insuficiencia!mitral!(IM)!de!origen!isquémico.! Muchos! de! los! pacientes! con! disfunción! ventricular! izquierda! secundaria! a! cardiopatía! isquémica! presentan! IM! asociada,! lo! cual! reporta! un! claro! empeoramiento! pronóstico,! mortalidad! de! más! del! 50%! al! año! de! seguimiento.Además,! independientemente! de! la! etiología! especifica! de! la! IC,! una! gran! mayoría! de! los! pacientes! con! disfunción! sistólica! muestran! remodelado! ventricular! que! conlleva! dilatación! progresiva! del! VI,! deficiente! coaptación!valvular!mitral!e!IM.!Una!sobrecarga!de!volumen!provocada!por!la!IM!de!forma! mantenida,! puede! a! su! vez,! dilatar! más! AI! y! VI! y! convertirse!en!un!proceso!cíclico,!con! resultado!de!disfunción!ventricular!y!valvulopatía!mitral!severa.! La! reparación! valvular! mitral! o! la! sustitución! valvular! mitral! ayudan! a! poner! fin! a! este! problema!cíclico,!previniendo!una!mayor!dilatación!ventricular,!lo!que!comportaría!mayor! supervivencia!y!mejor!calidad!de!vida.!Muchos!cirujanos!optan!por!reparar!o!reemplazar!la! válvula!mitral!durante!el!mismo!procedimiento!quirúrgico!de!revascularización.! Recientemente! se! han! publicado! los! resultados! de! un! subestudio! del! STICH! que! ha! confirmado! el! papel! deletéreo! de! la! IM! en! pacientes! con! IC! y! disfunción! del! VI,! y! ha! demostrado!mejoría!en!los!pacientes!en!los!que!se!corregía!la!IM!de!grado!moderado\severo (223).!! Las!guías!de!práctica!clínica!recomiendan!la!cirugía!de!la!válvula!mitral!en!pacientes!con!una! indicación!primaria!de!cirugía!de!revascularización!coronaria!e!IM!severa!isquémica!con!FEVI! >30%!(Clase!I),!y!la!reparación!de!la!válvula!mitral!en!pacientes!con!una!indicación!primaria! de! cirugía! de! revascularización! coronaria! e! IM! moderada! isquémica,! siempre! y! cuando! la! reparación!de!la!válvula!sea!factible!y!se!realizada!por!cirujanos!con!experiencia!(Clase!IIb) (23).! ! ! 76! Serán!necesarios!más!estudios!de!comparación!entre!reparación!y!sustitución!valvular!mitral! así!como!de!abordaje!percutáneo!de!la!insuficiencia.! 1.6.8. !Dispositivos!de!asistencia!ventricular!mecánica!(AVM).! La!asistencia!ventricular!mecánica!(AVM)!se!define!como!todos!aquellos!dispositivos!capaces! de! generar! flujo! circulatorio! para! sustituir! parcial! o! totalmente! la! función! del! corazón! en! situaciones! agudas! o! crónicas! de! fracaso! cardiaco! severo! que! no! responde! a! otros! tratamientos.!Las! AVM!pueden! proporcionar!apoyo!hemodinámico! al!ventrículo! izquierdo! (VI),!al!derecho!(VD)!o!a!ambos,!e!incluso!pueden!sustituir!completamente!sus!funciones!tras! el!explante!del!corazón.! Los!pacientes!con!disfunción!ventricular!severa!e!IC!avanzada!o!refractaria!al!tratamiento! médico!presentan!una!elevada!morbi\mortalidad.!! Hasta!ahora!el!trasplante!cardiaco!era!el!único!tratamiento!que!podía!mejorar!el!pronóstico! en!estos!casos,!con!las!limitaciones!que!este!comporta.!El!trasplante!solo!puede!aplicarse!a! un!número!reducido!de!pacientes,!y!en!los!últimos!años!ha!aumentado!el!tiempo!en!lista!de! espera!!y!muchos!de!estos!pacientes!se!deterioran,!precisan!ingresos!repetidos!y!presentan! una! mayor! mortalidad.! Hay! que! resaltar! además! que! muchos! de! los! pacientes! con! IC! avanzada!o!terminal!tienen!una!edad!avanzada,!por!tanto,!no!son!candidatos!a!trasplante,!y! han!agotado!todas!las!opciones!alternativas!de!tratamiento (224).! La! aparición! de! las! AVM! desde! hace! años! permite! mantener! la! hemodinámica! de! los! pacientes! con! IC! refractaria! y! disfunción! ventricular! izquierda,! que! de! otra! forma! presentarían!un!pronóstico!infausto (225).! Las!series!publicadas!más!recientemente,!especialmente!con!bombas!de!flujo!continuo!para! soporte!del!VI!(dispositivo!más!usado!en!nuestro!medio!ECMO:Extracorporeal!membrane! oxigenator),!muestran!datos!de!morbilidad!y!mortalidad!muy!cercanos!a!los!observados!con! el!trasplante!de!corazón.! Cada!vez!más!en!la!actualidad!se!está!sugiriendo!la!indicación!más!precoz!del!implante!de! AVM,!especialmente!en!pacientes!menos!críticos.!Existen!en!marcha!estudios!prometedores! en! este! sentido! en! un! esfuerzo! por! definir! poblaciones! específicas! de! pacientes! con! más! ! ! 83! ! Figura!9.Algoritmo!diagnóstico!para!la!insuficiencia!cardiaca!con!función!sistólica!preservada.!! ! Fuente:!Paulus!et!al!Heart!Failure!and!Echocardiography!Associations!of!the!European!Society!of!Cardiology!(2007).! 1.7.4. !Tratamiento.! A! diferencia! de! lo! que! ocurre! con! la! ICFED,! cuyo! tratamiento! está! basado! en! un! amplio! número! de! evidencias,! establecidas! por! ensayos! clínicos! aleatorizados! consistentes,! el! manejo!de!la!ICFEP!es!básicamente!empírico!y!fundamentado!en!conceptos!fisiopatológicos,! ya! que! las! evidencias! acumuladas! hasta! el! momento! son! muy! limitadas.! De! hecho,! no! disponemos,!hasta!este!momento,!de!evidencias!directas,!provenientes!de!ensayos!clínicos! aleatorizados,!que! demuestren! una! reducción!significativa!de! la! mortalidad! por!el!uso! de! ningún!tratamiento!en!esta!patología.! Así,!el!tratamiento!de!la!ICFEP!se!basa!sobre!todo!en!la!opinión!de!expertos,!y!en!resultados! de!estudios!de!menor!relevancia!que!los!ensayos!clínicos.!Están!realizados!en!una!población! más! reducida,! o! con! objetivos! primarios! no! clínicos! ni! de! morbimortalidad,! sino! ! ! 84! principalmente! anatomo\fisiopatológicos! (disfunción! diastólica! y/o! reducción! de! la! hipertrofia!miocárdica).! Recientemente! se! ha! publicado! un! metaanálisis! que! ha! intentado! resumir! la! evidencia! existente,! en! cuanto! a! resultados! de! morbimortalidad,! en! ensayos! clínicos! realizados! con! fármacos! en! el! tratamiento! de! la! ICFEP.! En! este! metaanálisis! se! evaluó! el! efecto! que! las! intervenciones!farmacológicas!tienen!sobre!la!capacidad!de!ejercicio,!la!función!diastólica,!y! la! mortalidad.! Para! ello,! Holland! y! colaboradores (240)! ! incluyen! estudios! realizados! con! fármacos!de!prácticamente!todos!los!grupos!de!antihipertensivos,!inhibidores!de!la!enzima! convertidora! de! angiotensina,! antagonistas! de! los! receptores! de! la! angiotensina! II,! calcioantagonistas,!antagonistas! de!la!aldosterona,!betabloqueantes!y! alfabloqueantes.!Se! realizó!además!una!regresión!para!evaluar!el!impacto!potencial!de!las!diferentes!covariables.! Así!se!recogieron!en!total!datos!de!53.878!pacientes!incluidos!en!30!estudios!publicados!(18! ensayos! clínicos! aleatorizados! con! 11.253! pacientes! y! 12! estudios! observacionales! con! 42.625! pacientes).! Los! resultados! indican! que! el! tratamiento! farmacológico! con! antihipertensivos! mejora! la! tolerancia! al! ejercicio! pero! no! tiene! ningún! efecto! sobre! la! mortalidad.! j!Antagonistas!del!calcio.! Aunque!el!uso!de!calcioantagonistas!en!la!ICFEP!es!habitual,!son!pocas!las!evidencias!de!las! que!disponemos!con!este!grupo!terapéutico!Se!ha!comprobado!el!efecto!sobre!la!disfunción! diastólica!de!antagonistas!no!dihidropiridinicos!y!el!efecto!neutro!de!los!dihidropiridinicos.! Vamos!a!comentar!los!estudios!disponibles!en!no!dihidropiridinicos.!! En! la! ICFEP! propiamente! dicha,! las! únicas! evidencias! directas! con! calcioantagonistas! proceden!de!2!estudios!con!un!número!muy!reducido!de!pacientes.!En!el!estudio!de!Setaro! et!al (241)!se!comparó!el!efecto!de!verapamilo!frente!a!placebo!en!20!hombres!con!disfunción! diastólica,! observando! que! la! utilización! de! verapamilo! aumentaba! hasta! en! un! 33%! la! capacidad!de!ejercicio.!En!el!otro!estudio,!publicado!por!Hung!et!al (242),!se!analizó!el!efecto! de!verapamilo!en! 15!sujetos!ancianos!con!IC! en!clase!funcional!II!y! III!de!la!NYHA!y! FEVI! preservada.! Para! ello! se! realizó! un! cuestionario! de! síntomas,! una! ergometría! y! una! ecocardiografía! al! inicio! y! a! los! 3! meses.! Los! resultados! mostraron! mejoría! en! el! grupo! tratado!con!verapamilo!en!las!tres!variables!analizadas.!! ! ! 85! Por!todo!lo!expuesto,!la!utilización!de!calcioantagonistas!en!ICFEP!parece!obedecer!más!a! razones!fisiopatológicas!(control!de!la!frecuencia!cardíaca,!hipertensión!e!isquemia)!que!a! evidencias!existentes.! j!Digoxina.! Los!resultados!del!Digitalis!Investigation!Group!Ancillary!Trial (243)!son!concluyentes.!No!se! constató!ningún!efecto!beneficioso!de!la!digoxina!sobre!la!historia!natural!de!la!ICFEP.!Este! estudio!fue!realizado!en!988!pacientes!ambulatorios!con!ICFEP!leve!o!moderada,!con!FEVI!>! 45%!(mediana!53%)!y!ritmo!sinusal.!Se!les!aleatorizó!a!digoxina!o!placebo.!Después!de!un! seguimiento!de!37!meses,!aunque!se!apreció!una!tendencia!no!significativa!respecto!a!un! menor! número! de! hospitalizaciones! por! IC,! la! digoxina! no! mostró! ningún! efecto! sobre! la! mortalidad!global,!o!sobre!la!hospitalización!por!cualquier!causa.!Por!otra!parte,!se!observó! una! tendencia! no! significativa! de! un! mayor! número! de! hospitalizaciones! por! angina! inestable!en!el!grupo!de!digoxina.! j!Betabloqueantes!(BB).! No! existe! ningún! estudio! realizado! únicamente! con! bloqueadores! beta! en! pacientes! con! ICFEP,!no!obstante!los!resultados!del!estudio!SENIORS!(que!incluyó!un!35%!de!pacientes!con! una! FEVI! superior! al! 35%)! y! los! datos! obtenidos! de! estudios! de! cohortes,! y! de! otros! con! objetivos!no!clínicos,!sugieren!que!la!utilización!de!bloqueadores!beta!en!la!ICFEP!puede!ser! beneficiosa.!! Destaca!el!estudio!de!Dobre!et!al (244),!en!el!que!se!analiza!la!relación!entre!la!mortalidad!y!la! prescripción!al!alta!de!bloqueadores!beta!a!443!pacientes!con!ICFEP,!en!clase!funcional!III!ó! IV,!todos!ellos!con!una!FEVI!superior!o!igual!al!40%.!Un!total!de!227!pacientes!(51%)!fueron! tratados!con!un!BB!al!alta,!de!ellos!un!55%!con!Metoprolol,!un!29%!con!Carvedilol!y!un!12%! con! Bisoprolol.! Los! pacientes! fueron! controlados! durante! un! tiempo! medio! de! 25! meses.! Debe!destacarse!que!el!recibir!un!BB!al!alta!se!asoció!con!una!reducción!significativa!de!la! mortalidad!en!un!43%.!A!pesar!de!lo!espectacular!del!resultado,!los!autores!reconocen!que! este!efecto!debería!ser!confirmado!mediante!estudios!prospectivos!aleatorizados.!! Recientemente!se!han! publicado!2!estudios!retrospectivos!que! han!tratado!de!analizar!el! papel! de! los! betabloqueantes! en! la! ICFEP.! En! el! primero! El! Refai! et! al (245)! analizaron! los! reingresos!y!fallecimientos!de!pacientes!ingresados!por!IC.!Los!pacientes!fueron!divididos!en! ! ! 86! función!de!la!administración!o!no!de!betabloqueantes!al!alta!y!de!la!FEVI!(ICFEP!vs!ICFED),! ajustándolo!por!las!covariables!de!confusión!y!su!exposición!a!otros!fármacos.!Del!total!de! 1.835,! 741! (40%)! tenían! ICFEP.! Después! de! un! seguimiento! de! más! de! 2! años,! la! administración! de! betabloqueantes! se! asoció! a! un! descenso! en! el! riesgo! de! muerte! o! reingreso!en!ambos!grupos!(ICFEP!e!ICFED)!sin!apreciarse!diferencia!entre!ellos.!En!el!estudio! publicado!por!Nezvorov!et!al (246),!se!comparó!el!efecto!del!tratamiento!BB!administrado!al! menos!durante!3!meses!previos!al!ingreso!sobre!la!mortalidad!a!2!años!den!345!pacientes! con!IC\FEP!hospitalizados.!El!44,6%!fue!tratado!con!betabloqueantes!antes!del!ingreso.!Estos! pacientes!presentaron!una!mortalidad!12,8%!menor!que!los!que!no!habían!sido!tratados!de! forma!estadísticamente!significativa.!! El! estudio! SENIORS (178)! es! el! único! ensayo! clínico! aleatorizado! prospectivo! en! IC! con! betabloqueantes!en!el!que!se!incluyeron!pacientes!con!FEVI!preservada.!En!este!estudio!se! valoró!el!efecto!sobre!la!mortalidad!o!la!rehospitalización!global!de!la!adición!de!Nebivolol!al! tratamiento!habitual.!Para!ello!se! incluyeron!2.128! pacientes!mayores! de!70! años,!de!los! cuales!un!35%!tenía!una!FE!superior!al!35%.!De!ellos,!1.067!recibieron!Nebivolol!en!dosis! progresivas! (de! 1,25! mg! a! 10! mg! diarios)! y! 1.061! placebo.! Los! pacientes! en! tratamiento! activo! presentaron! reducciones! significativas! en! cuanto! al! objetivo! primario! (14%)! y! la! mortalidad!global!(12%).!La!reducción!fue!incluso!mayor!en!el!grupo!de!pacientes!que!tenían! una!FEVI>35!%!(reducción!del!18%).!! Hay!que!destacar!2!estudios!aleatorizados!realizados!con!Carvedilol!en!ICFEP,!aunque!en!una! muestra! reducida! y! con! objetivos! no! clínicos.! En! ellos! se! valoró! el! efecto! que! la! administración!de!BB!a!pacientes!con!ICFEP!tiene!sobre!diferentes!marcadores!subrogados,! como!los!niveles!de!BNP!o!los!parámetros!ecocardiográficos.!El!primero!es!el!realizado!por! Takeda!et!al (247).!En!él!se!estudió!a!40!pacientes!con!ICFEP!leve!o!moderada!(FEVI!>!45%)!que! fueron!asignados!de!forma!aleatoria!a!toma!de!Carvedilol!o!tratamiento!convencional.!Entre! los!tratados!con!Carvedilol!se!apreció!una!reducción!significativa!de!los!niveles!de!BNP,!una! mejoría! significativa! de! la! clase! funcional! de! la! NYHA! y! un! aumento! significativo! de! la! capacidad!de!ejercicio.!! El!segundo!es!el!estudio!SWEDIC (248),!en!el!que!se!valoran!los!efectos!de!Carvedilol!en!la! función!diastólica!de!pacientes!diagnosticados!de!IC,!con!FEVI!preservada!y!parámetros!de! disfunción!diastólica.!En!este!estudio,!doble!ciego,!se!incluyeron!113!pacientes,!a!los!que!se! ! ! 87! añadió!a!su!tratamiento!habitual!Carvedilol!frente!a!placebo,!de!forma!progresiva!y!durante! 6!meses.!Se!valoraron!los!cambios!en!las!variables!de!disfunción!diastólica!ecocardiográficas! (ratio! E/A,! tiempo! de! desaceleración,! tiempo! de! relajación! isovolumétrica! y! ratio! de! velocidad!de!flujo!venoso!pulmonar!sistólico/diastólico).!Aunque!no!se!alcanzó!el!objetivo! primario,! sí! se! observó! una! tendencia! a! la! mejoría! en! los! parámetros! ecocardiográficos.! También!se!apreció!una!mejoría!significativa!en!la!ratio!E/A!en!los!pacientes!tratados!con! Carvedilol!respecto!a!los!tratados!con!placebo,!particularmente!en!pacientes!con!frecuencias! más!altas!de!base.! j!Inhibidores!de!la!enzima!convertidora!de!la!angiotensina!(IECAS).! En!el!ensayo!clínico!PEP\CHF (249)!se!comparó!placebo!con!Perindopril!(4!mg/día).!Para!ello!se! aleatorizó!a!un!grupo!de!850!pacientes,!mayores!de!70!años!(55%!mujeres),!diagnosticados! de! IC! y! tratados! con! diuréticos.! Se! requirió! la! evidencia! ecocardiográfica! de! disfunción! diastólica,! excluyéndose! aquellos! con! disfunción! sistólica! y! valvulopatía! significativa.! El! objetivo! primario! fue! una! combinación! de! mortalidad! por! cualquier! causa! más! hospitalización! por! IC.! Aunque! no! se! demostró! una! reducción! del! objetivo! primario! combinado!al!final!del!seguimiento!(media!de!2,1!años),!sí!se!apreció!al!año!de!seguimiento! una! reducción! casi! significativa! del! objetivo! primario! (31%)! y! significativa! de! la! hospitalización!por!IC!(38%).!También!se!apreciaron!mejorías!significativas!en!el!test!de!la! marcha!de!6!minutos!y!en!la!clase!funcional!de!la!NYHA!al!año!de!seguimiento.!! No!obstante,!dichos!parámetros!no!se!valoraron!al!final!del!seguimiento,!por!lo!que!el!papel! de!Perindopril!sobre!la!morbimortalidad!a!largo!plazo!en!este!tipo!de!pacientes!es!incierto.! Como! reconocen! los! propios! autores,! el! estudio! presenta! problemas! importantes.! Así,! el! número!de!pacientes!incluidos!y!los!eventos!fueron!inferiores!a!los!esperados,!lo!que!reduce! el!poder!predictivo!del!estudio!al!35%;!además,!la!tasa!de!abandonos!fue!alta!(perindopril!un! 28%!y!placebo!un!26%)!y!el!seguimiento!mínimo!probablemente!fue!reducido!(tan!sólo!un! año),!lo!que!puede!explicar!que!los!resultados!a!un!año!no!se!mantengan!al!final!del!estudio.!! Posteriormente,! Tribouilloy! et! al (250)! publicaron! un! estudio! prospectivo,! en! el! que! compararon!el!impacto!que!la!prescripción!de!IECAS!al!alta!de!una!hospitalización!por!ICFEP! tenía!en!su!pronóstico.!Se!incluyeron!358!pacientes!de!los!que!un!46%!recibieron!IECA!al! ! ! 88! alta.!La!administración!de!IECAS!se!asoció!de!forma!significativa!con!una!reducción!del!30%! en!el!riesgo!relativo!de!muerte.! j!Antagonistas!del!receptor!de!la!angiotensina!II!(ARA!II).! Probablemente!el!estudio!más!importante!realizado!en!IC!con!ARAII!fue!el!programa!CHARM (251)!que!incluyó!tres!ramas!de!tratamiento,!una!de!las!cuales!reclutó!pacientes!con!ICFEP.!En! esta!rama!se!valoró!el!efecto!de!la!adición!de!candesartán!al!tratamiento!de!base.!Para!ello! se! aleatorizó! a! 3.023! pacientes! a! Candesartán! o! placebo.! Los! pacientes! estaban! diagnosticados! de! IC! en! clase! funcional! NYHA! II–IV,! y! con! FEVI! >! del! 40%.! El! end! point! primario!fue!la!muerte!por!causa!cardiovascular!o!el!ingreso!por!IC,!realizándose!el!análisis! por!intención!de!tratamiento.!El!seguimiento!medio!fue!de!36,6!meses.!No!se!apreciaron! diferencias!entre!los!grupos!en!cuanto!a!la!muerte!cardiovascular!(170!frente!a!170),!pero!se! observaron!menos!hospitalizaciones!por!IC!en!el!grupo!de!candesartán!(230!frente!a!279,!p!=! 0,017).!! Otro!estudio!realizado!con!ARA!II!es!el!Hong!Kong!diastolic!heart!failure!study (252),!en!el!que! 150!pacientes!se!dividieron!en!tres!grupos!de!tratamiento,!diuréticos!sólo,!diuréticos!más! Irbesartán!o!diuréticos!más!Ramipril.!Los!objetivos!fueron!la!mejoría!en!la!calidad!de!vida!y! de! los! parámetros! ecocardiográficos! de! disfunción! diastólica.! Después! de! un! año! de! tratamiento,!no!se!observaron!diferencias!entre!los!grupos!con!relación!a!la!calidad!de!vida!y! test!de!la!marcha!de!6!minutos.!Sí!se!observó!una!mejoría!en!algunos!de!los!parámetros,! como! BNP,! en! los! grupos! de! diuréticos! combinados! con! ramipril! o! irbesartán! respecto! a! diuréticos!solos.!! El!otro!gran!ensayo!clínico!con!ARA!II!en!ICFEP!es!el!IPRESERVE (253),!en!el!que!se!comparó!el! efecto!de!irbesartán!vs!placebo.!Se!incluyó!un!total!de!4.128!pacientes,!con!un!seguimiento! medio!de!49,5!meses,!siendo!la!variable!principal!de!valoración!la!combinación!de!muerte! por!cualquier!causa!y!hospitalización!por!causas!cardiovasculares.!No!se!apreció!diferencias! estadísticamente!significativas!para!ninguna!de!las!variables!estudiadas.!! Recientemente! Ahmed! y! colaboradores (254)! han! publicado! los! resultados! del! tratamiento! con!ARA!II!a!pacientes!de!más!de!65!años!con!ICFEP!e!insuficiencia!renal!crónica,!incluidos!en! el!Alabama!Heart!Failure!Project.!En!este!estudio!se!evaluaron!1.340!paciente!con!ICFEP,!de! los! que! 717! recibieron! IECAS! o! ARA! II.! Tras! comparar! con! pacientes! apareados! que! no! ! ! 89! recibían!IECAS!ni!ARA!II,!y!ajustar!las!covariables,!se!analizó!la!influencia!en!el!pronóstico! después!de!un!seguimiento!de!más!8!años.!Se!comprobó!que!la!prescripción!de!ARA!II!o! IECAS!al!alta!se!asoció!con!una!reducción!significativa!de!la!mortalidad!global.! j!Antagonistas!de!la!aldosterona!(AA).! El! estudio! ALDO\DHF (255)! fue! realizado! para! valorar! el! efecto! y! la! seguridad! de! los! antialdosterónicos!en!la!ICFEP.!Se!trata!de!un!estudio!aleatorizado!prospectivo!multicéntrico! doble!ciego,!que!incluyó!un!total!de!422!pacientes!ambulatorios!con!ICFEP!en!clase!funcional! II!o!III!de!la!NYHA.!Los!pacientes!recibieron!Espironolactona!o!placebo!durante!12!meses.!En! los! pacientes! tratados! con! Espironolactona! se! observó! una! disminución! de! la! disfunción! diastólica!definida!como!descenso!del!ratio!E/e’,!mientras!en!los! tratados!con!placebo! se! constató!un!aumento!de!dicho!ratio!y!una!disminución!de!la!masa!ventricular!izquierda.!No! se! observaron! cambios! en! la! calidad! de! vida,! en! los! síntomas! de! IC! ni! en! la! distancia! recorrida!en!el!test!de!los!6!minutos.!Espironolactona!se!asoció!a!incrementos!leves!de!po\ tasio!y!descensos!del!filtrado!glomerular!estimado,!que!no!provocaron!un!mayor!número!de! ingresos.! Recientemente!se!ha!publicado!el!ensayo!TOP\CAT (256),!igualmente!de!diseño!aleatorizado,! multicéntrico,! prospectivo! y! a! doble! ciego,! se! reclutaron! 3.445! pacientes! con! ICFEP,! FEVI>45%! y! se! aleatorizaron! ! a! la! administración! de! Espironolactona! o! placebo,! el! seguimiento!medio!fue!de!3!años.!No!se!encontraron!diferencias!para!la!variable!principal! compuesta!por!mortalidad!cardiovascular,!muerte!súbita!recuperada!u!hospitalización!por! insuficiencia! cardiaca.! De! igual! forma! que! el! ALDO\DHF,! en! el! grupo! de! toma! de! Espironolactona!se! observó!además! un!aumento!significativo! de!las! cifras!de!creatinina! e! hiperkaliemia.!! j!Ivabradina.! El!estudio!de!Kosmala!et!al (257),!de!diseño!prospectivo!en!una!muestra!de!solo!61!pacientes! durante! 7! días,! asignados! a! toma! de! Ivabradina! 5! mg! cada! 12! horas! o! placebo! en! ICFEP! (FEVI>50%)! demostró! una! mejora! de! la! capacidad! funcional! y! los! parámetros! ecocardiográficos!durante!el!ejercicio.!! ! ! ! 90! j!Nuevos!fármacos!en!investigación.! La!mayoría!de!fármacos!en!investigación!han!sido!ya!comentados!en!el!apartado!previo!de! tratamiento!general!de!la!insuficiencia!cardiaca.! Haremos!un!breve!repaso!de!consideraciones!específicas!de!la!ICFEP.! Serelaxina.!! La!Serelaxina!es!una!forma!recombinante!de!la!hormona!relaxina\2!humana,!secretada!de! forma!fisiológica!en!el!embarazo.!Aumenta!la!distensibilidad!arterial,!el!gasto!cardiaco!y!el! flujo!renal.! El! estudio! RELAX\AHF (205)! es! un! ensayo! clínico! doble! ciego! aleatorizado,! controlado! con! placebo,!en!el!que!se!valoró!la!eficacia!de!serelaxina!frente!a!placebo!en!la!mejoría!de!la! disnea!de!los!pacientes!hospitalizados!por!IC!aguda.!El!45%!de!los!pacientes!presentaban!un! FEVI>40%.! Un! total! de! 1.161!pacientes! fueron! incluidos.! El! tratamiento! con! serelaxina! se! asoció! a! mejoría! de! la! disnea! y! mejoría! clínica! en! general,! así! como! a! disminución! de! la! mortalidad!a!los!6!meses!del!alta,!pero!no!tuvo!efecto!en!el!número!de!reingresos.! Ranolazina.!! Dado!que!la!Ranolazina!tiene!efectos!inhibitorios!en!los!canales!de!Na!(corriente!tardía),!se! ha!especulado!sobre!su!efecto!en!la!disfunción!diastólica.!! En!el!estudio!RALI\DHF (258)!se!incluyeron!20!pacientes!que!fueron!aleatorizados!a!ranolazina! o! placebo! durante! 14! días.! Los! parámetros! hemodinámicos! de! disfunción! diastólica! mejoraron! en! el! grupo! de! ranolazina,! pero! no! se! apreciaron! cambios! en! los! péptidos! natriuréticos!ni!en!parámetros!ecocardiográficos.!! LCZ696!! Efecto!dual!sobre!los!receptores!de!la!angiotensina!II!y!de!la!neprilisina.!! Estudio!PARAMOUNT (259),!ensayo!clínico!en!fase!2,!aleatorizado,!doble!ciego,!multicéntrico,! en!pacientes!con!ICFEP!y!clase!funcional!NYHA!II\III.!Se!incluyeron!un!total!de!501!pacientes! que!fueron!aleatorizados!a!LCZ696!versus!valsartán.!LCZ696!redujo!los!niveles!de!NT\proBNP! de! forma! significativamente! mayor! que! valsartán! a! las! 12! semanas! de! tratamiento! con! ! ! 91! buena! tolerancia.! En! el! momento! actual! está! en! marcha! un! ensayo! en! fase! III! con! este! fármaco!en!el!que!se!valorarán!eventos!clínicos.!! Estudio! PARADIGM\HF (207),! ensayo! clínico! en! fase! 3,! ya! comentado,! y! con! excelente! resultado! de! reducción! de! mortalidad! y! hospitalización! frente! al! Enalapril,! tuvo! lugar! en! pacientes!con!IC!sintomática!y!fracción!de!eyección!ventricular!izquierda!≤!40.!! Su!principal!limitación!fue!la!hipotensión.!! Por!tanto,!y!como!ya!expuse,!son!resultados!muy!prometedores!pero!habrá!que!esperar!a! próximos! estudios! para! confirmar! los! beneficios! y! la! aplicabilidad! clínica! real! en! ambas! entidades,!ICFED!e!ICFEP.! 1.7.5. Recomendaciones!Guías!Práctica!Clínica!en!el!tratamiento! de!la!ICFEP.Prescripciones!de!las!guías!ESC!2012.! 1.! Utilizar! diuréticos! para! controlar! la! retención! hidrosalina! y! mejorar! la! disnea! y! los! edemas.!! 2.!Manejo!adecuado!de!la!hipertensión!y!de!la!cardiopatía!isquémica!en!estos!pacientes.!! 3.!Control!la!frecuencia!ventricular!en!los!pacientes!con!fibrilación!auricular.!! 4.!Los!antagonistas!del!calcio!pueden!mejorar!la!capacidad!de!ejercicio!y!producir!alivio! sintomático.!! 5.! Los! fármacos! que! están! contraindicados! en! la! ICFED! también! lo! están! en! la! ICFEP! excepto!los!calcioantagonistas.!(Tabla!16).! 1.7.6. Pronóstico.! El! pronóstico! de! la! insuficiencia! cardiaca! con! fracción! de! eyección! preservada! está! íntimamente!ligado!al!diferente!perfil!clínico!que!presenta,!la!mayor!edad!y!comorbilidad!de! los! pacientes,! determinan! lo! que! parece! una! mayor! demanda! asistencial,! ambulatoria! y! hospitalaria,!pero!con!cifras!de!mortalidad!algo!más!bajas.!! De!hecho,!la!estimación!de!mortalidad!en!ICFEP!no!es!aún!bien!conocida.!Durante!algunos! años!los!datos!disponibles!parecían!mostrar!mortalidades!parejas!para!ICFEP!e!ICFED (29) (30) (236) (260) (261).!No!obstante,!esta!controversia!parece!haberse!decantado!definitivamente!tras! los!resultados!de!dos!metanálisis,!Somaratne!et!al (262),!y!sobre!todo,!MAGGIC (31)!con!una! ! ! 92! revisión! de! 31! estudios! y! cerca! de! 42000! pacientes,! que! han! determinado! una! menor! mortalidad!para!la!ICFEP!(razón!de!riesgo!de!0,68!con!respecto!a!ICFED).!! La!mortalidad!descrita!en!este!grupo!de!pacientes,!atiende!a!un!mayor!número!de!causas!no! cardiovasculares! (hasta! en! un! 49%! de! los! casos),! en! probable! relación! con! un! menor! porcentaje! de! cardiopatía! isquémica! y! con! una! distribución! temporal! característica! en! el! seguimiento.!Los!primeros!años!tras!el!diagnostico!de!ICFEP!si!parecen!más!importantes!las! causas! cardiovasculares! de! mortalidad! y! éstas! van! decreciendo! a! favor! de! las! causas! no! cardiovasculares!a!medida!que!avanza!la!enfermedad (31).!.! Indiscutiblemente,!son! necesarios! más! estudios! específicos! en!este!grupo! de! insuficiencia! cardiaca! para! conocer! mejor! su! patogenia,! evolución! y! pronóstico,! y! sobre! todo! para! disponer!de!herramientas!de!mejora!en!su!manejo!terapéutico.!! Tabla!16.Resumen!de!Tratamiento!en!Insuficiencia!cardiaca!y!fracción!de!eyección!preservada!en!las!guías!de! práctica!clínica!internacionales.!! 1.!Evaluar!la!posibilidad!de!cardiopatía!isquémica!e!isquemia!miocárdica!inducible.!Plantear!la!revascularización!coronaria!en! pacientes!con!enfermedad!coronaria,!en!los!que!se!crea!que!la!isquemia!influye!en!el!desarrollo!de!la!insuficiencia!cardiaca.! 2.!Control!agresivo!de!la!hipertensión!arterial!de!acuerdo!con!las!directrices!recomendadas.! 3.!Control!apropiado!de!la!frecuencia!ventricular!en!pacientes!con!fibrilación!auricular,!plantear!revertir!a!ritmo!sinusal!en! pacientes!con!fibrilación!auricular.! 4.!Se!recomienda!una!dieta!baja!en!sodio.! 5.!Utilizar!diuréticos!en!caso!de!sobrecarga!de!volumen!para!mejorar!los!síntomas!congestivos!como!la!disnea!y!edemas.!Se!debe! evitar!una!diuresis!excesiva!que!conduce!a!empeoramiento!de!la!función!renal.! 6.!En!pacientes!con!hipertensión!ya!controlada,!para!minimizar!los!síntomas!de!insuficiencia!cardiaca!se!pueden!utilizar! bloqueadores!beta!(Nevibolol),!IECAS!(Perindopril)!o!ARA!II!(Candesartán).! 7.!Los!antagonistas!del!calcio!pueden!mejorar!la!capacidad!de!ejercicio!y!aliviar!sintomáticamente!(Verapamilo)! 8.!Se!debe!valorar!la!utilización!de!IECAS!en!pacientes!que,!además,!tengan!ateroesclerosis!sintomática,!enfermedad! cardiovascular!o!diabetes!con!un!factor!de!riesgo!adicional.!Si!existe!intolerancia!a!IECA!deben!utilizarse!ARA!II.! 9.!Se!recomienda!tratamiento!con!betabloqueantes!en!pacientes!que!tengan!además;!a)!infarto!agudo!de!miocardio!previo;!b)! hipertensión!arterial!o!c)!fibrilación!auricular!que!requiera!control!de!frecuencia.! 10.!Se!recomienda!tratamiento!con!calcioantagonistas!en!pacientes!que!además!tengan:!a)!fibrilación!auricular!que!requiere! control!de!frecuencia!y!no!se!puedan!utilizar!betabloqueantes!o!no!se!toleren!(utilizar!Diltiazem!o!Verapamilo);!b)!ángor!limitante! sintomático!y!c)!hipertensión!arterial!(Amlodipino)! Guidelines! of! American! College! of! Cardiology/American! Heart! Association! (ACC/AHA),! Heart! Failure! Society! of! America! (HFSA),!European!Society!of!Cardiology!(ESC) (23) (28) (263).!(modificado).! ! ! ! 99! (296)! accidente! cerebrovascular (297),! arteriopatía! periférica (298),! neumonía (299)!o! tromboembolismo!pulmonar (300).!! El!mecanismo!fisiopatológico!íntimo,!por!el!cual!el!ADE!elevado!indica!un!mal!pronóstico!!en! la!IC,!no!es!del!todo!conocido.! El! aumento! de! la! anisocitosis! eritrocitaria,! como! ya! hemos! visto! se! relaciona! con! una! eritropoyesis!ineficaz!y!esto!parece!estrechamente!relacionado!con!el!déficit!de!nutrientes! esenciales!en!el!desarrollo!de!los!glóbulos!rojos!como!el!hierro,!ácido!fólico!o!vitamina!B12 (301).!! Además! los! pacientes! con! IC! que! a! menudo! presentan! ferropenia,! tienen! dificultada! la! extracción! y! uso! de! depósitos! de! hierro (302) (303).! ! Y! en! estadios! más! avanzados! de! la! enfermedad,! aparecen! déficits! nutricionales! más! importantes! y! malabsorción! ligados! al! desarrollo!de!caquexia!cardiaca (304).!! Las! citoquinas! inflamatorias! presentes! en! la! IC,! a! su! vez,! inhiben! la! maduración! de! los! hematíes!inducida!por!la!eritropoyetina!y!aumentan!los!niveles!de!ADE.! El!envejecimiento!y!la!carga!crónica!de!enfermedad!contribuyen!por!tanto!a!todo!el!proceso (305) (306) (307).!! El! resultado! es! una! elevación! del! ADE! en! determinados! pacientes! con! IC! que! puede! estratificar!su!pronóstico!y!ayudar!a!dirigir!un!seguimiento!y!tratamiento!más!específico.!! En!el!año!2007,!!Felker!et!al (284)!fue!el!primer!grupo!en!redescubrir!el!importante!valor!del! ADE!como!marcador!de!riesgo!en!la!IC,!parámetro!presente!en!todos!los!test!estándar!de! laboratorio.!Felker!et!al!estudiaron!el!valor!pronóstico!de!36!parámetros!de!laboratorio!de! rutina!medidos!en!los!2.679!pacientes!con!insuficiencia!cardiaca!sintomática!del!programa! CHARM! de! ensayos! clínicos.! El! ADE! demostró! ser! el! más! poderoso! predictor! de! eventos! adversos!en!el!seguimiento,!tanto!en!mortalidad!cardiovascular!como!hospitalizaciones!por! IC,! y! este! hallazgo! fue! replicado! en! una! población! no! seleccionada! de! Duke! de! 2.140! pacientes!con!IC (284).!! Desde!entonces,!en!todos!los!estudios!publicados!el!ADE!ha!demostrado!ser!un!marcador!de! riesgo! independiente,! tanto! del! grado! de! anemia! como! de! otras! variables! pronosticas,! y! tanto!en!el!ámbito!de!la!IC!aguda!como!crónica (284) (288) (291) (308) (309) (310) (311) (312).!! ! ! 100! Haremos!una!descripción!de!aquellos!más!relevantes:! \!Pascual\Figal!et!al (308)!en!el!2009!estudió!una!población!de!629!pacientes!con!IC!aguda,!el! seguimiento!medio!fue!de!38!meses,!FE!media!de!37%,!ADE!medio!de!14,4%.!El!ancho!de! distribución! mostró! igualmente! un! valor! pronóstico! independiente! para! mortalidad! y! hospitalización!por!IC.!! \!Allen!et!al (309)!en!el!2010!analizó!un!registro!de!1.016!pacientes!con!IC!crónica,!entre!las! características!basales!destacaron!la!edad!avanzada,!37%!por!encima!de!los!70!años,!y!la! frecuente!comorbilidad.!La!FE!media!fue!del!32%.!El!ADE!medio!fue!de!14,7%,!con!un!31%!de! los! pacientes! por! encima! del! 15%.! Los! resultados! confirmaron! una! asociación! fuerte! e! independiente!entre!ADE!y!mortalidad!en!el!seguimiento,!incluso!superior!a!otros!factores! de!riesgo!bien!establecidos!y!usados!habitualmente!como!la!anemia!o!la!clase!funcional.! \! Bonaque! et! al! (310),! 2012,! estudio! de! una! cohorte! de! 698! pacientes! con! diagnóstico! ambulatorio!de!IC,!!FE!media!40%,!!el!ADE!se!estableció!por!cuartiles!con!un!punto!de!corte! en!15,4.!Igualmente!se!encontró!relación!significativa!entre!el!ADE!y!mortalidad!o!ingreso! por!IC.!Los!valores!de!ADE!se!relacionaron!con!la!edad,!la!presencia!de!HTA,!sexo!femenino,! tamaño! de! AI! y! fibrilación! auricular,! anemia! y! disfunción! renal.! No! hubo! relación! con! la! fracción!de!eyección!ni!con!la!etiología!isquémica.! \!Cauthen!et!al (311),!también!publicado!en!el!2012,!presentó!una!serie!de!6.159!pacientes!con! igualmente! diagnóstico! ambulatorio! de! insuficiencia! cardiaca.! FE! media! fue! del! 35%,! se! dividió! la! población! del! estudio! en! 2! grupos! según! un! ancho! de! distribución! eritrocitaria! mayor!o!menor!del!16%.!Se!describieron!similares!hallazgos!pronósticos!del!ADE!en!relación! al! seguimiento,! con! un! valor! adicional! en! pacientes! con! ADE! más! elevado! >16%! en! seguimiento.! \!Por!último!Olivares\Jara!et!al (312)!,!en!el!año!2013!han!confirmado!una!vez!más!el!valor! pronóstico!del!ADE!con!respecto!de!otras!variables,!con!la!particularidad!de!hacerlo!en!una! amplia!población! no!seleccionada! de!IC! aguda,!1.190! pacientes.!El! !trabajo! !incorpora! un! extenso!análisis! de!ajuste! por!múltiples! posibles!factores! de!confusión,!que!demuestra!el! valor! independiente! del! ancho! de! distribución! eritrocitaria,! respecto! a! ! datos! clínicos! de! congestión,!péptidos!natriuréticos,!etiología!subyacente!o!fracción!de!eyección.! ! ! 101! Como!hemos!podido!comprobar!la!validez!pronostica!del!ancho!de!distribución!eritrocitaria! en!la!insuficiencia!cardiaca!es!indiscutible.!! La!determinación!sistemática!en!la!práctica!clínica,!y!por!tanto!su!accesibilidad,!simplicidad!y! bajo!coste!hace!ampliamente!rentable!su!valoración!y!uso!diario,!sólo!cabe!acordarse!de!su! revisión,! y! determinar! en! el! futuro! más! evidencias! para! grupos! seleccionados! y! posibles! intervenciones!específicas!(por!ejemplo!aportes!de!hierro!u!otros!nutrientes).! Eso! sí,! aunque! casi! todas! las! cohortes! de! estudio! incluyeron! pacientes! con! fracción! de! eyección!preservada!(CHARM\preserved (284),!Bonaque!et!al (310)!FE!media!del!40%,!Olivares! et!al (312)!algo!más!del!50%!pacientes!con!FE!normal),!no!existe!a!día!de!hoy!ningún!estudio! disponible!del!valor!pronóstico!del!!ADE!en!ICFEP!de!forma!exclusiva.!! Y! es! aquí! donde! aparece! el! propósito! del! presente! estudio! que! pretende! analizar! si! se! mantiene!!el!valor!pronóstico!del!ADE!en!esta!población!de!IC!con!perfil!clínico!y!terapéutico! tan!diferente!y!tan!necesitada!de!nuevas!estrategias!de!intervención.! ! ! 102! ! ! ! ! ! ! ! 2. JUSTIFICACIÓN! ! ! 103! La!insuficiencia!cardiaca!constituye!una!epidemia!mundial (313).!Aproximadamente!1\3%!de! las! personas! adultas! en! el! primer! mundo! presentan! insuficiencia! cardiaca.! Se! calculan! 23! millones! de! personas! afectas! en! todo! el! mundo (314).! La! prevalencia! de! la! insuficiencia! cardiaca!en!España!se!sitúa!en!1,23!millones!de!personas,!con!un!incremento!claro!según! avanzan! franjas! etarias,! hasta! alcanzar! un! 16%! en! pacientes! mayores! de! 75! años (10).! Las! previsiones!de!futuro!no!son!alentadoras,!se!augura!un!aumento!exponencial!de!casos!en!las! próximas! décadas,! determinado! principalmente! por! el! envejecimiento! progresivo! de! la! población!y!la!supervivencia!mayor!a!patologías!graves!como!el!infarto!de!miocardio.!!! La!morbilidad!y!el!gasto!sanitario!aparejado!a!la!insuficiencia!cardiaca!son!también!enormes.! Datos!del!Estudio!PRICE!del!2010!en!España!revelan!113.726!altas!por!insuficiencia!cardiaca,! mortalidad! hospitalaria! de! 10,4%,! gasto! sanitario! total! (incluyendo! gasto! hospitalario! y! ambulatorio)!de!2.500.000!millones!de!euros,!y!estimación!para!el!2020!de!unos!150.000! altas!anuales (10).! Y!la!mortalidad,!aunque!con!una!disminución!leve!en!los!últimos!años,!en!relación!principal!a! una! estrategia! mejorada! de! control! de! factores! de! riesgo! y! asistencia! ambulatoria,! es! igualmente! muy! elevada.! La! insuficiencia! cardiaca! es! la! cuarta! causa! de! mortalidad! en! España,!50\75%!de!mortalidad!a!5!años!del!diagnóstico,!y!tasas!de!muerte!al!año!superiores! al!cáncer!de!mama!y!de!pulmón (4) (6).! La! insuficiencia! cardiaca! con! función! sistólica! conservada! constituye! hasta! un! 60%! de! los! casos! de! insuficiencia! cardiaca! en! mayores! de! 70! años,! con! predominio! en! mujeres! y! asociación!a!HTA,!diabetes!!y!obesidad.!La!mortalidad!parece!inferior!en!términos!generales! a!la!insuficiencia!cardiaca!con!función!sistólica!deprimida!pero!con!una!mayor!morbilidad,! cifras!mayores!de!ingresos!y!de!consultas!ambulatorias!y!urgencias.! Los!protocolos!de!estudio!diagnóstico,!pronostico!y!terapéutico!han!avanzado!mucho!y!hoy! en!día!están!bien!establecidos!en!la!insuficiencia!cardiaca!con!función!sistólica!deprimida,! pero!no!así!en!la!insuficiencia!con!función!sistólica!conservada.!! Dentro! de! un! número! importante! de! factores! precipitantes! de! descompensación! de! la! insuficiencia!como!son!las!infecciones,!arritmias!o!presencia!de!insuficiencia!renal;!la!anemia! y! por! ende! la! variabilidad! en! el! ancho! de! distribución! eritrocitaria,! supone! un! conocido! ! ! 104! marcador! pronostico! independiente! del! curso! de! la! patología,! pero! estudiado! principalmente!en!poblaciones!con!función!sistólica!deprimida.! Y! así,! este! proyecto! de! investigación! en! la! insuficiencia! cardiaca! con! función! sistólica! conservada! surge! de! la! necesidad! de! establecer! herramientas! asequibles! y! útiles! en! la! práctica! clínica! diaria! que! permitan! predecir! y! modificar! la! morbimortalidad! de! la! enfermedad!en!este!grupo!de!pacientes!con!menos!evidencia!en!la!literatura!científica.!! ! ! 105! ! ! ! ! ! ! ! 3. OBJETIVOS!DE!ESTUDIO.! ! ! 106! ! Objetivo!primario:! \!Establecer!la!relación!pronostica!entre!el!ancho!de!distribución!eritrocitaria!y!la!presencia! de!eventos!cardiovasculares,!mortalidad!cardiovascular!o!mortalidad!por!cualquier!causa!en! el! seguimiento! de! una! serie! de! pacientes! con! insuficiencia! cardiaca! y! función! sistólica! conservada.! Objetivos!secundarios:! 1\!Caracterizar!el!perfil!clínico!de!la!muestra!de!insuficiencia!cardiaca!con!función!sistólica! conservada.! 2\!Analizar!el!significado!pronóstico!del!ancho!de!distribución!eritrocitaria!y!el!desarrollo!de! eventos! adversos! cardiovasculares! mayores! en! seguimiento,! con! especial! interés! en! el! desarrollo!de!insuficiencia!cardiaca!y!la!necesidad!de!ingreso!hospitalario.! 3\! Estudiar! la! relación! entre! la! variabilidad! del! ancho! de! distribución! eritrocitaria! y! la! presencia!de!anemia.! 4\!Identificar!un!punto!de!corte!en!el!valor!del!ADE!que!permita!una!evaluación!pronostica! en!el!manejo!clínico\terapéutico!de!dicha!población.!! 5\!Evaluar!otros!factores!pronósticos!asociados!a!la!aparición!de!eventos!adversos!cardiacos! mayores.! ! ! 107! ! ! ! ! ! ! ! ! 4. METODOLOGÍA.! ! ! 108! 4.1. DISEÑO!DEL!ESTUDIO.! Estudio! descriptivo,! transversal,! retrospectivo,! de! 408! pacientes! con! diagnóstico! de! insuficiencia!cardiaca!y!función!sistólica!conservada,!para!valoración!pronostica!del!ancho!de! distribución!eritrocitaria.!!Se!evalúo!mediante!determinación!analítica!el!ADE!en!diagnóstico! y! en! seguimiento! de! la! insuficiencia! cardiaca,! y! su! relación! con! eventos! cardiovasculares,! mortalidad!cardiovascular!y!mortalidad!por!cualquier!causa,!como!objetivos!principales!del! estudio.! 4.2. ÁMBITO!DE!ESTUDIO.! !\!Consulta!de!Cardiología.!Servicio!de!Medicina!Interna.!Hospital!Comarcal!(Segundo!nivel)! de!la!Axarquía.!Área!Sanitaria!Este!de!Málaga.!! \! Hospitalización! en! planta! de! Medicina! Interna.! Servicio! de! Medicina! Interna.! Hospital! Comarcal!(Segundo!nivel)!de!la!Axarquía.!Área!Sanitaria!Este!de!Málaga.!! 4.3. POBLACIÓN!DE!ESTUDIO.! Se! incluyeron! 408! pacientes! con! primodiagnóstico! de! insuficiencia! cardiaca! y! función! sistólica! conservada,! reclutados! de! forma! consecutiva! en! consulta! y! hospitalización! de! Cardiología! del! Hospital! Comarcal! de! la! Axarquía,! durante! el! periodo! comprendido! entre! Enero!del!2006!y!Enero!del!2015.! Criterios!de!Inclusión:! \!≥18!años.! \! Diagnóstico! de! insuficiencia! cardiaca! con! función! sistólica! conservada! según! criterios! modificados!de!la!Sociedad!Europea!de!Cardiología (23):! 1. Síntomas!típicos.! 2. Signos!típicos.! 3. FEVI!normal!o!ligeramente!deprimida!FE>!45%/VI!no!dilatado!(DTD≤!60!mm).! 4. Alteración!estructural!(HVI/AI!elevada/Disfunción!diastólica)!! ! ! ! 115! clínicas!y!posterior!elaboración!de!una!base!de!datos!estructurada!y!disgregada.!Se!efectúo! un!análisis!preliminar!de!la!base!de!datos!durante!un!periodo!de!15!días,!con!detección!de! errores!de!recogida!y!de!codificación!de!variables,!y!se!procedió!a!una!nueva!revisión!de! historias!clínicas!para!subsanar!erratas.!Una!vez!se!establecida!la!base!de!datos!definitiva!se! comenzó!el!análisis!de!datos!e!interpretación!de!resultados,!mediante!realización!de!análisis! estadístico,!consulta!de!bibliografía!y!elaboración!de!tablas!y!gráficos.!!! 4.8. ASPECTOS!ÉTICOS.! El! protocolo! de! estudio! fue! aprobado! por! la! Dirección! Médica! y! el! Comité! Ético! de! Investigación!Clínica!del!Hospital!Málaga!Nordeste.! Se!procedió!a!la!realización!del!estudio!según!normativa!vigente!en!relación!al!cumplimiento! de!la!Ley!de!Protección!de!Datos!(15/1999)!!y!la!Ley!de!Autonomía!del!paciente!(41/2002).!! Todos!los!pacientes!dieron!su!consentimiento!informado!antes!de!ser!incluidos.!! 4.9. ANÁLISIS!ESTADÍSTICO.!! Las! variables! cuantitativas! están! expresadas! como! media! ±! desviación! estándar,! y! las! comparaciones!entre!grupos!fueron!realizados!mediante!T!de!Student!tras!comprobar!que! las!variables!siguen!una!distribución!normal!(Test!de!Kolmogorov\Smirnov)!y!la!igualdad!de! las!variancias!(test!de!Levene).! En!los! casos!en! los!que! existieron!más! de!dos!grupos!por! comparar,!se!utilizó!el!análisis!de!la!varianza!(ANOVA).! Las! variables! cualitativas! están! expresadas! como! frecuencias! y! porcentajes,! y! las! comparaciones!fueron!realizadas!usando!el!Test!de!Chi\cuadrado!o!en!su!defecto!el!Test!de! Fisher.! Realizamos!modelo!de!análisis!multivariante!mediante!regresión!logística!binaria,!calculando! odds!ratio!(OR),!acompañadas!de!su!intervalo!de!confianza!(IC)!al!95%.! La!incidencia!acumulada!de!mortalidad!se!estimó!con!el!método!de!Kaplan\Meier.! Para!la!realización!del!análisis!estadístico!se!procedió!a!la!utilización!del!Software!SPSS!23.0! para! Windows! (SPSS,! Inc.,Chicago,! Illinois,! Estados! Unidos),! licenciado! para! el! Servicio! Central!de!Informática!de!la!Universidad!de!Málaga.! ! ! 116! En! todos! los! casos! las! comparaciones! del! análisis! se! realizaron! de! forma! bilateral! y! se! consideraron!diferencias!significativas!a!las!estimaciones!con!p!<!0,05.! ! ! 117! ! ! ! ! ! ! ! ! 5. RESULTADOS.! ! ! 118! 5.1. ESTUDIO!DESCRIPTIVO.! 5.1.1. Características!epidemiológicas!y!comorbilidad.! j!Descripción!global!de!la!muestra.! La! edad! media! del! total! de! la! muestra! (408! pacientes)! fue! 74,4! años! con! una! desviación! estándar!de!±!10,6!y!un!rango!entre!95\32!años,!se!encontró!un!predominio!ligero!del!sexo! femenino!(221!mujeres;!54,2%)!frente!al!masculino!(187!hombres;!45,8%)!(Figura!10). Figura!10.!Distribución!por!sexo!de!la!población!de!estudio. La!distribución!de!edad!por!intervalos!mostró!un!aumento!progresivo!del!número!de!casos!a! partir!de!los!75!años,!con!un!porcentaje!máximo!del!30%!(124!pacientes)!por!encima!de!los! 80!años!(Tabla!17)!(Figura!11).! ! ! 119! Tabla!17.!Distribución!de!la!población!de!estudio!según!intervalos!de!edad.! Distribución!por!intervalos!de!edad! N! %! <55años! 21! 5,1! 55j65! 60! 14,7! 65j75! 93! 22,8! 75j80! 110! 27! >80! 124! 30,4! ! Figura!11.!Distribución!de!la!población!de!estudio!según!intervalos!de!edad.! ! j!Factores!de!riesgo!cardiovascular!y!comorbilidad.! El!factor!de!riesgo!cardiovascular!más!prevalente!fue!la!HTA!(81%!de!los!pacientes),!seguido! de!la!alteración!glucémica,!diabetes/prediabetes!(61%)!y!la!insuficiencia!renal!(40%).!(Tabla! 18).! ! ! 120! Tabla!18.!Presencia!de!factores!de!riesgo!cardiovascular!en!la!población!global!de!estudio.! ! N! %! Hipertensión!arterial! ! jGrado!I!TA!140j159/90j99! jGrado!II!TA!160j179/100j109! jGrado!!III!TA!>180/>110! 332! ! 236! 77! 20! 81,4! ! 57,8! 18,9! 4,9! Alteración!metabolismo!glucosa! ! jDiabetes!mellitus!tipo!2! jPrediabetes! 250! ! 197! 53! ! 61,3! ! ! 48,3! 13! ! Dislipemia! 135! 33,1! Tabaquismo! ! jFumador!activo!! jExfumador! 150! ! 32! 118! 36,8! ! 7,8! 28,9! Enolismo! ! jBebedor!activo!! !!!!!!!!!!!!!!jExbebebedor! 54! ! 32! 22! 13,2! ! 7,8! 5,4! Obesidad!(según!IMC)! ! j!IMC!normal!! j!Sobrepeso! j!Obesidad!leve! j!Obesidad!moderada! j!Obesidad!mórbida! ! 277! ! 26! 105! 127! 115! 35! 67,9! ! 6,4! 25,7! 31,1! 28,2! 8,6! Enfermedad!renal! 165! 40,4! Dentro!del!resto!de!comorbilidades!clínicas!destacó!la!presencia!de!anemia!en!224!pacientes! (55%!de!la!muestra).!(Tabla!19).! ! ! 121! Tabla!19.!Presencia!de!comorbilidad!asociada!en!la!población!global!de!estudio.! ! N! %! Anemia! 225! 55,1! EPOC! 113! 27,7! Cáncer! 77! 18,9! SAHOS! 61! 15! ACV! 60! 14,7! Enfermedad!hepática! 29! 7,1! TEP! 18! 4,4! Arteriopatía!periférica! 18! 4,4! 5.1.2. Parámetros!de!cardiopatía!clínica.! La! fibrilación! auricular! resultó! la! cardiopatía! asociada! más! frecuente,! presente! en! 197! pacientes!(48%)!y!la!frecuencia!cardiaca!media!en!el!momento!diagnóstico!fue!elevada!83! lpm.!La!cardiopatía!isquémica!apareció!en!el!24%!de!la!muestra.!(Tabla!20).! Tabla!20.!Hallazgos!clínicos!y!exploratorios!de!cardiopatía!en!la!población!global!de!estudio.! Hallazgos!clínicos! N! %! Fibrilación!auricular! 197! 48,3! Cardiopatía!isquémica! 98! 24! Portador!de!marcapasos! 36! 8,8! Hallazgos!exploratorios! N! %! Bloqueo!completo!de!rama!izquierda! 18! 4,4! Frecuencia!cardiaca!en!el!diagnóstico!de!IC! M±SD!83,6±18!lpm! ! 5.1.3. Parámetros!ecocardiográficos.! La!aurícula!izquierda!se!encontraba!dilatada!en!la!mayoría!de!los!pacientes,!media!de!41,5! mm.!La!fracción!de!eyección!más!frecuente!fue!>60%!y!solo!2!pacientes!presentaron!una!FE! entre! 45\50%.! La! alteración! de! la! función! diastólica! fue! principalmente! a! expensas! de! alteración!de!la!relajación!(56,6%)!y!patrón!de!llenado!monofásico!(38,5%).!(Tablas!21,!22!y! 23).! ! ! 122! Tabla!21.!Dimensiones!ecocardiográficas!en!la!población!global!de!estudio.! ! Media±SD! Aurícula!izquierda!(mm)! 41,5±6,9! Diámetro!Telediastólico!de!VI!(mm)! 48,03±6,5! Tabique!interventricular!(mm)! 13,6±2,4! ! Tabla!22.!Fracción!de!eyección!en!la!población!global!de!estudio.! ! N! %! FEVI!media!(%)! M±SD!66,9±7,5! ! FEVI!>60%! 313! 76,7! FEVI!55j60%! 71! 17,4! FEVI!50j55%! 22! 5,4! FEVI!45j50%! 2! 0,5! ! Tabla!23.!Alteración!de!la!función!diastólica!en!la!población!total!de!estudio.! ! N! %! Llenado!mitral!bifásico,!alteración!de!la!relajación! 232! 56,9! Llenado!mitral!bifásico,!patrón!pseudonormal! 12! 2,9! Llenado!mitral!bifásico,!patrón!restrictivo! 7! 1,7! Llenado!mitral!monofásico!(fibrilación!auricular)! 157! 38,5! 5.1.4. Parámetros!analíticos.! j!Parámetros!analíticos!en!diagnóstico!y!seguimiento.! En!el!análisis!evolutivo!de!los!parámetros!de!laboratorio!destacó!el!descenso!significativo!de! la! mayoría! de! parámetros! hematológicos,! así! como! el! aumento! de! creatinina! sérica! y! disminución!de!la!tasa!de!filtrado!glomerular!(ambos!p<0,0001).!! Dentro!del!estudio!de!la!anemia,!se!encontró!hierro!sérico!bajo!(<60!microgramos/dL)!en! 181!pacientes!(44,3!%).!(Tablas!24!y!25).! ! ! 123! Tabla!24.!Parámetros!analíticos!en!evolución!en!la!población!global!del!estudio.! ! Diagnóstico! (Media±SD)! Seguimiento! (Media±SD)! P! Hematíes!(x10¹²/L)! 4,3±0,71! 4,2±0,73! 0,001! Hemoglobina!(g/dL)! 12,1±2,18! 11,8±2,09! 0,001! Hematocrito!(%)! 38,72±6,3! 37,21±5,9! 0,0001! VCM!(fL)! 90,2±7,7! 89,07±8,1! 0,001! HCM!(pg)! 28,2±3,03! 28,2±3,1! 0,997! CHCM!(g/dL)! 31,3±1,5! 31,8±2,4! 0,0001! Creatinina!(mg/dL)! 1,2±0,6! 1,4±1,07! 0,0001! Filtrado!glomerular!(mL/min)! 61,5±25,2! 56,8±27,5! 0,0001! Na!(mg/dL)! 139,7±7,5! 139,04±8,6! 0,244! K!(mg/dL)! 4,5±0,6! 4,6±0,7! 0,017! ALT!(UI/L)! 20,1±23,3! 19,6±20,9! 0,764! GGT!(UI/L)! 46,09±74,5! 62,5±126,08! 0,027! ! Tabla!25.!Parámetros!analíticos!de!la!población!global!en!el!momento!diagnóstico!(variables!en!las!que!no! hubo!seguimiento).! ! Media±SD! Ac!úrico!(mg/dL)! 6,8±2,4! Colesterol!Total!(mg/dL)! 168,8±40,3! Colesterol!LDL!(mg/dL)! 99,4±35! Hierro!(microgramos/dL)! 52,3±32! Hb!A1c!(%)! 6,9±1,4! ! ! ! 124! j!Ancho!de!distribución!eritrocitaria!(ADE).! El!ancho!de!distribución!eritrocitaria!presentó!un!aumento!medio!significativo!en!evolución! (p<0,0001).! En! el! momento! del! diagnóstico! de! insuficiencia! cardiaca,! el! 47,3%! de! los! pacientes!y!durante!seguimiento!el!54,4%!tuvieron!un!ADE!superior!o!igual!al!15%.!(Tabla! 26).! Tabla!26.!Ancho!de!distribución!eritrocitaria!en!diagnóstico!y!seguimiento!de!la!insuficiencia!cardica!en!la! población!global!de!estudio.! ADE! Diagnóstico! Seguimiento! P! Media±SD! 15,5±2,4! 15,9±2,7! 0,0001! Mediana!(rango!intercuartílico)! 14,8!(11,8\30,2)! 15,2!(12,2\28,7)! ! Punto!de!corte!ADE>!15%!N(%)! 193!(47,3)! 222!(54,4)! ! 5.1.5. Tratamiento!farmacológico.! j!Farmacoterapia!general.! El! tratamiento! más! utilizado! fue! el! diurético,! uso! de! diuréticos! de! asa! en! un! 89,5%.! Tratamientos!más!validados!como!los!IECAS,!ARAII!o!betabloqueantes!no!alcanzaron!el!50%! de! la! muestra.! ! Se! registró! un! empleo! frecuentes! de! antiagregantes! (40,9%)! y! anticoagulantes! tipo! Sintrom! (28,9%)! ,! este! último! especialmente! relacionado! con! el! alto! porcentaje! de! fibrilación! auricular.! Tratamientos! más! específicos! o! novedosos! como! los! NACOS,!dronedarona!o!ivabradina!resultaron!minoritarios.!Un!tercio!aproximadamente!de! los!pacientes!fueron!tratados!de!forma!concomitante!con!estatinas,!insulina!y!ADOs.!(Tabla! 27).! ! ! 131! Ingresos!por!Insuficiencia!cardiaca!según!intervalos!de!seguimiento.! Al!analizar!según!intervalos!de!seguimiento!el!número!de!ingresos!por!insuficiencia!cardiaca,! observamos!al!igual!que!en!la!mortalidad!un!patrón!característico!de!distribución!temporal,! de!forma!que!el!número!de!hospitalizaciones!por!IC!es!mayor!al!inicio!y!final!de!la!evolución! de!la!enfermedad!cardiaca.!(Figura!15).! Figura!15.!Gráfico!de!distribución!de!ingresos!por!insuficiencia!cardiaca!según!intervalos!de!seguimiento.! ! ! ! ! 132! 5.2. ESTUDIO!COMPARATIVO.!ANÁLISIS!DE!SUBGRUPOS!POR!SEXO.! 5.2.1. Características!clínicas!y!demográficas.! j!Edad!y!factores!de!riesgo!cardiovascular.!! Se!observó!una!diferencia!significativa!en!la!edad!media!en!función!del!sexo,!siendo!menor! en!los!hombres!72,9!±10!años!comparado!con!las!mujeres,!cuya!edad!media!fue!75,7!±10,9! años!(p!=!0,008).! La!hipertensión!arterial,!la!alteración!del!metabolismo!hidorcarbonado!y!la!obesidad!fueron! más! frecuentes! en! mujeres! mientras! que! la! presencia! de! hábitos! tóxicos! (tabaquismo! y! enolismo)!predominó!en!varones!(p<0,005).!! No!hubo!diferencias!estadísticas!en!la!presencia!de!dislipemia!o!enfermedad!renal.!(Tabla! 34)!(Figura!16).! Tabla!34.!Factores!de!riesgo!cardiovascular!según!sexo.! ! Mujeres!(N=221)! N!(%)! Hombres!(N=187)! N!(%)! P! HTA! 194!(87,8)! 138!(73,8)! 0,0001! Diabetes/prediabetes! 153!(69,2)! 97!(51,9)! 0,0001! Dislipemia! 73!(33)! 62!(33,2)! 0,979! Tabaquismo! 19!(8,6)! 131!(70,1)! 0,0001! Enolismo! 7!(3,2)! 47!(25,1)! 0,0001! Obesidad! 160!(72,4)! 117!(62,6)! 0,034! Enfermedad!renal! 90!(40,7)! 75!(40,1)! 0,899! ! ! ! 133! ! Figura!16.!Gráfico!de!distribución!de!factores!de!riesgo!cardiovascular!según!sexo.! ! j!Comorbilidad.!! En! relación! a! las! principales! comorbilidades! clínicas,! se! encontró! que! la! enfermedad! hepática,!la!EPOC!y!la!arteriopatía!periférica!resultaron!más!frecuentes!en!hombres!de!forma! estadísticamente!significativa.! No! hubo! diferencias! por! sexo! en! cuanto! a! anemia,! cardiopatía! isquémica! o! presencia! de! fibrilación!auricular!(p>0,05).!(Tabla!35)!(Figura!17).! ! ! 134! Tabla!35.!Presencia!de!comorbilidad!clínica!en!hombres!y!mujeres.! ! Mujeres!(N=221)! N!(%)! Hombres!(N=187)! N!(%)! P! Anemia! 127!(57,5)! 98!(52,4)! 0,306! EPOC! 23!(10,4)! 90!(48,1)! 0,0001! Cáncer! 43!(19,5)! 34!(18,2)! 0,743! SAHOS! 33!(14,9)! 28!(15)! 0,991! ACV! 27!(12,2)! 33!(17,6)! 0,123! Enfermedad!hepática! 9!(4,1)! 20!(10,7)! 0,009! TEP! 11!(5)! 7!(3,7)! 0,545! Arteriopatía!periférica! 4!(1,8)! 14!(7,5)! 0,005! Cardiopatía!isquémica! 55!(24,9)! 43!(23)! 0,656! Fibrilación!auricular! 110!(49,8)! 87!(46,5)! 0,513! ! Figura!17.!Gráfico!de!distribución!de!comorbilidad!clínica!según!género.! ! ! ! 135! 5.2.2. Parametros!ecocardiográficos! En!el!estudio!con!ecocardiograma,!se!encontró!en!hombres!respecto!a!mujeres!una!FEVI! media!ligeramente!más!baja!y!un!diámetro!medio!de!aurícula!izquierda!y!diámetro!medio! telediastólico! de! VI! ligeramente! mayores,! la! relación! fue! estadísticamente! significativa,! aunque!como!veremos!en!la!discusión,!probablemente!estos!hallazgos!estén!limitados!por!la! ausencia!de!valores!indexados.!(Tabla!36).! En!relación!al!grado!de!alteración!de!la!función!diastólica,!no!hubo!diferencias!según!sexo.! (Tabla!37).! Tabla!36.!Dimensiones!ecocardiográficos!según!sexo.! ! Mujeres! (N=221)! Media±SD! Hombres! (N=187)! Media±SD! P! FEVI!media!(%)! 67,7±7,4! 66,03±7,5! 0,025! Aurícula!izquierda!(mm)! 40,6±6,8! 42,6±6,9! 0,003! Diámetro!Telediastólico!de!VI!(mm)! 46,2±6! 50,1±6,5! 0,0001! Tabique!interventricular!(mm)! 13,4±2,2! 13,7±2,7! 0,180! Tabla!37.!Grado!de!alteración!de!la!función!diastólica!según!sexo.! ! Mujeres! (N=221)! N!(%)! Hombres! (N=187)! N!(%)! P! Alteración!ligera!de!la!función!diastólica! (alteración!de!la!relajación)! 127!(57,5)! 105!(56,1)! Alteración!avanzada!de!la!función!diastólica! (≥grado2)! 94!(42,5)! 82!(43,9)! 0,789! 5.2.3. Parámetros!analíticos.! En!los!parámetros!analíticos!se!encontró!tanto!en!el!momento!diagnóstico!de!la!insuficiencia! cardiaca! como! en! el! seguimiento,! diferencias! estadísticas! por! sexo! en! la! mayoría! de! parámetros! hematológicos! y! de! función! renal,! con! cifras! más! deprimidas! en! mujeres! respecto!a!hombres.!No!obstante,!dado!los!diferentes!límites!de!normalidad!por!sexo!de!los! parámetros,!la!validez!clínica!de!estos!resultados!en!serie!roja!y!función!renal!es!escasa,!se! decidió!expresarlo!en!las!tablas!para!no!excluir!ninguna!información.! ! ! 136! En!el!perfil!lipídico,!las!cifras!de!colesterol!total!y!colesterol!LDL!resultaron!más!altas!en!las! féminas.! El! hierro! sérico! fue! también! significativamente! más! bajo! en! mujeres.! Cifras! de! hierro!<60!microgramos/dL!en!110!mujeres!(75,3%)!respecto!a!73!hombres!(63,5!%).! En! el! resto! de! parámetros! analíticos! en! diagnóstico! y! evolución,! incluido! el! ancho! de! distribución!eritrocitaria!no!se!hallaron!diferencias.!!(Tablas!38,!39!y!40).! Tabla!38.!Parámetros!analíticos!en!el!momento!diagnóstico!de!la!insuficiencia!cardiaca!según!género.! Diagnóstico! Mujeres!(N=221)! Media±SD! Hombres!(N=187)! Media±SD! P! Hematíes!(x10¹²/L)! 4,1±0,69! 4,4±0,7! 0,0001! Hemoglobina!(g/dL)! 11,5±1,9! 12,7±2,3! 0,0001! Hematocrito!(%)! 37,1±5,8! 40,1±6,7! 0,0001! VCM!(fL)! 89,8±7,2! 90,5±8,1! 0,374! HCM!(pg)! 27,9±2,5! 28,6±3,4! 0,026! CHCM!(g/dL)! 31,07±1,3! 31,6±1,7! 0,0001! Creatinina!(mg/dL)! 1,1±0,6! 1,3±0,7! 0,005! Filtrado!glomerular!(mL/min)! 59,3±24,2! 64,05±26! 0,059! Na!(mg/dL)! 138,3±9,4! 140,03±3,9! 0,382! K!(mg/dL)! 4,5±0,6! 4,6±0,6! 0,460! Ac!úrico!(mg/dL)! 6,8±2,5! 6,8±2,2! 0,815! Colesterol!Total!(mg/dL)! 177,9±41,1! 158±36,8! 0,0001! Colesterol!LDL!(mg/dL)! 105,9±36,8! 91,9±31,2! 0,0001! Hierro!(microgramos/dL)! 48,1±23! 57,5±40,3! 0,028! Hb!A1c!(%)! 7,09±1,4! 6,8±1,5! 0,140! ! ! ! 137! Tabla!39.!Parámetros!analíticos!en!el!seguimiento!de!la!insuficiencia!cardiaca!según!sexo.! Seguimiento! Mujeres!(N=221)! Media±SD! Hombres!(N=187)! Media±SD! P! Hematíes!(x10¹²/L)! 4,08±0,7! 4,3±0,7! 0,0001! Hemoglobina!(g/dL)! 11,3±1,8! 12,3±2,2! 0,0001! Hematocrito!(%)! 35,9±5,6! 38,6±5,9! 0,0001! VCM!(fL)! 88,7±8,2! 89,4±8,04! 0,422! HCM!(pg)! 28,03±3,03! 28,5±3,35! 0,098! CHCM!(g/dL)! 31,5±1,7! 32,1±2,9! 0,026! Creatinina!(mg/dL)! 1,39±1,06! 1,4±1,09! 0,473! Filtrado!glomerular!(mL/min)! 53,7±28,02! 60,5±26,6! 0,015! Na!(mg/dL)! 139,4±8,5! 138,5±8,8! 0,276! K!(mg/dL)! 4,6±0,7! 4,6±0,7! 0,882! ! Tabla!40.!Estudio!del!ancho!de!distribución!eritrocitaria!en!hombres!y!mujeres.! ADE! Mujeres!(N=221)!Media±SD! Hombres!(N=187)!Media±SD! p! Diagnóstico! 15,53±2,1! 15,58±2,6! 0,810! Seguimiento! 15,99±2,4! 15,94±2,9! 0,833! 5.2.4. Tratamiento!farmacológico.!! En! nuestra! población,! se! observó! un! mayor! uso! de! betabloqueantes,! ARA! II,! antialdosterónicos! y! nitratos! en! mujeres.! ! Las! terapias! antidiabética! (insulina! y! ADOS)! y! antidepresiva!también!predominaron!en!el!sexo!femenino.!!No!se!encontraron!diferencias! en! la! consumo! de! diuréticos,! IECAS,! estatinas,! antiarritmicos,! antiagregantes,! anticoagulantes! o! AINES.! Los! fármacos! con! escasa! frecuencia! en! la! muestra! general! se! excluyeron!del!análisis!comparativo.!(Tabla!41).! ! ! 138! Tabla!41.!Estudio!comparativo!del!tratamiento!farmacológico!por!sexo.! Grupo!farmacológico! Mujeres!(N=221)!!!!!! N!(%)! Hombres!(N=187)!!!!N! (%)! P! Diuréticos!de!asa! 202!(91,4)! 163!(87,2)! 0,165! IECAS! 107!(48,4)! 88!(47,1)! 0,784! Betabloqueantes! 103!(46,6)! 64!(34,2)! 0,011! Antiagregantes! 92!(41,6)! 75!(40,1)! 0,755! ARA!II! 86!(38,9)! 55!(29,4)! 0,044! ADOS! 84!(38)! 54!(28,9)! 0,052! Anticoagulantes! 82!(37,1)! 71!(38)! 0,857! Estatinas! 72!(32,6)! 58!(31)! 0,736! Insulina! 71!(32,1)! 37!(19,8)! 0,005! Nitratos! 63!(28,5)! 34!(18,2)! 0,015! Antialdosterónicos! 29!(13,1)! 41!(21,9)! 0,019! Antagonistas!calcio!dihidropiridinicos! 28!(12,7)! 37!(19,8)! 0,050! Digoxina! 30!(13,6)! 33!(17,6)! 0,257! Antagonistas!calcio!no!dihidropiridinicos! 29!(13,1)! 23!(12,3)! 0,804! Hierro!oral! 54!(24,4)! 45!(24,1)! 0,931! Antidepresivos! 25!(11,3)! 11!(5,9)! 0,054! AINES! 15!(6,8)! 13!(7)! 0,948! Antiarritmicos! 5!(2,3)! 9!(4,8)! 0,159! 5.2.5. Parámetros!pronósticos.! No! se! encontraron! diferencias! estadísticas! en! el! estudio! comparativo! entre! hombres! y! mujeres,!ni!en!tiempo!de!seguimiento,!ni!en!número!de!ingresos,!ni!en!eventos!MACE,!ni!en! mortalidad!por!cualquier!causa!o!cardiovascular.! Solo!se!encontró!de!forma!estadísticamente!significativa!un!mayor!porcentaje!de!pacientes! varones!en!clase!funcional!NYHA!avanzada!(III,IV),!p!0,005.!(Tabla!42).! ! ! 139! Tabla!42.!Parámetros!pronósticos!en!seguimiento!según!sexo.! ! Mujeres!(N=221)! N!(%)! Hombres!(N=187)! N!(%)! P! Clase!NYHA!avanzada!(III!y!IV)! 52!(23,5)! 68!(36,4)! 0,005! Insuficiencia!cardiaca!! 170!(76,9)! 144!(77)! 0,984! Accidente!cerebrovascular!! 12!(5,4)! 15!(8)! 0,294! Infarto!agudo!de!miocardio!! 18!(8,1)! 15!(8)! 0,964! Mortalidad!por!cualquier!causa! 99!(44,8)! 99!(52,9)! 0,101! Mortalidad!cardiovascular! 78!(78,8)! 74!(74)! 0,427! ! ! ! 140! ! 5.3. ESTUDIO!COMPARATIVO.!ANÁLISIS!DE!SUBGRUPOS!POR! PRESENCIA!DE!ANEMIA.! 5.3.1. Características!clínicas!y!demográficas.! j!Edad,!sexo!y!factores!de!riesgo!cardiovascular.! La!edad!media!en!función!de!la!presencia!o!no!de!anemia,!fue!significativamente!mayor!en! los!pacientes!con!anemia,!media!de!75,8!±10,3!años,!frente!a!pacientes!sin!anemia!media!de! 72,6!±10,7!años!(p!=!0,002).!No!hubo!diferencias!estadísticas!en!cuanto!a!sexo,!mujeres!con! anemia! 127! (57,5%)! y! hombres! con! anemia! 98! (52,4%),! p! 0,306.! La! anemia! se! asoció! de! forma! estadísticamente! significativa! solo! a! la! presencia! insuficiencia! renal! (p! <0,0001).! (Tabla!43)!(Figura!18).! Tabla!43.!Factores!de!riesgo!cardiovascular!según!presencia!de!anemia.! ! Anemia!Si!(N=225)! N!(%)! Anemia!No!(N=183)! N!(%)! p! HTA! 185!(82,2)! 147!(80,3)! 0,625! Diabetes/Prediabetes! 146!(64,9)! 104!(56,8)! 0,097! Dislipemia! 70!(31,1)! 65!(35,5)! 0,979! Tabaquismo! 86!(38,2)! 64!(35)! 0,498! Enolismo! 30!(13,3)! 24!(13,1)! 0,948! Obesidad! 153!(68)! 124!(67,8)! 0,959! Enfermedad!renal! 114!(50,7)! 51!(27,9)! 0,0001! ! ! ! 243! 282.! Romero!AJ,!Carbia!CD,!Ceballo!MF,!Diaz!NB.![Red!cell!distribution!width!(RDW):!its!use!in!the! characterization!of!microcytic!and!hypochromic!anemias].!Medicina.!1998;!89(1):!p.!17\22.! 283.! Förheçécz!Z,!Gombos!T,!Borgulya!G,!Pozsonyi!Z,!Prohászka!Z,!Jánoskuti!L.!Red!cell!distribution! width!in!heart!failure:!prediction!of!clinical!events!and!relationship!with!markers!of!ineffective! erythropoiesis,!inflammation,!renal!function,!and!nutritional!state.!American!heart!journal.! 2009;!158(4):!p.!659\666.! 284.! Felker!GM,!Allen!LA,!Pocock!SJ,!Shaw!LK,!McMurray!JJ,!Pfeffer!MA,!et!al.!Red!cell!distribution! width!as!a!novel!prognostic!marker!in!heart!failure:!data!from!the!CHARM!Program!and!the! Duke!Databank.!Journal!of!the!American!College!of!Cardiology.!2007;!50(1):!p.!40\47.! 285.! Tonelli!M,!Sacks!F,!Arnold!M,!Moye!L,!Davis!B,!Pfeffer!M.!Relation!between!red!blood!cell! distribution!width!and!cardiovascular!event!rate!in!people!with!coronary!disease.!Circulation.! 2008;!117(2):!p.!163\168.! 286.! Al\Najjar!Y,!Goode!KM,!Zhang!J,!Cleland!JG,!Clark!AL.!Red!cell!distribution!width:!an! inexpensive!and!powerful!prognostic!marker!in!heart!failure.!European!journal!of!heart!failure.! 2009;!11(12):!p.!1155\1162.! 287.! Poludasu!S,!Marmur!JD,!Weedon!J,!Khan!W,!Cavusoglu!E.!Red!cell!distribution!width!(RDW)!as! a!predictor!of!long\term!mortality!in!patients!undergoing!percutaneous!coronary!intervention.! Thromb!Haemost.!2009;!102(3):!p.!581\587.! 288.! Kimmenade!RR,!Mohammed!AA,!Uthamalingam!S,!Meer!P,!Felker!GM,!Januzzi!JL.!Red!blood! cell!distribution!width!and!1\year!mortality!in!acute!heart!failure.!European!journal!of!heart! failure.!2010;!12(2):!p.!129\136.! 289.! Pascual\Figal!DA,!Bonaque!JC,!Manzano\Fernández!S,!Fernández!A,!Garrido!IP,!Pastor\Perez!F,! et!al.!Red!blood!cell!distribution!width!predicts!new\onset!anemia!in!heart!failure!patients.! International!journal!of!cardiology.!2012;!160(3):!p.!196\200.! 290.! Quirós!López!R,!García!Alegría!J,!Martín!Escalante!MD,!Trujillo!Santos!J,!Villena!Ruiz!MA,!Perea! Milla!E.!Factores!pronósticos!y!supervivencia!a!largo!plazo!tras!el!diagnóstico!inicial!de! insuficiencia!cardiaca.!Medicina!Clínica.!2012;!138(14):!p.!602\608.! 291.! Jackson!CE,!Dalzell!JR,!Bezlyak!V,!Tsorlalis!IK,!Myles!RC,!Spooner!R,!et!al.!Red!cell!distribution! width!has!incremental!prognostic!value!to!B\type!natriuretic!peptide!in!acute!heart!failure.! European!journal!of!heart!failure.!2009;!11(12):!p.!1152\1154.! 292.! Borné!Y,!Smith!JG,!Melander!O,!Hedblad!B,!Engström!G.!Red!cell!distribution!width!and!risk!for! first!hospitalization!due!to!heart!failure:!a!population\based!cohort!study.!European!journal!of! heart!failure.!2011;!13(12):!p.!1355\1361.! ! ! ! 244! 293.! Horne!BD,!May!HT,!Muhlestein!JB,!Ronnow!BS,!Lappé!DL,!Renlund!DG,!et!al.!Exceptional! mortality!prediction!by!risk!scores!from!common!laboratory!tests.!The!American!journal!of! medicine.!2009;!122(6):!p.!550\558.! 294.! Patel!KV,!Ferrucci!L,!Ershler!WB,!Longo!DL,!Guralnik!JM.!Red!blood!cell!distribution!width!and! the!risk!of!death!in!middle\aged!and!older!adults.!Archives!of!internal!medicine.!2009;!169(5):! p.!515\523.! 295.! Perlstein!TS,!Weuve!J,!Pefeffer!MA,!Beckman!JA.!Red!blood!cell!distribution!width!and! mortality!risk!in!a!community\based!prospective!cohort.!Archives!of!internal!medicine.!2009;! 169(6):!p.!588\594.! 296.! Dabbah!S,!Hammerman!H,!Markiewicz!W,!Aronson!D.!Relation!between!red!cell!distribution! width!and!clinical!outcomes!after!acute!myocardial!infarction.!The!American!journal!of! cardiology.!2010;!105(3):!p.!312\317.! 297.! Ani!C,!Ovbiagele!B.!Elevated!red!blood!cell!distribution!width!predicts!mortality!in!persons! with!known!stroke.!Journal!of!the!neurological!sciences.!2009;!277(1):!p.!103\108.! 298.! Ye!Z,!Smith!C,!Kullo!IJ.!Usefulness!of!red!cell!distribution!width!to!predict!mortality!in!patients! with!peripheral!artery!disease.!The!American!journal!of!cardiology.!2011;!107(8):!p.!1241\ 1245.! 299.! Braun!E,!Domany!E,!Kenig!Y,!Mazor!Y,!Makhoul!BF,!Azzam!ZS.!Elevated!red!cell!distribution! width!predicts!poor!outcome!in!young!patients!with!community!acquired!pneumonia.!Critical! Care.!2011;!15(4):!p.!R194\R309.! 300.! Zorlu!A,!Bektasoglu!G,!Guven!FM,!Dogan!OT,!Gucuk!E,!Ege!MR,!et!al.!Usefulness!of!admission! red!cell!distribution!width!as!a!predictor!of!early!mortality!in!patients!with!acute!pulmonary! embolism.!he!American!journal!of!cardiology.!2012;!109(1):!p.!128\134.! 301.! Bessman!D.!What’s!an!RDW?!American!journal!of!clinical!pathology.!1981;!76(2):!p.!242\243.! 302.! Opasich!C,!Cazzola!M,!Scelsi!L,!De!Feo!S,!Bosimini!E,!Lagioia!R,!et!al.!Blunted!erythropoietin! production!and!defective!iron!supply!for!erythropoiesis!as!major!causes!of!anaemia!in!patients! with!chronic!heart!failure.!European!heart!journal.!2005;!26(21):!p.!2232\2237.! 303.! Nanas!JN,!Matsouka!C,!Karageorgopoulos!D,!Leonti!A,!Tsolakis!E,!Drakos!SG,!et!al.!Etiology!of! anemia!in!patients!with!advanced!heart!failure.!Journal!of!the!American!College!of!Cardiology.! 2006;!48(12):!p.!2485\2489.! 304.! von!Haehling!S,!Doehner!W,!Anker!SD.!Nutrition,!metabolism,!and!the!complex! pathophysiology!of!cachexia!in!chronic!heart!failure.!Cardiovascular!research.!2007;!73(2):!p.! 298\309.! ! ! 245! 305.! Deswal!A,!Petersen!NJ,!Feldman!AM,!Young!AM,!White!BG,!Mann!DL.!Cytokines!and!cytokine! receptors!in!advanced!heart!failure!an!analysis!of!the!cytokine!database!from!the!Vesnarinone! Trial!(VEST).!Circulation.!2001;!103(16):!p.!2055\2059.! 306.! Pierce!CN,!Larson!DF.!Inflammatory!cytokine!inhibition!of!erythropoiesis!in!patients!implanted! with!a!mechanical!circulatory!assist!device.!Perfusion.!2005;!20(2):!p.!83\90.! 307.! de!Gonzalo!Calvo!D,!de!Luxán!Delgado!B,!Rodríguez!González!S,!García!Macia!M,!Suárez!FM,! Solano!JJ,!et!al.!Interleukin!6,!soluble!tumor!necrosis!factor!receptor!I!and!red!blood!cell! distribution!width!as!biological!markers!of!functional!dependence!in!an!elderly!population:!a! translational!approach.!Cytokine.!2012;!58(2):!p.!193\198.! 308.! Pascual!Figal!DA,!Bonaque!JC,!Redondo!B,!Caro!C,!Manzano!Fernandez!S,!Sánchez!Mas!J,!et!al.! Red!blood!cell!distribution!width!predicts!long\term!outcome!regardless!of!anaemia!status!in! acute!heart!failure!patients.!European!journal!of!heart!failure.!2009;!11(9):!p.!840\846.! 309.! Allen!LA,!Felker!GM,!Mehra!MR,!Chiong!JR,!Dunlap!SH,!Ghali!JK,!et!al.!Validation!and!potential! mechanisms!of!red!cell!distribution!width!as!a!prognostic!marker!in!heart!failure.!Journal!of! cardiac!failure.!2010;!16(3):!p.!230\238.! 310.! Bonaque!JC,!Pascual!Figal!DA,!Manzano!Fernandez!S,!González!Cánovas!C,!Vidal!A,!Muñoz! Esparza!C,!et!al.!El!ancho!de!distribución!eritrocitaria!aporta!valor!pronóstico!adicional!en! pacientes!ambulatorios!con!insuficiencia!cardiaca!crónica.!Revista!Española!de!Cardiología.! 2012;!65(7):!p.!606\612.! 311.! Cauthen!CA,!Tong!W,!Jain!A,!Tang!WW.!Progressive!rise!in!red!cell!distribution!width!is! associated!with!disease!progression!in!ambulatory!patients!with!chronic!heart!failure.!Journal! of!cardiac!failure.!2012;!18(2):!p.!14\152.! 312.! Olivares!Jara!M,!Santas!Olmeda!E,!Miñana!Escriva!G,!Palau!Sampio!P,!Merlos!Diaz!P,!Sanchis! Foré!J.!Ancho!de!distribución!eritrocitaria!y!riesgo!de!mortalidad!en!pacientes!con!insuficiencia! cardiaca!aguda.!Medicina!Clínica.!2013;!140(10):!p.!433\438.! 313.! McDonald!K.!Prevalencia!de!la!insuficiencia!cardiaca:!un!reflejo!de!lo!bueno!y!lo!malo!de!la! asistencia!cardiovascular!moderna.!Revista!Española!de!Cardiología.!2012;!61(10):!p.!1010\ 1012.! 314.! Schocken!DD,!Benjamin!EJ,!Fonarow!GC,!Krumholz!HM,!Levy!D,!Mensah!GA,!et!al.!Prevention! of!heart!failure!A!scientific!statement!from!the!American!Heart!Association!councils!on! epidemiology!and!prevention,!clinical!cardiology,!cardiovascular!nursing,!and!high!blood! pressure!research;!Quality!of!care!and!outcomes!research!interdisciplinary!working!group;!and! functional!genomics!and!translational!biology!interdisciplinary!working!group.!Circulation.! 2008;!117(19):!p.!2544\2565.! ! ! ! 246! 315.! Pita!Fernandez!S.!Determinación!del!tamaño!muestral.!Cadernos!de!atención!primaria.!1996;! 3(3):!p.!138\141.! 316.! INE.!Instituto!Nacional!de!Estadistica.![Online].![Consultado!15!\Septiembre!\2015.!Disponible! en:!!!HYPERLINK!"http://www.ine.es/inebaseDYN/cp30321/cp_inicio.htm"!!! http://www.ine.es/inebaseDYN/cp30321/cp_inicio.htm!.! 317.! Mancia!G,!Fagard!R,!Narkiewicz!K,!Redon!J,!Zanchetti!A,!Böhm!M,!et!al.!2013!ESH/ESC! guidelines!for!the!management!of!arterial!hypertension:!the!Task!Force!for!the!Management! of!Arterial!Hypertension!of!the!European!Society!of!Hypertension!(ESH)!and!of!the!European! Society!of!Cardiology!(ESC).!Blood!pressure.!2013;!22(4):!p.!193\278.! 318.! Perk!J,!De!Backer!G,!Gholke!H,!Graham!I,!Reiner!Z,!Vershuren!M,!et!al.!European!Guidelines!on! cardiovascular!disease!prevention!in!clinical!practice!(version!2012).!European!heart!journal.! 2012;!33(13):!p.!1635\1701.! 319.! Lang!RM,!Badano!LP,!Mor!Avi!V,!Afilalo!J,!Armstrong!A,!Ernande!L,!et!al.!Recommendations!for! cardiac!chamber!quantification!by!echocardiography!in!adults:!an!update!from!the!American! Society!of!Echocardiography!and!the!European!Association!of!Cardiovascular!Imaging.!Journal! of!the!American!Society!of!Echocardiography.!2015;!28(1):!p.!1\39!e14.! 320.! Sanders!van!Wijk!S,!van!Empel!V,!Davarzani!N,!Maeder!MT,!Handschin!R,!Pfisterer!ME,!et!al.! Circulating!biomarkers!of!distinct!pathophysiological!pathways!in!heart!failure!with!preserved! vs.!reduced!left!ventricular!ejection!fraction.!2015;!17(10):!p.!1006\1014.! 321.! Uemura!Y,!Shibata!R,!Takemoto!K,!Uchikawa!T,!Koyasu!M,!Watanabe!H,!et!al.!Elevation!of!red! blood!cell!distribution!width!during!hospitalization!predicts!mortality!in!patients!with!acute! decompensated!heart!failure.!2015.! 322.! Núñez!J,!Núñez!E,!Rizopoulos!D,!Miñana!G,!Bodí!V,!Bondanza!L,!et!al.! Red!blood!cell!distribution!width!is!longitudinally!associated!with!mortality!and!anemiain!heart !failure!patients.!Circulation!Journal.!2014;!78(2):!p.!410\418.! 323.! Ojeda!S,!Anguita!M,!Muñoz!JF,!Rodriguez!MT,!Mesa!D,!Franco!M,!et!al.!Clinical!characteristics! and!medium\term!prognosis!of!patients!with!heart!failure!and!preserved!systolic!function.!Do! they!differ!in!systolic!dysfunction?!Revista!Española!de!Cardiología.!2003;!56(11):!p.!1050\ 1056.! 324.! Anguita!M,!Castillo!JC,!Ruiz!M,!Castillo!F,!Jiménez!Navarro!M,!Crespo!M,!et!al.!Diferencias!en!el! pronóstico!de!la!insuficiencia!cardiaca!con!función!sistólica!conservada!o!deprimida!en! pacientes!mayores!de!70!años!que!toman!bloqueadores!beta.!Revista!Española!de!Cardiología.! 2012;!65(1):!p.!22\28.! ! ! ! 247! 325.! Hernández!G,!Anguita!M,!Ojeda!S,!Durán!C,!Rodriguez!A,!Ruiz!M,!et!al.!Insuficiencia!cardiaca! con!función!sistólica!conservada.!Diferencias!pronósticas!según!la!etiología.!Revista!Española! de!Cardiología.!2006;!59(4):!p.!346\351.! 326.! Shamagian!LG,!Roman!AV,!García!Acuña!JM,!Ramos!PM,!Lamela!AV,!González!Juanatey!JR.! Anaemia!is!associated!with!higher!mortality!among!patients!with!heart!failure!with!preserved! systolic!function.!Heart.!2006;!92(6):!p.!780\784.! 327.! Adams!KF,!Mehra!MR,!Oren!RM,!O'Connor!CM,!Chiong!JR,!Ghali!JK,!et!al.!Prospective! evaluation!of!the!association!between!cardiac!troponin!T!and!markers!of!disturbed! erythropoiesis!in!patients!with!heart!failure.!American!heart!journal.!2010;!160(6):!p.!1142\ 1148.! 328.! Aung!N,!Ling!HZ,!Cheng!AS,!Aggarwal!S,!Flint!J,!Mendoca!M,!et!al.!Expansion!of!the!red!cell! distribution!width!and!evolving!iron!deficiency!as!predictors!of!poor!outcome!in!chronic!heart! failure.!International!journal!of!cardiology.!2013;!168(3):!p.!1997\2002.! 329.! Lang!RM,!Badano!LP,!Mor!Avi!v,!Afilalo!J,!Armstrong!A,!Enande!L,!et!al.!Recommendations!for! cardiac!chamber!quantification!by!echocardiography!in!adults:!an!update!from!the!American! Society!of!Echocardiography!and!the!European!Association!of!Cardiovascular!Imaging.!Journal! of!the!American!Society!of!Echocardiography.!2015;!28(1):!p.!1\39.! 330.! Pérez!Martín!A,!de!Ocaña!LHS,!Satué!Bartolomé!JA,!Paraíso!JCB,!Gonzalo!Pascua!S,!Marrero! Francés!J,!et!al.!Ancho!de!distribución!eritrocitario!como!predictor!de!mortalidad!tras!el!alta! hospitalaria!en!mayores!de!70!años.!Medicina!Clínica.!2014;!143(2):!p.!49\56.! 331.! Jenei!ZM,!Förhecz!Z,!Gombos!T,!Pozsonyi!Z,!Jánoskuti!L,!Prohászka!Z.!Red!cell!distribution! width!as!predictive!marker!in!CHF:!Testing!of!model!performance!by!reclassification!methods.! International!journal!of!cardiology.!2014;!174(3):!p.!783\785.! 332.! Henkel!DM,!Redfield!MM,!Weston!SA,!Gerber!Y,!Roger!VL.!Death!in!Heart!Failure!A!Community! Perspective.!Circulation:!Hear!Failure.!2008;!1(2):!p.!91\97.! 333.! Galvao!M,!Kalman!j,!DeMarco!T,!Fonarow!GC,!Galvin!C,!Ghali!JK,!et!al.!Gender!differences!in!in\ hospital!management!and!outcomes!in!patients!with!decompensated!heart!failure:!analysis! from!the!Acute!Decompensated!Heart!Failure!National!Registry!(ADHERE).!Journal!of!cardiac! failure.!2006;!12(2):!p.!100\107.! 334.! Fonarow!GC,!Abraham!WT,!Albert!NM,!Stough!WG,!Gheorghiade!M,!Greenberg!BH,!et!al.! OPTIMIZE\HF!Investigators!and!Hospitals.!Age\!and!gender! related!differences!in!quality!of!care!and!outcomes!of!patients!hospitalized!with!heart!failure! (from!OPTIMIZE\HF).!The!American!Journal!of!Cardiology.!2009;!104(1):!p.!107\115.! ! ! ! 248! 335.! O'Meara!E,!Clayton!T,!McEntegart!MB,!McMurray!JJ,!Piña!IL,!Granger!CB,!et!al.!Sex!differences! in!clinical!characteristics!and!prognosis!in!a!broad!spectrum!of!patients!with!heart!failure! results!of!the!Candesartan!in!Heart!Failure:!Assessment!of!Reduction!in!Mortality!and! Morbidity!(CHARM)!Program.!Circulation.!2007;!115(24):!p.!3111\3120.! 336.! Hsich!EM,!Grau!Sepulveda!MV,!Hernandez!AF,!Peterson!ED,!Schwamm!LH,!Bhatt!DL,!et!al.!Sex! differences!in!in\hospital!mortality!in!acute!decompensated!heart!failure!with!reduced!and! preserved!ejection!fraction.!American!heart!journal.!2012;!163(3):!p.!430\437.! 337.! Lam!CS,!Carson!PE,!Anand!IS,!Rector!TS,!Kuskowski!M,!Komajda!M,!et!al.!Sex!differences!in! clinical!characteristics!and!outcomes!in!elderly!patients!with!heart!failure!and!preserved! ejection!fraction:!the!i\preserve!trial.!Circulation:!Heart!Failure.!2012;!5(5):!p.!571\578.! 338.! Conde!Martel!A,!Arkuch!ME,!Formiga!F,!Manzano!Espinosa!L,!Aramburu!Bodas!O,!González! Franco!A,!et!al.!Gender\related!differences!in!clinical!profile!and!outcome!of!patients!with! heart!failure.!Results!of!the!RICA!Registry.!Revista!Clínica!Española!(English!Edition).!2015;! 215(7):!p.!363\370.! 339.! Kao!DP,!Lewsey!JD,!Anand!IS,!Massie!BM,!Zile!MR,!Carson!PE,!et!al.!Characterization!of! subgroups!of!heart!failure!patients!with!preserved!ejection!fraction!with!possible!implications! for!prognosis!and!treatment!response.!European!Journal!of!Heart!Failure.!2015;!17(9):!p.!925\ 935.! 340.! Fox!MT,!Jorde!UP.!Anemia,!chronic!heart!failure,!and!the!impact!of!male!vs.!female!gender.! Congestive!Heart!Failure.!2005;!11(3):!p.!129\132.! 341.! Harkai!KJ,!Nuñez!E,!Humphrey!JS,!Turgut!T,!Shah!M,!Newman!J.!Does!gender!bias!exist!in!the! medical!management!of!heart!failure?!International!journal!of!cardiology.!2000;!75(1):!p.!65\ 69.! 342.! Elhendy!A,!Modesto!KM,!Mahoney!DW,!Khandheria!BK,!Seward!JB,!Pellikka!PA.!Prediction!of! mortality!in!patients!with!left!ventricular!hypertrophy!by!clinical,!exercise!stress,!and! echocardiographic!data.!Journal!of!the!American!College!of!Cardiology.!2003;!41(1):!p.!129\ 135.! 343.! Olivetti!G,!Quaini!F,!Lagrasta!C,!Ricci!R,!Tiberti!G,!Capasso!JM,!et!al.!Myocyte!cellular! hypertrophy!and!hyperplasia!contribute!to!ventricular!wall!remodeling!in!anemia\induced! cardiac!hypertrophy!in!rats.!The!American!journal!of!pathology.!1992;!141(1):!p.!227.! 344.! Anand!I,!McMurray!JJ,!Whitmore!J,!Warren!M,!Pham!A,!McCamish!MA,!et!al.!Anemia!and!its! relationship!to!clinical!outcome!in!heart!failure.!Circulation.!2004;!110(2):!p.!149\154.! 345.! Felker!GM,!Gattis!WA,!Leimberger!JD,!Adams!KF,!Cuffe!MS,!Gheorghiade!M,!et!al.!Usefulness! of!anemia!as!a!predictor!of!death!and!rehospitalization!in!patients!with!decompensated!heart! failure.!The!American!journal!of!cardiology.!2003;!92(5):!p.!625\628.! ! ! 249! 346.! Mozaffarian!D,!Nye!R,!Levy!WC.!Anemia!predicts!mortality!in!severe!heart!failure:!the! prospective!randomized!amlodipine!survival!evaluation!(PRAISE).!Journal!of!the!American! College!of!Cardiology.!2003;!41(11):!p.!1933\1939.! 347.! Kosiborod!M,!Smith!GL,!Radford!MJ,!Foody!JM,!Krumholz!HM.!The!prognostic!importance!of! anemia!in!patients!with!heart!failure.!American!journal!of!medicine.!2003;!114(2):!p.!12\119.! 348.! Albitar!S,!Genin!R,!Fen!Chong!M,!Serveaux!MO,!Bourgeon!B.!High!dose!enalapril!impairs!the! response!to!erythropoietin!treatment!in!haemodialysis!patients.!Nephrology!Dialysis! Transplantation.!1998;!13(5):!p.!1206\1210.! 349.! Komajda!M,!Anker!SD,!Charlesworth!A,!Okonko!D,!Metra!M,!Di!Lenarda!A,!et!al.!The!impact!of! new!onset!anaemia!on!morbidity!and!mortality!in!chronic!heart!failure:!results!from!COMET.! European!heart!journal.!2006;!27(12):!p.!1440\1446.! 350.! Bangalore!S,!Messerli!FH,!Wun!CC,!Zuckerman!AL,!Demicco!D,!Kostis!JB,!et!al.!J\curve!revisited:! an!analysis!of!blood!pressure!and!cardiovascular!events!in!the!Treating!to!New!Targets!(TNT)! Trial.!European!heart!journal.!2010;!31(23):!p.!2897\2908.! 351.! Conard!MW,!Haddock!CK,!Poston!WSC,!Havranek!E,!McCullough!P,!Spertus!J,!et!al.!Impact!of! obesity!on!the!health!status!of!heart!failure!patients.!Journal!of!cardiac!failure.!2006;!12(9):!p.! 700\706.! 352.! Zamora!E,!Lupón!J,!Urrutia!A,!González!B,!Mas!D,!Pascual!T,!et!al.!¿!El!índice!de!masa!corporal! influye!en!la!mortalidad!de!los!pacientes!con!insuficiencia!cardiaca?!Revista!española!de! cardiología.!2007;!60(11):!p.!1127\1134.! 353.! Cicoira!M,!Maggioni!AP,!Latini!R,!Barlera!S,!Carretta!E,!Janosi!A,!et!al.!Body!mass!index,! prognosis!and!mode!of!death!in!chronic!heart!failure:!results!from!the!Valsartan!Heart!Failure! Trial.!European!journal!of!heart!failure.!2007;!9(4):!p.!397402.! 354.! Habbu!A,!Lakkis!NM,!Dokainish!h.!The!obesity!paradox:!fact!or!fiction?!The!American!journal!of! cardiology.!2006;!9(7):!p.!944\948.! 355.! Linssen!G,!Rienstra!M,!Jaarsma!T,!Voors!AA,!Gelder!IC,!Hillege!HL,!et!al.!Clinical!and!prognostic! effects!of!atrial!fibrillation!in!heart!failure!patients!with!reduced!and!preserved!left!ventricular! ejection!fraction.!European!journal!of!heart!failure.!2011;!13(10):!p.!1111\1120.! 356.! Muzzarelli!S,!Leibundgut!G,!Maeder!MT,!Rickli!H,!Handschin!R,!Gutmann!M,!et!al.!Predictors!of! early!readmission!or!death!in!elderly!patients!with!heart!failure.!American!heart!journal.!2010;! 160(2):!p.!308\314.! ! ! ! ! 250! 357.! Ambrosy!AP,!Vaduganathan!M,!Huffman!MD,!Khan!S,!Kwasny!MJ,!Fought!AJ,!et!al.!Clinical! course!and!predictive!value!of!liver!function!tests!in!patients!hospitalized!for!worsening!heart! failure!with!reduced!ejection!fraction:!an!analysis!of!the!EVEREST!trial.!European!journal!of! heart!failure.!2012;!14(3):!p.!302\311.! 358.! Makhoul!BF,!Khourieh!A,!Kaplan!M,!Bahouth!F,!Aronson!D,!Azzam!ZS.!Relation!between! changes!in!red!cell!distribution!width!and!clinical!outcomes!in!acute!decompensated!heart! failure.!International!journal!of!cardiology.!2013;!167(4):!p.!1412\1416.! 359.! Pérez!Martín!A,!de!Ocaña!LHS,!Satué!Bartolomé!JA,!Paraíso!JCB,!Gonzalo!Pascua!S,!Marrero! Francés!J,!et!al.!Ancho!de!distribución!eritrocitario!como!predictor!de!mortalidad!tras!el!alta! hospitalaria!en!mayores!de!70!años.!Medicina!Clínica.!2014;!143(2):!p.!49\56.! 360.! Huang!YL,!Hu!ZD,!Liu!SJ,!Sun!Y,!Qin!Q,!Qin!Bd,!et!al.!Prognostic!value!of!red!blood!cell! distribution!width!for!patients!with!heart!failure:!a!systematic!review!and!meta\analysis!of! cohort!studies.!PLoS!ONE.!2014;!9(8):!p.!e104861.! ! ! ! 251! ÍNDICE!DE!TABLAS.! Tabla!1.!Epidemiología!de!la!insuficiencia!cardiaca!en!el!mundo...........................................................2# Tabla!2.!Epidemiología!de!la!insuficiencia!cardiaca!en!España...............................................................4# Tabla!3.!Clasificación!de!la!insuficiencia!cardiaca!aguda!de!la!Sociedad!Europea!de!Cardiología.!!(ESC!! 2008)...............................................................................................................................................8# Tabla!4.!Diagnóstico!de!insuficiencia!cardiaca!según!la!Sociedad!Europea!de!Cardiología!!(ESC!2012). 9# Tabla!5.!Causas!subyacentes!de!insuficiencia!cardiaca.!Guía!Práctica!Clínica!ESC!2012.......................11# Tabla!6.!Síntomas!típicos!y!signos!específicos!para!insuficiencia!cardiaca.!Guía!Práctica!Clínica!ESC! 2012. .............................................................................................................................................15# Tabla!7.!Criterios!de!Framingham!para!!el!diagnóstico!de!insuficiencia!cardiaca.................................15# Tabla!8.!Clasificación!funcional!de!la!insuficiencia!cardíaca!según!la!New!York!Heart!Association......16# Tabla!9.!Causas!fisiológicas!y!patológicas!de!presencia!de!onda!Q!en!el!electrocardiograma. ............19# Tabla!10.!Sensibilidad!y!especificidad!de!los!distintos!test!diagnósticos!en!insuficiencia!cardiaca......19# Tabla!11.!Signos!radiológicos!de!los!diferentes!estadios!de!la!insuficiencia!cardiaca. .........................20# Tabla!12.!Clasificación!de!los!patrones!de!llenado!mitral!según!la!alteración!de!los!parámetros! ecocardiográficos!diastólicos........................................................................................................34# Tabla!13.!Principales!ensayos!clínicos!del!tratamiento!con!IECAS!y!ARA!II!en!insuficiencia!cardiaca...52# Tabla!14.Comparación!de!estudios!con!antagonistas!de!la!aldosterona!en!insuficiencia!cardiaca......54# Tabla!15.!Principales!ensayos!clínicos!con!betabloqueantes!en!pacientes!con!insuficiencia!cardiaca. 58# Tabla!16.Resumen!de!Tratamiento!en!Insuficiencia!cardiaca!y!fracción!de!eyección!preservada!en!las! guías!de!práctica!clínica!internacionales.......................................................................................92# Tabla!17.!Distribución!de!la!población!de!estudio!según!intervalos!de!edad.....................................119# Tabla!18.!Presencia!de!factores!de!riesgo!cardiovascular!en!la!población!global!de!estudio.............120# Tabla!19.!Presencia!de!comorbilidad!asociada!en!la!población!global!de!estudio. ............................121# Tabla!20.!Hallazgos!clínicos!y!exploratorios!de!cardiopatía!en!la!población!global!de!estudio..........121# Tabla!21.!Dimensiones!ecocardiográficas!en!la!población!global!de!estudio.....................................122# Tabla!22.!Fracción!de!eyección!en!la!población!global!de!estudio. ....................................................122# Tabla!23.!Alteración!de!la!función!diastólica!en!la!población!total!de!estudio...................................122# Tabla!24.!Parámetros!analíticos!en!evolución!en!la!población!global!del!estudio..............................123# ! ! 252! Tabla!25.!Parámetros!analíticos!de!la!población!global!en!el!momento!diagnóstico!(variables!en!las! que!no!hubo!seguimiento)..........................................................................................................123# Tabla!26.!Ancho!de!distribución!eritrocitaria!en!diagnóstico!y!seguimiento!de!la!insuficiencia!cardica! en!la!población!global!de!estudio. ..............................................................................................124# Tabla!27.!Tratamiento!según!grupo!farmacológico!en!la!población!general!de!estudio....................125# Tabla!28.!Tratamiento!para!la!anemia!en!la!población!general!de!estudio........................................126# Tabla!29.!Clase!funcional!NYHA!para!el!global!de!la!muestra!de!estudio...........................................126# Tabla!30!.Eventos!MACE!en!seguimiento!en!la!población!general. ....................................................127# Tabla!31.Precipitantes!principales!de!ingreso!por!insuficiencia!cardiaca!en!seguimiento. ................127# Tabla!32.!Mortalidad!y!supervivencia!en!el!total!de!la!muestra!de!estudio. ......................................128# Tabla!33.!Mortalidad!por!intervalos!de!seguimiento..........................................................................129# Tabla!34.!Factores!de!riesgo!cardiovascular!según!sexo.....................................................................132# Tabla!35.!Presencia!de!comorbilidad!clínica!en!hombres!y!mujeres. .................................................134# Tabla!36.!Dimensiones!ecocardiográficos!según!sexo........................................................................135# Tabla!37.!Grado!de!alteración!de!la!función!diastólica!según!sexo. ...................................................135# Tabla!38.!Parámetros!analíticos!en!el!momento!diagnóstico!de!la!insuficiencia!cardiaca!según!género. ....................................................................................................................................................136# Tabla!39.!Parámetros!analíticos!en!el!seguimiento!de!la!insuficiencia!cardiaca!según!sexo..............137# Tabla!40.!Estudio!del!ancho!de!distribución!eritrocitaria!en!hombres!y!mujeres. .............................137# Tabla!41.!Estudio!comparativo!del!tratamiento!farmacológico!por!sexo...........................................138# Tabla!42.!Parámetros!pronósticos!en!seguimiento!según!sexo..........................................................139# Tabla!43.!Factores!de!riesgo!cardiovascular!según!presencia!de!anemia...........................................140# Tabla!44.!Comorbilidad!clínica!según!presencia!de!anemia. ..............................................................142# Tabla!45.!Dimensiones!ecocardiográficas!según!presencia!de!anemia. .............................................143# Tabla!46.!Grado!de!alteración!de!la!función!diastólica!según!presencia!de!anemia. .........................143# Tabla!47.!Parámetros!analíticos!en!el!momento!diagnóstico!de!la!insuficiencia!cardiaca!según! presencia!de!anemia...................................................................................................................144# Tabla!48.!Parámetros!analíticos!en!el!seguimiento!de!la!insuficiencia!cardiaca!según!presencia!de! anemia........................................................................................................................................144#