Cáncer de tiroides. Parámetros diagnósticos correlación con parámetros analíticos

UNIVERSIDAD DE MÁLAGA Facultad de Medicina Departamento de Anatomía y Medicina Legal TESIS DOCTORAL Cáncer de Tiroides Parámetros diagnósticos correlación con parámetros analíticos Autora: Cristina Ponce Herrera Director: Prof. D. Pablo Salinas Sánchez Málaga, 2015 AUTOR: Cristina Ponce Herrera http://orcid.org/0000-0002-9812-9245 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es A Javier, Rodrigo y Sofía AGRADECIMIENTOS Es importante para mí destacar la ayuda y colaboración de todas las personas que, de una manera u otra, me han ayudado a hacer posible que este proyecto de tesis se llevara a cabo: Al Director de la tesis Prof. Dr. Pablo Salinas por ayudarme a que definitivamente ponga fin a estos años de esfuerzo Al Dr. Damián Zamorano alma del proyecto, de quien tanto he aprendido estos años y sigo aprendiendo cada día. Al Servicio de Informática del Hospital Xanit, Alberto, Carlos, Toñi, Nando y Fran por su inestimable ayuda. A Mar por su entrega, dedicación y paciencia ya que sin ella el análisis estadístico no hubiera sido posible. A Joana Pons a quien debo gran parte de la revisión bibliográfica, por su amabilidad y disponibilidad. Al Prof. Dr. Alfredo Matilla, incansable y entusiasta maestro que cada lunes nos sigue dando lecciones con cariño y de quien he aprendido que nunca hay que perder la ilusión ni la sonrisa. Al Dr. Daniel Prieto compañero de tardes, a quien debo el impulso definitivo para continuar una tarea que daba por perdida. A Concha por animarme a seguir una ilusión. Al Prof. Dr. José Pedro de la Cruz por su inestimable ayuda y apoyo, por su confianza en mí ya que sin él este proyecto tampoco hubiera sido posible. A Miguel Cantero, compañero y amigo que siempre está ahí cuando le necesito. A la Dra. Eva Rivada, por ser esa mano amiga solícita donde las haya. A Paco Godoy y Ana Guerrero, que con su buena disposición y trabajo siempre me lo han hecho más fácil todo. Al Dr. Ignacio Álvarez, que siempre ha apoyado que funcionemos dentro del Hospital como una unidad de Diagnóstico y Tratamiento, intentando que todo se resuelva con la mayor prontitud. Al equipo del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Virgen Macarena donde me formé como residente, especialmente al Dr. Juan Castro, y a Rocío Iglesias, que me alentaron para comenzar un proyecto de tesis doctoral. A mi familia, por su paciencia y apoyo en todo momento, tanto a mis padres, Pedro y Pilar, como a mis hijos Rodrigo y Sofía, a los que adoro. A Javier, mi marido, por ser como es y apoyarme en cada momento. Y a todas aquellas personas que de una forma u otra (compañeros, pacientes, amigos y familiares) han ido depositando su granito de arena para completar este proyecto. A todos ellos, MIL GRACIAS. ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................. 12 1.1. EMBRIOLOGÍA Y ANATOMÍA ................................................................... 14 1.2. BIOSÍNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS ..................................... 17 1.3. CAPTACIÓN DE YODURO .......................................................................... 21 1.4. SÍNTESIS DE TIROGLOBULINA ................................................................ 23 1.5. YODACION DE LA TIROGLOBULINA ...................................................... 23 1.6. ACOPLAMIENTO DE LAS YODOTIROSINAS .......................................... 24 1.7. TRANSPORTE DE HORMONAS TIROIDEAS EN SUERO ....................... 26 1.8. DEGRADACIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS. .............................. 26 1.9. MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS A NIVEL CELULAR .................................................................................................................. 28 1.10. EFECTOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS ........................................ 28 1.11. FISIOPATOLOGIA DEL TIROIDES. ........................................................ 29 1.11.1. Metabolismo del yodo .......................................................................... 29 1.11.2. Exceso de yodo y función tiroidea ........................................................ 31 1.12. ENFERMEDADES DEL TIROIDES .......................................................... 31 1.13. TRATAMIENTO ......................................................................................... 36 1.14. INCIDENCIA DE CANCER DE TIROIDES ............................................. 38 1.14.1. Los factores de riesgo que pueden contribuir al aumento de la incidencia del cáncer de tiroides .............................................................................................. 42 1.14.1.1. Radiación .......................................................................................... 42 1.14.1.2. Los niveles de TSH e ingesta de yodo. .............................................. 46 1.14.1.3. Los niveles de TSH y tiroiditis autoinmune. ..................................... 47 1.14.1.4. Los nódulos tiroideos ........................................................................ 48 1.14.1.5. Peso corporal y resistencia a la insulina .......................................... 49 1.14.1.6. Dieta, estilo de vida, y los contaminantes ambientales .................... 50 1.15. TIPOS DE CANCER DE TIROIDES .......................................................... 53 1.15.1. Tumores de tiroides .............................................................................. 53 1.15.2. Estadificación del cáncer de tiroides..................................................... 83 1.15.3. Técnicas de diagnóstico por imagen ..................................................... 93 1.15.4. Tratamiento del CDT ............................................................................ 96 1.15.4.1. Tiroidectomía .................................................................................... 96 1.15.4.2. Aplicación postquirúrgica de radioyodo (I-131) ............................ 100 1.15.4.3. Seguridad radiación ....................................................................... 117 1.15.4.4. Tratamiento hormonal sustitutorio ................................................. 121 1.15.4.5. Factores pronósticos ....................................................................... 121 1.Introducción 15 / 299 que nace de la porción superior del istmo y se localiza sobre el cartílago tiroides.Es frecuente su identificación en pacientes jóvenes, pero al llegar a la edad adulta sufre una atrofia progresiva, no siendo entonces identificable. Está recubierta por una cápsula fibrosa, conectada con la fascia pre traqueal, y es junto con el testículo la única glándula endocrina que puede explorarse por palpación. La glándula se encuentra perfectamente irrigada, presentando un flujo sanguíneo por gramo de tejido de los mayores del organismo, tan sólo por detrás del glomuscarotideo y del riñón, derivado por las arterias tiroideas superiores (rama de la a. Carótida externa) e inferiores (procedentes de la subclavia). Una extensa red capilar envuelve los folículos tiroideos, formando un plexo perifolicular también con linfáticos abundantes. Figura 2: Vascularización tiroidea (Fuente: Netter. Atlas de Anatomía Humana.España. Editorial Masson. 2005) 1.Introducción 16 / 299 El tiroides es la primera glándula endocrina que aparece durante el desarrollo embrionario. En los humanos se identifica a los 16-17 días de gestación. Presenta un origen endodérmico y se forma como apéndice en las 4° y 5° bolsas faríngeas, que en el hombre incluyen también el cuerpo último branquial, del que derivan las células parafoliculares ( o células C, originadas en la cresta neural) productoras de calcitonina, y las glándulas paratiroides. Posteriormente, el tiroides migra caudalmente a través del conducto tirogloso, alcanzando hacia los 40-50 días su localización anatómica definitiva, en la cara anterior del cuello, a nivel del cartílago cricoides. Pesa entonces 1-2 mgr; después pesará 100-300 mgr hacia la mitad de la gestación, 1-3g al nacer y unos 20 g en el adulto. Histológicamente se pueden distinguir tres etapas principales en el desarrollo del tiroides: la precoloidal(5,5-10 semanas), la coloidal inicial (1011,5 semanas) y la de crecimiento folicular (11,5 semanas en adelante). Entre el 3ºy 6º mes de embarazo van apareciendo folículos por toda la glándula y, al nacer, el tiroides humano contiene abundantes folículos bien formados y llenos de coloide. La capacidad de las células tiroideas para concentrar yodo, elemento esencial para la síntesis de hormonas, no aparece hasta entrado el segundo trimestre, coincidiendo con la aparición de espacios intracelulares que contienen coloide. Estos aumentan de forma marcada hacia la mitad de la gestación, que es cuando se ha podido demostrar la formación in vivo de 1.Introducción 17 / 299 hormona yodada en el tiroides fetal. Es asimismo entre las 20 y 24 semanas de gestación cuando se produce un aumento importante de las concentraciones séricas de TSH, seguido de un claro aumento de las de T4 en la circulación fetal, lo que se interpreta como el comienzo de la secreción de hormona por el tiroides fetal. Para entonces, ya hay una estructura folicular bien establecida. 1.2. BIOSÍNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Las células tiroideas, de origen epitelial, se agrupan formando folículos, unidades funcionales de tamaño diverso y de estructura única entre las glándulas endocrinas, separados por tejido conjuntivo. Cada folículo presenta forma esférica, con una cavidad rellena de una sustancia coloide, colocándose las células epiteliales cuboides de 15-150 µm de diámetro, agrupadas rodeando la sustancia coloide central. Figura 3: Folículo tiroideo Una de las caras de dichas células, en contacto con el coloide, está delimitada por la membrana apical, festoneada de microvellosidades, mientras 1.Introducción 18 / 299 que la otra cara está orientada hacia el exterior del folículo y delimitada por una membrana basal gruesa en contacto con capilares sanguíneos fenestrados. Figura 4: Cels.tiroideas Aclaración de la Figura 4: Histológicamente está compuesto por folículos, que constituyen la unidad funcional del tiroides, formados por células cuboidales con núcleos con cromatina fina. Los folículos contienen coloide con tiroglobulina, que es una sustancia homogénea basofílica en H/E y PAS positiva. Las caras celulares laterales están unidas por desmosomas a otras células epiteliales, circundadas por una membrana basal. El coloide constituye el almacén de la proteína específica de la célula epitelial tiroidea, la tiroglobulina (Tg). Cuando las células están en reposo tienen una apariencia plana y, tras la hipofisectomía, pueden llegar a tener una apariencia de columna, y disminuyendo el volumen ocupado por el coloide. Los folículos tiroideos son de origen policlonal 1 , 2 por lo que diversos tirocitos pueden responder de forma distinta ante un mismo estímulo, tanto de crecimiento como de función. La membrana distal, con numerosas microvellosidades, está en relación con la sustancia coloide, la cual está constituida por una solución de proteínas, de las cuáles la mayoritaria es la Tg, que constituye aproximadamente el 75% del total. Entre los folículos se encuentran esparcidas 1.Introducción 19 / 299 las células parafoliculares productoras de calcitonina, de mayor tamaño y tinción más pálida, que se originan en los últimos arcos branquiales. Mediante esta estructura folicular, se consigue almacenar un oligoelemento muy escaso, el yodo, regulando su liberación y secreción según las necesidades del organismo. Figura 5: Cels.Parafoliculares Aclaración de la Figura 5: En el intersticio, repartidas de forma irregular, se encuentran las células parafoliculares, poligonales o fusiformes, con citoplasma claro, que son difíciles de ver con H/E. (Se pueden visualizar con técnicas inmunohistoquímicas: Calcitonina). Recientemente se han identificado diversos factores esenciales para la determinación y diferenciación de unas determinadas células a tirocitos. 3 , 4 Se implican factores específicos de transcripción, como el TTF-1, el TTF-2 (thyroidtranscriptionfactor) y PAX8, implicados todos ellos en la activación de los promotores de tres proteínas específicas de la glándula tiroides: La Tg, la peroxidasa tiroidea (tiroperoxidasa o TPO) y el receptor de la hormona tirotropa (TSH-R). El TTF-1 está implicado en la regulación transcripcional de los genes de Tg, TPO y TSH-R, mientras que el TTF-2 y el PAX -8 sólo lo están en la 1.Introducción 20 / 299 trascripción de la Tg y la TPO. El factor TTF-2 sólo se expresa en los tirocitos, mientras que el factor TTF-1 se expresa también en las células epiteliales pulmonares donde activa el gen del factor surfactante pulmonar y, transitoriamente, en algunas áreas del cerebro. El PAX-8 se expresa también en el riñón de rata .Tanto el TTF-1 como el Pax-8 se expresan muy pronto durante el desarrollo de la rata, varios días antes que los genes de Tg y TPO. Los genes del TTF-1 y el PAX -8 están clonados, y el de TTF-2 lo está parcialmente. La glándula tiroides produce dos hormonas tridoyotironina (T3) y tiroxina (T4). Su síntesis es regulada por la tirotrofina (TSH)hipofisaria, glucoproteína producida en la adenohipófisis. La TSH es controlada por la hormona estimuladora hipotalámica (TRH) con predominio sobre la hormona inhibidora (somatostatina). Los neurotransmisores cerebrales modulan esta acción. Los niveles circulantes de T3 y T4 ejercen un mecanismo de retroalimentación negativa sobre la adenohipófisis y el hipotálamo, de tal forma que niveles elevados de estas hormonas disminuyen TSH y niveles disminuidos de ellas elevan de forma compensatoria los niveles de TSH. La hormono síntesis tiroidea tiene lugar en la unidad funcional del tiroides: el folículo, y es un proceso muy diferente de todos los proceso biosintéticos hormonales conocidos. 5 Todo el proceso está controlado principalmente por la TSH, así como por la insulina, el yoduro y factores de crecimiento. La hormonosíntesis tiroidea abarca un gran número de procesos e 1.Introducción 21 / 299 implica diversos componentes: Transporte activo del yodo al lumen de las células tiroideas. Sistema generador deH2O2 necesario para la actividad de peroxidasa tiroidea. Síntesis y actividad de peroxidasa tiroidea. Síntesis de la tiroglobulina y su almacenamiento en el lumen del folículo tiroideo. Yodación en la membrana apical Acoplamiento de los residuos yodados para formar T3 y T4. Endocitosis del coloide y proteólisis de la tiroglobulina. Desyodación de yodotirosinas por desyodasas tiroideas y reutilización del yodo liberado para una nueva síntesis de hormonas tiroideas. Secreción de las hormonas tiroideas en el sistema circulatorio. 6 1.3. CAPTACIÓN DE YODURO La célula epitelial tiroidea, así como otras células de similar origen (glándulas salivales, mucosa gástrica, plexo coroideo, ovario y tejido mamario estimulado), poseen la capacidad característica de concentrar el yoduro, llegando a estos tejidos a competir por el yoduro circulante con el tiroides. El 1.Introducción 22 / 299 transporte del yoduro empieza con la concentración de yoduros a través de un cotransportador de Na+ /I – (Na-I synporter o NIS) localizado en la membrana basal y que ha sido recientemente caracterizado. Su gen está compuesto por 2839pb, codificando una proteína de 618aa con 12 regiones transmembrana y con la zona C-terminal citoplasmática de 70aa. El transporte del yoduro a través de la membrana basal es un proceso de transporte activo contra gradiente eléctrico y químico. Una vez en el interior celular, el yoduro es transportado rápidamente desde la membrana basal a la apical, ya que su flujo por el interior citoplasmático se encuentra favorecido por el gradiente electroquímico positivo. Todo el proceso de captación está regulado principalmente por la TSH y por la concentración intracelular de yoduros. Figura 6: Mecanismo de captación de yoduro en la cél Folicular tiroidea. Fuente: Am J Nucl Med Mol Imaging 2012 1.Introducción 23 / 299 1.4. SÍNTESIS DE TIROGLOBULINA La tiroglobulina es una glucoproteína homodimérica de 660 kDa, que constituye el componente principal del coloide contenido en el lumen folicular tiroideo y que es la matriz proteica donde finalmente se sintetizan las hormonas tiroideas. El gen que codifica la tiroglobulina en el humano se encuentra en el cromosoma 8q24, próximo a los oncogenes celulares c-myc y c-fos. La regulación del gen de la tiroglobulina se realiza por la TSH vía el AMPc y por insulina e IGF-I 7 , 8 ;). Una molécula de tiroglobulina contiene unos 110 residuos tirosílicos unidos por enlaces peptídicos a la cadena primaria, de los que tan sólo una pequeña proporción llega a yodarse. Los residuos aceptores más importantes se han definido como sitios A, B, C, D y G, siendo el sitio A el más conservado en todas las especies y donde se sintetiza más del 50% del total de T4. 9 1.5. YODACION DE LA TIROGLOBULINA El yodo es trasladado a la membrana apical del tirocito, por la que también se exporta la tiroglobulina al lumen folicular. A continuación el yodo es oxidado e incorporado a la tiroglobulina (proceso de “organificación del yodo”).La peroxidasa tiroidea cataliza la oxidación del yodo con el H2O2 como 1.Introducción 24 / 299 agente oxidante y utilizando el hierro del grupo hemo como intercambiador de electrones. La peroxidasa tiroidea, una glucoproteína de membrana, es la enzima principal en la síntesis de hormonas tiroideas. Su gen se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 2, y su longitud es de 150 kb, con 17 exones y 16 intrones, existiendo dos formas de mRNA como consecuencia de un procesamiento alternativo en la transcripción 10 . Cataliza la oxidación del yoduro a yodo, la yodación de residuos concretos de tirosina en la molécula de tiroglobulina y el acoplamiento de las yodotirosinas resultantes para formar T3 y T4. Para su funcionamiento, la peroxidasa tiroidea precisa de un sistema generador de H2O2, sistema transmembrana localizado en la membrana apical. 11 1.6. ACOPLAMIENTO DE LAS YODOTIROSINAS La incorporación de un átomo de yodo origina la molécula de monoyodotirosina (MIT) y si son dos átomos de yodo se forma diyodotirosina (DIT), formas no activas. La síntesis de hormonas tiroideas (T3 y T4) se produce por acoplamiento de yodotirosinas: la unión de MIT y DIT origina T3; dos moléculas de DIT forman T4. Asimismo, este proceso es regulado por la peroxidasa tiroidea. La tiroglobulina se almacena en el coloide, sirviendo de reserva de hormonas tiroideas sintetizadas. Cuando el tirocito es estimulado por la TSH, 1.Introducción 31 / 299 1.11.2. Exceso de yodo y función tiroidea La glándula tiroides responde al exceso de yodo (administraciones de 10 a 100 veces superiores a lo normal) con el bloqueo de la síntesis y liberación de las hormonas tiroideas (efecto de Wolff-Chaikoff). 18 Este efecto suele ser transitorio y remitir espontáneamente. 1.12. ENFERMEDADES DEL TIROIDES El tamaño agrandado de la glándula tiroides se denomina bocio. El bocio puede tener diversos orígenes. Es importante conocer si la glándula funciona bien (normotiroidea o eutiroidea) o si tiene alteraciones (por exceso: hipertiroidismo; o por defecto: hipotiroidismo) . 19 , 20 Las enfermedades que afectan a la glándula tiroides pueden ser inflamatorias (tiroiditis; por distintas causas: infecciones), inmunológicas o tumorales. Las causas frecuentes son la enfermedad autoinmune (más común en mujeres, como en los casos de tiroiditis de Hashimoto y tiroiditis atrófica) El hipotiroidismo no suele tener curación, y su tratamiento pasa por sustituir la hormona tiroidea deficitaria causante de los síntomas mediante T4 sintética con seguimientos de 6-10 semanas después de cada cambio de dosis de tiroxina mediante niveles de TSH, que deben estar dentro de la normalidad. Una vez conseguidos esos niveles normales, pueden hacerse una vez al año salvo circunstancias que interfieran con la hormona 1.Introducción 32 / 299 tiroidea o su metabolismo . Nódulo tiroideo es la manera de definir a cualquier crecimiento anormal de las células tiroideas formando un tumor palpable dentro de la tiroides. Los nódulos aparecen al menos en el 10% de la población, lo que hace que sea el problema endocrinológico más frecuente. Teniendo en cuenta que éstos son muy frecuentes en la población general y de acuerdo con los métodos de detección y la edad de los pacientes su prevalencia puede llegar a alcanzar el 20-50% de la población general, lo cual representa un porcentaje importante de la consulta diaria del endocrino. A pesar de que la mayoría (90%) son benignos, es importante descartar malignidad. 21 , 22 Las principales posibilidades diagnósticas en el nódulo tiroideo pueden repartirse en un 65% de hiperplasia nodular, 20% de adenomas foliculares, 5% de tiroiditis y alrededor de un 10% de cáncer de tiroides (3-29%). En numerosas ocasiones, la presencia de un nódulo tiroideo es indicación de tiroidectomía. Clínicamente, una de cada 12-15 mujeres y uno de cada 40-50 hombres presenta un nódulo tiroideo, lo que supone el 4% de la población general. Este porcentaje aumenta a un 30% en ecografía y 50% en autopsias. La mitad son nódulos únicos y el otro 50% múltiples. La edad de presentación habitual es de los 30 a los 50 años, y su prevalencia aumenta con la edad. Generalmente el único síntoma que producen es la sensación de 1.Introducción 33 / 299 bulto en el cuello, pero a veces se le suman los síntomas de hipertiroidismo (el 5% de los pacientes con nódulo tiroideo, sea clínico o subclínico) o compresivos, en caso de que el nódulo supere los 5-7 cm (desde estridor, disnea, tos espasmódica, hemoptisis, ronquera, voz bitonal, disfagia, ingurgitación yugular…). En estos casos de compresión de estructuras vecinas está indicado el tratamiento quirúrgico ya de inicio. Es mucho más raro, aunque puede darse, la presencia de síntomas sistémicos por secreción de serotonina, ACTH, histamina o prostaglandinas por carcinoma medular de tiroides, que en caso de incluirse en un síndrome de neoplasia endocrina múltiple (MEN) se asocia a feocromocitoma e hiperparatiroidismo primario. Además de la palpación e inspección cervical y las determinaciones de hormonas tiroideas, se suelen realizar pruebas como la punción aspiración con aguja fina (PAAF), la ecografía de tiroides y la gammagrafía. El informe de una biopsia con aguja fina puede indicar uno de los siguientes hallazgos: el nódulo es benigno en el 50 al 60% de las biopsias y con frecuencia indica un nódulo coloide. El riesgo de que exista un cáncer que haya sido pasado por alto, cuando la biopsia es negativa, es menor del 3%. El nódulo es canceroso en el 5% de las biopsias y generalmente indica cáncer papilar, lo que obliga a la intervención quirúrgica. Es sospechoso en un 10% de las biopsias e indica o un adenoma folicular (no canceroso) o un cáncer 1.Introducción 34 / 299 folicular. En el 20% de las PAAF la punción es no-diagnóstica o inadecuada al no obtener suficientes células para un diagnóstico, sobre todo al puncionar un quiste. La gammagrafía tiroidea utiliza una sustancia radiactiva, generalmente Tecnecio 99m, para obtener una imagen de la glándula. Tradicionalmente se usaba para determinar la probabilidad de que un nódulo fuera maligno, cuando mostraba una imagen nodular fría (no captadora del radiotrazador) indicaba una elevada probabilidad de malignidad, por lo estaba indicada una biopsia con aguja fina del nódulo; si era funcionante (el yodo captado es similar al de las células normales), no se necesitaba una biopsia de inmediato, puesto que la probabilidad de cáncer era muy pequeña y si el nódulo era caliente (la concentración del trazador captado es mayor que en las células normales) la probabilidad de cáncer era extremadamente baja y la biopsia generalmente no era necesaria, (aunque posteriormente se comprobó que hasta un 10% de lesiones calientes / hipercaptantes en gammagrafía pueden ser malignas. En la actualidad, la ecografía es la técnica de imagen que se utiliza de manera más generalizada en la evaluación de los nódulos tiroideos. Una ecografía de alta resolución puede descubrir nódulos sólidos de 3 a 4 mm y nódulos quísticos de 2 mm de diámetro. Es una prueba segura, económica, no 1.Introducción 35 / 299 invasiva e inocua. Existen una serie de características ecográficas que sugieren malignidad como son la ausencia del signo del halo, quiste sólido o hipoecogénico, ecoestructura heterogénea, borde irregular, presencia de calcificaciones finas y extensión extraglandular. Se puede utilizar para vigilar los nódulos y determinar si están creciendo o se están reduciendo y para ayudar a ubicar la aguja dentro del nódulo durante la biopsia con aguja fina, especialmente si el nódulo es difícil de palpar. Una vez demostrada la presencia de un nódulo tiroideo, lo primero que debe realizarse es la valoración clínica, teniendo en cuenta antecedentes familiares (de carcinoma medular, que puede tener un componente familiar, como sucede, aunque en mucha menor medida, con el papilar; de bocio o zona endémica…); antecedentes personales de irradiación cervical (con 10 veces más frecuencia de nódulos tiroideos, que en 35% de los casos serán malignos); sexo (el cáncer tiroideo es más frecuente en mujeres pero la presencia de un nódulo en un varón multiplica por dos o tres las posibilidades de que sea maligno); edad (en las extremas hay más posibilidades de cáncer); crecimiento rápido; número de nódulos palpables (en general, cuantos más nódulos se palpen menos probable es la malignidad, pero el cáncer papilar es la neoplasia maligna que más veces aparece como bocio multinodular); la fijación del nódulo a planos adyacentes; consistencia y la presencia de adenopatías cervicales . Ante la sospecha de que un nódulo pueda ser canceroso, este debe ser 1.Introducción 36 / 299 extirpado. Se considera indicado hacerlo cuando: - La citología es sospechosa o diagnóstica de carcinoma. - Citología folicular densamente celular (adenoma o carcinoma). - Nódulos oxifílicos (tumores de células de Hürthle u oncocíticos). - Bocios coloides que aumentan rápido de tamaño. - Nódulos con citología benigna por PAAF pero que por presentación clínica o factores de riesgo se consideran sospechosos. - Nódulos benignos que produzcan síntomas compresivos o deformaciones estéticas. 1.13. TRATAMIENTO La indicación más frecuente y aceptada para tiroidectomía es la existencia de síntomas compresivos, sospecha de malignidad o hipertiroidismo clínico o subclínico (enfermedad de Plummer). Por el contrario, es muy controvertida la indicación en bocios intratorácicos en personas ancianas diagnosticadas de manera incidental por ejemplo mediante una radiografía de tórax. Los carcinomas tiroideos pueden surgir en el seno de un bocio multinodular (BMN), si bien, éste no es un factor de riesgo para su desarrollo. La frecuencia de carcinoma en el BMN es del 8%, siendo mayor en mujeres y 1.Introducción 37 / 299 en jóvenes. La técnica quirúrgica utilizada aún está siendo discutida. Los objetivos de la misma son eliminar los síntomas compresivos, curar el hipertiroidismo cuando existe y mejorar la estética. En general, si el bocio es grande, se plantea una tiroidectomía total bilateral (que es además más sencilla de realizar). El objetivo principal de la evaluación de los nódulos tiroideos es identificar aquellos que potencialmente puedan ser malignos, para optimizar la selección de pacientes remitidos a cirugía. Los nódulos tiroideos benignos son susceptibles de una actitud conservadora, recomendándose la observación y el seguimiento del paciente, mientras que, en los nódulos malignos, está indicada de manera clara la resección quirúrgica, aunque existen controversias en cuanto a la extensión de la cirugía. Los pacientes que presentan un mayor problema son aquellos cuyo estudio citológico es informado como “sospechoso de malignidad“, ya que la duda diagnóstica condiciona en la práctica la indicación quirúrgica, lo que supone un elevado coste personal, económico y social, especialmente si tenemos en cuenta que sólo en aproximadamente el 10% de las intervenciones se termina confirmando una lesión maligna. Además, la tiroidectomía puede presentar complicaciones entre el 0,2 y el 6,9 % de los casos, dependiendo de la extensión de la resección y de la experiencia del equipo quirúrgico. 1.Introducción 38 / 299 1.14. INCIDENCIA DE CANCER DE TIROIDES El cáncer de tiroides es la tumoración maligna humana más rara (<1%) pero es el cáncer endocrino más frecuente, alrededor del 5% de los nódulos tiroideos. 23 , 24 , 25 El más frecuente subtipo histológico de carcinoma tiroideo es el papilar, seguido por el folicular. Ambos, son los que comúnmente se denominan carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) 26 La incidencia de cáncer diferenciado tiroides está aumentando de forma significativa los últimos años tanto a nivel mundial como local. 27 , 28 Fundamentalmente debido al incremento de carcinomas papilares de pequeño tamaño. 29 Este incremento no se ha manifestado en otras variedades histológicas del cáncer tiroideo. El hecho de que la supervivencia no haya variado, manteniéndose estable, y de la existencia de un porcentaje de la población portadora de carcinomas papilares que nunca se manifiesta, descubriéndose en los estudios necrópsicos, sugiere que este incremento de incidencia refleja un aumento en la detección de la enfermedad subclínica más que un verdadero aumento en la incidencia de la enfermedad. Las explicaciones sobre el incremento de la incidencia de cáncer de tiroides son controvertidas. Algunos expertos creen que el incremento de nuevos casos es debido a un aumento del diagnóstico, como ya hemos mencionado anteriormente. Otros, sin embargo, piensan que el incremento es real debido a cambios en el estilo de vida y ambientales. 1.Introducción 39 / 299 El problema tiene una gran relevancia socioeconómica y médica ya que el riesgo del sobrediagnóstico no afectará a la supervivencia ni a la salud de la persona, pero sí causará otros daños potenciales y evitables como estrés, tratamientos innecesarios y un incremento considerable de gasto económico. El cáncer de tiroides puede ser fácilmente sobrediagnosticado porque progresa lentamente, causa síntomas solamente en estadios avanzados y raramente causa la muerte. ¿Ha aumentado realmente la incidencia del cáncer de tiroides? Argumentos a favor de un incremento aparente. El uso frecuente de procedimientos de diagnóstico más sensibles como ecografía, ecografía Doppler, TAC, RM o PET y marcadores bioquímicos han incrementado la detección de muchos tipos de cáncer. En lo relativo al tiroides, la ecografía y citología han identificado un número creciente de pequeños cánceres de tiroides asintomáticos. El uso de la ecografía, en particular, ha aumentado la detección de pequeños nódulos tiroideos que se hubieran quedado sin detectar en la práctica clínica (sólo el 40% de los nódulos tiroideos menores que 1,5 cm de diámetro máximo se descubren durante un examen físico). La alta prevalencia de nódulos tiroideos, que afecta hasta a un 30-50% de la población a finales de la edad adulta, 30 constituye una enorme reserva de lesiones potenciales de carcinoma para ser investigadas. Por otra parte, los nódulos tiroideos 1.Introducción 40 / 299 incidentales (incluyendo nódulos malignos), hoy se identifican con frecuencia después de los procedimientos de diagnóstico empleados para diagnosticar diferentes enfermedades primarias. El estudio ecográfico Doppler de los vasos del cuello y otros procedimientos de imagen como la PET, por ejemplo, han aumentado la detección de tumores tiroideos incidentales. 31 , 32 Por último, el descubrimiento incidental de tumores tiroideos preclínicos en el examen de anatomía patológica puede ser más frecuente debido al aumento del uso de la excisión quirúrgica ampliada (tiroidectomía total o subtotal) para las enfermedades de la tiroides no malignas. En apoyo de la teoría del exceso de diagnóstico está también la observación de que el cáncer de tiroides se asocia positivamente con altos niveles de ingresos, la educación y otros indicadores socioeconómicos de acceso a la salud. 33 Este factor, sin embargo, debería haber incrementado la detección de otros tumores cuya incidencia no ha aumentado. El uso creciente de los procedimientos de diagnóstico más sensibles puede haber afectado a la incidencia de cáncer de tiroides, ya que éste, tiene una progresión indolente y puede permanecer asintomático en la etapa preclínica durante años o décadas, según lo confirmado por la observación de un alto porcentaje (2,8-39%) de pequeños cánceres de tiroides durante las autopsias. 34 , 35 La observación de que la mayoría de cánceres de tiroides (más del 80%) son menores de dos centímetros en el momento del diagnóstico es consistente con la posibilidad de que el aumento de los procedimientos de 1.Introducción 47 / 299 1.14.1.3. Los niveles de TSH y tiroiditis autoinmune. Parece existir un papel importante de la TSH en la progresión del cáncer de tiroides, ya que se observa una disminución de la tasa de recurrencia y mejora de la supervivencia en pacientes con cáncer de tiroides tratados con levotiroxina (L-T4). 58 Sin embargo, el papel de la TSH en la inducción de cáncer de tiroides, documentado en roedores, es objeto de controversia en los seres humanos. Un estudio reciente 59 indica que, en ambos análisis univariante y multivariante, el riesgo de tener un cáncer de tiroides y también de tener un cáncer en una etapa avanzada, se incrementa en pacientes con alto nivel sérico de TSH. Esta correlación se confirmó en las biopsias por aspiración con aguja fina en una gran serie de más de 10.000 pacientes 60 con nódulos tiroideos, en la que el riesgo de malignidad fue mayor en los pacientes con un nivel sérico superior de TSH. Por el contrario, el riesgo de cáncer se redujo en los pacientes con hipertiroidismo con nódulos tiroideos autónomos y una TSH sérica baja. Se observó también una correlación similar en los pacientes tratados con L-T4 que mostraron una TSH sérica menor que los pacientes no tratados. 61 Estos datos sugieren que los niveles de TSH, independientemente del mecanismo subyacente, se correlacionan positivamente con el riesgo de cáncer de tiroides. No hay evidencia de que los niveles de TSH en suero se hayan incrementado en la población en las últimas décadas. Sin embargo, la frecuencia de la tiroiditis de Hashimoto crónica autoinmune, la causa más 1.Introducción 48 / 299 común de hipotiroidismo primario en el mundo occidentalizado, se ha incrementado en las últimas dos décadas, en paralelo con el aumento de la ingesta de yodo. 62 La tiroiditis autoinmune podría influir en el riesgo de cáncer no sólo mediante el aumento de los niveles de TSH, sino también porque el proceso autoinmune per se , a través de la producción de citoquinas proinflamatorias y estrés oxidativo 63 podría favorecer la tumorigénesis del tiroides. Sin embargo, la frecuencia de CPT en pacientes con tiroiditis autoinmune se relaciona con la TSH sérica pero no con la presencia de anticuerpos antitiroideos, y cuando estos pacientes son tratados con LT-4 para evitar un aumento de TSH, el riesgo de cáncer de tiroides ya no se incrementó. 1.14.1.4. Los nódulos tiroideos Si la prevalencia de cáncer de tiroides es diferente en las glándulas tiroideas con un solo nódulo (NS) versus bocio multinodular (BMN) sigue siendo incierto. La prevalencia de malignidad en SN se ha estimado en un 5%. 64 Como se indica en las guías recientes para el manejo de los nódulos tiroideos los pacientes con múltiples nódulos tiroideos tienen el mismo riesgo de malignidad que aquellos con nódulos solitarios. 65 , 66 , 67 Los estudios individuales, sin embargo, proporcionan unos resultados de prevalencia del cáncer en pacientes con BMN que son más bajos (4,1%) 68 o más altos (18%). 69 Una meta-análisis reciente, 70 apoya la conclusión de que el cáncer de tiroides es menos frecuente en el BMN que en el NS, aunque este hallazgo parece ser cierto 1.Introducción 49 / 299 sobre todo fuera de los Estados Unidos, en poblaciones con deficiencia de yodo. 1.14.1.5. Peso corporal y resistencia a la insulina Se ha demostrado una fuerte correlación entre la obesidad y el riesgo de cáncer y mortalidad en varios tumores malignos. 71 Un análisis combinado de cinco estudios prospectivos 72 indicó que el riesgo de cáncer de tiroides es también mayor en los sujetos obesos. Como la obesidad es un síndrome multifactorial, la contribución a la carcinogénesis de cada característica de la obesidad simple (tipo de adiposidad, trastorno metabólico, resistencia a la insulina, etc.) no está clara. Un estudio reciente, 73 apoya la posibilidad de que la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia (una característica típica de la obesidad) en lugar de desarreglo metabólico puede ser un factor de riesgo para el cáncer de tiroides. La insulina regula la expresión génica de la tiroides y estimula la proliferación, diferenciación, y transformación de tirocitos. La resistencia a la insulina estuvo presente en el 50% de los pacientes con CPT frente al 10% de los controles, 74 y el índice de masa corporal en el momento del diagnóstico se relaciona directamente con el riesgo de cáncer de tiroides en las mujeres. 75 La hiperinsulinemia, por lo tanto, puede ser un factor de riesgo para el cáncer de tiroides, pero su efecto sobre la tiroides debe ser similar al observado en otros órganos, donde la incidencia de cáncer no ha aumentado. La pandemia de la obesidad que caracteriza las últimas décadas, por lo tanto, puede haber 1.Introducción 50 / 299 contribuido al aumento del cáncer de tiroides, pero si un efecto específico sobre la tiroides está presente el mecanismo subyacente es desconocido. 1.14.1.6. Dieta, estilo de vida, y los contaminantes ambientales Las influencias de la dieta, el estilo de vida, y la contaminación como posibles agentes etiológicos del cáncer de tiroides nunca han sido estudiadas detenidamente. Las evidencias de un posible efecto de nutrientes / alimentos o contaminantes ambientales sobre el cáncer de la tiroides son débiles y no se han confirmado. Los estudios dirigidos a identificar los factores de riesgo del cáncer que pertenecen a la dieta y el estilo de vida han dado resultados controvertidos 76 porque tanto las comidas como la bebidas tienen un gran número de diferentes componentes (muchos no medidos o altamente variables) y también porque la ingesta alimentaria y el estilo de vida pueden cambiar significativamente en el mismo individuo con el tiempo. Además del yodo en sí, los factores dietéticos que interfieren con la organificación del yodo y la síntesis de la hormona tiroidea, tales como las verduras crucíferas, también podrían afectar el riesgo de cáncer de tiroides. 77 Esta posibilidad, sin embargo, nunca se ha demostrado. Algunos contaminantes de los alimentos industrializados, por ejemplo, los nitratos, pueden competir con la captación de yodo por la tiroides y pueden comportarse como carcinógenos y potenciales disruptores de la función tiroidea. El nitrato, es un contaminante frecuente de agua potable en áreas de intensa industria agrícola y se encuentra en altos niveles en algunas verduras y en los alimentos 1.Introducción 51 / 299 78 procesados. Un alto nivel promedio de nitrato en los suministros de agua se asocia con un mayor riesgo de cáncer de tiroides. En las últimas décadas, la población ha sido más expuesta a contaminantes ambientales como el amianto, el benceno, el formaldehído, los pesticidas, el bisfenol A (BPA), bifenilospoliclorados (PCB) y polihalogenados aromáticos (PHAHs), todos los compuestos que pueden actuar ya sea como carcinógenos genotóxicos o no genotóxicos. Difenil éteres polibromados (PBDE) particularmente, pueden inducir la proliferación celular anormal de la tiroides, lo que favorece un estado precanceroso. 79 En la actualidad, sin embargo, no se ha establecido una correlación causal entre los contaminantes ambientales y el cáncer de tiroides en los seres humanos. De 80.000 productos químicos presentes en los productos en el mercado en Estados Unidos, sólo unos pocos cientos han sido probados ser carcinógenos y sus posibles combinaciones proporcionar un número indefinido de carcinógenos potenciales. Es posible que algunos productos tengan un efecto cancerígeno específico en el tiroides, ya sea directamente o actuando como disruptores endocrinos. 80 Algunos autores, 81 han establecido que el entorno volcánico puede estar asociado con un aumento en la incidencia de cáncer de tiroides. En el monte Etna (zona volcánica), donde la tasa de incidencia de cáncer de tiroides es más del doble con respecto al resto de Sicilia, 82 sólo el tipo histológico papilar aumenta, tanto en micro como en macrocarcinomas, lo que refleja el patrón mundial de aumento de cáncer de tiroides. Si esta relación está presente, puede ayudar a 1.Introducción 52 / 299 desentrañar algunos de los factores ambientales que favorecen el aumento mundial de cáncer papilar de tiroides 1.Introducción 53 / 299 1.15. TIPOS DE CANCER DE TIROIDES Los carcinomas diferenciados de tiroides que representan alrededor del 90% de los tumores de tiroides pueden agruparse en grupos de riesgo en base a criterios del tumor (tamaño, infiltración local, metástasis) y del paciente (edad, sexo). En la mayoría de los casos, el riesgo de muerte por carcinoma diferenciado de tiroides es menor al 1% al cabo de 20 años, con una supervivencia en torno al 80-95% a los 10 años para adultos de mediana edad (Hundahl y col., 1998). 83 Con respecto al tipo histológico, la frecuencia de presentación varía. 1.15.1. Tumores de tiroides Los tumores malignos de tiroides pueden tener origen en el epitelio folicular, en las células parafoliculares o células C, otros son linfomas, sarcomas, metástasis de tumores de otra localización y algunos inclasificables. En la Tabla I se describen los tipos de tumores de la Clasificación Internacional de la OMS 84 Los tipos histológicos más comunes de cáncer de tiroides son: carcinoma papilar, carcinoma folicular, carcinoma medular y carcinoma indiferenciado (anaplásico). 1.Introducción 54 / 299 Tabla I. CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE TUMORES TIROIDEOS DE LA OMS CARCINOMAS TIROIDEOS  Carcinoma papilar  Carcinoma folicular  Carcinoma pobremente diferenciado  Carcinoma indiferenciado (anaplásico)  Carcinoma de células escamosas (epidermoide)  Carcinoma mucoepidermoide  Carcinoma mucoepidermoide esclerosante con eosinofilia  Carcinoma mucinoso  Carcinoma mixto de células foliculares-medular  Tumor de células fusiformes con diferenciación de tipo tímico  Carcinoma mostrando diferenciación de tipo tímico ADENOMA TIROIDEO Y TUMORES RELACIONADOS  Adenoma folicular  Tumor trabecular hialinizante OTROS TUMORES TIROIDEOS  Teratoma  Linfoma primario y plasmocitoma  Timoma ectópico  Angiosarcoma  Tumores de músculo liso  Tumores de vaina nerviosa periférica  Paraganglioma  Tumor fibroso solitario  Tumor de células foliculares dendríticas  Histiocitosis de células de Langerhans  Tumores secundarios 1.Introducción 55 / 299 Adenoma folicular Se trata de un tumor benigno, encapsulado, mostrando evidencia de diferenciación folicular. Presenta numerosas variantes: oncocítica, fetal, con células en anillo de sello, mucinosa, célula clara, con hiperplasia papilar, tóxico (hiperfuncionante), lipoadenoma, atípico o con núcleos pleomórficos (“bizarros”). Carcinoma papilar Representa del 60 al 80% del cáncer de tiroides. Es tres veces más frecuente en mujeres. Puede ocurrir a cualquier edad, pero es más prevalente de 20 a 40 años. Son tumores que se desarrollan a partir de células del epitelio folicular, productoras de hormonas tiroideas yodadas. Tiende a crecer lentamente y a extenderse primeramente a los ganglios linfáticos del cuello. A diferencia de otros tumores, el excelente pronóstico del cáncer papilar no se ve afectado por la extensión de este cáncer a los ganglios linfáticos. La exposición a la radiación externa en el cuello en altas dosis incrementa el riesgo de desarrollo de este tipo de cáncer. Más del 95% de los adultos con este tipo de cáncer sobrevive 10 años. 85 El carcinoma papilar ha sido definido por la OMS como un tumor maligno epitelial que evidencia diferenciación de célula folicular, típicamente con estructuras papilares y foliculares así como cambios nucleares característicos (aspecto esmerilado, pálido y/o vacío, tamaño grande, contorno irregular, hendiduras profundas, nucléolo pequeño y pseudoinclusiones. 86 La clave para su diagnóstico la constituyen las características nucleares (el núcleo de las 1.Introducción 56 / 299 células, redondo o algo oval, con aspecto vacío y nucleólo prominente cerca de la membrana nuclear, lo que se llama en “ojos de huerfanita Annie” o en vidrio esmerilado), mientras que la presencia de invasión vascular o capsular, no constituye un requisito necesario. Figura 7: Presencia de PAPILAS verdaderas (con eje fibrovascular), no necesarias para el diagnóstico Figura 8: Cambios NUCLEARES característicos: núcleos ópticamente transparente ("vidrio molido”), pálidos o núcleos vacíos (ojos de la huérfana Annie) Como características histológicas fundamentales destaca la formación de papilas: un tallo fibroso recubierto de epitelio neoplásico. También es habitual la presencia de cuerpos de psammoma, concreciones calcificadas redondeadas con laminaciones concéntricas, casi patognomónicas de cáncer 1.Introducción 63 / 299 La variante de células altas se caracteriza porque al menos el 50% de las células tumorales tiene una altura 3 veces superior al ancho de la célula. Esta definición, es más restrictiva que la previa de Hawk y Hazard (1976), 103 en la cual, la altura celular debe ser el doble de la anchura. Este subtipo tumoral constituye el 5% a 10% de los CPT. En la mayoría de las series afecta a pacientes mayores, los tumores tienen mayor tamaño, más extensión extratiroidea y dan más metástasis a distancia que el CPT clásico. 104 Aunque algunos estudios indican una tasa mayor de recurrencia y un incremento en la mortalidad relacionada con el tumor (22% a 25%), no está claro si es debido a una mayor agresividad intrínseca de esta variante de células altas o al mayor estadio en el momento del diagnóstico. Un estudio de casos de CPT de células altas sin extensión extratiroidea evidenció mayor tasa de metástasis ganglionares y a distancia y mayor tendencia a recurrencia que el CPT clásico con independencia de la edad, género y el tamaño tumoral. Esta variante es responsable de gran parte de los carcinomas tiroideos que son positivos con la FDG-PET y refractarios al tratamiento con yodo radiactivo. 105 La mayor expresión de MUC1 y colagenasa tipo IV en esta variante puede permitir más degradación del estroma y más invasividad en comparación con la forma clásica de CPT y la variante folicular. Tiene la mayor prevalencia de mutaciones de BRAF en esta variante (80%) en comparación con el CPT clásico (55%) puede estar también relacionada con su mayor agresividad biológica. 1.Introducción 64 / 299 La variante de células columnares está caracterizada por el predominio de células de tipo columnar (prismáticas, altas) con marcada pseudoestratificación nuclear. La mayoría de los casos muestran una combinación variable de patrones papilar, folicular, trabecular y/o sólido Los folículos con frecuencia parecen glándulas tubulares. 106 Las células son positivas para tiroglobulina y TTF-1. Esta variante fue descrita originalmente como una forma infrecuente de neoplasia tiroidea más agresiva que los carcinomas diferenciados. En la descripción original los 2 pacientes desarrollaron metástasis a distancia y fallecieron por el tumor a los 20 y 23 meses. Estudios posteriores ha mostrado que sólo los casos con franca invasión tienen un curso tan agresivo, mientras que los tumores encapsulados tienen un pronóstico más favorable. 107 Para los carcinomas columnares que son invasivos, hay una predilección por los varones (de 9:6), la edad media es de 55 años, hay frecuentes metástasis a pulmón, vértebras y ganglios linfáticos regionales, y la mortalidad es del 77%. Por otra parte, en los tumores encapsulados predominan las mujeres (18:1), la edad media es de 43 años y la supervivencia libre de enfermedad es del 88%. Un estudio más reciente, 108 confirmó la asociación de los tumores pequeños y circunscritos o encapsulados que suelen presentarse en mujeres jóvenes con un curso clínico indolente; por el contrario, los tumores agresivos suelen ser grandes y suelen afectar a varones de edad avanzada. La prevalencia de mutaciones de BRAF en esta variante (33%), no difiere de la detectada en el CPT 1.Introducción 65 / 299 convencional. Aunque algunos consideran el carcinoma columnar como una entidad, otros, incluyendo la clasificación de la OMS-2004, lo consideran un subtipo de CPT en base al patrón papilar, la presencia de algunos núcleos típicos de CPT y la existencia de algunos casos coexistiendo y/o en continuidad con el CPT de células altas. 109 La variante sólida de CPT está caracterizada por un patrón de crecimiento sólido, trabecular, o insular que afecta a más del 50% del tumor y representa el 1% a 3% de las series de CPT de adultos, pero su prevalencia es mayor en jóvenes y especialmente en los tumores de niños expuestos a radiación ionizante. La variante sólida constituyó el 30% a 35% de los carcinomas papilares pediátricos desarrollados a consecuencia del accidente de Chernobyl. 110 Hay invasión vascular y extensión extratiroidea en un tercio de los casos (con una alta frecuencia de metástasis a distancia, sobre todo pulmonares). Mientras que entre los niños de Chernobyl con CPT la mortalidad fue inferior al 1% a los 10 años, en los adultos el pronóstico de esta variante es algo menos favorable. Aunque se han detectado reordenamientos RET/PTC3 en el 80% de los tumores sólidos pediátricos y/o asociados a radiación, este tipo de reordenamiento es raro en la población adulta. La fusión AKAP9-BRAF se ha descrito como otro mecanismo oncogénico implicado en los carcinomas tiroideos pediátricos que aparecen precozmente (5-6 años) tras irradiación. 111 Es importante diferenciar la variante sólida del CPT del carcinoma pobremente diferenciado; aunque ambos 1.Introducción 66 / 299 comparten el patrón sólido, trabecular e insular, la existencia de núcleos de carcinoma papilar excluye al carcinoma pobremente diferenciado, 112 además de mostrar ausencia de focos de necrosis, actividad mitósica o mutaciones p53. La variante cribiforme-morular representa el 0,1% a 0,2% de todos los CPT. Se trata de una neoplasia bien delimitada o encapsulada que al microscopio se caracteriza por la combinación de patrones de crecimiento cribiforme, folicular, papilar, trabecular, sólido y fusocelular con mórulas escamoides. Los espacios foliculares suelen estar desprovistos de coloide. Algunos núcleos, especialmente a nivel de las mórulas, tienen un peculiar aclaramiento por acumulación de biotina. Las células son columnares (altas) y de núcleos hipercromáticos con hendiduras, contorno irregular, a veces aclaramiento de la cromatina y muy ocasionalmente pseudoinclusiones intranucleares. Los cuerpos de psammoma son poco frecuentes. Hay positividad para TTF-1, citoqueratinas 7 y 9, vimentina, receptores de estrógenos y de progesterona y galectina-3. La tiroglobulina puede ser positiva focalmente o totalmente negativa. Es el único tumor tiroideo con inmunoreactividad nuclear y citoplasmática para β-catenina. Esta variante es el carcinoma tiroideo asociado a poliposis adenomatosa familiar (FAP) tal como publicaron Harach 113 et al en 1994. Cinco años después, Cameselle-Teijeiro 114 y Chan92 describieron la contrapartida esporádica de este tumor como una variante “cribiforme-morular” de CPT. Esta neoplasia tiene un marcado predominio en mujeres (17:1), la edad media de 1.Introducción 67 / 299 presentación es de 28 años y puede preceder al diagnóstico de FAP. Este subtipo tumoral puede ser identificado también en muestras citológicas obtenidas mediante punción-aspiración con aguja fina. 115 Hay metástasis ganglionares en el 20% de los enfermos y la muerte por el tumor ocurre en el 5%, por lo que, salvo casos aislados, el comportamiento biológico no es diferente del CPT clásico. Esta variante está relacionada con alteraciones en la vía de transducción de señales WNT. 116 En los casos de FAP hay mutación germinal del gen APC, localizada habitualmente en el exón 15. En los casos esporádicos suele haber mutación somática del gen APC 52 o del gen CTNNB1 que codifica la β-catenina. 117 Al igual que en otras formas de CPT se han detectado también reordenamientos RET/PTC1 y RET/PTC351 118 . No se han descrito mutaciones de BRAF 55. El término de variante cribiformemorular se aplica tanto a los casos esporádicos (generalmente tumores únicos), como a los que ocurren en el seno de una FAP (con frecuencia multicéntricos) 119 Ante el diagnóstico de esta variante, el patólogo debe alertar al clínico sobre la posibilidad de FAP, especialmente si el tumor es multicéntrico. La variante con estroma de tipo fascitis constituye menos del 1% de los CPT y no parece tener un comportamiento diferente del CPT clásico. Corresponde a aquellos CPT que se acompañan de una proporción significativa de estroma fusocelular reactivo de tipo fascitis o de tipo fibromatosis. 120 Las células son de origen miofibroblástico (positivas para vimentina y actina de músculo liso) y pueden acompañarse de áreas mixoides 1.Introducción 68 / 299 y/o colagenizadas de tipo queloide. 121 En ocasiones el componente estromal es tan predominante que puede interpretarse como una fibrosis benigna reactiva y no identificarse el componente de CPT. Por otra parte, las células estromales son “blandas”, de núcleo alargado, cromatina fina y nucléolo pequeño que permiten su diagnóstico diferencial con la transformación tumoral en carcinoma indiferenciado fusocelular. Una escasa proporción de CPT puede tener un componente insular focal y un patrón de crecimiento sólido-trabecular. Las células de los componentes insular, sólido y trabecular son similares a las del CPT convencional y son positivas para tiroglobulina y TTF-1. El significado clínico de un patrón insular focal no es claro, 122 pero estudios recientes sugieren que la presencia de un componente insular asociado a un carcinoma bien diferenciado (papilar o folicular), confiere peor pronóstico incluso si el componente insular es menor del 50% del tumor. 123 En otras ocasiones el CPT coexiste con otros carcinomas tiroideos, como puede ser el carcinoma escamoso o carcinoma mucoepidermoide, carcinoma combinado papilar y medular (extraordinariamente infrecuentes y que deben distinguirse de los casos de coexistencia de CPT incidental separado del carcinoma medular, que se ha descrito en hasta un 17% de pacientes con carcinoma medular 2 , o CPT con componente focal de células fusiformes y carcinoma papilar de células gigantes 124 , 125 que debe ser claramente diferenciado del carcinoma indiferenciado. 1.Introducción 69 / 299 El adenoma y el carcinoma trabecular hialinizante comparten ciertas características con el carcinoma papilar, y hay dudas acerca de si considerarlo una variante del mismo. Tiene una apariencia general similar a los cánceres medulares y a los paragangliomas, siendo inmunohistoquímicamente positivos para tiroglobulina y negativos para cromogranina y calcitonina. También presentan características nucleares similares a las de los carcinomas papilares y cuerpos de psammoma. Existe cierto consenso acerca de componentes histológicos relacionados con el pronóstico, como son la infiltración linfocítica, la asociación de cierto componente de carcinoma anaplásico o la metaplasia escamosa, además de la multicentricidad, la invasión capsular y vascular, la atipia celular, la necrosis tumoral, los cuerpos de psammoma o cambios escleróticos en el tumor. 126 Carcinoma folicular Es un tumor epitelial maligno que demuestra evidencia de diferenciación de células foliculares pero no tiene las características nucleares diagnósticas del carcinoma papilar. Representa hasta el 17% del cáncer de tiroides. Tiene tendencia a ocurrir en pacientes algo mayores que en el cáncer papilar. Son tumores que también se desarrollan a partir de células productoras de hormonas tiroideas yodadas. Como en el cáncer papilar, el cáncer folicular puede diseminarse primero hacia los ganglios linfáticos del cuello, pero tiene tendencia a diseminarse, con más frecuencia que el cáncer papilar, hacia los vasos sanguíneos y desde ahí hacia áreas distantes, 1.Introducción 70 / 299 particularmente los pulmones y los huesos. Es más frecuente en áreas con deficiencia de yodo. Histológicamente, se caracteriza por su similitud con la arquitectura folicular normal y por la formación de una cápsula. El diagnóstico de malignidad depende de la demostración de invasión capsular y/o vascular. Figura 9: Ca. Folicular. Crecimientos papilares, revestidos por células de núcleos Aun así, la supervivencia suele ser buena, con una tasa de curación global de más del 90%. Puede presentar histológicamente invasión mínima (encapsulado) o invasión amplia, y tiene las variantes oxifílica, de células claras, e insular o pobremente diferenciado. La variante de células oxifílicas, u oncocíticas, de células de Hürthle o de células de Askanazy se forma a partir de una célula que no está presente normalmente en el tiroides y que corresponde a una célula folicular modificada. Su presencia ocasional en cualquier tipo de patología tiroidea no representa necesariamente una tumoración. Los carcinomas de células de Hürthle representan entre el 2-6% de los 1.Introducción 71 / 299 cánceres foliculares. Generalmente son multicéntricos. Recidiva algo más en ganglios regionales y el pronóstico es peor que el del folicular típico. Carcinoma medular Es un tumor maligno de la glándula tiroides que demuestra diferenciación de células C. Representa el 5% del cáncer de tiroides. Son tumores que se desarrollan a partir de unas células que producen hormonas tiroideas no yodadas, las células C o parafoliculares, que producen calcitonina (útil en el diagnóstico y seguimiento de estos cánceres). De crecimiento muy lento, pero mucho más difíciles de controlar que los anteriores, porque se diseminan muy rápido. Uno de cada 10 casos de cáncer medular de tiroides es familiar y se asocia con otros problemas endocrinológicos. Forma parte de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple MEN2a o 2b y del carcinoma medular de tiroides familiar (CMTF). Las formas familiares suelen ser multifocales y en esos casos el carcinoma Figura 10: Ca. Medular. Células poligonales, fusiformes y pequeñas, junto a material amiloide 1.Introducción 72 / 299 focal se acompaña de una hiperplasia focal, nodular o difusa de células C. Es el único cáncer de tiroides que puede ser diagnosticado por pruebas genéticas de las células sanguíneas. En los familiares de una persona afectada, una prueba positiva del protooncogén RET puede permitir el diagnóstico temprano. El pronóstico del carcinoma medular varía, pero en general, es peor que en los cánceres diferenciados. Las mujeres menores de 40 años de edad tienen una mayor probabilidad de un resultado favorable y la tasa de curación es del 40 al 50%. Es un tumor neuroendocrino, por lo que puede producir alteraciones de ciertas sustancias, como son la calcitonina, el VIP, CEA, prostaglandinas, serotonina … 127 Carcinoma pobremente diferenciado Se trata de una neoplasia de células foliculares con evidencia limitada de diferenciación folicular, ocupando un espacio morfológico y de comportamiento en una zona intermedia entre los carcinomas diferenciados (folicular y papilar) y los indiferenciados. Hay coexistencia de los patrones insular, trabecular y sólido. Este tipo de tumor no estaba en las clasificaciones previas a la de 2004. 1.Introducción 79 / 299 displasia fibrosa poliostótica, manchas cutáneas “café con leche” y pubertad precoz, es debido a mutación del gen GNAS1, y los pacientes desarrollan bocio, adenomas, carcinoma papilar y carcinoma folicular de tiroides. El síndrome de Werner es autosómico recesivo, y más frecuente en población asiática, por mutación del gen WRN, que predispone al desarrollo de tumores diferenciados y anaplásicos de tiroides, melanoma y otras neoplasias. La MEN1 (síndrome de Wermer) es un trastorno autosómico dominante con una prevalencia de 2 a 10 casos por cada 100000 habitantes, y que suele incluir la hiperplasia de paratiroides, adenomas hipofisarios y tumores pancreáticos, además de tumores no endocrinos como lipomas, angiofibromas, colagenomas, adenomas renales y pólipos gastrointestinales. La asociación de neoplasias tiroideas a MEN1 de no está clara. Recientemente se ha propuesto un nuevo síndrome de MEN2c por mutación de RET (V804M), que predispondría al desarrollo simultáneo de carcinoma papilar y carcinoma medular. También se ha descrito una asociación de carcinoma papilar de tiroides con ataxia-telangiectasia, acromegalia, tumores de paratiroides, y paragangliomas. Alteraciones genéticas implicadas en el carcinoma papilar de tiroides. La desregulación de la vía de señalización dependiente de la 1.Introducción 80 / 299 proteincinasa de activación mitogénica MAPK es el mecanismo fundamental en la oncogénesis del carcinoma papilar de tiroides. Esta ruta constituye una de las cascadas moleculares más importantes en la regulación de aspectos clave de la funcionalidad celular como la diferenciación, la proliferación y la migración. Consigue activar factores de transcripción nuclear cuando se activa. RAS es una proteína de unión a GTP que actúa como transductor inicial y común de la señal iniciada tras la activación de los receptores de membrana. La vía MAPK puede activarse por distintas señales celulares mediante receptores con actividad tirosincinasa (RTK), que pueden activar RAS. En más del 70% de los casos se encuentra alterado alguno de los tres integrantes de la vía que son el receptor tirosincinasa RET, RAS y BRAF. El reordenamiento cromosómico de RET, llamado RET/PTC, ocasiona la activación enzimática de esa tirosincinasa. Aparece en un 5-70% de las muestras tumorales. RET/PTC es un gen quimérico que produce activación constitutiva de RET. No se ha demostrado en otras neoplasias tiroideas distintas del cáncer papilar, pero sí, en alguna tiroiditis crónica autoinmune. Es más frecuente en variantes bien diferenciadas como la clásica que en las más agresivas, y parece actuar en las primeras fases de la transformación tumoral. Se asocia a tumores de bajo potencial de crecimiento, a pacientes más 1.Introducción 81 / 299 jóvenes, a variante clásica y a tumores de pequeño tamaño como los microcarcinomas, pero sin embargo parece aumentar la incidencia de extensión a ganglios linfáticos regionales. Su formación parece estimulada por radiaciones ionizantes (Chernobyl), la estructura tridimensional de la cromatina de las células tiroideas y la escasa respuesta a la apoptosis de estas células. Menos frecuentes son activaciones constitutivas de otros receptores tirosincinasa como NTRK1, c-MET o EGFR. Los portadores de mutaciones de NTRK-1 tienen peor pronóstico, al igual que EGFR, que en caso de sobreexpresarse condiciona un comportamiento más agresivo (es frecuente en formas pobremente diferenciados y en carcinomas anaplásicos). La sobreexpresión de c-MET es más frecuente en variedades histológicas más agresivas. El protooncogén RAS codifica una proteína que actúa como transductor de señales de receptores de factores de crecimiento; su mutación hace que se active constitutivamente. Además, tiene acción inhibidora sobre p27, que regula el ciclo celular. La mutación de RAS ocurre hasta en un 30% de los cánceres humanos. Es un potente inhibidor de apoptosis e induce proliferación celular. Cuando su expresión es muy elevada, inhibe genes específicos de células tiroideas, como TTF1 y PAX8, necesarios para diferenciar células tiroideas. Ocurre en neoplasias benignas, diferenciadas 1.Introducción 82 / 299 y poco diferenciadas o anaplásicas. Cuando RAS fosforila BRAF, ésta activa constitutivamente ERK (vía MAPK) e inicia mecanismos celulares implicados en la carcinogénesis. 128 La mutación de BRAF es la alteración genética más frecuente en el cáncer papilar (condicionando mayor agresividad y peor pronóstico), mientras que RAS está más asociada a los tumores tiroideos con patrón de crecimiento folicular. La mutación V600E de BRAF es específica de cáncer papilar de tiroides y su prevalencia oscila entre el 35-60% (apareciendo también en algún carcinoma anaplásico que deriva de carcinoma papilar, pero no en otras neoplasias tiroideas). Es una mutación más frecuente en edad adulta, al contrario de lo que sucede con RET/PTC, pero también se ha observado mutación de BRAF en microcarcinomas, siendo también más frecuente en variantes más agresivas de carcinoma papilar como la de células altas o la de células columnares, y muy raras veces en la variante folicular de carcinoma papilar. La mutación de BRAF (BRAFV600E) lleva a la fosforilación de ERK. Sin embargo, en estudios celulares, 129 se ha visto que la mera expresión de esta mutación no es suficiente para desdiferenciar las células tiroideas en ausencia de TSH, porque aunque la oncoproteína estimula la síntesis de DNA, también lo hace con la inducción de la apoptosis, resultando en una 1.Introducción 83 / 299 ausencia de crecimiento neto. Sin embargo, BRAFV600E, a diferencia de lo que ocurre con RET/PTC1 y RET/PTC3, induce inestabilidad genómica, lo que sugiere que esta oncoproteína puede facilitar la adquisición de eventos secundarios necesarios para estimular el crecimiento y la expansión clonal. La serie de Nikiforova, 130 describe asociación entre esta mutación de BRAF y la extensión extratiroidea al diagnóstico, pero existen otras series en las que no sucede dicha asociación. 131 , 132 , 133 , 134 Se ha pensado en la utilidad de estas mutaciones a la hora del diagnóstico precoz mediante PAAF, ya que su especificidad y sensibilidad es cercana al 100% para la mutación T1799A de BRAF, que tiene una prevalencia cercana al 44% en las series estudiadas. 135 El estudio de estos genes puede tener aplicaciones terapéuticas, como se está empezando a ver con fármacos inhibidores de tirosincinasas como vandetanib, sorafenib o sunitinib. 1.15.2. Estadificación del cáncer de tiroides El estadio clínico-patológico del paciente oncológico ha sido considerado siempre un factor capaz de estratificar al enfermo dentro de una escala proporcional al pronóstico de la enfermedad. La utilidad de estas clasificaciones por estadios se fundamenta en el hecho de que en ellas se incluyen aspectos relativos a la cinética del tumor, como es el tamaño tumoral ; que valoran su agresividad local, como es la invasión de los tejidos peritumorales o la 1.Introducción 84 / 299 afectación linfática locoregional; y , finalmente derivados de la capacidad del tumor de colonizar órganos distales. Han sido propuestos numerosos sistemas de estadificación para CDT. Los más comúnmente usados son: TNM :Tumor, Size, Node metastasis y distant Metastasis AMES: Age presentation, Metastasis, Extent, Size of primary tumor. MACIS: Metastasis, Age at presentation, Completeness of surgical resection, Invasion extrathyroidal, size. DAMES: añade contenido del DNA nuclear al AMES. EORTC: (European Organisation for research and treatment of Cancer) que tiene en cuenta: edad, sexo, diferenciación histológica, extensión extratiroidea, metástasis. AGES: Age at presentation, Grade of tumor, extent, size of primary tumor. SAG: sexo, edad y grado histológico. La clasificación de TNM es usada de forma muy extensa para el registro y establece un valor predictor de mortalidad por lo que es la que nosotros usaremos. El Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer (AJCC) ha designado los estadios del cáncer de tiroides mediante clasificación TNM. 136 1.Introducción 85 / 299 Tumor primario (T): (Referido al papilar y folicular diferenciado) Tx El tumor primario no puede ser evaluado. T0 No hay pruebas de tumor primario. T1 El tumor mide ≤2 cm en su dimensión mayor y se limita al tiroides. T1a El tumor mide ≤1 cm y se limita al tiroides. T1b El tumor mide >1cm pero ≤2 cm en su dimensión mayor y se limita al tiroides. T2 El tumor mide >2cm pero ≤4 cm en su dimensión mayor y se limita al tiroides. T3 El tumor mide >4cm en su dimensión mayor o cualquier tumor con diseminación mínima fuera del tiroides (por ejemplo, diseminación hasta el músculo esternotiroideo o tejidos blandos). T4a .El tumor es de cualquier tamaño y se extiende más allá de la cápsula tiroidea hasta invadir los tejidos blandos subcutáneos, la laringe, la tráquea, el esófago o el nervio laríngeo recurrente. T4b .El tumor invade la fascia prevertebral o envuelve la arteria carótida o los vasos mediastínicos. * Todos los carcinomas anaplásicos se consideran T4. T4a Carcinoma anaplásico intratiroideo. 1.Introducción 86 / 299 T4b Carcinoma anaplásico con diseminación extratiroidea macroscópica. Ganglios linfáticos regionales (N): Los ganglios linfáticos regionales son el compartimiento central, los ganglios cervicales laterales y los mediastínicos superiores. Nx Los ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados. N0 No hay metástasis ganglionar linfática regional. N1 Metástasis en los ganglios linfáticos regionales. N1a Metástasis hasta el nivel IV (ganglios linfáticos pretraqueales, paratraqueales, prelaríngeos y delfianos). N1b Metástasis en los ganglios cervicales unilaterales, bilaterales o contralaterales (niveles I, II, III, IV o V) o en los ganglios linfáticos retrofaríngeos o mediastínicos superiores (nivel VII). Metástasis a distancia (M): Mx No puede evaluarse metástasis a distancia. M0 No hay metástasis a distancia. M1 Metástasis a distancia. En resumen en los estadios vemos que hay que diferenciar entre: 1.Introducción 87 / 299 Cáncer papilar o folicular tiroideo (diferenciado) Pacientes < 45 años Estadio I Cualquier T cualquier N M0 Estadio II Cualquier T cualquier N M1 Pacientes ≥ 45años Estadio I T1 N0 M0 Estadio II T2 N0 M0 Estadio III T3 N0 M0 T1 N1a M0 T2 N1a M0 T3 N1a M0 Estadio IVA T4a N0 M0 T4a N1a M0 T1 N1b M0 T2 N1b M0 T3 N1b M0 T4a N1b M0 Estadio IVB T4b cualquier N M0 Estadio IVC Cualquier T cualquier N M1 Cáncer medular tiroideo Estadio I T1 N0 M0 Estadio II T2 N0 M0 Estadio II T3 N0 M0 Estadio III T1 N1a M0 T2 N1a M0 T3 N1a M0 Estadio IVA T4a N0 M0 T4a N1a M0 T1 N1b M0 T2 N1b M0 T3 N1b M0 T4a N1b M0 Estadio IVB T4b Cualquier N M0 Estadio IVC Cualquier T Cualquier N M1 1.Introducción 88 / 299 Cáncer anaplásico tiroideo Todos los carcinomas anaplásicos se clasifican como estadio IV. Estadio IVA T4a Cualquier N M0 Estadio IVB T4b Cualquier N M0 Estadio IVC Cualquier T Cualquier N M1 Los esquemas de estratificación de riesgo actuales se basan en datos clínicos, patológicos y radiológicos, pero no en características patológicas (subtipos histológicos, mitosis, necrosis tumoral, mínima extensión extratiroidea o invasión capsular, además de detalles moleculares del tumor primario), a pesar de que se está empezando a saber que estos datos son claramente influyentes en el pronóstico de los cánceres. Se sabe que existen ciertos factores de riesgo para el comportamiento más agresivo: Multifocalidad (que puede llegar a ser del 38%). Adenopatías metastásicas (alrededor del 28%). Compromiso de la cápsula ganglionar. Metástasis a distancia. Variedades familiares de microcarcinomas tiroideos. Estos factores parecen no aumentar la mortalidad, pero sí la morbilidad en forma de recidiva local o regional, además de la relacionada con las técnicas quirúrgicas. 1.Introducción 95 / 299 Figura 13: Lesiones sólidas, hipoecogénicas con fino punteado ecogénico e hipervascularidad sugestivo de adenopatías metastásicas de un Ca. Tiroides Los ganglios linfáticos con afectación metastásica pueden ser distinguidos de los normales basándose en el tamaño, forma, ecogenicidad, hipervascularidad, pérdida de la arquitectura hiliar, y la presencia de calcificaciones. Guiada por ultrasonido la aspiración con aguja fina de los ganglios linfáticos sospechosos puede ser útil en la orientación de la extensión de la cirugía. Se trata de una prueba con una alta especificidad y sensibilidad, aunque para llevarse a cabo es preciso contar experiencia, pericia y colaboración. Otras técnicas de imagen (tomografía computarizada con contraste o resonancia magnética) puede considerarse en algunas circunstancias para caracterizar mejor la invasión tumoral y el tamaño del tumor o cuando la ecografía no está disponible en personal experimentado. Las recomendaciones anteriores son aplicables tanto a la cirugía inicial como en las revisiones. La imagen funcional con tomografía por emisión de positrones (PET) o PET-TC puede ser útil en los casos de cáncer recurrente con marcadores 1.Introducción 96 / 299 tumorales positivos y resto de pruebas anatómicas negativas, así como, RCT con I-131. Figura 14: PET-TAC foco de actividad metabólica patológica paratraqueal izquierdo 1.15.4. Tratamiento del CDT La tiroidectomía, la terapia con radioyodo y la supresión con hormona tiroidea, son el eje del tratamiento del CDT. Dependiendo del tratamiento inicial y de otras variables pronósticas, aproximadamente el 30 % de los pacientes con CDT experimentará recurrencias tumorales durante varias décadas y el 66 % de ellas durante la década después del tratamiento inicial 148 1.15.4.1. Tiroidectomía El tratamiento primario de todas las formas de cáncer de tiroides es la cirugía. 146 , 147 Generalmente, se recomienda extraer toda la glándula, o la mayor cantidad de tejido tiroideo que se pueda extraer de una manera segura. Después de la cirugía, es necesario suplementar con hormona tiroidea de por vida. 148 1.Introducción 97 / 299 Algunos autores, recomiendan la realización de vaciamiento central del cuello de manera sistemática en todos los carcinomas papilares. La tiroidectomía total consiste en la extirpación completa de la glándula tiroides. Existe riesgo (menor del 2%) de lesionar las glándulas paratiroides. Para conservarlas se realiza microdisección conservando su vascularización. Si estas glándulas son lesionadas se produce hipocalcemia, por lo que rutinariamente se realiza tras la tiroidectomía total un control postoperatorio de los niveles de calcio en sangre. La tiroidectomía parcial es la extirpación de la glándula tiroides dejando parte de ella. Las que más se realizan son la “loboistmectomía” y la hemitiroidectomía. Con estas técnicas, se pretende extirpar sólo el tejido afectado reservando tejido tiroideo para que sea funcionante (con lo que el paciente no requerirá tratamiento hormonal). Si la lesión por la que se va a operar es un carcinoma papilar mínimo, menor de 1 cm, el procedimiento de elección sería una lobectomía del tiroides del lado afectado y del istmo. 1.Introducción 98 / 299 Figura 15: Tipos de tiroidectomía (Fuente: endocrinoynutricion.files.wordpress.com) Aun cuando todavía existe controversia acerca del tratamiento apropiado de las lesiones más grandes, la evidencia va a favor de una tiroidectomía casi total, dejando solamente glándula suficiente para preservar el nervio laríngeo recurrente y las glándulas paratiroideas. 149 Existe una correlación inversa significativa entre la extensión de la cirugía y la mortalidad y recurrencia del tumor. El tumor recurre con una frecuencia dos veces mayor después de la tiroidectomía subtotal que con la tiroidectomía casi total, y esto causa una mayor proporción de muertes por cáncer de tiroides. En contraste, parece ser que la extensión de la cirugía 1.Introducción 99 / 299 de los nódulos linfáticos no influye sobre la recurrencia o las tasas de supervivencia. 150 De todos modos, se recomienda maximizar la evaluación preoperatoria de metástasis ganglionares usando las técnicas más eficientes de las que disponemos ecografía ganglionar con sonda de alta frecuencia y citología si procede). Se debe explorar siempre, el grupo ganglionar 6 (central). Y, en caso de afectación ganglionar, realizar linfadenectomía radical modificada (grupos II, III, IV, V, y VI preservando el músculo esternocleidomastoideo y vena yugular) Figura 16: Niveles ganglionares. (Fuente: Thyroid 2009; 19:1-48) El principal riesgo de una operación de tiroides incluye el posible daño a estructuras anatómicas cercanas, principalmente las glándulas paratiroides (provocando hipocalcemias en incluso el 15%) y los nervios laríngeos recurrentes (que pueden causar ronquera permanente).También la hemorragia que puede causar insuficiencia respiratoria aguda (al igual que la parálisis 1.Introducción 100 / 299 laríngea bilateral o la traqueomalacia en grandes masas tumorales), en ocasiones se presenta infección, edema o seroma de la herida. Estas complicaciones, ocurren con mayor frecuencia en pacientes que tienen muchos ganglios linfáticos afectados por el tumor o tumores invasivos, en pacientes que requieren una segunda operación de tiroides, y en pacientes con bocios grandes que se extienden por debajo del esternón. Las complicaciones también son más frecuentes cuando el cirujano no tiene mucha experiencia con operaciones de tiroides. En general, el riesgo de cualquier complicación grave debería ser menor del 2%. A veces, también se considera el hipotiroidismo tras la tiroidectomía total como una complicación, aunque, más bien sería una consecuencia inevitable de la técnica quirúrgica. 151 1.15.4.2. Aplicación postquirúrgica de radioyodo (I-131) La ablación tiroidea consiste en la aplicación postquirúrgica de I-131, cuyo objetivo es destruir todo residuo de tiroides en el lecho tiroideo. La terapia con yodo radiactivo se ha utilizado en el tratamiento de pacientes con carcinoma bien diferenciado (papilar o folicular) de tiroides desde 1940. El tejido tiroideo tiene una capacidad única para tomar el yodo de la sangre. Como yodo radiactivo se recoge y se concentra en las células foliculares tiroideas porque tienen un transportador de yoduro de sodio de la 1.Introducción 101 / 299 membrana NIS es una glucoproteína transmembrana que tiene un rol pivote en la síntesis de hormonas tiroideas. Es un receptor basal responsable de capturar iodo de la circulación sistémica contra un gradiente 4 electroquímico. Su presencia, es clínicamente útil porque éste, captura radioiodo fácilmente, y por esto es utilizado como una herramienta en estudios de imagen, así como para ablación de tejido tiroideo remanente, incluida las metástasis. NIS es expresado fisiológicamente en mama lactante, incluso en mama no lactante su expresión no es insignificante. 152 En comparación con las células foliculares tiroideas normales, las células cancerígenas han reducido la expresión del transportador, lo que puede explicar la baja captación de I-131en el tejido del cáncer de tiroides. Las formas más comunes de cáncer de tiroides son los bien diferenciados, los cuales aún poseen la habilidad de concentrar iodo debido a la presencia de un Simportador Na/I que responde a la hormona estimulante de tiroides (TSH). El carcinoma papilar de tiroides representa el 87-90% de todos los cánceres de tiroides y más del 10% de los restantes son representados por el carcinoma folicular. Ambos son tumores bien diferenciados derivados del epitelio folicular. Nosotros, sólo revisaremos estos dos tipos de neoplasias tiroideas. El I-131 causa la muerte de las células tiroideas por la emisión de rayos beta que tienen una longitud de onda corta (de 1 a 2 mm).El I-131 es un radionúclido emisor beta y gamma con una vida media de 8 días. Las partículas 1.Introducción 102 / 299 gamma emitidas poseen una energía de 364 KeV y la partícula Beta tiene un pico máximo de emisión de 0.61 MeV con una media de energía de 0.192 MeV y un rango de penetración en el tejido de 0.8mm. El I-131 está disponible como yoduro sódico, con una alta actividad específica, en solución líquida o en cápsulas para su ingestión oral. Es rápidamente absorbido en el tracto digestivo. La mayor parte de la radiación procede de las partículas Beta, con una penetración máxima en los tejidos de 2mm.La radiación gamma sólo contribuye al 10% del total de la radiación. . Las indicaciones claras del tratamiento con radioyodo son: (grado de evidencia 2+C) tumores de >4cm tumor de cualquier tamaño con extensión extratiroidea (pT4) metástasis a distancia conocidas. No se recomienda en (grado de evidencia 2+C) Tumor de <1cm unifocal (T1a) Sin invasión capsular Sin histología agresiva (carcinoma papilar clásico o papilar variante folicular) Ca. Folicular , mínimamente invasivo <1 cm Sin angioinvasión 1.Introducción 103 / 299 No invasión de cápsula tiroidea N0 clínico y/o por anatomía patológica. M0 clínico Indicaciones en las que no hay consenso (pero se reconoce que los pacientes con las mencionadas características presentan un alto riesgo de recurrencia por lo que se podrían beneficiar del I-131). (Grado de evidencia 4D) tumores de gran tamaño tumores con extensión extratiroidea tipos histológicos desfavorables (células altas, columnar o papilar esclerosante difuso, elementos pobremente diferenciados). ampliamente invasivo histológicamente múltiples nódulos linfáticos, gran tamaño de las metástasis ganglionares, alto ratio entre ganglios positivos y negativos, afectación extracapsular ganglionar. Tratamiento del tejido tiroideo residual a la cirugía El protocolo empleado habitualmente supone la realización de rastreo corporal pretratamiento con I-131 previa supresión de hormona tiroidea, tras el cual si no se aprecian restos se puede obviar la realización de tratamiento ablativo. Hay que tener en cuenta que hay autores que consideran que las bajas 1.Introducción 104 / 299 dosis administradas en el mismo puedes ser causa de falsos negativos, y que el que tiene más importancia es el RCT postratamiento que permite visualizar incluso lesiones muy pequeñas. La terapia con radioyodo es normalmente llevada a cabo a las 4-6 semanas tras la cirugía siempre y cuando en ese periodo no se haya restablecido la ingesta de hormona tiroidea sustitutoria y se haya evitado la contaminación por yodo (TAC con contrastes yodados, uso de antisépticos que contengan povidona yodada (betadine). Si no se puede realizar en ese periodo lo haremos preferentemente antes de los 6 meses. En ausencia de un beneficio comprobado en la supervivencia o recurrencia de la enfermedad, no se recomienda rutinariamente ablación con I131 para los pacientes con cáncer unifocal<1 cm sin otras características de alto riesgo (metástasis a distancia, invasión vascular, extensión extratiroidea, subtipos histológicos de alto riesgo y posiblemente con metástasis ganglionares) o para pacientes con cáncer multifocal cuando todos los focos son <1 cm y no hay otras características de alto riesgo. Su uso ablativo se basa en el intento de destrucción de todo tejido tiroideo normal, para lo que se necesita una tiroidectomía total bilateral previa. El objetivo de su uso es mejorar la sensibilidad y especificidad de las mediciones de Tg en suero como marcador tumoral del seguimiento y 1.Introducción 111 / 299 d y se vuelve a monitorizar la TSH sérica al cabo de 3 meses. Cuando se alcanza la dosis óptima de T4l, no se debe modificar y se monitoriza la T4l, la T3libre (opcionalmente) y la TSH sérica cada 6-12 meses. El tratamiento supresor de TSH (TSH sérica ≤0.1mU/L) es obligatorio en los pacientes con evidencia de enfermedad persistente (como la Tg sérica detectable sin otra evidencia de enfermedad).Para los pacientes de alto riesgo que han alcanzado una remisión aparente después del tratamiento, se aconseja un tratamiento supresor durante 3-5 años. En los pacientes de bajo riesgo considerados curados el riesgo de recurrencia posterior es escaso ( <1%) y la dosis de LT4 puede ser disminuida inmediatamente, con el objetivo de una concentración sérica de TSH en la parte inferior del límite normal ( entre 0.5 y 1.0 mU/L ) y cada 3 meses una determinación de tiroglobulina y TSH el primer año, pasando a hacerlo semestralmente después. Complicaciones del tratamiento con I-131 Las complicaciones agudas y crónicas del tratamiento con yodo radiactivo pueden limitar la utilidad del mismo. A corto plazo, en un 10 al 30% de los pacientes, en particular cuando se administran dosis más altas, se produce una tiroiditis, edema indoloro cuello, sialoadenitis, y hemorragia del tumor. 166 Las náuseas, que pueden aparecer tras la administración I-131 se 1.Introducción 112 / 299 pueden tratar con metoclopramida oral, 10 mg o motilium 10 mgr / 8h. Además, se anima a los pacientes a beber grandes volúmenes de agua (2-3 litros / d) para promover una eliminación más rápida del yodo radiactivo vía urinaria. Estreñimiento. Este suele aparecer con más frecuencia cuando el tratamiento se realiza previa supresión de hormona tiroidea (levotiroxina off).Se pueden administrar laxantes que no contengan yodo, si el paciente no ha tenido una evacuación intestinal en las 1224 horas después de la administración de la dosis ablativa de I-131 (para facilitar la eliminación de yodo radiactivo en el colon y evitar la irradiación innecesaria del mismo). Sialadenitis. La mayoría de los pacientes tratados con I-131 experimentan reducción dosis-dependiente en el flujo salival 167 y disminución transitoria o alteración del sentido del gusto. Algunos autores, recomiendan para reducir el riesgo de sialoadenitis, el uso de caramelos de limón en las primeras 24 horas, aunque en otros estudios, éste se asoció con mayores tasas de sialoadenitis, hipogeusia, y xerostomía debido al aumento de la entrega hematógena de yodo radioactivo en el tejido de la glándula salival 168 , 169 Por lo tanto, el uso de caramelos de limón u otros sialogogos como un medio para reducir la sialoadenitis radiación sigue siendo controvertida.168 El yodo radiactivo se lava rápidamente después de la administración del zumo de limón, 170 pero se necesitan estudios adicionales para determinar el momento óptimo de la administración para reducir el suministro de yodo radiactivo a las glándulas salivales y proporcionar un lavado óptimo. 1.Introducción 113 / 299 Los antiinflamatorios no esteroideos son los medicamentos más adecuados para aliviar los síntomas de sialoadenitis aguda; los glucocorticoides rara vez son necesarios, pero son eficaces en los casos más graves. La caries dental y la extracciones dentarias, fueron marcadamente mayor en los pacientes que desarrollaron xerostomía postadministración de radioyodo, como se ha descrito en estudios observacionales realizados, por lo que, se debe aconsejar a los pacientes una adecuada higiene bucal y el cuidado dental regular. Amifostina, que funciona como un radioprotector por los radicales libres inducidos por la radiación en el tejido no maligno, se ha recomendado para reducir la frecuencia y severidad de las sialoadenitis después de la terapia con yodo radiactivo. 171 Pero, es posible, que la amifostina proteja el tejido normal de la glándula salivar del daño inducido por la radiación, 172 y por lo tanto, su uso probablemente debería limitarse al paciente ocasional que requiere múltiples administraciones de yodo radioactivo por metástasis en lugar de, su uso adyuvante para la ablación del remanente tiroideo. Los menores efectos secundarios han sido descritos con la administración subcutánea, 500 mg, antes de yodo radiactivo ingestión. Aparicición de 2ª neoplasias tras el tratamiento con I-I131. Después de la terapia con yodo radiactivo para el cáncer de tiroides 173 se ha descrito un mayor riesgo de neoplasias malignas secundarias. Dada la presencia de la proteína transportadora de yoduro (NIS) en las glándulas 1.Introducción 114 / 299 salivales y tejido mamario estrogenizado, y ser los tejidos gastrointestinales y urinarios vías de excreción fisiológicas del yodo radiactivo, es posible la hipótesis de que se produzcan cánceres gastrointestinales y vesicales, en glándulas salivales y mamas con mayor frecuencia en pacientes con cáncer de tiroides tratados con yodo radiactivo 174 . El riesgo de la leucemia mieloide aguda también se incrementa. 175 La prevalencia, es de aproximadamente 0,5 por ciento, por lo general se produce entre 2 y 10 años después de la terapia I131. 176 El riesgo, es considerablemente más bajo cuando la dosis total recibida en sangre por tratamiento es de menos de 2 a 3 Gy o se han administrado múltiples tratamientos con dosis pequeñas. En un estudio de 6840 pacientes tratados por cáncer de tiroides en Suecia, Italia y Francia, el 62 por ciento de los pacientes que recibieron terapia con yodo radiactivo (con una actividad media acumulada de 162 mCi, 177 presentaron un incremento significativo del riesgo de neoplasias malignas secundarias en hueso y el tejido blando (riesgo relativo (RR)= 4,0), órganos genitales femeninos (RR =2,2), sistema nervioso central (RR =2,2), y leucemia (RR= 2,5). Además, se observó una relación de dosis-respuesta entre la actividad administrada y el riesgo de neoplasias malignas sólidas y de leucemia. Aunque el cáncer de mama fue diagnosticado con mayor frecuencia en mujeres tratadas por cáncer de tiroides, no se identificó ninguna relación entre el yodo radiactivo y el cáncer de mama. Un meta-análisis realizado en 2009 encontró un RR= 1,19 de 2ª 1.Introducción 115 / 299 neoplasias en pacientes con cáncer de tiroides tratados con yodo radiactivo en comparación con los no tratados con I-131. 178 Es importante señalar que mientras que las altas dosis acumulativas de radioyodo pueden estar asociadas con un aumento estadísticamente significativo de segundas neoplasias malignas (riesgo relativo), la magnitud de este riesgo (riesgo absoluto) es bastante pequeña. Sin embargo, cualquier riesgo de malignidad secundaria requiere un análisis cuidadoso de los riesgos frente a los beneficios de la radioablación para los pacientes con enfermedad de bajo riesgo y para aquellos pacientes con cáncer de tiroides persistente o recurrente que pueden recibir un tratamiento complementario con radioyodo. Un dato a tener en cuenta es los pacientes preparados con TSHrh presentan una menor radiación corporal total inferior que aquellos sometidos a retirada de la hormona tiroidea, debido fundamentalmente a la más rápida eliminación de yodo radiactivo en pacientes esteroideos frente a los pacientes en hipotiroidismo. De hecho, en un estudio realizado, 179 la frecuencia de translocaciones en los linfocitos periféricos después de yodo radiactivo fue mayor en los pacientes preparados con retirada de hormona tiroidea (T4 off) en comparación con los preparados con TSHrh. Función gonadal. Podemos encontrarnos con oligospermia transitoria y disminución de la función ovárica, pero la infertilidad masculina subsecuente es rara excepto después de altas dosis. 180 En un estudio de hombres que reciben menos de 150 mCi (5,5 GBq) de 1.Introducción 116 / 299 yodo radiactivo, se produjo un aumento transitorio de la hormona folículo estimulante (FSH), pero no de oligospermia o cambio en los niveles de testosterona en suero 181 ; un tercio de los hombres que recibieron 350 a 750 mCi (13 a 27,7 GBq) desarrolló oligospermia transitoria. Una revisión sistemática 182 concluyó, que la evidencia bioquímica de daño gonadal puede ser apreciada hasta 18 meses después del tratamiento con yodo radioactivo, pero no se identificaron efectos sobre la fertilidad y la descendencia. Amenorrea transitoria de uno a cuatro meses se produce en aproximadamente el 10 al 25 por ciento de las mujeres tratadas con yodo radioactivo. 183 En un estudio de mujeres que habían recibido terapia con I-131 para el cáncer de tiroides antes de los 45 años, la menopausia se produjo en promedio 1,5 años antes que en las mujeres con bocio nodular tratados con dosis equivalentes de T4 Las anomalías genéticas y cromosómicas en los niños debido a la exposición de los padres a I-131 probablemente ocurran en sólo el 1 por ciento de los nacidos vivos después de dosis administradas acumulativos de 500 mCi (18.500 GBq), e incluso con menos frecuencia después de dosis más bajas. La posibilidad de embarazo en las mujeres tratadas con I-131 antes de quedar embarazadas suele ser normal. 184 Obstrucción del conducto nasolagrimal .La obstrucción del conducto nasolagrimal, presentando epífora, se puede producir después una actividad administrada de 100 mCi, 185 y puede ser causa de falsos positivos en el RCT 1.Introducción 117 / 299 en la órbita. 186 1.15.4.3. Seguridad radiación En 2011, la American Thyroid Association (ATA) publicó las recomendaciones sobre seguridad radiológica para pacientes, familiares, cuidadores, y el público después de una terapia con I-131. 187 Las recomendaciones se basan en la experiencia clínica y los datos disponibles. Sin embargo, los datos sobre los resultados a largo plazo son limitados. Las recomendaciones están de acuerdo con la Comisión Reguladora Nuclear (Nuclear Regulatory Commision, NRC) que sigue el principio de reducir la exposición a la radiación a niveles tan bajos como sea razonablemente posible. (Criterios ALARA, as low as Reasonably Achievable") Criterios de alta de pacientes - De acuerdo con las regulaciones de la IAEA -Organismo Internacional de Energía Atómica-, un paciente tratado con I-131 puede ser dado de alta de la habitación de terapia metabólica siempre y cuando la exposición a la radiación de sus familiares o contactos más cercanos no exceda de 5 mili Sieverts (mSv, 500 mrem) por año y la exposición al público general, un niño o una mujer embarazada no sea superior a 1 mSv en un año. La exposición a la radiación se puede calcular en mrem o mSv utilizando la tasa de dosis. Para el cálculo de la dosis total efectiva equivalente se tiene en cuenta la información específica del paciente, como la actividad de I-131 administrado, la vida media física y biológica del I-131, y la duración 1.Introducción 118 / 299 prevista de tiempo de exposición a los familiares o cuidadores. Las tasas de dosis se establecen para una distancia de 1 m de la fuente de radiación (es decir, del paciente). Precauciones posteriores al tratamiento Los pacientes que reciben yodo radiactivo tienen el potencial de exponer a sus contactos cercanos y a su hogar a muy bajos niveles de radiación a través de la saliva, la orina o la radiación que emite de su cuerpo. Para garantizar la seguridad de los miembros de la familia, cuidadores y otros individuos, se recomiendan varias precauciones. Seguridad para los del miembros del público general Los pacientes tratados deben recibir asesoramiento específico sobre las precauciones necesarias para reducir la exposición a radiaciones. El paciente tratado debe permanecer al menos a 1 metro de distancia de los familiares, cuidadores, y el público en general tanto como sea posible durante aproximadamente 1 semana después del tratamiento. En general, el paciente tratado debe ser instruido para evitar el transporte público y acudir a lugares públicos (cine...) donde no pueda evitar el contacto próximo prolongado con otra persona. Para proteger a los miembros del hogar de la exposición a la radiación, se le dan al paciente las siguientes normas que debe seguir durante aproximadamente 1 semana al alta: Evitar dormir en la misma cama con otro adulto, mujer embarazada, 1.Introducción 119 / 299 bebé, o niño Evitar relaciones sexuales toallas, cuchillas de afeitar, cepillos de dientes de uso exclusivamente personal Usar utensilios de comida (vasos, cubiertos, servilletas,…...) preferentemente de un solo uso. Lavar la ropa de cama, toallas, ropa en contacto íntimo con posibles secreciones, (saliva, sudor, semen…) aparte del resto de los familiares con agua abundante. La duración del período de restricción depende de la dosis recibida, la cantidad de tejido tiroideo, y velocidad de eliminación. A modo de ejemplo, los pacientes tratados deben evitar dormir en la misma cama con un adulto durante 1 semana y puede que hasta 2-3 semanas con una pareja embarazada, bebé, o niño después del tratamiento con 200 mCi (7.400 MBq). El período de restricción se calcula individualmente para cada paciente tratado en función de la dosimetría al alta. La higiene personal El I-131 se excreta por vía renal y la excreción es máxima durante las primeras 48 horas después del tratamiento. Los pacientes deben mantenerse bien hidratados (2-3 litros de líquido al día) y orinar con frecuencia. Para evitar la contaminación personal, los pacientes deben ser meticulosos en su higiene personal, limpiando las superficies que pueden llegar a ser contaminada con 1.Introducción 120 / 299 orina, heces, vómito, sangre o sudor durante 48 horas después del tratamiento. La ropa de cama o en contacto íntimo con la piel que haya podido mancharse de orina, sudor se pueden lavar en la lavadora. Los platos y utensilios se pueden lavar a mano o en el lavavajillas. Los residuos desechables pueden ser arrojados al inodoro. Residuos no desechables (es decir, compresas para la incontinencia) se deben tirar en una bolsa de basura de plástico dedicado a los residuos radiactivos que se guardaran en el almacén de residuos de las instalaciones de medicina nuclear hasta que puedan ser eliminados como basura normal. Los viajes internacionales Los bajos niveles de actividad de 131-I (0.0003 mCi [0.01 MBq]) puede ser detectados por los sistemas de detección de radiación de los aeropuertos o fronteras internacionales. Los pacientes tratados pueden activar alarmas durante 95 días después de la terapia. Por lo tanto, los pacientes que viajan dentro de tres a cuatro meses después de recibir I-131 requieren documentación especificando la fecha de tratamiento, tipo y dosis de radionúclidos, el centro de tratamiento, e información de contacto del médico que administró el tratamiento. Futuro del embarazo En las mujeres diagnosticadas de cáncer de tiroides y que son sometidas a tratamiento con yodo radiactivo, el embarazo generalmente se debe retrasar por lo menos 9 meses-1año después de la terapia para asegurarse tras la 1.Introducción 127 / 299 regional, metástasis a distancia y mortalidad. La multifocalidad en un solo lóbulo tiroideo está asociada con mayor frecuencia de afectación del tiroides de forma bilateral. Esto podría explicar, al menos en parte, por qué las recurrencias y muertes relacionadas con cáncer de tiroides son menos frecuentes, después de una tiroidectomía total que con procedimientos quirúrgicos menos radicales. Invasión extratiroidea La extensión del tumor a través de la cápsula tiroidea está presente en un 8-32% de los CPT y es frecuentemente observada en carcinomas ampliamente invasivos foliculares y pobremente diferenciados. Es un factor independiente de peor pronóstico en CPT y CFT, exponiendo a los pacientes a mayor índice de recurrencia local, metástasis a distancia y mortalidad relativa al tumor. La clasificación TNM 7ª edición distingue 3 grados de afectación extratiroidea que pueden tener un impacto pronóstico diferente. Metástasis a distancia La presencia de metástasis a distancia en el momento del diagnóstico es señal de peor pronóstico en pacientes con CPT y CFT. Las metástasis a distancia están inicialmente presentes en 1-3 % de los CPT y en 7-15 % de los CFT. La mortalidad específica en pacientes con metástasis a distancia se incrementa con la duración del seguimiento de aproximadamente el 40% a los 5 años y del 70 % a los 15 años. 1.Introducción 128 / 299 Los análisis multivariante han demostrado que los siguientes factores están asociados con buen pronóstico incluso con metástasis a distancia: edad joven, tipo histológico papilar y folicular bien diferenciado, afectación pulmonar más que afectación ósea, pequeñas lesiones captantes de I-131. Sin embargo otro análisis multivariante ha demostrado que la existencia de enfermedad metastásica extensa tiene peor impacto en el pronóstico que el sitio (hueso o pulmón). Además un peor pronóstico también está asociado con la presencia de focos metastásicos con elevada captación de FDG-F18 en tomografía de emisión de positrones (PET). Un mejor pronóstico presentan los pacientes jóvenes con metástasis micronodulares que presentan captación de I-131. Factores moleculares Un peor pronóstico está asociado con pérdida de expresión de genes específicos de diferenciación tiroidea, tal y como los genes responsables el receptor de TSH, o tiroglobulina que se aprecian en tumores pobremente diferenciados o indiferenciados. Además, la sobreexpresión del transportador de la glucosa (glut-1) es observado en canceres de tiroides pobremente diferenciados y es responsable del incremento de captación de FDG en PET. Extensión de la cirugía primaria La recurrencia local o el incremento del desarrollo de metástasis a distancia puede ser debida a un retraso en el diagnóstico (>1año) o porque el 1.Introducción 129 / 299 comportamiento del tumor primario es agresivo. Sin embargo otra posible causa puede ser una cirugía inadecuada porque el protocolo de cirugía fue incompleto o el tumor era muy extenso. Una resección incompleta de los focos de neoplasia en el cuello afectan significativamente al pronóstico y esto también sucede con los focos extratiroideos. Las segundas intervenciones son técnicamente más difíciles y están asociadas a mayor riesgo de complicaciones que el procedimiento quirúrgico primario .La tiroidectomía se completa después de 2 ó tres días o tras tres meses. Una segunda intervención quirúrgica puede estar indicada en tres circunstancias: en pacientes sometidos a lobectomía por una lesión supuestamente benigna que después resulta ser un carcinoma folicular, en pacientes con carcinoma papilar con evidencia en el postoperatorio de metástasis ganglionares y particularmente aquéllos con focos fuera del lecho tiroideo observados en el rastreo posterior al tratamiento ablativo con I-131 o cuando los restos tiroideos son muy abundantes. 1.Introducción 130 / 299 2. JUSTIFICACIÓN 2.Justificación 133 / 299 El estudio del cáncer de tiroides es importante porque, si bien no es un tumor con una elevada mortalidad, es el cáncer que más rápidamente está incrementando su incidencia tanto a nivel Mundial 192 , 193 como local.28 No obstante, los CDT, que representan alrededor del 90% de los tumores de tiroides, en la mayoría de los casos el riesgo de muerte debida al CDT son menores del 1% al cabo de 20 años. 194 Es necesario contar con estrategias diagnósticas y terapéuticas uniformes para el CDT, ya que, ésta enfermedad necesita un abordaje multidisciplinario, que abarque la endocrinología, la medicina interna, la medicina nuclear, la oncología, la cirugía endocrina (general o de cabeza y cuello) e incluso la práctica general, y actúe en distintos marcos, no siempre dotados de los servicios adecuados. Además, la presentación clínica del cáncer de tiroides diferenciado ha pasado en las últimas décadas, de los casos avanzados que necesitaban tratamiento y supervisión intensiva a cánceres detectados por ecografías cervicales fortuitas que necesitan un tratamiento y seguimiento menos exhaustivo. No obstante, el paciente diagnosticado de cáncer de tiroides va a precisar seguimiento de por vida, por lo que es importante establecer un protocolo de seguimiento en estos pacientes después del diagnóstico y tratamiento inicial. La literatura permite encontrar series que defienden posturas más o 2.Justificación 134 / 299 menos agresivas, pero al igual que sucede en otro tipo de patología, la individualización del tratamiento debería ser el objetivo primordial. El carcinoma papilar de tiroides es un tumor epitelial maligno con diferenciación de células foliculares y que tiene rasgos nucleares característicos. El carcinoma papilar es la forma más común de cáncer tiroideo seguido por el folicular. Juntos, es a lo que comúnmente llamamos CDT. 195 Aunque son tumores infrecuentes antes de los 15 años, los carcinomas papilares representan el tumor tiroideo maligno pediátrico más frecuente. La mayoría de los carcinomas papilares se presenta en adultos entre los 20 y 50 años con una relación mujer: hombre de 4:1. Tal y como resalta el National Cancer Instituto, después del cáncer de mama, el de tiroides es el más frecuentemente diagnosticado. No obstante, la supervivencia global es excelente (superior al 90%), especialmente en pacientes menores de 45 años. EL límite de los 45 años resulta arbitrario en cierto punto, ya que puede subestimar el riesgo de mortalidad en pacientes con edades cercanas a este límite con metástasis a distancia, o por el contrario, puede sobreestimarlo en pacientes mayores de 45 años con metástasis ganglionares. El tratamiento convencional del cáncer de tiroides es la cirugía, como ya hemos mencionado anteriormente, ya sea total (o subtotal), unilateral (lobectomía).La cirugía del cáncer de tiroides debe ser realizada por cirujanos 2.Justificación 135 / 299 expertos integrados en equipos multidisciplinares, formados específicamente a tal fin y que operen cada año a un gran número de pacientes de cáncer de tiroides incluidos los nuevos casos y las reintervenciones.208En nuestro medio no siempre esto es así, y los pacientes proceden de equipos quirúrgicos diferentes y no siempre especializados en este tipo de cirugía. La tiroidectomía total facilita la ablación postquirúrgica con I-131 y el seguimiento adecuado al poder disponer de la Tg como marcador tumoral para detección de recidivas. No obstante, en el Consenso Europeo del 2006 la administración de I131 postquirúrgico a grupos de bajo riesgo era objeto de controversia usando dosis entre 30 y 100 mCi I-131.En la actualidad, en la última Guía ATA 2015 publicada se aconseja que si es necesario tratar (referido a grupos de bajo riesgo) debe ser con la menor dosis posible (30 mCi), mejor que con dosis mayores salvo que, se sospeche cirugía incompleta o un remanente tiroideo importante. Debido a que casi todos los pacientes tienen restos tiroideos o metástasis, es posible omitir la exploración de diagnóstico pre-tratamiento, administrar dosis terapéuticas empíricas de I-131, y obtener únicamente un RCT post-tratamiento a los 3-5 días después de la administración del mismo. Ningún estudio ha demostrado resultados superiores siguiendo uno u otro enfoque. La desventaja de la omisión de la exploración de diagnóstico, es que 2.Justificación 136 / 299 aquellos pacientes con metástasis pueden ser infra tratados por una estrategia que da a todos los pacientes la misma dosis inicial de radioyodo. Si bien, es cierto que si los restos tiroideos postquirúrgicos son abundantes, no vamos a poder valorar posibles metástasis ganglionares de pequeño tamaño. Por otra parte, hay algunos pacientes cuya tiroidectomía es tan completa que en la imagen de RCT pretratamiento no se observan restos tiroideos lo que llamamos un “cuello blanco” y por lo tanto, no se beneficiarían de la terapia con yodo radiactivo. En un estudio de 355 exploraciones, los autores concluyeron que el 53 por ciento de los pacientes tenían hallazgos en la exploración de tratamiento previo que podría haber alterado la gestión. La omisión de la exploración de diagnóstico pre-tratamiento puede ser razonable para los pacientes con un riesgo muy bajo de metástasis en los que el objetivo es la ablación de restos. Las directrices recomiendan exploración de diagnóstico si los resultados de la exploración nos cambiarían la decisión de tratar con yodo radiactivo o la actividad administrada. Si bien, es cierto, que la baja dosis de I-131 administrada en el RCT pretramiento puede ofrecer resultados falsamente positivos cuando los restos tiroideos son mínimos. Es por ello, que algunos grupos209han cuestionado el valor de la gammagrafía diagnóstica antes de la ablación tiroidea con I-131 por su escasa utilidad clínica, por la posibilidad de un efecto “stunning” en la posterior actividad terapéutica del I-131 y la consideración de que el RCT postratamiento realizado 3-5 días después de aplicar el I-131 es mucho más 3.Objetivos 143 / 299 Los OBJETIVOS de este trabajo de tesis doctoral cuya consecución total o parcial hemos pretendido alcanzar con el siguiente trabajo de investigación son los siguientes: Objetivo principal Determinar la utilidad del tratamiento empírico con dosis ablativa de I-131 sin RCT previo en pacientes con CDT de bajo riesgo donde no existe consenso. Objetivos secundarios 1. Correlacionar los hallazgos de RCT posttratamiento con respecto a valores de tiroglobulina estimulada, bien tras supresión hormonal o previo estímulo con TSHrh. 2. Determinar la utilidad de tratamiento empírico con dosis altas de I-131 (150 mCi) previo estímulo con TSHrh en aquellos pacientes de elevado riesgo con metástasis ganglionares y factores de riesgo asociados que disminuirían su calidad de vida al someterlos a hipotiroidismo. Estimar si existen diferencias significativas con respecto a la preparación previa supresión de hormona tiroidea (T4off). 3. Establecer la prevalencia de tumores de muy bajo riesgo en nuestra serie que no precisan tratamiento según consenso y que sin embargo por otros motivos (ansiedad del paciente, facilitar seguimiento a largo plazo por parte 3.Objetivos 144 / 299 del endocrinólogo...) han sido sobre tratados con radioyodo previo estímulo con TSHrh o supresión hormonal. 4. MATERIAL Y MÉTODOS 4.Material y métodos 147 / 299 4.1. CARACTERISTICAS DE LA SERIE CLINICA 4.1.1. Número de enfermos y lugar de procedencia En el presente estudio fueron incluidos 299 pacientes diagnosticados de cáncer diferenciado de tiroides (CDT) y tratados con I-131 en la unidad de terapia metabólica del Hospital Vithas Xanit Internacional entre los años 2006 y 2014. Se trata de un estudio retrospectivo de revisión de la historia clínica electrónica. El lugar de procedencia geográfica de los pacientes fue principalmente la provincia de Málaga. Los pacientes diagnosticados y tratados en nuestro Hospital procedían tanto del sistema sanitario privado (a los que podíamos aplicar el protocolo establecido por nuestra unidad con total libertad), como del sistema sanitario público, (donde en muchas ocasiones la dosis administrada se decidía en el Comité Oncológico del centro de referencia), de ahí las diferencias en ocasiones de los criterios de tratamiento. 4.1.2. Datos recogidos de la historia clínica para su posterior análisis Nombre completo Número de historia clínica Sexo 4.Material y métodos 148 / 299 Edad al diagnóstico Antecedentes personales y/o familiares de enfermedades tiroideas Antecedentes personales de radiación Cirugía, tipo de intervención y fecha Descripción anatomo-patológica: tamaño del tumor, número de lesión /lesiones, tipo y subtipo histológico, invasión vascular, invasión capsular, afectación de márgenes, afectación ganglionar. Estadificación tumoral TNM (7º edición del American Joint Committee on Cancer; AJCC 2010) 200 en base a los datos anatomopatológicos aportados tras la cirugía. Preparación del paciente previo al tratamiento con I-131 (estímulo con TSHrh o suspensión de hormona tiroidea 4 semanas) Valores de TSH, T4L, Tg y AcTg en suero obtenidos el mismo día de la administración del tratamiento ablativo con I-131. Determinación en suero de Beta-HCG en todas la mujeres en edad fértil el mismo día del ingreso para administración del radioyodo para descartar gestación. Hallazgos del RCT previo al tratamiento (que se realizó sólo en los casos establecidos que se detallaran más adelante) Dosis de I-131 ablativa en mCi dispensada en cápsula vía oral y fecha 4.Material y métodos 149 / 299 de la administración de la misma Hallazgos del RCT tras administración de dosis de tratamiento de I-131 (postablación) que realizamos entre el 5ª y el 7ª día. 4.1.3. Clasificación de los pacientes según grupos de riesgo El pronóstico del CDT está en relación con el tipo histológico del tumor, la extensión del mismo que valoramos con la clasificación TNM (Tumor Node Metastasis), la edad, y el sexo. De acuerdo con el Consenso Europeo del 2006 utilizamos la clasificación de la ATA adaptada, agrupando la los pacientes en 3 categorías de riesgo: 1. Muy bajo riesgo: microcarcinoma unifocal T1 igual o menor a 1cm) N0M0 sin extensión a través de la cápsula tiroidea. 2. Bajo riesgo: T1 (mayor de 1 cm) N0M0 o T2N0M0 o multifocal T1N0M0. 3. Alto riesgo: cualquier T3 y T4 o cualquier T, N1 o cualquier M1. Por lo tanto, los criterios de inclusión fueron: 1. Pacientes diagnosticados de CDT y sometidos a tiroidectomía total /subtotal. 2. No haber realizado RCT con I-131 previo al tratamiento ablativo 4.Material y métodos 150 / 299 3. Tumor primario: T1 (mayor de 1 cm) N0M0 o T2N0M0 o multifocal T1N0M0. 4. Tumor primario: cualquier T3 y T4 o cualquier T, N1 o cualquier M1. Los criterios de exclusión fueron: 1. Tumores T<1 cm salvo que por otras motivos (dudas de la existencia de multifocalidad, afectación de márgenes se incluyeran) ya que en los casos de muy bajo riesgo no se debe administrar el tratamiento según consenso. 2. Tumores tratados previamente con radioyodo tras tiroidectomía total ya que entonces no se trataría de una destrucción de tejido tiroideo normal residual 3. Embarazo 4.1.4. Dosis con intención ablativa de I131 administradas A los pacientes que cumplían los criterios anteriormente descritos establecimos administrarles una dosis empírica fija de I-131 de 100, 150 o mayores según los siguientes criterios: Pacientes de bajo riesgo sin metástasis ganglionares conocidas tras cirugía (N0 M0) 100 mCi de I-131. 4.Material y métodos 151 / 299 Pacientes con metástasis ganglionares conocidas (por informe postoperatorio) márgenes afectos, invasión de estructuras vecinas, o metástasis pulmonares conocidas: 150 mCi de I-131 Pacientes con metástasis óseas o a distancia (cerebrales) conocidas 180 a 200 mCi de I-131 4.1.5. Tratamiento ablativo con I-131 tras cirugía Para la realización correcta de la ablación de restos tiroideos con I-131 y conseguir una estimulación adecuada de la TSH para maximizar la captación por el tejido tiroideo normal o neoplásico (TSH >30-50 mu/ml) hemos usado los dos métodos de preparación disponibles en la actualidad: 1. Retirada del tratamiento con levotiroxina (T4off) durante un total de 4 semanas para lograr una estimulación endógena de la TSH. 2. Administrando tirotropina alfa (Thyrogen®), Genzyme transgenics Corporation, Cambridge, MA) dos inyecciones IM de 0.9 mgr, a las 48 y 24 h de la administración del radioyodo (estimulación exógena), continuando el paciente la ingesta de hormona tiroidea sustitutoria (T4) y conservando su calidad de vida. La actividad bioquímica de la tiroglobulina alfa es la misma que la de su congénere natural; es decir, se une selectivamente a los receptores de TSH presentes en las células epiteliales del tiroides, estimulante la 4.Material y métodos 152 / 299 captación y organificación del yodo, facilitando la síntesis y liberación de tiroglobulina y de las hormonas tiroideas: tiroxina (T4) y liotironina (T3). La tirotropina alfa es una glucoproteína formada por dos subunidades diferentes (heterodímero). La subunidad alfa está formada por una cadena peptídica de 92 aminoácidos, con dos lugares de glucosilación (asparagina 52 y 78). Por su parte, la subunidad beta está constituida por 118 aminoácidos, con un único punto de glucosilación (asparagina 23). Las dos subunidades están ligadas mediante enlaces no covalentes y la estructura dimérica es esencial para el desarrollo de la actividad biológica. La obtención de la tirotropina alfa se realiza mediante ingeniería genética, utilizando cultivos de células de mamífero, concretamente de células de ovario de hámster chino, trasnfectadas con plásmidos recombinantes que contenían las secuencias de ADN que codifican las subunidades alfa y beta de la tirotropina humana. La tirotropina alfa es un medicamento de uso hospitalario. Los efectos adversos son raros, menores y transitorios y consisten en náuseas, fatiga y cefalea. La decisión de administrar TSHrh o bien suprimir hormona tiroidea sustitutoria previo al tratamiento con radioyodo estuvo basada en: Minimizar los efectos del hipotiroidismo en personas con mala tolerancia demostrada, o Tener otros factores de riesgo tales como: 6.Discusión 255 / 299 exenta de riesgos. Por lo tanto, una opción más práctica a nuestro criterio es la que ofrece el grupo de Schlumberger y Pacini,209 que consiste en aplicar dosis altas de I-131 ( 100 mCi ) con administración de corticoides para prevenir el edema de cuello sabiendo que probablemente estos pacientes requieran de otra dosis adicional de I-131. Una cuestión práctica a tener en cuenta al considerar la utilidad de la exploración de diagnóstico postquirúrgico previa a la ablación de restos, es que incrementaría ligeramente el tiempo que permanece el paciente en hipotiroidismo, (más de 4 semanas), ya que la preparación para su óptima realización conlleva: - supresión de hormona tiroidea durante 4 semanas y dieta baja en yodo 15 días, -Tras obtener el resultado del RCT pretratamiento, si éste muestra restos en lecho, deberíamos solicitar una dosis de radioyodo con intención ablativa y tener disponibilidad de la habitación de tratamientos metabólicos. Esto último, puede suponer una demora de 1 semana más, por lo menos, manteniendo al paciente en situación de hipotiroidismo, o, si no existiera disponibilidad de la misma, tendríamos que posponer el tratamiento ablativo reanudando la ingesta de hormona tiroidea sustitutoria hasta que hubiese disponibilidad de la misma. Si por motivos de no tolerancia a la situación de hipotiroidismo se decide realizar previo estímulo con TSHrh, esto supondría un considerable gasto farmacológico ya que habría que administrarlo en dos 6.Discusión 256 / 299 ocasiones previo al RCT pretratamiento, y previo al tratamiento ablativo con radioyodo, puesto que el estímulo de TSH es puntual, y no prolongado en el tiempo, como sucede cuando suspendemos la levotiroxina. En nuestra serie, al igual que otros autores209, sólo realizamos RCT pretratamiento con fines diagnósticos a 21 pacientes, en los cuales teníamos dudas de la extensión de la cirugía, o de la posible existencia de metástasis locoregionales o a distancia, siempre en hipotiroidismo (T4 off) y previa realización de 2 semanas de dieta baja en yodo. Sólo en 4 casos (21%) hubo diferencias entre los hallazgos del RCT pretratamiento y el posttratamiento. Además, en uno de ellos (4,7%) se observó menor captación en el RCT posttratamiento lo que puede ser justificado por un fenómeno de “stunning” o aturdimiento tiroideo, ya descrito anteriormente por otros autores 210 con discrepancias en la explicación del mismo. Los otros 3 casos restantes (14,2%) presentaron un incremento significativo de la sensibilidad observándose mayor número de lesiones en el RCT postratamiento, que en el RCT pretratamiento, como confirman los estudios de otros autores209. Cuando se utiliza la TSH rh para la ablación de restos, el protocolo estándar, sólo permite obtener un RCT post-tratamiento a las 72 h de la administración IM de la última dosis de TSHrh y determinación simultánea de TSH, Tg, AcTg, ese mismo día. La realización de SPECT/TAC I-131 (tomografía computarizada de 6.Discusión 257 / 299 emisión de fotón único) presenta una mayor sensibilidad que la imagen planar tradicional. 211 Como ejemplo, en un estudio de 81 lesiones no concluyentes en las imágenes planares, la localización o la caracterización de las lesiones se logró en un 83 a 85 por ciento de las imágenes SPECT/ TAC con I-131. En otro estudio, el empleo de SPECT /TAC en la adquisición de las imágenes postratamiento ablativo con I-131, alteró significativamente la evaluación inicial de riesgos, con un impacto resultante sobre el manejo clínico inicial. Aunque nosotros disponíamos de gammacámara híbrida para poder realizar SPECTTAC, no consideramos realizarla de forma rutinaria en los rastreos de control postratamiento salvo, en casos de dudas, ya que en la mayoría de los casos, estábamos tratando restos tiroideos normales. Entre el 75 y el 100 por cien de los pacientes con cáncer de tiroides tienen captación de I-131 en el lecho tiroideo después de la tiroidectomía. 212 En nuestra serie, de 284 pacientes tratados por primera vez para ablación de restos tiroideos sólo hemos encontrado ausencia de los mismos en 11 pacientes, lo que representa un 3,8% de la muestra. Es decir, nos hemos encontrado hallazgos (tejido tiroideo residual normalmente) en un 96,2 % de los pacientes a los que hemos administrado una dosis de tratamiento ablativo sin RCT previo diagnóstico. De los 11 pacientes con RCT postratamiento en blanco, hubo uno de ellos, que a pesar de tener un RCT postratamiento negativo con I-131, presentaba un conglomerado adenopático por otra técnica de imagen (TAC), y progresión en su evolución. La no captación de I-131 en 6.Discusión 258 / 299 este caso, puede ser explicada por desdiferenciación de las células tiroideas metastásicas. En estos casos, no debería administrarse otra dosis de I-131, y se debería completar el estudio, tal y como se hizo ,con otras técnicas de diagnóstico por imagen (ecografía, TAC, RM, PET-TAC) para buscar restos /adenopatías no captadores de yodo pero subsidiarias de rescate quirúrgico para de esta forma completar el tratamiento y llegar al objetivo de curación. Otros 3 rastreos postratamiento ablativo negativos, presentaban tumores con componente oncocítico, que normalmente no presenta captación con I-131. No obstante, el tratamiento de estos tumores, está justificado sobre todo al principio, porque las células tiroideas adyacentes normales que sí captan I-131, pueden actuar eliminando por continuidad a éstas. En otros dos casos de RCT negativo o “en blanco” tras tratamiento ablativo, la ausencia de restos tiroideos podría estar justificada porque la intervención fue realizada por un cirujano experto, sin poder descartar completamente otra causa (exceso de ingesta de yodo, bloqueo faramcológico…). Solamente realizamos RCT previo al tratamiento a 21 pacientes en los supuestos descritos con anterioridad (dudas de la extensión del tumor, equipo quirúrgico desconocido...).En este grupo, sólo observamos un caso de aturdimiento tiroideo, lo que supondría un 4.7% de la muestra(hubo menor captación en el RCT postablación que en el previo realizado con intención diagnóstica).En el resto de pacientes, hubo una adecuada correlación entre los 6.Discusión 259 / 299 hallazgos del RCT previo al tratamiento con baja dosis y los hallazgos del RCT postablación a dosis mayores. No obstante, hemos encontrado 3 pacientes, en los que el RCT postablación aportaba más información sobre la extensión del tumor, modificando así, la estadificación inicial. Por último, hemos encontrado un paciente que mostraba un RCT postablación con I-131 que, pese a ser concordante, confirmaba la existencia de lesiones que se intuían en el previo. En cuanto a la relación entre los valores de tiroglobulina y el rastreo corporal total postratamiento con radioyodo nos encontramos, que del total de pacientes con Tg indetectables inferiores a 1ng/ml y AcTg indetectables, sólo 11, presentaban un RCT en blanco, mientras que en 88 (88%) de ellas con AcTg indetectables y Tg indetectables, el RCT presentaba hallazgos. Esto último, es algo que puede complicar el seguimiento de los pacientes a largo plazo, ya que, aunque la Tg no esté elevada, presentan restos que en cualquier momento en el seguimiento pueden aumentar haciéndonos dudar de si son restos tiroideos normales o no. Algunos autores, 213 han demostrado que niveles bajos de Tg sérica estimulada bien con TSH endógena o exógena en el primer control después de la ablación del remanente tiroideo con radioyodo con un nivel de corte o “cut off” de <5,4 ng/ml, es decir, significativamente bajo, podría ser un indicador de buen pronóstico, aunque, por desgracia, no puede distinguir a aquellos 6.Discusión 260 / 299 pacientes que llegarán a estar libres de enfermedad sin ningún otro tratamiento, de los que precisarán más tratamientos ya sea con radioyodo o cirugía . Como ya se ha mencionado con anterioridad, la tiroglobulina es la pro hormona dela tiroxina (T4) y de la triyodotironina (T3) y sólo es sintetizada por la célula folicular tiroidea, por lo que su detección en biopsia, ofrece una especificidad acerca del origen del tejido. Además, su determinación en suero mediante métodos de inmunoanálisis nos da información sobre la presencia o ausencia de enfermedad residual, recurrente o metastásica. Normalmente, la Tg es medida por un método inmunométrico, no obstante, pese a los esfuerzos por la estandarización de los métodos de determinación en suero los valores de Tg difieren cuando son obtenidos en diferentes laboratorios por diferentes métodos. Incluso empleando el mismo método, en ocasiones se ha descrito variabilidad en las mediciones, 214 que puede afectar a las determinaciones seriadas que son requeridas para un seguimiento adecuado de todo paciente intervenido de cáncer de tiroides. No obstante, estas variaciones siempre serán menores que las que se producen por usar métodos de determinación diferentes. Desde el desarrollo del material de referencia CRM-457, la adopción de este estándar por la mayoría de los fabricantes de inmunoanálisis de Tg ha reducido ostensiblemente, pero no eliminado, la variabilidad entre métodos. Inmunoanálisis estandarizados frente al CRM-457 pueden diferir en el resultado producido para una misma muestra en hasta 4 veces su valor. Estas diferencias entre métodos se atribuyen a diferentes especificidades de los 6.Discusión 261 / 299 anticuerpos de medida usados por los distintos fabricantes, así como a diferencias en la matriz usada para diluir los estándares y los sueros de los pacientes. También dicha variabilidad suele estar producida por variaciones en los AcTg usados, por los diferentes procesos de yodación de tiroglobulina la tiroglobulina producida por las células tiroideas cancerígenas puede incluso ser más heterogénea por alteración en la glicosilación enzimática y iodinización que produce diferencias en su conformación que hacen que no sea reconocida por los métodos estándar de inmunoanálisis. La diferente especificidad de los métodos de determinación hace que los resultados de Tg producidos por diferentes análisis no sean intercambiables, por lo que, los puntos de corte establecidos en las guías clínicas para el seguimiento del CDT (detectabilidad bajo terapia supresiva o 2, 5 y 10 ng/ml con estimulación con TSH) no deben considerarse como cifras absolutas sino como algo orientativo. Por ello es de gran importancia, para decidir el estatus clínico del paciente, la tendencia de la concentración de la Tg a lo largo del tiempo. La evolución de la concentración tiene especial trascendencia cuando los valores de concentración de Tg son bajos, o en los casos de pacientes con Tg sérica positiva y pruebas de imagen negativas. Esto es también así, en los pacientes que, por su bajo riesgo, no han sufrido radioablación, en los que la detectabilidad de Tg en suero no es criterio suficiente para indicar una recidiva de la enfermedad y tiene mayor valor pronóstico la tendencia de la concentración de Tg a lo largo de los sucesivos controles. 6.Discusión 262 / 299 En el contexto de CDT, la concentración de Tg sérica refleja masa tiroidea (tumor o remanente normal), lesión tiroidea (cirugía o PAAF) y estimulación del receptor de TSH endógena o con TSHrh. Debido a que la TSH es el principal regulador de la concentración de Tg sérica, es difícil interpretar los valores de Tg sin conocer el nivel de TSH del paciente. Aunque no hay un rango normal de referencia para Tg para los pacientes con CDT tratados, la relación normal entre la masa tiroidea y la Tg sérica provee un punto de referencia importante. Concretamente un gramo de tejido tiroideo normal libera aproximadamente 1 mcg /L (ng/ml) de Tg en la circulación cuando la TSH sérica es normal y aproximadamente 0,5micgr/ L (ng/ml) cuando se la suprime por debajo de 0,1 mUI/L. Habitualmente se produce un aumento de >5 veces en la Tg sérica bajo supresión con T4 que tras el estímulo con TSH endógena .Estudios comparativos muestran que las respuestas de la Tg estimulada con TSHrh son aproximadamente la mitad que las observadas con TSH endógena (es decir suspendiendo ingesta de hormona tiroidea.) 215 , 216 Además, los tumores pobremente diferenciados, presentan una respuesta disminuida (<3 veces) de la Tg sérica al estímulo con TSH. Los AcTg son detectados hasta en un 10% de la población general y en un 20 % de los pacientes con cáncer de tiroides que coincide con los hallazgos de nuestra serie donde 62 de los 299 pacientes un 20,73% presentaban 6.Discusión 263 / 299 niveles de AcTg por encima del valor de referencia de nuestro laboratorio (que marcaba como patológicos valores por encima de los 20) Cuando en un suero existen estos autoanticuerpos, la Tg existirá en forma libre y unida al anticuerpo. Por este motivo, es aconsejable realizar siempre junto a la medida en suero de la Tg la medida de los AcTg preferiblemente usando el mismo método, por el mismo laboratorio que lleva a cabo la medida de Tg, ya que en presencia de AcTg los valores de Tg pueden no ser clínicamente significativos. En los sueros de pacientes en que se detecte la presencia de anticuerpos, la concentración medida de Tg debe ser interpretada con cautela. Si se usa un método inmunométrico, un resultado de Tg indetectable no tiene valor clínico, y no debe ser tenido en cuenta para indicar ausencia de enfermedad residual o metástasis. Esta es la causa de que la National Academy of Clinical Biochemistry, recomiende a los laboratorios no informar del resultado en estas circunstancias, debido al peligro que representa esta información si no es bien interpretada. En cambio, si el resultado de Tg obtenido por el mismo método es elevado, indicando evidencia de enfermedad, la información clínica si es fiable pues la concentración real será la obtenida o superior. La presencia de AcTg también impide que podamos comparar las cifras de Tg evolutivamente. En estas circunstancias, una variación en la concentración de Tg de una muestra con respecto a la previa, puede deberse a variaciones en la magnitud de la interferencia, producida por cambios en la avidez del autoanticuerpo, y no a cambios en la concentración real. 6.Discusión 264 / 299 Los cambios en la concentración de AcTg están directamente relacionados con la concentración de Tg circulante. 217 De hecho, durante los primeros seis meses tras la tiroidectomía se observa una drástica caída de la concentración de AcTg, posiblemente debido a la ausencia de estímulo antigénico. En los pacientes con presencia de anticuerpos AcTg sin tejido tiroideo remanente, las concentraciones de autoanticuerpos van descendiendo progresivamente, llegando a ser indetectables a los pocos años tras la intervención. Por el contrario, los pacientes con persistencia de enfermedad mantienen un nivel de anticuerpos detectable e incluso exhiben un ascenso en su concentración. Aunque la importancia fisiopatológica de estos AcTg después de una tiroidectomía total no está clara, su persistencia durante más de un año tras la cirugía y radioablación del resto tiroideo probablemente indique la presencia de tejido tiroideo residual y posiblemente un incremento en del riesgo de recurrencia. No obstante, una elevación transitoria es esperable durante los primeros 6 meses tras el tratamiento con radioyodo. Este ascenso refleja la respuesta inmune al incremento de la liberación de Tg por la destrucción radiolítica de tejido tiroideo. La propia naturaleza de los anticuerpos AcTg los hace muy heterogéneos y los métodos para su determinación son muy diferentes en sensibilidad y especificidad. Estas diferencias son tan exageradas que, métodos estandarizados frente al mismo material de referencia, pueden diferir 7. CONCLUSIONES 7. Conclusiones 273 / 299 Del análisis de los resultados obtenidos en este trabajo hemos podido establecer, las siguientes conclusiones: I. Es posible en nuestro medio obviar el RCT pretratamiento con I-131 sin que ello suponga un incremento del riesgo de sobre tratamiento en pacientes. II. La erradicación sistemática de los restos de tejido tiroideo con I-131 facilita la detección temprana de recurrencia basada en la medida de la Tg y del RCT con I-131. III. Los tumores con indicación probable donde el Consenso no establece claramente beneficios por el tratamiento con I-131 (T1>1cm y T2N0M0 con tiroidectomía subtotal, sin disección ganglionar y menores de 18 años podrían ser subsidiarios de tratamiento. IV. Se recomienda seguir haciendo RCT con I-131 previo al tratamiento en aquellos casos donde el equipo quirúrgico no nos es conocido y son tumores T3, T4 o cualquier N1 o M1. V. Existe correlación significativa en la serie estudiada entre los niveles de Tg y los hallazgos del RCT. VI. La administración de dosis mayores de 100 mCi previo estímulo con TSHrh es una opción segura y eficaz para el tratamiento del cáncer de tiroides con metástasis ganglionares y /o grandes metástasis en médula o cráneo. 7. Conclusiones 274 / 299 8. ÍNDICE DE FIGURAS Y TABLAS Figura 1: Anatomía tiroidea (Fuente: Wikimedia Commons) .................................................................... 14 Figura 2: Vascularización tiroidea (Fuente: Netter. Atlas de Anatomía Humana.España. Editorial Masson. 2005)........................................................................................................................................................... 15 Figura 3: Folículo tiroideo .......................................................................................................................... 17 Figura 4: Cels.tiroideas ............................................................................................................................... 18 Figura 5: Cels.Parafoliculares .................................................................................................................... 19 Figura 6: Mecanismo de captación de yoduro en la cél Folicular tiroidea. ................................................ 22 Figura 7: Presencia de PAPILAS verdaderas (con eje fibrovascular), no necesarias para el diagnóstico .. 56 Figura 8: Cambios NUCLEARES característicos: núcleos ópticamente transparente ("vidrio molido”), pálidos o núcleos vacíos (ojos de la huérfana Annie) ................................................................................. 56 Figura 9: Ca. Folicular. Crecimientos papilares, revestidos por células de núcleos ................................... 70 Figura 10: Ca. Medular. Células poligonales, fusiformes y pequeñas, junto a material amiloide .............. 71 Figura 11: Ca. Pobremente diferenciado. Proliferación sólida, infiltrante, compuesta por células pleomórficas, con núcleos irregulares, con presencia de nucléolos evidentes y mitosis ............................ 73 Figura 12: Nódulo sólido hipoecogénico en LTD, de bordes bien definidos por fino halo hipoecoico, y con fino punteado ecogénico en su interior que sugieren microcalcificaciones ......................................... 94 Figura 13: Lesiones sólidas, hipoecogénicas con fino punteado ecogénico e hipervascularidad sugestivo de adenopatías metastásicas de un Ca. Tiroides ......................................................................................... 95 Figura 14: PET-TAC foco de actividad metabólica patológica paratraqueal izquierdo ........................... 96 Figura 15: Tipos de tiroidectomía (Fuente: endocrinoynutricion.files.wordpress.com) ............................. 98 Figura 16: Niveles ganglionares. (Fuente: Thyroid 2009; 19:1-48) ........................................................... 99 Figura 17: Valores esperados de Tg sérica relativos a la masa tiroidea y al valor de TSH ...................... 138 Figura 18: Dieta baja en yodo .................................................................................................................. 155 Figura 19: Cuello blanco .......................................................................................................................... 162 Figura 20: Restos en lecho tiroideo normales ........................................................................................... 162 Figura 21: Restos muy abundantes ........................................................................................................... 163 Figura 22: Escasos restos en lecho tiroideo .............................................................................................. 163 Figura 23: Restos y posibles adenopatías ................................................................................................. 164 Figura 24: Micrometástasis pulmonares ................................................................................................... 165 Figura 25: Metástasis pulmonares macroscópicas .................................................................................... 165 Figura 26: SPET-TAC con I-131.............................................................................................................. 165 Figura 27: PECT-TAC FDG-F18 metástasis pulmonares .......................................................................... 166 Figura 28: Metástasis óseas ...................................................................................................................... 166 Figura 29: Metástasis ósea en ala sacra derecha ....................................................................................... 167 Figura 30: Eliminación fisiológica del I-131 en el RCT ......................................................................... 167 Figura 31:Captación en fisiológica en mama lactante .............................................................................. 168 Figura 32: Captación fisiológica en timo y estómago .............................................................................. 169 Figura 33: Sexo de los pacientes .............................................................................................................. 177 Figura 34: Distribución entre sexo y edad de los pacientes ...................................................................... 178 Figura 35: Procedencia de los pacientes ................................................................................................... 178 Figura 36: Procedencia de los pacientes por provincias ........................................................................... 179 Figura 37: Tipo de intervención quirúrgica realizada ............................................................................... 180 Figura 38: Antecedentes personales ......................................................................................................... 180 Figura 39: Localización del tumor en la glándula tiroidea ....................................................................... 181 Figura 40: Dosis de I-131 en mCi administradas a cada paciente ............................................................ 182 Figura 41: Pacientes a los que se administraron dosis altas de I-131 (100 y 150 mCi) ........................... 182 Figura 42: Preparación previa (hipotiroidismo o TSHrh) y dosis de I-131 administradas ....................... 183 Figura 43: Pacientes tratados en función de la dosis recibida y preparación previa ................................ 184 Figura 44: Tiempo en tramo desde la cirugía por paciente ....................................................................... 185 Figura 45: Tipos histológicos de CDT hallados en la serie estudiada ...................................................... 187 Figura 46: Variante de cada tipo histológico ............................................................................................ 188 Figura 47: Variantes encontrada de carcinoma papilar ............................................................................ 189 Figura 48: Variantes encontradas de carcinoma folicular........................................................................ 189 Figura 49: Número de focos tumorales intratiroideos .............................................................................. 190 Figura 50: Encapsulación de los tumores multifocales ............................................................................ 190 Figura 51: Tamaño tumoral por paciente.................................................................................................. 191 8. Índice de figuras y tablas 276 / 299 Figura 52: Afectación, tamaño tumor y nº de focos por paciente ............................................................ 193 Figura 53: Clasificación de pacientes según estadio y afectación ganglionar por paciente ...................... 194 Figura 54: Clasificación de pacientes según estadio y tipo histológico ................................................... 195 Figura 55: Clasificación por estadio y tipo histológico en los varones .................................................... 196 Figura 56: Clasificación por edad del paciente y estadio ......................................................................... 197 Figura 57: Clasificación por estadio y género .......................................................................................... 197 Figura 58: Clasificación por estadio y género en > 45 años ................................................................... 198 Figura 59: Tumores de bajo riesgo según el tamaño del tumor, sexo y edad del paciente .................... 202 Figura 60: Pacientes con RCT postratamiento negativo ........................................................................... 209 Figura 61: Hallazgos del RCT postratamiento para pacientes con Tg y AcTg indetectables preparados mediante supresión hormonal (T4 off) ...................................................................................................... 210 Figura 62: Hallazgos del RCT postratamiento para pacientes con Tg y AcTg indetectables preparados con TSHrh (T4 on). ......................................................................................................................................... 211 Figura 63: Hallazgos del RCT postratamiento para pacientes con Tg indetectable y AcTg detectables previa preparación con T4 on ................................................................................................................... 213 Figura 64: Hallazgos del RCT postratamiento para pacientes con Tg indetectable y AcTg detectables previa preparación con supresión hormonal (T4 off). .............................................................................. 214 Figura 65: Hallazgos del RCT postratamiento en pacientes con Tg detectables y AcTg indetectables preparados con supresión hormonal (T4 off) ............................................................................................ 215 Figura 66: Hallazgos del RCT postratamiento en pacientes con Tg elevadas y AcTg indetectables preparados mediante estímulo con TSHrh (T4 on) ................................................................................... 215 Figura 67: Hallazgos del RCT postratamiento según preparación previa, valores de AcTg y valores de Tg detectables (>1ng/ml) ............................................................................................................................... 217 Figura 68: RCT postratamiento con los valores de Tg en rango para AcTg indetectables ....................... 218 Figura 69: RCT postratamiento con los valores de Tg en rango y AcTg detectables ............................... 219 Figura 70: Hallazgos del RCT postratamiento con valores de Tg en rango y AcTg indetectables. .......... 220 Figura 71: Hallazgos del RCT postratamiento con 150 mCi de I-131 previo estímulo con TSH rh (T4) comparado con TNM postquirúrgico ....................................................................................................... 221 Figura 72: Hallazgos del RCT postratamiento con 100 mCi de I-131 previo hipotirodismo (T4 off) comparado con TNM postquirúrgico ....................................................................................................... 222 Figura 73: Hallazgos del RCT postratamiento con 100 mCi de I-131 previo hipotirodismo (T4 off) o con estímulo con TSHrh (T4 on) ..................................................................................................................... 223 Figura 74: Relación entre edad y tipo histológico en aquellos pacientes que requirieron un nuevo tratamiento con I-131 ............................................................................................................................... 224 Figura 75: Relación entre sexo varón, edad y tipo histológico en aquellos pacientes que requirieron un nuevo tratamiento con I-131 ..................................................................................................................... 225 Figura 76: Relación entre sexo mujer, edad y tipo histológico en aquellos pacientes que requirieron un nuevo tratamiento con I-131 ..................................................................................................................... 226 Figura 77: Relación entre RCT postratamiento con I-131 (2ª) y valores de Tg en rango en pacientes con AcTg detectables ...................................................................................................................................... 227 Figura 78: Relación entre RCT postratamiento con I-131 2ª) y valores de Tg en rango en pacientes con AcTg indetectables. .................................................................................................................................. 229 Figura 79: Supervivencia global (SG), supervivencia libre de enfermedad (SLE) y exitus en pacientes que requirieron más de un tratamiento con I-131. ........................................................................................... 231 Figura 80: Supervivencia global (SG), supervivencia libre de enfermedad (SLE) y exitus en pacientes con T. Multifocal que requirieron más de un tratamiento con I-131. .............................................................. 232 Figura 81: Supervivencia global (SG), y Supervivencia libre de enfermedad (SLE) en pacientes de bajo riesgo según consenso Europeo de 2006 que requirieron más de un tratamiento con I-131 .................... 233 Figura 82: Supervivencia global (SG), Supervivencia libre de enfermedad (SLE) y Exitus, en pacientes de Alto Riesgo según consenso Europeo de 2006, que requirieron más de un tratamiento con I-131 ..... 234 Figura 83: Tiempo medio de supervivencia de la serie estudiada. .......................................................... 235 Figura 84: Tiempo medio de supervivencia de la serie estudiada para un seguimiento de 10 años ........ 236 Figura 85: Tiempo medio de supervivencia de la serie estudiada en varones para un seguimiento de 25 años .......................................................................................................................................................... 237 Figura 86: Tiempo medio de supervivencia de la serie estudiada en mujeres para un seguimiento de 40 años .......................................................................................................................................................... 238 Figura 87: Tiempo medio de supervivencia de la serie estudiada en varones con una edad superior igual a 45 años para un seguimiento de 25 años .................................................................................................. 239 Figura 88: Tiempo medio de supervivencia de la serie estudiada en varones con una edad superior igual a 45 años para un seguimiento de 10 años .................................................................................................. 240 8. Índice de figuras y tablas 277 / 299 Figura 89: Tiempo medio de supervivencia de la serie estudiada en mujeres con una edad superior o igual a 45 años para un seguimiento de 40 años ................................................................................................ 241 Figura 90: Tiempo medio de supervivencia de la serie estudiada en mujeres con una edad superior o igual a 45 años para un seguimiento de 10 años ................................................................................................ 242 Figura 91: Tiempo medio de supervivencia de la serie estudiada en pacientes con Ca.papilar para un seguimiento de 40 años ............................................................................................................................ 243 Figura 92: Tiempo medio de supervivencia de la serie estudiada en pacientes con Ca.papilar para un seguimiento de 10 años. ........................................................................................................................... 244 Figura 93: Tiempo medio de supervivencia de la serie estudiada en pacientes con Ca .Folicular de tiroides para un seguimiento de 24 años. ............................................................................................................... 245 Figura 94: Tiempo medio de supervivencia de la serie estudiada en pacientes con Ca. Folicular de tiroides para un seguimiento de 10 años. .................................................................................................. 246 8. Índice de figuras y tablas 278 / 299 9. ÍNDICE DE ABREVIATURAS AcTg Anticuerpos antitiroglobulina AGES Age at presentation, Grade of tumor, extent, size of primary tumor. AJCC Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer (American Joint Committee on Cancer) AMES Age presentation, Metastasis, Extent, Size of primary tumor ATA American Thyroid Association Beta-HCG Hormona Gonadotropina Coriónica (subunidad Beta) BMN Bocio multinodular BPA Bisfenol A CDT Carcinoma diferenciado de tiroides CFT Carcinoma folicular de tiroides CMTF Carcinoma medular de tiroides familiar CPT Carcinoma papilar de tiroides CTFNM Cáncer tiroideo familiar no medular EORT European Organisation for research and treatment of Cancer metodology FDG-F18 Fluorodesoxiglucosaflúor 18. FSH Hormona folículo estimulante HAMA Human anti-mouse antibodies, (anticuerpos anti-murino) I-131 Yodo 131 IM Intramuscular LT4 Levotiroxina MACIS Metastasis, Age at presentation, Completeness of surgical resection, Invasion extrathyroidal, size mCi Milicurios MIT Monoyodotirosina mSv MiliSieverts NCCN National Comprehensive Cancer Network NIS Cotransportador de Na+ /I – (Na-I synporter) NS Nódulo solitario PAAF Punción aspiración con aguja fina 9. Índice de abreviaturas 280 / 299 PBDE Difenil éteres polibromados PCB Bifenilospoliclorados PET Tomografía de emision de positrones PHAHs Polihalogenados aromáticos RAI Radioablacion con Iodo RCT Rastreo corporal total RM Resonancia magnética SEEN Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición SG Supervivencia global SLE Supervivencia libre de enfermedad SPECT / CT tomografía computarizada por emisión de fotones simples /tomografía computarizada T3 Tridoyotironina T4 Tiroxina TAC Tomografía axial computerizada Tg Tiroglobulina TNM Tumor, Size, Node metastasis y distant Metastasis TPO Tiroperoxidasa TSH Tirotropina TSHrh Tirotropina alfa, TSH recombinante TTF-2 Thyroid transcription factor 10. Bibliografía 287 / 299 76 W. J. Mack, S. Preston-Martin, L. Dal Maso et al., “A pooled analysis of casecontrol studies of thyroid cancer: cigarette smoking and consumption of alcohol, coffee, and tea,” Cancer Causes and Control, vol. 14, no. 8, pp. 773–785, 2003 77 E. Peterson, P. De, and R. Nuttall, “BMI, diet and female reproductive factors as risks for thyroid cancer: a systematic review,” PLoS One, vol. 7, no. 1, Article ID e29177, 2012. 78 B. A. Kilfoy, Y. Zhang, Y. Park et al., “Dietary nitrate and nitrite and the risk of thyroid cancer in the NIH-AARP diet and health study,” International Journal of Cancer, vol. 129, no. 1, pp. 160–172, 2011. 79 Y. Zhang, G. L. Guo, X. Han et al., “Do polybrominated diphenyl ethers (PBDE) increase the risk of thyroid cancer?” Bioscience Hypotheses, vol. 1,no. 4, pp. 195– 199, 2008. 80 D. C. Christiani, “Combating environmental causes of cancer,” The New England Journal of Medicine, vol. 364, no. 9, pp. 791–793, 2011. 81 E. Arnbjornsson, A. Arnbjornsson, and A. Olafsson, “Thyroid cancer incidence in relation to volcanic activity,” Archives of Environmental Health, vol. 41, no. 1, pp. 36–40, 1986. 82 G. Pellegriti, F. de Vathaire, C. Scollo et al., “Papillary thyroid cancer incidence in the volcanic area of sicily,” Journal of the National Cancer Institute, vol. 101, no. 22, pp. 1575–1583, 2009. 83 Hundahl 1998 Hundahl SA, Fleming Id , Fremgen AM, Menck HR, A National Cancer Database report on 53.856 cases of thyroid carcinoma treated in the US 1985-1995.Cancer 1998:83:2638-48. 84 DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, EngC. World Health Organization classification of tumours. Pathology and gennetics of tumors of endocrine organs.Lyon .IARC Press, 2004. 85 Mazaferri EL. Treating differentiated thyroid carcinoma: wher do we draw the line? Mayo Clinic Proc 1991; 66: 105-11 86 Hedinger C, Williams de, SobinLH. Histological typing of thyroid tumors .WHO International Histological Classification of tumors, 2ª de.Berlin: Springer-Verlag, 1988. 87 Khoo Ml , Bealsey NJ, Ezzat S, Freeman Jl, Asa SL. Overexpression of cyclin D1 and underexpression of p27 predict lymph node metastases in papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1814-18. 88 Hay ID.Nodal metastasses from papillary thyroid carcinoma. Lancet 1986; 2: 1283. 10. Bibliografía 288 / 299 89 Sobrinho-Simoes M , Eloy C, Vinagra J, Soares P. Molecular pathology of thyroid tumors : diagnostic and pronosticrelevance.INt J, SurgPathol 2010; 18 ( 3 Suppl) : 209 S-212 S. 90 Albores -Saavedra J, Gould E, Vardaman C, Vuitch F. The macrofollicular variant of papillary thyroid carcinoma: a study of 17 cases. Hum Pathol 1991; 22: 1195205. 91 Baloch ZW, Shafique K, Flannagan M, Livolsi VA,.Encapsulated classic and follicular variants of papillary thyroid carcinoma: comparative clinic pathologic study. Endocri Prac 2010, 16: 952-9 92 Chan JKC. Stric criteria should be applied in the diagnosis of encasulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma. Am J Clin Pathol 2002; 117: 168. 93 Renshaw AA,, Gould Ew. Why tehre is the tendency to “overdiagnose” the follicular variant of papillary thyroid carcinoma. Am JClinPathol 2002; 117: 1921. 94 Williams de, Abrosimov A, Bogdanova T, ITO M , Rosai J, Sidorov Y , Thomas GA.Guest editorial : Two Proposals Regardin the terminology of Thyroid Tumors .Int J SurgPathol 200; 8: 181-3. 95 Chan JKC, MBBS. Strict Criteria Should Be Applied in the Diagnosis of Encapsulated Follicular Variant of Papillary Thyroid Carcinoma .Am J Clin Pathol 2002;117:16-18 96 Sobrinho-Simões, MOliveira, MC., Castro IV, Fonseca E,Soares P,García-Rostan G, Hürthle (oncocytic) cell tumors of thyroid: etiopathogenesis, diagnosis and clinical significance. Int J Surg Pathol. 2005 Jan;13(1):29-35. 97 Herrera MF, Hay ID, Wu PS, Goellner JR, Ryan JJ, Ebersold JR, Bergstralh EJ, Grant CS. Hürtle cell (oxyphilic ) papillary thyroid carcinoma: a variant with more aggresive biologic behavior. World J Surg 1992;16:669-74. 98 Maximo V, Bothelho T, Capela J, Soares P, Lima J, Taveira A, Amaro T, Barbosa AP, Preto A, Harach HR, Williams D, Sobrinho-Simoes M .Somatic and germline mutation in GRIM-19 a dual funtion gene involved in mitocondrialmetabolismo and cell death, is linked to mitochondrion rich ( Hurtle cell) tumours of the thyroid.Br J Cancer 2005, 92:1892-8. 99 Ludviková M, Ryska A, Korabecná M, Rydlová M, Michal M.Oncocytic papillary carcinoma with lymphoid stroma (Wharthin -like tumour) of the thyroide: a distinct entity with favourable pronogsis. Histopathology 2001 ; 39: 17-24 100 Nkiforof YE , Biddinger PW, Thompson LDR, .Diagnostic surgical pathology and molecular genetics of the thyroid.Phyladelphia, PA. Lippincott Williamsand 10. Bibliografía 289 / 299 Wilkins, 2009. 101 DeLewis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C (eds ).World Helath Organization classification of tumorous .Pathology and genetics of tumors or endocrine organs.Lyon : IARC Press, 2004. 102 Thompson LD, Wieneke JA Heffess CS, Diffusesclerosin variant of papillary thyroid carcinoma: a clinicopathologic and immunophenotypic analysis of 22 cases. Endocr Pathol 2005; 16:331-48. 103 Hawk WA, Hazard JB. The many appearances of papillary carcinoma of the thyroid. Cleve Clin Q. 1976 WINTER;43(4):207-15. 104 Ostrowski ML, Merino MJ. all cell variante of papillary thyroid carcinoma of the thyroid .Am J SurgPathol 1996; 20: 964-74. 105 Rivera M , Ghossein RA, Schoder H, Gómez D, Larson SM , Tuttle RM. Histopathologic characterization of radiactive iodine-refractory fluorodeoxyglucose-positron emission tomography-positive thyroid carcinoma. Cancer 2008; 113: 48-56. 106 Evans HL. Columnar-cell carcinoma of the thyroid .A report of two cases of an aggresive variant of thyroid carcinoma. Am J ClinPathol 1986; 85:77-80 107 Wenig Bm, Thompson LD, Adair CF, Shmookler B, Heffess CS.Thyroid papillary carcinoma of columnar cell type: a clinopathologic study of 16 cases. Cancer 1998; 82:740-53. 108 Chen JH, Faquin WC, Lloyd RV, NoséV. Clinicopathological and molecular characterization of nine cases of columnar cell variant of papillary thyroid carcinoma.ModPathol 2011; 24: 739-49. 109 Akslen LA, Varhaug JE. Thyroid carcinoma with mixed tall-cell and columnar - cell features. Am J Clin Pathol 1990; 94:442-5. 110 Williams de, Abrosimov A, Bogdanova T, Demidchik EP, Ito M , Livolsi V, Lushnikov E, Rosai J, Tronko MD, Tsyb AF, Vowler SL, Thomas GA,. Morphologic characteristics of Chernobyl-related childhood papilary thyroid carcinomas are independent of radiation exposure but vary with iodine intake.Thyroid 2008; 18:847-52. 111 Ciampi R, Knauf JA, Kerler R, Gandhi M , Zhu Z, Nikiforova MN, Rabes HM, Fagin JA, Nikiforov YE. Oncogenic AKAP9-BRAF fusion is a novel mechanism of MAPK pathway activation in thyroid cancer. J Clin Invest 2005; 115: 94-101. 112 Asioli S, Erickson LA, Righi A, Jin L , Volante M, Jenkins S, Papotti M, Bussolati G, Lloyd RV. Poorly differentiated carcinoma of the thyroid: validation of the Turin proposal and analysis of IMP3 expression. Mod Pathol 2010; 23:1269-78. 10. Bibliografía 290 / 299 113 Harach HR, Franssila KO, Wasenius VM. Occult papillary carcinoma of the thyroid.A “normal” finding in Finland. A systematic autopsy study.Cancer 1985; 56:531-8. 114 Cameselle Teijeiro J, Sobrinho-Simões M. Carcinoma papilar de la glándula tiroides. Problemas en el diagnóstico y controversias. Rev Esp Patol 2003;36:37382. 115 Hirokawa M, Maekawa M, Kuma S, MiyauchiA.Cribriform-morular variant of papillary thyroid carcinoma-cytological and inmunocytochemical findings of 18 cases .Diagn Cytopathol 2010; 38: 890-6. 116 Cameselle-Teijeiro J, Menasce LP, Yap BK, Colaco RJ, Castro P, Celestino R, Ruíz-Ponte C, Soares P, Sobrinho-Simões M. Cribriform-morular variant of papillary thyroid carcinoma: molecular characterization of a case with neuroendocrine differentiation and aggressive behavior. Am J Clin Pathol. 2009 Jan;131(1):134-42. 117 Xu B, Yoshimoto K, Miyauchi A, Kuma S, Mizusaswa N, Hirokawa M, Sano T. Cribriform-morular variant of papillary thyroid carcinoma: a pathological and molecular genetic study with evidence of frequent somatic mutations in exon 3 of the beta-catenin gene. J Pathol. 2003 Jan; 199(1):58-67. 118 Soravia C, Sugg SL, Berk T, Mitri A, Cheng H, Gallinger S, Cohen Z, Asa SL, Bapat BV. Familial adenomatous polyposis-associated thyroid cancer: a clinical, pathological, and molecular genetics study.Am J Pathol. 1999 Jan;154(1):127-35 119 Ito Y, Miyauchi A, Ishikawa H, Hirokawa M, Kudo T, Tomoda C, Miya A. Our experience of treatment of cribriform morular variant of papillary thyroid carcinoma;difference in clinicopathological features of FAP-associated and sporadic patients. Endocr J. 2011;58(8):685-9. 120 Naganuma H, Iwama N, Nakamura Y, Ohtani N, Ohtani H, Takaya K, SkaiN.Papillary carcinoma of thryoid gland forming a myofibroblastic nodular tumor: report of two cases and review of the literature.PatholInt 2002; 52:54-8 121 Leal II, Carneiro FP, Basílio-de-Oliveira CA, Magalhães AV, Barbosa TW, da Silva FP, de Castro Montenegro FS. Papillary carcinoma with nodular fasciitislike stroma--a case report in pregnancy. Diagn Cytopathol. 2008 Mar;36(3):13941 122 Albores-Saavedra J, Housini I, Vuitch F, Snyder WH 3rd.Macrofollicular variant of papillary thyroid carcinoma with minor insular component.Cancer. 1997 Sep 15;80(6):1110-6. 123 Rufini V, Salvatori M, Fadda G, Pinnarelli L, Castaldi P, Maussier ML, Galli G.Thyroid carcinomas with a variable insular component: prognostic significance of histopathologic patterns. Cancer. 2007 Sep 15;110(6):1209-17 10. Bibliografía 291 / 299 124 Carcangiu ML, Zampi G, Pupi A, Castagnoli A, RosaiJ.Papillary carcinoma of the thyroid. A clinicopathologic study of 241 cases treated at the University of Florence, Italy.Cancer. 1985 Feb 15;55(4):805-28. 125 Woenckhaus C, Cameselle-Teijeiro J, Ruiz-Ponte C, Abdulkader I, Reyes-Santías R,Sobrinho-Simões M. Spindle cell variant of papillary thyroid carcinoma.Histopathology. 2004 Oct;45(4):424-7. 126 Cameselle Teijeiro J, Sobrinho-Simões M. Carcinoma papilar de la glándula tiroides. Problemas en el diagnóstico y controversias. RevEsp Patol 2003;36:37382. 127 Ruiz García J, Ruiz de Almodovar JM, Olea N, Pedraza V. Thyroglobulin level as a predictive factor of tumoral recurrence in differentiated thyroidecancer. JNucl Med 1991; 32:395-8. 128 Zafon C, Obiols G. Vía de señalización dependiente de la proteincinasa de activación mitogénica en el carcinoma papilar de tiroides. De las bases moleculares a la práctica clínica. Endocrinol Nutr 2009; 56:176-86. 129 Mitsutake N, Kanuf JA, Mitsutake S, Mesa C Jr ,Zhang L, Fagin JA.Conditional BRAFV600E expression induces DNA synthesis, apoptosis,dedifferentiation, and chromosomal instability in thyroid PCCL3 cells.Cancer Res 2005;65:2465-73. 130 Nikiforova MN, Kimura ET, Gandhi M, Biddinger PW, Knauf JA, Basolo F, Zhu Z, Giannini R, Salvatore G, Fusco A, Santoro M, Fagin JA, Nikiforov YE.BRAF mutations in thyroid tumors are restricted to papillary carcinomas and anaplastic or poorly differentiated carcinomas arising from papillary carcinomas. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Nov; 88(11):5399-404. 131 Soares P, Trovisco V, Rocha AS, Lima J, Castro P, Preto A, Máximo V, Botelho T, Seruca R, Sobrinho-Simões M .BRAF mutations and RET/PTC rearrangements are alternative events in the etiopathogenesis of PTC.Oncogene. 2003 Jul 17;22(29):4578-80. 132 Namba H, Nakashima M, Hayashi T, Hayashida N, Maeda S, Rogounovitch TI, Ohtsuru A, Saenko VA, Kanematsu T, Yamashita S.Clinical implication of hot spot BRAF mutation, V599E, in papillary thyroid cancers. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Sep;88(9):4393-7. 133 Xu X, Quiros RM, Gattuso P,Ain KB, Prinz RAHigh prevalence of BRAF gene mutation in papillary thyroid carcinomas and thyroid tumor cell lines. Cancer Res. 2003 Aug 1;63(15):4561-7. 134 Fugazzola L, Puxeddu E, Avenia N,Romei C, Cirello V, Cavaliere A, Faviana P, Mannavola D, Moretti S, Rossi S, Sculli M, Bottici V, Beck-Peccoz P, PaciniF,Pinchera A, Santeusanio F,Elisei RCorrelation between B-RAFV600E mutation and clinico-pathologic parameters in papillary thyroid carcinoma: data 10. Bibliografía 292 / 299 from a multicentric Italian study and review of the literature.EndocrRelat Cancer. 2006 Jun;13(2):455-64. 135 Cohen Y, Rosenbaum E, Clark DP, Zeiger MA, Umbricht CB, Tufano RP, Sidransky D, Westra WH .Mutational analysis of BRAF in fine needle aspiration biopsies of the thyroid: a potential application for the preoperative assessment of thyroid nodules.Clin Cancer Res. 2004 Apr 15;10(8):2761-5. 136 Thyroid.In: Edge SB, Byrd Dr, Compton CC, et al (eds) .AJCC Cancer Staging Manual.7Th de New York, NY: Sringer, 2010,pp87-96. 137 CobinRh ,Gharib H, Bergman DA, Clark OH,Cooper DS, Daniels GH, Dickey RA , Duick Garber JR, HAY ID, Kukora JS, Lando HM, Schorr AB, Zeiger MA, Thryoid Carcinoma Task Forece.AACE/AAES medical /surgical guidelines for clinical practice: management of thyroid carcinoma.American Association of Clinical Endocrinologist. American College of Endocrinolog. Endocr Pract 2001; 7:202-20 138 Ward LS, Morari EC, Leite JL , Bufaloen, Guilhen AC, Araujo PP, Tincani AJ Assumpcao LV, Matos .Identifying a risk profile for thyroid cancer .Arq Bras endocrinol Metabol 2007;51:713-22. 139 Vini L, Harmer C.Mana. Prognosis for fertility and ovarian function after treatment with radioiodine for thyroid cancer.Postgrad Med J. 2002 Feb; 78(916): 92–93 140 Corrales Hernandez JJ, Martin Iglesis D, Gómez Alfonso FJ,.Microcarcinoma papilar de tiroides¿ Es necesario el tratamiento con I131 tras la cirugía ? Argumentos a favor.Endocrinol lNutri 2006; 56:390-8. 141 National Comprehensive Cancer Network.clinical practice guidelines in oncology.Thyroid carcinoma.Version 1.2010. 142 Rosàrio Pw, Fagundes TA, PurischS. Treatment of papillary microcarcinoma of the thyroid.Arq Bras Endocrinol Nutri 2006;56:390-8. 143 EdisAJ.Surgical treatment for thyroid cancer.SurgClin North Am 1977;57:533-42. 144 Ihre Lundgren C. Are possible risk factors for differentiated thyroid cancer of prognostic importance? Thyroid. 2006 Jul;16(7):659-66. 145 Ward LS, Santarosa PL, Granja F, da Assumpção LV, Savoldi M,Goldman GH.Low expression of sodium iodide symporter identifies aggressive thyroid tumors.Cancer Lett. 2003 Oct 8;200(1):85-91. 146 Grant CS, Hay ID, Gough IR, Bergstralh EJ, Goellner JR, McConaheyWM.Local recurrence in papillary thyroid carcinoma: is extent of suergical resection important ? Surgery 1988;104:954-62. 10. Bibliografía 293 / 299 147 Sanders LE, Cady B. Differentiated thyroid cancer: reexamination of risk groups and outcome of treatment. Arch Surg 1998; 133: 419-25. 148 Mazaferri El, Jhiang SM. Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer.Am J Med 1994, 97:418-28. 149 Rodriguez JM, Moreno A, Parrilla P, Sola J, Soria T, Tebar FJ, Aranda F,Papillary thyroid microcarcinoma: clinical study and pronogsis.Eur J Surg 1997;163:255-9. 150 Shah JP, Loree TR, Dharker D, Strong EW, Begg C, Vlamis V. Pronostic factors in differentiated carcinoma of the thyroid gland. Am JSurg 1992, 164:658-61. 151 Coburn M, Teates D, Wanebo HJ. Recurrent thyroid cancer .Role of surgery versus radiactive iodine (I131) .Ann Surg 1994 219: 587-93. 152 Beyer et al. Breast Cancer Res Treat. 2009 May ; 115(1): 205–212. 153 American Thyroid Association Taskforce on radioiodinae Safety , Sisson Jc, Freitas J, Et al .Radiation safety in the treatment of patients with thyroid diseases by radioiodine I131 : practice recomendations of the American Thyroid Association .Thyroid 2011; 21: 335. 154 Brzozowska M, Roach Pj, .Timing and potencial role of diagnostic I-123 scintigraphy in assessing radioiodine breast uptake before ablation in postpartum women with thyroid cancer: a case series.ClinNucl Med 2006; 31:683. 155 Park Jt 2nd,Hennessey JV. Two-week low iodine diet is necessary for adecuate outpatient preparation for raioiodine Rh TSH scanning in patients taking levothyroxine .Thyroid. 2004; 14 (1) : 57. 156 Maruca J, Santner S, Miller K, Santen RJ. Prolonged iodine cleareance with a depletion regimen for thyroid carcinoma: concise communication.JNucl Med. 1984; 25 (10) : 1089. 157 Seo Young Sohn, Joon Young Choi, Hye Won Jang, HyeJEong Kim , Sang Man Jin, Se Won Kim, Sunghwan Suh, KyuYeonHur, JAeHyeon Kim, Jae Hoon Chung, and Sun WookKim.Asociation between excesive urinary iodine excretion and failure of radioaqctive iodine thyroid ablation in patientes with papillary thyroid cancer .Thyroid 2013;23(6) : 741-747. 158 Maxon, HR, Smith, HS. Radioiodine-131 in the diagnosis and treatment of metastatic well-differentiated thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 19:685. 159 Nĕmec J, Röhling S, Zamrazil V, Pohunková D. Comparison of the distribution of diagnostic and thyroablative I-131 in the evaluation of differentiated thyroid cancers. J Nucl Med 1979; 20:92. 10. Bibliografía 294 / 299 160 Park HM.Stunned thyroid after high-dose I-131 imaging. Clin Nucl Med 1992; 17:501. 161 Sherman SI, Tielens ET, Sostre S, et al. Clinical utility of posttreatment radioiodine scans in the management of patients with thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78:629. 162 Simpson WJ, Panzarella T, Carruthers JS, et al. Papillary and follicular thyroid cancer: impact of treatment in 1578 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 14:1063. 163 Wilson LM,Barrington SF, Morrison ID, et al. Therapeutic implications of thymic uptake of radioiodine in thyroid carcinoma. Eur J Nucl Med 1998; 25:622. 164 You DL Tzen KY, Chen JF, et al. False-positive whole-body iodine-131 scan due to intrahepatic duct dilatation. J Nucl Med 1997; 38:1977 165 Rudoni S, Toubeau M, Mansuy S, et al. [False positive scintigraphic images in the surveillance of differentiated thyroid cancers]. Ann Endocrinol (Paris) 1997; 58:399. 166 Lee SL.Complications of radioactive iodine treatment of thyroid carcinoma. J Natl Compr Canc Netw 2010; 8:1277. 167 Malpani BL, Samuel AM, Ray S. Quantification of salivary gland function in thyroid cancer patients treated with radioiodine. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 35:535. 168 Nakada K, Ishibashi T, Takei T, et al. Does lemon candy decrease salivary gland damage after radioiodine therapy for thyroid cancer? J Nucl Med 2005; 46:261. 169 Jentzen W, Balschuweit D, Schmitz J, et al.The influence of saliva flow stimulation on the absorbed radiation dose to the salivary glands during radioiodine therapy of thyroid cancer using 124I PET/CT imaging. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 37:2298. 170 Walter MA, Turtschi CP, Schindler C, et al. The dental safety profile of high-dose radioiodine therapy for thyroid cancer: long-term results of a longitudinal cohort study. J Nucl Med 2007; 48:1620. 171 Mendoza A, Shaffer B, Karakla D, et al. Quality of life with well-differentiated thyroid cancer: treatment toxicities and their reduction. Thyroid 2004; 14:133. 172 Zoberi I, Wasserman TH, Chao KS. A prospective, nonrandomized study of the impact of amifostine on subsequent hypothyroidism in irradiated patients with head and neck cancers.Semin Radiat Oncol 2002; 12:14. 173 Lang BH, Wong IO, Wong KP, et al. Risk of second primary malignancy in differentiated thyroid carcinoma treated with radioactive iodine therapy. Surgery 10. Bibliografía 295 / 299 2012; 151:844. 174 Chen AY, Levy L, Goepfert H, et al.The development of breast carcinoma in women with thyroid carcinoma.Cancer 2001; 92:225. 175 De Vathaire F, Schlumberger M, Delisle MJ, et al. Leukaemias and cancers following iodine-131 administration for thyroid cancer. Br J Cancer 1997; 75:734. 176 Glanzmann C. Subsequent malignancies in patients treated with 131-iodine for thyroid cancer. Strahlenther Onkol. 1992 Jun;168(6):337-43 177 Rubino C, de Vathaire F, Dottorini ME, et al. Second primary malignancies in thyroid cancer patients. Br J Cancer 2003; 89:1638. 178 Sawka AM,Thabane L,Parlea L,Ibrahim-Zada I,Tsang RW,Brierley JD,Straus S,Ezzat S,Goldstein DP. Second primary malignancy risk after radioactive iodine treatment for thyroid cancer: a systematic review and meta-analysis. Thyroid.2009 May;19(5):451-7. 179 Frigo A,Dardano A, Danese E, Davì MV ,Moghetti P,Colato C,Francia G,Bernardi F, Traino C, Monzani F, Ferdeghini M. Chromosome translocation frequency after radioiodine thyroid remnant ablation: a comparison between recombinant human thyrotropin stimulation and prolonged levothyroxine withdrawal.J Clin Endocrinol Metab. 2009 Sep;94(9):3472-6 180 Mandel SJ,Mandel L. Radioactive iodine and the salivary glands. Thyroid 2003; 13:265. 181 Ceccarelli C, Bencivelli W, Morciano D, et al. 131I therapy for differentiated thyroid cancer leads to an earlier onset of menopause: results of a retrospective study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3512. 182 Sawka AM, Lea J, Alshehri B, et al. A systematic review of the gonadal effects of therapeutic radioactive iodine in male thyroid cancer survivors. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 68:610. 183 Sawka AM, Lakra DC, Lea J, et al. A systematic review examining the effects of therapeutic radioactive iodine on ovarian function and future pregnancy in female thyroid cancer survivors.Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 69:479. 184 Bal C, Kumar A, Tripathi M, et al. High-dose radioiodine treatment for differentiated thyroid carcinoma is not associated with change in female fertility or any genetic risk to the offspring. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63:449. 185 Kloos RT, Duvuuri V, Jhiang SM, et al. Nasolacrimal drainage system obstruction from radioactive iodine therapy for thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:5817. 186 Shepler TR, Sherman SI, Faustina MM, et al. Nasolacrimal duct obstruction 10. Bibliografía 296 / 299 associated with radioactive iodine therapy for thyroid carcinoma. Ophthal Plast Reconstr Surg 2003; 19:479. 187 American Thyroid Association Taskforce On Radioiodine Safety, Sisson JC, Freitas J, et al. Radiation safety in the treatment of patients with thyroid diseases by radioiodine 131I: practice recommendations of the American Thyroid Association. Thyroid 2011; 21:335. 188 Kimberly M. Creach, Barry A.Siegel, Brian Nussenbaum, and Perry W.Grgsby. Radioyodinetherapy decreases recurrence in thyroid papillary microcarcinoma .ISRN Endocrinology 2012, article ID 816386 , 6 pages. 189 Ross DS, Litofsky D, Ain KB, Bigos T, Brierley JD, Cooper DS, Haugen BR, JonklaasJ, Ladenson PW, Magner J, Robbins J, Skarulis MC, Steward DL, Maxon HR, Sherman SI.Recurrence after treatment of micropapillarythryoid cancer .Thyroid 2009;19:1043-8. 190 Degrossi 1991Degrossi Oj , Rozados IB; Damilano S, Degrosi EB, de Ganino L, Pinkas M, Et al.Serum thyroglobulin and whole body scanning as markers in the folow -up differenciated thyroid carcinomas. Medicine (Buenos Aires) 1991; 51: 291-5. 191 Chao 2005 Chao -ma, JiaweiXie, anren Kuang. Is empiric I131 therapy justified for patients with positive thyroglobulin and negative I131 whole -body scanning resultsJournal of Nuclear Medicine 2005;46 ( 7): 1164-70. 192 Cramer JD, Fu P, Harth KC, Margevicius s, Wilhelm SM,. Analysis of the rising incidence of thyroid cancer sing the Suerveillance, epidemiology and End Results national cancer data registry.Suregery 2010; 148:1147-52. 193 OlaleyeO, Ekrikpo U, Moorthy R, Lyne o, Wiseberg J, Black M , Mitchell D. Increasing incidence of differentiated thyroid cancer in South East England 19872006.Eur Arch Otorhinolaryngol 2011; 268:899-906. 194 Randolph GW, Thompson GB, Branovan DI, Tuttle RM. Treatment of thyroid cancer: 2007--a basic review. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 69(2 Suppl):S92-7. 195 Sawka AM, Thephamongkhol K, Brouwers M, Thabane L, Browman G, Gerstein HC. Clinical review 170: A systematic review and metaanalysis of the effectiveness of radioactive iodine remnant ablation for well-differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Aug;89(8):3668-76 196 Haugen BR, Pacini F, Reiners C, Schulumberger M, Ladenson Pw, Sherman SI ,Et al .A comparison of recombiante human thyrotropin an thyroide hormone withdrawal for the detection of thyroid remnant or cancer.J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:3877-85 197 Pacini F, Molinaro E, Lippi F, Castagna MG, Agate L, Combinant Human TSH-