Utilidad de la monitorización de niveles de fármaco en la optimización del tratamiento biológico en la enfermedad inflamatoria intestinal

UNIVERSIDAD DE MÁLAGA Facultad de Medicina Departamento de Medicina “UTILIDAD DE LA MONITORIZACIÓN DE NIVELES DE FÁRMACO EN LA OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO BIOLÓGICO EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL” Tesis Doctoral presentada por: D. Francisco Miguel Vera Rivero Dirigida por: Dr. D. Raúl Andrade Bellido (Departamento de Medicina) MÁLAGA 2015 AUTOR: Francisco Miguel Vera Rivero http://orcid.org/0000-0003-4744-9123 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es Powered by TCPDF (www.tcpdf.org) ABREVIATURAS 5-ASA: ácido 5-aminosalicílico ADA: Adalimumab ADN: Ácido desoxirribonucleico Ag: Antígeno AINE: Antinflamatorio no esteroideo Anti-TNF: Tumor necrosis factor antibodies (Anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral) ASCA: anticuerpos anti-Saccharomyces ATA: Anticuerpos anti-adalimumab ATI: Anticuerpos anti-Infliximab AZA: Azatioprina BGN: Bacilos Gram negativos CAI: Clinical activity index (Índice de actividad clínica) CARD 15: Caspase recruitment domain 15 CD: Células dendríticas CDAI: Crohn´s Disease Activity Index CDEIS: Crohn’s disease endoscopic index of severity CEACAM-6: Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule (molécula de adherencia 6 del Ag carcinoembrionario). CI: Colitis indeterminada CMV: Citomegalovirus CPAg: células presentadoras de Antígenos CU: Colitis ulcerosa CyA: Ciclosporina A CYP3A4: citocromo P450 3A4 CZP: Certolizumab pegol DAI: Disease activity index DM: Diabetes mellitus DMO: Densidad mineral ósea DPB: Dipropionato de beclometasona E.coli: Escherichia coli EC: Enfermedad de Crohn ECCO: European Crohn´s and Colitis Organisation EII: Enfermedad inflamatoria intestinal ELISA: Enzyme-Linked InmunoSorbent Assay (ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas) FDA: Food and drug administration GLM: Golimumab GWAS: Genome-wide Association Studies Hb: Hemoglobina HLA: Human leukocyte antigen (antígenos de histocompatibilidad) HTA: Hipertensión arterial IBD: Inflammatory bowel disease IFN-g: Interferón-gamma IFX: Infliximab IgG: Inmunoglobulina G IL: Interleucinas IM: Intramuscular IV: Intravenoso LB: Linfocitos B LT: Linfocitos T MDP: Muramil dipéptido MDR1: Multidrug resistance gene 1 MFG: Macrófago MP: Mercaptopurina NOD2: Nucleotide oligomerization domain 2 OCTN: Organic cation transporter PA: Presión arterial pANCA: Antineutrophil cytoplasmic antibodies (anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos, patrón perinuclear) PCR: Proteína C reactiva PDAI: Perianal Disease Activity Index PPARG: Peroxisome proliferative-activated receptor gamma PUCAI: Pediatric ulcerative colitis activity index RMN: Resonancia magnética nuclear Rx: Radiografía SC: Subcutáneo SESCD: Simplified endoscopic activity score for Crohn’s disease TAC: Tomografía axial computarizada TBC: Tuberculosis TCR-a: T cell receptor alpha (receptor alfa de las células T) TG: Tioguanina TLR: Toll-like receptors (receptores tipo Toll) TMPT: Tiopurina-metiltransferasa TNF-a: Tumor necrosis factor-alfa (Factor de necrosis tumoral-alfa) UCDAI: Ulcerative colitis disease activity Index VCM: Volumen corpuscular medio VHB: Virus hepatitis B VO: Vía oral VSG: velocidad de sedimentación eritrocitaria ÍNDICE Página CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN…………………………………………………….1 1. Introducción…………………………………………………………………1 2. Incidencia y prevalencia…………………………………………………….6 3. Etiopatogenia………………………………………………………………...7 3.1. La microflora intestinal……………………………………………….8 3.2. Predisposición genética……………………………………………...13 3.2.1. Epidemiología descriptiva………………………………….13 3.2.2. Identificación de genes de susceptibilidad………………..14 3.3. Factores ambientales………………………………………………...18 3.4. Disfunción epitelial y respuesta inmunitaria………………………...21 3.4.1. Disfunción epitelial………………………………………….21 3.4.2. Respuesta inmunitaria……………………………………….24 3.4.2.1. Inmunidad innata………..………………………24 3.4.2.2. Inmunidad adquirida celular…………………….25 3.4.2.3. Inmunidad adquirida humoral…………………..26 4. Manifestaciones clínicas………………………………………...…………28 4.1. Enfermedad de Crohn………………………………………………..28 4.2. Colitis ulcerosa………………………………………………………30 4.3. Manifestaciones extraintestinales……………………………………31 5. Diagnóstico………………………………………………………………….32 5.1. Diagnóstico de laboratorio…………………………..………………34 5.2. Diagnóstico endoscópico…………………………………………….35 5.2.1. Diagnóstico endoscópico de la colitis ulcerosa………….35 5.2.2. Diagnóstico endoscópico de la enfermedad de Crohn….36 5.2.3. Cápsula endoscópica………………………………………..36 5.3. Diagnóstico histológico……………………………………………...37 5.3.1. Diagnóstico histológico de la colitis ulcerosa…………...37 5.3.2. Diagnóstico histológico de la enfermedad de Crohn……37 5.4. Diagnóstico radiológico……………………………………………..37 5.4.1. Radiografía simple de abdomen……………………………37 5.4.2. Enema opaco………………………………………………….38 5.4.3. Tránsito de intestino delgado………………………………38 5.4.4. Tomografía axial computarizada (TAC) abdominal…….38 5.4.5. Tomografía axial computarizada (TAC) abdominal y la resonancia magnética nuclear (RMN) con o sin enteroclisis…39 5.4.6. Ecografía de abdomen………………………………………39 5.4.7. Ecografía endoanal y RMN pélvica……………….………39 5.4.8. Gammagrafía con leucocitos marcados…………………..39 6. Papel de los marcadores biológicos……………………………………….39 6.1. Proteína C reactiva (PCR)……………………………………….…..39 6.2. Velocidad de sedimentación glomerular (VSG)…………………….41 6.3. Calprotectina fecal…………………………………………………...42 6.4. Lactoferrina fecal……………………………………………………44 7. Valoración de la actividad inflamatoria…………………………………..44 7.1. Índices de actividad en enfermedad de Crohn………………………45 7.1.1. Índices clínico-biológicos de actividad…………………...45 7.1.1.1. Índice de Best o CDAI…………………………..45 7.1.1.2. El índice de Harvey y Bradshaw………………..47 7.1.1.3. Índice de Van Hees……………………………...48 7.1.1.4. Índice PDAI (Perianal Disease Activity Index)...48 7.1.1.5. Índice de Present………………………………...50 7.1.2. Índices endoscópicos de actividad…………………………50 7.1.2.1. Índice CDEIS (Crohn´s disease endoscopic index of severity)………………………………………………..50 7.1.2.2. Índice SESCD (Simplified endoscopic activity score for Crohn´s disease)………………………………..51 7.1.2.3. Índice de Rutgeerts……………………………...53 7.2. Índices de actividad en Colitis Ulcerosa…………………………….54 7.2.1. Índices clínico-biológicos de actividad…………………...54 7.2.1.1. Índice Truelove-Witts…………………………...54 7.2.1.2. Índice de SEO…………………………………...56 7.2.1.3. Índice de Rachmilewitz…………………………57 Capítulo I: Introducción 3 Clasificación de Montreal de la colitis ulcerosa Tabla 2. Clasificación de Montreal de la colitis ulcerosa Enfermedad de Crohn: En la EC el proceso inflamatorio es transmural (engloba todo el espesor de la pared) y puede afectar a cualquier parte del tracto digestivo, desde la boca hasta el ano. La afectación es segmentaria, con áreas de intestino sanas entre segmentos afectos. La zona más frecuentemente afectada es el íleon terminal y el ciego. Como aspecto diferencial con la CU es característica la preservación rectal, aunque conviene recordar que el recto está afecto en un porcentaje importante de pacientes (especialmente en los casos en los que se asocia a enfermedad perianal). Endoscópicamente las lesiones se distribuyen de forma asimétrica y parcheada, con ulceraciones de diferentes tamaños: aftoides, serpiginosas o en sacabocados, adoptando en ocasiones la mucosa un aspecto en empedrado (islotes de mucosa normal entre grandes ulceraciones). Histológicamente el hallazgo más característico es la aparición de granulomas no caseificantes, aunque es importante recordar que no son patognomónicos de la enfermedad y que su ausencia no excluye el diagnóstico, pues se detectan en menos del Capítulo I: Introducción 4 60% de los casos. La inflamación afecta a todas las capas de la pared y puede aparecer distorsión de las criptas de forma discontinua. La afectación transmural explica el desarrollo de complicaciones evolutivas, como fístulas, abscesos y estenosis. De acuerdo con la clasificación de Montreal2, modificación de la clasificación de Viena previa, podemos agrupar a los pacientes en diferentes subgrupos en función de 3 variables: la edad al diagnóstico (A), la localización (L) y el comportamiento evolutivo (B). Clasificación de Montreal de la enfermedad de Crohn Tabla 3. Clasificación de Montreal de la Enfermedad de Crohn Al igual que en la CU, podemos clasificar la EC en función de la gravedad de los brotes; existen diferentes índices, el más utilizado (pese a sus claras limitaciones) sigue siendo el Índice de Actividad de la EC (CDAI) (tabla 4). Capítulo I: Introducción 5 CDAI. Índice de Actividad de Enfermedad de Crohn Tabla 4. CDAI. Crohn´s Disease Activity Index Capítulo I: Introducción 6 Colitis inclasificable/indeterminada (CI): El concepto de colitis indeterminada se acuñó por primera vez para definir el 10-15% de casos de EII en los cuales había dificultades para distinguir entre CU y EC en piezas de colectomía tras colitis fulminante, pero la generalización actual de la endoscopia, hizo que pasara a emplearse en fases muy precoces de la enfermedad basándose en aspectos clínicos, endoscópicos e histológicos. Se ha propuesto reservar el término de colitis indeterminada exclusivamente para aquellos pacientes colectomizados, en los que el examen de la pieza quirúrgica no hace posible la diferenciación entre CU y EC, y utilizar el concepto de colitis inclasificable (o EII inclasificable) para aquellos pacientes con EII limitada al colon, en los que no podamos decantarnos ni por EC ni por CU2. Existen opiniones contradictorias acerca de si la colitis inclasificable es una entidad estable o es una colitis en evolución bien hacia CU o EC. 2. Incidencia y prevalencia Respecto a la incidencia de la EII, clásicamente se describía un gradiente nortesur, con mayor incidencia en Norte América, Reino Unido y países del norte de Europa. Aunque estas diferencias siguen existiendo4, la tendencia tiende a igualarse progresivamente, al menos en el sur de Europa, motivado por un lado por la estabilización de las tasas en los países del norte y por otro por el progresivo aumento en el número de casos en los países del sur de Europa (como el nuestro), donde la EII constituye hoy en día un problema muy frecuente5. Globalmente las tasas de incidencia actual de la CU en países occidentales, si bien es variable por las diferencias metodológicas entre los distintos estudios, oscila entre 5-18 personas por 100.000 habitantes y año6. La incidencia de la EC es algo menor, estimándose en los países occidentales entre 3,9-7 personas por 100.000 habitantes y año7. Los estudios más recientes realizados en la población general española muestran tasas de incidencia similares, en torno a 7,2-9,6 casos por 100.000 habitantes y año para la CU y 3,9-7,5 casos por 100.000 habitantes y año para la EC. Tasas muy superiores a Capítulo I: Introducción 7 las descritas en estudios previos españoles, lo que se justifica, en parte, por problemas metodológicos en los estudios iniciales y, en parte, por un aumento real de la incidencia en relación con el desarrollo socioeconómico experimentado en nuestro país7-10. En cuanto a la prevalencia (número de casos existentes en un momento de tiempo dado) los estudios publicados son escasos, pero podemos estimar que la prevalencia es aproximadamente 10-14 veces la incidencia en la CU y 10-20 veces la incidencia en la EC. 3. Etiopatogenia En la etiopatogenia de la EII, la aproximación multidisciplinaria (epidemiológica, histopatológica, genética e inmunológica) a sus 2 fenotipos clínicos principales, junto con los hallazgos obtenidos en diferentes modelos de enterocolitis experimentales (espontáneas, inducidas por agentes químicos, por defectos en la barrera epitelial o por manipulación genética del sistema inmunitario) permiten tener hoy algunas ideas sobre “el cómo” y “el por qué” de éstas. Así, todo inclina a pensar que la EII traduce un conflicto inmunológico entre antígenos (Ag) intraluminales procedentes fundamentalmente de la flora microbiana intestinal y el sistema inmunitario local (tanto innato como adquirido), el que, por diversas razones, ha perdido su habitual “actitud tolerante” frente a aquel ecosistema microbiano; todo esto bajo una compleja regularización poligénica, con acontecimientos mutacionales que pueden manifestarse en diferentes parcelas patogénicas, modulada por factores ambientales todavía mal conocidos(fig.1)11. Como consecuencia de aquel conflicto, se pone en marcha una respuesta inmunitaria agresiva y quizá aberrante, que origina una inflamación local crónica y recurrente, con 2 expresiones anatomoclínicas fundamentales. Por una parte, la CU como una inflamación superficial, difusa, continua, simétrica y ulcerohemorrágica a lo largo del tramo colorrectal del intestino. Y por otra, la EC como una inflamación segmentaria, asimétrica, transmural, obstructiva o fistulizante, localizada en cualquier zona del tubo digestivo, con preferencia por el íleon terminal, el colon derecho y la región perianal. Con frecuencia, ambos procesos tienden a expresarse con focos Capítulo I: Introducción 8 inflamatorios en territorios extraintestinales, lo que muestra una cierta vocación de enfermedad sistémica12-20. Figura 1: Etiopatogenia de la EII Las circunstancias que ponen en marcha y cronifican la EII en sus 2 formas principales (la CU y la EC) circulan a lo largo de 3 vectores de acción: la microflora intestinal, una cierta predisposición genética y algunos factores ambientales12,14,20. La acción convergente de todos ellos induce una reacción inmunológica enérgica y persistente, cuya consecuencia final es la inflamación crónica de algún segmento del tubo digestivo. 3.1. La microflora intestinal Éste parece ser el vector etiológico más importante en el desarrollo de la EII. Hay toda una serie de datos clínicos y experimentales que apoyan fuertemente la importancia de la microflora intestinal en el desarrollo de la EII21-29. Entre éstos destacan los siguientes: a) la localización preferente de las lesiones en el íleon terminal y en el colon, donde la densidad microbiana es máxima. Capítulo I: Introducción 9 b) el parecido histológico de las lesiones granulomatosas de la EC y las de algunas infecciones por micobacterias, entre ellas, la enfermedad de Johne de los rumiantes. c) el que los antibióticos de amplio espectro mejoren la inflamación de la EC ileocólica. d) la posibilidad de disminuir las recidivas postoperatorias de la EC al tratar a los pacientes con metronidazol u ornidazol. e) la prevención de las recidivas de la CU al manipular la flora intestinal con prebióticos. f) el hecho de que, en pacientes con EC, el aislamiento quirúrgico de algún segmento del íleon terminal mejore la lesión inflamatoria, mientras que la reinfusión del contenido intestinal en la zona excluida reactive la inflamación en pocos días. g) el que los pacientes de EII exhiban respuestas serológicas y de sus células T frente a numerosas bacterias entéricas propias, cosa que no ocurre en los sujetos normales. h) el descubrimiento de que ciertas mutaciones de genes que codifican la síntesis de proteínas receptoras de estructuras moleculares bacterianas por parte del sistema inmunitario innato se asocian a una mayor susceptibilidad de tener EC. i) el que los defectos en la función bactericida de la barrera epitelial del intestino de ratones favorezca el desarrollo de enterocolitis experimentales. j) el argumento más convincente a favor del papel etiológico de la microflora intestinal procede de la imposibilidad de producir cualquier modelo de enterocolitis experimental cuando los ratones objeto de éste se estabulan en ambientes asépticos, completamente libres de gérmenes, y bastan sólo unos días en un ambiente normalmente séptico para que la inflamación intestinal se desarrolle en estos roedores. Este hecho definitivo justifica la afirmación coloquial entre investigadores del tema de que “sin bacterias no hay colitis”, aunque en modo alguno se pueda hablar de “colitis bacteriana”. Aunque ni la EC ni la CU cumplen los postulados de Koch para que se las considere enfermedades infecciosas propiamente dichas, desde su descubrimiento se Capítulo I: Introducción 10 han postulado numerosos gérmenes como posibles patógenos causantes de éstas. Así, en algún momento puntual se ha sospechado de microorganismos como Escherichia coli, Clostridium, Campylobacter, Pseudomonas, Yersinia enterocolitica, alguna micobacteria y ciertos virus (citomegalovirus, herpes, etc.). Sin embargo, sólo 2 de estos microorganismos han recibido alguna consideración particular: Mycobacterium paratuberculosis y las cepas enteroadherentes e invasivas de E. coli24,30.  La lesión granulomatosa que caracteriza a la inflamación de la EC recuerda mucho a la que provoca el bacilo tuberculoso en los seres humanos y, sobretodo, a la inflamación de la enfermedad de Johne en los rumiantes, provocada por M. paratuberculosis. Fue hace 20 años cuando se cultivó este germen a partir de piezas de resección intestinal de algunos pacientes afectados de EC. A partir de entonces, se han publicado numerosos trabajos en los que se han comunicado datos, poco contrastados y a veces contradictorios, sobre la posible asociación de esta micobacteria y la EC, como el hallazgo de este germen en la sangre, del ácido desoxirribonucleico (ADN) de éste en los tejidos de pacientes afectados de EC o la respuesta favorable (en alguna ocasión) a agentes tuberculostáticos, etc. El hecho de que este germen estuviese presente en la leche pasteurizada procedente de vacadas infectadas y en el suelo en el que se mueven y viven estos rumiantes apuntaba a la posibilidad de una infección zoonótica. Sin embargo, y a pesar de todos estos datos, nunca se han obtenido pruebas histoquímicas de la infección intestinal por parte de este microorganismo en pacientes con EC; el ADN de éste no se ha localizado preferentemente en el íleon terminal de estos pacientes, como cabría esperar; una infección por micobacterias se agravaría al tratarla con fármacos inmunosupresores (corticoides, anti-TNF “tumor necrosis factor antibodies/anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral” (anti-TNF) ,etc.), cosa que no ocurre en la EC y, por último, cuando se realizó en Australia un estudio ciego bien aleatorizado entre pacientes tratados con una combinación de antibióticos eficaz contra M. paratuberculosis y un placebo, se vió, que después de un año de tratamiento, no hubo diferencias significativas entre ambas ramas del estudio. A la vista de las numerosas publicaciones sobre esta posibilidad Capítulo I: Introducción 11 etiológica, la idea más razonable es que quizá este germen puede desempeñar algún papel como inductor de la EC, junto con el conjunto de bacterias comensales entéricas, en un subgrupo de pacientes genéticamente susceptibles, sobre todo en aquellos que exhiben un defecto para eliminar gérmenes de crecimiento intracelular. También podría ocurrir que este germen, relativamente frecuente en ciertos ambientes, colonizase selectivamente la mucosa lesionada de la EC. Pero sea como fuere, parece poco probable que se lo pueda responsabilizar de ésta31-36.  En los últimos años, se ha identificado una cepa especialmente virulenta de E. coli en más del 20% de las biopsias mucosas de pacientes con EC, con lesiones recurrentes crónicas en la zona del íleon terminal. Se trata de una cepa enteroadherente e invasiva de E. coli, que sólo se encuentra en el 6% de los controles. Debido a su dotación de pelos tipo 1, estos gérmenes se adhieren con facilidad a las células epiteliales del intestino que, a su vez, muestran una hiperexpresión del receptor membranario específico para esta cepa, la CEACAM-6 (carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule “molécula de adherencia 6 del Ag carcinoembrionario”). Esta adherencia facilita la invasión microbiana de los macrófagos (MFG) residentes en la lámina propia de la mucosa intestinal, hecho que induce en estas células la producción de TNF-a, y en los linfocitos T (LT) la secreción de interferón gamma (IFN-g), citosinas prominentes entre las biomoléculas activas en la EC37-40. Además, parece que los pacientes con EC son más sensibles a la infección por este tipo de cepa adherente e invasiva de E.coli, ya que estos sujetos exhiben con frecuencia mutaciones del gen NOD2/CARD15 que codifica, una proteína receptora específica del muramil dipéptido (MDP) de los peptidoglucanos bacterianos. Aquellas mutaciones deterioran la función defensiva de los MFG frente a bacterias intracelulares, lo que puede originar una acumulación microbiana que induce una respuesta inmunológica del sistema mononuclearfagocítico y la formación de lesiones granulomatosas. A su vez, las citosinas IFN-g y TNF-a son capaces de inducir una expresión máxima del receptor carcinoembrionario CEACAM-6 en los enterocitos, con lo que se facilita (más si cabe) la adherencia de aquella cepa de E. coli y Capítulo I: Introducción 12 se cierra todo un “bucle” de acontecimientos, en el que la protagonista es esa cepa hipervirulenta de E. coli presente, a través de su ácido desoxirribonucleico (ADN), en los granulomas microdisecados de pacientes con EC. Por tanto, parece que estas cepas adherentes e invasivas de E. coli se asocian con cierta frecuencia a la EC ileal, sobre todo en lesiones recurrentes posquirúrgicas (el 36% de los casos frente al 6% en los casos controles), lo que sugiere un posible papel en la iniciación de la inflamación. En cambio, la prevalencia de este germen en la EC colónica alcanza a menos del 4% de los casos, frente a un 0% en las biopsias de CU y menos de un 2% en los controles. De seguir confirmándose estos hallazgos, podría pensarse en un posible papel etiológico de estas cepas adherentes e invasivas de E. coli en la EC ileal de sujetos genéticamente susceptibles.  A pesar de los datos que apuntan a la posible participación de algunos patógenos específicos (M. paratuberculosis y E. coli adherente e invasivo) es evidente que no se está ante una enfermedad infecciosa convencional, y lo más probable es que sea la microflora comensal del intestino, en su conjunto, la que un buen día pierde su actividad de “simbiosis” con el huésped que la aloja y pasa a una actividad de “disbiosis”, lo que pone en marcha una reacción inmunológica agresiva que termina inflamando de manera continua a la pared intestinal, en sujetos genéticamente predispuestos, con la ayuda evidente de numerosos factores ambientales. Es probable que puedan contribuir a esta “disbiosis” algunas alteraciones discretas en el balance de especies microbianas beneficiosas (como Lactobacillus, Bifidobacterium, etc.) frente a especies peligrosas (Bacterioides, Enterococcus, Klebsiellas, etc.). También pueden contribuir a esta “disbiosis” el descenso de la biodiversidad bacteriana o la adquisición de factores de virulencia, como la hiperexpresión de flagelina por parte de ciertas especies de Clostridium, la adquisición de superoxidodismutasa por parte de Enterococcus faecalis y la misma adquisición de propiedades adherentes e invasivas por parte del E. coli, anteriormente comentada23,24,4145. Capítulo I: Introducción 19 primer lugar porque, aunque es notable la predisposición genética en la realización de la EII, sobre todo en la EC, raras veces, en este último proceso, se alcanza el 50% de concordancia entre gemelos monocigotos. En segundo lugar, por las modificaciones que las emigraciones de poblaciones humanas produce sobre la prevalencia de la EII en éstas, prevalencia que se aproxima a la del país de acogida. Y en tercer lugar, por el progresivo incremento de la incidencia de esta enfermedad en los países en desarrollo, a medida que su estilo de vida se ha ido “occidentalizando”. Hechas estas consideraciones, se intentará resumir lo que se conoce, que no es mucho, y lo que se sospecha, que es bastante, sobre este argumento.  La lactancia materna estimula la maduración y el desarrollo de la mucosa del tubo digestivo, y algunos estudios indican que el haber recibido esta alimentación posnatal aminora el riesgo de tener EII76. Sin embargo, los resultados de este estudio no se han confirmado.  Hace años, algunos autores pensaron en la posibilidad de que en la patogenia de la EC desempeñase un papel un factor isquémico provocado por infartos intestinales multifocales. Al buscar motivación sobre este acontecimiento, se sugirió la posibilidad de que estas lesiones isquémicas fuesen secundarias a una vasculitis granulomatosa producida por una infección persistente por el virus del sarampión77-80. Sin embargo, las pruebas epidemiológicas, inmunohistoquímicas o serológicas a favor de este argumento han sido muy dispares y, en general, poco convincentes. Por otra parte, parece que el antecedente de gastroenteritis infecciosa aguda incrementa el riesgo de tener una EII81.  Por el contrario, se ha especulado con la posibilidad de que algunos factores ambientales podrían actuar como “protectores” contra el desarrollo de la EII. Así, se ha sugerido que el contacto con animales estabulados en granjas (ganado vacuno, caballar, etc.) durante los primeros años de la vida, disminuye el riesgo de tener una EII4,75. Esta observación no confirmada, casa con la hipótesis de que la exposición a parásitos (helmintos, etc.) y microorganismos potencialmente patógenos de los que son portadores aquellos animales, en la primera infancia, confiere protección a estos niños de tener enfermedades mediadas por reacciones inmunitarias (alérgicas, inflamatorias o autoinmunitarias), tal como sugiere la llamada “hipótesis de la higiene”. Capítulo I: Introducción 20  En un metaanálisis publicado en el año 2000 que recoge los resultados de 17 estudios epidemiológicos de tipo casos y controles, se ha concluido que la apendicectomía practicada en la infancia disminuye en un 69% el riesgo de desarrollo posterior de una CU, pero es muy dudoso el efecto de esta intervención sobre la incidencia de una EC6,82-84. Lo mismo ocurre en el modelo experimental que más se parece a la CU humana: los ratones deficientes en el TCR-a (T cell receptor alpha ‘receptor alfa de las células T’), en los que se desarrolla una colitis espontánea a las 3 o 4 semanas de vida, acontecimiento que se evita practicando la apendicectomía precoz.  El tabaquismo, en forma de hábito de fumar cigarrillos, es el factor exógeno que muestra un efecto más claro sobre la incidencia de la EII, y curiosamente este efecto es opuesto sobre la CU y la EC. En el mejor metaanálisis publicado sobre este tema, que comprende 9 estudios de pacientes con EC y 13 estudios de casos de CU, se ve con claridad que el hábito sostenido de fumar incrementa el riesgo de tener la EC al doble de lo normal y, por el contrario, aminora el de tener la CU a la mitad de lo normal. Cuando se abandona este hábito se invierten aquellas tendencias6,85-87.  Se han realizado numerosos estudios epidemiológicos en busca de la posible existencia de alguna relación entre la toma persistente de anticonceptivos orales y el desarrollo de la EII88-90. Se pueden resumir los hallazgos de estos trabajos diciendo que con la primera generación de anticonceptivos, tomados en las dosis habituales de aquella época, parece que había una cierta asociación con el desarrollo de una EC. Por el contrario, este efecto es más dudoso con las dosis menores utilizadas con los anticonceptivos de la segunda y tercera generación.  Se ha sospechado el posible papel etiológico de algunos componentes de la dieta6,91-95. Así, se ha comentado que la inclusión en el régimen alimentario de azúcar refinado propicia el desarrollo de la EC, y el uso de margarina en exceso se ha asociado al desarrollo de la CU. Una dieta pobre en verduras y fruta aumentaría el riesgo de EC. Lo mismo ha ocurrido en Japón, donde la incidencia de EC ha aumentado en estos 50 últimos años, lo que ha coincidido con el descenso del consumo de pescado (rico en grasas poliinsaturadas omega-3) y su sustitución por proteínas cárnicas (ricos en ácidos grasos poliinsaturados Capítulo I: Introducción 21 omega-6). Sin embargo, hoy no se tienen pruebas concluyentes de que la dieta desempeñe algún papel en la etiología de la EII.  Es controvertido el posible efecto adverso de la toma crónica de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en la incidencia de la EII o en la exacerbación de ésta, efecto sorprendente para unos fármacos a los que se califica de “antiinflamatorios”96,97. Es posible que este hecho guarde relación con el aumento de la permeabilidad del epitelio intestinal que provocan estos fármacos.  Cada vez se conoce mejor que las entidades que integran la EII son más prevalentes en países desarrollados del llamado mundo occidental que en países subdesarrollados. Este hecho podría guardar relación con el mejor nivel higiénico y sanitario de los primeros y, con esto, con un descenso drástico de infecciones parasitarias (helmintos y protozoos) que suelen originar respuestas inmunitarias de tipo Th2, con secreción de citocinas antiinflamatorias (IL-4, IL5 e IL-13). En ausencia de este tipo de acontecimiento inmunológico sería más fácil el desarrollo de una EII (“teoría de la higiene”)98,99. 3.4. Disfunción epitelial y respuesta inmunitaria En condiciones funcionales normales, esta extensa frontera representa una “interfase inteligente” entre 2 mundos condenados a vivir en paz: el de los Ag microbianos y alimentarios, por parte del espacio intraluminal, y el del sistema celular inmunocompetente (innato y adquirido), por parte del espacio mucoso. Cuando por alguna razón se deteriora esta barrera, aquellos Ag atraviesan el epitelio intestinal y se rompe el estado de “tolerancia inmunitaria”, que permitía la coexistencia pacífica de aquellos 2 mundos. Al ocurrir esto, se provocan respuestas inmunitarias capaces de originar la inflamación crónica de la pared intestinal99,100. 3.4.1. Disfunción epitelial  En pacientes afectados de EC como en sus familiares directos asintomáticos, se ha detectado un incremento de la permeabilidad intestinal, lo que indica una Capítulo I: Introducción 22 disfunción epitelial de naturaleza genética. Esta disfunción no se ha detectado en la CU19,47,100,101,102.  El conocimiento de que ciertos acontecimientos genéticos concretos incrementan el riesgo de presentar una EC o una CU a través de mutaciones de genes que codifican la síntesis de proteínas implicadas en el mantenimiento de la integridad funcional del epitelio intestinal46,47,66,67,69. Así ocurre con los genes OCTN1 y OCTN2, cuyas proteínas se comportan como eficaces transportadoras de cationes orgánicos a través del epitelio; con el gen DLG5, que codifica la síntesis de la guanilato-cinasa, molécula responsable del mantenimiento de la polaridad de las células epiteliales y con esto de su integridad, y con el gen MDR1, cuya proteína gobierna el flujo transmembranario de fármacos en las células. El común denominador de las mutaciones de estos genes es que, de alguna manera, facilitan el desarrollo de la EC (genes OCTN y gen DLG5) o de la CU (gen MDR1) a través de un cierto grado de disfunción epitelial.  El gen NOD2/CARD15 codifica la síntesis de una proteína receptora de los peptidoglucanos bacterianos a través de su componente MDP, y mutaciones de este gen propician la aparición de la EC de localización ileal en colectivos de pacientes caucasianos. Pero además, se sabe que la proteína NOD2 se expresa también en las células de Paneth del intestino delgado y que, de alguna manera, su correcta expresión favorece la secreción de defensinas por parte de esta familia de células epiteliales. Ciertas mutaciones del gen NOD2/ CARD15 no sólo deterioran el reconocimiento bacteriano por parte de MFG y CD, sino que también disminuye la secreción de defensinas beta-2, beta-3, alfa-5 y alfa-6 por parte de las células de Paneth ileales. Sobre la base de estos hallazgos se ha sugerido la posibilidad teórica de que la EC fuese un “síndrome de inmunodeficiencia especial” por déficit de defensinas19,47,103-107.  Parece que el efecto adverso de la administración de AINE (aspirina, indometacina, etc.) a pacientes con EC se podría atribuir al incremento de la permeabilidad intestinal que provocan estos fármacos19,100,108. El hecho de haber encontrado, en alguna ocasión, defectos de esta permeabilidad en parientes asintomáticos de enfermos con EC, tras la administración de AINE, indica la posibilidad de un trastorno genético primario. Capítulo I: Introducción 23  En algún momento se ha citado la existencia de una capa de moco anormalmente delgada sobre el epitelio colónico de pacientes con CU109. De confirmarse este hecho, podría deteriorar la permeabilidad del epitelio colorrectal en esta EII y quizá se explicaría el efecto beneficioso que sobre ella ejerce el tabaquismo mantenido a través de un incremento de la secreción de ese moco, por las células caliciformes, inducida por la nicotina.  La hiperexpesión de la estructura molecular CEACAM-6 (relacionada con el Ag carcinoembrionario) en las células del epitelio ileal de pacientes con EC facilita la ligazón y posterior penetración de cepas de E. coli “adherente e invasivas” en estos pacientes, con probable efecto patógeno sobre la pared intestinal. Es posible que la hiperexpresión de aquella molécula receptora sea inducida directa o indirectamente por la propia cepa de E. coli. Pero, sea como fuere, es un nuevo ejemplo de cómo las modificaciones funcionales de la barrera epitelial pueden influir, en algún momento, en la patogenia de la EII39,40,110,111.  La realización de algunas enterocolitis crónicas más o menos parecidas a la EII humana es también debida a lesiones del epitelio intestinal de los ratones involucrados en alguno de los modelos experimentales16,18. Como por ejemplo: la ileítis espontánea que se desarrolla en los ratones de la cepa SAMP-1/Yit, es debida a una deficiencia congénita de la claudina-2, molécula involucrada en la conexión interepitelial de los enterocitos; la ablación del gen que codifica la síntesis de la N-caderina en ratones es la causante de un modelo experimental de colitis espontánea, produciendo una disfunción epitelial; el déficit del gen de la IL-10 y del gen MDR1, produce un aumento de la permeabilidad intestinal; la lesión tóxica de la barrera epitelial provocada por la administración continuada de sulfato sódico de dextrano. Todos estos modelos experimentales muestran, de manera clara, el papel que una barrera intestinal deteriorada por distintos caminos puede desempeñar en la realización de algo parecido a lo que, en los seres humanos, es la EII. Parece lógico extrapolar estos hallazgos en apoyo del argumento defendido de que en la barrera intestinal se puede desarrollar una parcela patogénica importante para algunas variantes etiológicas de la EII humana. Capítulo I: Introducción 24 3.4.2. Respuesta inmunitaria En la mucosa intestinal se sitúa el sistema celular inmunocompetente que hace frente al desafío constante de los Ag intraluminales, fundamentalmente microbianos. Este dispositivo celular se despliega en 2 líneas defensivas que actúan escalonadamente: una primera línea de acción inmediata formada por las células encargadas de la llamada inmunidad innata, pertenecientes de manera dominante al sistema mononuclear fagocítico. Una segunda línea, de acción retardada, es responsable de la llamada inmunidad adquirida o adaptativa y su labor corre a cargo de la población celular linfoide, que trabaja desde sus 2 brazos funcionales responsables de la inmunidad adquirida celular que realizan los LT y de la inmunidad adquirida humoral que protagonizan los linfocitos B (LB). Una cierta proporción de mastocitos y granulocitos eosinófilos completa la discreta expresión de células residentes inmunorreactivas que traducen la situación de “inflamación fisiológica permanente” en la que vive la mucosa intestinal como consecuencia de la vecindad del mundo antigénico intraluminal112,113. 3.4.2.1. Inmunidad innata La proteína NOD2 actúa como receptora intracitoplásmica del MDP, derivado de los peptidoglucanos de la pared de la mayoría de las bacterias, y con esto se activa el NF-kB que induce a una serie de genes para codificar la síntesis de citosinas y quimiocinas proinflamatorias. Las mutaciones del gen NOD2/CARD15 inducirían una hiperprodución de citoquinas proinflamatorias19,114. También se han comunicado alteraciones puntuales en la expresión de algunas proteínas de las familia TLR en la EII19,48,115,116. Así, parece que la proteína TLR-3 se expresa de manera reducida en las células epiteliales intestinales de la EC, sin modificación sensible en la CU. Por otra parte, se ha comunicado una hiperexpresión de la proteínaTLR-4 en las células epiteliales del intestino, tanto en la EC como en la CU. Y también se ha publicado que la presencia de ciertos polimorfismos genéticos de los receptores TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-6 y TLR-9 se asocian a la EII. De todas maneras, hoy se desconoce el papel patogénico que podrían desempeñar todas estas variantes mutacionales en la EII. Capítulo I: Introducción 25 Se han encontrado relación entre algunos serotipos y genotipos del sistema HLA y la predisposición a tener EC o CU en determinadas etnias19,48. No sería descabellado pensar que ciertas modificaciones en la operatividad de los Ag de clase II del sistema HLA situados en la membrana de las células presentadoras de Ag (CPAg) (CD, MFG, etc.) del sistema inmunitario innato podrían “distorsionar” la oferta antigénica al brazo celular de la inmunidad adquirida, con efectos lesivos sobre el entorno celular. Aunque esto no está probado. 3.4.2.2. Inmunidad adquirida celular. Los pacientes con EC exhiben un perfil de citosinas en la lesión propia de una sublínea Th-1 preferente, con hiperexpresión de citosinas proinflamatorias clásicas, como el IFN-g y el TNF-a, y otras menos conocidas como las IL-21 e IL-27. Además, también se encuentra una tasa elevada de citosinas inmunorreguladoras como las IL-12 e IL-18 que, junto con el factor de transcripción T-bet (perteneciente a la familia de los factores de transcripción T-box), desempeñan un papel crucial en la diferenciación de células Th-0 en Th-1. La fuerte representación de las citosinas IL-23 e IL-17 en las lesiones de este proceso hablan a favor de una participación de la vía inmunopatogénica Th-17 en el desarrollo de la EC99,113,117-119. A su vez, los LT de la lesión mucosa de pacientes con EC son especialmente resistentes a la apoptosis debido a la hiperexpresión en éstos de la molécula antiapoptótica Bcl-2, lo que conduce a la “inmortalización” de estos linfocitos, hecho que facilita la cronificación del proceso. Por el contrario, en la CU, la oferta antigénica por parte de las CPAg del sistema inmunitario innato a la población de LT-CD4+ promueve una “seudodiferenciación” Th-2 algo difícil de caracterizar por ser incompleta, atípica y excepcional. Es una evolución Th-2 incompleta porque, aunque la mucosa colorrectal afectada es rica en IL5 e IL-13 (citosinas Th-2 clásicas), no suele expresar un incremento de la IL-4. Es una evolución Th-2 atípica por la probable participación en la patogenia de la lesión mucosa de la CU de una pequeña fracción de linfocitos citolíticos naturales posiblemente causante de la secreción de la IL-13 con una clara actividad citotóxica sobre el epitelio colónico, hasta el punto de considerar a esta última como la citosina efectora clave de la CU. Por último, se está ante una evolución Th-2 excepcional, porque a los Capítulo I: Introducción 26 acontecimientos que se han comentado se suma una pincelada exótica de autoinmunidad serológica avalada por la presencia frecuente de autoanticuerpos (auto-Ac)19,20,99,113,120. 3.4.2.3. Inmunidad adquirida humoral La inmunidad adquirida de tipo humoral en el intestino corre a cargo de la polimorfa celularidad de LB y de su último escalón madurativo: las células plasmáticas secretoras de Ac “antigenoespecíficos”, fundamentalmente de tipo IgA. La inmunidad adquirida humoral del intestino que protagonizan los LB es de tipo IgA dimérica secretora. En cambio, en la EII, se pasa a una inmunidad sistémica de tipo IgG dominante, con cierto predominio de los Ac de tipo IgG1 e IgG3 en la CU y de tipo IgG2 en la EC. Así, en los pacientes con EII es frecuente encontrar Ac circulantes dirigidos contra Ag intraluminales microbianos. El desarrollo, en los pacientes afectados de CU, de un patrón de auto-Ac séricos, en algún momento ha llegado a plantear la posibilidad de que este proceso pudiese realizarse a través de un mecanismo patogénico autoinmunitario. Como por ejemplo el Ac sérico de tipo IgG frente a una isoforma de la tropomiosina, o el auto-Ac sérico dirigido contra la región perinuclear del citoplasma de los neutrofilos (pANCA)13,14,121125. La respuesta probablemente distorsionada de las células del sistema inmunitario innato (MFG y CD) y del brazo celular del sistema inmunitario adquirido (LT-CD4+) al desafío de la microflora intestinal, de algunos Ag alimentarios y a veces de ciertos autoAg, provoca la producción de una serie de moléculas solubles bioactivas que riegan la mucosa intestinal, y al menos en la EC, los espacios transparietales, con el impacto tisular de citocinas. Todo este grupo de moléculas son las que provocan, de manera inespecífica, el daño inflamatorio intestinal y no son muy diferentes de las que se encuentran como respuesta a cualquier agresión exógena. Lo excepcional en la EII es la ausencia de un claro “culpable” de la agresión y el carácter crónico y recurrente de la lesión inflamatoria126,127. Podemos distinguir distintos mediadores moleculares de la inflamación:  Citocinas proinflamatorias: IL-1, IL-6, IL-17, IL-23, IFN-g, TNF-a, etc.  Citocinas inmunorreguladoras: IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL12, IL-18, etc. Capítulo I: Introducción 27  Quimiocinas: péptido activador de los neutrófilos (IL-8), proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1), etc.  Moléculas de adherencia: ICAM-1 (intercellular adhesión molecules-1 ‘molécula de adherencia intercelular-1’), ELAM-1 (endothelial leucocyte adhesión molecule-1 ‘molécula de adherencia endotelioleucocitaria-1’), etc.  Factores de crecimiento: TGT-b, FGB (fibroblast growth factor ‘factor de crecimiento fibroblástico’), KGF (kera-tinocyte growth factor ‘factor de crecimiento queratinocítico’), PAF (platelet-activating factor ‘factor activador de las plaquetas’, etc.  Eicosanoides: prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX) y leucotrienos (LTN).  Radicales libres de oxígeno y nitrógeno: anión superóxido (O-), radical hidróxilo (OH) y óxido nítrico. El riego tisular por citosinas y otras moléculas solubles bioactivas es el escalón final de una secuencia multifásica de acontecimientos biológicos que terminan con el desarrollo de una inflamación crónica, con reactivaciones periódicas y con las imágenes de fibrosis, necrosis y angiogénesis, que caracteriza a las entidades anatomoclínicas de la EII14,113,128,129. El entramado de todas estas moléculas dibuja un sistema extraordinariamente complejo de fuerzas biológicas “enredadas” entre sí, que parecen moverse al borde del caos. Aunque hay un amplio común denominador de todas ellas en la EII, parece que el despliegue y la expresión de éstas es algo diferente en la EC y la CU. Una vez más, lo que se conoce sobre esta parcela patogénica, se ha aprendido del estudio cuidadoso de la patología humana de la EII y de la extrapolación a ésta de los hallazgos obtenidos a partir de algunos modelos experimentales de enterocolitis que recuerdan la EC y la CU humanas14,16,18,113,128. Capítulo I: Introducción 28 Figura 2. Acontencimientos citomoleculares protagonistas de la patogenia de la EII11. 4. Manifestaciones clínicas 4.1. Enfermedad de Crohn1 La presentación clínica en la EC es muy heterogénea, la tríada clásica de presentación con diarrea, dolor abdominal y pérdida ponderal sólo aparece en una cuarta parte de los casos130. A menudo el inicio es típicamente insidioso, sobre todo en niños, lo que explica habituales retrasos diagnósticos. Diarrea crónica Es el signo más frecuente de presentación en el momento del diagnóstico131, y puede estar relacionada con la propia actividad inflamatoria o con otras causas como el sobrecrecimiento bacteriano, la malabsorción intestinal o la presencia de sales biliares (ante afectación ileal). Su carácter crónico (duración superior a 6 semanas) hace fácil su Capítulo I: Introducción 35 Algunos marcadores serológicos también pueden ser útiles en el diagnóstico. Los anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos (pANCA) se encuentran elevados en la mayoría de los pacientes con CU y en el 10-30% de quienes presentan una EC del colon. Los anticuerpos anti-Saccharomyces (ASCA) se encuentran presentes en el 5070% de los casos de EC y en el 6-14% de los que presentan CU138. Debe realizarse cultivo de heces y determinación de toxina de Clostridium difficile en ellas, para descartar otras etiologías. 5.2. Diagnóstico endoscópico El diagnóstico definitivo de afección colorrectal lo establece la endoscopia digestiva baja con toma de biopsias. Si el cuadro es leve o moderado, se puede explorar con seguridad todo el colon139. Pero si el paciente presenta síntomas o signos de actividad severa, se debe realizar únicamente rectosigmoidoscopia para minimizar el riesgo de perforación. La exploración endoscópica permite diferenciar entre los dos tipos de EII y determinar la extensión y gravedad de la actividad inflamatoria140. 5.2.1. Diagnóstico endoscópico de la colitis ulcerosa La CU se caracteriza por una afectación difusa consistente en edema, eritema, friabilidad, fragmentación del reflejo luminoso, borramiento del dibujo vascular acompañado, en las formas leves, de múltiples úlceras puntiformes y, en las severas, de úlceras de mayor tamaño, más o menos excavadas. Habitualmente comienza en el recto distal y se extiende proximalmente de una manera difusa, en la proctitis sólo afecta al recto; en la proctosigmoiditis, al recto y el sigma; en la colitis izquierda, a descendente, sigma y recto; en la extensa, hasta el ángulo hepático, y en la pancolitis, o CU universal, a la totalidad del colon y el recto141. No es necesario repetir la exploración endoscópica cada vez que el paciente presente un brote de actividad, puesto que éste se sospecha por la clínica. Sólo es necesario si la respuesta al tratamiento no es óptima, ya que permite descartar Capítulo I: Introducción 36 sobreinfección por citomegalovirus (CMV) o extensión proximal de la enfermedad en colitis distales. 5.2.2. Diagnóstico endoscópico de la enfermedad de Crohn En la EC, por el contrario, la actividad no es difusa, sino segmentaria, y en ella se aprecian en la mucosa úlceras de diferentes tamaños, desde pequeñas úlceras aftoides (milimétricas, redondeadas, con halo eritematoso) hasta grandes úlceras geográficas y confluentes, separadas por áreas de mucosa normal. Con frecuencia el recto está respetado y, si hay afección ileal, se puede acceder al íleon por la válvula ileocecal y observar estos hallazgos en la mucosa de intestino delgado. En la CU puede haber ileítis por reflujo en los últimos 5 cm de íleon hasta en el 10-20% de los casos pero, a diferencia de la EC, se caracteriza únicamente por la aparición de eritema, pérdida del dibujo vascular e incluso erosiones, aunque sin úlceras, y en el estudio anatomopatológico no se observan los hallazgos característicos de EC. En fases avanzadas, tanto de la CU como de la EC, puede observarse una disminución de la haustración del colon (haustras menos marcadas), lo que le confiere una morfología tubular, y presencia de seudopólipos o pólipos inflamatorios. La gastroscopia no es un procedimiento endoscópico de rutina en el estudio de pacientes con EC, salvo que se sospeche afectación gastroduodenal. La enteroscopia no debe realizarse de forma sistemática, salvo que se sospeche afectación del intestino delgado proximal. 5.2.3. Cápsula endoscópica Esta técnica, aprobada por la FDA (Food and Drug Administration) e introducida en nuestro país en 2001, consiste en que el paciente ingiere una cámara, en forma de cápsula ovalada, que realiza fotogramas de todo el intestino. Permite evaluar fundamentalmente el intestino delgado, puesto que por el esófago pasa rápidamente, y sólo se valora adecuadamente la transición esofagogástrica, en el estómago suele quedar retenida en el antro, enfocando únicamente el píloro, y en el colon la visualización no es posible por la existencia de heces. Capítulo I: Introducción 37 Su única contraindicación son las estenosis intestinales, en las que podría quedar atrapada la cápsula, por lo que es recomendable descartar su existencia mediante un estudio radiológico antes de realizar la exploración. Algunos de los hallazgos encontrados son aftas, erosiones, úlceras o denudación vellositaria que, aunque inespecífica, suele ser el hallazgo más precoz142. 5.3. Diagnóstico histológico 5.3.1. Diagnóstico histológico de la colitis ulcerosa Los hallazgos histopatológicos de la CU incluyen intenso infiltrado de neutrófilos en la mucosa y en la luz de las criptas, abscesos crípticos y depleción de moco. En la fase quiescente, la mucosa presenta un infiltrado inflamatorio menos denso y las criptas se encuentran acortadas y ensanchadas143. 5.3.2. Diagnóstico histológico de la enfermedad de Crohn En la EC se produce una inflamación transmural. Los nódulos linfoides submucosos penetran en la mucosa produciendo las características úlceras aftoides, descritas en la endoscopia. En la submucosa existe fibrosis y proliferación histiocítica y en la mucosa, infiltrado polimorfonuclear, abscesos crípticos, con distorsión de la arquitectura críptica y granulomas no caseificantes que, aunque son diagnósticos, se encuentran sólo en el 10-30% de los casos143. Es recomendable tomar muestras para biopsia tanto de las áreas afectadas como de la mucosa macroscópicamente normal, que puede presentar edema y aumento de mononucleares en la lámina propia. 5.4. Diagnóstico radiológico 5.4.1. Radiografía simple de abdomen En la radiografía simple de abdomen, si el cuadro es leve o moderado, no se suele encontrar datos que respalden el diagnóstico de la enfermedad. Sin embargo, Capítulo I: Introducción 38 permite descartar la existencia de complicaciones, como perforación o megacolon tóxico, caracterizado por dilatación aguda del colon144,145. 5.4.2. Enema opaco En general, no es recomendable solicitar este estudio si se sospecha EII, dado que el contraste tarda en eliminarse e interfiere con la exploración endoscópica. Otras limitaciones de la técnica son que no detecta lesiones superficiales, puede subestimar la extensión de la enfermedad y no se correlaciona bien con su actividad. En pacientes con afección grave puede desencadenar la aparición de megacolon tóxico. Si se realiza, las alteraciones que se observan son, en fases iniciales, granularidad o nodularidad de la mucosa y disminución de la distensibilidad, y en fases avanzadas, engrosamiento de las haustras y ulceraciones146-148. 5.4.3. Tránsito de intestino delgado Esta técnica se utiliza cuando se sospecha afección de intestino delgado por EC. En estadios iniciales se observan úlceras aftoides. Si la enfermedad avanza, aumentan de tamaño, confluyen y toman una morfología serpiginosa. Como se ha comentado, a diferencia de la CU, la inflamación es transmural, lo que puede desembocar en la aparición de fístulas o estenosis intestinales. La sensibilidad y la especificidad de la técnica en estos 2 hallazgos son superiores a las del estudio endoscópico. Si la estenosis afecta a un largo segmento, se la conoce como “signo de la cuerda”148-150. 5.4.4. Tomografía axial computarizada (TAC) abdominal En la CU esta exploración puede ser de gran ayuda para determinar la extensión de la inflamación en los pacientes en que la colonoscopia esté contraindicada y permite descartar masas en caso de estenosis colónicas. En la EC está indicada cuando se sospecha complicaciones como la aparición de abscesos148. Capítulo I: Introducción 39 5.4.5. Tomografía axial computarizada (TAC) abdominal y la resonancia magnética nuclear (RMN) con o sin enteroclisis Nos permiten descartar complicaciones asociadas como el desarrollo de abscesos y fístulas y obtener información adicional de la pared intestinal y la vascularización mesentérica151,152. Con una u otra técnica siempre debemos evaluar el intestino delgado para una adecuada valoración de la extensión de la enfermedad. 5.4.6. Ecografía de abdomen La ecografía abdominal permite, aunque muy influenciada por la experiencia del explorador, descartar complicaciones y evaluar las diferentes capas de la pared de determinados tramos del colon e intestino delgado153. Su principal ventaja es la accesibilidad y la ausencia de irradiación. 5.4.7. Ecografía endoanal y RMN pélvica La ecografía endoanal y la RMN pélvica son de gran utilidad para el manejo de la enfermedad perianal. 5.4.8. Gammagrafía con leucocitos marcados La gammagrafía con leucocitos autólogos marcados con 99Tc-HMPAO permite estimar de forma no invasiva la extensión de la enfermedad y diferenciar entre estenosis inflamatorias (donde se observa captación) y estenosis fibróticas154. 6. Papel de los marcadores biológicos 6.1. Proteína C reactiva (PCR) La PCR fue la primera proteína de fase aguda descrita155. Tiene una vida media corta, en comparación con otros reactantes de fase aguda, de tan sólo 19 h, por lo que se Capítulo I: Introducción 40 eleva precozmente tras el comienzo del proceso inflamatorio y también disminuye con celeridad tras su resolución155-159. La EC se asocia con una notable respuesta de esta proteína, mientras que la CU se acompaña de una elevación menor. La sensibilidad y la especificidad medias de la PCR para el diagnóstico de EII entre los pacientes con clínica compatible son del 80 y el 83%, respectivamente. No obstante, si consideramos sólo la precisión para el diagnóstico de la EC, estas cifras se incrementan hasta el 100 y el 91%, mientras que son de tan sólo el 55 y el 81% cuando el objetivo es diagnosticar una CU160-163. En la EC, los valores séricos de PCR, han mostrado una estrecha correlación con la actividad de la enfermedad, mientras que en el caso de la CU la utilidad de este marcador es mucho más limitada. Debido a su mencionada vida media corta, las cifras de PCR parecen correlacionarse aceptablemente bien con los cambios en el grado de actividad de la EC. Sin embargo, aproximadamente un 10% de los pacientes con EC y criterios clínicos de actividad presentan valores de PCR persistentemente normales164172. La probabilidad de recidiva de la EC, es superior en los pacientes que tienen cifras elevadas de PCR, en comparación con los pacientes en quienes este marcador biológico es normal. Aunque no todos los autores coinciden en ello y, en todo caso, la capacidad predictiva de este parámetro dista mucho de ser perfecta, pues un número considerable de pacientes (aproximadamente un tercio en algunos estudios) que sufren una recidiva tenían previamente concentraciones normales de PCR, mientras que un porcentaje similar de pacientes tienen cifras elevadas de PCR y, a pesar de ello, no presentan posteriormente recidiva de la enfermedad173-175. Una ventaja de la PCR, es que sus valores no se ven influidos por el tratamiento con fármacos antiinflamatorios ni inmunomoduladores, por lo que las modificaciones de este marcador observadas durante el tratamiento de la EII serían consecuencia únicamente del efecto de dichos fármacos sobre la inflamación o proceso patógeno subyacente156-158. En el seguimiento de la respuesta al tratamiento de la EII, la persistencia en la elevación de las cifras de PCR, sugeriría que el tratamiento administrado no está controlando el proceso inflamatorio subyacente. Por otra parte, recientes estudios han Capítulo I: Introducción 41 señalado que una PCR elevada se asocia con una mayor respuesta de la EII al infliximab u otros agentes biológicos176-179. 6.2. Velocidad de sedimentación glomerular (VSG) La VSG cuantifica la velocidad con la que los hematíes sedimentan en un tubo capilar. La presencia de reactantes de fase aguda acelera dicha velocidad, aunque la VSG depende también de otros factores, como el número y el tamaño de los hematíes. Por tanto, la presencia concomitante de anemia afectará a sus valores180, lo que supone una limitación importante para la interpretación de este parámetro en la práctica clínica. Por otra parte, se ha descrito una elevación de la VSG con la edad, el hábito tabáquico o el empleo de algunos fármacos, como los salicilatos181. Comparada con la PCR, presenta una mayor latencia desde que se produce el evento inflamatorio hasta que se eleva la VSG, consecuencia de su prolongada vida media. De igual modo, el descenso de la VSG también requiere un período relativamente prolongado, de varios días, para recuperar la normalidad tras la resolución del proceso inflamatorio181. Las limitaciones previamente mencionadas de la VSG, en especial su carácter inespecífico y su prolongada vida media, explican que su determinación no suponga una ayuda relevante para el diagnóstico de la EII, presentando una sensibilidad y especificidad bajas160. La VSG muestra también una correlación positiva con la actividad de la EII en algunos estudios, pero conviene tener presente que puesto que la vida media de las proteínas que contribuyen a su aumento es larga, su valor decae lentamente tras la mejoría clínica167,182-186. Con respecto a la predicción de la recidiva en la EII, los estudios, no han encontrado un valor predictivo de la misma, excepto en uno de ellos187-191. Tampoco se ha encontrado utilidad de la VSG, para la monitorización de la respuesta terapéutica. Capítulo I: Introducción 42 6.3. Calprotectina fecal La calprotectina pertenece a la familia de las lipocalinas, proteínas de estructura tridimensional capaces de unirse y transportar moléculas hidrofóbicas192,193. La cuantificación de leucocitos marcados con 111indio en heces se ha empleado clásicamente como prueba de referencia para medir el grado de actividad de la EII. La calprotectina es una proteína que está presente en el citoplasma de los neutrófilos, y representa el 60% de las proteínas citosólicas de los granulocitos192. Por tanto, la presencia de calprotectina en las heces es directamente proporcional a la migración de los neutrófilos hacia el tracto intestinal156-158. Por consiguiente, se ha descrito una estrecha correlación entre la concentración de calprotectina fecal y la excreción leucocitaria cuantificada mediante 111indio194-197. Los marcadores fecales, como la calprotectina, tienen la ventaja teórica de disponer de una mayor especificidad para el diagnóstico de las enfermedades gastrointestinales, como es el caso de la EII, al no elevarse en otros procesos de localización extradigestiva156-158,198,199. Otra ventaja potencial de los marcadores fecales es que, en caso de correlacionarse estrechamente con las lesiones mucosas colónicas, podrían evitar la necesidad de realizar una exploración endoscópica con intención de estimar la actividad de la enfermedad156-158,198,199. Su cuantificación se realiza mediante una técnica de ELISA, sencilla y barata, con la que se obtienen unos valores que se consideran normales si son menores de 50 mg/l192,193,200, aunque algún autor ha recomendado otros puntos de corte más elevados (entre 60 y 100 mg/l) al constatar que éstos son más precisos201,202. Una desventaja de la calprotectina fecal es que se eleva tras la ingesta de antiinflamatorios no esteroideos o inhibidores de la bomba de protones, y que se modifica con la edad202-206. Aunque la calprotectina es un marcador bastante sensible de la presencia de un proceso orgánico en el tracto digestivo, su especificidad para identificar una EII como causa de dicha afección es menor de lo que sería deseable, pues diversas enfermedades diferentes de la EC y la CU, entre las que destacan las neoplasias colorrectales o las infecciones gastrointestinales, pueden también incrementar su eliminación fecal. En cualquier caso, una concentración fecal elevada de calprotectina supone un argumento de peso para realizar una colonoscopia y, de este modo, descartar la presencia de una EII u otra enfermedad orgánica. Capítulo I: Introducción 43 A partir de los estudios que evalúan la exactitud de la calprotectina para el diagnóstico de CU y EC entre los pacientes con clínica compatible, se calcula una sensibilidad del 89% y una especificidad del 93%195,196,199,201,202,205,207-210. Se ha confirmado un paralelismo entre los valores de calprotectina fecal y la actividad de la EII evaluada por parámetros clínicos, endoscópicos e incluso histológicos. Las concentraciones de calprotectina se correlacionan más estrechamente con los hallazgos histológicos que con los macroscópicos (endoscópicos)211, lo que sugiere que este marcador biológico es más sensible que la endoscopia para evaluar la actividad de la EII195,199,200-202,211-218. Aunque, la capacidad de la calprotectina fecal para predecir la recidiva de la EII es un aspecto prometedor, es evidente que se precisan más estudios para confirmar su verdadera utilidad, y para valorar las diferencias entre el poder predictivo en la CU y en la EC, los aspectos cronológicos de la aparición de recidivas tras la determinación de este marcador y, por último, el punto de corte más adecuado para definir el riesgo de recidiva. En este último sentido, el umbral establecido para la calprotectina fecal ha oscilado de unos estudios a otros, desde 50 mg/l hasta 150 m/l219. En uno de los estudios pioneros sobre este tema, Tibble et al187 observaron que, entre los pacientes con EII (tanto con CU como con EC) que estaban en remisión clínica, el 90% de los que tenían unas concentraciones elevadas de calprotectina fecal al inicio del estudio recidivaron en el plazo de un año, mientras que esto sólo ocurrió en aproximadamente el 10% de los que presentaban unos valores bajos de calprotectina; dicho de otro modo, la sensibilidad y la especificidad de la calprotectina fecal para predecir la recidiva de la EII fue del 90 y el 83%, respectivamente. Costa et al190, al evaluar también a los pacientes con EII que se encontraban en remisión clínica, han descrito una probabilidad de recidiva 2 y 14 veces mayor, respectivamente en la EC y en la CU, en los pacientes que tenían una concentración inicial de calprotectina fecal elevada. En el caso de la calprotectina fecal, se ha sugerido que la normalización de sus valores fecales en pacientes con EII que reciben tratamiento es un indicador fiable de que se ha logrado la curación endoscópica216. Capítulo I: Introducción 44 6.4. Lactoferrina fecal La lactoferrina es una glucoproteína transportadora de hierro presente en los neutrófilos activados, lo que justifica que diversos estudios hayan evaluado la utilidad de este marcador en las heces, tanto para diagnosticar la EII como para estimar su actividad192,193. La lactoferrina ha demostrado ser muy estable en las heces. La concentración de lactoferrina en heces está también incrementada en los pacientes con EII, aunque se encuentra también elevada en otros procesos digestivos, como las enteritis infecciosas. Por tanto, como ocurría con la calprotectina, una concentración fecal elevada de lactoferrina debería impulsarnos a realizar una colonoscopia, para diagnosticar o descartar una EII u otra enfermedad orgánica. De este modo, la sensibilidad y la especificidad media de la lactoferrina para el diagnóstico de EII entre los pacientes con clínica compatible es del 82 y el 93%, respectivamente196,198,220-222. A pesar de que algún estudio ha confirmado un paralelismo entre los valores de lactoferrina y la actividad de la EII, se produce una notable superposición entre las concentraciones fecales de los pacientes con una enfermedad activa y quiescente, lo que limita el empleo de esta prueba192,221. No se ha demostrado utilidad de la lactoferrina fecal, en la predicción de la recidiva en la EII. Un único estudio ha evaluado la utilidad de la lactoferrina fecal en el seguimiento de la respuesta al tratamiento de la EII. Buderus et al223 trataron con infliximab a un grupo de pacientes con EC, y constataron un paralelismo entre la mejoría de la actividad de la enfermedad y el descenso de los valores fecales de lactoferrina. No obstante, el reducido número de pacientes incluidos en este estudio (sólo 5) y la falta de un grupo control (sin demostración de mejoría clínica) obligan a interpretar estos resultados con cautela y a confirmarlos en futuros estudios. 7. Valoración de la actividad inflamatoria La gravedad es un concepto clínico y como tal viene definido por los síntomas que presenta el paciente224, mientras que la actividad de la enfermedad la marca el Capítulo I: Introducción 51 Índice CDEIS (Crohn’s disease endoscopic index of severity) Tabla 11. Índice CDEIS (Crohn’s disease endoscopic index of severity) 7.1.2.2. Índice SESCD (simplified endoscopic activity score for Crohn’s disease) Dado que el cálculo del CDEIS es complejo se ha desarrollado un índice más simple, reproductible y fácil de aplicar que presenta buena correlación con el CDEIS, como es el simplified endoscopic activity score for Crohn’s disease (SESCD)231. Estos índices no tienen especial aplicabilidad clínica y su utilidad se limita a la valoración de Capítulo I: Introducción 52 la actividad endoscópica y de la remisión en el contexto de ensayos clínicos controlados. Índice SESCD (Simplified Endoscopic activity Score for Crohn’s disease) Recto Sigma y colon izquierdo Transverso Colon derecho Íleon Total Presencia y tamaño de las úlceras (puntuar de 0 a 3) 0→No 1→Úlceras aftosas (0,1-0,5 cm) 2→Úlceras grandes (0,5-2 cm) 3→Úlceras muy grandes (>2 cm) Extensión de superficie ulcerada (puntuar de 0 a 3) 0→No 1→<10% 2→10-30% 3→>30% Extensión de superficie afectada (puntuar de 0 a 3) 0→Ninguna 1→<50% 2→50-75% 3→>75% Presencia y tipo de estenosis (puntuar de 0 a 3) 0→No 1→Única con paso 2→Múltiple franqueable 3→Infranqueable TOTAL SES-CD total (rango 0-60) = suma de las puntuaciones en el íleon, colon derecho, transverso, izquierdo y recto para cada variable (rango 0-15 puntos en cada segmento) Tabla 12. Índice SESCD (simplified endoscopic activity score for Crohn’s disease) Capítulo I: Introducción 53 7.1.2.3. Índice de Rutgeerts El índice de Rutgeerts es útil en la valoración de la recurrencia postquirúrgica. La aplicación de este índice tiene significado pronóstico y puede modificar la actitud terapéutica en los pacientes intervenidos232-234. Domenech, realizó una modificación de dicho índice. Índice de Rutgeerts Grado Hallazgo endoscópico 0 Sin lesiones 1 < 5 aftas 2 >5 aftas o lesiones ulceradas a menos de 1 cm de la anastomosis 3 Ileítis aftosa difusa en mucosa inflamada 4 Úlceras, nódulos o estenosis Tabla 13. Índice de Rutgeerts Índice de Rutgeerts modificado por Domenech Tabla 14. Índice de Rutgeerts modificado por Domenech Capítulo I: Introducción 54 7.2. Índices de actividad en Colitis Ulcerosa 7.2.1. Índices clínico-biológicos de actividad 7.2.1.1. Índice Truelove-Witts El índice clínico-biológico más utilizado en la práctica clínica habitual es el de Truelove-Witts. Es un índice cualitativo que diferencia entre enfermedad inactiva y brote leve, moderado y grave y fue diseñado para evaluar la respuesta al tratamiento esteroideo. Incluye 5 variables sencillas de calcular. Este índice no valora la extensión de las lesiones, por lo que en casos con afectación limitada al recto, no es aplicable235. Índice de Truelove-Witts original Tabla 15. Índice Truelove-Witts original Capítulo I: Introducción 55 En algunas publicaciones, particularmente españolas, se ha modificado de forma semicuantitativa, obteniéndose el índice Truelove-Witts modificado: Índice Truelove-Witts modificado Variable 3 puntos 2 puntos 1 punto Número de deposiciones >6 4-6 <4 Sangre en las deposiciones ++/+++ + - Hemoglobina (g/l) Hombre <10 10-14 >14 Mujer <10 10-12 >12 Albúmina (g/l) <30 30-32 >32 Fiebre (ºC) >38 37-38 <37 Taquicardia (lat./min) >100 80-100 <80 VSG >30 15-30 <15 Leucocitos (x 1000) >13 10-13 <10 Potasio (mEq/l) <3 3-3,8 >3,8 Valoración del índice: Inactivo: <11 Brote leve: 11-15 Brote moderado: 16-21 Brote grave: 22-27 Tabla 1. Índice Truelove-Witts modificado En realidad, el índice Truelove-Witts no ha sido validado formalmente en ningún estudio, y su utilización puede resultar controvertida236. De hecho, no se dispone de ningún índice clínico de actividad de referencia, por lo que es preciso conocer varios para interpretar los resultados de los estudios236,237. Capítulo I: Introducción 56 7.2.1.2. Índice de SEO El índice de SEO es un índice validado desarrollado mediante técnicas de regresión184. Ha demostrado ser útil en la evaluación de la respuesta terapéutica y en la predicción de la remisión y de la necesidad de colectomía238 y también ha mostrado una buena correlación con la actividad endoscópica239. Índice de SEO Variable Valoración Nº de deposiciones ≤ 4 = 1 5-7 = 2 ≥ 8 = 3 x 13 = Sangre en heces No o poca = 0 Presente = 1 x 60 = VSG (mm/h) x 0,5 = Total A (sumatorio previos) = Hemoglobina (g/dl) x 4 = Albúmina x 15 = Total B (sumatorio previos) = Índice de actividad Seo; total A – total B + 200 = … Valoración índice de Seo Puntuación Remisión o actividad leve <150 Moderado-grave 150-220 Grave >220 Tabla 16. Índice de SEO Capítulo I: Introducción 57 7.2.1.3. Índice de Rachmilewitz El índice de Rachmilewitz o índice de actividad clínica es también un índice cuantitativo. Construido para valorar la eficacia de mesalazina frente a sulfasalazina para el tratamiento de la colitis ulcerosa. El índice de actividad clínica (Clínical activity index –CAI–) valora 7 variables clínicas, dos variables analíticas (VSG y Hb) y la valoración subjetiva del investigador, otorgando a cada una de las variables una puntuación. La puntuación de este índice varía desde 0 a 29 puntos, mayores puntuaciones indican una mayor gravedad de la enfermedad. Valores superiores a 6 corresponden a enfermedad activa. Ha sido validado y la remisión se define como un descenso en la puntuación de 4 puntos240. Índice de Rachmilewitz o Índice de actividad clínica Tabla 17. Índice de Rachmilewitz o Índice de actividad clínica (CAI) Capítulo I: Introducción 58 7.2.1.4. Índice de Lichtiger El índice de Lichtiger fue diseñado para valorar la respuesta a ciclosporina en el brote grave de CU refractario a corticoides. Incluye datos objetivos y subjetivos. Tiene una puntación de 0 a 21 puntos. La respuesta clínica ha sido definida con un valor < 10 en 2 días consecutivos y la remisión una puntuación de ≤ 3. No está validado241. Índice de Lichtiger Síntomas Puntos Diarrea 0-2 0 3-4 1 5-6 2 7-9 3 10 4 Diarrea nocturna No 0 Sí 1 Sangre visible en las heces (%) 0 0 <50 1 >50 2 100 3 Incontinencia No 0 Sí 1 Dolor abdominal o retortijón Ninguno 0 Leve 1 Moderado 2 Grave 3 Estado general Perfecto 0 Muy bueno 1 Bueno 2 Aceptable 3 Malo 4 Muy malo 5 Reacción peritoneal Ninguna 0 Leve y localizada 1 Leve-moderada y difusa 2 Grave o rebote 3 Necesidad de antidiarreico No 0 Sí 1 Valoración del índice: Máxima puntuación: 21 puntos Puntuación < 10 durante 2 días consecutivos, indica respuesta clínica (en la referencia original a ciclosporina, brote grave resistente). Tabla 18. Índice de Lichtiger Capítulo I: Introducción 59 7.2.1.5. Índice de Walmsley El índice de Walmsley, conocido como Simple Activity Index, es un índice sencillo, clínico cuya interpretación y correlación con índices más complejos como el Powell-Tuck es adecuada. Está construido a partir de otros índices, utiliza 6 variables clínicas. Su puntuación es de 0 a 19 puntos. Una puntuación < 2 puntos se considera remisión y una disminución de ≥ 2 (algunos autores proponen ≥ 3) puntos sobre la puntuación basal se considera respuesta242. Índice de Walmsley o Simple Activity Index Tabla 19. Índice de Walmsley (Simple Activity Index) Capítulo I: Introducción 60 7.2.1.6. Índice PUCAI (Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index) El índice PUCAI es en realidad el único con una validación metodológica correcta, pero solo se ha utilizado en población pediátrica. No incluye valores de laboratorio ni endoscopia243. La puntuación varía entre 0 y 85. Una puntuación < de 10 indica remisión, de 10 a 34 actividad leve, de 35 a 64 moderada y una puntuación > de 65 un brote grave. Se considera respuesta clínica un descenso en la puntuación > de 20 puntos. Índice PUCAI o Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index Variable Puntuación Dolor abdominal No 0 Puede ser ignorado 5 No puede ser ignorado 10 Rectorragia No 0 Pequeña cantidad en <50% deposiciones 10 Pequeña cantidad en la mayoría de las deposiciones 20 Gran cantidad (>50% contenido deposiciones) 30 Consistencia de la mayoría de las deposiciones Formada 0 Parcialmente formada 5 No formada 10 Número de deposiciones cada 24 h 0-2 0 3-5 5 6-8 10 >8 15 Deposición nocturna (cualquier episodio que despierte al niño) No 0 Sí 10 Actividad diaria No limitación de actividad 0 Limitación ocasional 5 Limitación total 10 Valoración del índice: Brote grave ≥ 65 puntos Brote moderado: 35-64 puntos Brote leve: 10-34 puntos Remisión (sin actividad): < 10 Tabla 20. Índice PUCAI (Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index) Capítulo I: Introducción 67 Mecanismo de acción El mecanismo de acción del 5-ASA, descrito recientemente, se basa en su efecto como agonista del PPAR-γ, un factor de transcripción que juega un papel crucial en el mantenimiento de la integridad mucosa intestinal 258. Indicaciones  Aminosalicilatos orales: inducción (siempre combinados con tratamiento tópico) y mantenimiento de la remisión en el brote leve-moderado de CU (excepto afectación aislada rectal que puede tratarse solo con tratamiento tópico).  5-ASA tópico: inducción de remisión en CU de cualquier extensión (asociados a 5-ASA oral en todos los casos excepto en proctitis) y mantenimiento de la remisión en CU distal.  Se puede valorar el empleo de sulfasalazina en pacientes con EC leve con afectación colónica; no existe evidencia sólida para recomendar el empleo de 5-ASA en pacientes con EC. Efectos secundarios  Sulfasalazina: la mayoría de los efectos adversos aparece en los primeros meses de tratamiento, y su incidencia disminuye con su empleo continuado. Los efectos adversos más frecuentes (aparecen hasta en el 33% de los pacientes) se producen sobre el sistema nervioso central (cefalea y vértigos) y a nivel digestivo (anorexia, náuseas, vómitos y dolor abdominal). En un 1020% de los casos obligan a suspender la medicación. También se ha descrito oligospermia en el 72% de los varones tratados, que es reversible tras 3 meses de suspensión del tratamiento. Otros efectos adversos menos frecuentes son: toxicidad hematológica (macrocitosis, leucopenia, neutropenia y anemia megaloblástica), anemia hemolítica en pacientes con déficit de G6PDH, toxicidad renal, toxicidad hepática, y muy raras veces neumonitis o miocarditis en el contexto de un cuadro de hipersensibilidad sistémico. Capítulo I: Introducción 68  5-ASA: la mesalazina tiene un excelente perfil de seguridad. Sus efectos secundarios son raros, pudiendo producir cuadros por hipersensibilidad (neumonitis, miocarditis), y nefritis intersticial. Monitorización En pacientes con insuficiencia renal previa, comorbilidad relevante o cotratamiento con fármacos nefrotóxicos, se recomienda control periódico analítico de función renal. En el resto de pacientes no existe acuerdo, pero muchos autores recomiendan control analítico semestral de la función renal. 8.1.2. Corticoides Los esteroides son fármacos de primera línea para el control de los brotes moderados-graves de los pacientes con EII. Son, probablemente, los medicamentos que más remisiones han inducido en las fases agudas de la EII (y más vidas han salvado) y que más efectos secundarios han producido por prolongar su uso de forma incorrecta. Presentaciones y dosis Existen dos tipos fundamentales de corticoides empleados en la EII: los “clásicos”, con una gran biodisponibilidad y una toxicidad muy significativa, y los “nuevos corticoides” (corticoides de baja disponibilidad), que tienen una gran potencia esteroidea en determinadas localizaciones del intestino y colon, pero con un gran metabolismo de primer paso hepático que bloquea de forma muy importante su paso a la circulación sistémica (ver tablas 26 y 27). Capítulo I: Introducción 69 Corticoides sistémicos Tabla 26. Corticoides sistémicos Corticoides de baja disponibilidad Tabla 27. Corticoides de baja disponibilidad Capítulo I: Introducción 70 La dosis habitual de corticoides sistémicos orales para el manejo de un brote moderado de EII es de 1 mg/kg/d de prednisona v.o. y en casos de brote grave se trataría con 1 mg/kg/d i.v. La budesonida oral se emplea a dosis de 9 mg/d (habitualmente 3 comprimidos de 3 mg en dosis única matutina). El dipropionato de beclometasona (DPB) se usa a dosis de 5 mg/d en comprimidos, aunque en determinados pacientes se puede plantear usarlo a dosis de 10 mg/d inicialmente. Es muy importante en los pacientes con CU grave evaluar la respuesta al tratamiento esteroideo a los 3-7 días del inicio del mismo, ya que existen escalas predictivas de riesgo de colectomía en función del grado de respuesta precoz a los esteroides. En aquellos pacientes con EII en tratamiento esteroideo que se vayan a someter a una intervención quirúrgica debe calcularse el incremento de dosis para hacer frente al estrés relacionado con la intervención y vigilar datos de insuficiencia suprarrenal postquirúrgica. El descenso de dosis de los esteroides sistémicos, una vez alcanzada la remisión, se suele realizar reduciendo la dosis de 10 en 10 mg/d cada 7 días hasta llegar a 20 mg/d y luego de 5 en 5 mg/d cada 7 días hasta suspender; nunca se deben suspender bruscamente los esteroides en pacientes que lleven más de 7-10 días de tratamiento. La budesonida oral no debe tampoco interrumpirse de forma brusca, existiendo diferentes pautas para su reducción. Una opción es: 9 mg/d un mes, luego 6 mg/d un mes, luego 3 mg/d un mes y luego suspender. Otra opción es reducir a 6 mg/d una semana y luego a 3 mg/d otra semana, antes de suspender el tratamiento, tal y como refleja la ficha técnica del fármaco. El DPB se puede interrumpir bruscamente si se ha iniciado a dosis de 5 mg/d, pero en el caso de que se haya planteado empezar con dosis de 10 mg/d, se puede completar la reducción del tratamiento con un mes a dosis de 5 mg/d. Respecto de los esteroides tópicos, la dosis de administración depende del fármaco empleado: Proctosteroid® 10 mg 1 aplic/1-2 veces/d; Becloenema® 1 mg 1 aplic/1-2 veces/d; Entocord® enemas 2 mg (1 aplic/d); Intestifalk® espuma rectal 2 mg (1 aplic/d). Capítulo I: Introducción 71 Mecanismo de acción El mecanismo exacto por el que los corticoides ejercen su acción antiinflamatoria no se conoce completamente. Su efecto final viene determinado por un bloqueo de la vía del ácido araquidónico a través de la inhibición de la fosfolipasa A mediante mediadores como la lipomodulina o macrocortina. Indicaciones Inducción de la remisión  Brote moderado de CU: corticoide clásico (valorar empleo de DPB en determinados pacientes, sobre todo aquellos con brote leve que no responde a 5-ASA en combinación y que no tenga afectación rectal aislada).  Brote leve-moderado de EC ileocecal/colon derecho: budesonida oral o corticoides clásicos.  Brote moderado de EC no ileal: corticoide clásico.  Brote leve moderado de CU distal: valorar empleo de corticoides rectales en pacientes sin respuesta o con contraindicaciones para 5-ASA rectal.  Brote grave de CU o EC: corticoides clásicos i.v. Mantenimiento de la remisión  Los corticoides nunca deben plantearse como tratamiento de mantenimiento en pacientes con EC o CU. Efectos secundarios Los corticoides tienen un importante número de efectos secundarios, sobre todo en determinados pacientes y en los casos en que se prolonga su uso de forma innecesaria. Se pueden dividir en:  Agudos: HTA, hipercolesterolemia, retención hídrica, “cara de luna llena”, acné, aumento de vello, redistribución de la grasa corporal (“giba de búfalo”), intolerancia a la lactosa (descompensación de diabetes previamente controlada), Capítulo I: Introducción 72 leucocitosis (reacción leucemoide), insomnio, labilidad emocional, y brotes psicóticos. Estos efectos secundarios desaparecen al retirar el fármaco.  Crónicos: miopatía proximal, neuropatía, infecciones, catarata subcapsular posterior, glaucoma, necrosis avascular ósea, atrofia suprarrenal, retraso del crecimiento y pérdida de densidad mineral ósea (DMO). Monitorización Recomendamos control estricto de glucemia y cifras de PA en pacientes con DM e HTA previas. Atención a los pacientes con psicopatología de base por si los esteroides los descompensaran. Vigilar el efecto de los esteroides sobre la DMO: asociar calcio y vitamina D y valorar seguimiento evolutivo de DMO mediante densitometría ósea. 8.1.3. Antibióticos Los antibióticos más frecuentemente empleados en el manejo de los pacientes con EII son el ciprofloxacino y el metronidazol. Presentación y dosis: El ciprofloxacino está comercializado en comprimidos de 250, 500 y 750 mg; el metronidazol está disponible en comprimidos de 250 mg. También existen formulaciones para administración endovenosa de ambos fármacos. Se recomienda administrar el ciprofloxacino a dosis de 500 mg cada 12 h y el metronidazol a dosis de 20 mg/kg/d repartido en 3 tomas. Indicaciones  Inducción de la remisión: EC perianal (asociado a drenaje quirúrgico, si precisa); reservoritis aguda y crónica.  Prevención de la recurrencia postquirúrgica en EC: valorar el empleo de metronidazol, pero vigilar tolerancia y toxicidad.  Situaciones especiales: complicaciones sépticas, síntomas atribuibles a sobrecrecimiento bacteriano, megacolon tóxico y sospecha de perforación. Capítulo I: Introducción 73 Efectos secundarios Los efectos secundarios más frecuentes del ciprofloxacino son los gastrointestinales (náuseas, vómitos), pudiendo también favorecer la aparición de diarrea por Clostridium difficile. Otros efectos secundarios a tener en cuenta son: alteraciones neurológicas, dérmicas, hematológicas y toxicidad hepática. Si se emplea en pacientes en tratamiento con ciclosporina deberá tenerse especial control de la función renal. El metronidazol suele producir a corto plazo disgeusia, sabor metálico e intolerancia digestiva. También puede aparecer diplopía, síntoma alarmante para los pacientes pero que desaparece sin secuelas una vez terminado el tratamiento. A largo plazo puede producir toxicidad neurológica, en forma de neuropatía sensitiva, vértigo y convulsiones. 8.1.4. Probióticos Los datos publicados sobre el empleo de probióticos en pacientes con EII son difíciles de interpretar por la heterogeneidad de los estudios y los diferentes tipos de probióticos empleados. Actualmente su única indicación se limita a la reservoritis para mantener la remisión (6 g/d) o para prevenir su aparición (3 g/d). En España está comercializado el VSL#3, que es una mezcla patentada de 8 especies bacterianas con efecto probiótico. 8.1.5. Inmunomoduladores Se estima que entre el 10 y el 30% de pacientes con EII, tanto EC como CU, son refractarios al tratamiento esteroideo convencional, y que entre el 20 y el 30% desarrollan una enfermedad corticodependiente. Además, hasta el 70% de los pacientes con EC presentan una recidiva clínica durante el primer año tras el diagnóstico de la enfermedad; en este contexto parece razonable la instauración de un tratamiento de mantenimiento eficaz lo más precoz posible. Los inmunomoduladores clásicos, en especial azatioprina y mercaptopurina, se consideran los fármacos de elección para el manejo de estas situaciones. Por otra parte, la ciclosporina A ha sido, hasta que hemos Capítulo I: Introducción 74 tenido evidencia de la eficacia del infliximab, el principal fármaco para el tratamiento del brote agudo grave de la CU refractaria a esteroides. Las principales características de los inmunomoduladores disponibles en nuestro medio se resumen en la tabla 28. Inmunomoduladores Tabla 28. Inmunomoduladores. Tiopurinas: azatioprina, mercaptopurina, tioguanina La azatioprina (AZA) y su derivado, la mercaptopurina (MP), son los inmunomoduladores convencionales más ampliamente utilizados en el tratamiento de la EII. La tioguanina (TG), que evita el paso de conversión a 6-metil-mercaptopurina y por tanto muestra un hipotético mejor perfil de seguridad, no está comercializada en España259. Capítulo I: Introducción 75 Indicaciones Según ficha técnica, la AZA y la MP están indicadas en el tratamiento de la EII (tanto EC como CU) moderada a grave, cuando el paciente no responda a los esteroides, cuando la dosis de esteroides necesaria produzca efectos adversos graves o cuando los esteroides estén contraindicados. En la práctica clínica, las situaciones en las que se utilizan los inmunomoduladores tiopurínicos en pacientes con EII son las siguientes:  EII corticorrefractaria y corticodependiente.  Pacientes con contraindicaciones o que desarrollan efectos secundarios significativos de los esteroides.  Retraso del crecimiento en niños con EII activa.  Prevención de la recurrencia postquirúrgica de la EC.  EC con patrón fistulizante, como tratamiento de primera línea.  Reservoritis refractaria a tratamiento antibiótico y/o esteroideo. Mecanismo de acción Las tiopurinas son antimetabolitos derivados de las bases purínicas que constituyen los ácidos nucleicos; inhiben la síntesis de purinas de novo interfiriendo en la estructura del DNA y, por tanto, en la proliferación celular. La función inmunomoduladora de las tiopurinas parece estar relacionada con su capacidad de desencadenar la cascada mitocondrial de la apoptosis de los linfocitos T CD4+, en un proceso que podría estar relacionado con la inhibición de la activación de la proteína Rac1260. Farmacodinamia, presentaciones, posología recomendada La absorción de las tiopurinas se lleva a cabo en el tracto gastrointestinal alto. La azatioprina se metaboliza in vivo, en los hematíes y el hígado principalmente, para formar MP y metil-nitro-tioimidazol, en un proceso que está regulado por la presencia de moléculas como la cisteína y el glutation. La MP cruza las membranas celulares fácilmente y se convierte intracelularmente en purinas tioanálogas, que incluyen el principal nucleótido activo, el ácido tioinosínico. La oxidación de la MP a un metabolito Capítulo I: Introducción 76 inactivo, el ácido tioúrico, se lleva a cabo por la xantino-oxidasa; esta enzima es inhibida por el alopurinol. La MP se elimina principalmente en forma de este metabolito oxidado inactivo mediante excreción renal. Sobre la MP actúan, asimismo, la tiopurinametiltransferasa (TPMT), que la transforma en el metabolito inactivo 6-metil-MP y constituye el paso limitante de la detoxificación (Fig. 3). Metabolismo de la azatioprina Figura 3. Metabolismo de la azatioprina. Tanto la AZA (Imurel®) como la MP (Mercaptopurina Aspen®) están comercializadas en comprimidos orales de 50 mg. La dosis efectiva de AZA en el tratamiento de la EII es de 2,5 mg/kg/día; la de MP es de 1.5 mg/kg/día, debiendo ser ajustadas en ambos casos en función de la tolerancia hematológica. Es recomendable administrar estos fármacos junto con alimentos para disminuir la intolerancia digestiva, pudiendo administrarse la dosis completa en una toma única o dividida. En la práctica Capítulo I: Introducción 83 durante 3-6 meses; no obstante, se han descrito mejores resultados a largo plazo, en términos de disminución de la probabilidad de colectomía, con la coadministración de inmunomoduladores tiopurínicos como tratamiento de mantenimiento; se ha propuesto utilizar dosis menores de estos últimos en este contexto hasta la suspensión definitiva de la CyA, o incluso evitar la utilización de esta como puente, administrando tiopurinas a dosis convencionales desde el inicio. Los pacientes que reciben triple inmunosupresión (CyA, tiopurinas y esteroides) deben recibir profilaxis antibiótica frente a Pneumocystis jirovecii. Efectos adversos Las principales reacciones adversas asociadas con la administración de CyA, que son en general dosis-dependientes, respondiendo por tanto a su reducción, incluyen la nefrotoxicidad, la hipertensión arterial, la hiperlipidemia, el temblor, el hirsutismo, y la toxicidad digestiva en forma de diarrea, anorexia, nauseas y vómitos. Menos frecuentemente se ha observado toxicidad hepática, neurotoxicidad grave en forma de crisis convulsivas, leucopenia o pancreatitis aguda. Los pacientes que reciben tratamiento con CyA presentan además un mayor riesgo de infecciones, incluyendo las producidas por microorganismos oportunistas. Interacciones El metabolismo de la CyA tiene lugar principalmente en el hígado vía el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Existen múltiples fármacos que aumentan o disminuyen los niveles de la CyA mediante inhibición o inducción de los enzimas que intervienen en su metabolismo de ciclosporina. Este fármaco es además un inhibidor del CYP3A4, y puede incrementar los niveles plasmáticos de fármacos administrados concomitantemente que son sustrato de esta enzima. Los fármacos que dan lugar a un aumento o a una disminución de las concentraciones plasmáticas de CyA, o que favorecen su nefrotoxicidad, se muestran en la tabla 29. Cabe destacar, además, que la ingesta concomitante zumo de pomelo aumenta la biodisponibilidad de la CyA. Capítulo I: Introducción 84 Interacciones farmacológicas de la ciclosporina Tabla 29. Interacciones farmacológicas de la ciclosporina Situaciones especiales Embarazo y lactancia. La experiencia con CyA en mujeres embarazadas es limitada. Se ha descrito un incremento de riesgo de parto prematuro. El fármaco pasa a la leche materna. La indicación de mantenerla o suspenderla durante el embarazo y lactancia debe ser individualizada. Monitorización Los niveles plasmáticos de CyA adecuados en la CU grave no se han determinado con precisión, aunque extrapolando estudios de respuesta a medicación oral, podrían considerarse satisfactorios niveles entre 150 y 250 ng/ml. La monitorización de la tensión arterial durante el tratamiento con CyA i.v. debe ser estrecha, pudiendo administrar fármacos antihipertensivos o disminuir la dosis de CyA en caso de hipertensión >150/90 mmHg. Capítulo I: Introducción 85 Debe realizarse también un control analítico diario de hemograma, bioquímica con función renal (debido a su potencial nefrotoxicidad) y hepática (su principal vía de metabolismo y eliminación), electrolitos incluyendo magnesio (la CyA puede producir hipomagnesemia), colesterol y albúmina. Otros El tacrolimus (Prograf®) es un fármaco inmunnosupresor con efecto anticalcineurínico con un perfil de seguridad más favorable que la CyA, que puede administrarse por vía oral; los resultados provenientes tanto de estudios observacionales como de dos estudios japoneses controlados con placebo en pacientes con CU grave corticorrefractaria, sugieren su papel como alternativa a la CyA y al infliximab. El micofenolato mofetil (Cellcept®) es un inhibidor potente y reversible de la inosinmonofosfato-deshidrogenasa, enzima esencial en la síntesis de novo del nucleótido guanosina y, por tanto, en su incorporación al ADN. Un único estudio aleatorizado en pacientes con EC activa, publicado en 1999, demostró la no inferioridad de la combinación de micofenolato y esteroides frente a azatioprina y esteroides. 8.1.6. Agentes biológicos A finales de los años 90 se introdujo en la práctica clínica el empleo de agentes biológicos, principalmente anticuerpos monoclonales, en el manejo terapéutico de pacientes con enfermedades inflamatorias mediadas inmunológicamente, incluyendo la EII moderada-grave. Desde entonces más de un millón de pacientes en todo el mundo han sido tratados con este grupo de fármacos, cuya eficacia y razonable perfil de seguridad son manifiestos. Anticuerpos monoclonales anti-TNFα La diana molecular de los anticuerpos monoclonales más empleados hasta la fecha en el tratamiento de la EII es el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), una citoquina central en la cascada inflamatoria y en la respuesta inmune adaptativa. El infliximab (IFX) y el adalimumab (ADA) son fármacos aprobados en la Unión Europea Capítulo I: Introducción 86 para el tratamiento de la EC y de la CU, tanto en población pediátrica como en adultos. El golimumab (GLM) ha sido recientemente aprobado para el tratamiento de la CU. El certolizumab pegol (CZP) está aprobado en Estados Unidos y Suiza para el tratamiento de la EC; en España está comercializado para otras indicaciones y puede emplearse mediante el procedimiento de indicación fuera de ficha como anti-TNFα de tercera línea. Indicaciones (IFX, ADA)  Tratamiento de la EII (CU y EC) activa de moderada a grave en adultos que han tenido una respuesta inadecuada al tratamiento convencional, incluidos esteroides e inmunomoduladores, o que presentan intolerancia o contraindicaciones a los mismos. Esto incluye el tratamiento de inducción de la remisión de la EII (CU y EC) moderada a grave corticorrefractaria.  EC con patrón fistulizante abdominal y perianal (Montreal B3 y/o p).  Tratamiento de mantenimiento de la EII (CU y EC) tras remisión inducida por anti-TNFα.  Prevención de la recurrencia postquirúrgica de la EC en pacientes de mayor riesgo.  Manifestaciones extraintestinales graves de la EII, como el pioderma gangrenoso o la espondilitis anquilosante.  EC del reservorio ileoanal y reservoritis crónica refractaria a tratamientos convencionales. Indicaciones (GLM) Tratamiento de la CU activa de moderada a grave en adultos que han tenido una respuesta inadecuada al tratamiento convencional, incluidos esteroides e inmunomoduladores, o que presentan intolerancia o contraindicaciones a los mismos. Capítulo I: Introducción 87 Mecanismo de acción de los anti-TNFa La neutralización del TNF tras la administración i.v. de IFX o s.c. de ADA muestra una rápida reducción de parámetros inflamatorios. Además de la acción directa sobre esta citoquina pro-inflamatoria el IFX ejerce un efecto proapoptótico sobre los linfocitos T que parece ser el responsable de la respuesta clínica prolongada. Presentaciones, posología recomendada El IFX (Remicade®) está comercializado en forma de viales liofilizados que contienen 100 mg de principio activo; una vez reconstituido y tras diluirlo en 250 ml de suero fisiológico, debe administrarse de forma inmediata por vía i.v. en un periodo mínimo de 2 horas. Un único estudio controlado con placebo demostró que la administración i.v. de 200 mg de hidrocortisona previa a la infusión de IFX reducía los niveles de anticuerpos anti-IFX (ATIs), y por tanto mejora su eficacia. El tratamiento concomitante con inmunomoduladores tiopurínicos disminuye también la formación de ATIs, y por tanto mejora de forma significativa la eficacia del IFX a medio y largo plazo. La dosis recomendada de IFX para la inducción de la remisión es de 5 mg/kg en semanas 0, 2 y 6, seguida de 5 mg/kg cada 8 semanas en caso de respuesta favorable, como tratamiento de mantenimiento de la remisión. En caso de pérdida de respuesta puede intensificarse la dosis, bien a 10 mg/kg cada 8 semanas, o bien a 5 mg/ kg cada 4 semanas. La determinación de niveles de fármaco y de ATIs resulta de gran valor en este contexto, aunque su empleo todavía no es frecuente en nuestro medio. El ADA (Humira®) se presenta en plumas precargadas de 40 mg que se administran por vía s.c. La dosis indicada para el tratamiento de inducción de la EII activa es de 160 mg en semana 0, seguidos de 80 mg en semana 2; para el mantenimiento de la remisión, en aquellos pacientes con respuesta favorable, la pauta es de 40 mg cada 2 semanas, independientemente del peso del paciente. En caso de pérdida de respuesta puede intensificarse el tratamiento a 40 mg semanales. El CZP (Cimzia®) es un fragmento de un anticuerpo anti-TNFα humanizado conjugado con polietilenglicol, disponible en jeringas precargadas de 200 mg que se administran por vía s.c.; las dosis recomendadas son 400 mg al inicio y a las 2 y 4 Capítulo I: Introducción 88 semanas para pacientes con EC activa; ha demostrado además su eficacia como tratamiento de mantenimiento a dosis de 400 mg administradas cada 4 semanas. El GLM (Simponi®) está comercializado en forma de plumas precargadas de 50 y 100 mg que se administran por vía s.c. La pauta de inducción incluye una dosis de 200 mg en semana 0 seguida de 100 mg en semana 2. Como tratamiento de mantenimiento, los pacientes con peso menor de 80 kilos deben recibir 50 mg cada 4 semanas; en el caso de pacientes con peso igual o mayor a 80 kilos, la dosis de mantenimiento aceptada es de 100 mg mensuales. Efectos adversos de los anti-TNFα  Reacciones a la infusión de IFX, en ocasiones graves, y reacciones locales a la inyección de ADA, en general leves. En caso de que aparezcan reacciones a la infusión i.v. de IFX debe procederse de la siguiente forma: o Disminuir el ritmo de perfusión. La mayor parte de las reacciones no mediadas inmunológicamente responden a la disminución del ritmo de perfusión; en caso de no mejorar, o en aquellos casos con semiología anafiláctica, debe suspenderse la administración del fármaco. o Administrar antihistamínicos por vía oral en caso de reacciones leves. o En caso de reacción anafiláctica, administrar expansión de volumen, 200 mg de hidrocortisona i.v. y adrenalina en caso necesario.  Inmunogenicidad. Los anticuerpos monoclonales anti-TNFα inducen la formación de anticuerpos antinucleares (hasta en el 50% de los pacientes), y en ocasiones anti-DNA de doble cadena; su mera presencia no constituye una indicación de interrupción del tratamiento. El síndrome lupus-like inducido por estos fármacos es una complicación rara, que responde habitualmente a la suspensión de los mismos. También dan lugar, como se ha mencionado previamente, a la formación de anticuerpos dirigidos contra sí mismos que se Capítulo I: Introducción 89 han relacionado con la pérdida de respuesta y el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad retardada.  Aumento de susceptibilidad a infecciones, incluyendo por gérmenes oportunistas, así como reactivación de tuberculosis latente y de hepatitis B en portadores asintomáticos. Contraindicaciones En el caso del IFX, al ser una proteína quimérica, está contraindicado en pacientes alérgicos a proteínas de origen murino. Los anti-TNFα están en general contraindicados en pacientes con EC y estenosis intestinales sin evidencia de componente inflamatorio, así como en pacientes con infecciones activas, que deben descartarse clínicamente, y mediante las exploraciones complementarias pertinentes, antes de cada administración. Los abscesos perianales o abdominales en pacientes con EC deben ser investigados antes de iniciar el tratamiento biológico; en caso de que existan, se recomienda su drenaje, quirúrgico o mediante técnicas de radiología intervencionista, antes de iniciar el tratamiento. El antecedente de neoplasia maligna (excepto carcinoma basocelular cutáneo) en los 5 años previos es una contraindicación para instaurar tratamiento con anti-TNFα. La insuficiencia cardiaca constituye también una contraindicación de este grupo de fármacos. Situaciones especiales  Embarazo y lactancia. Disponemos de amplia evidencia acerca de la seguridad de IFX y ADA en el embarazo, incluidos por la FDA en la categoría B. En el tercer trimestre pasan la barrera plancentaria y su mantenimiento debe individualizarse.  Vacunas. La actividad inmunosupresora de los anti-TNFα da lugar a una respuesta potencialmente nociva frente a vacunas vivas y, por tanto, su administración (por ejemplo la triple vírica o fiebre amarilla) a pacientes, y a recién nacidos de pacientes, que están recibiendo estos agentes está Capítulo I: Introducción 90 contraindicada. Por otra parte, es conocida la reducción de la respuesta a vacunas inactivadas, tal como se ha observado en la respuesta a la vacuna de la hepatitis B, hecho que debe tenerse en cuenta; en el caso de la vacuna de la hepatitis B, y al igual que en el caso de la AZA y la MP, la administración de doble dosis en este contexto se ha demostrado eficaz. Monitorización Ver tabla 30. Esquema de la valoración del tratamiento y seguimiento con infliximab y adalimumab Tabla 30. Esquema de valoración del tratamiento y seguimiento con infliximab y adalimumab Capítulo I: Introducción 91 Otros anticuerpos monoclonales El natalizumab (Tysabri®) es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido frente a α4 integrina, una molécula implicada en la adhesión leucocitaria al endotelio vascular, que ha demostrado su eficacia para el tratamiento de inducción (300 mg i.v. en semanas 0, 2 y 4) y mantenimiento (300 mg cada 4 semanas) de la EC. A pesar de estos resultados, este fármaco no ha sido aprobado en la Unión Europea para la EC debido al riesgo de desarrollo de leucoencefalopatía multifocal prorgesiva asociada a reactivación del virus JC. El ustekinumab (Stelara®) es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a la subunidad p40 de las citoquinas IL-12 e IL-23, aprobado para el tratamiento de la psoriasis, que ha demostrado su eficacia en la inducción y, especialmente en el mantenimiento de la remisión de la EC, incluyendo a pacientes refractarios o con pérdida de respuesta a anti-TNFα. El vedolizumab (Entyvio®) es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 que se une a la integrina α4β7 humana, específica del endotelio intestinal, que cuenta con la aprobación para el tratamiento de la CU y de la EC moderada-grave en adultos refractarios, con pérdida de respuesta o intolerantes al tratamiento convencional o con anti-TNFα. La dosis es de 300 mg administrados mediante perfusión i.v. en las semanas 0, 2 y 6, y cada ocho semanas a partir de entonces en caso de respuesta favorable a la inducción. Este fármaco cuenta con la ventaja de ser un antagonista selectivo de integrina a nivel intestinal, sin actividad inmunosupresora sistémica identificada. No obstante, debe considerarse el potencial aumento del riesgo de infecciones para las que el intestino constituye una barrera defensora. Debe vigilarse la aparición o agravamiento de síntomas neurológicos. Capítulo I: Introducción 92 8.2. Medidas generales y nutricionales261 8.2.1. Medidas generales 8.2.1.1. Anticoagulación profiláctica La elevada incidencia y mortalidad asociada de enfermedad tromboembólica en los pacientes con EII en brote de actividad, justifica el empleo de anticoagulación profiláctica al menos en brotes graves o brotes leve-moderados asociados a otros factores de riesgo para trombosis venosa (inmovilización, obesidad,...)262. 8.2.1.2. Antibioterapia Indicada en caso de infecciones intestinales (Salmonella, Shigella, Clostridium difficile...). Como la propia afectación intestinal puede actuar como origen de sepsis, y a pesar de que la propia EII puede cursar con fiebre, se aconseja cobertura antibiótica de bacilos Gram negativos (BGN) y gérmenes anaerobios en caso de brote de actividad con fiebre y hemograma séptico sin otra focalidad infecciosa. La antibioterapia no aumenta la eficacia del tratamiento específico de la EII. 8.2.2. Medidas nutricionales La EII comporta un aumento del catabolismo y de las pérdidas proteicas, así como, en ocasiones, anorexia o malabsorción intestinal. Todo ello se traduce en un aumento de los requerimientos energéticos y una elevada incidencia de malnutrición energético-proteica, más acentuada en pacientes hospitalizados y especialmente en la enfermedad de Crohn. Por esta razón, debe valorarse el soporte nutricional en todo paciente con EII activa. Es imprescindible la valoración del estado nutricional (albúmina sérica, parámetros antropométricos). En caso de que no exista malnutrición, podremos optar por dieta oral convencional, nutrición enteral o parenteral, dependiendo de la gravedad del brote de actividad, tolerancia digestiva y características del paciente (Fig. 4)263,264. Capítulo I: Introducción 99 tratamiento con fármacos anti-TNF se considera de elección en pacientes con fracaso previo a inmunomoduladores, aunque a menudo es necesario el tratamiento quirúrgico, especialmente en las fístulas enterovesicales. Los corticoides a dosis altas (>20 mg/d de prednisolona o equivalente durante más de dos semanas) aumentan el riesgo de complicaciones sépticas postoperatorias y se debe intentar suspenderlos o reducir la dosis antes de la cirugía. 8.3.1.6. Enfermedad de Crohn corticodependiente/corticorresistente La corticodependencia y la corticorresistencia son dos situaciones clínicas especialmente relevantes y su manejo es independiente de la localización de la enfermedad. Los inmunomoduladores son el tratamiento de elección en caso de corticodependencia, siendo las tiopurinas (azatioprina, mercaptopurina) los fármacos de primera elección. El metotrexato está indicado en pacientes con intolerancia o refractariedad a tiopurinas. La asociación de un anti-TNF al inmunomodulador aumenta la proporción de pacientes que alcanzan respuesta y remisión clínica. En pacientes con EC activa refractaria a corticoides el tratamiento de elección es la asociación de un inmunomodulador y un anti-TNF tras la exclusión de complicaciones locales (absceso) y la comprobación endoscópica y/o radiológica de lesiones que justifiquen los síntomas. 8.3.2. Tratamiento de mantenimiento La elección del tratamiento de mantenimiento para prevenir la recidiva tras la inducción de remisión con tratamiento médico debe tener en cuenta 3 aspectos: 1) el curso previo de la enfermedad (presentación inicial, frecuencia y gravedad de las recidivas, fenotipo estenosante o fistulizante, cirugías previas); 2) la extensión y localización de la enfermedad (enfermedad localizada/extensa, afectación rectal, afectación del tracto digestivo alto); y 3) la eficacia y tolerancia a tratamientos previos. Capítulo I: Introducción 100 El beneficio de la mesalazina como tratamiento de mantenimiento en la EC es muy marginal y solo estaría indicada (a dosis no inferiores a 2 g/d) en formas leves en las que se ha conseguido inducir la remisión con mesalazina. Los corticoides, incluida la budesonida, no son eficaces para mantener la remisión a largo plazo y se acompañan de efectos secundarios frecuentes y graves por lo que no están indicados como tratamiento de mantenimiento. Estudios recientes sugieren que la introducción precoz de azatioprina tras un primer brote de EC no es eficaz para mantener la remisión libre de corticoides, por lo que el tratamiento inmunomodulador debería iniciarse solo en casos de corticodependencia271-273. En este escenario clínico, el tratamiento con tiopurinas permite la retirada de los corticoides y el mantenimiento de la remisión en aproximadamente un 50% de los pacientes. La duración del tratamiento no debe ser inferior a 4 años y el riesgo/beneficio de continuar o suspender el tratamiento debe ser discutido individualmente con cada paciente. El metotrexato es eficaz para mantener la remisión en pacientes en los que se ha inducido la remisión con el mismo fármaco y está también indicado en pacientes intolerantes o refractarios a tiopurinas274. No existen datos acerca de cuál debe ser la duración del tratamiento de mantenimiento con metotrexato. El uso mantenido de este fármaco no se ha asociado a un mayor riesgo de hepatotoxicidad, como se ha sugerido en otras patologías. Los fármacos anti-TNF son eficaces tanto para inducir como para mantener la remisión y son de elección en aquellos pacientes que han precisado su uso para conseguir la remisión, especialmente si ya recibían previamente tratamiento inmunomodulador. Datos recientes sugieren que el tratamiento anti-TNF podría suspenderse tras 12 meses de tratamiento combinado en un grupo muy seleccionado de pacientes, incluyendo aquellos que han mantenido la remisión clínica desde el inicio del fármaco junto con marcadores biológicos negativos y remisión endoscópica en el momento de la retirada275. Capítulo I: Introducción 101 Tratamiento del brote leve de la enfermedad de Crohn Figura 5. Tratamiento del brote leve de le enfermedad de Crohn Tratamiento del brote moderado-grave de la enfermedad de Crohn Figura 6. Tratamiento del brote mederado-grave de la enfermedad de Crohn Capítulo I: Introducción 102 8.4. Tratamiento de la colitis ulcerosa en relación con la gravedad y localización254,257,276 El tratamiento médico de los brotes de actividad de la colitis ulcerosa (CU), además de las medidas generales y el aporte nutricional, debe tener en cuenta dos factores primordiales: la gravedad y la extensión de la enfermedad, definidos por la clasificación de Montreal o la de París en caso de edad pediátrica. Ambos determinarán los fármacos a utilizar y su vía de administración (tópica o sistémica). Tanto la gravedad como la extensión son variables en cada paciente a lo largo del tiempo y, por tanto, la definición de una situación clínica concreta debe tener en cuenta estos dos factores en ese momento. 8.4.1. Inducción de la remisión Tratamiento del brote grave de CU Los brotes graves obligan al ingreso hospitalario y desde el primer momento hay que plantear una estrategia que incluya las alternativas si el tratamiento indicado fracasa, así como las medidas para el mantenimiento de la remisión una vez obtenida, y se debe colaborar desde el principio con el cirujano. Los fármacos de elección en este escenario son los corticoides sistémicos por vía endovenosa, a dosis de 1 mg/kg de prednisona/día o equivalente. No se han hallado diferencias en eficacia o seguridad según la forma de administración (dosis única, perfusión continua, dosis fragmentadas). En pacientes con sintomatología rectal importante, el tratamiento tópico asociado es clave. Dada la probabilidad de requerir terapia de rescate en un breve plazo de tiempo (20-40%), deben realizarse serologías de citomegalovirus (CMV) (IgG), virus de la hepatitis B (VHB) (HBsAg, HBcAc, HBsAc), virus de Epstein-Barr, prueba de la tuberculina (con booster en caso de tratamiento inmunosupresor de base si el test inicial es negativo) o test IGRA (p. ej., Quantiferon®), radiografía (Rx) de tórax y una anamnesis dirigida (contactos de tuberculosis recientes, antecedente de hipertensión arterial, nefropatía). Esto sería aplicable a todos los pacientes que inician un tratamiento con corticoides y, en el caso del brote grave, es además imprescindible realizar Capítulo I: Introducción 103 basalmente una Rx simple de abdomen y repetirla de forma seriada durante la evolución, para diagnosticar precozmente complicaciones (perforación cólica o megacolon tóxico), y una rectoscopia con biopsia. La respuesta a los corticoides debe valorarse continua y específicamente tras los primeros 3 días de tratamiento. La persistencia de un elevado número de deposiciones (>6 al día) con sangre, junto a niveles elevados de proteína C reactiva (>45 mg/dl) a las 72 horas, permiten predecir con gran exactitud (>80%) y precozmente la corticorrefractariedad. En los pacientes con serología IgG positiva a CMV debe descartarse una infección cólica activa, histológicamente, causa descrita (y tratable) de refractariedad a corticoides. Si existe infección cólica por CMV, se debe añadir ganciclovir endovenoso al tratamiento, durante un mínimo de 1 semana, seguido de valganciclovir oral durante 2-3 semanas antes de una nueva toma de biopsias. Si no hay infección por CMV consideraremos iniciar ya terapias de rescate, con las siguientes alternativas: ciclosporina, infliximab o colectomía. Ciclosporina e infliximab tienen una eficacia muy similar, evitando la colectomía en 2 de cada 3 pacientes aproximadamente. La elección de una u otra dependerá de diversos factores individuales. El fracaso previo de tiopurinas, la presencia de contraindicaciones para la ciclosporina (HTA grave, insuficiencia renal), o la imposibilidad de medir niveles de ciclosporina favorecen al infliximab; una infección TBC latente favorecería a ciclosporina. En el resto de los casos, la experiencia del equipo y las preferencias del paciente son factores a tener en cuenta para la decisión. La ciclosporina endovenosa se usa a dosis de 2-4 mg/kg de peso/día. El tratamiento debe prolongarse un mínimo de 7 y un máximo de 14 días, y durante el mismo deben mantenerse las dosis previas de corticoides endovenosos. Infliximab (IFX) se usa a dosis estándar (5 mg/kg, semanas 0, 2 y 6), aunque en este escenario es muy habitual la necesidad de intensificar el tratamiento, doblando la dosis por infusión o los periodos inter-dosis, o incluso haciendo ambas cosas. Es aconsejable asociar un inmunomodulador (tiopurinas) desde el inicio del tratamiento con IFX277,278. No se puede olvidar que la colectomía constituye siempre una alternativa en el brote grave corticorrefractario, sobre todo en caso de falta de respuesta (o contraindicación) a la terapia de rescate, por lo que siempre debe valorarse con el paciente la posibilidad quirúrgica. Estaría especialmente indicada ante una historia Capítulo I: Introducción 104 prolongada de la CU mal controlada y/o presencia de displasia en controles previos, siendo a veces necesaria ante la aparición de un megacolon tóxico o una hemorragia masiva. Tratamiento del brote leve-moderado de CU Este escenario engloba un espectro muy amplio de situaciones, y en todos los casos hay que establecer desde el principio los plazos previstos de respuesta al tratamiento indicado. En general, cuanto más leve sea el cuadro, mayor podrá ser el plazo que se dé al fármaco elegido para obtener la remisión; no obstante, este plazo no debería superar nunca las cuatro semanas. Se dispone de una variedad de medidas terapéuticas que, en general, se utilizan de una forma flexible, adaptadas a cada escenario clínico y paciente: más sencillas y con menos riesgos en los brotes más leves que se van ampliando si no obtienen respuesta. Los fármacos más usados en la mayor parte de los brotes leves a moderados son los salicilatos, aunque a veces estarán indicados los corticoides de baja biodisponibilidad orales (dipropionato de beclometasona) o tópicos (budesonida) o incluso los corticoides sistémicos clásicos. Se deberá escoger entre la vía rectal, la vía oral y una combinación de ambas, que dependerá fundamentalmente de la extensión de la enfermedad. Así, la actitud es completamente diferente en las proctitis, en las que el tratamiento tópico será el esencial, frente al resto de colitis (izquierda o extensa) en las que la terapia combinada tópica y oral será la norma. Debido a la inflamación rectal, en los brotes es habitual que el paciente no sea capaz de retener el tratamiento tópico durante el tiempo adecuado. En esos casos, algunos consejos y “trucos” permitirán optimizar su administración (mantenerse en decúbito lateral izquierdo, administrar solo mitad del volumen hasta mejorar la tolerancia, cambiar las formas galénicas –supositorios, enemas líquidos, espumas,...–, o combinar formas galénicas o fármacos –mesalazina y corticoides–). Los salicilatos orales a dosis mínima de mesalazina de 2,4 g/día y probablemente óptima >3 g/día en una dosis única diaria han demostrado ser eficaces en la inducción de la remisión de los pacientes con brote leve-moderado de CU de cualquier localización, siendo de elección su administración tópica (supositorios, espuma o Capítulo I: Introducción 105 enemas) a dosis mínima de 1 g/día en caso de proctitis o colitis ulcerosa izquierda. El tratamiento combinado con mesalazina tópica y oral parece ser más eficaz que el oral aislado y es de elección en pacientes con CU izquierda o extensa. Siendo de igual eficacia mesalazina y sulfasalazina orales, es la mesalazina el tratamiento de elección dada la incidencia de efectos adversos considerablemente mayor de la sulfasalazina. Los corticoides de baja disponibilidad, y en concreto el dipropionato de beclometasona oral a dosis de 5 a 10 mg/día durante 4 semanas, añadida a mesalazina, han demostrado ser eficaces en la inducción de la remisión del brote leve-moderado. Si la situación clínica lo permite, pueden usarse antes de indicar corticoides clásicos. No obstante, los datos son limitados y el nivel de evidencia moderada. Los corticoides rectales, por el contrario, son menos eficaces que la mesalazina rectal por lo que son de segunda elección. Ante la falta de respuesta a mesalazina rectal, la combinación de salicilatos rectales con budesonida rectal podría mejorar los resultados. En cualquier caso, respecto a los corticoides rectales, los corticoides de baja disponibilidad son de elección frente a los corticoides clásicos, por su eficacia cuando menos igual y su menor tasa de efectos secundarios. Los corticoides orales clásicos, a dosis “plenas” (1 mg/kg/día o 40-60 mg/día, nunca inferiores) de prednisona (o equivalente), en dosis única o repartida, son de elección ante fracaso de las medidas terapéuticas previas consiguiendo respuesta clínica en el 60% de los pacientes. Cuando no se obtenga respuesta (corticorresistencia), en un tiempo que varía según la gravedad del brote (entre 1-2 semanas), se debe indicar tratamiento como un brote grave. Además, entre un 20-25% de los pacientes que responden van a presentar corticodependencia, definida como la imposibilidad de reducir la dosis de prednisona por debajo de 10 mg/día tras 3 meses de su inicio por recidiva clínica o necesidad de reintroducirlos en los 3 meses siguientes a su retirada. Capítulo I: Introducción 106 Tratamiento del brote de colitis ulcerosa Figura 7. Manejo del brote de colitis ulcerosa 8.4.2. Tratamiento de mantenimiento Una vez inducida la remisión clínica es aconsejable seguir tratamiento de mantenimiento de la remisión que se mantendrá, por norma general, de forma indefinida y dependerá de la gravedad del brote y del fármaco utilizado para conseguir la remisión y la respuesta clínica. Tratamiento de mantenimiento tras brote leve-moderado de CU Tras inducir la remisión con mesalazina o corticoides (de baja disponibilidad oral o sistémicos), el mantenimiento puede ser con salicilatos (generalmente mesalazina, por su mejor tolerancia, a dosis de 1,5 g a 3 g/día en dosis única, o sulfasalazina oral a dosis de 2 g/día en dosis separada, ambos fármacos con una eficacia similar, con tasas de recidiva del 15-50% al año). En pacientes con CU distal puede indicarse el tratamiento tópico (supositorios en caso de proctitis o enemas/espuma de mesalazina en Mantenimiento (Fig.8) Mantenimiento (Fig.8) Mantenimiento (Fig.8) Mantenimiento (Fig.8) Mantenimiento (Fig.8) Mantenimiento (Fig.8) Capítulo I: Introducción 107 CU izquierda, a dosis mínimas de 1 g/2-3 veces por semana), aunque la mesalazina oral a dosis mínimas de 1,5 g/diarios también es eficaz. En aquellos casos que el brote, a pesar de haber sido moderado, haya sido refractario a corticoides y haya requerido emplear fármacos anti TNF, estos también deberán considerarse en el mantenimiento, así como las tiopurinas, o incluso su asociación. Tratamiento de mantenimiento tras brote grave de CU (incluida corticorresistencia) Cuando el brote grave se controló con corticoides, indicaremos salicilatos o tiopurinas, de acuerdo a factores individuales (Fig. 8). Si, por el contrario, el brote fue corticorrefractario y requirió terapia de rescate para obtener la remisión, el mantenimiento dependerá del fármaco empleado:  Brote grave corticorrefractario obtenida la remisión con ciclosporina: pauta descendente de corticoides (p. ej., disminuir 10 mg semanales hasta alcanzar dosis de 30-20 mg/día, a partir de la cual se reducirán 5 mg semanales hasta su retirada total) e introducción de tiopurinas, ya sea de forma inmediata tras la retirada de ciclosporina endovenosa o durante los 3 meses posteriores a su retirada siempre que se asocie a la administración de ciclosporina oral. Cuando se use ciclosporina oral, no deberá prolongarse más de 6 meses por riesgo de nefrotoxicidad irreversible y habitualmente se mantiene solo 4 a 6 semanas. Mientras el paciente se halle bajo pauta triple de inmunosupresión (tiopurinas, ciclosporina y corticoides) debe considerarse profilaxis de infección por Pneumocystis jiroveci con cotrimoxazol.  Brote grave corticorrefractario obtenida la remisión con IFX: se puede continuar mantenimiento con tratamiento combinado (IFX + tiopurinas) o monoterapia (IFX o tiopurinas), sin que se disponga de datos en la actualidad que permitan recomendar cuál es la mejor estrategia y en qué subgrupos de pacientes. La terapia combinada es la más eficaz y, en casos de gravedad previa, es probablemente la alternativa más razonable los primeros seis a doce meses. A partir de ese momento, elegir la terapia combinada, o la monoterapia con Capítulo I: Introducción 108 infliximab o azatioprina, dependerá de la respuesta, antecedentes del caso, y situación clínica específica. Tratamiento de la corticodependencia Puede aparecer y es frecuente, independientemente de la gravedad del brote. Siempre se debe tratar para evitar el uso prolongado o repetido de los corticoides, acompañado de efectos adversos inadmisibles. El tratamiento inicial son las tiopurinas (azatioprina o su metabolito, mercaptopurina), que logran la retirada de los corticoides en alrededor de 2/3 de los pacientes. Es importante recordar que son fármacos de acción lenta y se aconseja mantenerlos de 3 a 6 meses antes de aceptar su falta de eficacia. La determinación de la actividad enzimática de la tiopurina metil tranferasa (TPMT), aunque no es imprescindible, puede ser útil ya que contraindica el tratamiento cuando sea inferior a 5 U/ml (riesgo elevado de mielosupresión grave). En caso de no disponer de esta determinación, se aconseja iniciar el tratamiento con 50 mg/día de azatioprina e incrementarlo 50 mg por semana hasta alcanzar dosis plenas previo control del hemograma (con fórmula leucocitaria) cada dos a cuatro semanas. La efectividad real de las tiopurinas se ve limitada por sus efectos adversos, que obligan a retirar el tratamiento en uno de cada cinco pacientes. Si no son efectivas, la alternativa más razonable en la mayoría de los casos son los agentes anti TNF. Aunque con diferente cantidad de evidencia disponible IFX y adalimumab y, más recientemente, golimumab, nos proporcionan tres alternativas279. Las técnicas de aféresis (granulocitoaféresis y/o leucocitoaféresis) tal vez podrían ser de utilidad en esta situación, ante la contraindicación, reacción adversa grave o pérdida de respuesta a agentes biológicos aunque la evidencia científica es realmente escasa. Capítulo I: Introducción 115 fusión de la epífisis con la consiguiente detención permanente del crecimiento. 9. Situación actual del tratamiento con fármacos biológicos. Farmacocinética e inmunogenicidad En torno a un 15% de los pacientes con EII de nuestros centros se encuentran bajo tratamiento con fármacos biológicos. Dicho tratamiento suele ser indicado en la EII moderada-grave, luminal y/o perianal cuando ésta es refractaria a los fármacos inmunomoduladores o cuando existe intolerancia a los mismos por parte del paciente. Hoy sabemos que el tratamiento de inducción seguido de mantenimiento periódico proporciona más beneficios que el tratamiento episódico o a demanda de síntomas respecto del control de la enfermedad. Han demostrado en los pacientes a los que se les aplica, mejorar las tasas de remisión y/o respuesta, la calidad de vida, reducir la estancia hospitalaria y las tasas de cirugías atribuibles a su enfermedad. No obstante los beneficios de los fármacos biológicos, son medicamentos muy caros y no están exentos de potenciales efectos adversos, entre los cuales las infecciones comunes y oportunistas, el riesgo de desarrollo de neoplasias (especialmente importantes las linfoproliferativas) y de fenómenos de autoinmunidad, son de especial importancia. 9.1. Fallo primario al biológico Pese a sus potenciales beneficios, los fármacos biológicos no son eficaces en todos los pacientes, en todas las circunstancias clínicas de la EII ni mantienen la misma eficacia inicial en todos los casos a lo largo del tiempo. El fallo primario al biológico se define como la ausencia de eficacia del fármaco que es administrado por primera vez en un paciente (paciente naive a biológico), si bien no es muy frecuente. El tabaquismo, la edad avanzada del paciente al momento de su administración, la enfermedad ileal, la necesidad de cirugía intestinal previa por EII y un patrón estenosante de enfermedad son factores asociadas a dicho fallo primario. Capítulo I: Introducción 116 9.2. Fallo secundario al biológico Se define el fallo secundario al biológico como la pérdida de eficacia del tratamiento una vez conseguida la remisión o respuesta. Este fallo secundario aparace con el trascurso del tiempo hasta en un 10% de los pacientes en respuesta o remisión. Una vez el paciente está en respuesta o remisión281. El acortar el periodo entre las dosis a 6 o 4 semanas y/o incrementar las dosis del fármaco por infusión (de 5 mg/kg a 10 mg/kg) o ambas estrategias, son medios para rescatar pacientes que han perdido eficacia del tratamiento. Así, en una cohorte de pacientes belgas seguidos por 4.6 años hasta en el 50% de los pacientes hubo que intensificar el tratamiento282, pudiendo retornar a su dosis estándar el 71.5% de aquellos que requirieron intensificación. Cuando esta estrategia fracasa (en la cohorte anterior hasta en el 21.6%) la opción que se sugiere, es cambiar a otro biológico. Con esta estrategia de cambio de biológico, se demostró en el estudio GAIN283 , que respecto de un 34% de aquellos que recibieron placebo, el 52% de los que recibieron adalimumab obtuvieron respuesta (p=0.001). 9.3. Anticuerpos frente al fármaco biológico Para entender por qué se produce el fallo secundario a un biológico, es esencial entender que estos fármacos determinan, en grado variable, la formación de anticuerpos por parte del paciente al tratarse de estructuras químicas proteicas. Estos anticuerpos anti-infliximab (ATIs), anti-adalimumab (ATA) y anti-certolizumab pegol reducen las concentraciones plasmáticas del fármaco y reducen su eficacia clínica284. Además, se ha demostrado que los ATIs se relacionan con la aparición de reacciones infusionales con infliximab285. Las tasas de anticuerpos contra el fármaco biológico dependen del tipo de biológico, pues son más frecuentes en aquellos que son quiméricos que en los humanizados, ejemplo de los cuales es ADA, frente al cual a 56 semanas el 2.6% de los pacientes desarrollaron Anti-ADA (CLASSIC-II)286. Es entre otras cosas, por lo anterior, que los más estudiados son los ATIs y también son más frecuentemente detectados. Así sabemos, que en los tratamientos episódicos con IFX las tasas de detección de ATIs pueden llegar a ser de hasta 55-61%285,287, mientras que con los tratamientos periódicos cada 6-8 semanas su frecuencia es menor, siendo del 9% en el Capítulo I: Introducción 117 estudio de Hanauer SB., et al (ACCENT-I)288. No parece influir de manera tan dramática la dosis de IFX administrada, de forma que con dosis de 5 mg/kg versus 10 mg/kg, las tasas de ATIs detectadas son muy similares: 9% versus 6%288. Lo que sí parece influir negativamente en la tasa de formación de ATIs es el tratamiento concomitante con inmunomoduladores (43% versus 73%), lo que también se correlaciona con las consecuencias clínicas de la formación de ATIs, como es el desarrollo de reacciones infusionales. A modo de ejemplo, en el estudio ACCENT-I se demostró que la incidencia de reacciones infusionales era significativamente inferior en aquellos pacientes tratados con tiopurinas concomitantes y corticoides preinfusionales (8%) que aquellos que sólo se trataban con tiopurinicos concomitantes (20%) o sólo con corticoides preinfusionales (23%), a los que se atribuye la capacidad de reducir las concentraciones plasmáticas de ATIs aunque no impiden su formación289. Similares conclusiones son alcanzadas en los pacientes con tratamiento episódico con IFX, en los que la formación de ATIs es prácticamente el doble en los que recibieron IFX en monoterapia respecto de los que tomaban un INM concomitante (73% versus 48%)287. 9.4. Relación entre niveles de fármaco y concentraciones plasmáticas de anticuerpos Un aspecto importante a considerar es la relación entre concentración plasmática de ATIs y niveles de IFX. Tanto en EII como en Artritis Reumatoide se ha demostrado que la respuesta clínica de los pacientes se correlaciona con los niveles valle del biológico, es decir, con los niveles plasmáticos detectables justo antes de la siguiente infusión o administración290,291. Incluso se ha sugerido que los niveles de IFX a las 4 semanas de la primera infusión pueden ser un buen predictor de desarrollo de ATIs en el seguimiento287, de forma que si dichos niveles son < 4 µg/ml el valor predictivo positivo (VPP) de desarrollo futuro de ATIs es del 81% por oposición a niveles > 15 µg/ml que presenta un VPP de la ausencia de desarrollo de ATIs de un 80% en la cohorte de 174 pacientes con EC a la que hace referencia el estudio. Si bien, como antes mencionábamos, todos los fármacos biológicos inducen la aparición de anticuerpos, los más conocidos y estudiados son los antiquiméricos o antiinfliximab (HACA o ATIs). Estos son dirigidos contra la molécula completa de IFX. Se Capítulo I: Introducción 118 sabe que la porción más inmunogénica de una inmunoglobulina como es el IFX es su porción variable Fab. Estudios llevados a cabo en pacientes con EII demuestran, no obstante, que cuando se emplean anticuerpos contra la porción Fab del IFX los porcentajes de pacientes con pérdida de respuesta al biológico y que presentan dichos anticuerpos son similares a los que presentan positividad a ATIs, si bien llegan a encontrarse también hasta en un 61% de pacientes en remisión mantenida, por lo que no parecen aportar beneficio sobre los ATIs292. La vida media de IFX es de 9.5 días con un aclaramiento lento de 9.8 ml/h y una alta afinidad por el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), y esto permite lograr niveles valle suficientemente terapéuticos con administración cada 8 semanas. No obstante, la presencia de ATIs modifica esta farmacocinética, induciendo un aclaramiento del fármaco más rápido. Aunque hay pacientes con EII que también presentan un aclaramiento rápido del IFX en ausencia de ATIs293, en la mayoría de los pacientes existe una correlación negativa entre niveles de IFX valle y niveles de ATIs, siendo esta aseveración demostrables tanto en pacientes con EC como con CU287,294. En 115 pacientes con CU moderadagrave refractaria a corticoides, tras unos 10.7 meses desde el inicio de IFX, sólo el 39% presentaban niveles valle detectables de IFX, y de éstos el 67% presentaban ATIs, siendo el riesgo de colectomía mayor en este subgrupo de pacientes que en aquellos otros con niveles valle de IFX detectables (55% versus 7%). En un estudio retrospectivo sobre 106 pacientes con EC se determinaron puntos de corte de niveles valle de IFX y títulos de ATIs predictores de pérdida de respuesta al biológico. Así, niveles valle de IFX < 0.5 µg/ml proporcionaban una sensibilidad del 86% y una especificidad del 85% en predecir pérdida de respuesta, mientras que niveles de ATIs > 10 U/ml predecían pérdida de respuesta con una sensibilidad del 81% y especificidad del 90%. Cuando ambos niveles se consideraban a la par (IFX-valle < 0.5 µg/ml y ATIs > 10 U/ml) la sensibilidad y especificidad para predecir pérdida de respuesta eran del 81% y 94% respectivamente295. Se han desarrollado, y están comercialmente disponibles, kits comerciales que permiten determinar niveles plasmáticos de IFX y de ADA, y presencia de anticuerpos mediante técnicas de ELISA. Se utiliza una IgG dirigida contra la fracción FC del infliximab y adalimumab. Por su parte, para la determinación de ATIs y ATAs se Capítulo I: Introducción 119 emplean IgG dirigidas contra la fracción Fab de dichos anticuerpos. Los estudios practicados demuestran la ausencia de reactividad cruzada entre ATIs y ATAs292, y pueden por tanto ser incorporados al conjunto de estudios sobre los que basar las decisiones clínicas en el manejo de estos pacientes. Capítulo II: Hipótesis y objetivos 120 Capítulo II: Hipótesis y objetivos 1. Hipótesis El manejo clínico de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal es complejo, resultando necesario definir cuando el tratamiento está indicado, cuales son las dosis necesarias, cuando es conveniente mantenerlo, cuando realizar una intensificación posológica y cuando sustituirlo por otro fármaco. En la actualidad estas decisiones descansan en la utilización de parámetros tales como índices clínicos-endoscópicos de actividad, parámetros analíticos y métodos radiológicos o de imagen. Nuestra hipótesis es que el conocimiento de la farmacocinética del fármaco biológico y de la inmunogenicidad a la que haya podido dar lugar pueden permitir mejorar y anticipar las decisiones en el manejo clínico habitual de estos pacientes, de forma que podríamos teóricamente reducir o prevenir la aparición de posibles reacciones infusionales, optimizar las dosis y posología de la terapia biológica y mejorar el control clínico de la enfermedad. Para ello, nos planteamos investigar en este trabajo los siguientes objetivos: 2. Objetivo principal  Valorar si el uso, como herramienta, de los niveles de fármacos biológicos y de la presencia o ausencia de anticuerpos antibiológicos hubiera permitido una optimización de tratamiento en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Capítulo II: Hipótesis y objetivos 121 3. Objetivos secundarios  Determinar los niveles de fármaco y valorar si los niveles bajos de los fármacos están asociados a las variables del estudio (tipo de enfermedad, extensión o localización, la edad o el sexo, tiempo de evolución…).  Valorar la influencia del tratamiento inmunomodulador concomitante en los niveles de fármaco y en el desarrollo de anticuerpos anti-biológicos en nuestros pacientes.  Valorar si el desarrollo de anticuerpos está en relación con las diferentes variables del estudio (tipos de enfermedad inflamatoria, extensión o localización, tiempo de tratamiento,…).  Valorar la correlación entre los índices clínicos y datos analíticos con la actividad de la enfermedad. Capítulo III: Material y método 122 Capítulo III: Material y método 1. Diseño del estudio Se define el estudio como observacional, de cohorte, retrospectivo. 1.1. Ámbito y sujetos del estudio El ámbito de estudio fue el área sanitaria dependiente del Hospital Costa del Sol de Marbella. Los sujetos fueron reclutados de la consulta específica de enfermedad inflamatoria intestinal del Hospital Costa del sol de Marbella. 1.2. Criterios de inclusión Se incluyeron en el presente estudio pacientes con EII (CU y EC) en tratamiento con fármacos biológicos por al menos 3 meses, tanto en respuesta o remisión como en situación clínica de enfermedad activa. Se consideraron candidatos a ser incluidos en este estudio aquellos pacientes con diagnóstico de CU y/o EC que cumplían los siguientes criterios:  Estar en tratamiento con fármacos biológicos (infliximab o adalimumab), al menos desde hacía 3 meses.  Aceptar participar en el estudio y someterse a los estudios analíticos, ecográficos o endoscópicos necesarios para valorar actividad de su enfermedad.  Firmar los correspondientes consentimientos informados. En caso de que el sujeto fuera menor de edad el consentimiento podía ser firmado por su representante legal. Capítulo III: Material y método 123 1.3. Criterios de exclusión Como criterios de exclusión se consideraron:  La negativa a participar en el estudio.  La negativa a la firma de los consentimientos informados.  La negativa o imposibilidad a la realización de los estudios necesarios para valoración de actividad.  La duración del tratamiento con biológicos inferior a 12 semanas al momento de inclusión. 1.4. Tamaño muestral No se determinó el tamaño de la muestra. Debido a que el número de kits de análisis de niveles fármaco y de anticuerpos era limitado, y la tardanza a la hora de disponer de los resultados, en el diseño del estudio se estableció un límite de 6 meses para la inclusión de pacientes en el estudio. 1.5. Marco temporal del estudio Iniciamos la recogida de información clínica, muestras biológicas y estudios de imagen e inclusión en el estudio en febrero de 2012 y se continuó hasta finalizar la serie en agosto de 2013. 2. Variables de estudio 2.1. Variable principal o dependiente  Habría ayudado o sería útil el conocimiento de la farmacocinética y la inmunogeniciad. Se trata de una variable cualitativa dicotómica (si/no), que quedaría definida del siguiente modo: Capítulo III: Material y método 124 Se consideró que habría sido útil:  Cuando la decisión según el algoritmo coincidiera con lo que se realizó en la realizad, en pacientes con actividad, ya que se podía haber anticipado esa decisión.  Cuando la decisión surgida del algoritmo fuese diferente a lo que se realizó, y el paciente no hubiera tenido una buena evolución clínica con manejo convencional y seguía con actividad.  Cuando la decisión surgida del algoritmo fuese diferente a lo que se realizó, el paciente se encontrara en remisión, y tuviera niveles bajos de fármaco, ya que la remisión sería independiente del biológico y éste podría haber sido suspendido. Se consideró que no habría sido útil:  Cuando la decisión del algoritmo fue mantener la misma dosis y coincidió con la que se realizó en los pacientes.  Cuando la decisión del algoritmo no coincidiera con la que realizó en pacientes con actividad de la enfermedad, pero que tuvieron una buena evolución manteniéndose con la misma dosis de fármaco. 2.2. Variables secundarias o independientes 2.2.1. Sociodemográficas  Edad, en años.  Sexo (Varón/Mujer). 2.2.2. Descriptivas de la enfermedad  Tipo EII (enfermedad de Crohn/colitis ulcerosa).  Clasificación de Montreal (ABL): Capítulo III: Material y método 131 Índice de Mayo o DAI Parámetro Puntos Subtotal Frecuencia de deposiciones Normal para el paciente 0 1-2 más que lo habitual 1 3-4 más que lo habitual 2 Hemorragia rectal Ninguna 0 Algunas trazas de sangre 1 Sangre evidente en la mayoría de las deposiciones 2 Solo sangre 3 Hallazgos sigmoidoscópicos Normal o enfermedad inactiva 0 Eritema, leve friabilidad 1 Eritema marcado, friabilidad evidente 2 Hemorragia espontánea 3 Evaluación global del médico Normal 0 Enfermedad leve 1 Enfermedad moderada 2 Enfermedad grave 3 Valoración global del índice de Mayo Síntomas Endoscopia Médico Suma total Leve 1-3 1 1 3 a 5 Moderado 3-6 1-2 2 6 a 10 Grave >6 >2 3 >10 Tabla 23. Índice de Mayo o DAI 3.2. Determinaciones analíticas Las muestras de sangre se extrajeron justo antes de la infusión de infliximab o la administración de adalimumab. Capítulo III: Material y método 132 Para la medición de la PCR se utilizó el método wrCRP. El método wrCRP mide la concentración de PCR en suero y plasma mediante un ensayo inmunoturbidimétrico potenciado con látex. Se basa en el principio de que la concentración del analito depende de la intensidad de la luz dispersada causada por los agregados de látex. Las partículas de látex recubiertas de anticuerpos anti-PCR se aglutinan rápidamente y forman agregados en presencia de proteína C reactiva. Se consideran normales valores de 0-0’5 mg/dl. Se realizó en el Advia 2400 de Siemens, en el laboratorio de rutina del Hospital Costa del Sol. Para la determinación de los niveles plasmáticos de infliximab y adalimumab la extracción se llevó a cabo justo antes de administrarse la siguiente dosis de fármaco, lográndose así la concentración valle de los mismos en sangre (trough levels). Para la determinación de los anticuerpos se utilizó la misma muestra de sangre que sirve para la determinación de los niveles plasmáticos de biológicos. La extracción se siguió de la colección de la muestra de sangre en un tubo de bioquímica, que tras la formación del coágulo, permitió la separación del plasma. Una vez obtenida la muestra de plasma, éste se congeló a -80ºC hasta su análisis. Las muestras obtenidas fueron almacenadas hasta su empleo para análisis en el Hospital Costa del Sol. El análisis de los niveles de biológicos como de anticuerpos frente a biológicos se llevó a cabo mediante técnicas de ELISA. Se utilizaron los kits: Promonitor® IFX Ref. 5060230000 y Promonitor® anti-IFX Ref. 5070230000, Promonitor®ADL Ref. 5080230000, Promonitor® anti-ADL Ref. 5090230000 del laboratorio Progenika,(Derio, España). De acuerdo a los niveles de referencia proporcionados por el laboratorio comercializador del Kit analítico empleado, se consideraron niveles terapéuticos de fármacos biológicos como aquellos que se encontraban por encima del dintel proporcionado por el laboratorio (1.15 µg/ml para infliximab y 0’8 µg/ml para adalimumab). Por debajo de este dintel los niveles de fármaco se consideraban infraterapéuticos, y nulos en caso de ser indetectables. La presencia de niveles de anticuerpos antibiológicos superiores a 3’5 AU/ml para infliximab y mayores de 2 AU/ml para adalimumab se consideraron como positivos para la presencia de anticuerpos, mientras que niveles inferiores a los referidos o nulos se consideraron como negativos. Capítulo III: Material y método 133 Las muestras de sangre fueron autorizadas en su recogida por los pacientes mediante la firma del correspondiente consentimiento informado específico, siguiendo las directrices vigentes en la Comunidad Autónoma de Andalucía (Biobanco). Para la determinación de la calprotectina fecal, el paciente aportó una muestra de heces reciente y refrigerada, que fue analizada en el servicio de análisis clínicos del Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga (laboratorio de referencia para la determinación de esta prueba para nuestro hospital). El método analítico para cuantificar la calprotectina en heces consiste en un enzimoinmunoanálisis automatizado (Calprest®, Eurospital, Italia), que sólo precisa de una muestra de heces aislada y una extracción de la calprotectina previa a su análisis. Los valores en muestras de 24 h presentan una correlación excelente con los de muestras aisladas. Es muy estable, pudiendo almacenarse las muestras hasta 5 días a temperatura ambiente. La prueba se considera negativa cuando los valores son inferiores a 50 μg/g de heces, tanto en adultos como en niños mayores de un año. En nuestro estudio, para valorar la actividad de tomó como punto de corte 150µg/g. 3.3. Determinaciones ecográficas Las ecografías fueron realizadas, por un único facultativo con contrastada experiencia en ecografía abdominal. A todos los pacientes incluidos en el presente estudio se les practicó ecografía abdominal (sonda convex de 3.5 MHz) y de asas intestinales (sonda lineal de 5 MHz) para valorar presencia o ausencia de engrosamiento de las asas intestinales, afectación inflamatoria de mesos o hiperaflujo vascular mediante Doppler. 3.4. Determinaciones endoscópicas Fueron realizadas por médicos especialistas en Aparato Digestivo en el Área de Endoscopias del Hospital Costa del sol. Se realizó colonoscopia para los pacientes de enfermedad de Crohn, y rectosigmoidoscopia para los pacientes de colitis ulcerosa según criterio clínico-analítico y siempre bajo sospecha de actividad inflamatoria. Capítulo III: Material y método 134 4. Desarrollo del estudio y recogida de datos Se incluyeron en el estudio, pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) en tratamiento con fármacos biológicos (infliximab o adalimumab) con al menos 12 semanas de antigüedad en el tratamiento. Todos los pacientes debían cumplir los criterios de inclusión y no debían presentar ninguno de los criterios de exclusión antes mencionados. Todos ellos firmaron consentimientos de participación y de almacenamiento de muestras para Biobanco (ver Anexos). La visita de inclusión se hizo coincidir con la administración del tratamiento. Realizándose la extracción analítica, para la determinación de la PCR y de los niveles de fármaco y anticuerpos, justo antes de la administración de los fármacos, obteniéndose así los niveles valle de los mismos. El paciente aportó el día de la visita de inclusión, una muestra de heces del día anterior, para la determinación de los valores de la calprotectina fecal. El médico responsable de la inclusión del paciente realizó los índices clínicos de actividad inflamatoria, CDAI para los pacientes con enfermedad de Crohn y DAI para los de colitis ulcerosa. Una vez se dispuso de los resultados clínicos y analíticos de PCR y calprotectina fecal, se valoró si el paciente se encontraba o no con actividad inflamatoria intestinal. Se consideró al paciente con actividad inflamatoria cuando se obtuvieron datos anormales en algunos de los siguientes parámetros:  El valor de CDAI>150 y/o DAI mayor o igual a 1.  Niveles elevados de calprotectina fecal, considerándose para ello valores mayores de 150 µg/g. A todos aquellos pacientes que presentaron uno de estos dos parámetros por encima de los valores de normalidad, se les realizó un estudio de imagen aclaratorio, que consistió en una ecografía abdominal para valoración de asas intestinales y/o ileocolonoscopia (en pacientes con colitis ulcerosa fue útil también la realización de una rectosigmoidoscopia). De este modo se decidió si el paciente se encontraba en remisión o con actividad inflamatoria. Capítulo III: Material y método 135 Todos los pacientes fueron manejados conforme a lo establecido en las guias clínicas publicadas para el manejo de pacientes con EII, tales como las guías ECCO (European Crohn´s and Colitis Organization) y la española del grupo GETECCU (Grupo Español de Trabajo de Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa). Cuando dispusimos de los resultados de los niveles valle de infliximab y adalimumab, y de los niveles de Anticuerpos frente a los mismos, se hizo una correlación con los datos de remisión clínica o actividad inflamatoria obtenidos en el momento de la inclusión, y se determinó para cada paciente la interpretación de su situación farmacocinética e inmunogénica utilizando el algoritmo que se refleja a continuación. ALGORITMO DE SITUACIÓN FARMACOCINÉTICA E INMUNOGÉNICA Situación clínica Niveles valle de Infliximab o Adalimumab Niveles de ATI o ATA Interpretación Acción propuesta Remisión Altos Negativos/bajos Buena cinética Mantener biológico Remisión Altos Elevados ¿Anticuerpos no neutralizantes o de baja afinidad? Repetir test Remisión Bajos o nulos Elevados Remisión no dependiente de biológico Suspender biológico Remisión Bajos o nulos Negativos/bajos Problemas de biodisponibilidad o farmacocinéticos. Remisión no dependiente de biológicos ¿Repetir test? ¿Suspender biológico? Enfermedad activa Altos Negativos/bajos Resistencia primaria al biológico. Sobreinfección. Complicación local Descartar sobreinfección o complicación local. Cambiar de biológico o de estrategia Enfermedad activa Altos Elevados ¿Anticuerpos no neutralizantes o de baja afinidad? y/o Complicación/sobreinfección Repetir test y pensar en: -Descartar sobreinfección o complicación local -Cambiar de biológico o de estrategia Enfermedad activa Bajos o nulos Elevados Pérdida de eficacia del biológico Cambiar a otro biológico Enfermedad activa Bajos o nulos Negativos/bajos Eficacia parcial Intensificar Tabla 31. Algoritmo de situación farmacocinética e inmunogénica Capítulo III: Material y método 136 Contrastamos si la decisión clínica tomada conforme a guías de manejo clínico fue coincidente con la actitud terapéutica sugerida mediante el uso de los niveles de fármaco y de anticuerpos antibiológicos. Puesto que no usamos dicha información para la toma de decisiones, establecimos un seguimiento de los pacientes de unos 12 meses con manejo clínico habitual viendo así que ocurría con cada uno de ellos a lo largo del seguimiento, para valorar si lo que se sugería del algoritmo pudiera haber sido una decisión adecuada y anticipada a la que se tomó por manejo clínico posterior. Dicho de otro modo, se comparó lo que se hizo en la práctica real y lo que se debía de haber hecho en base al algoritmo anteriormente reflejado. 5. Análisis de los datos Se realizó análisis descriptivo con medidas de posición (mediana y rango intercuartílico) para variables cuantitativas y distribución de frecuencias para las cualitativas. Se realizó análisis segmentado tanto para el tipo de enfermedad como para el tipo de tratamiento biológico utilizado, así como para niveles infraterapéuticos de tratamiento, utilizando el test de Ji-cuadrado (o test de Fisher en caso de frecuencias esperadas inferiores a 5) para variables independientes cualitativas, y el test de la U de Mann-Whitney para las variables independientes cuantitativas. Se evaluó el rendimiento diagnóstico de las variables CDAI, PCR y calprotectina basales, respecto a la actividad de la EII, mediante curvas ROC, describiendo el área bajo la curva, junto con respectivo intervalo de confianza al 95% (IC95%). Se estableció el nivel de significación estadística en p<0’05. 6. Aspectos éticos del estudio El presente estudio es de tipo observacional, en el que se pretende valorar la farmacocinética y la inmunogenicidad de dos tipos de fármacos y su correlación con la remisión o actividad inflamatoria, y así valorar si pudiera influir en una mejor optimización del manejo de los pacientes. No se diseñó como un estudio de intervención. Capítulo III: Material y método 137 Este estudio ha contado con la aprobación del comité de Ética e Investigación de la Agencia Sanitaria Costa del Sol. A todos los pacientes se les solicitó el consentimiento informado para participar en el estudio, así como para la realización de estudios invasivos cuando así procedió, conforme a los consentimientos informados estandarizados para dichos procedimientos. Del mismo modo, se solicitó consentimiento para la recogida, almacenamiento y análisis de muestras biológicas, para Biobanco. Se adjuntan anexos de los mismos. La población estudiada no fue sometida a ningún procedimiento que no estuviera previamente justificado en el seguimiento clínico y práctica clínica habitual de su enfermedad. La determinación de niveles plasmáticos del fármaco biológico y de la presencia de anticuerpos frente a los fármacos biológicos, es hoy una herramienta de inestimable ayuda que puede hacer más fácil la interpretación de la situación clínica del paciente, y la conveniencia o no de hacer cambios en la pauta de tratamiento biológico, como ya ha sido sugerido por los estudios publicados y recomendaciones de expertos en foros médicos que tocan esta temática. Dicha información farmacocinética no habrá de modificar los hábitos de prescripción de fármacos sino proporcionar una ayuda adicional a la toma de decisiones. El presente estudio se ciñó en todo momento a la declaración de Helsinki y a la ley de protección de derechos de los pacientes (Ley 15/2002). Todos los datos recogidos en este proyecto fueron registrados de forma anónima, siguiendo estrictamente las leyes y normas de protección de datos en vigor (Ley 41/2002 de 14 de noviembre; Ley 15/1999 de 15 de diciembre). Con el fin de proteger la confidencialidad de la información personal de los participantes se precisa:  Todos los datos que pudieran identificar al participante se mantendrán separados del resto de la información recogida en los diferentes cuestionarios del estudio.  Cada caso del estudio contará con un número de identificación que será el que figure en las bases de datos.  El análisis de la información se hará siempre de forma agregada y nunca individual. Capítulo III: Material y método 138  Todos los investigadores implicados en el proyecto se comprometen a cumplir las normas necesarias para preservar la confidencialidad de la información facilitada por los participantes.  Todas las bases de datos del proyecto estarán protegidas electrónicamente con códigos que limiten el acceso únicamente a los investigadores del proyecto. Capítulo IV: Resultados 139 Capítulo IV: Resultados 1. Análisis descriptivo Se incluyeron en el estudio un total de 56 pacientes con edades comprendidas entre los 19 y los 72 años, con una media de edad de 38’57 años. De entre ellos, 31 pacientes eran mujeres (55’4%) frente a 25 pacientes que eran hombres (44’6%). De todos los pacientes, 43 estaban diagnosticados de enfermedad de Crohn (76’8%), y 13 pacientes estaban diagnosticados de colitis ulcerosa (23’2%). Un 41’1% (23) de los pacientes tenía enfermedad activa en el momento del estudio. En relación con la toma concomitante de fármacos, además de los biológicos, el 71’43% (40 pacientes) tomaba algún tratamiento, frente al 28’57% que no tenía ningún tratamiento concomitante. El 70% de los pacientes con tratamiento concomitante solo tomaba un fármaco, el 25% dos fármacos y el 5% tres fármacos. El 50 % de los pacientes (28) estaba en tratamiento con IFX, y el otro 50% con ADA. De entre los paciente con tratamiento con IFX, el 53’6% (15 pacientes) presentaban niveles valle de fármaco terapéuticos, mientras que 13 (46’4%) de ellos presentaban niveles infraterapéuticos (valores < 1’15µg/ml). Por su parte, de los pacientes en tratamiento con ADA, solo 4 de ellos (14’3%) presentaban niveles infraterapéuticos (valores < 0’8µg/ml). En relación a la presencia de anticuerpos antibiológicos, solo se detectaron anticuerpos en 4 pacientes, todo ellos en pacientes bajo tratamiento con IFX (7’14% del total de pacientes, y 14’28% de los tratados con IFX). Los datos con las características basales de nuestra población de estudio se recogen en las tablas 32 y 33. Capítulo IV: Resultados 140 PARÁMETRO MEDIA MEDIANA P25-P75 Edad(años) 38’57 38 28’5-46’75 Antigüedad del diagnóstico(meses) 133’08 124 72’50-185’25 Dosis salicilatos(mg/día) 2’35 2 1’5-3 Dosis budesonida(mg/día) 5’31 6 4’50-6 Dosis AZA(mg/día) 91’67 100 100-100 Dosis MTX(mg/sem) 1’98 2 2-2 Dosis prednisona(mg/día) 18 10 7’50-32-50 Tiempo desde inicio de IFX(meses) 54’89 52 32-71 Tiempo desde inicio ADA(meses) 41’25 42 24’75-53’75 CDAI 65’12 37 25-97’50 PCR(mg/dl) 0’66 0’1 0’01-‘7625 Calprotectina fecal(µg/g) 203’07 69 33’50-252 Niveles valle IFX(µg/ml) 1’78 1’31 0’261575-2’285 Niveles valle ADA(µg/ml) 7’99 5’50 1’7225-11’1785 Tabla 32. Características basales población de estudio. Variables cuantitativas