Resistencia a la insulina y perfil de adipoquinas en una población de niños con artritis idiopática juvenil

UNIVERSIDAD DE MÁLAGA Facultad de Medicina Departamento de Medicina y Dermatología TESIS DOCTORAL RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL Tesis doctoral presentada por Esmeralda Núñez Cuadros, licenciada en Medicina y Cirugía, por la que opta a grado de Doctor en Medicina Málaga, 2016 AUTOR: Esmeralda Núñez Cuadros http://orcid.org/0000-0003-1938-1678 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA Y DERMATOLOGÍA Don ANTONIO FERNÁNDEZ NEBRO, Doctor en Medicina y Cirugía, CERTIFICA que Dª Esmeralda Núñez Cuadros, ha obtenido y estudiado bajo mi dirección el material necesario para la realización de su tesis doctoral titulada: “Resistencia a la insulina y perfil de adipoquinas en una población de niños con artritis idiopática juvenil”. Y para que conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes expide el presente en Málaga, a 16 de noviembre de 2015. Fdo: Dr. Antonio Fernández Nebro FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA Y PEDIATRÍA Don JUAN PEDRO LÓPEZ SIGUERO, Doctor en Medicina y Cirugía, CERTIFICA que Dª Esmeralda Núñez Cuadros, ha obtenido y estudiado bajo mi dirección el material necesario para la realización de su tesis doctoral titulada: “Resistencia a la insulina y perfil de adipoquinas en una población de niños con artritis idiopática juvenil”. Y para que conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes expide el presente en Málaga, a 16 de noviembre de 2015. Fdo: Dr. Juan Pedro López Siguero Este trabajo de investigación recibió el apoyo de una Beca “moving4 niños con artritis” para jóvenes investigadores, concedida por la Sociedad Española de Reumatología Pediátrica (SERPE) durante su 10º Congreso celebrado en Granada durante los días 1416 noviembre 2013. Dedicado a los niños y sus familias, ellos merecen todos nuestros esfuerzos. A mi familia, motor de este proyecto Tabla 30 Diferencias antropométricas según el desarrollo puberal 126 Tabla 31 Diferencias en parámetros de TA y metabolismo lipídico según el desarrollo puberal 126 Tabla 32 Diferencias en parámetros del metabolismo hidrocarbonado según el desarrollo puberal 127 Tabla 33 Diferencias en niveles de adipoquinas y citoquinas proinflamatorias según el desarrollo puberal 128 Tabla 34 Diferencias antropométricas en función de la presencia de obesidad/sobrepeso 128 Tabla 35 Diferencias en parámetros de TA y metabolismo lipídico en función de la presencia de obesidad 129 Tabla 36 Diferencias en parámetros del metabolismo hidrocarbonado en función de la presencia de obesidad 130 Tabla 37 Diferencias en niveles de adipoquinas y citoquinas proinflamatorias en función de la presencia de obesidad 131 Tabla 38 Diferencias antropométricas en función de si recibían tratamiento con FAMEs 131 Tabla 39 Diferencias en parámetros de TA y metabolismo lipídico en función de en función de si recibían tratamiento con FAMEs 132 Tabla 40 Diferencias en parámetros del metabolismo hidrocarbonado en función de si reciben tratamiento con FAMEs 132 Tabla 41 Diferencias en niveles de adipoquinas y citoquinas proinflamatorias en función del tratamiento con FAMEs 133 Tabla 42 Diferencias antropométricas en función de si recibían tratamiento con FAMEb 133 Tabla 43 Diferencias en parámetros de TA y metabolismo lipídico en función de en función de si recibían tratamiento con FAMEb 134 Tabla 44 Diferencias en parámetros del metabolismo hidrocarbonado en función de si reciben tratamiento con FAMEb 134 Tabla 45 Diferencias en niveles de adipoquinas y citoquinas proinflamatorias en función del tratamiento con FAMEb 135 Tabla 46 Diferencias antropométricas en función del nivel de actividad de la enfermedad 135 Tabla 47 Diferencias en parámetros de TA y metabolismo lipídico en función de en función de la actividad de la enfermedad 136 Tabla 48 Diferencias en parámetros del metabolismo hidrocarbonado según grado de actividad de la enfermedad 136 Tabla 49 Diferencias en niveles de adipoquinas y citoquinas proinflamatorias en función de la actividad de la enfermedad 137 Tabla 50 Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación de variables generales y de actividad de la enfermedad con índices de resistencia a la insulina 139 Tabla 51 Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación de variables relacionadas con el tratamiento sistémico con índices de resistencia a la insulina 140 Tabla 52 Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación de variables antropométricas con los índices de resistencia a la insulina 141 Tabla 53 Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación de de variables de TA y lipídicas con los índices de resistencia a la insulina. 141 Tabla 54 Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación de adipoquinas y citoquinas inflamatorias con índices de resistencia a la insulina 142 Tabla 55 Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación del tiempo actividades sedentarias y encuesta de dieta mediterránea con índices de resistencia a la insulina 142 Tabla 56 Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación de variables generales y de actividad de la enfermedad con adipoquinas 144 Tabla 57 Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación de variables relacionadas con el tratamiento antirreumático con adipoquinas 145 Tabla 58 Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación de variables antropométricas con adipoquinas 145 Tabla 59 Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación de variables de TA y lipídicas con adipoquinas 146 Tabla 60 Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación de citoquinas inflamatorias con adipoquinas 146 Tabla 61 Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación del tiempo actividades sedentarias y encuesta dietética con adipoquinas 147 Tabla 62 Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación de variables generales y de actividad de la enfermedad con citoquinas proinflamatorias 147 Tabla 63 Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación de variables generales y de actividad de la enfermedad con citoquinas proinflamatorias 148 Tabla 64 Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación de variables antropométricas con citoquinas proinflamatorias 148 Tabla 65 Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación de variables de TA y lipídicas con citoquinas proinflamatorias 149 Tabla 66 Análisis Multivariante 151 INDICE DE FIGURAS Figura 1 Fisiopatología de la AIJ sistémica. Efectos de la IL-1 y IL-6 sobre los órganos diana 33 Figura 2 Algoritmo terapéutico según la categoría de AIJ 37 Figura 3 Mecanismos y factores determinantes del síndrome metabólico 44 Figura 4 Efectos metabólicos de las adipoquinas 54 Figura 5 Relación entre la expansión del tejido adiposo y el incremento del estado proinflamatorio 55 Figura 6 Papel de la IL-1 en la reducción de la sensibilidad a la insulina a través del adipocito 58 Figura 7 Fisiopatología de la leptina 60 Figura 8 Acciones metabólicas de la adiponectina sobre el metabolismo de los hidratos de carbono (A) y sobre el metabolismo lipídico (B) 62 Figura 9 Posible influencia del ejercicio físico en los mecanismos inmunológicos implicados en la AIJ. 66 Figura 10 Papel del tejido adiposo en el desarrollo de resistencia a la insulina y ésta de aterogénesis 75 Figura 11 Flujo de inclusion y exclusion de pacientes 105 Figura 12 Tratamiento con FAME 108 Figura 13 Prevalencia de obesidad entre los pacientes con AIJ según las definiciones OMS vs IOTF 111 Figura 14 Prevalencia de dislipemia y tipos más frecuentes entre los pacientes con AIJ 112 Figura 15 Porcentaje de pacientes con criterios de HTA 113 Figura 16 Prevalencia de síndrome metabólico en función de las definiciones empleadas 114 Figura 17 Dosis media de corticoides sistémicos (mg/kg/día) recibida desde el debut según subtipo de AIJ. 118 Figura 18 Tiempo de exposición a corticoides sistémicos según subtipo de AIJ. 118 Figura 19 Prevalencia de obesidad y sobrepeso (IOTF) según subtipo de AIJ 119 Figura 20 Prevalencia de HTA según subtipo de AIJ 120 Figura 21 Pacientes con alteraciones del metabolismo lipídico según subtipo de AIJ 121 Figura 22 Diferencias en la cifra de insulina basal entre varones y mujeres 125 Figura 23 Diferencias en el índice HOMA-RI según desarrollo puberal 127 Figura 24 Diferencias en los niveles de 25-OH-vitamina D en pacientes obesos vs no obesos 129 Figura 25 Diferencias en el índice HOMA-RI en obesos vs no obesos 130 Figura 26 Diferencias en los niveles de adiponectina en pacientes activos vs no activos 137 Figura 27 Diferencias en los niveles de leptina en pacientes activos vs no activos 138 Figura 28 Diferencias en los niveles de resistina en pacientes activos vs no activos 138 Figura 29 Regresión lineal entre diferentes parámetros metabólicos y el índice HOMA-RI 143 RESUMEN 23 RESUMEN TESIS DOCTORAL I. RESUMEN Justificación: El papel de la inflamación en el desarrollo de síndrome metabólico (SM), y concretamente de la resistencia a la insulina (RI), ha sido ampliamente demostrado en otras enfermedades autoinmunes, principalmente en adultos. Determinadas formas de artritis idiopática juvenil (AIJ) suponen un estado de inflamación sistémica que podría condicionar el desarrollo de este factor de riesgo cardiovascular. Resultaría interesante dilucidar los mecanismos implicados en su desarrollo, para poder establecer medidas preventivas que eviten complicaciones futuras. Objetivos: Conocer la prevalencia de la RI en nuestros pacientes con AIJ y su relación con factores como la adiposidad central, las citoquinas proinflamatorias (TNF-α e IL-6), las adipoquinas (leptina, resistina y adiponectina), la actividad clínica de la enfermedad y el tratamiento que reciben. Material y Métodos: Estudio observacional de corte transversal en una cohorte de pacientes con AIJ. Criterios de inclusión: niños ≥ 4 y ≤16 años con diagnóstico de AIJ según criterios ILAR, activos o en remisión, independientemente del tratamiento que reciban. Criterios de exclusión: formas monoarticulares. Variable principal: resistencia a la insulina (RI) medida por HOMA-RI; variables secundarias: RI medida por HOMA-β, sensibilidad a insulina medida por QUICKI y McAuley, adipoquinas (leptina, adiponectina y resistina) y citoquinas proinflamatorias (IL-6 y TNF-α). El protocolo de estudio también incluyó medidas antropométricas, valoración clínica de la enfermedad, encuesta sobre actividad física y dieta mediterránea, así como factores de riesgo cardiovascular clásicos. Análisis estadístico: Descriptivo, comparaciones de medias entre 2 grupos (χ2, T-student o test de Mann Whitney) o más (ANOVA de un factor) y asociación entre variables cualitativas mediante tablas de contingencia (“ji-cuadrado” o test exacto de Fisher). Para estimar la correlación entre variables cuantitativas, se usó el test de correlación de Pearson (variables normales) y la correlación de Spearman para las no normales. Finalmente, tras identificar las posibles variables implicadas en el objetivo del estudio, éstas se incluyeron en un modelo de regresión lineal multivariante con estrategia stepwise forward. Resultados: Se incluyeron 80 pacientes, 70% mujeres. El tiempo medio de evolución de la AIJ fue de 6,5 (± 3,7) años; el 47,5% eran AIJ oligoarticular persistente. El 26,3% presentaban actividad de la enfermedad, el 50% se encontraban en remisión o inactividad con tratamiento y el resto en la misma situación pero sin tratamiento. El 6,3% cumplían criterios de SM, el 7,5% de obesidad, el 23,7% de dislipemia y el 16,5% de HTA. La única diferencia entre los subtipos de AIJ fue el tipo de tratamiento empleado, siendo la AIJs la que recibió más y durante más tiempo corticoides sistémicos, la AIJ oligoarticular persistente metotrexato y la AIJ oligoarticular extendida/poliarticular fármacos biológicos. La prevalencia de RI medida mediante índice 24 RESUMEN RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL HOMA-RI fue del 20%. Las variables predictoras de RI en el análisis multivariante fueron el tiempo de actividad clínica de la enfermedad, los triglicéridos, la leptina y la hemoglobina glicosilada. Conclusiones: Nuestros datos sugieren que los pacientes con AIJ presentan una prevalencia de RI del 20%, similar a la de la población pediátrica general de nuestro país, tras ajustar por edad, sexo y estadio puberal. La frecuencia de la RI no parece estar influida por el grado de actividad clínica o analítica, el subtipo de AIJ ni el tratamiento, aunque esto podría deberse al escaso número de pacientes con enfermedad activa de nuestra muestra. El único factor que influyó directamente en el grado de RI fue el tiempo total que los pacientes pasaron con actividad clínica. INTRODUCCIÓN 32 INTRODUCCIÓN RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL AIJ OLIGO/ POLIARTICULAR AIJ SISTÉMICA INMUNIDAD Adquirida Innata CÉLULAS PATOGÉNICAS Linfocitos T Fagocitos (monocitos, macrófagos y neutrófilos) MECANISMO Desequilibrio entre células Th1/Th17 y células T reguladoras Falta de tolerancia de las células T a los autoantígenos Pérdida de control de la vía de secreción alternativa Activación de fagocitos MEDIADORES Aumento de citocinas proinflamatorias, interferón γ e IL-17 Disminución de citoquina antiinflamatoria IL-10 Aumento de citoquinas proinflamatorias IL-1, IL-6 e IL-18 Aumento de proteínas proinflamatorias S100 1.5.1. PREDISPOSICIÓN GENÉTICA La existencia de familias con más de un miembro afecto destaca la importancia de la predisposición genética. Se han descrito numerosas asociaciones con los antígenos HLA, entre ellas HLA-A2, HLA-DRB1*11 -DRB1*08 y DPB1*02 con las categorías de AIJ oligoarticular y poliarticular FR negativo, y HLA-DR4/DR14 con poliarticular FR positivo (27). A diferencia de las formas anteriores, en la AIJs no se demostró inicialmente asociación con genes de HLA. Sin embargo, en los últimos años se ha descrito asociación con HLA-DRB1*04 y HLA-DQB1*04 (27). Además, desde hace aproximadamente una década, se relaciona esta enfermedad con polimorfismos en genes de la IL-6 y del factor inhibidor del macrófago (30). 1.5.2. CITOQUINAS Y MEDIADORES PROINFLAMATORIOS 1.5.2.1. AIJ FORMAS OLIGOARTICULAR Y POLIARTICULAR El desequilibrio entre las células T efectoras y las células T reguladoras determina la falta de tolerancia a los autoantígenos. Además, las células T activadas del sistema inmunitario adquirido estimulan el sistema innato, por lo que involucran a neutrófilos, macrófagos y sinoviocitos (31). De esta forma, se amplifica la respuesta con la secreción de más mediadores inflamatorios, IL-1, IL-6 y factor de necrosis tumoral α (TNFα) (26). La participación de la inmunidad innata explica la buena respuesta de este grupo de pacientes al tratamiento con fármacos que bloquean el TNFα (32). 33 INTRODUCCIÓN TESIS DOCTORAL 1.5.2.2. AIJ SISTÉMICA Desde el inicio del proceso se produce una activación preferente de fagocitos, células de la inmunidad innata que secretan interleucinas proinflamatorias (IL-1, IL-6 e IL-18) y proteínas proinflamatorias (S100A8, S100A9 y S100A12) (33). Todas estas moléculas se producen por la vía de secreción alternativa, diferente del mecanismo de transporte intracelular clásico que usa el resto de citoquinas. Se postula, que la pérdida de control de esta vía alternativa es la responsable de la inflamación sistémica (34). Además, se ha comprobado que la IL-1 es la citoquina efectora fundamental en la AIJis, actuando a nivel de la médula ósea (responsable de la neutrofilia), el centro termorregulador (fiebre) y las células endoteliales (exantema). Además, favorece la secreción de IL-6, cuyos niveles se encuentran elevados en estos pacientes, tanto en sangre como en la sinovial, y se han relacionado con manifestaciones como la fiebre, trombocitosis, anemia, elevación de reactantes de fase aguda, retraso del crecimiento, destrucción articular y osteopenia (35) (figura 1). Los fármacos que bloquean estas 2 citoquinas, se han convertido en la base del tratamiento de la AIJs (36-37). Los niveles de IL-18, otra citoquina que contribuye a perpetuar el proceso inflamatorio por un mecanismo de retroalimentación, se han postulado como posibles predictores del desarrollo de síndrome de activación macrofágica (SAM) (38), la complicación más grave de esta forma de AIJ. Figura 1. Fisiopatología de la AIJs. Efectos de la IL-1 y IL-6 sobre los órganos diana. Imagen extraída de: Lachmann H.J et al., Arthritis Rheum. 2011, 63: 314–24 (35) 34 INTRODUCCIÓN RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL 1.6. TRATAMIENTO Los objetivos fundamentales del tratamiento son: controlar la actividad lo más precozmente posible, preservar la integridad física y psíquica del paciente, y prevenir las consecuencias a largo plazo, en definitiva, conseguir la “normalización” del niño y su familia. 1.6.1. OPCIONES TERAPÉUTICAS - Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): Forman parte del tratamiento sintomático inicial de la AIJ, especialmente durante el proceso diagnóstico y en las reagudizaciones de la enfermedad, disminuyendo el dolor, la rigidez y la inflamación a corto plazo. - Corticoides sistémicos: Los pacientes con AIJ pueden recibirlos vía oral (prednisona/predinoslona) o intravenosa en forma de pulsos (metilprednisolona). La dosis dependerá del subtipo de AIJ y la gravedad de las manifestaciones, oscilando entre 0,2-0,5 mg/kg/día en las formas oligo/poliarticulares (21) y 30 mg/kg/día en pulsos que se empleará en la AIJs, especialmente cuando existen complicaciones como el SAM (39). Los efectos secundarios más importantes van a estar relacionados con el retraso en el crecimiento y la osteoporosis. - Infiltraciones intraarticulares: Es la alternativa a los corticoides sistémicos en las formas oligo/poliarticulares, pero con menos efectos secundarios. Para evitar daño sobre el cartílago de crecimiento ésta técnica no deberá repetirse más de 3 veces/año. - Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME): o Sintéticos (FAMEs): El FAME por excelencia es el Metotrexato (MTX), que en dosis altas ejerce un efecto antiproliferativo, y en dosis bajas un efecto predominante antiinflamatorio. Actualmente se considera un fármaco de primera elección para esta patología (40), cuya dosis estándar es de 10-15 mg/m2/semana, no aportando beneficios su incremento (41). Hay que tener en cuenta, que los pacientes con AIJ oligoarticular extendida y poliarticular responden favorablemente, pero no tanto aquellos con AIJs (42). Los indicadores de peor respuesta son: discapacidad funcional, inflamación sistémica, el dolor, la ausencia de ANA y la artritis activa del carpo (43). Se encuentran disponibles otros FAME sintéticos como leflunomida (inhibidor de la síntesis de la pirimidina) o sulfasalazina, pero su experiencia en niños es mucho más limitada. o Biológicos (FAMEb): Han constituido una revolución en el tratamiento de determinadas enfermedades inflamatorias en general, y concretamente en la AIJ, ya que modifican su patogenia. Los FAMEb más empleados actualmente en AIJ, así como sus indicaciones (aprobadas por ficha técnica) y efectos secundarios, se recogen en la tabla 3. No obstante, los avances a este nivel son constantes, y por ello, en los próximos años podremos disponer de un arsenal terapéutico en AIJ aún mayor (44). 35 INTRODUCCIÓN TESIS DOCTORAL Tabla 3. FAME biológicos empleados en AIJ. FÁRMACO DOSIS INDICACIONES EFECTOS SECUNDARIOS AntiTNFα ETANERCEPT 0,8 mg/kg/ sem SC AIJ poliarticular y oligoarticular extendida en > 2 años Artritis psoriásica y ARE en > 12 años Reactivación TB, susceptibilidad a infecciones ADALIMUMAB 24 mg/m2/ 2 sem SC AIJ poliarticular en > 2 años y ARE en > 6 años Eficaz en AIJ asociada a uveítis AntiIL-1 ANAKINRA 1-5 mg/kg/ día SC No aprobado para AIJ Uso “off label” en AIJs Reacción local en lugar de inyección, cuadro pseudogripal, neutropenia, susceptibilidad infecciones CANAKINUMAB 4 mg/kg/ 4 sem SC AIJs en > 2 años Neutropenia, hipersensibilidad, toxicidad hepática transitoria… AntiIL-6 TOCILIZUMAB < 30 kg: 12 mg/kg < 30 kg: 8 mg/kg AIJs:c/2sem AIJp:c/4sem AIJs y poliarticular en > 2 años Neutropenia, hipertransaminasemia e infecciones ABATACEPT (Modula coestimulación linfocitos TCTLA4 Ig) 10 mg/kg/dosis 0,2, 4 sem y cada 4 sem IV AIJ poliarticular en > 6 años Infecciones SC: subcutáneo; IV: intravenoso; sem: semana; TB: tuberculosis; ARE: artritis relacionada con entesitis - Rehabilitación: la rehabilitación juega un papel muy importante en la recuperación de la movilidad articular, de la masa muscular y la fuerza, no obstante, gracias a los avances farmacológicos y la precocidad en el inicio del tratamiento, cada vez es menos utilizada. 36 INTRODUCCIÓN RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL 1.6.2. ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS En 2011 se publicaron unas recomendaciones para el tratamiento de la AIJ promovidas por el ACR y basadas tanto en la revisión de la literatura como en un consenso entre expertos (45). Inicialmente establecieron 5 grupos de tratamiento, que no correspondían con la clasificación ILAR pero sí con escenarios habituales en la práctica clínica. Sin embargo, en 2013, se llevó a cabo una actualización, en la que se presentan 2 algoritmos de tratamiento diferentes en función de la presencia o no de sintomatología sistémica (46). En cada uno de ellos, las alternativas terapéuticas dependerán de la valoración global del médico y del número de articulaciones afectadas (mayor o menor a 4). Por otro lado, la Chilhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance (CARRA), publicó en 2012 un consenso para el tratamiento de la AIJs en el que se muestran 4 planes estandarizados de tratamiento, partiendo del uso de corticoides sistémicos, corticoides + MTX, anti IL-1 y anti-IL6, respectivamente (47). Con estas guías, pretendían facilitar el desarrollo de estudios observacionales que comparasen la efectividad de las diferentes opciones de tratamiento. Este mismo grupo, en 2014, elaboraron unas guías sobre tratamiento de la AIJ poliarticular, en las que se plasman 3 algoritmos terapéuticos, diferentes entre sí, en función de la precocidad en el empleo de FAMEb (48). Tras la revisión de la bibliografía comentada, y adaptando sus recomendaciones a la aplicabilidad clínica, en la figura 2 se muestra una propuesta de algoritmo terapéutico para AIJ. 37 INTRODUCCIÓN TESIS DOCTORAL Figura 2. Algoritmo terapéutico según la categoría de AIJ Modificado de: Téllez Labao C; Moreno Pascual P. Artritis idiopática juvenil. En: Jurado A.; Urda A.L.; Núñez E. Guía esencial de diagnóstico y terapéutica en pediatría. Ed Panamericana 2011. pág 983-992 1.6.3. INDICES DE ACTIVIDAD Y DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO Dados los avances en el tratamiento de los últimos años, se hace necesario definir o establecer unos criterios para determinar el nivel de actividad de la enfermedad. Estos criterios nos permitirán monitorizar la evolución, tomar decisiones terapéuticas y analizar grupos amplios mediante estudios multicéntricos.  Criterios de mejoría: Clásicamente se han utilizado los criterios de Pavía que se basan en la valoración combinada de criterios clínicos, funcionales y de laboratorio (49). Las 6 variables que se consideran son:  Número de articulaciones con artritis activa  Número de articulaciones con limitación de la movilidad y dolor AIJ SISTÉMICA POLIARTICULAR OLIGOARTICULAR AINEs + corticoides (orales y/o intrarticulares) + MTX/Leflunomida/SSZ Corticoides + AINE s (EN AINEs + infiltración/es Mala respuesta Buena respuesta Más articulaciones Mala respuesta Retirada progresiva Predominio de síntomas articulares Buena respuesta Mala respuesta Predominio de clínica sistémica Uveítis No uveítis Retirada de esteroides, manteniendo MTX Anti IL-1 Anti IL-6 Adalimumab Golimumab Tocilizumab Abatacept Etanercept Adalimumab Tocilizumab Abatacept 1 articulación Asociar MTX Mala respuesta 38 INTRODUCCIÓN RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL  Evaluación global de la enfermedad (EVA) valorada por el médico (0-10cm)  Evaluación global de la enfermedad valorada por el paciente/familia (0-10cm)  Capacidad funcional mediante el cuestionario CHAQ  Velocidad de sedimentación globular (VSG) En 2009 se publicó el primer score para valorar la actividad global de la AIJ, Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS) (50), que incluye 4 variables:  EVA valorada por el médico (0-10 cm)  EVA valorada por el paciente/familia (0-10 cm)  Número de articulaciones con artritis activa, valorándose en 71 (JADAS71), 27 (JADAS27) o 10 (JADAS10) articulaciones.  VSG, normalizada en escala de 0-10 La suma aritmética de la puntuación de las diferentes variables dará un valor de 0-101, 0-57 ó 0-40 para JADAS71, 27,10 respectivamente. La versión que utiliza PCR en lugar de VSG ha obtenido la misma sensibilidad. El grupo de Consolaro A. et al. (51) publicó unos puntos de corte para catalogar la enfermedad como en remisión clínica, mínima actividad o síntomas aceptables para padres/pacientes estableciendo diferencias según el tipo de AIJ (ver apartado Pacientes y Métodos, pág 98).  Definición de mejoría: El ACR pediátrico valora la respuesta al tratamiento mediante el conjunto de las 6 variables comentadas en el primer apartado (52). Este criterio, se aplica fundamentalmente en ensayos clínicos, y presenta una sensibilidad del 100% y una especificidad del 85%. Se habla de ACR pediátrico 30/50/70/90, cuando se produce una mejoría respecto al valor basal >30%, 50%, 70% ó 90% en ≥ 3 de las 6 variables. Recientemente, tanto Horneff et al. (53) como Bulatovic et al. (54), han definido los criterios de mejoría utilizando JADAS10 y JADAS27 respectivamente, cuantificando el descenso en la cifra del score según el nivel de actividad del que parta el paciente: baja (5-15), moderada (15-25) y elevada (25-40). Una vez validados estos puntos de corte en una cohorte independiente de pacientes con AIJ, estos criterios podrían usarse junto con los ACR, tanto en ensayos clínicos como en la práctica clínica para la toma de decisiones.  Criterios de inactividad: Wallace C. y colaboradores, en 2004, definieron el concepto provisional de “enfermedad inactiva” (55), que fue sustituido en 2011 por el de “enfermedad clínicamente inactiva” del ACR. Este término requiere de la presencia simultánea de los siguientes ítems (56): o No evidencia de artritis activa en ninguna articulación. o No fiebre, exantema, serositis, esplenomegalia o linfadenopatía generalizada atribuible a AIJ. 39 INTRODUCCIÓN TESIS DOCTORAL o No evidencia de uveítis activa definida de acuerdo al Grupo de trabajo para la estandarización de la nomenclatura de uveítis (menos de una célula en un campo de 1 x 1 mm en la exploración con lámpara de hendidura o VSG o PCR normales o, si están elevadas, que no sea atribuible a AIJ. o Evaluación global de la enfermedad realizada por el médico con la mejor puntuación posible en la escala que se utilice. o Rigidez matutina ≤15 minutos. Además, este grupo introdujo 2 conceptos que incluyen temporalidad: • “Remisión con tratamiento”: inactividad articular y oftalmológica durante al menos 6 meses con tratamiento farmacológico. • “Remisión sin tratamiento”: inactividad durante al menos 12 meses tras la suspensión del tratamiento. Estos objetivos no son fáciles de conseguir, teniendo en cuenta que el 25% de los niños presentan un brote a los 3 meses de suspender tratamiento, el 50% a los 6 meses y el 32% a los 12 meses (57-58). 1.7. COMPLICACIONES. PRONÓSTICO Las complicaciones más frecuentes de la AIJ son: - Síndrome de activación macrofágica (SAM): es la complicación más devastadora de la AIJs. Se caracteriza por actividad prominente de linfocitos T y macrófagos, llevando a una respuesta inflamatoria incontrolada. Clínicamente se caracteriza por la rápida aparición de fiebre persistente, hepatoesplenomegalia, linfadenopatías, disfunción hepática, encefalopatía, púrpura, equimosis y sangrado de mucosas, y analíticamente por citopenias y aumento de transaminasas, ferritina y triglicéridos. El grupo PRINTO (Pediatric Rheumatology International Trials Organization) junto con la alianza CARRA (59), han desarrollado unos criterios diagnósticos provisionales que necesitan ser validados mediante estudios prospectivos. - Amiloidosis: aunque rara, constituye una de las complicaciones más graves a largo plazo, especialmente de la AIJs (19,2%). Puede llevar a insuficiencia renal por depósito de amiloide A en el parénquima renal. Es consecuencia de la actividad inflamatoria mantenida, y el tratamiento es el control de la enfermedad de base. - Retraso del crecimiento: La talla de los adultos con AIJ es inferior a la de la población general, por igual en ambos sexos, y no se han detectado alteraciones en el peso (60). Se han observado 3 factores determinantes de esta disminución de la talla: déficit nutricional, actividad de la enfermedad y tratamiento con corticoides sistémicos. Los pacientes con AIJs (hasta 50% de ellos) y poliarticular (11%) serán los más afectados (61). 40 INTRODUCCIÓN RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL - Osteoporosis: la AIJ puede favorecer la disminución de la densidad mineral ósea (DMO) por varios factores, entre ellos, la actividad inflamatoria, el uso de corticoides (62), la dieta y el ejercicio (63). Sin embargo, el papel exacto que cada uno de ellos juega no está completamente aclarado. Los estudios muestran una prevalencia de disminución de DMO para la edad cronológica en niños con AIJ muy variable, que oscila entre 15 y 52% (64-65). - Uveítis: ver apartado 1.4.1.2. Las complicaciones más frecuentes secundarias a este tipo de uveítis son: cataratas, queratopatía en banda y glaucoma (66). En cuanto a la evolución de la enfermedad, en términos generales, se sabe que la artritis persiste en la vida adulta en un 40% de los casos, sin embargo, existen diferencias entre las distintas categorías. Así, en las distintas series publicadas, la remisión de la AIJs se sitúa entre el 33 y el 80% (67-68), la de la AIJ oligoarticular entre un 36 y 65%, y la de la poliarticular entre un 17 y 53% (69-68). A pesar de que el 60% de los pacientes con AIJ llegarán a la vida adulta sin actividad clínica, la mayoría de éstos presentarán diferentes secuelas. Ello comporta dolor, alteraciones psicológicas y limitaciones en la vida diaria., de ahí la necesidad de un adecuado y precoz control de la enfermedad en la infancia para evitar daños en el futuro. Aún existen pocos estudios sobre la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular en los adultos (70) que padecieron o padecen esta enfermedad y el papel que juega la AIJ sobre ellos. 41 INTRODUCCIÓN TESIS DOCTORAL 2. RIESGO CARDIOVASCULAR EN PEDIATRÍA 2.1. SINDROME METABÓLICO EN PEDIATRÍA 2.1.1. DEFINICIÓN El síndrome metabólico (SM) también se conoce como síndrome de resistencia insulínica (RI) o síndrome X (Reaven, 1988) (71). Es un conjunto de alteraciones metabólicas que aumentan el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular (ECV) y diabetes tipo 2 (DM2) (72). La RI y la obesidad abdominal son los ejes centrales de este síndrome que aparece en individuos metabólicamente susceptibles. Actualmente no hay un consenso sobre sus criterios diagnósticos entre las diferentes sociedades científicas, ya que no existen valores de referencia de los diferentes componentes en la edad pediátrica. Hay 3 de ellas que han publicado criterios en población pediátrica pero con diferentes rangos de edad: 1. El Panel de expertos del Programa de Educación Nacional de Colesterol de EE. UU. (NCEP-ATPIII) define SM en adolescentes (aquellos individuos a partir del inicio de la pubertad) cuando se cumplen al menos 3 cualesquiera de los 5 criterios establecidos (73) (tabla 4). 2. La International Diabetes Federation (IDF) publica en 2007 criterios de SM para niños de 10 a 16 años (74). Exige la presencia de obesidad abdominal (percentil >90 de cintura) siempre, y además dos cualesquiera de los otros cuatro parámetros (tabla 4). Los umbrales de triglicéridos (>150 mg/dl), HDL-colesterol (<40 mg/dl) y presión arterial (>130/85 mmHg) son como en adultos, salvo que no hay umbrales de HDL-c diferentes por sexos. Esta definición, por lo tanto, es más restrictiva y cuando se aplica, la prevalencia de SM se reduce prácticamente a la mitad con respecto a cuando utilizamos la del ATPIII. 3. La IDEFICS (Identification and prevention of Dietary-and lyfestyle-induced health Effects in Children and infantS) ha publicado recientemente una nueva definición (75) de SM tras observar un efecto claro de la edad y el sexo en todos los componentes. Por ello, como novedad respecto a los criterios anteriores, incluyen percentiles específicos según edad y sexo (para niños europeos entre 2 y 10,9 años) y el índice HOMA de RI como nuevo componente (tabla 4). En España tenemos valores de referencia en niños de perímetro de cintura (76) y de presión arterial (77). 48 INTRODUCCIÓN RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL 2.1.5. CONSECUENCIAS EN LA VIDA ADULTA El SM es un predictor de enfermedades relacionadas con la edad que pueden afectar a diferentes sistemas (125). - Enfermedades cardiovasculares: se estima que el 77% de los niños obesos serán adultos obesos y, es probable, que la persistencia de los factores de riesgo de ECV a lo largo de la infancia sea la que confiera dicho riesgo, más que la misma obesidad. Estudios realizados en cohortes amplias de individuos (126) observan que a mayor IMC en la infancia mayor riesgo de enfermedad coronaria en el adulto; riesgo que aumenta con la edad del niño y que es mayor en niños que en niñas. Sin embargo, no se han podido establecer puntos de corte del IMC a partir de los cuales haya un aumento brusco del riesgo. En una cohorte de 771 niños reevaluados 25 años después, la presencia de SM infantil predijo la existencia de ECV en la edad adulta con una odds ratio de 14,6 (127). - Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono: los individuos insulín-resistentes permanecen normoglucémicos si su páncreas es capaz de responder segregando grandes cantidades de insulina y se hacen diabéticos cuando no pueden mantener este grado de hiperinsulinemia compensatoria por fracaso de las células beta. Primero se pierde la primera fase de respuesta insulínica a la glucosa, mucho antes del establecimiento de la diabetes y de la prediabetes (72). Se ha demostrado una aparición más reciente de la DM2 en sujetos que han sido obesos desde la infancia (115). En un estudio en el que mide la RI a 208 individuos aparentemente sanos no obesos y los siguen un promedio de seis años, la aparición de enfermedades relacionadas con la edad (HTA, enfermedad coronaria, accidente cerebral vascular, cáncer y DM2) ocurre en uno de cada tres individuos situados en el tercil superior de insulín resistencia, mientras que no ocurre en ninguno de los situados en el tercil más insulín sensible (128). - Cáncer: el SM se asocia con un aumento de la incidencia de ciertos tipos de cáncer, tales como colon, mama y endometrio, así como de carcinoma hepático y biliar en pacientes con esteatosis hepática de larga evolución (72). - Demencia y enfermedad de Alzheimer: recientemente se ha publicado un estudio llevado a cabo en 215 niños (129) en los que se determinaron los niveles de 2 moléculas (presenilina y proteína amiloide β) que se han asociado al desarrollo de demencia y enfermedad de Alzheimer. En él se concluye que los adolescentes obesos con RI tenían niveles más elevados de estas moléculas, lo que podría estar relacionado con el desarrollo futuro de deterioro cognitivo precoz. 49 INTRODUCCIÓN TESIS DOCTORAL 2.2. SÍNDROME METABÓLICO EN ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL 2.2.1. INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO - OBESIDAD Y DISTRIBUCIÓN DE LA GRASA CORPORAL. Entre los diferentes componentes del SM, la obesidad es uno de los más estudiados en población afecta de AIJ. Existen varias publicaciones que evalúan la prevalencia en poblaciones diferentes, obteniéndose datos muy variables. Un estudio multicéntrico realizado por el grupo alemán que incluyó 2778 niños con AIJ, determinó una prevalencia del 15% de sobrepeso y 5% de obesidad, siendo más elevada en el subgrupo de AIJ sistémica y en pacientes que recibieron altas dosis de corticoides, no manteniéndose esta última asociación tras el análisis de regresión logística (130). Sin embargo, un estudio con niños de EE.UU afectos de AIJ (131), arrojó una prevalencia de obesidad de 18%, similar a la población general de dicho país, no asociándose ésta al nivel de actividad de la enfermedad. Las cifras más elevadas se han publicado en niños marroquíes (132), en los que la prevalencia de sobrepeso y obesidad en una muestra de 58 AIJ fue de 41,4% y 22,4% respectivamente, siendo más elevada en niños de mayor edad, con mayores limitaciones funcionales y con enfermedad activa. Sin embargo, no hubo relación con subtipo de AIJ o tratamiento con corticoides. Estos datos corresponden a series publicadas antes de 2011, sin embargo, en 2015 se ha publicado un trabajo dirigido por Schenck et al. (133) en el que se evalúa por primera vez la tendencia en la prevalencia de sobrepeso en niños con AIJ. En él se confirma como esta prevalencia ha disminuido de forma significativa desde 14,2% en 2003 a 8,3% en 2012 en población escandinava con AIJ, siendo este descenso más marcado en AIJs. La realización de mayor actividad física por parte de los niños afectos por esta enfermedad y el menor uso de dosis altas de corticoides se asociaron con este fenómeno. Esto ha hecho que las cifras globales de prevalencia en la actualidad sean comparables con las de la población general. De este estudio se deduce que las altas dosis de corticoides, las limitaciones funcionales de los miembros inferiores y el escaso nivel de participación en actividades deportivas escolares, son los mejores predictores de sobrepeso en niños con AIJ. Como hemos visto, los pacientes con AIJ tienen un mayor número de factores de riesgo para el desarrollo de obesidad (134-135). Sin embargo, en adultos, se ha propuesto que la obesidad podría ser un factor de riesgo para el desarrollo de artritis inflamatoria, debido al potencial rol de los productos derivados del tejido adiposo en la inflamación y la autoinmunidad (136). Por ciertas similitudes con la AR, la combinación de obesidad, aumento de inflamación y reducción de la actividad física podría tener un efecto sinérgico en el desarrollo de AIJ; éste se encuentra aún pendiente de estudio. 50 INTRODUCCIÓN RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL Por otro lado, en pacientes con AR e IMC bajo se ha comprobado que tienen un riesgo tres veces mayor de muerte cardiovascular (137). Una hipótesis que podría explicar esta asociación es que la actividad no controlada de la enfermedad provoca un estado inflamatorio sistémico, con el consecuente consumo energético y la reducción en el IMC. Dos estudios ha reportado una prevalencia de desnutrición e IMC bajo en pacientes con AIJ, de hasta el 16% en uno de ellos (138). Esta condición fue más frecuente en los varones, la forma oligoarticular y en aquellos en los que debutó la enfermedad después de los 4 años (139), no encontrandose asociación con menor ingesta calórica. Respecto a su repercusión, Jednacz et al. (140), estudió en 30 niños con AIJ y 20 controles sanos, diferentes parámetros de RCV comprobando que los pacientes con AIJ tenía peso e IMC más bajo (18,6 vs 20,1; p=0,03) y niveles más altos de IL-6. Sin embargo, no hubo diferencias entre ambos grupos en el perfil lipídico, el porcentaje de grasa corporal, los niveles de homocisteína, PCR y el grosor de la íntima de las carótidas. Serán necesarios más estudios para corroborar estos datos y responder a la pregunta de si el IMC bajo aumenta el RCV en AIJ, como se ha comprobado en AR. Uno de los factores que se postula como posible favorecedor del RCV en AIJ son las alteraciones en la composición corporal (mayor cantidad de grasa corporal ajustada por IMC) como se ha evidenciado en los adultos con AR (141). A este respecto, Caetano et al. (142) evaluaron la composición corporal en 42 niños y adolescents con AIJ observando un mayor Z score medio de IMC, porcentaje de grasa corporal total y troncal, e índice de masa grasa en pacientes con AIJ respecto a sus controles. Por otro lado, recientemente, un grupo finés ha valorado la distribución de la grasa corporal y los parámetros nutricionales en 40 pacientes con AIJ (60% con enfermedad inactiva) y 40 controles (143), presentando los pacientes con AIJ parámetros de adiposidad central y periférica más elevados que los controles de forma significativa. Además, se objetivó una mayor ingesta calórica, aunque con marcadores nutricionales similares en ambos grupos. Concluyen que los diferentes subtipos de AIJ y el grado de actividad de la enfermedad no afectan a la composición corporal, la ingesta calórica o los marcadores nutricionales. En cuanto a la asociación entre obesidad y desarrollo de RI en AIJ, ésta quedó patente en el trabajo de Glowinska et al. (144), en el que además se comprobó la presencia de niveles elevados de marcadores inflamatorios y de cambios subclínicos a nivel vascular. - DISLIPEMIA. Diferentes estudios han evaluado la presencia de dislipemia en pacientes con AIJ pero igualmente con resultados variables. En general, se ha descrito un descenso en los niveles de HDL e incremento de los de TG y VLDL en niños con AIJ, siendo dicha alteración más acusada en AIJs y en pacientes con mayor actividad de la enfermedad y tiempo de evolución de la misma (145-146). En contraposición a los hallazgos previos, en la serie de Goncalves et al. (147), se objetivó que aunque los niveles de HDL estaban bajos respecto a los controles sanos, los de TG 51 INTRODUCCIÓN TESIS DOCTORAL y VLDL también lo estaban. Por su parte, Marangoni et al. (148) encontraron niveles bajos de HDL en pacientes con AIJ poliarticular pero sin correlación con la actividad ni la duración de la enfermedad. En general, no están bien establecidas las razones que explicarían estas diferencias aunque se postula que podrían ser: diferentes subtipos de enfermedad, distintos niveles de actividad y gran variedad de tratamientos empleados. Como hemos comentado, el tratamiento también puede ser responsable de alteraciones lipídicas en ambos sentidos. Por un lado, los corticoides sistémicos se han relacionado con un aumento de todas las fracciones de los lípidos (149). Sin embargo, recientemente se han publicado dos estudios en los que se evalúa el perfil lipídico tras tratamiento con antiTNF, objetivando en uno el aumento de HDL y descenso de TG (150), y en otro un descenso de colesterol total, LDL y TG, pero no un aumento de HDL (151). A pesar de estas dicordancias, parece que los cambios producidos a este nivel por los nuevos fármacos biológicos empleados en AIJ reducirían el RCV (152). - HTA. Existen pocos estudios en pacientes con AIJ que valoren este aspecto del SM. Breda et al. (152) llevaron a cabo uno para valorar posibles cambios ateroscleróticos precoces en 38 pacientes con AIJ oligo/poliarticular. Las cifras de PA, tomadas mediante esfingomanómetro estándar, fueron significativamente más altas respecto al grupo control. Sin embargo, durante el seguimiento a lo largo de un año se objetivó una reducción clara de las mismas, lo que sugiere que los cambios encontrados previamente se debían a un mal control de la enfermedad. No obstante, el grupo control no fue seguido para poner establecer comparaciones, de ahí la gran limitación del estudio. Otros estudios (153), no han hallado diferencias significativas respecto al grupo control, entre las diferentes categorías de AIJ o entre formas activas vs inactivas. Sin embargo, los pacientes obesos con AIJ que fueron valorados en el trabajo de Glowinska et al. (144) sí presentaron cifras más elevadas de PA, constituyéndose éste como un predictor independiente para el desarrollo de cambios cardiovasculares precoces. En cuanto a si el riesgo de HTA en pacientes con AIJ se mantiene en la vida adulta, se publicó un interesante estudio (70) con 87 adultos afectos de AIJ de larga evolución (al menos 15 años) y 87 controles, en el que evalúan las alteraciones hemodinámicas a nivel arterial. Entre los parámetros evaluados, destaca que los adultos con AIJ presentaban mayor velocidad de la onda de pulso y cifras más elevadas de PA sistólica y diastólica, siendo esta diferencia significativa. - ACTIVIDAD FÍSICA. Una revisión sistemática concluye que la actividad física en los niños es importante para el control del peso, la reducción de la PA y una mejoría de la capacidad aeróbica y musculoesquelética (154). Lelieveld et al. (135) valoraron la actividad física y el gasto energético de adolescentes con AIJ respecto a controles sanos, observando una reducción 52 INTRODUCCIÓN RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL significativa de ambos en los afectos de AIJ que parece no estar explicada por la discapacidad funcional que puede conllevar la enfermedad. Este grupo justifica sus resultados por posibles actitudes o comportamientos de estos pacientes, como la ansiedad que les genera el pensar en los efectos secundarios que determinados ejercicios físicos pueden acarrearles. Otros estudios han reforzado estos hallazgos sobre el bajo nivel de actividad física en los niños y adolescentes con AIJ (134), en consonancia con el metaanálisis publicado sobre actividad física en AIJ (155) que encontró que el ejercicio aeróbico fue un 22% menor que el realizado por niños sanos. Además, es importante saber que en una revisión Cochrane, no sólo no se pudo demostrar los beneficios del tratamiento con ejercicio físico a largo plazo, si no que incluso se habla de la posibilidad de efectos adversos sobre la actividad de la enfermedad (156). Por ello, las recomendaciones que estableció en 2002 el Exercise and Physical Activity Conference Arthritis Working Group (157) y posteriormente en 2010 la Sociedad Canadiense de Pediatría (158), recogen que los niños con AIJ deberían realizar ejercicio físico de forma regular (salvo cuando tengan un brote), pero de intensidad moderada e incluyendo ejercicios de flexibilidad y de fortalecimiento de la musculatura. No obstante, aun se desconoce el impacto que tienen estas recomendaciones en el RCV futuro de los niños con AIJ. - TRATAMIENTO. Los efectos secundarios derivados del uso de los corticoides, como HTA, DM2 y obesidad, se sabe que son factores de riesgo independientes para el desarrollo de RCV en adultos. En lo que a AIJ se refiere, no hay estudios que consideren el impacto de este tipo de tratamiento en el RCV futuro. Lo que sí sabemos desde hace tiempo es que el uso prolongado de corticoides en niños reduce el crecimiento lineal, la masa muscular y la densidad ósea, de ahí que la hormona de crecimiento (GH) haya sido utilizada en décadas anteriores para facilitar el crecimiento en pacientes con talla baja secundaria grave (159-160). Un potencial efecto secundario del tratamiento con GH incluye el aumento en los niveles de insulina y el desarrollo de intolerancia a la glucosa, efecto que ha sido observado transitoriamente en los pacienes con AIJ tratados con dicha hormona (159,161). Sin embargo, el potencial efecto en el desarrollo de RI en niños con AIJ no tratados con GH se desconoce. Un grupo brasileño demostró, en un estudio longitudinal, que la velocidad de crecimiento tuvo una asociación significativa con los niveles de IL-6 pero no con la dosis acumulativa de corticoides, lo que demuestra el papel predominante de los mediadores inflamatorios y no tanto de la exposición crónica a corticoides (162). La cuestión sobre si ocurre lo mismo en el SM y el RCV está aún por determinar. En adultos, se comprobó una reducción de la mortalidad por eventos cardiovasculares en los pacientes con AR tratados con MTX (163). En AIJ no hay estudios que evalúen este efecto en pacientes tratados únicamente con FAME. En el studio de Breda et al. (152) se valoró el potencial efecto de los fármacos anti-TNFα sobre los índices cardiovasculares en niños con AIJ tras un año 53 INTRODUCCIÓN TESIS DOCTORAL de tratamiento. De los 38 pacientes, 22 recibieron AINE y/o FAME (principalmente MTX) y 16 (todos con AIJ poliarticular) fueron tratados con etanercept. Ambos grupos mostraron una mejoría significativa en el engrosamiento de la íntima-media de la carótida (CIMT) después de 12 meses de tratamiento, pero este efecto fue más marcado en los tratados con etanercept. Ante estos resultados, los autores insisten en la necesidad de un tratamiento precoz e intensivo con FAME y fármacos biológicos para disminuir el RCV posterior. - RESISTENCIA INSULÍNICA: Ver apartado 3.3. 2.2.2. INFLAMACIÓN Y RIESGO CARDIOVASCULAR Un posible argumento por el que los pacientes con AIJ podrían tener un aumento del RCV podría ser el hecho de que la inflamación está implicada en la patogénesis de ambas condiciones. Niveles elevados de PCR se han asociado con un aumento de las medidas subrogadas de RCV, incluso en niños sanos (164). 2.2.2.1. ADIPOSIDAD E INFLAMACIÓN El tejido adiposo es un tejido conectivo especializado en almacenar grasa y constituye el principal reservorio de lípidos del organismo a través de los adipocitos. Sin embargo, este tejido no es inerte, además de almacenar energía, diferentes estudios han demostrado que es un órgano endocrino dinámico que libera sustancias bioactivas tales como TNF-α, IL-6, IL-1, quimiocinas (CCL2), PAI-1, componentes del complemento, etc; todos participan en la respuesta de la inmunidad innata como mediadores pro-inflamatorios (165). Como hemos visto previamente, muchas de estas sustancias son las mismas citoquinas efectoras de determinadas enfermedades inflamatorias como la AIJ. Pero además, el tejido adiposo también produce citoquinas más específicas como son las adipoquinas, entre las que destacan la adiponectina, la leptina y la resistina, aunque se han descrito muchas otras. Estas adipoquinas actúan como hormonas en la homeostasis de la glucosa y la regulación del apetito. Mientras algunas promueven respuestas inflamatorias y disfunción metabólica, otras contribuyen a la resolución de la inflamación y tienen efectos beneficiosos en relación con la obesidad y los trastornos metabólicos (166-168), aunque los estudios en niños arrojan datos muy variables (figura 4). 54 INTRODUCCIÓN RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL Figura 4. Efectos metabólicos de las adipoquinas Imagen extraída de: Artola Menéndez S et al. Rev Pediatr Aten Primaria. 2009; 11 Supl 16: s 259s277 (169) La patogénesis de la obesidad comienza con una serie de cambios metabólicos, endocrinos e histológicos del tejido adiposo, produciéndose una inflamación del tejido adiposo caracterizada por la hipertrofia, y sobre todo la hiperplasia de los adipocitos. El aumento de tamaño de los adipocitos genera una serie de alteraciones en la secreción de proteínas y adipoquinas que son las responsables de la aparición de los factores de RCV. Por ello, la obesidad se considera desde el punto de vista sistémico, un estado inflamatorio de bajo grado debido a cambios en las funciones de los adipocitos y los macrófagos (165). La expansión de tejido adiposo produce hipoxia, lo que hace que se secreten citoquinas que estimulan los factores angiogénicos propios de este tejido (170). Por ello, en la obesidad existe una disfunción del tejido adiposo aumentando también la secreción de algunas adipoquinas que son pro-aterogénicas, pro-inflamatorias y prodiabéticas (171) (figura 5). 55 INTRODUCCIÓN TESIS DOCTORAL Figura 5. Relación entre la expansión del tejido adiposo y el incremento del estado proinflamatorio Imagen extraída de: Gómez-Ambrosi J et al. Rev Esp Obes 2008; 6:264-279 (172) La proteína C reactiva (PCR) es el marcador más usado y sensible para valorar la inflamación sistémica. Es producida por el hígado, los leucocitos periféricos y el tejido adiposo, en respuesta a múltiples estímulos, especialmente el aumento de IL-6 y otras citoquinas. Como ha ocurrido en adultos, se han encontrado niveles elevados de PCR en niños obesos y claramente relacionados con la circunferencia de la cintura, IMC y la adiposidad (173-177). La asociación de PCR con adipocitos, insulina, dislipemia e HTA se ha evaluado en niños sanos prepuberales (176). Ford et al. investigaron la asociación entre SM y PCR y observaron que el SM se asoció con concentraciones elevadas de PCR (178). No obstante, aunque entre pacientes con SM, el 38,4% tuvieron PCR > 3 mg/L, el 10,3% de los que no presentaban SM mostraron los mismos niveles (p < 0,007). Un dato importante es el que se deriva de un estudio llevado a cabo en una cohorte de 2195 individuos a los que se midió PCR entre los 3 y 18 años de edad (179). Dichos niveles predijeron la presencia de SM durante la vida adulta (21 años más tarde). Además, en un único estudio (164), la PCR se asoció de forma independiente con el engrosamiento de la íntima-media de la carótida en adolescentes. Por tanto, podría ser un marcador de progresión aterosclerótica, aunque son necesarios más estudios en pediatría para confirmar estos datos. 2.2.2.2. CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS Un potencial mecanismo por el que la inflamación acelera la aterosclerosis en AR es la disfunción endotelial mediada por citoquinas proinflamatorias (IL1, IL6 and TNF-α) que ponen en marcha 56 INTRODUCCIÓN RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL la liberación de radicales de oxígeno (180). En la AIJ se produce inflamación sistémica, más marcada en determinados subtipos, especialmente AIJs y poliarticular. La sinovial de estos pacientes se caracteriza por presenter un infiltrado inflamatorio que incluye células T, células B, macrófagos, monocitos, células dendríticas y plasmáticas. Los linfocitos T CD4 promueven la respuesta inflamatoria, lo que favorece la neovascularización del tejido sinovial, el cual se ha asociado con niveles altos de moléculas de adhesión, VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) y osteopontina. Por tanto, en pacientes con AIJ activa se han descrito niveles elevados de moléculas proinflamatorias y de adhesion que se asocian con la activación de células endoteliales (181). 2.2.2.2. 1. TNF-α El TNF-α es producido por los adipocitos y macrófagos infiltrantes en el tejido adiposo blanco y se sobreexpresa en el plasma y en el tejido adiposo de modelos humanos y animales obesos. La expresión de TNF-α en los adipocitos se correlaciona positivamente con la obesidad y con la RI. Sus efectos en el metabolismo son múltiples, tanto a nivel paracrino sobre los adipocitos como en el metabolismo hepático. De esta forma, disminuye la señalización intracelular del receptor de insulina en adipocitos (182), en células HepG2 (línea celular humana de carcinoma hepatocelular) (183) y en células de músculo esquelético humano (184), a través de la inhibición de IRS-1 (substrato del receptor de insulina-1). El TNF-α contribuye a la RI disminuyendo la actividad de la tirosin-kinasa del receptor de insulina y la señalización de insulina a través de las vías de MAP-Kinasa in vitro e in vivo, reduciendo de ese modo la actividad de la insulina (185) y contribuyendo además a la disfunción endotelial (186) . Estudios tanto en ratones como en humanos sugieren que la atenuación de la actividad de TNF mejora la homeostasis de la glucosa (84). Sin embargo, en un pequeño grupo de adultos obesos con DM2, un estudio demostró que el bloqueo de TNF-α disminuía los niveles plasmáticos de marcadores inflamatorios, pero no mejoró la resistencia a la insulina (187). Por otro lado, en enfermedades inflamatorias, como la AR, se ha descrito que la terapia anti-TNFα promueve la sensibilidad a la insulina en diferentes estudios (19), lo cual sugiere que el TNF-α tiene un papel importante en la inducción de resistencia a la insulina mediada por la inflamación. En el caso de la AIJ, no existen estudios que valoren específicamente RI tras tratamiento con anti-TNFα, aunque existen dos (151,188) que han evaluado los parámetros del perfil lipídico y estrés oxidativo con mejoría de los mismos tras un año de tratamiento, lo que plantea la posibilidad de mejoría del perfil glucémico asociada. 57 INTRODUCCIÓN TESIS DOCTORAL Además, el TNF-α también juega un papel en la disfunción endotelial (189-190), un marcador temprano de la aterosclerosis y como tal está ya presente en el SM (191). Existe evidencia de que el bloqueo del TNF-α en los pacientes con AR conduce a una disminución de los biomarcadores de la disfunción endotelial y una mejora de la disfunción endotelial (192-193). En AIJ, existen dos trabajos que han cuantificado los niveles de células progenitoras endoteliales (CPE), encontrando una correlación inversa fuerte entre niveles de TNFα y CPE en el de Martini et al. (194). Sin embargo, en el trabajo de Rusak et al. (195) no pudo demostrarse que el tratamiento con etanercept modificara los niveles de CPE. 2.2.2.2. 2. IL-1 Existen 2 formas de IL-1, α y β, y ambas están producida fundamentalmente por los macrófagos, las células musculares y las endoteliales tras ser estimuladas por agentes ambientales o productos endógenos como el ácido úrico o los cristales de colesterol. La forma biológicamente activa, IL1β, se forma tras la activación de la pro-IL-1β por la vía de la caspasa1 en una estructura citosólica denominada inflamasoma (196). La producción de IL-1β por los macrófagos del tejido adiposo es dependiente de la caspasa 1 en humanos y la activación de esta vía se produce en respuesta a otros estímulos inflamatorios como la producción de TNF-α. Cada vez hay más evidencias de que esta citoquina está envuelta en la inflamación asociada a la obesidad y el desarrollo de RI en modelos animales. Estudios recientes han comprobado como la presencia de niveles no demasiado elevados IL-1β provocan una disminución en la transducción de señales de la vía de la insulina y la expression de proteínas tranportadoras de glucosa. Por tanto, estos hallazgos sugieren que la IL-1β constituye un mediador mayor en la inducción de RI en los hepatocitos (197) (figura 6). Además, hay estudios que confirman que el bloqueo de IL-1 con Anakinra mejora el control metabólico en diabéticos tipo 2 (198), atribuyendo este efecto a la prevención en la disfunción o muerte de las células beta pancreáticas, la cual parece estar inducida por la producción local de IL-1β. Sin embargo, en 2012 se publicaron los resultados de un ensayo clínico randomizado controlado por placebo fase IIB en el que se trataron a más de 500 adultos con DM2 bien controlada y alto RCV con Canakinumab (anti IL-1 β). En el primer punto de corte se comprobó que aunque disminuían los valores de PCR e IL-1 de forma significativa, dicho tratamiento tenía un efecto modesto, pero no significativo, en las cifras de HbA1c, glucosa e insulina en ayunas (199). Sin embargo, en un segundo punto de corte tras 4 meses de tratamiento, Canakinumab produjo una reducción numérica de la HbA1c, no así del resto de parámetros (200-201). 64 INTRODUCCIÓN RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL descritas. A la vaspina se le reconocen propiedades antiinflamatorias ya que suprime la producción de TNFα y otras citoquinas proinflamatorias. Sin embargo, aunque se desconocen exactamente los efectos fisiopatológicos de la omentina, estudios recientes sugieren que se relaciona directamente con el proceso de inflamación sistémica. En este estudio se comprobó que los niveles de omentina fueron significativamente más altos en los pacientes con AIJ que en los controles, mientras que en los de vaspina no hubo diferencias. Además, los niveles de omentina se relacionaron con la presencia de artritis activa y el número de articulaciones afectadas. En general, las adipoquinas podrían ser marcadores aún más precoces que los parámetros bioquímicos clásicos del SM, pero falta por determinar si estas alteraciones son consecuencia de la propia obesidad o si existe una predisposición genética que modifique su expresión y favorezca el desarrollo del SM desde la infancia. 2.2.3. EFECTO DEL TRATAMIENTO Y EL ESTILO DE VIDA 2.2.3.1. EFECTOS DEL TRATAMIENTO - AntiTNFα: Sobre la modificación de los factores de RCV en AIJ se han publicado dos trabajos, ambos centrados en la alteración del perfil lipídico. En el primero, publicado en 2013 se demostraron cambios significativos en el colesterol total, LDL y TG pero no en los niveles de HDL tras un año de tratamiento (151). Posteriormente, Yeh KW et al. publicaron un estudio en 2014 (150) en el que tras analizar los pacientes respondedores a etanercept (n=12), observaron como las cifras de colesterol total, LDL-c y HDL-c aumentaron, mientras que la cifra de TG, así como los índices aterogénicos disminuyeron, ambos fenómenos de forma significativa.. Estos datos discordantes respecto a los publicados en adultos podrían deberse a un efecto relacionado con la edad de los pacientes. Por eso concluyen que el tratamiento con antiTNFα no sólo resulta beneficioso mejorando los índices de actividad de la enfermedad, si no también el perfil lipídico y el estrés oxidativo, ambos fenómenos implicados en la aterosclerosis. Estos hallazgos sugieren que este grupo de fármacos podrían reducir el riesgo de aterosclerosis en AIJ. Estudios más novedosos a este respecto, como el de Martini et al. (253) han cuantificado los niveles circulantes de células progenitoras endoteliales (CPE) implicadas en el proceso de angiogénesis y recuperación entotelial de 22 AIJ oligoarticulares extendidas, antes y 12 meses después de iniciar tratamiento con antiTNFα. Objetivaron que los niños con artritis activa mostraron una reducción significativa del contaje de CPE comparado con los controles. De esta forma, se halló una correlación inversa fuerte entre niveles de TNF α y CPE. La reversibilidad de estos efectos mediante el uso de antiTNFα necesita ser confirmada mediante ensayos clínicos controlados, pero es posible (como se ha visto en adultos) que se pueda utilizar como marcador subrogado de riesgo cardiovascular 65 INTRODUCCIÓN TESIS DOCTORAL - Anti IL-6: Tocilizumab ha demostrado una reducción significativa de los niveles de IL-6 y por tanto de la actividad inflamatoria tanto en la AIJs como poliarticular (37, 44). Sin embargo, no hay trabajos en niños que evalúen su repercusión a nivel del RCV. En adultos con AR, el mejor estudio es el llevado a cabo por Rao et al. (254) en el que se comprueba que a pesar de los cambios en el perfil lipídico que dicho fármaco provoca, el RCV durante el tratamiento se asocia solo con la actividad de la enfermedad (mayor riesgo en pacientes con mayor puntuación en DAS28). - Anti IL-1: Los efectos beneficiosos de Anakinra y Canakinumab debido a su acción antiinflamatoria mediada por el bloqueo de IL1β, abre las puertas a un posible potencial efecto reductor del RCV. Sin embargo, hay pocos ensayos clínicos que valoren dicho efecto. Todos son en adultos, uno con pacientes de AR en los que se objetivó una mejoría en la función hemodinámica tras 30 días de tratamiento con Anakinra (255) y otro con pacientes con DM2 bien controlada y alto RCV (estudio CANTOS) en los que se observó una reducción del número de eventos CV tras el tratamiento con Canakinumab (256). En niños, se han evaluado pacientes con el síndrome autoinflamtorio denominado CINCA (síndrome crónico cutáneo, neurológico y articular), sin embargo, se ha comprobado que existen cambios ateroscleróticos en la infancia precoz a pesar de encontrarse en remisión tras un año de tratamiento con Canakinumab (257). 2.2.3.2. EFECTOS DEL ESTILO DE VIDA - DIETA: Respecto a la ingesta dietética y su repercusión en el RCV en niños con AIJ no existen estudios. Sí se ha comprobado que los pacientes con AIJ pueden tener un aumento en la ingesta calórica (especialmente de proteínas y lípidos) y unos aportes escasos de hierro, zinc y vitamina A (258), sin embargo, no se halló asociación entre ingesta, actividad de la enfermedad y estado nutricional. Tampoco se han demostrado diferencias entre formas oligo y poliarticulares (259). Otro campo de estudio es la relación entre ingesta y distribución de la grasa corporal, habiéndose encontrado una correlación entre masa magra e ingesta de hidratos de carbono (260); la relación entre dieta y masa grasa no se demostró. Las consecuencias futuras de estos hallazgos aún se desconocen. - EJERCICIO: Los adolescentes con AIJ tienen un nivel de actividad física más bajo que los adolescentes sanos, a pesar de que los tres ensayos clínicos publicados al respecto (261) hayan demostrado que un programa de entrenamiento moderado no aumenta el dolor ni la actividad de la enfermedad. Sólo el 23% de estos pacientes con AIJ se ajustaron a las recomendaciones de realizar una hora al día de ejercicio moderado-intenso (vs 66% en sanos) (135). Además, los patrones de ejercicio físico que se desarrollan en la adolescencia se suelen trasladar a la vida adulta (137), por lo que estos pacientes tienen mayor riesgo de llevar una vida sedentaria posteriormente. Aunque desconocemos exactamente el impacto real de la práctica deportiva en la 66 INTRODUCCIÓN RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL prevención de ECV en la AIJ, los avances en el conocimiento de la modulación del sistema inmune que provoca el ejercicio físico son constantes. Como queda reflejado en la figura 9, el ejercicio aumenta la secreción de cortisol lo que produciría un ambiente antiinflamatorio mediado por la IL-6, contrarrestando así la inflamación secundaria a la enfermedad (262). Esto podría suponer un efecto similar a los fármacos anti-TNFα, también a nivel de la prevención del RCV. Figura 9. Posible influencia del ejercicio físico en los mecanismos inmunológicos implicados en la AIJ. Líneas continuas: inducen la secreción; Líneas discontinuas: inhiben la secreción Imagen extraída de: Rochette E et al. Autoimmun Rev. 2015; 14(8):726-34 (263) 67 INTRODUCCIÓN TESIS DOCTORAL 3. RESISTENCIA A LA INSULINA EN PEDIATRÍA 3.1. DEFINICIÓN Y FACTORES IMPLICADOS 3.1.1. DEFINICIÓN La resistencia a la insulina (RI) se define clínicamente como la incapacidad de la insulina, exógena o endógena, para aumentar la captación y utilización de la glucosa en un individuo en la misma medida que en la población normal (264). Es pues una situación patológica caracterizada por la pérdida de la respuesta fisiológica de los tejidos periféricos a la acción de la insulina. La RI endógena se identifica con altas concentraciones de insulina en suero asociada a concentraciones de glucosa en sangre normales o altas. En la práctica clínica, medimos la insulina en suero sólo cuando evaluamos pacientes con características clínicas de RI extremas. Para confirmar el diagnóstico, es también necesario determinar que la actividad biológica y la estructura de la insulina del paciente son normales. Hay casos raros de mutaciones en el gen de la insulina que resultan en la producción de insulina con una bioactividad deficiente pero una normal inmunoactividad. Estas insulinas circulan en altas concentraciones, simulando RI, pero la respuesta a la insulina exógena es normal (265). Por otro lado, una disminución de la respuesta a la insulina exógena es evidente en pacientes diabéticos tratados con insulina que requieren dosis mayores para prevenir la hiperglucemia. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con RI no están en tratamiento con insulina, como puede ser el caso de los pacientes obesos. En ellos, la RI exógena puede ser evaluada y cuantificada mediante técnicas tales como la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa, la prueba de supresión de insulina o el clamp euglucémico hiperinsulinémico (266). El espectro clínico que acompaña a la RI es muy variado y va a venir dado por cómo actúa la insulina en los diferentes tejidos (tabla 5). En el músculo esquelético, esta hormona promueve la toma de glucosa mediante la estimulación de la enzima GLUT4 (glucose transporter type 4). Cuando hay RI, esta señal se produce de forma defectuosa y da lugar a un descenso en la captación de glucosa por el músculo. En el hígado, la función de la insulina es inhibir la gluconeogénesis por lo cual, en un estado de RI se produciría un aumento de la síntesis hepática de glucosa. En cuanto al tejido adiposo, la insulina disminuye la actividad de determinadas lipasas lo que produce un descenso en la producción de ácidos grasos libres (AGL), es decir, tiene un efecto anti-lipolítico. Por tanto, en un estado de RI, tendrá lugar un aumento de AGL (267). 68 INTRODUCCIÓN RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL En la edad pediátrica, no existe un estándar internacionalmente aceptado para definir y cuantificar la RI. Esto se debe en parte a la variedad de técnicas utilizadas para medir la sensibilidad insulínica, la variedad entre ellas y la ausencia de estudios en grandes cohortes de niños ni longitudinales que correlacionen cifras de insulina con eventos cardiovasculares (268). Tabla 5. Alteraciones asociadas a la resistencia insulínica INTOLERANCIA A LA GLUCOSA Y DIABETES - Glucemia basal alterada - Intolerancia a la glucosa - DM2 DISLIPEMIA ATEROGÉNICA - Hipertrigliceridemia - HDL baja - LDL pequeñas y densas - Hipertrigliceridemia postprandial DISFUNCIÓN ENDOTELIAL - Elevada adhesión de cél. mononucleares y moléculas de adhesión celular - Disminución de la vasodilatación endotelial AUMENTO DE FACTORES PROCOAGULANTES - Aumento de PAI-1 - Hiperfibrinogenemia CAMBIOS HEMODINÁMICOS - Aumento de la actividad del SNS - Aumento de la retención renal de sodio AUMENTO DE MEDIADORES INFLAMATORIOS Aumento de la PCRhs ALTERACIONES ACIDO ÚRICO Aumento de ácido úrico y descenso de su aclaramiento renal INCREMENTO SECRECIÓN OVÁRICA TESTOSTERONA - Adrenarquia precoz (niña) - Hirsutismo y oligomenorrea (adolescente) ALTERACIONES CUTÁNEAS Acantosis nigricans ALTERACIONES HEPÁTICAS Enfermedad grasa del hígado no alcohólica AUMENTO IGFBPs Talla alta niños-adolescentes (normal en adultos) TUMORES Colon, mama, endometrio PAI-1: inhibidor de la activación del plasminógeno; SNS: sistema nervioso simpático; PCRhs: proteína C reactiva ultrasensible; IGFBPa: proteínas transportadoras de factores de crecimiento parecidos a la insulina 3.1.2. FACTORES IMPLICADOS 1. Factores exógenos - El sobrepeso y la obesidad son los factores más importantes que se asocian con RI, sobre todo la obesidad central, de predominio abdominal, siendo rara su presencia en normopeso. El acúmulo de grasa visceral segrega un exceso de ácidos grasos libres que llegan al hígado y alteran la acción de la insulina. - La ganancia ponderal rápida, tanto pre como postnatal, parece ser la más involucrada en la RI. Afectaría a niños tales como los pequeños y grandes al nacer para su edad gestacional, los 69 INTRODUCCIÓN TESIS DOCTORAL hijos de madres obesas, de madres con diabetes gestacional y con diabetes tipo 1. Según la hipótesis de la “programación metabólica”, la malnutrición podría originar un fenotipo “económico” o “ahorrador” de supervivencia que en condiciones de deprivación calórica aumenta la RI en músculo y grasa para preservar el aporte energético al cerebro y corazón. En condiciones distintas de aporte calórico excesivo, o incluso adecuado, se convierte en proclive al SM (269). En un reciente estudio se ha visto que el factor más asociado con la aparición del SM a los 21 años de edad es la ganancia de peso en los tres primeros meses de vida (270). - La actividad física es otro factor insulín sensibilizante muy importante. Aunque no llegue a producir cambios en el peso o en la cantidad de grasa corporal, la actividad física reduce la RI y lo hace de forma relativamente rápida, en la primera semana de intervención (271). - La dieta. Igual que ocurre con la actividad física, hay alimentos que, de forma independiente al cambio de peso, producen sensibilidad insulínica; son los carbohidratos con bajo índice glucémico y la fibra (271). - El estrés psicosocial, la falta de sueño y la depresión, a través del aumento de la producción de cortisol por activación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, se han relacionado con la aparición del SM y RI (272). 2. Factores endógenos - La raza. Las diferencias étnicas son muy poderosas, siendo las poblaciones de origen euroasiático más insulín sensibles y las africanas y americanas más insulín resistentes (273). - La pubertad. Esta fase del crecimiento se asocia con una reducción del 30% de la sensibilidad insulínica, con su pico en el estadio III de Tanner y recuperación en el V. Este fenómeno ocurre igual en delgados, obesos, ambos sexos y las diferentes razas. Los niveles de esteroides sexuales no son los responsables, pues ambos siguen elevados al terminar la pubertad, mientras que la RI revierte; quizás sean los cambios transitorios en la producción de hormona del crecimiento (271). - La predisposición genética a la RI, expresada en los antecedentes familiares de la misma. 3.2. MÉTODOS PARA MEDIR LA RESISTENCIA A LA INSULINA Existen múltiples formas de medir la RI, pero de ninguna se han definido los valores normales en las edades pediátricas. 70 INTRODUCCIÓN RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL Métodos directos - El método de referencia (gold estándar) para realizar el estudio de la insulinorresistencia en humanos es el Clamp (pinzamiento) hiperinsulinémico euglicémico (273). Este método consiste en la infusión intravenosa de insulina para mantener así una insulinemia elevada por encima de la que corresponde al periodo de ayuno; de forma simultánea se infunde glucosa a un ritmo adecuado para que se consiga mantener una glucemia estable de alrededor de 5 mmol/l y se van realizando determinaciones de glucemia cada 2-5 minutos. - El test de supresión de insulina. En este test tras un ayuno de 8 h, se administra una dosis de somatostatina para inhibir la secreción endógena de insulina y glucagón. Posteriormente, se administran por un lado insulina y glucosa, por otro lado se determinan éstas periódicamente y a las 2 h aproximadamente se obtienen unas concentraciones de glucosa e insulina en estado de equilibrio. Éstas serán mayores en sujetos insulinorresistentes y más bajas en sujetos insulinosensibles. Estas técnicas son difíciles de realizar en el entorno asistencial, más aun en niños por las dificultades que conlleva la canalización de una vía venosa. Métodos indirectos - Modelo de análisis mínimo tras mediciones frecuentes en test de tolerancia a la glucosa endovenosa o FSIVGTT (frequently sampled intravenous glucose tolerance test). Después del ayuno nocturno, se administra un bolo de 0,3 g/kg de glucosa y, tras 20 min, se administra otro bolo de 4mU/kg/min de insulina durante 5 min. Después se van haciendo determinaciones sanguíneas de glucosa e insulina hasta el minuto 180. Los datos obtenidos son procesados mediante un programa informático para determinar la sensibilidad a la insulina. Con respecto a los métodos directos descritos previamente, este test, se diferencia en que usa datos dinámicos, no de concentraciones en equilibrio. - Test de tolerancia oral a la glucosa (TOG). Es un test ampliamente utilizado para diagnosticar la intolerancia a la glucosa o la DM2. Tras un ayuno nocturno y la toma de 1,75 g/kg de glucosa, se determina la glucemia basal, a los 30, 60 y 120 min. Este test refleja la eficacia del organismo para disponer de la glucosa tras una sobrecarga o comida. Emularía la dinámica de la glucosa e insulina de forma más fisiológica que el clamp o el FSIVGTT. Su inconveniente, es que la tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina no son conceptos equivalentes. 71 INTRODUCCIÓN TESIS DOCTORAL Índices simples de sustitución. Estos índices usan glucemia e insulina plasmática y son herramientas menos costosas que pueden utilizarse en estudios epidemiológicos, ensayos clínicos y práctica clínica. Entre estos índices, se encuentran: - Insulinemia basal: La elevación de la insulinemia en pacientes sanos, se corresponde con una mayor RI a nivel hepático (es la que predomina en ayunas) y es un claro predictor de desarrollo de DM2 (274). Estos datos, junto con los resultados de distintos estudios epidemiológicos, hacen que muchos autores, consideren la insulinemia basal como una aproximación razonable al grado de insulinorresistencia, sobre todo en pacientes no diabéticos (274-275). En adultos españoles no diabéticos, se acepta 16,7 mU/l como punto de corte para RI (276). En un estudio muy reciente llevado a cabo en Almería con adolescentes sanos (277), se estableció el p90 para la insulina en 14,62µUI/ml en prepúberes y 17,40 en púberes µUI/ml. Su correlación con el clamp en estudios pediátricos varía entre 0,42 y 0,91 (278-279). Distintos índices, incluído HOMA, no han demostrado ser superiores a la insulinemia basal en edad pediátrica (278). La razón es que estos índices buscan mejorar la precisión de la insulinemia corrigiendo sus cifras por la glucemia en ayunas. Sin embargo, en niños y adolescentes, las cifras de glucemia se mueven en un rango mucho más estrecho que en adultos, incluso en niños obesos, por lo que la insulinemia en ayunas muestra una alta correlación con estos índices en niños (88, 278, 280). Sin embargo, tiene una serie de inconvenientes: su gran variabilidad intraindividual (de hasta el 30%) debido a la pulsatilidad de la secreción de insulina en respuesta al estrés y el ejercicio, el considerable solapamiento existente entre individuos normales e insulínrresistentes, la falta de estandarización del método bioquímico, su escasa validez en sujetos con intolerancia a la glucosa y la ausencia de valores normales en niños y adolescentes. A pesar de ello, un documento de consenso internacional publicado en 2010 y avalado por diferentes sociedades científicas, recomienda su uso frente a otros índices en estudios epidemiológicos en niños y adolescentes (268) - Ratio Glucosa/insulinemia basal. Este cociente se ha estudiado como medida de sensibilidad a la insulina. La razón es que cuanto mayor sea la concentración de insulina para mantener una misma glucemia basal, menor será la sensibilidad a la insulina. Es decir, el cociente desciende y por lo tanto mayor es la RI. Este ratio en no diabéticos sería equivalente al índice anterior. - Modelos de evaluación de la Homeostasis (HOMA, Homeostasis Model of Assessment). Estos modelos fueron desarrollados en los años 80 y son modelos que usan la interacción dinámica entre glucosa e insulina para predecir la RI. Entre estos modelos se incluyen: 72 INTRODUCCIÓN RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL  HOMA-RI (Homeostasis Model of AssessmentInsulin resistance), cuya fórmula es (Insulina µU/ml x Glucosa mmol/ml)/22,5.  La evaluación de la función de la célula β [HOMA-β, Homeostasis Model of Assessment of β cell function: 20 × insulina (μU/ml)/ glucosa (mmol/ml) − 3.5]. Su principal ventaja radica en su gran sencillez. Tan sólo es necesario realizar una extracción basal y hacer el cálculo con una fórmula relativamente sencilla. Los resultados se correlacionan bien con los del clamp, tanto en pacientes normotolerantes como en DM2 de grados de obesidad y edades distintas (274). Además, estos índices han demostrado en estudios prospectivos capacidad predictiva en el desarrollo futuro de intolerancia a la glucosa y de DM2 (281). Todo esto hace que este sea un buen método para estudios epidemiológicos amplios. Entre sus inconvenientes destacan que refleja fundamentalmente la resistencia a nivel hepático y no la muscular, y al no estar estandarizado el ensayo de la insulina, no son comparables los resultados entre los distintos centros. En cuanto a establecer el punto de corte entre un HOMA-RI normal y patológico, en un estudio español con adultos no diabéticos se calculó el p90 en 3,8 (276) y este umbral ha sido el más utilizado en toda la bibliografía nacional, incluída la pediátrica. Posteriormente se han publicado dos estudios con niños y adolescentes de nuestro país; uno establece el punto de corte (p90) en 3,0 para niños de 7-16 años (282) y otro en 3,43 para menores de 18 años (siendo diferente, 3,23, 4,27 y 4,87, según estadios de Tanner II, III y IV, respectivamente) (280). En el estudio realizado en Almería (277) con 379 adolescentes sanos entre 12 y 16,9 años, el p90 para el índice HOMARI resultó ser 3,44 en prepúberes y 3,68 en púberes. - Índice de verificación cuantitativo de sensibilidad a la insulina (QUICKI Quantitative insulin sensitivity check index). Al igual que el HOMA, relaciona insulina y glucosa, pero tiene un origen diferente. Se basa en que los análisis de sensibilidad de los datos de insulina y glucosa durante los primeros 20 minutos del FSIVGTT, contienen información crítica sobre la sensibilidad a la insulina. Su fórmula es: QUICKI = 1/(log insulina -µU/ml-) + (log glucosa en ayunas -mg/dl-). En cuanto a los valores de normalidad, en un estudio español llevado a cabo en 372 niños sanos entre 1mes-18 años (280) los valores oscilaron entre 0,40 y 1,96, existiendo diferencias entre sexos (más elevado en varones) y estadio puberal (valores más bajos en estadio Tanner III-IV). - Índice de McAuley: A diferencia de los demás, este índice que incluye además de la insulina los triglicéridos [(IMcA= exp (2,63 – 0,28 ln [insulina en mU/l]– 0,31 ln [triglicéridos en mmol/l]) 73 INTRODUCCIÓN TESIS DOCTORAL lo cual incrementa la sensibilidad y mantiene una buena especificidad a la hora de predecir la sensibilidad a la insulina (283). 3.3. PREVALENCIA El principal problema a la hora de calcular la prevalencia de RI en población pediátrica es que, como hemos comentado previamente, no existen puntos de corte internacionalmente aceptados. Algunos estudios han aplicado los puntos de corte definidos para población adulta sin tener en cuenta el grado de desarrollo puberal. Así, en un estudio realizado en nuestro área con adolescentes obesos, Tapia Ceballos et al. definieron RI como HOMA-IR ≥ 3,8, obteniendo una prevalencia de RI de 45,4%, que asciende a 77,8% en los que padecen SM (284). En otros estudios, como el de López Capapé et al. (285) definieron RI como insulinemia y HOMA-IR >p95 de la muestra, en este caso de 69 niños sanos no obesos con antecedente de baja talla familiar pero sin evidencia de SM. Para la insulina, el p95 se estableció en 10,5 µU/ml en niños prepúberes y 15 µU/ml para púberes. En el caso del índice HOMA-IR, el p95 fue 2,4 para prepúberes y 3 para niños tras la pubertad. Otro tipo de trabajos, han analizado el punto de corte para el índice HOMA-IR que mayor sensibilidad y especificidad tiene para el diagnóstico de SM en niños. En el de Tresaco et al. (282) este punto fue 2,28 (sensibilidad 81%; especificidad 76%) que correspondía al p60 de la muestra, es decir, con esta definición el 40% de los niños eran resistentes a la insulina. Esto se podría explicar porque casi la mitad de los sujetos incluidos eran obesos. Sin embargo, Madeira et al. (286) estableció el punto de corte en 2,5 en una muestra de niños prepúberes. Utilizando este punto de corte se han realizado diferentes estudios de prevalencia, arrojando datos que oscilan entre el 18,7% (287) (niños entre 2 y 12 años) y 41,3% (288) (sujetos entre 2 y 18 años). Estas cifras tan elevadas podrían justificarse por el estado de insulinoresistencia fisiológica que caracteriza la pubertad, y por tanto habría que utilizar puntos de corte diferentes para púberes. En 2007 se publicó en nuestro país un estudio en niños sanos entre 1 mes y 14 años en el que se definen los valores medios y el p90 de la insulina basal y el índice HOMA-IR en función del sexo y el estadio puberal (280). El p90 global para el índice HOMA-IR fue 3,43 (varones 2,89; mujeres 3,79). Las cifras fueron claramente menores en pacientes pre-púberes (varones 1,67; mujeres 1,94) y fueron ascendiendo paralelamente al estadio puberal hasta Tanner IV (varones 3,69; mujeres 5,08). Con la insulina ocurre algo similar, aunque con una diferencia más marcada entre sexos. El p90 global fue de 15,05 (varones 1,02 µU/ml, mujeres 17,26 µU/ml), con un aumento marcado en la etapa puberal (Tanner IV: varones 17,32; mujeres 20,49). Dado el tamaño muestral, pequeño en los diferentes subgrupos, y la variabilidad del ensayo de la insulina, es difícil establecer puntos de corte poblacionales. 81 JUSTIFICACIÓN TESIS DOCTORAL II. JUSTIFICACIÓN Se postula que la resistencia insulínica (RI) constituye la plataforma metabólica para el desarrollo de la enfermedad cardiovascular del adulto. El papel de la inflamación en el desarrollo de resistencia a insulina y síndrome metabólico ha sido ampliamente demostrado en otras enfermedades inflamatorias, principalmente en adultos. Determinadas formas de artritis idiopática juvenil suponen un estado de inflamación sistémica que podría condicionar el desarrollo de determinados factores de riesgo cardiovascular que tuvieran repercusión en la vida adulta. Por ello, consideramos de gran importancia dilucidar los principales mecanismos responsables de la RI y la arterosclerosis acelerada en las enfermedades inflamatorias crónicas. La identificación de los factores implicados, y posiblemente modificables en la edad pediátrica, podría permitir establecer medidas de prevención en dicha población. En este sentido, consideramos que la AIJ representa un modelo ideal para estudiarlos, ya que el hecho de ser pacientes pediátricos, hace que los fenómenos inflamatorios no se encuentren interferidos por otros muchos factores (a diferencia de los adultos) como son la comorbilidad, los tratamientos concomitantes o la discapacidad ligada a esta enfermedad, puesto que la mayoría serán pacientes de corta evolución. Aunque existen bastantes estudios dirigidos a desentrañar la influencia de inflamación en la RI de pacientes con AR, llama la atención de la escasez de estudios que existe en la AIJ (niños menores de 16 años). Dado que muchos mecanismos involucrados en el aumento del RCV, y posiblemente en el aumento de RI, podrían ser compartidos por otras enfermedades inflamatorias sistémicas, se espera que cualquier conocimiento obtenido en AIJ pudiera servir de base para la investigación en otras patologías autoinmunes de debut en la infancia. No obstante, somos conscientes de las dificultades del estudio, ya que encontraremos gran variedad de pacientes con diferentes subtipos de AIJ, y con diferentes grados de control de la enfermedad, y por ende distinto grado de inflamación sistémica. Además, debido a la práctica ausencia de estudios observacionales a largo plazo que analicen las consecuencias futuras, derivadas de la presencia de este factor de RCV, tampoco sabemos si es posible prevenir el desarrollo de la RI y sus consecuencias mediante un control estrecho de la actividad inflamatoria. Por todos estos motivos, hemos considerado pertinente la realización de la presente tesis doctoral. Los conocimientos sobre RCV y su prevención en niños, son fundamentales para tener adultos sanos en el futuro. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 85 HIPÓTESIS Y OBJETIVOS TESIS DOCTORAL IV. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 1. HIPÓTESIS En la presente tesis doctoral hemos examinado 2 hipótesis: H1: La prevalencia de la RI en pacientes con AIJ y bajo nivel de actividad es similar a la de la población general H2: La prevalencia de RI es diferente según la categoría clínica de AIJ ya que presentan distintos grados de inflamación sistémica 2. OBJETIVOS 2.1. OBJETIVO PRINCIPAL Conocer la prevalencia de la RI en nuestros pacientes con AIJ y su relación con factores como la adiposidad central, las citoquinas proinflamatorias (TNF-α e IL-6), las adipoquinas (leptina, resistina y adiponectina), la actividad clínica y el tratamiento. 2.2. OBJETIVOS SECUNDARIOS 1. Describir las principales características de nuestra población pediátrica con AIJ, especialmente en cuanto al nivel de actividad de la enfermedad y tratamientos que reciben. 2. Determinar la prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales y de síndrome metabólico en pacientes con AIJ. 3. Analizar la relación entre actividad inflamatoria, RI, citoquinas proinflamatorias, adipoquinas y tratamiento antirreumático. 4. Estudiar la asociación entre la RI y los distintos factores de riesgo cardiovascular tradicionales. PACIENTES Y MÉTODOS 89 PACIENTES Y MÉTODOS TESIS DOCTORAL V. PACIENTES Y MÉTODOS 1. DISEÑO Estudio observacional de corte transversal en una cohorte de pacientes con AIJ. 2. PACIENTES - Población diana: pacientes con AIJ. - Población de estudio: pacientes con AIJ menores de 16 años atendidos por la unidad de Reumatología pediátrica del Hospital Materno-Infantil de Málaga. - Muestra de estudio: Entre la población de estudio se reclutó consecutivamente una muestra de 80 pacientes con las formas más frecuentes de AIJ (oligoarticular persistente/extendida, poliarticular y de inicio sistémico) que cumplieron todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión. - Criterios de inclusión:  Niños ≥ 4 y ≤16 años  Diagnóstico de AIJ según los criterios de ILAR (Edmonton, 2001), activos o en remisión, independientemente del tratamiento que reciban.  Que hayan firmado el consentimiento informado de participación en este estudio (los propios participantes si ≥ 12 años), o sus representantes legales en el resto. - Criterios de exclusión:  AIJ oligoarticular de curso monoarticular  Artritis relacionada con entesitis, artritis psoriásica o artritis indiferenciada  Enfermedad autoinmune distinta de la AIJ  Evidencia de una enfermedad significativa no controlada de forma concomitante que afecte al sistema nervioso o endocrino (hipo o hipertiroidismo), hígado, riñón o tracto gastrointestinal.  Infección activa  Diabetes mellitus 3. LUGAR DE REALIZACIÓN DEL ESTUDIO Los pacientes se reclutaron consecutivamente de la consulta de Reumatología pediátrica del Hospital Materno-Infantil de Málaga. Nuestro centro es un hospital pediátrico de tercer nivel y centro de referencia para la provincia de Málaga, campo de Gibraltar y Melilla. Dentro de la provincia de Málaga atiende a una población pediátrica de referencia de 262.946 niños menores de 16 años y tiene en seguimiento activo alrededor de 160 pacientes con AIJ. La Unidad de Reumatología pediátrica está compuesta por 2 pediatras especialistas en Reumatología pediátrica 96 PACIENTES Y MÉTODOS RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL o PA normal: PAS y PAD < p90 o PA normal-alta: PAS y/o PAD ≥ p90 pero < p95 (en adolescentes también ≥ 120/80 mmHg, aunque estos valores es´ten por debajo del p90) o Hipertensión: PAS y/o PAD ≥ p95  Hipertensión estadio 1: PAS y/o PAD ≥ p95 y < p99 + 5 mmHg  Hipertensión estadio 2: PAS y/o PAD > p99 + 5 mmHg  Obesidad: Para la definición de sobrepeso y obesidad se utilizaron tanto los puntos de corte para IMC según sexo y edad de la International Obesity Task Force (IOTF) (326) (Ver apéndice 10) como los de la OMS (327), comparando así las diferencias en la prevalencia obtenida. La OMS establece las siguientes categorías: o Delgado: IMC < - 2 DE o Delgadez extrema IMC < - 3 DE o Sobrepeso: IMC > + 1 DE o Obesidad: IMC > + 2 DE Posteriormente, para utilizar la obesidad como variable dependiente utilizaremos la definición de la IOTF ya que es utilizada por investigadores a nivel internacional permitiendo la comparación entre éstos bajo los mismos criterios, sin variaciones dependientes del área geográfica, aspectos sociales o tendencias seculares a lo largo del tiempo.  Obesidad abdominal: Se considera obesidad abdominal cuando el perímetro de la cintura (cm) supera el percentil 90 para edad y sexo (328). Ver tabla en apéndice 11.  Dislipemia: los puntos de corte para colesterol total y LDL-c serán los establecidos por la National Cholesterol Education Program (NCEP)-Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescent (109) en 1992 y complementados en 2011 (329) con valores para triglicéridos y HDL-c (tabla 5). Se considerará dislipemia cuando los valores de cualquiera de estos componentes del metabolismo lipídico se encuentran en la categoría de riesgo alto. 97 PACIENTES Y MÉTODOS TESIS DOCTORAL Tabla 6. Puntos de corte para lípidos (mg/dl) en niños y adolescentes (2-18 años)  Síndrome metabólico: se utilizaron definiciones diferentes según la edad de los pacientes o 11-16 años: Criterios de la International Diabetes Federation (IDF). Define SM como la presencia de obesidad abdominal junto con 2 de los otros 4 ítems (74, 330). - Obesidad abdominal con perímetro de cintura >p90 - HTA> 130/85 - Triglicéridos> 150 mg/dl - HDL-col<40 mg/dl en ambos sexos - Glucemia ayunas>100 mg/dl ó 2 horas tras la sobrecarga> 140 mg/dl o 4-10,9 años: Criterios del grupo de estudio IDEFICS (Identification and prevention of Dietary-and lyfestyle-induced health Effects in Children and infantS). Define SM cuando están presentes 3 de los 5 ítems (75): - Obesidad abdominal con perímetro de cintura >p90 - HTA> p90 - Triglicéridos> p90 - HDL-col <p10 - Glucemia ayunas >p90 u HOMA >p90 Para considerar los percentiles de los diferentes parámetros incluidos en la definición se utilizaron las tablas aportadas por el estudio IDEFICS (Ver apéndice 12) CATEGORÍA COL-TOTAL LDL-c TG HDL-c ACEPTABLE <170 <110 <75 (0-9 años) <90 (10-19 años) >45 RIESGO 170-199 110-129 75-99 (0-9 años) 90-129 (10-19 años) 40-45 RIESGO ALTO ≥200 ≥130 ≥100 (0-9 años) ≥130 (10-19 años) <40 98 PACIENTES Y MÉTODOS RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL  Niveles de vitamina D: o Óptimos: > 30 ng/ml o Déficit leve: 20-30 ng/ml o Déficit moderado: 10-20 ng/ml o Déficit grave: < 10 ng/ml  Actividad de la enfermedad: o Enfermedad clínicamente inactiva: Definida por el ACR (56) como la presencia simultánea de los siguientes ítems: - No evidencia de artritis activa en ninguna articulación. - No fiebre, exantema, serositis, esplenomegalia o linfadenopatía generalizada atribuible a AIJ. - No evidencia de uveítis activa definida de acuerdo al Grupo de trabajo para la estandarización de la nomenclatura de uveítis (menos de una célula en un campo de 1 x 1 mm en la exploración con lámpara de hendidura) - VSG o PCR normales o, si están elevadas, que no sea atribuible a AIJ. - Evaluación global de la enfermedad realizada por el médico con la mejor puntuación posible en la escala que se utilice. - Rigidez matutina ≤15 minutos. En esta categoría podemos diferenciar si el paciente se encuentra o no con tratamiento sistémico: - Remisión con tratamiento: inactividad articular y oftalmológica durante al menos 6 meses con tratamiento farmacológico. - Remisión sin tratamiento: inactividad durante al menos 12 meses tras la suspensión del tratamiento o Enfermedad clínicamente activa: Cuando no se cumple cualquiera de los ítems anteriores. La cuantificación de la actividad se lleva a cabo mediante el índice JADAS27: o Baja actividad: JADAS > 1- < 3,8 o Actividad moderada: JADAS > 3,8- < 10,5 o Alta actividad JADAS > 10,5 99 PACIENTES Y MÉTODOS TESIS DOCTORAL 7. MÉTODO ESTADÍSTICO La entrada de datos y todo el análisis estadístico se realizó usando el paquete estadístico SPSS versión 21 para Windows (IBM Corp. Released 2012. IBM SPSS Statistics for Windows, Version 21.0. Armonk, NY: IBM Corp). 7.1. TAMAÑO MUESTRAL El estudio se ofreció a toda la cohorte de pacientes con AIJ en seguimiento en nuestra unidad. Tras excluir las formas monoarticulares, las categorías de menor incidencia y los pacientes cuyas familias no consideraron su participación se reclutaron 85 pacientes. De ellos, finalmente se excluyeron 5 por no disponer de datos analíticos fundamentales para el análisis. 7.2. ANÁLISIS ESTADÍSTICO  Análisis descriptivo En primer lugar, se realizó un análisis descriptivo de las principales variables en el conjunto de los pacientes con AIJ. Las frecuencias de las variables cualitativas se expresaron como la frecuencia absoluta (n) y la relativa, ésta en forma de porcentaje. En las variables cuantitativas se estudió primero si la variable se ajustaba a la distribución “Normal” mediante el test de bondad de ajuste de Kolmogorov-Smirnov. Posteriormente se describen con una medida de tendencia central y una de dispersión, la media ± desviación estándar (DE), si su distribución era normal, y la mediana ± amplitud intercuartílica (RIQ) en caso contrario.  Análisis univariante Para estudiar la asociación entre variables cualitativas, se realizaron tablas de contingencia, empleando la prueba de “ji-cuadrado” de Pearson si el tamaño de la muestra era suficientemente grande (menos de un 20% de celdas con valores de frecuencia esperada inferiores a 5). En caso de considerar muestra pequeña se utilizó el test exacto de Fisher en tablas de 2x2 y la corrección por la razón de verosimilitudes si al menos una de las variables tenía más de 2 categorías. En las variables cuantitativas, en primer lugar comprobamos la “normalidad” de éstas mediante el test de Kolmogorov-Smirnov. Las diferencias entre dos grupos se estudiaron con la prueba T de Student de muestras independientes en caso de “normalidad” y la prueba U de Mann-Whitney en caso contrario. Las diferencias en más de dos grupos, se estudia con ANOVA de un factor, con la prueba de Bonferroni como test de comparaciones múltiples en caso de “normalidad” y el test no paramétrico de Kruskal-Wallis en caso contrario. 100 PACIENTES Y MÉTODOS RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL Para estimar la correlación entre variables cuantitativas, se usó el test de correlación de Pearson para las variables normales y la correlación de Spearman para las no normales.  Análisis multivariante Se realizaron cuatro modelos de regresión lineal múltiple con las variables HOMA-RI, HOMAβ, QUICKI e índice de McAuley. Estas variables se consideraron como dependientes, con el objetivo de poder identificar las posibles variables independientes asociadas a ellas. Se comprobó la normalidad de las variables dependientes previamente. La variable QUICKI no se ajustó a la normalidad, por lo que se realizó una transformación mediante la raíz inversa, de esta manera se consigue la normalidad y es la variable utilizada como dependiente. Para construir cada uno de los modelos con las variables relacionadas, y eliminar así posibles valores de confusión e iteración debido a colinealidades entre las variables independientes, se realizaron dos pasos. En primer lugar se llevaron a cabo todos los modelos univariantes de regresión lineal con cada una de las variables de estudio. En segundo lugar, con las variables que obtuvimos valores de significación estadística inferiores a 0.1, se realizó un modelo multivariante, mediante el método stepwise forward (pasos sucesivos hacia delante), utilizando una probabilidad de entrada en el modelo (PIN) inferior a 0,1 y una probabilidad de salida (POUT) de 0,15. La magnitud de la asociación entre las variables independientes del modelo y la variable dependiente se midió mediante los coeficientes de regresión y sus correspondientes IC del 95%. Se calcularon también los valores predictivos de los modelos mediante el coeficiente de correlación “r” y el porcentaje de variabilidad explicado de la variable dependiente con el coeficiente de determinación “r2”. En el caso de las variables dependientes sobre las que se construyó el modelo, tuvieron que ser convertidas a raíz inversa para realizar el análisis. Se ha considerado en general un nivel de significación estadística p<0.05, o lo que es lo mismo un nivel de confianza del 95%, excepto en los modelos multivariantes por posibles factores multiplicativos, subiendo el nivel a p<0.1. En todos los casos se han usado test bilaterales. 8. ASPECTOS ÉTICOS Y DE CONFIDENCIALIDAD Los datos han sido tratados de forma confidencial en todo momento dentro del entorno hospitalario por personal médico del propio hospital. La base de datos construida con los datos de los pacientes se mantuvo en todo momento en el hospital con carácter confidencial, para lo cual se estableció una contraseña de acceso al mismo (conocida sólo por personal médico de Reumatología pediátrica) y se disociaron los datos clínicos de los identificativos 101 PACIENTES Y MÉTODOS TESIS DOCTORAL El estudio se llevó a cabo de acuerdo con las “PAUTAS ÉTICAS INTERNACIONALES PARA LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA EN SERES HUMANOS” preparadas por el consejo de Organizaciones Internacionales de las ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS): Ginebra 2002; se encuentran disponibles en castellano en http://www.ub.edu/rceue/archivos/Pautas_Eticas_Internac.pdf. Además, se siguieron las recomendaciones de la Sociedad Española de Epidemiología (SEE) sobre la revisión de los aspectos éticos de la investigación epidemiológica según las cuales este tipo de estudios deben someterse a revisión por un comité independiente. Por ello, el presente estudio contó con una evaluación positiva del Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) del Hospital Regional Universitario de Málaga (apéndice 13) y todos los participantes firmaron su consentimiento por escrito. Para el almacenamiento de las muestras se firmó un acuerdo con el Biobanco de nuestro centro (apéndice 14) que ha velado por el mantenimiento de las mismas en óptimas condiciones y ha seguido estrictamente la normativa de confidencialidad. RESULTADOS 105 RESULTADOS TESIS DOCTORAL VI. RESULTADOS Desde el 1 de septiembre de 2014 hasta el 30 de abril de 2015 se reclutaron de forma prospectiva un total de 85 pacientes para el estudio, de los cuales se incluyeron finalmente 80. Una vez recogidas todas las muestras, en 5 de ellas comprobamos que no se había extraído muestra suficiente para llevar a cabo todas las determinaciones o bien se produjo algún error en el procesamiento de las mismas, por lo que fueron excluidas. La muestra inicial procedía de todos los pacientes en seguimiento por nuestra unidad con diagnóstico de AIJ. En la figura 11 podemos ver el flujo de inclusión/exclusión de niños en el estudio. Como puede verse, tras excluir las formas monoarticulares y los subtipos de AIJ menos frecuentes, se ofreció la participación en el estudio a 94 pacientes, de los cuales rechazaron 9. Por ello, finalmente se incluyeron 80 niños y adolescentes menores de 16 años. Figura 11. Flujo de inclusión y exclusión de pacientes 1. CARACTERÍSTICAS GENERALES 1.1. CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS La muestra de pacientes con AIJ seleccionada presentaba una edad media algo superior a los 10 años, con un claro predominio de niñas y la mitad se encontraban en estadio prepuberal o Tanner I (tabla 7). 112 RESULTADOS RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL Figura 14. Prevalencia de dislipemia y tipos más frecuentes entre los pacientes con AIJ 2.3. PRESIÓN ARTERIAL En general, como vemos en la tabla 15, las cifras de PAD de nuestra muestra tendieron a ser discretamente más elevadas (> p60) que las de TAS (en torno al p50). Tras emplear los valores de referencia del Task Force Report 2004, el porcentraje de pacientes con criterios de HTA fue de 16,5%, encontrándose sólo un paciente en estadio II. No obstante, existe también un porcentaje de pacientes no despreciable en riesgo de HTA, son los clasificados como TA normal-alta (figura 15). Tabla 15. Cifras medias de presión arterial de los pacientes con AIJ VARIABLE TOTAL (N=79) Presión arterial sistólica (PAS) Media en mmHg (±DE) 104,2 (13,3) Percentil, media (±DE) 52,2 (32,3) SDS, media (±DE) 0,08 (1,3) Presión arterial diastólica (PAD) Media en mmHg (±DE) 66,3 (9,8) Percentil, media (±DE) 62,3 (24,1) SDS, media (±DE) 0,46 (0,9) PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica 23,75% 76,25% DISLIPEMIA 10,2% 7,8% 11,9% 3,75% Col >200 mg/dl LDL>130 mg/dl HDL< 40 mg/dl TG>130mg/dl 113 RESULTADOS TESIS DOCTORAL Figura 15. Porcentaje de pacientes con criterios de HTA 2.4. METABOLISMO HIDROCARBONADO Teniendo en cuenta los valores aportados por el estudio de García Cuartero et al., el 20% de nuestros pacientes presentaron cifras de resistencia a la insulina, i.e. un índice HOMA-RI > p90. No obstante, existía casi un 20% de pacientes con índice HOMA >3. Este grupo presenta una media de edad en torno a los 12 años. Las cifras medias o medianas de los índices de sensibilidad a la insulina, así como los de HbA1C se recogen en la tabla 16. Ningún paciente presentó cifras de HbA1C por encima de 5,7. Tabla 16. Parámetros del metabolismo hidrocarbonado de pacientes con AIJ VARIABLE TOTAL (N=80) Glucemia basal (mg/dl), media (±DE) 86,2 (10,5) Insulina basal (mcUI/ml), mediana (RIC) 7,6 (1-42) HOMA – RI, media (±DE) 2 (1,7) HOMA > p90, n (%) 16 (20) HOMA - RI 2-3, n (%) 12 (18,1) > 3, n (%) 13 (19,6) HOMA – β, media (±DE) 177,4 (197,3) QUICKI, mediana (RIC) 0,35 (0,28-0,55) QUICKI ≤0,33, n (%) 16 (20) McAuley, media (±DE) 9,4 (2,7) McAuley ≤ 6,23, n (%) 8 (10) HbA1C (%), media (±DE) 5,2 (0,2) HOMA - RI: Modelo de valoración de la Homeostasis de la Resistencia a la insulina; HOMA β: Modelo de valoración de la Homeostasis de la función de la célula beta; QUICKI: Índice de verificación cuantitativo de sensibilidad a la insulina. 65,8% 17,7% 16,5% TA NORMAL TA NORMAL-ALTA HTA 114 RESULTADOS RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL 2.5. SINDROME METABÓLICO Al igual que ocurre con la obesidad, la prevalencia de síndrome metabólico varía mucho en función de la definición empleada (figura 16). Si empleamos los criterios de la IDF 2007, que a pesar de que no disponían de criterios validados para menores de 10 años se han extrapolado a toda la edad pediátrica en muchos estudios, la prevalencia es muy baja (1,3%). Gracias a la publicación reciente de nuevos criterios de SM para menores de 10,9 años, cuando empleamos los criterios de IDF 2007 para mayores de 11 años y los de IDEFICS para menores de esta edad, la prevalencia se situó en torno al 6%. Figura 16. Prevalencia de síndrome metabólico en función de las definiciones empleadas IDF: International Diabetes Federation; IDEFICS: Identification and prevention of Dietary-and lyfestyle-induced health Effects in Children and infantS 2.6. ACTIVIDAD FÍSICA Y DIETA MEDITERRÁNEA Todos los pacientes realizaron una encuesta sobre dieta mediterránea (apéndice 4) y un cuestionario sobre hábitos de ejercicio físico (apéndice 5) tras la extracción analítica. La primera arroja una puntuación que nos permite clasificar la dieta mediterránea que toma el paciente en pobre, mejorable y óptima. Como podemos ver en la tabla 17, sólo en torno al 40% de los pacientes tomaban una dieta mediterránea adecuada, siendo en la mayoría de los casos mejorable. Aunque nuestra muestra llevaba a cabo una actividad física moderada durante su tiempo libre (i.e. nivel de actividad > 3), el número de horas que dedicaban a actividades sedentarias fue superior a 10 de lunes a viernes y a 13 durante los fines de semana. Tabla 17. Resultados de la encuesta de dieta mediterránea y actividad física VARIABLE TOTAL (N=80) Encuesta KIDMED (puntuación), media (±DE) 7,4 (2,0) ≥2 raciones fruta/día, n (%) 24 (30) ≥2 raciones verdura/día, n (%) 23 (28,8) 1,3% 6,3% IDF 2007 IDF2007+IDEFICS2014 115 RESULTADOS TESIS DOCTORAL ≥ 5 raciones de arroz o pasta/semana 46 (57,5) Uso habitual de aceite de oliva 79 (98,8) Dieta mediterránea Pobre (< 3), n (%) 1 (1,3) Mejorable (4-7), n (%) 46 (57,5) Óptima (≥ 8), n (%) 33 (41,3) PAQ-C/ PAQ-A (puntuación), media (±DE) 3,2 (0,7) Tiempo actividades sedentarias L-V (horas), media (±DE) 10,9 (6,7) Tiempo actividades sedentarias L-V* (horas),media (±DE) 3,4 (1,9) Tiempo actividades sedentarias S-D (horas), media (±DE) 13,1 (7,5) Tiempo actividades sedentarias S-D* (horas), media (±DE) 4,1 (3,2) KIDMED: Mediterranean Diet Quality Index; PAQ-C: Physical Activity Questionnaire for Children; PAQ-A: Physical Activity Questionnaire for Adolescents; L-V*: De lunes a viernes incluyendo sólo uso de televisión, teléfono móvil, ordenador y videojuegos; S-D*: Sábados y domingos incluyendo sólo uso de televisión, teléfono móvil, ordenador y videojuegos 2.7. ADIPOQUINAS Y CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS Como observamos en la tabla 18, la mayoría de nuestros pacientes presentaban unas cifras medias de citoquinas proinflamatorias inferiores al valor considerado como elevadas por el kit comercial empleado. En cuanto a las adipoquinas, en torno a la mitad de los pacientes presentaban cifras por encima del p75 para adiponectina. Sin embargo, menos del 5% de pacientes presentaban cifras de resistina superiores al dintel considerado como elevado por el kit. Tabla 18. Perfil de adipoquinas y citoquinas proinflamatorias en pacientes con AIJ VARIABLE TOTAL (N=80) Adiponectina (ng/ml), media (±DE) 11954,5 (5069,4) Adiponectina <p25, n (%) 7 (8,7) Resistina (ng/ml), media (RIC) 5,2 (1,7) Resistina > 8,5, n (%) 3 (3,8) Leptina (ng/ml), media (±DE) 9,9 (11,9) Leptina >p95, n (%) 30 (37,5) IL - 6 (pg/ml), mediana (RIC) 1,3 (0,2-92,2) IL - 6 (pg/ml) > 5,84, n (%) 16 (20) TNF - α (pg/ml), mediana (RIC) 2,3 (0,1-384,8) TNF - α (pg/ml) > 8,1, n (%) 11 (13,8) IL - 6: Interleukina 6; TNF - α: Factor de necrosis tumoral α. 116 RESULTADOS RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL 3. COMPARACIÓN DE LAS PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS EN DIFERENTES SUBGRUPOS 3.1. ANÁLISIS COMPARATIVO SEGÚN EL SUBTIPO DE AIJ Dado el tamaño de la muestra y valorando los grados de inflamación sistémica que a priori presentan las diferentes categorías, hemos agrupado los subtipos ILAR como se refleja en la tabla 19 para realizar las comparaciones de las diferentes variables. Tabla 19. Categorías de AIJ agrupadas para realizar el análisis comparativo  Características demográficas: En el análisis por categorías, vemos que existía una diferencia estadísticamente significativa en cuanto al sexo (p <0,001). Así, las niñas llegaron a constituir casi el 90% de los casos de AIJOp, mientras que esta tendencia se invirtió en la AIJs donde la mayoría eran varones. La media de edad fue muy similar en todos los grupos y rondó los 10 años.  Características relacionadas con la enfermedad: No se objetivaron diferencias significativas entre subtipos en relación al tiempo de evolución de la enfermedad y al tiempo de actividad clínica. Como era de esperar, el grupo que presentó uveítis con más frecuencia fue la AIJOp, superando el 40% (p=0,002). En cuanto al grado de control de la enfermedad, casi la mitad de los pacientes con AIJs (44,4%) se encontraban en remisión o inactividad sin tratamiento, a diferencia del grupo AIJOe/AIJp (18,2%). No se objetivaron diferencias entre el número de pacientes con actividad de la enfermedad de las diferentes categorías en el momento del estudio, resultando la actividad ocular exclusiva de la AIJOp. Valorando la actividad de la enfermedad mediante diferentes parámetros analíticos y scores comprobamos cómo todas las categorías de nuestra serie tenían un nivel de actividad bajo (JADAS27 <3,8). De esta forma, tampoco existieron diferencias significativas respecto a PCR (incluyendo PCRhs) o VSG como marcadores analíticos inflamatorios. Aunque el subtipo de AIJOe/AIJp presentó un número medio de articulaciones tumefactas/limitadas mayor, esta diferencia no resultó significativa. CATEGORÍA DE AIJ N % Sistémica (AIJs) 9 11,3 Oligoarticular persistente (AIOp) 38 47,5 Oligoarticular extendida/ Poliarticular (AIJOe/AIJp) 33 41,3 Total 80 100 117 RESULTADOS TESIS DOCTORAL  Características relacionadas con el tratamiento: Como vemos en la tabla 20, se observaron diferencias significativas respecto al uso de FAMEs y FAMEb entre las diferentes categorías, siendo la AIJOp la forma en la que se usan más FAMEs y menos FAMEb. Los FAMEb más usados fueron los anti-TNFα en las formas de AIJ oligo y poliarticular, y los anti-IL-1 en la AIJs. También se observó una diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la duración del tratamiento con FAMEb, siendo la AIJOp el subtipo con menor tiempo de exposición. Tabla 20. Tratamiento previo y actual con FAME según subtipo de AIJ VARIABLE AIJs N=9 AIJOp N=38 AIJOe/AI Jp N=33 p Tratamiento previo FAMEs, n (%) 8 (88,9) 37 (97,4) 33 (100) 0,21 FAMEb, n (%) 4 (44,4) 11 (28,9) 21 (63,6) 0,014 Tratamiento actual FAMEs, n (%) 1 (11,1) 25 (65,8) 16 (48,5) 0,01 FAMEb, n (%) 4 (44,4) 9 (23,7) 11 (33,3) 0,42 Tipo de tratamiento biológico Anti IL-1, n (%) 4 (100) 0 0 <0,001 Anti IL-6, n (%) 0 1 (11,1) 1 (9,1) Anti TNF-α, n (%) 0 8 (88,9) 10 (90,9) Duración del tratamiento Duración FAMEb (meses), media (±DE) 45 (43,6) 54 (36,4) 49,2 (37,9) 0,56 Duración FAMEb (meses), media (±DE) 28,2 (24,5) 9,6 (20,9) 29,3 (33,4) 0,003 Duración total FAME (meses), media (±DE) 63,1 (39,2) 55,6 (36,4) 54,2 (40,2) 0,81 FAME: fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; FAMEs: fármaco antirreumático modificador de la enfermedad sintético; FAMEb: fármaco antirreumático modificador de la enfermedad biológico; IL - 1: Interleukina 1; L - 6: Interleukina 6; TNF - α: Factor de necrosis tumoral α. Como era de esperar, se hallaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a las dosis de corticoides sistémicos recibidos durante el tiempo de actividad (mg/kg/día) y la duración total de dicho tratamiento (p <0,001), siendo la AIJs la que recibió dosis mayores y durante más tiempo (fuguras 17 y 18). 118 RESULTADOS RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL Figura 17. Dosis media de corticoides sistémicos (mg/kg/día) recibida desde el debut según subtipos de AIJ. Figura 18. Tiempo de exposición a corticoides sistémicos según subtipos de AIJ.  Medidas antropométricas No se encontraron diferencias significativas en cuanto a peso y talla entre los diferentes subtipos de AIJ. En cuanto a los parámetros que hacen referencia a obesidad abdominal, el grupo de AIJs presentó una media del perímetro de cintura y una tasa de obesidad abdominal discretamente superior al resto de grupos pero sin significación estadística. Esta diferencia a favor de la AIJs se acercó a la significación en relación al índice cintura/cadera (tabla 21). Los pacientes con 119 RESULTADOS TESIS DOCTORAL sobrepeso y obesidad según subtipo se muestran en la figura 19, destacando un mayor porcentaje en el grupo AIJOe/AIJp. Tabla 21. Características antropométricas de los pacientes con AIJ según subtipo VARIABLE AIJs N=9 AIJOp N=38 AIJOe/AIJp N=33 p PESO Media en kg (±DE) 36,7 (17,5) 39,9 (15,6) 37,2 (16,4) 0,64 Percentil, media (±DE) 48,6 (25,2) 42,3 (28,3) 36,6 (26,1) 0,41 SDS, media (±DE) - 0,5 (0,71) - 17 (1,15) - 0,42 (1,1) 0,41 Talla Media en cm (±DE) 135,9 (22,6) 143,5 (20,4) 141,4 (18,6) 0,59 Percentil, media (±DE) 44,1 (34,4) 45 (32,5) 42,1 (30,6) 0,91 SDS, media (±DE) - 0,20 (1,12) - 0,16 (1,2) - 0,37 (1,3) 0,91 IMC Media en kg/m2 (±DE) 18,6 (3,5) 18,6 (3,6) 17,7 (4,9) 0,23 Percentil, media (±DE) 50,6 (22,5) 44,6 (30,1) 36,7 (31,3) 0,15 SDS, media (±DE) 0,52 (0,66) - 0,14 (1,02) - 0,10 (1,8) 0,30 P. cintura (cm), media (±DE) 66,2 (14,7) 64,5 (9,8) 64,6 (11,3) 0,85 Obesidad (IOTF), n (%) 0 (0) 4 (10,5) 2 (6,1) 0,43 Sobrepeso (IOTF), n (%) 2 (22,2) 6 (15,8) 4 (12,1) 0,74 Perímetro cadera (cm), media (±DE) 75,0 (15,3) 78,2 (13,8) 76,1 (13,3) 0,73 ICC, media (±DE) 0,88 (0,6) 0,83 (0,05) 0,85 (0,06) 0,057 Obesidad abdominal, n (%) 2 (22,2) 6 (15,8) 4 (12,1) 0,67 DE: desviación estándar; IMC: índice de masa corporal; IOTF: International Obesity Task Force; ICC: índice cintura/cadera Figura 19. Prevalencia de de obesidad y sobrepeso (IOTF) según subtipo de AIJ 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 AIJs AIJOp AIJOe/AIJp OBESIDAD 0 5,2 12,1 SOBREPESO 22,2 15,7 12,1 NORMOPESO 77,7 78,9 75,7 77,7% 78,9% 75,7% 120 RESULTADOS RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL  Presión arterial No se hallaron diferencias significativas ni en las cifras ni en los percentiles medios de TAS y TAD entre las diferentes categorías de AIJ. Se observó un mayor número de pacientes con tensión normal-alta en el grupo de AIJOp y de HTA en el de AIJOe+AIJp, aunque esta diferencia no fue significativa (p= 0,5) (figura 20). Figura 20. Prevalencia de HTA según subtipo de AIJ  Perfil lipídico Tampoco se encontraron diferencias significativas en las cifras medias de los parámetros del metabolismo lipídico entre las diferentes categorías (tabla 22) ni en la tasa de dislipemia. La frecuencia de las diferentes alteraciones de forma individual y según subtipos de AIJ, se recoge en la figura 21. Tabla 22. Parámetros del metabolismo lipídico de pacientes con AIJ según subtipo VARIABLE AIJs N=9 AIJOp N=38 AIJOe /AIJp N=33 p Colesterol total (mg/dl), media (±DE) 155,4 (30,1) 156,3 (27,6) 160 (31,1) 0,85 LDL-col (mg/dl), media (±DE) 94 (24,8) 87,7 (21,8) 90,3 (23,5) 0,77 HDL-col (mg/dl), media (±DE) 50,1 (12,5) 55,2 (12,2) 54,5 (14,3) 0,61 TG (mg/dl), media (±DE) 64,8 (20,3) 66,1 (29,2) 69,3 (32) 0,89 Cociente TG/HDL, media(±DE) 1,4 (±0,7) 1,2 (±0,6) 1,3 (0,8) 0,89 Cociente CT/HDL , media(±DE) 3,3 (±1,06) 2,8 (±0,6) 3,02 (0,7) 0,53 DISLIPEMIA, n (%) 1 (14,3) 3 (8,1) 3 (9,1) 0,71 LDL: Colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; HDL: Colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; TG/HDL: Cociente Triglicéridos/ HDL; CT/HDL: Cociente colesterol total / HDL. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 AIJs AIJOp AIJOe + AIJp HTA (PAS y/o PAD ≥ p95) 0 15,8 21,2 TA normal-alta (PAS y/o PAD p90 - p95) 12,5 23,7 12,1 TA normal 87,5 60,5 66,7 87,5 60,5 66,7 12,5 23,7 12,1 15,8 21,2 121 RESULTADOS TESIS DOCTORAL Figura 21. Pacientes con alteraciones del metabolismo lipídico según subtipo de AIJ  Dieta y ejercicio físico En relación a la adecuación a la dieta mediterránea, no existieron diferencias significativas entre los grupos de AIJ. Llama la atención que los pacientes con AIJs son los que presentaban una puntuación mayor en los cuestionarios sobre actividad física, siendo esta diferencia significativa (tabla 23). Tabla 23. Resultados de la encuesta de dieta mediterránea y actividad física en pacientes con AIJ según subtipo VARIABLE AIJs N=9 AIJOp N=38 AIJOe/AIJp N=33 p Encuesta KIDMED (puntuación), media (±DE) 8,3 (2,3) 7,0 (2,0) 7,5 (1,8) 0,13 Dieta mediterránea Pobre (< 3), n (%) 0 1 (2,6%) 0 0,75 Mejorable (4-7), n (%) 4 (44,4) 22 (57,9) 20 (60,6) Óptima (≥ 8), n (%) 5 (55,6) 15 (39,5) 13 (39,4) PAQ-C/ PAQ-A (puntuación), media (±DE) 3,2 (0,7) 2,7 (0,6) 2,5 (0,6) 0,025 Tº activ. sedentarias L-V* (horas),media (±DE) 3,4 (1,9) 3,1 (1,6) 3,1 (2,2) 0,86 Tº activ. sedentarias S-D* (horas), media (±DE) 13,1 (7,5) 15,0 (6,5) 12,0 (5,9) 0,151 1 AIJOp vs AIJOe/AIJ p= 0,04; KIDMED: Mediterranean Diet Quality Index; PAQ-C: Physical Activity Questionnaire for Children; PAQ-A: Physical Activity Questionnaire for Adolescents; Tº activ: Tiempo realizando actividades sedentarias; L-V*: De lunes a viernes incluyendo sólo uso de televisión, teléfono móvil, ordenador y videojuegos; SD*: Sábados y domingos incluyendo sólo uso de televisión, teléfono móvil, ordenador y videojuegos AIJs AIJOp AIJOe + AIJp Col >200 134 LDL> 130 123 TG > 150 012 HDL <40 135 1 3 4 1 2 3 128 RESULTADOS RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL Respecto a las adipoquinas, destacar las diferencias que se observaron en los valores medios de adiponectina y leptina, hallándose la leptina más elevada en pacientes púberes y la adiponectina en prepúberes (tabla 33). Tabla 33. Diferencias en niveles de adipoquinas y citoquinas proinflamatorias según el desarrollo puberal VARIABLE PREPUBER N=40 PUBER N=40 p Adiponectina (ng/ml), media (±DE) 13420,6 (5113,6) 10488,39 (4636,63) 0,009 Resistina (ng/ml), media (RIC) 5,2 (1,4) 5,2 (1,9) 0,91 Leptina (ng/ml), media (±DE) 7,6 (10,2) 12,3 (13,0) 0,009 IL - 6 (pg/ml), mediana (RIC) 1,8 (0,2-21,8) 1,07 (0,1-92,1) 0,11 TNF - α (pg/ml), mediana (RIC) 2,6 (1,0-384,7) 1,9 (0,1-365,0) 0,04 PCRhs (mg/l), mediana (RIC) 1,1 (0-14,7) 0,5 (0-16,8) 0,37 PCRhs: Proteína C reactiva ultrasensible; IL - 6: Interleukina 6; TNF - α: Factor de necrosis tumoral α. 3. 4. ANÁLISIS COMPARATIVO EN FUNCIÓN DE LA PRESENCIA DE OBESIDAD Para evaluar el efecto de la obesidad en las diferentes variables dividimos a la muestra en 2 grupos, incluyendo a los pacientes que cumplían criterios de sobrepeso y obesidad según la IOTF en el mismo. De esta forma, se observó que además de las diferencias antropométricas obvias, los pacientes obesos presentaron cifras más bajas de HDL y vitamina D (figura 24), y más elevadas de triglicéridos (tabla 35), siendo todas ellas significativas. Tabla 34. Diferencias antropométricas en función de la presencia de obesidad/sobrepeso VARIABLE NO OBESOS N=62 OBESOS/SOBREPESO N=18 p Edad (años), mediana (RIC) 11,3 (8,3-13,7) 10,8 (8,9-13) 0,79 IMC (kg/m2), media (±DE) 16,7 (±2,5) 23,6 (±4,5) < 0,001 Percentil IMC, mediana (RIC) 22 (13-48) 85(74-96) < 0,001 Obesidad abdominal, n (%) 1 (1,6) 11 (61,1) < 0,001 129 RESULTADOS TESIS DOCTORAL Tabla 35. Diferencias en parámetros de TA y metabolismo lipídico en función de la presencia de obesidad VARIABLE NO OBESOS N=62 OBESOS/SOBREPESO N=18 p PAS, mediana (RIC) 103 (95-115) 105 (96-110) 0,48 Percentil PAS, mediana (RIC) 59(27-87) 50 (23-71) 0,96 PAD, mediana (RIC) 65(59-70) 65(60-74) 0,14 Percentil PAD, media (±DE) 59,9 (±24,1) 70,5 (±22,9) 0,1 Colesterol (mg/dl), mediana (RIC) 156 (132-177) 157 (146-183) 0,46 HDL (mg/dl), media(±DE) 56 (±13,6) 49,1 (±9,4) 0,049 LDL (mg/dl), mediana (RIC) 84,2(70,4-101,2) 89,4(83-125) 0,04 TG, (mg/dl), mediana (RIC) 57(45-76) 81(60-123) 0,009 25-OH vit D (ng/ml), media (±DE) 35,1 (8,6) 29,8(9,0) 0,03 Dislipemia, n (%) 4 (6,7) 3 (17,6) 0,164 PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; LDL: Colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; HDL: Colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; TG: triglicéridos Figura 24. Diferencias en los niveles de 25-OH-vitamina D en pacientes obesos vs no obesos Como podemos observar en la tabla 36, la obesidad condicionó un aumento de la prevalencia de resistencia a la insulina medido a través de los diferentes índices subrogados, aunque estas diferencias sólo fueron significativas respecto al índice de McAuley. No obstante, si selccionaramos sólo los pacientes con obesidad (exluyendo los que presentan sobrepeso), las diferencias entre las cifras medias de índice HOMA sí resultarían signficativas (2,0 vs 3,5; 130 RESULTADOS RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL p=0,034), aunque el tamaño muestral sería demasiado pequeño (n=6) (figura 25). En cuanto a las adipoquinas y citoquinas, las cifras medias de resistina, leptina, IL-6 y PCRhs fueron claramente más elevadas en niños obesos (tabla 37), siendo significativas en relación a las tres últimas. La adiponectina, por el contrario, resultó más baja en obesos, aunque no de forma significativa. Tabla 36. Diferencias en parámetros del metabolismo hidrocarbonado en función de la presencia de obesidad VARIABLE NO OBESOS N=62 OBESOS/SOBREPESO N=18 p Glucemia basal (mg/dl), media (±DE) 87,2 (±9,3) 83,9 (±8,6) 0,664 Insulina basal (mcUI/ml), mediana (RIC) 8,1 (4-11,7) 7,7 (5-17,9) 0,154 HOMA – RI, mediana (RIC) 1,7 (0,9-2,5) 1,6 (1-3,7) 0,339 HOMA – RI > p90, n (%) 10 (16) 6 (33) 0,067 HOMA – β, media (±DE) 166 (199,0) 218,3 (191,9) 0,16 QUICKI, mediana (RIC) 0,35 (0,28-0,56) 0,34 (0,30-0,49) 0,339 QUICKI ≤0,33, n (%) 10 (16,1) 7 (38,8) 0,019 McAuley, mediana (RIC) 8,7 (8,1-11) 8 (6,3-11) 0,037 McAuley ≤ 6,23, n (%) 3 (37,5) 5 (62,5) 0,003 HbA1C (%), mediana (RIC) 5,3 (5,2-5,3) 5,2 (5,1-5,3) 0,245 HOMA - RI: Modelo de valoración de la Homeostasis de la Resistencia a la insulina; HOMA β: Modelo de valoración de la Homeostasis de la función de la célula beta; QUICKI: Índice de verificación cuantitativo de sensibilidad a la insulina: HbA1C: hemoglobina glicosilada Figura 25. Diferencias en el índice HOMA-RI en obesos vs no obesos 131 RESULTADOS TESIS DOCTORAL Tabla 37. Diferencias en niveles de adipoquinas y citoquinas proinflamatorias en función de la presencia de obesidad VARIABLE NO OBESOS N=62 OBESOS/SOBREPESO N=18 p Adiponectina (ng/ml), media (±DE) 12377,05 (4949,7) 10499,1 (5349,7) 0,156 Resistina (ng/ml), media (±DE) 5 (1,7) 5,9 (1,7) 0,055 Leptina (ng/ml), (ng/ml), media (±DE) 8,2 (10,7) 15,8 (14,0) 0,036 IL - 6 (pg/ml), media (±DE) 1,1 (0,6-2,6) 3,2 (1,6-8,6) 0,02 TNF - α (pg/ml), media (±DE) 2,3 (1,6-3,1) 2,7 (2,2-4) 0,109 PCRhs (mg/l), mediana (RIC) 0,5 (0-15,4) 1,8 (0-16,8) 0,003 PCRhs: Proteína C reactiva ultrasensible; IL - 6: Interleukina 6; TNF - α: Factor de necrosis tumoral α. 3.5. ANÁLISIS COMPARATIVO SEGÚN EL TRATAMIENTO RECIBIDO 3.5.1. Tratamiento con FAMEs Consideramos interesante evaluar las diferencias existentes entre aquellos pacientes que recibían tratamiento con metotrexato en el momento de la inclusión en el estudio y los que no (tablas 3841), pero no encontramos diferencias en los parámetros metabólicos. Sólo las cifras de resistina resultaron más elevadas en los pacientes que recibían tratamiento con este FAMEs, las cuales rozaron la significación estadística. Tabla 38. Diferencias antropométricas en función de si recibían tratamiento con FAMEs VARIABLE FAMEs N=38 No FAMEs N=42 p Edad (años), media (±DE) 10,7 (3,5) 10,8 (3,1) 0,95 IMC (kg/m2), media (±DE) 18,1 (4) 18,4 (4,5) 0,90 Percentil IMC, media (±DE) 17,3 (3,3) 18,6 (4,5) 0,188 Obesidad, n (%) 0 (0) 6 (10,7) 0,171 Obesidad abdominal, n (%) 2 (8,3) 10 (17,9) 0,331 132 RESULTADOS RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL Tabla 39. Diferencias en parámetros de TA y metabolismo lipídico en función de en función de si recibían tratamiento con FAMEs VARIABLE FAMEs N=38 No FAMEs N=42 p PAS, media (±DE) 105,1 (14,0) 103 (12,3) 0,47 Percentil PAS, media (±DE) 56,2 (33,4) 47,6 (30,7) 0,24 PAD, media (±DE) 67,6 (10,8) 64,8 (8,5) 0,25 Percentil PAD, media (±DE) 64,8 (26,2) 59,4 (21,4) 0,32 Colesterol (mg/dl), media (±DE) 156,2 (32,8) 159,53 (24,1) 0,62 HDL (mg/dl), media (±DE) 54,8 (11,3) 53,8 (15,0) 0,75 LDL (mg/dl), media (±DE) 89,3 (25,7) 89,4 (18,6) 0,99 TG, (mg/dl), media (±DE) 64,7 (28,2) 70,0 (30,5) 0,43 25-OH vit D (ng/ml), media (±DE) 33,7 (9,5) 34,3 (8,2) 0,80 Dislipemia, n (%) 2 (5,6) 5 (12,2) 0,43 PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; LDL: Colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; HDL: Colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; TG: triglicéridos Tabla 40. Diferencias en parámetros del metabolismo hidrocarbonado en función de si reciben tratamiento con FAMEs VARIABLE FAMEs N=38 No FAMEs N=42 p Glucemia basal (mg/dl), media (±DE) 84,6 (10,7) 87,9 (10) 0,17 Insulina basal (mcUI/ml), mediana (RIC) 8 (1-23,4) 7,3 (1,9-42) 0,67 HOMA – RI, media (±DE) 1,9 (1,4) 2,2 (1,9) 0,48 HOMA – RI > p90, n (%) 9 (28,1) 7 (20,6) 0,57 HOMA – β, media (±DE) 150,5 (104,1) 205,2 (260,0) 0,84 QUICKI, mediana (RIC) 0,35 (0,30-0,55) 0,35 (0,28-0,44) 0,48 QUICKI ≤0,33 10 (29,4) 7 (21,9) 0,57 McAuley, media (±DE) 9,8 (3,1) 8,9 (2,3) 0,16 McAuley ≤ 6,23, n (%) 4 (11,4) 4 (11,4) 0,9 HbA1C (%), media (±DE) 5,2 (0,2) 5,2 (0,1) 0,81 HOMA - RI: Modelo de valoración de la Homeostasis de la Resistencia a la insulina; HOMA β: Modelo de valoración de la Homeostasis de la función de la célula beta; QUICKI: Índice de verificación cuantitativo de sensibilidad a la insulina: HbA1C: hemoglobina glicosilada 133 RESULTADOS TESIS DOCTORAL Tabla 41. Diferencias en niveles de adipoquinas y citoquinas proinflamatorias en función del tratamiento con FAMEs VARIABLE FAMEs N=38 No FAMEs N=42 p Adiponectina (ng/ml), media (±DE) 11804,4 (5286,4) 12120,4 (4883,5) 0,78 Resistina (ng/ml), media (RIC) 5,5 (1,5) 4,9 (1,9) 0,059 Leptina (ng/ml), media (±DE) 9,6 (11,2) 10,2 (12,6) 0,91 IL - 6 (pg/ml), mediana (RIC) 1,4 (0,3-92,1) 1,3 (0,1-31,2) 0,45 TNF - α (pg/ml), mediana (RIC) 2,1 (1,2-207,1) 2,5 (0,1-384,7) 0,10 PCRhs (mg/l), mediana (RIC) 0,8 (0-16,4) 0,5 (0-16,8) PCRhs: Proteína C reactiva ultrasensible; IL - 6: Interleukina 6; TNF - α: Factor de necrosis tumoral α. 3.5.2. Tratamiento con FAMEb De igual forma que analizamos las diferencias de los pacientes tratados con FAMEs, también lo hicimos diferenciando entre los que recibían FAMEb y los que no. Tampoco se objetivaron diferencias en el perfil metabólico de ambos grupos (tablas 42-44). Sólo se objetivó una diferencia estadísticamente significativa en los niveles de IL-6 y PCRhs que resultaron más elevados en los pacientes sin tratamiento de este tipo (tabla 45). Tabla 42. Diferencias antropométricas en función de si recibían tratamiento con FAMEb VARIABLE FAMEb N=24 No FAMEb N=56 p Edad (años), media (±DE) 10,5 (3,4) 10,8 (3,3) 0,62 IMC (kg/m2), media (±DE) 17,8 (3,9) 18,4 (4,3) 0,52 Percentil IMC, media (±DE) 43.1(30,1) 39,2 (29,6) Obesidad, n (%) 2 (8,3) 4 (7,1) 0,99 Obesidad abdominal, n (%) 4 (16,7) 8 (14,3) 0,745 134 RESULTADOS RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL Tabla 43. Diferencias en parámetros de TA y metabolismo lipídico en función de en función de si recibían tratamiento con FAMEb VARIABLE FAMEb N=24 No FAMEb N=56 p PAS, media (±DE) 102,9 (13,2) 104,6 (13,3) 0,61 Percentil PAS, media (±DE) 49,9 (31,2) 53,1 (32,9) 0,61 PAD, media (±DE) 65,4 (9,2) 66,6 (10,1) 0,62 Percentil PAD, media (±DE) 61 (23,7) 62,8 (24,4) 0,75 Colesterol (mg/dl), media (±DE) 156,2 (25,5) 158,4 (30,6) 0,76 HDL (mg/dl), media (±DE) 56,1 (12,5) 53,6 (13,3) 0,31 LDL (mg/dl), media (±DE) 87,4 (19,9) 90,2 (23,7) 0,62 TG (mg/dl), media (±DE) 64,2 (30,3) 68,5 (29,0) 0,40 25-OH vit D (ng/ml), media (±DE) 32,1 (7,1) 34,7 (9,4) 0,26 Dislipemia, n (%) 6 (11,1) 1 (4,3) 0,66 PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; LDL: Colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; HDL: Colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; TG: triglicéridos Tabla 44. Diferencias en parámetros del metabolismo hidrocarbonado en función de si reciben tratamiento con FAMEb VARIABLE FAMEb N=24 No FAMEb N=56 p Glucemia basal (mg/dl), media (±DE) 88,2 (11,2) 85,3 (10,1) 0,272 Insulina basal (mcUI/ml), mediana (RIC) 7,2 (1-28,6) 8,2 (1,4-42) 0,353 HOMA – RI, media (±DE) 1,8 (1,6) 2,1 (1,7) 0,387 HOMA – RI > p90, n (%) 11 (23,6) 5 (25) 0,99 HOMA – β, media (±DE) 134,7 (154,3) 195,1 (211,5) 0,220 QUICKI, mediana (RIC) 0,36 (0,29-0,55) 0,35 (0,28-0,48) 0,516 QUICKI ≤0,33, n (%) 5 (25) 12 (26,1) 0,99 McAuley, media (±DE) 9,9 (3,5) 9,1 (2,4) 0,783 McAuley ≤ 6,23, n (%) 6 (12,2) 44 (89,8) 0,661 HbA1C (%), media (±DE) 5,2 (0,2) 5,22 (0,13) 0,99 HOMA - RI: Modelo de valoración de la Homeostasis de la Resistencia a la insulina; HOMA β: Modelo de valoración de la Homeostasis de la función de la célula beta; QUICKI: Índice de verificación cuantitativo de sensibilidad a la insulina: HbA1C: hemoglobina glicosilada 135 RESULTADOS TESIS DOCTORAL Tabla 45. Diferencias en niveles de adipoquinas y citoquinas proinflamatorias en función del tratamiento con FAMEb VARIABLE FAMEb N=24 No FAMEb N=56 p Adiponectina (ng/ml), media (±DE) 11857 (5388,0) 11995,9 (4976,6) 0,78 Resistina (ng/ml), media (RIC) 4,8 (1,9) 5,4 (1,6) 0,16 Leptina (ng/ml), media (±DE) 8,3 (10,3) 10,6 (12,5) 0,44 IL - 6 (pg/ml), mediana (RIC) 0,95 (0,150,5) 1,6 (0,292,1) 0,046 TNF - α (pg/ml), mediana (RIC) 2,1 (1,2-384,7) 2,3 (0,1-365,0) 0,85 PCRhs (mg/l), mediana (RIC) 0,3 (0-16,4) 0,8 (0-16,8) 0,015 PCRhs: Proteína C reactiva ultrasensible; IL - 6: Interleukina 6; TNF - α: Factor de necrosis tumoral α. 1.2.6. ANÁLISIS COMPARATIVO SEGÚN EL NIVEL DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD Casualmente, como vemos en la tabla 46, el número de pacientes obesos fue claramente mayor entre los niños con actividad de la enfermedad en el momento de la realización del estudio. Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a parámetros del metabolismo lipídico o hidrocarbonado (tabla 47 y 48). Tampoco se apreciaron diferencias en el perfil de adipoquinas entre ambos grupos, salvo en los niveles de PCRhs, más elevados evidentemente entre los activos (tabla 49). Tabla 46. Diferencias antropométricas en función del nivel de actividad de la enfermedad VARIABLE Inactiva/Remisión N=59 Activa N=21 p Edad (años), media (±DE) 10,7 (3,3) 10,9 (3,3) 0,78 IMC (kg/m2), media (±DE) 17,6 (3,2) 20,1 (5,9) 0,09 Percentil IMC, media (±DE) 37,6 (26,9) 54,4 (33,5) 0,06 Obesidad, n (%) 1 (1,7) 5 (23,8) 0,004 P. Abdominal, media (±DE) 63,0 (8,8) 69,8 (15,7) 0,07 Obesidad abdominal, n (%) 5 (8,5) 7 (33,3) 0,01 136 RESULTADOS RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL Tabla 47. Diferencias en parámetros de TA y metabolismo lipídico en función de en función de la actividad de la enfermedad VARIABLE Inactiva/Remisión N=59 Activa N=21 p PAS, media (±DE) 105,5 (13,4) 100,3 (12,3) 0,12 Percentil PAS, media (±DE) 56,1 (32,6) 41,5 (29,8) 0,058 PAD, media (±DE) 67,2 (9,9) 63,8 (9,3) 0,22 Percentil PAD, media (±DE) 64,3 (24,5) 56,8 (22,4) 0,15 Colesterol (mg/dl), media (±DE) 156 (28,6) 162,5 (30,4) 0,38 HDL (mg/dl), media (±DE) 55,5 (12,9) 51,4 (13,5) 0,23 LDL (mg/dl), media (±DE) 87,6 (23,3) 94,5 (28,1) 0,23 TG (mg/dl), media (±DE) 64,7 (31,6) 74,6 (19,5) 0,13 25-OH, vit D, media (±DE) 34,4 (9,1) 33 (8,5) 0,62 Dislipemia, n (%) 4 (7,1) 3 (14,3) 0,38 PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; LDL: Colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; HDL: Colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; TG: triglicéridos Tabla 48. Diferencias en parámetros del metabolismo hidrocarbonado según grado de actividad de la enfermedad VARIABLE Inactiva/ Remisión N=59 Activa N=21 p Glucemia basal (mg/dl), media (±DE) 86,9 (9,5) 83,9 (13,1) 0,06 Insulina basal (mcUI/ml), mediana (RIC) 8 (1,01-35,3) 7,2 (2,4-42) 0,75 HOMA – RI, media (±DE) 2,0 (1,6) 2,1 (1,9) 0,99 HOMA - RI > p90, n (%) 13 (25,5) 3 (20) 0,99 HOMA – β, media (±DE) 165,5 (179,3) 217,2 251,4) 0,14 QUICKI, mediana (RIC) 0,35 (0,28-0,55) 0,36 (0,28-0,45) 0,96 QUICKI ≤0,33, n (%) 13 (22) 4 (19) 0,92 McAuley, media (±DE) 9,5 (2,9) 8,8 (2,1) 0,52 McAuley ≤ 6,23, n (%) 5 (9,4) 3 (17,6) 0,39 HbA1C (%), media (±DE) 5,2 (0,14) 5,2 (0,19) 0,38 HOMA - RI: Modelo de valoración de la Homeostasis de la Resistencia a la insulina; HOMA β: Modelo de valoración de la Homeostasis de la función de la célula beta; QUICKI: Índice de verificación cuantitativo de sensibilidad a la insulina. 137 RESULTADOS TESIS DOCTORAL Tabla 49. Diferencias en niveles de adipoquinas y citoquinas proinflamatorias en función de la actividad de la enfermedad VARIABLE Inactiva/ Remisión N=59 Activa N=21 p IL - 6 (pg/ml), mediana (RIC) 1,3 (0,2-31,2) 2,6 (0,3-92,2) 0,24 TNF - α (pg/ml), mediana (RIC) 2,3 (0.1-384,6) 2,6 (1,1-182,1) 0,64 Adiponectina (ng/ml), media (±DE) 12363,7 (5054,1) 10804,7 (5054,8) 0,13 Resistina (ng/ml), media (±DE) 5,1 (1,8) 5,5 (1,6) 0,29 Leptina (ng/ml), media (±DE) 8,7 (11,2) 13,3 (13,3) 0,31 PCRhs (mg/l), mediana (RIC) 0,5 (0-14,7) 1,84 (0,1-16,8) 0,01 PCRhs: Proteína C reactiva ultrasensible; IL - 6: Interleukina 6; TNF - α: Factor de necrosis tumoral α. Figura 26. Diferencias en los niveles de adiponectina en pacientes activos vs no activos 144 RESULTADOS RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL 4.3. RELACIÓN ENTRE VARIABLES CLÍNICAS Y ADIPOQUINAS Cuando analizamos la correlación entre adipoquinas y las variables clínicas de la enfermedad, se observó una correlación negativa débil de las variables temporales (edad, tiempo de evolución y tiempo de actividad clínica) y adiponectina. La resistina, por su parte, se relacionó de forma moderada con la PCRhs (tabla 56) y de forma inversa con la dosis acumulada de corticoides sistémicos desde el debut y la duración total del tratamiento con este tipo de fármacos (tabla 57). Tabla 56. Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación de variables generales y de actividad de la enfermedad con adipoquinas. VARIABLE LEPTINA r/Rho (p-valor) ADIPONECTINA Rho (p-valor) RESISTINA r/Rho (p-valor) Edad 0,239 (0,032) -0,297 (0,007) 0,064 (0,576) Tº evolución 0,064 (ns) -0,228 (0,042) -0,040 (ns) Tº actividad clínica 0,009* (ns) -0,238* (0,033) -0,051* (ns) ANA 0,144* (ns) -0,071* (0,568) -0,303* (0,013) EVA médico 0,168* (ns) -0,141* (ns) 0,055* (ns) EVA paciente -0,203* (ns) -0,167* (ns) 0,017* (ns) NAT 0,176* (ns) -0,080* (ns) 0,100* (ns) NAL 0,125* (ns) -0,104* (ns) 0,113* (ns) NAD -0,02* (ns) 0,006* (ns) 0,089* (ns) PCR -0,199* (ns) 0,082* (ns) 0,108* (ns) PCRhs 0,047* (ns) 0,003* (ns) 0,407* (< 0,0001) VSG 0,047* (ns) -0,097* (ns) 0,064* (ns) JADAS 0,173* (ns) -0,158* (ns) 0,058* (ns) CHAQ 0,081* (ns) 0,112* (ns) -0,021* (ns) 25 OH Vitamina D -0,243 (0,034) 0,064 (0,580) 0,113 (ns) *Rho de Spearman; EVA: Evaluación Visual analógica; PCR: Proteína C Reactiva; PCRhs: Proteína C Reactiva ultrasensible; VSG: Velocidad de sedimentación globular; NAT: Nº Articulaciones tumefactas, NAL: Nº Articulaciones limitadas; NAD: Nº Articulaciones dolorosas; JADAS 27: Score actividad de la enfermedad (AIJ) sobre 27 articulaciones; CHAQ: Cuestionario de evaluación de discapacidad adaptado a la infancia 145 RESULTADOS TESIS DOCTORAL Tabla 57. Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación entre variables relacionadas con el tratamiento antirreumático y adipoquinas. VARIABLE LEPTINA r/Rho (p-valor) ADIPONECTINA Rho (p-valor) RESISTINA r/Rho (p-valor) Tiempo FAMEs 0,003 (ns) -0,130 (ns) -0,010 (ns) Tiempo FAMEb -0,172 (ns) -0,133 (ns) -0,171 (ns) Tiempo total FAME -0,016 (ns) -0,101 (ns) -0,025 (ns) Edad inicio CTCs 0,199* (ns) -0,051* (ns) 0,112* (ns) Dosis media CTCs brotes -0,200* (ns) 0,103* (ns) -0,089* (ns) Dosis acumulada CTCs debut -0,244* (0,04) 0,176* (ns) -0,256* (0,031) Duración total CTCs -0,034* (ns) -0,006* (ns) -0,239* (0,045) *Rho de Spearman; FAME: fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; FAMEs: fármaco antirreumático modificador de la enfermedad sintético; FAMEb: fármaco antirreumático modificador de la enfermedad biológico; CTCs: Corticoides sistémicos 4.4. RELACIÓN ENTRE LAS VARIABLES METABÓLICAS Y LAS ADIPOQUINAS Como vemos en las tablas 58-59, los niveles de leptina se corelacionaron de forma positiva con parámetros antropométricos como peso, IMC, perímetro abdominal y de caderas, y de presión arterial como el percentil de PAD, con todos de forma negativa. La resistina, por su parte, sólo se corelacionó con el percentil de IMC de forma débil. Tabla 58. Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación variables antropométricas con adipoquinas. VARIABLE LEPTINA r/Rho (p-valor) ADIPONECTINA Rho (p-valor) RESISTINA r/Rho (p-valor) Peso 0,383 (0,001) -0,312 (0,005) 0,181 (ns) Percentil peso 0,265 (0,01) -0,106 (ns) 0,208 (0,064) Talla 0,196 (ns) -0,252 (0,024) 0,083 (ns) Percentil talla -0,09 (ns) 0,110 (ns) 0,085 (ns) IMC 0,462 (0,001) -0,277 (0,013) 0,204 (ns) Percentil IMC 0,369 (0,001) -0,167 (ns) 0,224 (0,046) P. Abdominal 0,394 (0,001) -0,299 (0,007) 0,146 (ns) P. Caderas 0,402 (0,001) -0,298 (0,007) 0,196 (ns) ICC -0,038 (ns) 0,042 (ns) -0,108 (ns) IMC: índice de masa corporal; P. Abdominal: perímetro abdominal; P. Caderas: perímetro caderas; ICC: Índice cintura –cadera 146 RESULTADOS RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL Tabla 59. Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación de variables de TA y lipídicas con adipoquinas. VARIABLE LEPTINA r/Rho (p-valor) ADIPONECTINA Rho (p-valor) RESISTINA r/Rho (p-valor) PAS 0,073 (ns) 0,125 (ns) 0,165 (ns) Percentil PAS 0,001 (ns) 0,200 (ns) 0,103 (ns) PAD -0,006 (ns) 0,207 (0,068) 0,086 (ns) Percentil PAD 0,244 (0,030) 0,247 (0,028) 0,050 (ns) Colesterol 0,190 (ns) 0,189 (ns) -0,107 (ns) HDL -0,203 (ns) 0,143 (ns) -0,028 (ns) LDL 0,076 (ns) 0,188 (ns) -0,064 (ns) TG 0,129* (ns) -0,162* (ns) -0,067* (ns) TG/HDL 0,194 (ns) -0,178 (ns) -0,053 (ns) COL/HDL 0,168 ( ns) 0,011 (ns) -0,009 (ns) HbA1C 0,035 (ns) 0,088 (ns) -0,103 (ns) *Rho de Spearman; PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; Col total: Colesterol Total; LDLc: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; HDL-c: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; TG: triglicéridos No existió correlación significativa entre adipoquinas y HbA1C (tabla 59). Sin embargo, sí se comprobó una correlación entre adipoquinas y citoquinas proinflamatorias, especialmente entre resistina e IL-6 y adiponectina y TNF-α (tabla 60). El tipo de dieta y el tiempo que los niños dedican a actividades sedentarias, no se relacionaron con los niveles de adipoquinas (tabla 61). Tabla 60. Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación citoquinas inflamatorias con adipoquinas. VARIABLE LEPTINA r/Rho (p-valor) ADIPONECTINA Rho (p-valor) RESISTINA r/Rho (p-valor) IL-6 0,023* (ns) -0,100* (ns) 0,4* (<0,0001) TNFα -0,182* (ns) 0,292* (0,009) 0,114* (ns) LEPTINA -0,339 (0,002) 0,099 (ns) ADIPONECTINA -0,339 (0,002) -0,011 (ns) RESISTINA -0,014 (ns) -0,011* (ns) *Rho de Spearman. IL - 6: Interleukina 6; TNF - α: Factor de necrosis tumoral α 147 RESULTADOS TESIS DOCTORAL Tabla 61. Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación tiempo actividades sedentarias y encuesta de dieta mediterránea con adipoquinas VARIABLE LEPTINA r/Rho (p-valor) ADIPONECTINA Rho (p-valor) RESISTINA r/Rho (p-valor) Tº actividades sedentarias L-V 0,037 (ns) 0,034 (ns) -0,011 (ns) Tº actividades sedentarias S-D 0,012 (ns) 0,006 (ns) 0,004 (ns) ENCUESTA KIDMED 0,110 (ns) 0,110 (ns) -0,034 (ns) 4.5. RELACIÓN ENTRE LAS VARIABLES CLÍNICAS Y LAS CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS En relación a las citoquinas inflamatorias, observamos como se muestra en las tablas 62 y 63, que existió una correlación positiva entre IL-6 y TNF-α y determinados parámetros inflamatorios, especialmente entre la primera y la PCRhs. Sin embargo, llama la atención que no se objetivó correlación entre TNF-α y PCR estándar o VSG. Tampoco se comprobó correlación entre las citoquinas y las variables relacionadas con el tratamiento (tabla 63), salvo de IL-6 con la edad de inicio y la duración total del tratamiento con corticoides sistémicos de forma inversa (tabla 63). Tabla 62. Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación variables generales y de actividad de la enfermedad con citoquinas proinflamatorias. VARIABLE IL-6 r/Rho (p-valor) TNFα Rho (p-valor) Edad -0,088* (ns) -0,287* (0,010) Tº evolución -0,014* (ns) 0,041* (ns) Tº actividad clínica -0,036* (ns) -0,133* (ns) EVA médico 0,207* (ns) 0,024*(ns) EVA paciente 0,143* (ns) 0,025* (ns) NAT 0,268* (0,016) 0,084* (ns) NAL 0,029* (ns) -0,009* (ns) NAD -0,007* (ns) -0,045* (ns) PCR 0,269* (0,020) 0,090*(ns) PCRhs 0,657*(< 0,001) 0,359* (< 0,001) VSG 0,304* (0,011) -0,076* (ns) JADAS 0,136* (ns) 0,019* (ns) CHAQ 0,082* (ns) 0,003* (ns) 25 OH Vitamina D -0,021* (ns) 0,088* (ns) *Rho de Spearman; EVA: Evaluación Visual analógica; PCR: Proteína C Reactiva; PCRhs: Proteína C Reactiva ultrasensible; VSG: Velocidad de sedimentación globular; NAT: Nº Articulaciones tumefactas, NAL: Nº Articulaciones limitadas; NAD: Nº Articulaciones dolorosas; JADAS 27: Score actividad de la enfermedad (AIJ) sobre 27 articulaciones; CHAQ: Cuestionario de evaluación de discapacidad adaptado a la infancia 148 RESULTADOS RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL Tabla 63. Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación variables generales y de actividad de la enfermedad con citoquinas proinflamatorias. VARIABLE IL-6 r/Rho (p-valor) TNFα Rho (p-valor) Tiempo FAMEs 0,113* (ns) -0,013* (ns) Tiempo FAMEb 0,006* (ns) 0,082* (ns) Tiempo total FAME -0,063* (ns) 0,056 (ns) Edad inicio CTCs -0,063* (ns) -0,286* (0,015) Dosis media CTCs brotes 0,008* (ns) 0,196* (ns) Dosis acumulada CTCs debut -0,188* (ns) 0,071* (ns) Duración total CTCs -0,251* (0,035) -0,068* (ns) *Rho de Spearman; FAME: fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; FAMEs: fármaco antirreumático modificador de la enfermedad sintético; FAMEb: fármaco antirreumático modificador de la enfermedad biológico; CTCs: Corticoides sistémicos 4.6. RELACIÓN ENTRE LAS VARIABLES METABÓLICAS Y CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS En cuanto a los parámetros relacionados con el riesgo cardiovascular, sólo se objetivó una correlación débil entre IL-6 y parámetros antropométricos como el percentil de peso e IMC (no comprobándose ésta en relación al TNF-α), y analíticos como el colesterol y las cifras de HDL (tabla 64 y 65). Tabla 64. Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación variables antropométricas con citoquinas proinflamatorias. VARIABLE IL-6 r/Rho (p-valor) TNFα Rho (p-valor) Peso 0,031* (ns) -0,162* (ns) Percentil peso 0,227* (0,043) 0,197* (0,079) Talla -0,108* (ns) -0,203* (0,071) Percentil talla -0,046* (ns) 0,088* (ns) IMC 0,213* (0,058) 0,042* (ns) Percentil IMC 0,272* (0,014) 0,180* (ns) P. Abdominal 0,092* (ns) 0,027* (ns) P. Caderas 0,030* (ns) -0,122* (ns) ICC 0,067* (ns) 0,245* (0,029) *Rho de Spearman; IMC: índice de masa corporal; P. Abdominal: perímetro abdominal; P. Caderas: perímetro caderas; ICC: Índice cintura –cadera 149 RESULTADOS TESIS DOCTORAL Tabla 65. Análisis bivariante en pacientes con AIJ. Correlación entre variables de TA y lipídicas con citoquinas proinflamatorias. VARIABLE IL-6 r/Rho (p-valor) TNFα Rho (p-valor) PAS -0,219* (0,053) -0,060* (ns) Percentil PAS -0,183* (ns) 0,020* (ns) PAD -0,198* (0,080) 0,013* (ns) Percentil PAD -0,210* (0,063) 0,053* (ns) Colesterol -0,241* (0,034) 0,018* (ns) HDL -0,308* (0,006) -0,103 (ns) LDL -0,075* (ns) 0,124* (ns) TG -0,034* (ns) 0,004* (ns) TG/HDL 0111* (ns) 0,05* (ns) COL/HDL 0,154* ( ns) 0,143* (ns) HbA1C - 0,220* (0,06) - 0,082* (ns) *Rho de Spearman; PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; Col total: Colesterol Total; LDLc: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; HDL-c: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; TG: triglicéridos 5. ANÁLISIS MULTIVARIANTE Finalmente, para analizar las variables que influyen en la RI se utilizó un modelo de regresión lineal multivariante que tuviera en cuenta los efectos independientes de los índices de medición de la resistencia (HOMA-RI, HOMA-β) y sensibilidad a la insulina (QUICKI y McAuely) identificados en el análisis bivariante. Las variables que se incluyeron en los 4 modelos realizados fueron: MODELO HOMA-RI - VARIABLE DEPENDIENTE: HOMA-RI - VARIABLES INDEPENDIENTES: HbA1C (%), leptina (ng/ml), tiempo de actividad clínica de la enfermedad (semanas), Perímetro abdominal (cm), triglicéridos (mg/dl). MODELO McAuley - VARIABLE DEPENDIENTE: IMcA 150 RESULTADOS RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL - VARIABLES INDEPENDIENTES: Edad, IMC, perímetro abdominal, perímetro caderas, HbA1C, tiempo de evolución de la enfermedad, dosis de corticoides desde el debut de la enfermedad. MODELO QUICKI - VARIABLE DEPENDIENTE: QUICKI_RAIZINV - VARIABLES INDEPENDIENTES: Edad, IMC, P.abdominal, P. caderas, triglicéridos, HbA1C (%), tiempo de evolución de la enfermedad, vitamina D, leptina (ng/ml) y adiponectina (ng/ml) MODELO HOMA-β - VARIABLE DEPENDIENTE: HOMA-β - VARIABLES INDEPENDIENTES: Sexo, IMC (Kg/m2), HbA1C (%), leptina (ng/ml), perímetro abdominal (cm), perímetro de caderas (cm), triglicéridos (mg/dl). Como se puede ver en la tabla 66, el tiempo de actividad clínica, la HbA1C, los triglicéridos y la leptina fueron las variables independientes asociadas significativamente con HOMA-RI. No ocurrió lo mismo con HOMA-β, en el que sólo los triglicéridos y el sexo femenino fueron buenos predictores. Por otro lado, en el caso del índice McAuley, el tiempo de actividad clínica no quedó incluido en el modelo de regresión, pero sí lo hicieron de forma negativa la edad, la HbA1C y el IMC. Estas 3 últimas variables también se mantuvieron en el modelo realizado con el índice QUICKI como variable dependiente. 151 RESULTADOS TESIS DOCTORAL Tabla 66. Análisis Multivariante. Predictor Coeficiente β IC (95%) R2 p – valor HOMA – RI 0,511 Tiempo de actividad clínica 0,006 0,001 a 0,012 0,024 HbA1C 3,284 0,908 a 5,660 0,008 Leptina 0,045 0,013 a 0,077 0,007 Triglicéridos 0,014 0,001 a 0,027 0,034 HOMA – β 0,315 Sexo femenino 105,554 11,614 a 199,435 0,028 Triglicéridos 3,344 1,773 a 4,915 <0,001 QUICKI1 0,529 Edad 0,017 0,009 a 0,025 <0,001 HbA1C 0,243 0,092 a 0,394 0,002 IMC 0,009 0,002 a 0,016 0,016 Mc Auley2 0,694 Edad -0,337 -0,523 a -0,151 0,001 HbA1C - 6,540 -10,205 a -2,874 0,001 IMC - 0,261 -0,429 a -0,093 0,003 1 La variable dependiente QUICKI no seguía una distribución normal, por ello se realizó una transformación mediante la raíz inversa para conseguir la normalidad; 2 Para el análisis multivariante en el que usamos McAuley como variable dependiente, se eliminó un único valor extremo de 1198,94; HOMA - RI: Modelo de valoración de la Homeostasis de la Resistencia a la insulina; HOMA β: Modelo de valoración de la Homeostasis de la función de la célula beta; QUICKI: Índice de verificación cuantitativo de sensibilidad a la insulina; HbA1C: hemoglobina glicosilada; IMC: Índice de masa corporal; CTCs: Corticoides sistémicos DISCUSIÓN 256 ANEXOS RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL APÉNDICE 14: Acuerdo con Biobanco para almacenamiento de muestras 257 ANEXOS TESIS DOCTORAL 258 ANEXOS RESISTENCIA A LA INSULINA Y PERFIL DE ADIPOQUINAS EN UNA POBLACIÓN DE NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL