Fenotipo hemostático en mujeres portadoras de hemofilia A: Características del perfil hemorrágico y el riesgo cardiovascular. Repercusión en la calidad de vida relacionada con la salud

! ! Facultad!de!Medicina! Departamento!de!Medicina!y!Dermatología.! ! ! ! “Fenotipo!hemostático!en!mujeres!portadoras!de!hemofilia!A:! Características!del!perfil!hemorrágico!y!el!riesgo!cardiovascular.! Repercusión!en!la!calidad!de!vida!relacionada!con!la!salud”.! ! ! Memoria(de(Tesis(Doctoral(presentada(por(la(Licenciada(en(Medicina(y( Cirugía( MARÍA!EVA!MINGOT!CASTELLANO! ( ( Directores(de(Tesis:( ( Dr.!MIGUEL!ÁNGEL!SÁNCHEZ!CHAPARRO! Dr.!PEDRO!MANUEL!VALDIVIELSO!FELICES! ! ! AUTOR: María Eva Mingot Castellano http://orcid.org/0000-0001-9083-855X EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es !! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! A!Jorge!y!a!Diego.!! ! ! ! AGRADECIMIENTOS! ! (((Y(ahora,(¿por(dónde(empiezo?.(Me(resulta(tan(complicado.(Este(es(el(apartado(de(mi( tesis(que(más(difícil(de(escribir(me(resulta,(el(que(he(dejado(para(el(final.(El(resto(de(este( texto(es(cuestión(de(leer,(pensar(y(escribir,(es(Conocimiento(o(intenta(serlo,(que(no(es( poco.(Sin(embargo,(en(este(trocito(que(resta(tengo(que(describir(blanco(sobre(negro,( cuan(grande(es(mi(agradecimiento(a(todas(las(personas(que(me(han(ayudado(en(este( proyecto.(Siempre(es(difícil(describir(las(emociones,(para(mi(son(más(fáciles(de(gesticular( y(de(vivir.(Espero(en(esta(ocasión(saber(plasmarlas(en(papel.( (((En(primer(lugar(quiero(agradecer(al(Dr.(González(Santos(la(amabilidad(con(la(que(una( tarde( me( recibió( en( su( despacho( del( Departamento( de( Medicina( y( Dermatología.( Escuchó( con( interés( las( propuestas( de( posibles( tesis( que( le( traía,( admitiéndome( y( ayudándome( a( dar( el( primer( paso.( El( me( dirigió( al( Dr.( SánchezLChaparro.( Cuando( escuché(su(nombre(sentí(una(especie(de(orgullo(y(cierto(vértigo(a(la(vez,(pues(para(mí( era(mi(“profesor”,(pero(profesor(en(el(concepto(que(los(cuarentones(de(ahora(tenemos( todavía(de(los(que(han(sido(nuestros(maestros.(No(obstante(tras(un(minuto(de(reflexión( pensé(en(la(gran(oportunidad(de(volver(a(escucharle(y(aprender(todo(lo(que(pudiera,( como(20(años(atrás.(En(cualquier(caso(el(sosiego(duró(poco,(pues(tras(contactar(con(el( Dr.(SánchezLChaparro,(el(siguiente(paso(fue(compartir(impresiones(e(ideas(con(el(Dr.( Valdivielso.(Otra(vez(esa(sensación(de(reto(al(desarrollar(un(tema(en(el(que(ellos(son( expertos.(Este(hombre(fue(la(primera(persona(que(me(enseñó(a(explorar(un(paciente,( una(mañana(en(el(Hospital(Virgen(de(la(Victoria.(Seguro(que(él(no(lo(recuerda.(No(se(si( estas(palabras(traducen(el(respeto(que(me(merecen(y(mi(agradecimiento(por(su(tiempo,( paciencia,(consejos(y(ánimos.(Son(un(equipo(efectivo(y(divertido(que(me(ha(facilitado( todos(los(contactos,(críticas(constructivas(y(alientos(necesarios.(Por(todo(ello,(gracias,( espero(no(haberos(defraudado.(( (((Dos(de(los(contactos(a(los(que(me(refería(en(párrafo(anterior,(son(los(de(las(Doctoras( María(José(Ariza(Corbo(e(Inmaculada(Alonso(Calderón.(La(Dra.(Ariza(fue(la(encargada(de( facilitarme(los(datos(de(los(controles(de(ICARIA(genetic(substudy(y(de(ayudarme(con(los( primeros(datos(estadísticos(de(este(trabajo.(Le(doy(las(gracias(por(todo(los(buenos(ratos( revisando(bases(de(datos(a(las(cuatro(de(la(tarde,(hora(a(la(es(difícil(mantener(en(vigilia.( ! ! 9.!Conclusiones( 165( ( ( 10.!Referencias( 171( ( ( 11.!Glosario( 203( ( ( 12.!Anexos( 209( ( ( ! ! ! 1( 1. RESUMEN! ( (((La( hemofilia( A( congénita( es( una( coagulopatía( hemorrágica( secundaria( al( déficit( cuantitativo( del( factor( VIII( (FVIII)( de( la( coagulación.( Su( transmisión( está( ligada( al( cromosoma( X,( expresándose( clínicamente( en( los( varones,( en( mayor( o( menor( intensidad( según( la( gravedad( de( la( hemofilia.( Las( mujeres( portadoras( han( sido( valoradas( tradicionalmente( como( transmisoras( de( una( enfermedad( crónica( y( cuidadoras(de(los(sujetos(afectos.(Sin(embargo,(existen(portadoras(de(hemofilia(A(con( niveles(de(FVIII(descendido(y(expresión(hemorrágica.( (((El( colectivo( de( mujeres( portadoras( de( hemofilia( A( es( reducido.( Tenemos( escasa( información(sobre(un(posible(fenotipo(hemorrágico(propio(o(cuales(son(los(niveles(de( factor(VIII((FVIII)(que(lo(condicionan.(Desconocemos(el(riesgo(vascular((RCV)(de(estas( mujeres(y(el(grado(de(calidad(de(vida(como(individuos,(no(como(cuidadoras(de(sujetos( con(una(patología(crónica.(( ((((((((((OBJETIVOS:((( • Identificar( el( posible( perfil( hemorrágico( de( las( portadoras( de( hemofilia( A( estudiadas.( • Valorar(las(variaciones(del(perfil(hemorrágico(de(las(portadoras(según(los(niveles( de(FVIII(que(presenten.(( • Evaluar(la(prevalencia(de(factores(de(riesgo(vascular(y(calcular(el(riesgo(vascular(( de(las(mujeres(portadoras(de(hemofilia(A(en(nuestro(medio.( • (Comparar(la(prevalencia(de(factores(de(riesgo(vascular(y(el(riesgo(vascular(de(las( portadoras(de(hemofilia(A(y(un(grupo(de(controles(sin(coagulopatía.((( • Analizar( la( calidad( de( vida( y( estado( de( ansiedad/depresión( de( las( portadoras( estudiadas,(comparándolo(con(el(de(la(población(general.(( MÉTODO:((Estudio(observacional,(transversal(y(descriptivo(de(un(solo(centro((Hospital( Regional(Universitario(de(Málaga).(Ha(sido(aprobado(por(el(Comité(Ético(del(Centro(y( todas( las( pacientes( y( los( controles( han( dado( su( consentimiento( por( escrito( para( la( inclusión.(Hemos(analizado(antecedentes(de(eventos(cardiovasculares(y(trombóticos( familiares(y(personales,(perfil( hemorrágico( (International( Society( of( Thrombosis(and( 2( Hemostasis( Bleeding( Assessment,( ISTH( BAT,( y( el( Pictorial( Blood( Assessment( Chart,( PBAC),( alteración( genética( responsable( de( la( hemofilia,( hemograma,( bioquímica( básica,( estudio( de( hemostasia( básica( y( primaria,( y( trombofilia.( En( relación( al( RCV,( hemos(analizado(los(parámetros(de(riesgo,(la(prevalencia(de(factores(de(riesgo((FRV),( estimado(el(RCV(global((Framingham,(SCORE(europeo)(y(la(edad(vascular((Framingham;(( SCORE( europeo).( La( calidad( de( vida( ha( sido( evaluada( usando( el( cuestionario( SFL36( (versión(española(1,4(1999).( Para(la(valoración(del(estado(de( ansiedad(y(depresión,( hemos( utilizado( el( ( Cuestionario( Goldberg( y( cols.,( 1998( (versión( española( Gzempp,( 1993).(Los(controles,(procedentes(del(Centro(de(Prevención(de(Riesgos(Laborales(de( Málaga,( han( sido( evaluados( del( mismo( modo,( con( la( excepción( de( los( estudios( de( laboratorio(de(hemostasia.(Sólo(en(los(controles(con(ISTH(BAT(patológico((superior(a(5)(( se(han(realizado(estudios(de(hemostasia(básica(y(primaria.(( RESULTADOS:( Sobre( un( total( de( 81( portadoras( de( hemofilia( A( identificadas,( entre( agosto(de(2012(y(diciembre(de(2013(hemos(evaluado(a(69(de(ellas.(Las(138(controles( fueron(incluidas((entre(septiembre(de(2013(y(junio(de(2014.(( (((Solo(7(de(las(portadoras,(y(ningún(control,(presentaron(un(ISTHLBAT(patológico.(De( estas( 7( portadoras( sintomáticas,( una( tiene( una( enfermedad( de( von( Willebränd( asociada(y(otra(una(trombopatía(aspirinLlike(que(no(eran(conocidas.(En(las(5(restantes( no( hay( justificación( para( el( sangrado( desde( el( punto( de( vista( de( las( pruebas( de( laboratorio(realizadas.(( (((El( grupo( de( portadoras( presentó( una( mayor( incidencia( de( sangrado( anormal( en( heridas,( extracciones( dentarias,( cirugías( y( menorragia.( Encontramos( un( perfil( de( sangrado(diferente(entre(las(portadoras(en(base(a(los(niveles(de(FVIII(que(presentaban( (menor(o(mayor(de(60%).(((( (((Existe(una(mayor(prevalencia(de(FRV(en(las(portadoras(de(hemofilia(A(respecto(a(las( controles,(y(un(mayor(RCV(en(todas(las(escalas(evaluadas.(Estas(diferencias(se(hacen( estadísticamente(significativa(en(el(escore(de(Framingham(y(SCORE(2003.(Una(posible( justificación(para(ello(podría(ser(la(mayor(prevalencia(de(diabetes(entre(las(portadoras( de(hemofilia(A(analizadas.(Las(portadoras(con(FVIII(menor(o(igual(al(60%,(presentaron( menor(RCV(respecto(a((aquellas(con(niveles(superiores(de(FVIII.( 3( (((En( lo( referente( a( calidad( de( vida,( la( población( de( portadoras( presenta( menor( puntuación( en( los( dominios( de( actividad( social( y( salud( mental.( La( prevalencia( de( ansiedad(y(depresión(fue(mayor(en(el(grupo(de(controles.(( CONCLUSIONES:( En( nuestra( experiencia,( el( conjunto( de( mujeres( portadoras( de( hemofilia( A( presentan( un( perfil( hemorrágico( característico( y( una( prevalencia( de( sangrado(mayor(a(la(población(normal.(En(la(población(de(portadoras(de(hemofilia(A( analizada,(encontramos(mayor(prevalencia(de(FRV((especialmente(los(relacionados(con( la(resistencia(insulínica),(mayor(prevalencia(de(estratos(de(RCV(elevados((moderadoL alto)( y( mayor( edad( vascular( que( las( controles.( Existen( matices( diferenciales( en( los( parámetros(de((calidad(de(vida;(así(como(en(la(prevalencia(de(ansiedadLdepresión,(en( las(portadoras(de(hemofilia((respecto(a((las(controles.( ( Palabras! clave:! Hemofilia,( portadoras,( factores( de( riesgo( vascular,( riesgo( vascular,(calidad(de(vida,(ISTHLBAT,(PBAC.! ( ( 4( 5( 2.!ABSTRACT! ! (((Haemophilia(A(is(a(congenital(XLlinked(bleeding(disorder,(secondary(to(a(quantitative( deficiency( of( clotting( factor( VIII( (FVIII).( Male( persons( with( haemophilia( A( are( considered(as(patients.(Female(have(traditionally(been(valued(as(carriers(of(a(chronic( serious( illness( and( carers( of( affected( subjects.( However,( there( are( carriers( of( haemophilia(A(with(low(levels(of(FVIII(fallen(and(abnormal(haemorrhagic(expression.( (((The(group(of(female(carriers(of(haemophilia(A(is(short.(We(have(little(information(on( their(characteristic(bleeding(phenotype(or(FVIII(levels(that(condition(it.(Prevalence(of( cardiovascular(risk(factors(and(cardiovascular(risk(in(this(group(of(subjects(is(unknown.( We(do(not(have(either(information(about(their(quality(of(life(as(individuals,(only(from( caregivers(point(of((view.(( (((((((((((OBJECTIVES:( • To(asses(if(there(is(an(specific(bleeding(profile(in(carriers(of(haemophilia(A(and(to( analyse(their(causes.( • To( describe( bleeding( profile( variations( of( haemophilia( carriers( according( to( FVIII:c(levels.( • To(evaluate(the(prevalence(of(cardiovascular(risk(factors(and(calculate(vascular( risk(of(female(carriers(of(haemophilia(A(in(our(population.( • To(compare(the(prevalence(of(cardiovascular(risk(factors(and(the(vascular(risk(of( haemophilia(A(carriers(and(a(group(of(female(controls(without(coagulopathy.( • To( analyse( the( quality( of( life( and( state( of( anxiety/depression( of( the( studied( haemophilia(A(carriers(and(to(compare(them(with(the(control(group.( METHODS:( An( observational,( transversal( and( descriptive( single( center( study.( It( has( been(approved(by(the(our(reference(Ethics(Committee(and(all,(patients(and(controls,( gave(their(written(consent(before(inclusion.(The(target(population(are(female(carriers( of(haemophilia(A,(between(18(and(70(years(old.(The(control(group(are(women(without( coagulopathy( with( similar( age.( We( have( analysed( family( and( personal( history( of( cardiovascular( and( thrombotic( events,( bleeding( profile( (International( Society( of( Thrombosis( and( Hemostasis( Bleeding( Assessment,( ISTH( BAT,( y( el( Pictorial( Blood( 6( Assessment( Chart,( PBAC),( haemophilia( genetic( abnormality,( blood( count,( basic( biochemistry,( basic( and( primary( haemostasis( and( thrombophilia.( We( evaluated( cardiovascular( risk( factors( and( vascular( risk( according( to( internationally( recognized( scales(Framingham,(SCORE(2003(and(2012(and(vascular(age(SCORE).(Quality(of(life(has( been( studied( using( SFL36( (Spanish( version( 1.4( 1999)( and( state( of( anxiety( and( depression( has( been( measured( with( Goldberg( Questionnaire( (Goldberg( et( al.,( 1998( Spanish(version(Gzempp,(1993).(Controls(have(been(studied(in(the(same(way(with(the( exception(of(thrombophilia(and(primary(haemostasis.(Only(controls(with(pathological( ISTH(BAT,(primary(haemostasis(have(been(studied.( RESULTS:( Of( 81( carriers( of( haemophilia( A( identified,( we( have( studied( 69( of( them,( between(August(2012(and(December(2013.(The(138(controls(were(included(between( September(2013(and(June(2014.( (((Only(7(of(the(carriers(and(no(control(presented(a(pathological(ISTH(BAT.(Of(these( seven(symptomatic(carriers,(1(suffered(from(a(von(Willebränd(disease,(a(second(one( aspirinLlike( thrombopathy.( Both( associated( haemorrhagic( disorders( were( unknown( until(this(moment.((The(other( 5( carriers( have( no( justification( for( bleeding( from( the( laboratory( point( of( view.( The( carrier( group( had( a( higher( incidence( of( abnormal( bleeding(wounds,(dental(extractions,(surgical(and(menorrhagia.(We(found(a(different( profile(of(bleeding(among(carriers(based(on(the(FVIII:c(presenting((higher(or(lower(than( 60%).( (((There( is( a( higher( prevalence( of( cardiovascular( risk( factors( in( haemophilia( carriers( than(in(controls,(with(an(increased(vascular(risk(at(all(evaluated(scales.(This(difference( is( statistical( significance( in( the( Framingham( escore( and( SCORE( 2003.( Most( of( these( difference(are(based(on(a(higher(prevalence(of(diabetes(between(carriers.(These(data( should( be( analysed( with( caution( as( the( analysed( control( population( has( lower( prevalence(of(vascular(risk(factors(than(other(populations(of(Spanish(women(described( in(literature.(Carriers(with(FVIII:c(less(than(or(equal(to(60%(have(lower(vascular(risk( than(those(with(higher(levels.( (((Regarding(quality(of(life,(haemophilia(A(carriers(have(a(lower(score(in(social(activity( and(mental(health(domains.(The(prevalence(of(anxiety(and(depression(was(higher(in( 7( the(control(group.(Quality(of(life(is(worse(in(patients(with(depression(and/or(anxiety,( whether(carriers(or(controls.( (CONCLUSIONS:( The( analysed( group( of( haemophilia( A( carriers( has( a( characteristic( haemorrhagic(profile(and(bleeds(more(than(control(group.(We(found(in(haemophilia( carriers( a( higher( prevalence( of( cardiovascular( risk( factors( and( ( insulin( resistance( related( ones( than( in( controls.( We( also( identified( a( higher( prevalence( of( elevated( cardiovascular(risk(strata((mediumLhigh)(and(increased(vascular(age.(We(found(several( difference( in( quality( of( life( and( prevalence( of( depression( and( anxiety( between( haemophilia(A(carriers(and(controls.( ( Key!words:!hemophilia,(carriers,(cardiovascular(risk(factors,(cardiovascular(risk,( Quality(of(life,(ISTHLBAT,(PBAC.! ! ! 14( ! ! 15( ! ! ! ! ! ! ! ! ! 4.!INTRODUCCIÓN! 16( ! ! 17( ! 4.1.!CONCEPTOS!GENERALES!SOBRE!LA!HEMOFILIA!A.!! (((La(hemofilia(A(es(una(coagulopatía(hemorrágica(hereditaria(ligada(al(cromosoma(X( con(patrón(de(herencia(recesivo.(Se(caracteriza(por(un(déficit(cuantitativo(del(factor( VIII( (FVIII)( plasmático( circulante.( Este( déficit( tiene( como( consecuencia( una( mayor( incidencia(de(hemorragias(y(de(la(gravedad(de(las(mismas.(Afecta(predominantemente( a(varones,(siendo(el(tipo(de(sangrado(más(común(el(hemartros(o(sangrado(articular.(( ((La(severidad(de(la(hemofilia(A(se(relaciona(directamente(con(el(grado(de(deficiencia( del(FVIII.(Consideramos(hemofilia(A(severa(aquella(con(niveles(de(FVIII(inferiores(a(1%( (menos(de(0.01(UI/dL),(moderada(entre(1%(y(5%((0.01(y(0.05(UI/dL)(y(leve(mayor(de( 5%(y(hasta(40%((mayor(de(0.05(hasta(0.4(UI/dL)((World(Federation(of(Haemophilia,( 2012).(Los(niveles(entre(40%((0.4(UI/dL)(y(60%((0.6(UI/dL)(son(considerados(niveles( bajos(pero(suficientes(para(una(hemostasia(normal((World(Federation(of(Haemophilia,( 2012).( En( adelante( expresaremos( los( niveles( de( FVIII:c( en( porcentaje,( ya( que( la( cuantificación(en(UI/dL(es(poco(utilizada.( (((La(hemofilia(A(afecta(a(1(de(cada(5000(varones(nacidos(vivos((Forbes,(1997;(BoltonL Maggs(y(Pasi,(2003).(La(historia(familiar((suele(ser(el(elemento(clave(para(el(diagnóstico( de(esta(patología,(aunque(en(un(tercio(de(los(casos(no(encontramos(antecedentes.(Son( los( denominados( casos( esporádicos.( Los( sujetos( con( hemofilia( A( severa( se( diagnostican,(en(general,(durante(el(primer(año(de(vida(dada(la(gravedad(y(frecuencia( de(los( eventos( hemorrágicos(y( su( carácter( de( espontáneos.( Las( hemofilias( leves( sin( historia(familiar(se(diagnostican(normalmente(a(edades(más(avanzadas,(en(el(contexto( de(estudios(preoperatorios(de(coagulación(patológicos(o(clínica(hemorrágica(anormal( tras(intervenciones.( (((Al(tratarse(de(una(patología(hereditaria(de(patrón(recesivo(ligado(al(cromosoma(X,( las(mujeres(afectas(son(portadoras(de(la(enfermedad.(Se(desconoce(la(prevalencia(de( mujeres( portadoras( de( hemofilia( A( o( B.( Tan( solo( existe( en( la( literatura( un( estudio( aproximativo(que(establece(que(por(cada(100(sujetos(varones(con(hemofilia(existen( 277(posibles(portadoras((Kasper(y(Linn,(2010).(( (((Diagnosticar(con(certeza(la(condición(de(portadora(de(hemofilia(A(de(una(mujer(es( básico,(ya(que(de(ello(depende(el(poder(realizar(un(consejo(genético(y(planificación( 18( familiar(adecuada.(Además(de(esto,(y( no( menos(importante,(una(vez(confirmado(el( diagnóstico( de( portadora,( se( deben( valorar( los( niveles( de( FVIII( ( y( el( fenotipo( hemorrágico( de( estas( mujeres( pues( pueden( presentar( niveles( de( FVIII( inferiores( al( 40%,(cifra(considerada(mínima(para(una(correcta(hemostasia.(( (((En( los( años( 50( se( describe( por( primera( vez( la( tendencia( hemorrágica( de( algunas( portadoras( de( hemofilia( (Merskey( y( Macfarlane,( 1951).( Pese( al( largo( tiempo( transcurrido,( son( escasas( las( publicaciones( dirigidas( a( incrementar( el( conocimiento( sobre(la(expresión(hemorrágica(en(este(colectivo(y(la(prevención(y(tratamiento(de(los( eventos(hemorrágicos(de(las(llamadas(“portadoras(sintomáticas”((Merskey,(1951;(Plug,( et( al.,( 2006;( Miesbach,( Alesci,( Geisen( y( Oldenburg,( 2011;( Lusher( y( McMillan,( 1978;( Wahlberg,(1982;(Mauser(Bunschoten,(van(Houwelingen,(Sjamsoedin(Visser,(van(Dijken,( Kok(y(Sixma,(1988).(Así(mismo,(la(información(de(la(que(disponemos(sobre(el(riesgo( cardiovascular(de(mujeres(portadoras(de(hemofilia(A,(y(si(este(se(ve(influenciado(por(el( perfil( hemorrágico( o( la( calidad( y( estilo( de( vida( de( estas( mujeres,( es( prácticamente( nula.(En(las(próximas(líneas(revisaremos(el(estado(del(conocimiento(al(respecto.(( ( ( 4.!2.!DIAGNÓSTICO!DE!PORTADORA!DE!HEMOFILIA!A.! (((La(hemofilia(es(una(enfermedad(congénita(ligada(al(cromosoma(X(de(forma(recesiva,( como(ya(hemos(comentado.(Según(la(herencia(clásica(mendeliana,(un(varón(hemofílico( no(tendrá(hijos(varones(afectos(ya(que(heredan(el(cromosoma(Y(sano(de(su(padre.(Por( el(contrario,(todas(sus(hijas(serán(portadoras,(ya(que(heredarán(el(cromosoma(X(afecto( del( padre,( transmisor( de( la( mutación( responsable( de( la( hemofilia( A.( Una( mujer( portadora(de(hemofilia(A(tendrá(en(cada(embarazo(un(riesgo(del(25%(de(concebir(un( hijo(varón(afecto((hemofílico),(otro(25%(de(tener(una(hija(afecta((portadora)(y(el(50%( de( probabilidades( de( tener( un( hijo( o( hija( no( afectos( (figura( 1).( Aunque( es( prácticamente( anecdótico,( una( mujer( puede( ser( “hemofílica”( si( su( padre( padece( hemofilia(y(su(madre(portadora.(Existen(varias(familias(registradas(en(el(mundo(en(esta( situación((Radic(et(al.,(2015).(( ( ! 19( ! Figura!1.!Patrón(de(herencia(en(hemofilia(A.( Se( trata( de( una( herencia( recesiva( ligada( al( cromosoma( X.( A)( Patrón( de( herencia( en( caso( de( padre( hemofílico( y( madre( no( portadora.( B)( Patrón( de( herencia( en( caso( de( madre( portadora( y( padre( no( hemofílico.(( ( ( (((El( único( estudio( de( confirmación( del( estado( de( portadora( de( hemofilia( es( la( identificación(de(la(alteración(genética(del(cromosoma(X(que(condiciona(la(aparición( de(una(hemofilia((World(Federation(of(Haemophilia,(2012).(Pese(a(ello,(el(primer(paso( en(el(estudio(de(posibles(portadoras(es(la(correcta(elaboración(del(“árbol(genealógico”( (Keeney,(Mitchell(y(Goodeve,(2005;(World(Federation(of(Haemophilia,(2012)((figura(2).( ( Figura!2.!Ejemplo(de(árbol(genealógico(en(hemofilia(A.( (((En(el(árbol,(los(cuadrados(implican(sexo(masculino((negro,(varón(afecto(de(hemofilia,(blanco,(varón(sin( hemofilia)(y(los(círculos(son(mujeres((gris,(portadoras(y(blanco,(no(portadoras).(Los(círculos(blancos(sin( asterisco(son(mujeres(no(estudiadas.(Los(números(romanos(a(la(izquierda(indican(generaciones,(siendo( el(I(la(generación(con(el(primer(hemofílico(o(portadora(conocida(en(la(familia.(( ( 20( ( (((Según(la(relación(de(parentesco(familiar,(podemos(clasificar(a(las(mujeres(en(relación( a(la(hemofilia(como:(( • Portadoras( obligadas:( son( aquellas( que( son( portadoras( con( seguridad( sin( necesidad( de( realizar( estudio( genético( confirmatorio( en( ellas.( Conociendo( la( alteración(genética(inductora(de(la(hemofilia(en(el(varón(afecto(podemos(inferir(la( alteración(genética(de(la(paciente.(Este(grupo(lo(forman:( - Las(hijas(de(un(varón(afecto(de(hemofilia.( - Las(mujeres(con(más(de(un(hijo(hemofílico,(excepto(por(embarazo(gemelar.( - Las( mujeres( con( un( hijo( hemofílico( y( antecedentes( de( otros( varones( hemofílicos(por(vía(materna(como(hermanos,(tíos,(etc.(( • Posibles! portadoras:! son( aquellas( mujeres( que( pueden( se( portadoras( de( hemofilia(por(historia(familiar(y(que(no(se(cumplen(los(anteriores(criterios.(En(ellas( el(diagnóstico(de(certeza(vendrá(dado(por(la(identificación(en(ellas(de(la(alteración( genética(de(los(hemofílicos(afectos(de(su(familia.(En(este(grupo(se(encuadran:( - Las(mujeres(con(un(solo(hijo(hemofílico(y(sin(antecedentes(familiares.( - Todas(las(hijas(de(una(mujer(portadora(obligada.( - Todas(las(mujeres(con(antecedentes(familiares(de(hemofilia(por(vía(materna.(( (((Aproximadamente(en(un(30%(de(los(nuevos(diagnósticos(de(varones(con(hemofilia( no( existen( antecedentes( familiares.( Estos( casos( se( denominan( esporádicos,( y( constituyen(un(grupo(de(especial(interés(diagnóstico,(por(la(trascendencia(de(realizar( un(consejo(genético(adecuado.(En(la(mayoría(de(estos(casos(esporádicos,(la(mujer(es( portadora( silente( (sin( varones( afectos( previos).( En( otras( ocasiones( la( mutación( se( produjo(solo(en(el(gameto(del(padre(de(la(portadora(dando(origen(a(una(mutación(de( novo( pero( sin( varón( hemofílico( sintomático( conocido( en( la( familia.( Esto( se( conoce( como( mosaicismo( en( línea( germinal.( Finalmente,( es( posible( que( la( madre( del( caso( esporádico(presente(la(mutación(de!novo(únicamente(en(el(óvulo(que(es(origen(del( paciente(hemofílico.(Este(mecanismo(también(se(denomina(mosaicismo(germinal.(El( riesgo(residual(de(recurrencia(en(estos(últimos(casos(se(sitúa(en(el(10%,(por(lo(que(se( recomienda(siempre(ofrecer(un(diagnóstico(prenatal(en(futuros(embarazos((Tizzano,( 2003;(Kasper(y(Lin,(2007).( 21( (((El(diagnóstico(genético(de(la(Hemofilia(se(basa(en(dos(tipos(de(estudios:( • Directos:(identificación(de(la(mutación(responsable(en(el(gen(del(FVIII(de(la(mujer( portadora(a(través(de(la(secuenciación(completa(del(gen.( • Indirectos:(estudio(de(las(variantes(normales(o(polimorfismos(del(gen(del(FVIII(en( una( familia( para( intentar( averiguar( cuál( es( el( cromosoma( X( que( se( asocia( a( la( Hemofilia(en(ella.(Los(estudios(indirectos(cobran(importancia(en(los(casos(en(que(el( estudio( del( gen( no( consiga( detectar( ninguna( alteración( que( justifique( la( enfermedad.( Siempre( complementan( el( estudio( directo( (Tizzano,( 2003).( Los( estudios(indirectos(tienen(como(inconveniente(el(necesitar(muestras(al(menos(de( un(varón(hemofílico(vivo(en(la(familia,(para(poder(comparar(su(cromosoma(X(con( los(de(la(mujer(a(estudio,(para(definir(si(es(portadora(del(mismo(X(que(el( varón( afecto.( Además,( son( estudios( con( una( menor( capacidad( de( detección( y( de( información.(Ello(se(debe(a(que(un(intercambio(de(material(genético(entre(los(dos( cromosomas( X( en( las( mujeres( (recombinación( genética( homóloga)( estudiadas( puede(dificultar(la(identificación(del(cromosoma(X(afecto(y(dar(por(no(portadora(a( una(mujer(que(si(lo(sea.(Se(realizan(con(enzimas(de(restricción(por(lo(que(también( se(conoce(como(estudio(de(polimorfismos(de(restricción((RFLP).(También(se(pueden( realizar( por( detección( de( repetición( de( dinucleótidos( en( tándem( (NTR),( o( microsatélites,(en(ciertas(zonas(del(gen.( (((El( gen( del( FVIII,( tiene( unos( 186.000( pares( de( nucleótidos( (186( kb).( Consta( de( 26( exones(y( 25( intrones( o( zonas( reguladoras( no( codificantes( que( se( disponen( en( la( secuencia(del(gen(entre(los(exones.(Se(trata(de(un(gen(de(gran(tamaño(por(lo(que(su( estudio(es(complejo.(( ((((Hay( mutaciones( del( gen( del( FVIII( responsables( de( hemofilia( más( frecuentes( que( otras.(En(casi(la(mitad(de(los(casos(de(Hemofilia(A(grave(se(detecta(la(inversión(del( intrón(22((Lakich,(Kazazian,(Antonarakis(y(Gitschier,(1993;(Antonarakis,(1995).(Hay(una( región(dentro(del(intrón(22(que(es(homóloga(a(otras(2(regiones(que(están(fuera(del( gen,( hacia( el( extremo( del( cromosoma( X.( En( la( mitosis( de( los( gametos( se( puede( producir(una(unión(o(recombinación(errónea(de(estas(zonas,(que(lleva(al(cambio(de( dirección(o(inversión(de(un(gran(fragmento(del(gen((exones(1(al(22)(respecto(al(otro( fragmento(final.(Al(quedar(el(gen(partido(en(dos,(y(estas(partes(en(posición(opuesta,(se( 22( ocasiona( la( ausencia( de( síntesis( del( FVIII( y( con( ello( una( hemofilia( A( grave.( Esta( mutación(se(origina,(casi(exclusivamente,(en(la(producción(de(espermatozoides,(por(lo( que( todas( las( madres( de( paciente( con( inversión( del( intrón( 22( son( virtualmente( portadoras.(Se(detecta(en(casos(esporádicos(en(el(nieto(varón(de(un(sujeto(en(el(que( se(produjo(la(mutación(en(el(gameto(masculino(sin(que(el(varón(padeciera(hemofilia( (mosaicismo( germinal).( Este( varón( lo( transmite( a( su( hija,( portadora( silente( por( no( presentar(hemofilia(sintomática(familiar.( (((En(un(5%(de(los(casos(de(hemofilia(A(grave(se(puede(encontrar(como(causa(genética( una(inversión(del(intrón(1(del(gen(FVIII((Bagnall,(Waseem,(Green(y(Giannelli,(2002).( Otras(alteraciones(genéticas(encontradas(en(hemofilia(A(grave(son(la(pérdida(de(un( fragmento(del(gen(o(delección,(mutaciones(puntuales(de(un(nucleótido(que(generan( un(codón(de(parada(de(síntesis(de(la(proteína,(o(bien(la(pérdida(o(inserción(de(uno(o( dos(nucleótidos(que(cambia(el(sentido(y(orden(de(lectura(del(gen((Keeneyet(al.,(2005).( La( lista( de( alteraciones( genéticas( responsables( de( la( hemofilia( A( descritas( hasta( el( momento( está( disponible( en( The( Haemophilia( A( Mutation,( Structure,( Test( and( Resource( Site( (HAMSTeRS)( online( resource( (http://europium.csc.mrc.ac.uk/WebPages/Main/main.htm).( (((En( general,( en( el( estudio( de( portadora( de( hemofilia( A( grave( se( comienza( por( descartar(la(presencia(de(la(inversiones(de(los(intrones(1(y(22.( Si( el( estudio( resulta( negativo(o(la(hemofilia(A(no(es(grave,(se(pasa(directamente(a(la(secuenciación(del(gen( del(FVIII((Keeney(et(al.,(2005).(( (((Todos( los( estudios( genéticos( se( realizan( habitualmente( en( el( ADN( extraído( de( los( leucocitos(de(la(sangre(periférica(de(la(portadora(a(estudio.(En(consecuencia,(la(prueba( sólo(supone(una(extracción(de(sangre.(También(es(posible(analizar(células(bucales(o( raíz( pilosa.( Los( mosaicismos( germinales( son( difíciles( de( filiar( dada( la( necesidad( del( estudio( de( óvulos( individuales.( En( estos( casos,( el( consejo( genético( y( el( cribado( de( hemofilia(en(fase(de(preimplantación(o(prenatal,(es(básico(para(conocer(el(carácter(de( hemofílico(de(un(feto(varón.( ( ( 4.3.!NIVELES!DE!FACTOR!VIII!EN!PORTADORAS!DE!HEMOFILIA!A.!! 23( (((Al(estar(la(herencia(de(la(hemofilia(A(ligada(al(cromosoma(X,(cabría(esperar(que(las( mujeres(portadoras(de(hemofilia(tuvieran(la(mitad(de(FVIII(circulante(que(las(mujeres( no(portadoras(al(tener(siempre(un(cromosoma(X(sano(y(otro(afecto.(Pese(a(ello,(los( niveles( de( FVIII( circulante( detectados( en( portadoras( de( hemofilia( A( van( desde( la( normalidad(hasta(niveles(próximos(a(los(de(varones(con(hemofilia,(con(unas(medianas( de(FVIII(plasmático(próximas(al(55%((rangos,(4%(a(136%)((Plug(et(al.,(2006;(Ay,(Thom,( AbuLHamdeha,(Horvath,(Quehenber,(Male(et(al.,(2010).(((( (((Esta(variabilidad(se(justifica(en(gran(parte(por(el(llamado(fenómeno(de(lionización(o( fenómeno(de(inactivación(del(cromosoma(X.(En(los(mamíferos(hembras(uno(de(los(dos( cromosomas(X(se(inactiva(de(forma(precoz(en(el(periodo(embriogénico((Lyon,(1961).( Las(mujeres(portadoras(de(hemofilia(A(presentarían(por(tanto(un(mosaicismo(para(dos( líneas(celulares,(una(con(el(gen(X(mutado(y(otra(con(el(sano.(En(mujeres(en(las(que( predominen( las( primeras,( los( niveles( de( FVIII( serán( menores,( y( en( las( segundas( equiparable( a( la( normalidad.( Este( fenómeno( se( denomina( fenómeno( de( lionización( (Figura(3)((Lyon,(1961).(( ( Figura! 3.! Imagen( de( la( cromatina( de( Barr( (tomada( de( http://elprofedebiolo.blogspot.com.es/2010/03/eucromatinaLyLheterocromatinaL la.html).( (((Las(flechas(señalan(la(cromatina(sexual(inactiva(llamada(cromatina(o(corpúsculo(de(Barr(en(el(núcleo( de( las( células( femeninas( (XX).( Estos( cuerpos( planos( y( convexos( pegados( a( la( membrana( nuclear( no( aparecen(en(las(células(masculinas((XY).( ( ( ( (((El(fenómeno(de(lionización(ha(sido(descrito(en(otras(patologías(hereditarias(ligadas(al( cromosoma(X(como(la(retinitis(pigmentaria((Friedrich,(Warburg(y(Jorgensen,(1993)(o(la( enfermedad( de( Duchenne( (Yoshioka,( Yorifuji( y( Mituyoshi,( 1998).( En( el( caso( de( una( lionización( o( inactivación( extrema,( la( tasa( de( factor( en( una( mujer( podría( ser( baja( (inferior(al(40%),(con(las(consiguientes(repercusiones(en(la(sintomatología(hemorrágica( 30( Gerber(LM(y(Ganguly(A,(2014).(Esta(última(expresión(clínica(parece(lógica(ya(que(es( equiparable(a(la(de(los((pacientes(varones(con(hemofilia(A(grave(o(moderada.(( (((En(mujeres(portadoras(de(hemofilia(A(con(niveles(de(FVIII(entre(5%(y(60%,(la(clínica( hemorrágica( descrita( es( muy( diversa.( Plug( et( al.( (2006)( analizan( 274( portadoras( de( hemofilia(A(y(B(con(una(mediana(de(factor(VIII(o(factor(IX(plasmático(de(60%((rango,( 5%( a( 219%).( Utilizan( el( cuestionario( de( Srámek( et( al( (1995).( Describen( un( riesgo( relativo((RR)(de(padecer(un(sangrado(anormal(de(23.1(tras(extracciones(dentarias,(9.9( tras( amigdalectomía,( 2.6( tras( otras( intervenciones,( 2.2( de( sangrar( por( pequeñas( heridas( y( 1.9( de( hemartros.( Aunque( de( forma( no( estadísticamente( significativa,( los( autores( encuentran( en( la( población( de( portadoras( una( mayor( incidencia( de( menorragia( y( necesidad( de( tratamiento( con( hierro( por( anemia( secundaria,( mayor( cuanto(menor(es(el(nivel(plasmático(de(FVIII.(Estos(resultados(resultan(similares(a(los( de(Paroskie(et(al.((2015)(y(James(et(al.((2015).( (((Miesbach(et(al.((2011)(con(un(cuestionario(propio,(analizan(el(perfil(hemorrágico(de( 46(portadoras(de(hemofilia(A(con(una(mediana(de(edad(de(36.5(años((rango,(15(a(80( años)( y( de( FVIII( plasmático( de( 55%( (rango,( 4%( a( 114( %).( Las( portadoras( analizadas( presentan( niveles( de( factor( von( Willebränd( antigénico( (FvW:Ag)( y( factor( von( Willebränd( cofactor( de( la( ristocetina( (FvW:RCo)( normales.( El( 77%( presentaban( sangrado( anormal( tras( extracciones( dentarias,( 67%( de( ellas( describen( hematomas( frecuentes(espontáneos,(50%(menorragias,(43%(sangrado(postparto(prolongado,(15%( epistaxis( y( 4%( sangrado( en( mucosa( oral( recidivante.( Un( 30%( no( describe( clínica( hemorrágica(anormal(por(localización(ni(por(intensidad.(También(aportan(dos(datos( interesantes(no(descritos(hasta(el(momento.(La(clínica((más(severa(la(encuentran(en( mujeres(portadoras(de(la(inversión(del(intrón(22(o(de(mutaciones(sin(sentido,(ambas( responsables( de( hemofilia( A( severa.( Además,( entre( sujetos( con( un( mismo( tipo( de( hemofilia(A,(la(expresión(hemorrágica(es(mayor(si(el(fenotipo(de(sangrado(de(la(familia( es(más(grave.(( (((Recientemente,(Un(grupo(francés((AguilarLMartínez(P,(Boulot(P,(Escudié(JB,(Schved(JF( y(BironLAndréani(C,(2015)(describen(su(experiencia(ginecológica(en(64(portadoras(de( hemofilia(A(y(B(con(una(mediana(de(FVIII(y(factor(IX((FIX)(de(52%((rango,(15%(a(137%).( Describen( una( duración( de( la( menstruación( superior( a( 7( días( en( el( 31%( de( las( 31( portadoras(analizadas.(También(analizan(142(embarazos(en(54(portadoras.(El(76%(de( los( partos( fueron( vía( vaginal( y( la( incidencia( de( sangrado( postparto( anormal( fue( del( 10.8%.(( (((La(menorragia(merece(una(consideración(especial.(La(incidencia(de(menorragia(en(la( población( femenina( general( se( estima( en( 11( a( 13%.( Va( aumentando( con( la( edad,( pudiendo(alcanzar((un(24%(entre(los(36(y(40(años((Lee(CA,(Chi(C,(Pavord(SR,(BoltonL Maggs( PHB,( Pollard( D,( HinchcliffeLWood( A( et( al.,( 2006;( Marret( H,( Fauconnier( A,( ChabbertLBuffet( N,(Cravello( L,( Golfier(F,( Gondry( J(et( al.,( 2010).( Casi(todas( las( series( analizadas(describen(una(mayor(incidencia(de(menorragia(en(la(población(de(mujeres( portadoras(de(hemofilia.(No(obstante,(es(un(signo(clínico(poco(específico;(y(aunque(la( incidencia(es(mayor,(no(se(encuentra(una(diferencia(estadísticamente(significativa(con( la(población(general((Miesbach(et(al.,(2011;(Wahlberg,(1982;(AguilarLMartínez(P(et(al.,( 2015).( (((Parece( que( la( presencia( de( trombofilia( congénita( podría( modificar( el( fenotipo( hemorrágico( de( sujetos( varones( con( hemofilia( (Dargaud( Y,( Meunier( S( y( Negrier( C,( 2004).(Desconocemos(su(influencia(en(el(perfil(hemorrágico(de(las(portadoras.( (((Como(conclusión,(en(portadoras(de(hemofilia(A(con(niveles(de(FVIII(equiparables(a( los(varones(con(hemofilia(severa(o(moderada((menor(o(igual(a(5%),(asociándose(las( menorragias.( En( el( resto( de( portadoras( se( describe( una( mayor( frecuencia( de( equimosis,(sangrados(tras(intervenciones(quirúrgicas(y(en(el(postparto.(Como(vemos,( son(signos(clínicos(muy(inespecíficos(que(distan(de(definir(un(fenotipo(específico(que( caracterice( a( este( colectivo.( Se( describen( sangrados( anormales( en( portadoras( con( niveles(de(FVIII(inferiores(a(40%.(Aunque(niveles(de(FVIII:c(entre(40%(y(60%(pueden(ser( considerados( hemostáticamente( suficientes,( en( el( global( de( las( series( encontramos( una(mayor(incidencia(de(sangrados(en(este(grupo(de(portadoras.(Esto(último(no(deja( de(resultar(llamativo(ya(que(en(la(literatura(científica,(en(las(Guías(del(Subcomité(de(la( Sociedad(de(ISTH(y(la(World(Federation(of(Hemophilia((WFH),(se(define(la(Hemofilia( como(una(entidad(clínica(con(niveles(de(factor(VIII(o(IX(en(plasma(inferiores(al(40%( (World(Federation(of(Haemophilia,(2012).(Una(posible(justificación(podría(ser(que(en( ninguna(de(las(series(analizadas(describen(la(realización(estudios(de(laboratorio(para( 32( excluir(la(presencia(de(otras(coagulopatías(o(trastornos(de(la(hemostasia(primaria(en( las(portadoras(analizadas.(! ( ( 4.5. RIESGO!VASCULAR!EN!PORTADORAS!DE!HEMOFILIA!A.! ! 4.5.1. Riesgo!vascular!en!la!población!general.! (((La(enfermedad(cardiovascular((ECV)(es(una(patología(crónica,(progresiva(e(insidiosa( que(pasa(desapercibida(en(las(edades(medias(de(la(vida.(Es(la(primera(causa(de(muerte( prematura( en( Europa,( produciéndose( más( del( 80%( de( las( muertes( anuales( por( patología( vascular( en( los( países( del( primer( mundo( (Perk( J,( De( Backer( G,( Gohlke( H,( Graham(I,((Reiner(Z,(Verschuren(WM(et(al.,(2012).(( (((La(expresión(clínica(objetiva(de(la(enfermedad(vascular(acontece(en(las(edades(más( avanzadas(de(la(vida.(Su(incidencia(y(gravedad(van(en(progresión(como(consecuencia( del( envejecimiento( de( la( población.( Se( estima( una( pérdida( de( años( ajustados( por( incapacidad((DALYs,(del(inglés(disabilityLadjusted(life(years)(en(2020(de(150(millones( frente(a(los(85(millones(de(DALYs(de(1990((SIGN,(2007).(Por(este(motivo,(la(puesta(en( práctica(de(medidas(de(prevención(resulta(básico.( (((Los( principales( factores( de( riesgo( vascular( se( desglosan( en( la( Figura! 5;( y( los( predisponentes( y( condicionales( en( la( Figura! 6( (Meco( JF( y( Pintó( X,( 2002).( La( enfermedad(cardiovascular(está(directamente(relacionada(con(la(presencia(de(ciertos( hábitos(de(vida(como(el(tabaquismo,(hábitos(dietéticos(inadecuados,(sedentarismo(y( stress(psicosocial.(( ( Figura!5.(Principales(factores(de(riesgo(vascular.(( ( ( ( ( *La(diabetes(se(considera(equivalente(isquémico(y(por(tanto(un(factor(de(riesgo(potencialmente(mayor(que(el(resto.(( •Edad.% •Sexo%Masculino% •Tabaquismo.% •Hipertensión%arterial.% •Exceso%de%colesterol%total%y%colesterol% LDL.% •Déficit%de%colesterol%HDL.% •Diabetes%Mellitus*.% 33( ( (Figura!6.!Factores(de(riesgo(vascular(predisponentes(y(condicionales.( ( ( ( ( ( ( ( ( ( (((La(Organización(mundial(de(la(Salud((OMS),(afirma(que(el(75%(de(las(muertes(por( ECV( podrían( ser( evitadas( modificando( dichos( hábitos( de( vida( (Worlh( Health( Federation,(2002).(Por(este(motivo(la(prevención(de(las(ECV(es(una(de(las(principales( preocupaciones(para(la(población(en(general,(los(sistemas(sanitarios(y(las(instituciones( políticas.(Las(recomendaciones(básicas(para(su(prevención(son((Perk(et(al.,(2012):( 1. Evitar(el(hábito(tabáquico.( 2. Treinta(minutos(de(actividad(física(al(menos(5(veces(por(semana.( 3. Adecuados(hábitos(dietéticos.( 4. Evitar(el(sobrepeso(y(la(obesidad.( 5. Presión(arterial(inferior(a(140/90(mmHg.( 6. Colesterol(en(sangre(inferior(a(5(mmol/L(o(190(mg/dL.( 7. Metabolismo(de(la(glucosa(adecuado.( 8. Prevenir(el(estrés.( (((Existen( otras( entidades( clínicas( reconocidas( con( de( riesgo( cardiovascular( o( susceptibles( de( ser( prevenidas.( Entre( ellas( encontramos( el( síndrome( metabólico( (SMet)( (Third( report( of( the( National( Cholesterol( Education( Program,( 2002).( Fue( descrito(por(primera(vez(en(1988((Reaven(G,(1988)(y(fue(introducido(por(la(OMS(como( •FACTORES%PREDISPONENTES% •Obesidad.% •Sedentarismo.% •Historia%familiar%de%enfermedad% coronaria%prematura.% •Características%raciales.% •Factores%psicosociales.% •Menopausia.% % •FACTORES%CONDICIONALES% •Exceso%de%triglicéridos.% •Partículas%LDL%pequeñas%y%densas.% •Niveles%elevados%de%homocisteína.% •Exceso%de%lipoproteína(a).% •Estados%proinflamatorios.% 34( entidad(diagnóstica(con(criterios(definidos(en(1998((Alberti(KG(y(Zimmet(PZ,(1998).(El( ATP(III(usó(este(término(en(su(informe(de(2001,(y(se(convirtió(en(la(definición(más( utilizada((Third(report(of(the(National(Cholesterol(Education(Program,(2002).(El(SMet( es(un(conjunto(de(factores(de(riesgo(para(diabetes(mellitus(tipo(2((DM2)(y(enfermedad( cardiovascular( (ECV),( caracterizado( por( la( presencia( de( resistencia( a( la( insulina( e( hiperinsulinismo( compensador( asociados( con( trastornos( del( metabolismo( de( los( carbohidratos(y(lípidos,(cifras(elevadas(de(presión(arterial((PA)(y(obesidad((Grundy(S,( Cleeman(J,(Daniels(S,(Donato(K,(Eckel(R,(Franklin(B,(et(al.,(2005;(Balkau(B(y(Charles(MA( 1999).( Tiene( una( prevalencia( del( 15( al( 40%( de( la( población( según( los( criterios( diagnósticos(que(se(utilicen((Ford(ES,(Giles(WH(y(Dietz(WH,(2002).(Ha(sido(clasificado( como(situación(protrombótica((Sakkinen(PA,(Wahl(P,(Cushman(M,(Lewis(MR(y(Tracy( RP,(2000)(y(de(riesgo(vascular((Festa(A,(D’Agostino(R,(Tracy(RP(y(Haffner(SM,(2002;( Perk(et(al.,(2012).( (((No( está( clara( la( relación( entre( patología( cardiovascular( y( trombofilia( congénita( (Boekholdt( SM,( Bijsterveld( NR,( Moons( AH,( Levi( M,( Büller( HR( y( Peters( RJ,( 2001;( Goldstein( LB,( Bushnell( CD,( Adams( RJ,( Appel( LJ,( Braun( L,( Chaturvedi( S,( et( al.,( 2011;( MartíLCarvajal(AJ,(Solà(I,(Lathyris(D,(Karakitsiou(DE(y(SimancasLRacines(D,(2013).(Tan( solo( en( algunas( series( se( ha( relacionado( la( presencia( de( hiperhomocisteinemia,( FV( Leiden(y(mutación(del(gen(de(la(protrombina(20210A(e(isquemia(arterial(en(sujetos( jóvenes(y(fumadores((Ridker(PM,(Miletich(JP,(Stampfer(MJ,(Goldhaber(SZ,(Lindpaintner( K(y(Hennekens(CH,(1995;(Boekholdt(SM(y(Kramer(MH,(2007;(Ferro(JM,(Massaro(AR(y( Mas(JL,(2010;(Kenet(G,(Lütkhoff(LK,(Albisetti(M,(Bernard(T,(Bonduel(M,(Brandao(L(et(al.,( 2010).(En(el(resto(de(los(factores(analizados(en(los(estudios(de(trombofilia(congénita( habituales( (resistencia( a( la( proteína( C( activada,( niveles( de( antitrombina,( niveles( de( proteína(C(y(S)(no(parecen(tener(ninguna(implicación(en(la(isquemia(arterial((LindhoffL Last(E(y( Luxembourg( B,( 2008;( Pernod( G,( BironLAndreani(C,(Morange(PE,(Boehlen( F,( Constans(J,(Couturaud(F(et(al.,(2009;(Malarstig(A(y(Hamsten(A,(2010).(( ( 4.5.2. Cálculo!de!riesgo!vascular!de!una!población.!Modelo!de!Framingham,!SCORE!y! Edad!Vascular.!! (( 35( (((El(cálculo(del(riesgo(vascular(nos(informa(de(la(probabilidad(de(sufrir,(o(fallecer(por,( un(evento(vascular(isquémico(en(un(determinado(periodo(de(tiempo.(Conocer(el(riesgo( vascular( de( un( individuo( nos( permite( individualizar( las( medidas( de( prevención( y( tratamiento(en(base(al(nivel(de(riesgo(de(los(pacientes.(Así(mismo,(nos(ayuda(a(motivar( a( los( pacientes,( haciendo( objetivable( la( disminución( del( riesgo( tras( la( puesta( en( marcha(de(medidas(de(prevención.(Hasta(1991,(se(consideraba(como(evento(vascular( solo( la( enfermedad( coronaria.( Anderson( K,( Odell( P,( Wilson( P( y( Kannel( WB( (1991),( introducen(un(nuevo(concepto,(el(de(la(enfermedad(vascular(como(una(entidad(única( en( la( que( se( engloban( la( cardiopatía( isquémica( (CI),( la( enfermedad( cerebrovascular( (ECV)(y(la(arteriopatía(periférica((APP)((Anderson(et(al.,(1991).((( (((Para( calcular( el( riesgo( cardiovascular( global( de( un( individuo( podemos( aplicar( una( serie( de( modelos( matemáticos( validados.( En( los( últimos( 35( años( se( han( venido( desarrollando(distintos(modelos(de(predicción(de(riesgo.(A(continuación(describimos( los(más(ampliamente(aceptados.(( MODELO!DE!FRAMINGHAM! (((El(modelo(de(Framingham(es(la(escala(para(el(cálculo(de(riesgo(vascular(de(mayor( seguimiento(y(sobre(la(que(tenemos(más(información.(El(modelo(Framingham,(permite( la(valoración(del(riesgo(de(sufrir(un(episodio(coronario(en(los(siguientes(10(años(de( vida( de( un( sujeto( con( edad( comprendida( entre( 30( y( 70( años.( El( modelo( ha( sufrido( modificaciones,( desde( su( publicación( original( por( Kannel( WB,( McGee( D( y( Gordon( T( (1976)(hasta(la(última(versión(de(2008((D'Agostino(RB,(Vasan(RS,(Pencina(MJ,(Wolf(PA,( Cobain(M,(Massaro(JM(et(al.,(2008).(Entre(la(primera(y(la(última(versión,(la(principal( diferencia(es(que(en(la(última(no(se(considera(puntuable(la(presencia(de(hipertrofia(de( ventrículo(izquierdo(por(electrocardiografía,(ni(las(cifras(de(presión(arterial(diastólica.( En(la(última(versión(se(incluye(el(índice(de(masa(corporal,(que(en(las(versiones(iniciales( no(se(consideraba(para(el(cálculo((Dent(THS,(2010).(En(las(Figuras!7!y!8(se(describen(los( factores(de(riesgo(contemplados(la(puntuación(de(cada(factor.(Existen(tablas(similares( para( el( cálculo( del( riesgo( de( sufrir( de( forma( concreta( un( episodio( cerebrovascular( (Wolf(PA,(D’Agostino(RB(y(Belanger(AJ,(1991)(o(de(vasculopatía(periférica((Murabito( JM,(D’Agostino(RB,(Silbershatz(H(y(Wilson(PW,(1997).( 36( Figura! 7.! Puntuación( del( riesgo( vascular( ( en( escala( de( Framigham( en( varones( (modificado(de(Meco(y(Pinto,(2002).( ( ( Figura! 8.! Puntuación( del( riesgo( vascular( en( escala( de( Framigham( en( mujeres( (modificado(de(Meco(y(Pinto,(2002).( ( (((( (((Una(revisión(sistemática,(que(incluyó(27(estudios(y(un(total(de(71.727(participantes,( comparó( el( riesgo( coronario,( y( vascular( global,( estimado( de( acuerdo( con( las( ecuaciones(del(estudio(de(Framingham,(con(el(observado(en(otras(cohortes((Brindle(P,( Beswick( A,( Fahey( T( y( Ebrahim( S,( 2006).( Se( concluyó( la( dificultad( de( generalizar( el( modelo(de(Framingham(a(otras(cohortes:(se(infraestimaba(el(riesgo(en(sujetos(de(alto( riesgo( (diabéticos,( antecedente( familiar( de( enfermedad( vascular( precoz)( en( 37( poblaciones(de(bajo(riesgo(como(la(del(Reino(Unido(y(lo(sobreestima(en(otras(como( Alemania( y( Francia.( Este( tipo( de( error( es( difícil( de( corregir( mediante( una( simple( recalibración(de(la(ecuación(y(sugiere(que(el(modelo(Framingham(es(ahora(inadecuado( para(su(uso(en(poblaciones(que(difieren(significativamente(de(aquellas(en(la(que(se( desarrolló.( (((La( baja( precisión( de( la( ecuación( de( Framingham( en( otras( cohortes( se( debe( principalmente( al( importante( descenso( en( el( riesgo( poblacional( de( cardiopatía( coronaria( desde( que( se( estableció( la( cohorte( inicial.( Esto( es( consecuencia( de( la( reducción(de(la(prevalencia(de(factores(de(riesgo,(especialmente(el(tabaquismo,(a(un( mejor( tratamiento( de( los( factores( de( riesgo( vascular( y( de( las( enfermedades( cardiovasculares.( Todo( ello( lleva( a( una( disminución( en( la( incidencia( y( mortalidad( cardiovascular,(no(contempladas(en(dichas(ecuaciones.(Otras(variables(que(justifican( esta( baja( precisión( son( las( influencias( raciales( y( socioeconómicas.( En( la( ecuación( original(del(modelo(Framingham,(la(población(analizada(es(eminentemente(blanca(y(de( clase(social(próspera.(Ello(impide(valorar(de(forma(adecuada(el(riesgo(de(otras(etnias(y( el(complejo(efecto(de(la(situación(socioeconómica(sobre(la(enfermedad(coronaría.(( (((Una(revisión(sistemática(más(reciente(de(los(estudios(de(validación(arrojó(luz(sobre( las(razones(para(el(comportamiento(variable(de(las(ecuaciones(de(Framingham((Eichler( K,( Puhan( MA,( Steurer( J( y( Bachmann( LM,( 2007).( Se( encontró( que( la( puntuación( de( Framingham( se( comporta( bien( en( las( cohortes( de( América( del( Norte( y( Australasia,( pero( consistentemente( peor( en( cohortes( europeas,( donde( tiende( a( sobreestimar( el( riesgo.( Esto( puede( reflejar( los( riesgos( subyacentes( más( bajos( en( las( poblaciones( europeas,(junto(con(el(impacto(de(las(diferencias(étnicas,(genéticas(y(ambientales(que( el(modelo(de(Framingham(no(contempla.(( (((Las(imprecisiones(derivadas(del(uso(de(la(ecuación(de(Framingham(pueden(conducir( a(sesgos(con(efectos(perniciosos(en(la(salud(pública.(De(hecho,(un(estudio(demuestra( que(la(ecuación(subestima(sistemáticamente(el(riesgo(cuando(se(aplica(a(un(grupo(de( personas( de( las( zonas( de( alta( marginación,( y( de( clases( sociales( con( predominio( de( trabajadores( manuales,( en( relación( con( los( individuos( más( ricos;( por( lo( que( en( las( zonas( desfavorecidas,( un( menor( número( de( personas( alcanzan( los( umbrales( de( tratamiento((Brindle(P,(McConnachie(A,(Upton(M,(Hart(C,(Davey(Smith(G(y(Watt(G,( 38( 2005).( Este( tipo( de( sesgo( puede( conducir( a( decisiones( clínicas( susceptibles( de( exacerbar(las(desigualdades(sanitarias(asociadas(al(estatus(socioeconómico.( (((Otra(justificación(para(este(desajuste(de(la(aplicación(del(modelo(Framingham(es(que( no( incluye( factores( de( riesgo( potencialmente( importantes( como( antecedentes( familiares( de( isquemia( en( familiares( de( primer( grado,( índice( de( masa( corporal,( el( síndrome( metabólico( y( sedentarismo.( La( importancia( de( estos( factores( se( entiende( mejor(ahora;(y(algunos,(como(la(obesidad,(son(además(cada(vez(más(prevalentes.( MODELO! JOINT! TASK! FORCE! OF! EUROPEAN! SOCIETY! OF! CARDIOLOGY! AND! OTHER! SOCIETIES! ON! CARDIOVASCULAR! DISEASE! PREVENTION! IN! CLINICAL! PRACTICE! (MODELO!SCORE!EUROPEO).! (((Pyorala(K,(De(Backer(G,(Graham(I,(PooleLWilson(P(y(Wood(D,((1994)(desarrollan(las( primeras(recomendaciones(para(la(prevención(de(la(enfermedad(coronaria(por(parte( de( la( European( Society( of( Cardiology,( la( European( Atherosclerosis( Society( and( the( European( Society( of( Hypertension.( En( 1998,( junto( ( a( estas( tres( sociedades,( the( European( Heart( Network,( the( International( Society( of( Behavioural( Medicine( y( the( European( Society( of( General( Practice/Familiy( Medicine( ( lanzan( unas( segundas( recomendaciones((Wood(D,(De(Backer(G,(Faergeman(O,(Graham(I,(Mancia(G,(Pyörälä(K( et(al.,(1998).(Finalmente(se(une(a(este(conjunto(la(European(Association(for(the(Study( of(Diabetes(y(la(International(Diabetes(Federation(Europe(dando(lugar(a(la(Joint(Task( Force( (JTF),( y( como( grupo( lanzan( una( tercera( revisión( de( las( recomendaciones.( La( diferencia( de( esta( última( es( que( integra( el( concepto( de( Anderson( et( al.( (1991),( considerando( la( enfermedad( vascular( global( y( generando( unas( recomendaciones( basadas(en(la(base(de(datos(del(Systematic(Coronary(Risk(Evaluation(Project((SCORE).(( (((El(modelo(SCORE((Conroy(RM,(Pyörälä(K,(Fitzgerald(AP,(Sans(S,(Menotti(A,(De(Backer( G(et(al.,(2003)(estima(el((riesgo(de(muerte(por(un(acontecimiento(vascular(a(10(años.( En( éste( sentido,( el( proyecto( SCORE( representó( una( ruptura( con( el( enfoque( de( Framingham( en( varios( aspectos.( Desarrollado( a( partir( de( las( bases( de( datos( de( 12( estudios(de(cohortes(europeas,(incluyó(205.178(personas((representando(2,7(millones( de( personasLaños( de( observación).( Los( investigadores( calcularon( ecuaciones( de( estimación,(por(separado,(para(las(enfermedades(coronarias(y(no(coronarias,(para(las( regiones( de( alto( riesgo( y( de( bajo( riesgo( de( Europa,( y( para( el( riesgo( basado( en( el( 39( colesterol( total( y( la( relación( ( colesterol( total/HDL.( Las( ecuaciones( se( basan( sólo( en( cinco(variables:(sexo,(edad,(tabaquismo,(presión(arterial(sistólica(y(ya(sea(colesterol( total( o( la( relación( de( colesterol/HDL.( Por( lo( tanto,( el( modelo( SCORE( tiene( varias( ventajas( sobre( el( de( Framingham,( ya( que( está( basado( en( cohortes( europeas( más( recientes(e(incluye(una(población(mucho(más(amplia(y(diversa.(( El(modelo(SCORE(ha(generado(unas(tablas(de(colores(en(las(que(a(cada(paciente(se(le( atribuye(un(riesgo(según(su(sexo,(hábito(tabáquico,(edad,(presión(arterial(y(colesterol( total.(Los(colores(identifican(diferente(riesgo(vascular.(En(la(Figura! 9,(se(presenta(el( modelo( SCORE( de( la( quinta( recomendación( de( la( JTF( para( países( de( bajo( riesgo( vascular( como( el( nuestro.( En( la( Figura! 10( se( presenta( la( de( países( de( alto( riesgo.( España(se(considera(de(bajo(riesgo.(Esta(definición(implica(un(tasa(de(mortalidad(por( diabetes(y(patología(vascular(en(sujetos( entre(45(y(74(años(inferior(a(220(por(cada( 100.000(varones(y(160(por(100.000(mujeres.(( ! Figura! 9.! Tablas( del( modelo( SCORELGuía( Europea( 2012( para( países( de( bajo( riesgo( vascular((modificado(de(Perk(et(al.,(2012).( ( ! 46( ((((Sánchez(Chaparro(MA,(Calvo(Bonacho(E,(González(Quintela(A,(Cabrera((M,(Sáinz(JC,( FernándezLLabander( C,( et( al.( (2011),( analizan( el( riesgo( vascular( en( 309.955( trabajadores(españoles.(Los(sujetos(son(clasificados(en(base(al(riesgo(vascular(definido( por( el( modelo( SCORE( 2003,( considerando( también( como( sujetos( de( alto( riesgo( aquellos( con( riesgo( relativo( mayor( de( 4,( aquellos( con( enfermedad( cardiovascular( establecida,( los( diabéticos( tipo( 2( o( aquellos( con( un( FRV( muy( elevado.( Con( estas( premisas,( el( 7.6%( (95%( CI( 7.5L7.7)( de( los( varones( y( el( 1.7%( (95%( CI( 1.6L1.8)( de( las( mujeres( presenta( un( riesgo( cardiovascular( elevado.( Encuentran( también( que( los( sujetos(con(profesiones(manuales,(y(los(sectores(como(la(agricultura(o(la(construcción,( presentan( mayor( riesgo( vascular.( En( el( mismo( estudio( (ICARIA),( CalvoLBonacho( E,( Ruilope(LM,(SánchezLChaparro(MA,(Cerezo(C,(CatalinaLRomero(C,(MartínezLMuñoz(P,( et( al.( (2014),( analizan( 690.135( trabajadores( españoles( y( los( siguen( durante( un( año.( Encuentran(que(un(SCORE(de(riesgo(moderado(o(alto(se(asocia(con(mayor(duración(y(( coste( de( las( bajas( por( acontecimientos( cardiovasculares( y( no( cardiovasculares( observados(en(el(periodo(de(seguimiento.( (((Sans(S,(Fitzgerald(AP,(Royo(D,(Conroy(R,(Graham(I((2007),(intentan(ajustar(las(tablas( SCORE(en(población(española(a(través(del(análisis(de(la(mortalidad(vascular(de(2002.( Establece( que( existen( más( de( 3( millones( de( ( Españoles( entre( 40( y( 74( años( asintomáticos(con(riesgo(vascular(alto(o(muy(alto(susceptibles(de(consejo(preventivo( vascular.(( ((Recientemente,( se( han( publicado( dos( ecuaciones( para( calcular( el( riesgo( cardiovascular(global(en(población(española.(Una(de(ellas,(derivada(del(estudio(ERICE( en( 9( provincias( españolas( (Gabriel( R,( Alonso( M,( Segura( A,( Tormo( MJ,( Artigao( LM,( Banegas( JR( et( al.,( 2008).( ( ( ( La( otra,( del( estudio( FRESCO,( sobre( 11( cohortes( poblacionales(de(7(regiones(españolas((Marrugat(J,(Subirana(I,(Ramos(R,(Vila(J,(MarínL Ibañez(A,(Guembe(MJ(et(al.(2014).(La(adaptación(del(estudio(de(Framingham(a(nuestro( medio((FraminghamLREGICOR)(también(ha(sido(validada((Marrugat(J,(Vila(J,(BaenaLDíez( JM,(Grau(M,(Sala(J,(Ramos(R(et(al.,(2011).( ( 4.5.4. Riesgo!vascular!en!hemofilia.! (((Los(pacientes(con(hemofilia(sin(inhibidor(tienen(a(día(de(hoy(una(esperanza(de(vida( 47( muy(similar(al(resto(de(la(población((Dolan(G,(2010;(Khleif(AA,(Rodriguez(N,(Brown(D(y( Escobar( MA,( 2011).( Como( consecuencia( de( este( envejecimiento,( encontramos( de( forma(cada(vez(más(frecuente,(episodios(de(enfermedad(cardiovascular(en(forma(de( eventos( isquémicos( o( trombóticos( (Tuinenburg( A,( MauserLBunschoten( EP,( Verhaar( MC,(Biesma(DH,(Schutgens(G,(2009;(Girolami(A,(Ruzzon(E,(Fabris(F,(Varvarikis(C,(Sartori( R,( ( Girolami( B,( 2006).( Goel( R(y( Krishnamurti( L( (2012),( analizan( en( los( hospitales( estadounidenses(los(motivos(de(consulta(Urgente(de(sujetos(con(hemofilia(mayores(de( 18(años.(El(primer(motivo(de(consulta(no(son(los(eventos(hemorrágicos(severos,(sino( cuadros( de( hipertensión( arterial( mal( controlada( y( su( sintomatología( secundaria.( La( segunda( causa( son( las( complicaciones( de( la( infección( por( el( virus( de( la( hepatitis( C( (VHC),( secundaria,( en( la( mayoría( de( los( casos,( al( uso( de( derivados( plasmáticos( de( factor(en(los(años(previos(al(conocimiento(del(virus(de(la(inmunodeficiencia(humana( (VIH)( y( del( VHC.( Finalmente,( la( tercera( causa( de( consulta( son( los( cuadros( de( cardiopatía(isquémica.(( (((La(prevalencia(de(factores(de(riesgo(vascular(en(los(pacientes(con(hemofilia(parece( similar( o( incluso( superior( a( la( del( resto( de( la( población( (Kamphuisen( W( y( Cate.( H,( 2014).( Algunos( trabajos( han( identificado( mayores( tasas( de( HTA,( medicación( por( patología(cardiaca(y(tabaquismo(en(este(grupo((BiereLRafi(S,(Baarslag(MA,(Peters(M,( Kruip( M,( Kraaijenhagen( RA,( ( Den( Heijer( M( et( al.,( 2011).( Un( factor( de( riesgo( cardiovascular(reconocido(como(es(el(sobrepeso,(se(ha(triplicado(entre(los(pacientes( con(hemofilia(en(los(últimos(años((HofstedeFG,(Fijnvandraat(K,(Plug(I,(Kamphuisen(PW,( Rosendaal(FR(y(Peters(M,(2008).(( (((Existe( un( único( estudio( en( población( hemofílica( en( el( que( se( evalúa( el( riesgo( de( padecer(un(evento(isquémico(a(10(años((Sait(AS,(Kuo(A,(Bettencourt(R,(Bergstrom(J,( Allison( M(y( von( Drygalski( A,( 2014).( Estos( autores( aplican( de( forma( retrospectiva( el( Framingham( National( Cholesterol( Education( Program/Adult( Treatment( Panel( (NCEP/ATP)( III( en( sujetos( norteamericanos( mayores( de( 20( años( con( hemofilia.(( Comparan(los(resultados(con(los(del((National(Health(and(Nutrition(Examination(Survey( (NHANES).( Encuentran( que( la( prevalencia( de( HTA( es( mayor,( pero( la( de( hipercolesterolemia(y(tabaquismo(es(menor.(Sin(embargo(la(proporción(de(sujetos(con( bajo(riesgo((menor(de(10%)(era(inferior(entre(los(sujetos(con(hemofilia,(61%(vs.(77.5%,( 48( p(0.005.(También(se(objetivó(que(el(riesgo(es(menor(en(sujetos(con(hemofilia(y(VHC( por(presentar(menor(tasa(de(dislipemia.(Dado(el(pequeño(tamaño(de(la(serie(analizada( (n:( 89( pacientes),( no( puede( realizarse( análisis( por( subgrupos( que( establezca( si( la( hemofilia(como(tal(es(un(factor(protector(de(riesgo(vascular.((( ((((Desconocemos( la( incidencia( real( de( eventos( vasculares( en( los( pacientes( con( hemofilia,(por(ello(es(una(cuestión(a(debate(si(el(estado(de(hipocoagulación(inducido( por( la( hemofilia( realmente( reduce( la( mortalidad( cardiovascular( (Rizwan( I,( Minuk( L,( Jackson(S(y(Iorio(A,(2015).(Lo(que(si(sabemos(es(que(en(las(series(publicadas(hasta(el( momento,( la( mortalidad( secundaria( a( eventos( cardiovasculares( isquémicos( es( la( segunda(causa(de(muerte(en(este(colectivo,(por(delante(de(los(eventos(hemorrágicos( (Lövdahl( S,( Henriksson( KM,( Baghaei( F,( Holmström( M,( Nilsson( JÅ,( Berntorp( E( et( al.,( 2013).( (((Las( series( iniciales( encuentran( menor( severidad( y( mortalidad( de( los( eventos( embólicos( en( esta( población( (Tuinenburg( et( al.,( 2007).( Trabajos( más( recientes,( con( series( de( pacientes( que( oscilan( entre( 187( (Ragni( MV,( Moore( CG,( 2011)( y( 196( (Sharathkumar( AA,( Soucie( JM,( Trawinski( B,( Greist( A( y( Shapiro( D,( 2011)( sujetos( discrepan(al(respecto.(En(estas(series(se(ha(comunicado(una(incidencia,(severidad(y( mortalidad(similares(a(las(de(las(poblaciones(general(de(referencia(sin(diagnóstico(de( coagulopatía.( BiereLRafi( et( al.( (2011),( analizan( de( forma( sistemática( 15( estudios( longitudinales( y( transversales( en( los( que( se( evalúan( 19.242( pacientes( con( coagulopatías,( 14.754( de( ellos( con( hemofilia( A.( No( encuentran( diferencias( estadísticamente(significativas(en(la(mortalidad(vascular(en(la(población(con(hemofilia( (ratio(estandarizado( de( mortalidad( 0.51,( 0.24L1.09,(intervalo(de(confianza( del( 95%).( Esto(ha(sido(validado(por(el(grupo(sueco((Lövdahl(et(al.,(2013).(Existe(un(estudio(hasta( el(momento(que(describe(una(mayor(mortalidad(vascular(en(pacientes(con(hemofilia.( Soucie(JM,(Nuss(R,(Evatt(B,(Abdelhak(A,(Cowan(L,(Hill(H(et(al.((2000),(encuentran(en(su( población(de(pacientes(con(hemofilia(una(mortalidad(por(infarto(agudo(de(miocardio( tres(veces(superior(en(los(2950(sujetos(con(hemofilia(analizados(que(en(la(población( control(de(la(misma(edad.( (((Esta(discrepancia(entre(igual(o(mayor(incidencia(de(factores(de(riesgo(vascular(y,(a( priori(menor(o(igual(incidencia(y(morbimortalidad(de(eventos(isquémicos,(no(tiene(una( 49( explicación( fisiopatológica( clara.( Algunos( autores,( usando( modelos( experimentales,( proponen( que( los( sujetos( con( coagulopatía( tienen( menor( número( de( lesiones( arterioscleróticas( precoces.( En( este( sentido,( se( ha( objetivado( cómo( en( ratones( knockout(para(la(apolipoproteina(E(y(mutación(null(para(el(receptor(de(lipoproteínas( de(baja(densidad((ambas(circunstancias(proLarterioscleróticas),(y(déficit(de(FVIII,(la(tasa( de(aterosclerosis(es(menor((KhallouLLaschet(J,(Caligiuri(G,(Tupin(E,(Gaston(AT,(Poirier(B,( Groyer( E( et( al.,( 2005(;( Fabri( DR,( de( Paula( EV,( Costa( DS,( AnnichinoL( Bizzacchi( JM( y( Arruda(VR,(2011).(Además,(la(estructura(inicial(de(las(placas(de(ateroma(en(sujetos(con( hemofilia( ( presenta( menor( cantidad( de( fibrinógeno,( fibrina( y( plaquetas( que( las( de( individuos(sin(hemofilia((Kamphuisen(W(y(Cate(H,(2014).(Esto(no(parece(traducirse(en( un(beneficio(clínico.(Se(ha(comparado(el(grosor(de(la(íntima(de(carótida(y(femoral(de( sujetos( con( hemofilia( y( población( sana( con( factores( de( riesgo( vascular( similares( (Sartori(MT,(Bilora(F,(Zanon(E,(Varvarikis(C,(Saggiorato(G,(Campagnolo(E(et(al.,(2008)(y( el( índice( de( calcificación( de( las( coronarias( (Tuinenburg( A,( Rutten( A,( Kavousi( M,( Leebeek( FW,( Ypma( PF,( LarosLvan( Gorkom( BA,( et( al.,( 2012)( sin( que( se( encuentren( diferencias.(( (((Otro(factor(de(riesgo(vascular(por(dilucidar(en(sujetos(con(hemofilia(es(la(infección( por(VIH,(virus(de(la(hepatitis(B((VHB)(y(VHC.(Se(trata(de(factores(de(riesgo(vascular( reconocidos(por(la(inducción(de(un(estado(de(inflamación(crónica.(En(la(población(de( pacientes( con( hemofilia( son( infecciones( de( cierta( prevalencia( cuya( influencia( en( el( perfil(cardiovascular(puede(establecer(diferencias(no(analizadas((Saber(AA,(Aboolian(A,( LaRaja(RD,(Baron(H(y(Hanna(K,(2001;(MajlufLCruz(A,(SilvaLEstrada(M,(SánchezLBarboza( R,(MontielLManzano(G,(TreviñoLPérez(S,(SantoscoyLGómez(M(et(al.,(2004).( (((Desde( el( punto( de( vista( de( la( trombosis( venosa( nos( encontramos( en( la( misma( tesitura,(ya(que(los(datos(de(los(que(disponemos(se(limitan(a(series(de(casos((Girolami( A,(Scandellari(R,(Zanon(E,((Sartori(R(y((Girolami(B,(2006;(Franchini(M,(2004).(Respecto(a( la(asociación(de(trombofilia(congénita(y(hemofilia(existen(trabajos(que(apuntan(a(un( influencia( de( la( misma( en( el( fenotipo( hemorrágico( del( paciente( con( coagulopatía( haciéndolo( menos( severo.( Desconocemos( su( trascendencia( respecto( al( riesgo( de( trombosis( en( estos( pacientes( (Dargaud( et( al.,( 2004;( Kurnik' K,' Kreuz' W,' Horneff' S,' Düring'C,'Schobess'R,'Bidlingmaier(C(et(al.(,(2007).((( 50( (((Dados( los( costes( sanitarios( y( económicos( del( manejo( y( tratamiento( de( eventos( isquémicos( y( trombóticos( en( la( población( de( pacientes( con( hemofilia,( resulta( del( máximo( interés( cualquier( iniciativa( que( pretenda( esclarecer( el( riesgo( cardiovascular( real( de( estos( pacientes( y( diseñar( la( mejor( estrategia( de( antiagregación,(( anticoagulación(y(terapia(sustitutiva(hemostática(de(soporte(en(caso(de(estar(indicada;( además(del(control(adecuado(de(los(factores(de(riesgo(detectados.( ( 4.5.5. Riesgo!vascular!en!portadoras!de!hemofilia.! (((Hasta(el(momento,(en(nuestro(conocimiento,(solo(se(ha(publicado(un(trabajo(en(este( sentido,( en( el( que( se( valora( la( mortalidad( por( patología( vascular( en( portadoras( de( hemofilia((Srámek(A,(Kriek(M(y(Rosendaal(FR,(2003).(Se(trata(de(una(serie(retrospectiva( de(casos(en(la(que(se(evalúa(una(cohorte(de(1.012(mujeres( madres( de( sujetos( con( hemofilia.(Son(mujeres(nacidas(en(Holanda(entre(1861(y(2000.(Se(analizan(las(causas( de( muerte( según( la( información( disponible( en( los( registros( civiles.( Encuentran( una( reducción( de( la( mortalidad( del( 22%( respecto( a( la( población( general( (261( muertes( frente(a(las(333.74(esperadas,(ratio(estandarizado(de(mortalidad(de(0·∙78,(0·∙69–0·∙88,( intervalo(de(confianza(de(95%).(Describen(un(36%(de(reducción(de(la(mortalidad(por( cardiopatía(isquémica,(no(así(la(secundaria(a(isquemia(del(sistema(nervioso(central.(( (((Es( difícil( argumentar( de( forma( clara( el( hallazgo.( En( primer( lugar( porque( no( se( analizan( factores( de( riesgo( vascular( con( respecto( a( la( población( control.( Otros( argumentos(son(que(se(trata(de(mujeres(no(nulíparas(y(sabemos(que(la(mortalidad( global(en(el(colectivo(de(las(nulíparas(es(mayor((Lund(E,(Arnesen(E(y(Borgan(JK,(1990).( También(debemos(tener(en(cuenta(que(las(mujeres(portadoras(acuden(a(centros(de( referencia(para(dar(a(luz,(lo(que(puede(reducir(la(mortalidad(relacionada(con(el(parto.( Finalmente,( el( saberse( portadoras( y/o( pacientes( con( coagulopatía( puede( favorecer( hábitos(de(vida(saludables(que(mejoren(sus(expectativas(de(vida.(( (((No(existen(estudios(sobre(la(prevalencia(de(factores(de(riesgo(vascular(en(portadoras( de( hemofilia,( su( riesgo( de( sufrir( un( evento( vascular( o( de( morir( a( consecuencia( del( mismo.(No(existen(trabajos(que(relaciones(el(perfil(de(riesgo(hemorrágico(y(los(niveles( de(FVIII(circulante(en(portadoras(de(hemofilia(y(su(perfil(de(riesgo(vascular.(( ! 51( ! 4.6. ANSIEDAD,!DEPRESIÓN!Y!CALIDAD!DE!VIDA!EN!PORTADORAS!DE!HEMOFILIA.! (((En( general,( la( concienciación( y( formación( de( las( mujeres( portadoras( de( hemofilia( giran(en(torno(a(sus(cualidades(de(transmisoras(y(cuidadoras(de(los(pacientes(varones( afectos(de(hemofilia.(Dunn(y(colaboradores((Dunn(NF,(Miller(R,(Griffioen(A(y(Lee(CA,( 2008)(tras(realizar(una(encuesta(a(105(portadoras(de(hemofilia(y(familiares(pusieron(de( manifiesto( una( serie( de( datos( de( gran( interés.( El( primero( de( ellos( es( que( la( gran( mayoría(de(las(portadoras(eran(estudiadas(con(el(objeto(de(definir(su(faceta(de(futura( madre(que(transmite(una(enfermedad,(y(no(para(detectar(trastornos(de(la(hemostasia( que( pudieran( generarle( a( ella( problemas( de( salud.( La( mayoría( de( las( mujeres( portadoras( de( hemofilia( A( entre( 18( y( 39( pensaban( que( la( mejor( edad( para( ser( estudiadas( era( antes( de( los( 2( años.( Sin( embargo,( un( 44%( de( los( padres( de( las( portadoras(consideran(que(el(mejor(momento(para(hacer(el(estudio(es(entre(los(10(y( los(15(años.(La(justificación(es(que( valoran( como( imprescindible( que( las(portadoras( consientan( en( ello( dada( la( trascendencia( de( la( decisión( para( la( descendencia.( Otro( dato(interesante(es(que(las(familias(y(portadoras(justifican(acudir(al(hematólogo(o(al( hospital(como(la(forma(de(integrarse(en(el(mundo(de(la(hemofilia(como(colaboradoras( en(el(manejo(del(tratamiento(de(sus(hijos(o(hermanos,(pero(no(como(pacientes(de(una( patología(en(primera(persona.(! (((El(sentimiento(de(culpa(es(el(gran(protagonista(de(la(mayoría(de(las(relaciones(de(las( portadoras(con(sus(hijos(al(que(se(suma(el(estrés(de(la(cuidadora(crónica,(aspecto(éste( muy( reconocido( en( otras( patologías( (Cousino( MK( y( Hazen( RA,( 2013;( Saban( KL,( Sherwood( PR,( DeVon( HA( y( Hynes( DM,( 2010).( Recientemente,( TorresLOrtuño,( A.,( CuestaLBarriuso,(R.,(&(NietoLMunuera,(J.((2014),(analiza(como(el(grado(de( estrés(es( mayor( en( las( madres( que( en( los( padres( de( hijos( con( hemofilia.( No( encontramos( trabajos( que( comparen( el( estrés( entre( portadoras( de( hemofilia( A( y( la( población( general.(Tampoco(tenemos(referencias(de(la(prevalencia(de(ansiedad(y(depresión(en( esta(población.(( ((((Con(respecto(a(la(calidad(de(vida(de(las(mujeres(portadoras(de(hemofilia(no(existe( ningún(cuestionario(de(valoración(específico(y(validado.(Siddiqi(A,(Ebrahim(S,(Soucie( JM,(Parker(CS(y(Atrash(HK.((2010),(evalúan(los(años(de(vida(perdidos(por(mortalidad(y( 52( morbilidad( en( la( población( de( hemofílicos( y( portadoras( de( Estados( Unidos.( La( valoración(de(los(mismos(la(realiza(en(base(al(cuestionario(European(Quality(of(Life( Questionnaire,(5th(revision((EuroQol(or(EQL5D)((The(EuroQol(Group,(1990).(Los(años( de(vida(perdidos(por(mortalidad(y(morbilidad(son(ajustados(para(dar(el(resultado(en( años(de(vida(perdidos(ajustados(por(discapacidad.(Las(mujeres(portadoras(presentan(2( DALYs(por(cada(100,000(de(ellas.(( ((Otros(dos(trabajos(han(sido(publicados(utilizando(el(cuestionario(de(calidad(de(vida( SFL36( (Olsson( A.,( Hellgren( M.,( Berntorp( E.,( Baghaei( F.,2015;( Gilbert( L,( Paroskie( A,( Gailani(D,(Debaun(MR(y(Sidonio(RF,(2015).(El(primero(de(ellos(es(el(de(Gilbert(et(al( (2015),(que(comparan(la(calidad(de(vida(de(42(portadoras(de(hemofilia(y(36(mujeres( con(hijos(afectos(de(cáncer.(Encuentran(peor(puntuación(entre(las(portadoras(en(los( dominios( Dolor,( Rol( Emocional( y( Salud( General.( El( segundo( es( el( de( Olsson( et( al.( (2015).(Estos(autores(comparan(un(grupo(de(124(portadoras(de(hemophilia(A(y(B(y(90( controles.(No(encuentran(diferencias(entre(las(portadoras(y(los(controles.(Solo(en(el( grupo( de( portadoras( sintomáticas( describen( peor( puntuación( en( los( dominios( de( Actividad(Social,(Salud(Mental(y(Salud(General.(( ((Existe( un( último( trabajo( en( el( que( no( se( compara( de( forma( directa( portadoras( de( hemofilia( con( sujetos( controles,( sino( padres( de( niños( con( hemofilia( con( padres( de( niños(con(patología(oncológica((Lindvall,(K.,(von(Mackensen,(S.,(Elmstahl,(S.,(Khair,(K.( S.,(Ljung,(R.,(et(al.,(2014).(Describe(peor(puntuación(en(los(progenitores((de(niños(con( hemofilia(en(Actividad(Física,(Rol(Físico,(Vitalidad,(Rol(Emocional,(Salud(Mental(y(Salud( General.(La(puntuación(exacta(de(las(portadoras(de(hemofilia(no(se(desglosa( (((Se( debe( ayudar( al( colectivo( de( mujeres( portadoras( de( hemofilia( a( encarar( sus( sentimientos(y(encauzarlos(de(forma(constructiva(hacia(una(vivencia(normalizada(de(la( enfermedad(de(su(familiar(y(de(la(que(ella(es(también(protagonista.(Es(fundamental( hacer(llegar(el(concepto(de(“no(culpabilidad”(y(evitar(chantajes(por(parte(del(propio( hijo( o( el( resto( de( la( familia.( Ellas( son( tan( sufridoras( de( la( enfermedad( como( el( hemofílico,(tanto(física((portadora(sintomática)(como(psicológicamente((estrés(de(la( cuidadora( crónica).( Se( debe( intentar( detectar( aquellos( casos( de( mala( adaptación( y( ponerlas(en(contacto(con(los(profesionales(especializados(que(puedan(ayudarlas.(Para( todo( ello( la( información( adecuada( en( tiempo( y( forma( resulta( crucial.( Gregory( M,( 53( Boddington(P,((Dimond(R,(Atkinson(P,(Clarke(A(y(Collins(P((2007),(analizan(como(han( sido(informadas(del(estado(de(portadora(y(sus(implicaciones(44(mujeres.(Todas(ellas( diferencian(claramente(dos(niveles(de(información.(La(primera,(la(del(hospital,(en(las( que(se(les(informa(de(manera(objetiva(de(cual(es(el(tipo(de(alteración(genética,(tipo(de( hemofilia,(gravedad(de(la(misma(y(riesgo(de(transmisión.(También(afirman(que(se(les( informa(de(cuales(son(los(niveles(de(FVIII(que(presentan(y(la(trascendencia(clínica(que( puede(tener.(La(mayoría(de(ellas(definen(esta(información(como(muy(teórica(y(difícil( de(procesar.(El(otro(nivel(de( información(es(el(de(su(casa.(Lo(reconocen(como(más( práctico(y(que(les(ayuda(a(normalizar(el(carácter(de(portadora(aunque(a(ritmos(muy( diferentes( según( las( familias.( En( general,( en( las( portadoras( diagnosticadas( tras( el( hallazgo(de(hemofilia(en(un(hermano(la(información(suele(ser(más(precoz(ya(que(lo( normal(es(que(colabore(en(los(cuidados(del(varón(afecto.(En(las(portadoras(obligadas( es(más(común(la(escasez(de(información(hasta(la(adolescencia,(ya(que(el(padre(suele( necesitar(menos(cuidados(y(la(retrasa(a(diferencia(de(si(el(hermano(es(el(afecto.( (((El(papel(de(las(Asociaciones(de(Hemofilia(puede(ser(crucial.(En(este(entorno(en(el(que( no( hay( que( dar( explicaciones( a( terceros( sobre( la( Hemofilia( o( sus( consecuencias,( la( mujer( puede( relajarse( y( compartir( con( otras( personas( de( su( mismo( sexo( y( con( problemas( similares,( sus( inquietudes( y( encontrar( una( manera( de( encauzarlas.( Preguntas(como(¿es(necesario( hacer(estudios(de(sangre(distintos(de( los(genéticos?;( ¿qué(problemas,(qué(síntomas(se(pueden(tener?;(¿hay(tratamiento?;(¿cómo(se(puede( prevenir?;(¿dónde(están(y(quién(son(los(hematólogos(o(centros(de(referencia?;(¿cómo( contactar(con(ellos?.(En(definitiva(trabajar(en(el(camino(de(la(información(y(la(creación( de( la( idea( de( un( colectivo( independiente( del( hemofílico( y( con( sus( propias( peculiaridades.(El(objetivo(es(conseguir(que(las(propias(portadoras(sean(conscientes(de( su(realidad(clínica,(desconocida(en(una(gran(mayoría(de(casos.(De(otro(lado,(formar(al( colectivo(sanitario(en(esta(población(permitiendo(la(identificación(de(situaciones(y(la( búsqueda(de(soluciones.( ! ! 54( ! ! ! 55( ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 5.!HIPÓTESIS!Y!OBJETIVOS! ( ( ( 62( ! ! 63( 6.1.!TIPO!DE!ESTUDIO! (((Se(trata(de(un(estudio(observacional(transversal(de(un(solo(centro,(comparativo(del( perfil(hemorrágico,(el(riesgo(cardiovascular,(el(nivel(de(ansiedadLdepresión,(y(la(calidad( de(vida,(de(portadoras(de(hemofilia(A(y(un(grupo(control(constituido(por(mujeres(sin( historia(personal(o(familiar(de(coagulopatía(congénita(o(adquirida.( ( ( 6.2.!!POBLACIÓN!A!ESTUDIO! (((Nuestra( población( censada( de( portadoras( de( hemofilia( A( confirmadas( es( de( 81( mujeres.(Entre(junio(de(2012(y(octubre(de(2013(se(incluyeron(69(portadoras;(Entre( noviembre(de(2013(y(octubre(de(2014,(138(controles.(Esta(serie(resulta(suficiente(para( conseguir(la(potencia(estadística(prevista((ver(apartado(6.7.(Análisis(de(los(datos).(( (((A(los(estrictos(efectos(de(comparar(la(prevalencia(de(FRV(y(RCV(global(se(ha(usado(un( segundo( grupo( control( procedente( de( reconocimientos( médicos( laborales( de( una( mutua(de(accidentes(de(trabajo,(emparejadas(por(edad(e(IMC.( ( 6.2.1.!Población!de!portadoras!de!hemofilia!A:! (((La(primera(cuestión(básica(para(poner(en(marcha(este(estudio(fue(identificar(a(las( portadoras(de(hemofilia(A(de(nuestro(medio.(Para(ello,(han(sido(revisados(los(archivos( de( historias( clínicas( de( la( consulta( de( Hematología( y( árboles( genealógicos( de( las( familias( afectas( en( busca( de( los( nombres( y( datos( necesarios( para( este( fin.( Entre( portadoras(confirmadas(por(estudio(genético(y(portadoras(obligadas(encontramos(un( total(de(81(mujeres(portadoras(de(hemofilia(A.( (((Se(contactó(de(forma(directa(con(cada(una(de(las(portadoras(identificadas(y(se(les( ofreció( la( posibilidad( de( ser( valoradas( en( la( Consulta( Externa( de( Hematología( del( Hospital(Regional(Universitario(de(Málaga.(La(justificación(y(el(objetivo(básico(de(este( estudio,(fue(transmitir(la(importancia(de(ser(evaluadas(desde(el(punto(de(vista(clínico( para( conocer( los( niveles( de( FVIII:c( de( las( mismas( y( su( riesgo( hemorrágico.( Una( vez( determinado,(facilitarles(seguimiento(y(tratamiento(en(la(situaciones(en(las(que(esté( indicado.( 64( (((Solo(se(conocían(los(niveles(de(FVIII:c(de(dos(portadoras,(el(resto(solo(habían(sido( informadas(de(su(carácter(de(portadoras(y(transmisoras(de(una(enfermedad(congénita( pero(no(de(la(posibilidad(de(ser(sujeto(paciente(con(riesgo(hemorrágico.(A(aquellas(que( aceptaron,(se(les(organizó(una(primera(visita(como(paciente(en(nuestro(Centro.(Ello( tubo(lugar(a(través(de(la(gestoría(de(usuarios(del(Centro(usando(el(programa(Diraya(del( SSPA( (Sistema( Sanitario( Público( Andaluz)( previa( autorización( del( Hematólogo( responsable(del(Área(de(Coagulopatías.((( (((A( las( 72( portadoras( que( acudieron( a( esta( primera( visita,( se( les( informó( de( la( posibilidad(de(participar(en(el(estudio(que(ahora(describimos.((Se(les(entregó(a(todas( una(hoja(informativa(sobre(el(estudio((Anexo!1)(y(se(les(dio(tiempo(a(hacer(cuantas( preguntas(desearan(al(respecto.(Finalmente,(69(portadoras(consintieron(en(participar( en( este( proyecto.( Lo( hicieron( de( forma( verbal( (registrado( en( la( historia( clínica( del( Centro)( y( escrita( a( través( del( consentimiento( informado( desarrollado( a( tal( efecto( (Anexo! 3).( El( consentimiento( se( cumplimento( por( duplicado.( Todas( las( portadoras( incluidas(tienen(un(original(del(consentimiento(informado(y(de(la(hoja(informativa(en( su( poder.( El( otro( original( del( consentimiento( permanece( en( la( historia( clínica( del( Centro(junto(con(la(documentación(resultante(de(su(valoración(de(la(cada(portadora.( Estos(documentos(serán(custodiados(en(el(Hospital(Regional(de(Málaga.( (((Una(vez(aceptada(la(inclusión(en(el(estudio,(cada(portadora(quedó(identificada(por(( un(código(que(garantiza(la(confidencialidad(de(los(datos(a(la(hora(de(su(explotación.(El( código(está(formado(por(la(letra(P(seguida(de(un(guión(y(un(dígito(de(3(cifras(en(el(que( se(refleja(el(orden(de(inclusión.(Ejemplo,(PL001,(es(la(primera(portadora(incluida.(Este( número(es(el(que(codifica(la(ficha(de(cada(portadora.(Hemos(elaborado(un(documento( llamado( “Hoja( de( gestión( de( portadoras”,( en( el( que( se( vincula( el( código( de( la( portadora(evaluada( con( su( nombre( y(número(de( historia( clínica( (Anexo! 6).( A(dicho( documento( solo( tiene( acceso( el( investigador( principal.( Su( necesidad( es( la( de( poder( contrastar(datos(a(lo(largo(del(estudio(o(en(caso(de(datos(clínicos(patológicos(poder( identificar(a(la(paciente(y(tomar(las(medidas(oportunas.(( ( 6.2.2.!Grupo!control:! 65( (((Para(la(comparación(con(la(población(general(se(estudiaron(dos(sujetos(controles(por( cada( portadora,( un( total( de( 138.( Los( sujetos( controles( proceden( del( Centro( de( Prevención(de(Riesgos(Laborales(de(Málaga((CPRLM).(Se(trata(de(mujeres(que(acuden( a(su(revisión(laboral(de(salud,(a(las(que(propusimos(ser(incluidas(en(este(proyecto.(( Para(evitar(sesgos,(los(controles(fueron(incluidos(de(forma(consecutiva(según(orden(de( asistencia(al(CPRLM.(Cada(sujeto(control(ha(sido(informado(de(las(características(del( estudio(y(la(justificación(de(su(participación(a(través(de(una(hoja(informativa(elaborada( al(respecto((Anexo!2).(Tras(dar(tiempo(a(los(controles(para(hacer(cuantas(preguntas( considerasen( necesarias,( ( aquellos( sujetos( interesados( dieron( su( consentimiento( voluntario( oral( y( de( forma( escrita( a( través( del( documento( elaborado( para( este( fin( (Anexo!4).(El(sujeto(control(tiene(en(su(poder(un(original(de(la(hoja(de(información(y( del( consentimiento.( En( los( archivos( de( nuestro( Servicio( de( Hematología( queda( custodiado(otro(original(del(consentimiento(informado(junto(a(la(documentación(del( estudio.(( (((Una(vez(aceptada(la(inclusión(en(el(estudio,(cada(control(quedará(identificada(por((un( código(que(garantiza(la(confidencialidad(de(los(datos(durante(su(explotación.(El(código( está(formado(por(las(letras(CP(seguidas(de(un(guión(y(un(dígito(de(3(cifras(que(refleja(el( orden(de(inclusión.(Por(ejemplo,(CPL001,(será(el(primer(sujeto(control(incluido.(Este( número(será(el(que(codifique(la(ficha(de(cada(control.(Hemos(elaborado(un(documento( llamado(“Hoja( de( gestión( de(controles”,( en( la( que(se( vincula( el( código(de( la( sujeto( control( con( su( nombre( y( número( de( historia( en( el( CPRLM( (Anexo! 7).( A( dicho( documento(solo(tiene(acceso(el(responsable(del(estudio(en(el(CPRLM(y(el(investigador( principal( y( está( custodiado( en( los( archivos( del( estudio( en( el( Hospital( Regional( Universitario(de(Málaga(con(el(resto(de(documentación(del(mismo.(Su(necesidad(es(la( de(poder(contrastar(datos(a(lo(largo(del(estudio(o(en(caso(de(datos(clínicos(patológicos( poder( identificar( al( sujeto( control( ( y( tomar( las( medidas( oportunas.( Se( propuso( participar(a(un(total(de(153(mujeres(controles(de(las(que(aceptaron(138.( (((Dada(la(inclusión(consecutiva(de(los(controles(para(evitar(sesgos(de(selección,(era( posible(que(encontrásemos(diferencias(en(la(edad(y(el(índice(de(masa(corporal((IMC)( entre(la(población(a(estudio(y(la(control.(Esto(dificultaría(la(valoración(de(la(prevalencia( de( otros( factores( de( riesgo.( Para( solventar( este( posible( problema,( y( a( los( estrictos( 66( efectos(de( comparar( la(prevalencia( de( FRV( y( el( riesgo( cardiovascular( global,( hemos( incluido( un( segundo( grupo( control( emparejados( por( edad,( sexo( e( IMC.( Este( grupo( control( ha( sido( seleccionado( de( una( base( de( datos( previamente( existente( de( una( población( de( mujeres( trabajadoras( estudiadas( en( ICARIA( genetic( substudy( en( el( contexto(de(revisiones(laborales.(Las(características(del(ICARIA(genenetic(substudy(han( sido(publicadas(previamente((Ariza(MJ,(SánchezLChaparro(MA,(Barón(FJ,(Hornos(AM,( CalvoLBonacho(E,(Rioja(J,(et(al.,(2010).(En(esta(base(de(datos(se(registran(factores(de( riesgo( vascular( y( riesgo( vascular( según( modelo( SCORE( 2003( y( Guía( Europea( de( Prevención(Cardiovascular((Conroy(et(al.,(2003).( ( ( 6.3.!CRITERIOS!DE!INCLUSIÓN!Y!EXCLUSIÓN( • Criterios(de(inclusión(portadoras:( - Ser(mujer.( - Ser(portadora(de(hemofilia(A.( - Firma(del(consentimiento(informado(por(el(sujeto(o(representante(legal.( - Ser(mayor(de(18(años(y(menor(de(70(años.( • Criterios(de(exclusión(portadoras:( - Embarazo(en(el(momento(de(la(toma(de(muestras(o(en(el(mes(previo.( • Criterios(de(inclusión(control(del(CPRLM:( - Ser(mujer.( - Firma(de(consentimiento(informado(por(el(sujeto(o(representante(legal.( - Ser(mayor(de(18(años(y(menor(de(70(años.( • Criterios(de(exclusión(de(controles(del(CPRLM(:( - Padecer( patología( hemorrágica( adquirida( conocida( (hepatopatía( con( repercusión( en( los( tiempos( de( coagulación,( insuficiencia( renal( severa,( tratamiento(con(antiagregantes(o(anticoagulantes).( - Padecer(o(tener(antecedentes(familiares(de(patología(hemorrágica(congénita.( - Embarazo(en(el(momento(de(la(toma(de(muestras(o(en(el(mes(previo.( ( ( 67( 6.4. PROCESO!DE!VALORACIÓN!DE!MUJERES!PORTADORAS!DE!HEMOFILIA!A!Y!DE! LOS!SUJETOS!CONTROL.! ! 6.4.1.!Valoración!de!portadoras!de!hemofilia!A.! (((Una(vez(confirmada(la(inclusión(de(la(portadora(en(el(estudio,(en(la(misma(visita(se( hace(la(valoración(de(la(paciente.(Todos(los(datos(de(la(misma(se(registran(en(la(ficha( elaborada( para( tal( fin( (Anexo! 5)( y( en( la( que( la( paciente( queda( identificada( con( su( código(de(estudio(sin(ningún(otro(dato(que(pueda(identificarla.(En(el(documento(“Hoja( de(gestión(de(portadoras”((Anexo!6)(queda(registrado(el(nombre,(número(de(historia( clínica(y(código(de(identificación(de(la(portadora(para(garantizar(la(anonimización(de( sus(datos,(permitiendo(su(explotación.(( (((La( visita( se( estructura( en( anamnesis,( exploración( física( y( posterior( extracción( de( muestras.( ( ( En( primer( lugar( realizamos( la( anamnesis( de( la( portadora.( Se( interrogó( sobre(los(antecedentes(familiares(médicos(y(relacionados(con(la(hemofilia((el(tipo(de( hemofilia,(grado(de(severidad,(fenotipo(clínico(y(genealogía(en(las(portadoras).(En(los( antecedentes(personales(médicos(de(los(sujetos(evaluados(se(incluyó(la(presencia(de( factores( de( riesgo( vascular,( hábitos( tóxicos,( actividad( física( semanal,( medicación( habitual,(cirugías(previas(y(otras(patologías(que(pudiera(presentar.(Todo(ello,(junto(con( los(datos(y(los(pruebas(analíticas(descritas(en(el(apartado(6.5.5.(nos(permiten(aplicar(a( los(sujetos(las( escalas(de(riesgo(vascular( que(proponemos(en(este( estudio(y(que(se( describen(en(el(apartado(6.5.2.((Escalas!de!valoración!del!riesgo!vascular.!En(segundo( lugar,(valoramos(el(perfil(individual(hemorrágico(utilizando(las(escalas(de(la(ISTHLBAT(y( el( PBAC.( Estos( escores( son( descritos( y( se( justifica( su( elección( en( el( apartado( 6.5.1.( Finalmente,( se( evaluó( ( el( grado( de( ansiedad( y( depresión( con( la( escala( Goldberg( (Goldberg(DP(y(Hillier(VF,(1979)(y(la(calidad(de(vida(usando(el(cuestionario(SFL36((Ware( et(al.,(1993).(En(los(apartados(6.5.3.(y(6.5.4.(se(describen(y(se(justifica(el(uso(de(los( cuestionarios(propuestos.(( ((((Una( vez( realizada( la( anamnesis( pasamos( a( la( exploración( física( de( los( sujetos.( Realizamos( una( exploración( física( estándar( para( obtener( datos( objetivos( y( signos( clínicos(relacionados(con(los(antecedentes(clínicos(personales(y(posible(sintomatología( hemorrágica((Simel(DL,(2011).(La(exploración(física(incluye(la(determinación(del(peso,( 68( en(kilogramos((Kg)(y(la(talla(en(centímetros( (cm)(de(los(sujetos(a(estudio.(Para(ello( utilizamos(una(báscula(mecánica(de(columna,(con(pesa(antideslizante,(modelo(SECA( 711,(referencia(039LSA711L702L1994(de(Quirumed®.(El(perímetro(abdominal(ha(sido( medido(con(una(cinta(métrica(estándar(siguiendo(las(recomendaciones(de(nacionales(e( internacionales( (Sociedad( Española( para( el( Estudio( de( la( Obesidad( (SEEDO),( 2000;( Balkau(B(y(Charles(MA,(1999).(El(sujeto(a(estudio(en(pie(y(ambos(pies(juntos,(los(brazos( a(los(lados(y(el(abdomen(relajado.((Luego(rodeamos(su(abdomen(con(la(cinta(métrica(a( la(altura(del(ombligo,(buscando(lateralmente(un(punto(medio(entre(las(últimas(costillas( y( el( reborde( de( las( palas( iliacas.( Sin( presionar( hacer( una( inspiración( profunda( y( al( momento(sacar(el(aire.(( (((También( medimos( la( presión( arterial( al( sujeto( evaluado.( Para( la( medición( de( la( presión( arterial( utilizamos( el( tensiómetro( electrónico( de( brazo( Omron( M6( Comfort( HEML7321LE.((Se(hicieron(dos(medidas,(una(al(inicio(de(la(exploración(física(y(otra(al( finalizarla,( considerando( siempre( un( mínimo( de( 5( minutos( entre( una( medida( y( la( siguiente.( La( presión( arterial( se( expresó( en( milímetros( de( mercurio( y( quedaron( registrados(cada(uno(de(los(resultados(de(las(medidas(en(la(ficha(del(sujeto.(Todos(los( datos(de(la(exploración(física(quedaron(registrados(en(la(ficha(de(cada(sujeto.( (((Finalmente( se( realizó( la( extracción( de( muestras( necesarias.( Todas( ellas( fueron( los( habituales(y(establecidas(en(la(práctica(clínica(habitual(para(excluir(el(diagnóstico(de( coagulopatía(y(calcular(el(riesgo(vascular(en(cualquier(sujeto.(No(se(realizan(estudios( diferentes( de( los( indicados( de( forma( rutinaria.( Todos( los( datos( de( laboratorio( quedaron(igualmente(registrados(en(la(ficha(de(trabajo(de(cada(sujeto((Anexo!5).( (((Una(vez(obtenido(todos(los(resultados(y(conclusiones(sobre(el(estado(de(salud(de( cada(portadora((riesgo(hemorrágico,(RCV,(nivel(de(ansiedad/estrés(y(calidad(de(vida),( se( comunicaron( a( la( persona( valorada( como( informe( clínico.( En( este( informe( se( incluyeron(las(recomendaciones(de(salud(pertinentes:( 1. Medidas(preventivas(y(de(tratamiento(en(caso(de(coagulopatía(sintomática.( 2. Teléfonos(de(contacto(con(el(hematólogo(de(referencia(y(de(gestión(de(citas.( 3. Información(sobre(probabilidades(y(riesgos(de(la(transmisión(de(la(hemofilia.( 4. Información(sobre(familiares(en(los(que(sería(recomendable(realizar(el(estudio(de( portadora(o(de(hemofílico.(( 69( 5. Medidas(de(prevención(primaria(o(secundaria(de(enfermedad(cardiovascular.( 6. Medidas(preventivas(indicadas(en(caso(de(detección(de(trombofilia.( 7. Medidas(higiénicas(necesarias(en(caso(de(alteraciones(de(la(calidad(de(vida(en(el( plano(mental(o(físico,(y(derivaciones(que(sean(necesarias(a(otros(especialistas.(( (((Toda( esta( información( se( facilitó( en( una( segunda( visita( en( la( consulta( de( Hematología.(En(esta(segunda(visita(se(facilitó(un(informe(escrito(a(cada(portadora(con( la(información(descrita(en(el(párrafo(previo,(y(se(comentó(con(ella(de(forma(oral(dando( respuesta(a(sus(dudas.(( ( 6.4.2.!Valoración!de!sujetos!control.!! (((Las(mujeres(controles(son(evaluadas(conforme(a(la(rutina(del(Centro(de(Prevención( de(Riesgos(Laborales(de(Málaga.(Una(vez(realizada(la(valoración(clínica,(se(les(invitó((a( participar( en( este( estudio( conforme( a( lo( descrito( en( el( apartado( 6.2.2.! Población! control.( A( las( que( consintieron( se( les( hizo( la( misma( evaluación( clínica( que( a( las( portadoras(de(hemofilia(dejando(constancia(en(la(ficha(elaborada(al(respecto((Anexo! 5).(En(cada(ficha(se(anotó(el(código(de(identificación(previsto(de(cada(control.(En(la( “Hoja(de(gestión(de(controles”((Anexo!7)(se(registró(el(nombre,(apellidos,(número(de( historia(clínica(y(código(de(cada(control(para(garantizar(la(anonimización(de(sus(datos(y( permitir( su( identificación( en( caso( de( ser( necesario( por( cuestiones( de( salud.( En( el( apartado( de( antecedentes( familiares( y( personales( se( indagó( sobre( la( presencia( de( sangrados(anormales(que(nos(orientaran(a(la(presencia(una(coagulopatía(congénita(no( conocida.(Las(determinaciones(clínicas(y(analíticas(fuero(las(habituales(en(este(tipo(de( procedimientos( no( realizándose( ninguna( intervención( sobre( el( sujeto( distinta( de( la( habitual.(( (((Los( resultados( de( las( valoraciones( clínicas( y( analíticas( fueron( remitidos( al( investigador(principal(asociados(a(códigos(cumpliendo(la(Ley(Orgánica(15/1999,(de(13( de( diciembre,( de( Protección( de( Datos( de( Carácter( Personal.( En( caso( de( detectar( puntuaciones( patológicas( en( las( escalas( de( valoración( clínica( aplicadas( o( datos( analíticos( patológicos,( el( investigador,( usando( la( hoja( de( gestión( del( grupo( control,( informaría(al(CPRLM(para(identificarla(y(remitir(al(sujeto(concreto(a(la(consulta(externa( de( Hematología( del( Hospital( Regional( Universitario( de( Málaga.( Allí( se( realizaría( el( 70( despistaje( de( la( patología( hemorrágica( que( corresponda.( Su( finalidad( es( realizar( el( diagnóstico(y(tratamiento(adecuado.(( ( 6.5. ESCALAS!Y!DETERMINACIONES!ANALÍTICA!UTILIZADAS.!! ! 6.5.1. Escalas!clínicas!de!valoración!del!perfil!y!riesgo!hemorrágico.!! (((No(existen(escalas(validadas(para(la(identificación(clínica(y(del(riesgo(hemorrágico(en( portadoras(de(hemofilia(A,(como(ya(hemos(justificado(en(la(Introducción.(Al(carecer(de( dicha(referencia(hemos(seleccionado(el(ISTHLBAT((Rodeghiero(et(al.,(2010)(para(poner( en( marcha( este( proyecto.( El( primer( argumento( se( deriva( de( ser( la( herramienta( recomendada(para(valoración(de(perfil(hemorrágico(por(la(ISTH.(El(segundo(argumento( es(que(se(trata(de(una(herramienta(validada(para(otros(trastornos(hemorrágicos(de(la( coagulación.(De(hecho(tan(solo(el(ISTHLBAT(y(el(Vincenza(BS(y(sus(diferentes(versiones( (Tosetto(et(al.,(2006;(Bowman(et(al.,(2008;(Bidlingmaier(et(al.,(2012)(han(demostrado( utilidad(en(niños(y(adultos(con(coagulopatías,(concretamente(la(enfermedad(de(von( Willebränd.( Finalmente( un( grupo( internacional( cooperativo,( ha( presentado( los( resultados( de( uso( del( ISTHLBAT( en( portadoras( de( hemofilia( describiendo( una( sensibilidad(del(70%;(una(especificidad(del(73%;(un(valor(predictivo(positivo(de(0.57,(y( predictivo(negativo(de(0.82((James(et(al.,(2015).(Estos(datos(son(posteriores(al(inicio(de( esta(tesis(pero(justifican(la(elección(inicial.( (((El(ISTHLBAT((Rodeghiero(et(al.,(2010)(valora(una(serie(de(síntomas(hemorrágicos(y(los( clasifica(en(base(a(su(gravedad(puntuando(de(0(a(4.(La(clínica(hemorrágica(a(valorar(y( los(criterios(de(dicha(valoración(son(los(siguientes:( 1. Epistaxis:( ( cualquier( sangrado( nasal,( especialmente( durante( la( pubertad,( que( preocupe(o(condicione(las(actividades(diarias(de(un(sujeto(debe(ser(considerado(como( significativo.( No( se( debe( considerar( como( tal( si( ocurre( 5( veces( o( menos( al( año,( se( autolimita(en(menos( de( 10( minutos,( es( estacional,( se(asocia(a(infecciones(de( la( vía( respiratoria( o( se( justifica( por( otras( causas( (ejemplo:( aires( acondicionados,( HTA,( patología(tabique(nasal,(etc.).(( 2. Sangrado( cutáneo:( se( consideran( como( significativa( la( presencia( de( 5( o( más( hematomas( de( tamaño( superior( al( centímetro( en( zonas( expuestas.( También( debe( 71( considerarse(como(sangrado(cutáneo(anormal(la(presencia(de(petequias(sin(son(bien( descritas(y(caracterizadas(por(el(sujeto(a(estudio(o(su(familia.(Son(considerados(como( significativos(los(hematomas(espontáneos.(( 3. Sangrado( por( pequeñas( heridas:( será( considerado( como( anormal( cualquier( sangrado(motivado(por(cortes(superficiales((cuchillas(de(afeitar,(cuchillos,(tijeras,(etc.)( si(requieren(con(frecuencia(de(vendaje(compresivo(para(su(control.(No(serán(tenidos( en( cuenta( los( sangrados( que( se( controlen( en( menos( de( 10( minutos( o( aquellos( que( también(hubieran(necesitado(tratamiento(específico(o(sutura(en(la(población(general.( Para(considerar(sangrado(anormal(por(pequeñas(heridas(deben(haber(acontecido(en( más(de(una(ocasión.( 4. Sangrado( de( la( cavidad( oral:( un( sangrado( oral( es( considerado( como( relevante( si( motiva(esputos(o(salivación(hemorrágica(durante( 10(minutos(o(más(en(más(de(una( ocasión.( También( se( consideran( significativos( los( sangrados( con( la( dentición( o( tras( caída(de(dientes(si(han(motivado(una(consulta(al(médico(o(duran(más(de(10(minutos.(Si( se(prolonga(un(sangrado(más(de(10(minutos(tras(una(mordedura(de(lengua,(labios(o( carrillos(también(puede(ser(considerado(anormal.((( 5. Sangrados(digestivos((Hematemesis,(melenas(y(hematoquecia):(cualquier(sangrado( no(justificado(por(la(presencia(de(una(patología(de(base(orgánica(debe(ser(considerado( como(significativo.((( 6. Hematuria:(sólo(debe(considerar(anormal(la(presencia(de(hematuria(macroscópica( que(no(se(justifique(por(patología(orgánica(local.(( 7. Extracciones(dentarias:(debe(considerar(como(significativo(cualquier(sangrado(tras( extracción(dentaria(que(motive(una(consulta(extraordinaria(tras(la(extracción(o(retrase( el(procedimiento(y(alta(del(mismo.( 8. Sangrado(quirúrgico:(debe(ser(valorado(como(relevante(cualquier(sangrado(que(el( cirujano( considera( anormal,( que( retrase( el( procedimiento( o( el( alta( o( requiera( un( tratamiento(especial.(( 9. Menorragia:(cualquier(sangrado(menstrual(que(interfiera(en(las(actividades(diarias( de(la(mujer(que(lo(padece((trabajo,(ejercicio,(relaciones(sociales,(labores(domésticas,( etc.).((A(ello(debe(asociarse(cualquiera(de(los(siguientes(criterios:(cambios(de(compresa( o( tampón( con( un( intervalo( inferior( a( dos( horas,( ciclo( menstrual( de( 7( o( más( días( o( 78( • Ansiedad( y( depresión:( para( identificar( el( grado( de( ansiedad( y( depresión( y( su( influencia(en(el(riesgo(vascular(y(la(calidad(de(vida(hemos(seleccionado(la(escala( Goldberg((Goldberg(y(Hillier,(1979).(Esta(se(describe(en(el(apartado(6.5.3.(de(forma( más(específica.( • Sedentarismo:( definimos( a( una( persona( como( sedentaria( cuando( invierte( diariamente(menos(de(un(número(determinado(de(minutos(en(actividades(de(ocio( que(consuman(4(o(más(MET((equivalentes(metabólicos)((Organización(mundial(de(la( Salud,(2006).(El(número(de(minutos(equivalente(es(menos(de(25(en(las(mujeres(y(30( en(los(varones((American(College(of(Sports(Medicine,(1998).(( • Trombofilia(congénita:(los(estudios(solicitados(son(la(presencia(de(FV(Leiden,(la( mutación( 201210( del( gen( de( la( protrombina,( homocisteína,( FVIII:c,( FvW:Ag,( FvW:RCo(y(el(estado(de(los(anticoagulantes(naturales((resistencia(a(la(proteína(C( activada,( niveles( de( antitrombina,( niveles( de( proteína( C( funcional( y( proteína( S( funcional((LindhoffLLast(et(al.,(2008;(Pernod(et(al.,(2009;(Malarstig(et(al.,(2010).(En( el( apartado( 6.5.5.( se( describen( las( características( de( las( muestras( y( su( procesamiento(para(el(estudio(de(estas(variables.( ( 6.5.3. Escalas!de!valoración!de!ansiedad!y!depresión.! (((No( existe( ningún( escore( publicado( en( la( literatura( que( haya( sido( aplicado( en( portadoras( de( hemofilia( para( valorar( el( grado( de( ansiedad( y( depresión.( Por( este( motivo(hemos(elegido(la(escala(de(Goldberg(y(Hillier((1979),(ya(que(es(genérico,(fácil( de(usar(y(está(ampliamente(validado((Goldberg,(1989;(Goldberg(D,(Bridges(K,(DuncanL Jones(P(y(Graison(D,(1989;(Montón(C,(PérezLEchevarría(MJ(y(Campos(R,(1993;(Montón,( 1993).( Hemos( usado( la( versión( española( 1993( (Lobo( et( al.,( 1993).( Esta( y( sus( instrucciones(de(uso(se(incluye(en( la(ficha(de(evaluación((Anexo! 5)(para(facilitar(su( aplicación.(( (((La(Escala(de(Ansiedad(y(Depresión(de(Goldberg(no(sólo(orienta(el(diagnóstico(hacia( ansiedad( o( depresión( (o( ambas( en( casos( mixtos),( sino( que( discrimina( entre( ellos( y( dimensiona( sus( respectivas( intensidades.( Contiene( 2( subescalas,( una( de( ansiedad( y( otra(de(depresión,(con(nueve(preguntas(en(cada(una(de(ellas.(Las(4(primeras(de(cada( subescala,( actúan( a( modo( de( precondición( para( determinar( si( se( deben( intentar( 79( contestar(el(resto(de(preguntas.(Si(no(se(contestan(de(forma(afirmativa(un(mínimo(de( 2(preguntas(de(entre(las(preguntas(1–4(no(se(deben(contestar(el(resto(de(preguntas(de( la( primera( subescala.( En( el( caso( de( la( segunda( subescala,( es( suficiente( contestar( afirmativamente(a(una(pregunta(de(entre(las(cuatro(primeras(preguntas(para(poder( proceder(a(contestar(el(resto(de(preguntas.(Los(últimos(ítems(de(cada(escala(aparecen( en(los(pacientes(con(trastornos(más(severos.(En(población(geriátrica(se(ha(propuesto( su(uso(como(escala(única,(con(un(punto(de(corte(para(definir(patología(mayor(o(igual(a( 6.( La( escala( global( tiene( una( sensibilidad( del( 83%( y( una( especificidad( del( 82%.( La( subescala( de( depresión( presenta( una( sensibilidad( para( identificar( pacientes( con( trastorno(depresivo(del(85%.(La(subescala(de(ansiedad(presenta(una(sensibilidad(para( detectar(trastorno(de(ansiedad(del(72%((Goldberg(et(al.,(1989;(Montón(et(al.,(1993).(( ( 6.5.4.!Escalas!de!calidad!de!vida.! (((La( calidad( de( vida( la( evaluamos( con( el( cuestionario( SFL36( (Ware( JE( Jr,( Snow( KK,( Kosinski(M(y(Gandek(B,(1993),(ya(que(no(existe(ninguno(específico(para(la(población(de( portadoras(de(hemofilia.(El(SFL36(es( un( cuestionario( validado( como( instrumento( de( medición(de(Calidad(de(Vida(Relacionada(con(la(Salud((CVRS).(Existen(más(de(20(de( experiencia( en( su( uso( y( ha( sido( aplicado( a( una( gran( diversidad( de( poblaciones( (G( Vilagut,(M(Ferrer,(L(Rajmil,(P(Rebollo,(G(PermanyerLMiralda,(JM(Quintana(et(al.,(2005).(( (((Hemos( elegido( la( versión( española( SFL36®( 1.3/3.0( 7/94( (Medical( Outcomes( Trust,( MOT,( International( quality( of( life( assessment,( IQOLA,( SFL36( Spanish( (Spain)( Version( 1.3/3.0(7/94)((Alonso(J,(Prieto(L,(Ferrer(M,(Vilagut(G,(Broquetas(JM,(Roca(J,(et(al.(1998;( Alonso(J,(Prieto(L(y(Anto(JM,(1995).(El(software(utilizado(para(gestión(y(obtención(de( datos(es(QualityMetric(Health(Outcomes™(Scoring(Software(4.0.(Este(software(se(ha( obtenido(a(través(del(servicio(Biblioteca(de(Patient(Reported(Outcomes((BiblioPRO)(en( español( (http://www.bibliopro.org).( En( el( Anexo! 8( se( presenta( el( documento( de( certificación( de( la( traducción( al( español.( En( la( ficha( del( ( paciente( se( recoge( el( cuestionario(SFL36(utilizado(y(las(instrucciones(de(cumplimentación.(El(cuestionario(ha( sido( autocumplimentado( por( las( portadoras( y( los( controles( sin( intervención( del( investigador,(tal(y(como(se(recomiendan(en(sus(instrucciones(de(uso.(( (((El(Cuestionario(de(Salud(SFL36(está(compuesto(por(36(preguntas((ítems)(que(valoran( 80( los( estados( positivos( y( negativos( de( la( salud.( Se( desarrolló( a( partir( de( una( extensa( batería(de(cuestionarios(empleados(en(el(Medical(Outcomes(Study((MOS),(que(incluían( 40(conceptos(relacionados(con(la(salud((Ware(JE,(2000).(Este(cuestionario(resulta(de(la( selección( de( un( mínimo( de( conceptos( necesarios( para( mantener( su( validez( y( las( características(operativas(del(test(inicial.(El( cuestionario(final(cubre(8(dominios,(que( representan(los(conceptos(de(salud(empleados(con(más(frecuencia,(así(como(aspectos( relacionados( con( la( enfermedad( y( su( tratamiento.( Estos( conceptos( son:( Actividad( física,(rol(físico,(dolor(corporal,(salud(general,(vitalidad,(actividad(social,(rol(emocional( y(salud(mental.(Las(definiciones(de(cada(concepto(son:( • Actividad(física:(capacidad(para(desarrollar(actividades(diarias(comunes.( • Rol(físico:(grado(en(el(que(un(sujeto(desarrolla(sus(actividades(físicas(habituales.( • Dolor(corporal:(grado(de(sensación(de(dolor(físico.( • Salud(general:(concepto(que(tiene(un(sujeto(sobre(su(salud(de(forma(global.(( • Vitalidad:(sensación(de(energía,(ausencia(de(cansancio.( • Actividad(social:(capacidad(de(participar(desarrollar(y(mantener(las(actividades( sociales(habituales.(( • Rol(emocional:(grado(o(intensidad(con(la(que(un(sujeto(vivencia(sus(emociones.( • Salud(mental:(situación(emocional,(cognitiva(e(intelectual(de(una(persona.( (((El( cuestionario( está( dirigido( a( personas( de( ≥( 14( años( de( edad( y( preferentemente( debe(ser(autoadministrado,(aunque(también(es(aceptable(la(administración(mediante( entrevista(personal(y(telefónica((Ware(et(al.,(1993).(Hay(2(versiones(del(cuestionario( en( cuanto( al( período( recordatorio( cuando( se( quieren( comparar( resultados( de( una( intervención:(la(“estándar”((4(semanas)(y(la(“aguda”((1(semana).(( ( 6.5.5.!Determinaciones!analíticas!y!justificación.! (((La(valoración(del(perfil(hemorrágico(y(de(riesgo(cardiovascular(de(la(portadoras(en(el( laboratorio(implica(realizar:( • Hemograma:(incluye(hemoglobina((gr/dl),(hematocrito((porcentaje),(número(de( hematíes( (x1012/L),( volumen( corpuscular( medio( (fentolitros),( hemoglobina( corpuscular(media((picogramos/célula),(concentración(de(hemoglobina(corpuscular( 81( (gr/dL),( cifra( de( plaquetas( (x109/L),( leucocitos( (x109/L)( y( recuento( diferencial( en( porcentajes(y(valores(absolutos.((( (((Se(realizan(en(autoanalizador(hematológico(ADVIA®(2120(Systems(de(Siemens.(Los( procedimientos( normalizados( de( trabajo( (PNTs)( y( valores( de( normalidad( son( los( definidos( y( validados( en( el( laboratorio( del( Hospital( Regional( Universitario( de( Málaga.(( • Bioquímica:(todos(los(análisis(se(han(realizado(en(el(Dimension(Vista®(1500(de( Siemens.( Los( PNTs( y( valores( de( normalidad( son( los( definidos( y( validados( en( el( Hospital(Universitario(Regional(de(Málaga(según(los(lotes(de(producto.(El(sistema( utiliza(técnicas(de(quimioluminiscencia.(Entre(paréntesis(aparece(la(enzima(utilizada( para(la(reacción:( - Glucosa((Hexoquinasa).( - Urea((Ureasa).( - Creatinina( (Cr)( (Creatinasa( y( método( de( Jaffé( cinético( compensado( y( estandarizado(respecto(al(método(de(referencia(de(IDMS(o(Integrated(Database( Management(System).( - Urato((Uricasa).( - Colesterol( (colesterol( oxidasaLfenol( aminofenazona,( CHODLPAP,( Reactivo( líquido(para(la(determinación(fotométrica(colesterol(total(en(suero(o(plasma).(( - Colesterol(HDL((método(directo)( - Colesterol(LDL((método(directo)( - Triglicéridos(glicerolL3Lfosfato( oxidasaLfenol( aminofenazona,( GPOLPAP,( reactivo( líquido( para( la( determinación( fotométrica( triglicéridos( en( suero( o( plasma.(En(nuestro(estudio(se(realiza(en(suero.).( - Ferritina((electroquimioluminiscencia).( - Folato(sérico((electroquimioluminiscencia).( - Vitamina(B12((electroquimioluminiscencia).( - Aspartato( aminotransferasa( (AST)( (International( Federation( of( Clinical( Chemistry,((IFCC,(recommendations).( - Alanino( aminotransferasa( (ALT)( (International( Federation( of( Clinical( Chemistry,(IFCC,(recommendations).( 82( - Gamma(glutamil(transpeptidasa((GGT)((Método(Szasz)( - Homocisteína((muestra(en(EDTA,(extracción(y(centrifugación(en(frio).( • Hemostasia(básica(y(primaria:(las(técnicas(que(se(desglosan(a(continuación(han( sido( realizadas( en( el( coagulómetro( BCS®( XP( de( Dade( Behring( conforme( a( las( indicaciones( y( recomendaciones( del( sistema( (Sistema( BCS®( XP,( Manual( de( Referencia( 2.0,( 2006).( Los( PNTs( y( valores( de( normalidad( son( los( definidos( y( validados(en(el(laboratorio(del(Hospital(Regional(Universitario(de(Málaga(según(los( lotes(de(producto.( - Tiempo(parcial(de(tromboplastina(activada((TPTa,(medido(en(segundos(y(ratio( de(TPTa):(Reactivo(Dade®(Actin®(FSL(para(la(determinación(del(TTPA(con(plasma( comercial(de(calibración(de(Dade(Behring.(Técnica(coagulométrica.( - Tiempo( de( protrombina( (TP,( medido( en( porcentaje( y( segundos):( reactivo( Thromborel®( S( con( plasma( comercial( de( calibración( de( Dade( Behring.( Técnica( coagulométrica.( - (Fibrinógeno(derivado((medido(en(gr/L):(reactivo(Thromborel®(S(con(plasma( comercial(de(calibración(de(Dade(Behring.(Técnica(coagulométrica.( - FVIII(coagulativo((FVIII:c,(expresado(en(porcentaje):(reactivo(Dade®(Actin®(FSL( para( la( determinación( del( TTPA( con( plasma( control,( plasma( normal( y( plasma( patológico(comercial(de(Dade(Behring.(Técnica(coagulométrica.(( - Factor(von(Willebränd(antigénico((FvW:Ag,(expresado(en(porcentaje):(reactivo( DGLEIA( VWF( de( MOVACO®.( ( Plasmas( comerciales( normales,( patológicos( y( construcción(de(curva(MOVACO®.(Técnica(ELISA.( - Factor( von( Willebränd( actividad( (FVW:RCo,( expresado( en( porcentaje):( reactivo( DGLEIA( VWF( Activity( de( MOVACO®.( ( Plasmas( comerciales( normales,( patológicos(y(construcción(de(curva(de(MOVACO®.(Técnica(ELISA.( - Factor( XIII( (FXIII,( medido( en( porcentaje):( con( reactivo( Berichrom°( F( XIII,( plasma( normal( y( patológico( comercial( de( Dade( Behering.( Método( enzimoinmunoanálisis.( - Tiempos( de( obturación( (COL/ADP( y( COL/EPI,( se( expresa( en( segundos):( permiten(un(cribado(básico(de(la(función(plaquetaria.(Hemos(utilizado(el(sistema( de( análisis( PFAL100®.( Se( trata( de( un( análisis( en( el( ( cual( se( simula( in( vitro( el( 83( proceso(de(adhesión(y(agregación(de(las(plaquetas(que(ocurre(tras(una(lesión( vascular.( El( sistema( PFAL100®( permite( el( reconocimiento( de( anomalías( de( las( función( plaquetaria( heredadas,( adquiridas( o( inducidas( por( inhibidores( de( la( agregación(de(plaquetas.(Los(cartuchos(utilizados(son(los(de(COL/ADP(y(COL/EPI( (técnica( estándar).( Alargamientos( del( COL/ADP( son( indicativos( de( EvW( o( fármacos(inhibidores(de(la(vía(del(ADP.(Alargamientos(del(COL/EPI(son(propios( del(uso(de(ácido(acetil(salicílico((AAS)(o(antiLinflamatorios(no(esteroideos((AINEs).( Alargamiento(de(ambos(son(propios(de(EvW(o(trombopatías(severas.(Los(valores( de( normalidad( son( los( definidos( y( validados( para( cada( lote( de( cartucho( el( laboratorio(del(Hospital(Universitario(Regional(de(Málaga.( ((((Todas(estas(recomendaciones(se(recogen(en(el(Manual(elaborado(por(Siemens( al( respecto( (http://usa.healthcare.siemens.com/siemens_hwemL hwem_ssxa_websitesLcontextLroot/wcm/idc/siemens_hwemL hwem_ssxa_websitesLcontextL root/wcm/idc/groups/public/@us/documents/download/mdax/nde1/~edisp/pfa L100_systemL00685808.pdf).( • Determinación( de( anticoagulantes( circulantes( naturales:( las( técnicas( que( se( desglosan(a(continuación(han(sido(realizadas(en(el(coagulómetro(BCS®XP(de(Dade( Behring( conforme( a( las( indicaciones( y( recomendaciones( del( sistema( (Sistema( BCS®XP,(Manual(de(Referencia(2.0.(2006).(Los(PNTs(y(valores(de(normalidad(son(los( definidos( y( validados( en( el( laboratorio( del( Hospital( Regional( Universitario( de( Málaga.( - Resistencia(a(la(proteína(C(activada((RPCa,(expresada(en(ratio):(reactivo(ProC®( Ac(R(de(Dade(Behring.((Plasma(normal(y(plasma(ProC®(de(Dade(Behring.(Técnica( coagulométrica.( - Proteína( C( (funcional,( medido( en( porcentaje):( técnica( derivada( del( TPTa( y( realizada( con( reactivo( Proteína( C( de( Dade( Behring.( Plasma( estándar,( plasma( normal(y(patológico(comercial(de(Dade(Behing.(Técnica(coagulométrica.( - Proteína(S(total( (funcional,(medido(en(porcentaje):(técnica(derivad(de(TPTa( con(reactivo(Protein(S(Ac(de(Dade(Behring.(Plasma(estándar,(plasma(normal(y( patológico(comercial(de(Dade(Behing.(Técnica(coagulométrica.( 84( - Antitrombina:( reactivo( Berichrom°( Antitrombina( III( (A)( de( Dade( Behring.( Plasma(estándar,(plasma(normal(y(patológico(comercial(de(Dade(Behing.(Técnica( enzimática.( • Estudio( genético( para( determinación( del( carácter( de( portadora:( la( genética( justificante(de(la(hemofilia(ya(ha(sido(estudiada(anteriormente(en(las(portadoras( por(lo(que(no(se(vuelven(a(solicitar(en(este(seguimiento.(Salvo(en(un(caso(todos(los( estudios( se( han( realizado( por( secuenciación( directa.( Tan( solo( una( portadora( ha( precisado(de(estudio(por(técnica(indirecta(tipo(FRLP.(Los(análisis(han(sido(realizados( en(los(hospitales(Virgen(del(Rocío(de(Sevilla(y(el(Banc(de(Sang(i(Teixits(del(hospital( Vall(d'Hebron.( • Estudios( de( biología( molecular( para( determinación( de( trombofilia( congénita:( el( estudio(de(la(mutación(G20210A(del(gen(de(la(protrombina(y(del(factor(V(Leiden,(se( realizaron( amplificando( mediante( PCR( las( regiones( de( interés( y( realizando( posteriormente( un( análisis( de( curvas( de( fusión( (curvas( de( melting),( según( la( metodología( descrita( por( Von( Ahsen( N,( Schutz( E,( Armstrong( VW( y( Oellerich( M( (1999).( • Serología(VIH,(VHC(y(VHB:(para(la(detección(de(VIH(y(VHC(se(ha(procedido(a(la( identificación(de(anticuerpos(a(través(del(Abbott(AxSYM(Immunoassay(System.(Para( el(cribado(de(VIH(se(ha(determinado(la(presencia(de(AntiLHIVL1/HIVL2(y(para(la(del( VHC(anticuerpos(frente(al(mismo.(Los(niveles(de(corte(son(los(definidos(por(Abbott( en(el(manual(al(respecto(al(cual(no(tenemos(acceso(libre.(Ante(la(presencia(de(AntiL HIVL1/HIVL2( y/o( anticuerpos( frente( a( VHC( se( procede( a( su( cuantificación( por( método(COBAS®(AmpliPrep/COBAS(TaqMan( HIVL1(test®,(v2.0((Roche(Diagnostics)( (CAP/CTM).( Los( niveles( de( corte( son( los( definidos( por( Abbott( en( el( manual( al( respecto(al(cual(no(tenemos(acceso(libre.( (((En(el(cribado(de(VHB(se(ha(determinado(la(presencia(de(anticuerpos(frente(VHB( core(y(superficie(y(la(identificación(de(antígeno(de(superficie(de(VHB.(Si(este(último( es( positivo( se( procede( a( cuantificación( de( carga( viral( por( técnicas( de( método( COBAS®(AmpliPrep/COBAS(TaqMan(VHB(test®,(v2.0((Roche(Diagnostics)((CAP/CTM).( Los(niveles(de(corte(son(los(definidos(por(Abbott(en(el(manual(al(respecto(al(cual(no( tenemos(acceso(libre.( 85( (((La( justificación( para( la( inclusión( de( estas( determinaciones( en( este( estudio( es( la( siguiente:( • Hemograma:(lo(utilizamos(para:( - Perfil(de(sangrado:(el(hemograma(forma(parte(básica(del(estudio(de(trastorno( de( la( hemostasia.( Permite( la( identificación( de( anemia( ferropénica,( uno( de( los( signos(guías(de(los(trastornos(de(la(hemostasia((Colman(R,(Marder(V,(Clowes(A,( George(J(&(Goldhaber(S,(2005).(También(permite(identifica( trombopenias(que( justifiquen(una(patología(hematológica((Makris(M,(2005).( - Riesgo( vascular:( permite( el( despistaje( de( patologías( hematológicas( protrombóticas(como(la(hemoglobinuria(paroxística(nocturna((Brodsky(RA,(2014)( o(los(síndromes(mieloproliferativos((McMahon(B(y(Stein(BL,(2013)( • Bioquímica:(las(determinaciones(indicadas(son(las(básicas(para(conocer(el(estado( general(de(salud(del(sujeto(a(estudio(y(realizar(las(escalas(de(riesgo(vascular(que( hemos(descrito(en(el(apartado(6.5.2.(La(homocisteína(es(utilizada(como(marcador( de(riesgo(vascular((MartíLCarvajal(AJ,(Solà(I,(Lathyris(D,(Karakitsiou(DE(y(SimancasL Racines(D,(2013).(Las(transaminasas,(bilirrubina,(creatinina(y(la(urea(serán(utilizadas( para( despistaje( de( patología( hemorrágica( adquirida( secundaria( a( insuficiencia( hepática(o(renal((Makris,(2005).( • La( hemostasia( básica( y( primaria( así( como( los( tiempos( de( obturación( son( realizados( para( el( despistaje( de( patologías( hemorrágicas( congénitas( y( adquiridas( que( condicionen( el( perfil( hemostático( de( las( sujetos( a( estudio( (Colman,( 2005,( Makirs,( 2005).( Los( niveles( de( FVIIIc,( FvW:Ag( y( FvW:( RCo( en( rangos( superiores( al( percentil(95(de(la(población(aumentan(el(riesgo(trombótico(de(los(sujetos(por(lo( está( determinación( puede( tener( valorar( en( la( evaluación( del( riesgo( vascular( y( trombótico(de(la(población(analizada((Jenkins(PV,(Rawley(O,(Smith(OP,(O'Donnell(JS,( 2012).( • Los( estudios( de( biología( molecular( descritos( y( la( identificación( de( los( anticoagulantes(circulantes(naturales(conforman(el(estudio(de(trombofilia(que(nos( permite(valorar(riesgo(trombótico(venoso(en(la(población(a(estudio((LindhoffLLast,( 2008;(Pernod(et(al.,(2009;(Malarstig,(2010).(( 86( • El(estado(inmunológico(frente(al(VIH,(VHB(y(VHC(tiene(una(doble(justificación.(De( un(lado(sabemos(que(ha(sido(descrito(en(la(literatura(la(asociación(de(la(infección( por(VIH(y(el(incremento(del(riesgo(vascular(arterial(y(venoso((Saber(A,(Aboolian(A,( LaRaja(R,(Baron(H(y(Hanna(K,(2001;(MajlufLCruz(A,(SilvaLEstrada(M,(SanchezLBarboza( R( et( al.,( 2004).( De( otro( lado( en( sujetos( con( coagulopatías,( su( determinación( es( básica( ya( que( son( pacientes( en( el( que( los( que( la( posibilidad( de( recibir( una( transfusión( es( mayor( con( lo( que( al( diagnóstico( y( periódicamente( deben( ser( evaluados(en(este(sentido((World(Federation(of(Haemophilia,(2012).((La(justificación( de( este( seguimiento( es( la( indicación( de( la( vacuna( frente( a( VHB( si( el( sujeto( es( seronegativo(para(este(virus.(Lo(segundo(como(medida(de(hemovigilancia(en(este( colectivo( para( la( detección( precoz( de( infecciones( y( prevención( de( las( mismas( identificando(la(fuente(y(los(receptores.(( ! ! 6.6. EXTRACCIÓN,!PROCESAMIENTO!Y!GESTIÓN!DE!MUESTRAS! ((((La(calidad(de(un(análisis(de(laboratorio(depende(del(cumplimiento(en(cadena(de(las( recomendaciones( de( buenas( prácticas.( ( En( nuestro( caso,( seguimos( las( recomendaciones(del(Manual(de(obtención(y(manejo(de(muestras(para(el(laboratorio( clínico(de(la(Consejería(de(Salud(de(Andalucía((Aznar(J,(2009).(( (((Las( muestras( han( sido( extraídas( en( ayunas( de( más( de( 8( horas( y( en( ausencia( de( ejercicio(físico(intenso(o(no(habitual(en(las(24(horas(previas.(Las(medicaciones(tomadas( por(los(sujetos(fueron(anotadas(en(la(ficha(de(valoración((Anexo!5).((((( ((((Previa(a(la(extracción(se(comprueba(la(identidad(del(paciente(y(se(rotulan(todos(los( tubos(a(extraer.(Las(muestras(llevan(el(código(de(barras(del(laboratorio(del(Hospital( Regional(Universitario( de( Málaga.( En( la(ficha(de( la( paciente( se( anota(el( código( que( corresponde(a(la(extracción(y(se(coloca(una(pegatina(del(mismo.(( (((La(extracción(se(ha(realizado(con(el(sujeto( sentado(de(forma(confortable(y( con(el( antebrazo(donde(se(va(a(realizar(la(punción(venosa(cubital(apoyado(y(extendido(en( forma(de(línea(recta(desde(el(hombro.(Previa(a(flebotomía(se(desinfecta(la(zona(con( alcohol(de(70%(o(clorhexidina(al(5%.(Las(agujas(utilizadas(han(sido(de(21G.(Se(aplica( torniquete(mientras(se(canaliza(la(vena((medianas,(basílicas(o(cefálicas)(y(se(retira(en(el( 87( momento(que(la(sangre(fluya(en(el(primer(tubo.(En(todos(los(casos(se(aseguró(que(el( sistema(de(vacío(recoge(el(volumen(de(sangre(adecuado(en(cada(tubo.(( (((El( orden( de( extracción( de( los( tubos( ha( sido:( primero,( los( tubos( de( suero( sin( anticoagulantes,( luego( los( tubos( de( coagulación( (Estudio( de( hemostasia( básica,( primaria,(tiempo(de(obturación(e(inhibidores)(y(finalmente(los(tubos(de(hemograma( (hemograma( y( estudio( de( biología( molecular).( Una( vez( extraídos( los( tubos( se( mezclaron(cada(uno(de(ellos(varias(veces(por(inversión(suave(para(evitar(la(activación( de(la(coagulación.( (((Al(finalizar(la(extracción,(se(retiró(la(aguja,(se(aplica(una(gasa(o(algodón,(haciendo( presión,(sobre(la(zona(de(punción.(A(continuación(se(aplicó(un(apósito(y(se(indicó(al( paciente(que(mantuviese(el(brazo(levantado(durante(unos(minutos.(( (((Las(características(de(los(tubos(extraídos(y(el(número(de(los(mismos(ha(sido:( • Tubo( sin( aditivos( (tubos( siliconados( de( 5( ml( para( sistema( de( vacío( BD( Vacutainer®):(se(han(extraído(un(total(de(2(unidades.(Con(ellos(se(obtiene(el(suero( utilizado(para(determinaciones(de(bioquímica(y(serología(de(VIH,(VHB(y(VHC.(( • Tubo( para( coagulación( (tubos( de( plástico( con( citrato( BD( Vacutainer®( Plus( con( citrato( trisódico( tamponado( 0,129M( de( 5ml,( centrigugación( a( 4ºC,( 3000( r.p.m.( durante(20(minutos):(se(han(extraído(un(total(de(3(tubos.(Uno(para(el(tiempo(de( obturación(que(no(debe(ser(centrifugado((activa(las(plaquetas(e(inutiliza(la(muestra( para(estudio).(Los(otros(dos(los(usamos(para(extraer(plasma(tras(centrifugación.(Con( este( plasma( se( realiza( el( estudio( de( hemostasia( básica( y( primaría( y( de( anticoagulantes(circulantes(naturales.(( (((En(las(sujeto(control(solo(se(ha(extraído(un(tubo(de(citrato.(El(motivo(es(que(no(es( viable( la( realización( de( los( tiempos( de( obturación( en( menos( de( 2( horas( de( la( extracción.( En( los( sujetos( control( no( se( realizaran( inicialmente( pruebas( de( hemostasia(especial(a(menos(que(la(puntuación(en(la(escala(ISTHLBAT(sea(superior(a( 5,(es(decir,(que(haya(una(sospecha(clínica(de(posible(trastorno(hemorragíparo.(En( las(sujetos(control,(el(plasma(sobrante(de(realizar(el(estudio(de(coagulación(básica( que(incluye(la(práctica(habitual(ha(sido(alicuotado(en(tubos(eppendorf(de(0,5(ml((un( mínimo( de( 2( muestras)( rotulados( con( el( código( de( identificación( de( la( sujeto( control.(Las(muestras(se(congelan(a(menos(80ºC(y(se(almacenan(en( el( Banco( de( 94( ! ! 95( ((((Hemos(evaluado(un(total(de(69(portadoras(de(hemofilia(A(con(una(media(de(edad(de( 43.8( años( (IC( 95%,( 40.4L47.3( años).( El( 73.9%( de( ellas( (n=51)( son( portadoras( de( hemofilia(A(grave,(un(7,3%((n=5)(hemofilia(A(moderada(y(un(18.8%((n=13)(portan(una( hemofilia(A(leve.(El(tipo(de(mutación(responsable(de(la(hemofilia(que(las(define(como( portadoras( ha( sido( la( presencia( de( la( inversión( del( intrón( 22( en( el( 34.8%( (n=24),( sustituciones( en( el( 34.8%( (n=24),( y( delecciones( y( otras( alteraciones( en( el( 30.4%( restante((n=21).(((( ((((En(nuestra(serie(de(portadoras,(la(media(de(los(niveles(de(FVIII:c(fue(del(87.3%((IC( 95%,(78.6L95.2%),(FvW:RCo(75.6%((IC(95%,(69.1L82.7%,()(y(FvW:Ag(73.6%((IC(95%,(67L 80.5%).(Los(niveles(de(FVIII:c,(FvW:RCo(y(FvW:Ag(en(las(portadoras(de(hemofilia,(según( la(gravedad(de(la(hemofilia(A(que(portaban(se(desglosan(en(la(Tabla!1.(( ! Tabla!1.(Niveles(de(FVIII,(FvW:Ag,(FvW:RCo(en(la(población(de(portadoras(de(hemofilia,( según(gravedad(de(la(hemofilia.( ! Gravedad!Hemofilia! Leve! (n=13)! Moderada!! (n=5)! Grave!! (n=51)! Significación! (p)! Niveles!FVIII:c!(%)! Media(e(IC(95%( 100.6( (82.6L120.4)( 94.4( (61.2L126.6)( 83.1( (73.3L93.4)( ( 0.262( Niveles!FvW:Ag!(%)! Media(e(IC(95%( 77.7( (63.5L90.3)( 55.4( (50.4L60.2)( 74.3( (66.1L84.1)( ( 0.349( Niveles!FvW:RCo!(%)! Media(e(IC(95%( 75.4( (62L88.2)( 66.2( (51.6L78)( 76.6( (67.6L86.6)( ( 0.766( FVIII:c:( FVIII( técnica( coagulativa,( FvW:Ag:( Factor( von( Willebränd( antigénico;( FvW:RCo:( Factor( von( Willebränd( cofactor(de(la(ristocetina.(Los(niveles(de(factores(se(expresan(en(porcentaje((%).( Los(resultados(de(las(variables(cuantitativas(continuas(se(expresan(como(medias(e(IC(95%(si(tienen(una(distribución( normal;(y(en(mediana(y(RIQ(si(su(distribución(es(asimétrica.(( Consideramos(estadísticamente(significativos(niveles(de(p(<0.05:(*(p<0.05,(**p<0.01.( ( ((((No(encontramos(diferencias(entre(la(gravedad(de(la(hemofilia(portada(y(los(niveles( de( FVIII:c,( FvW:RCo( y( FvW:Ag( de( la( portadora( (significación( intergrupo( combinada( 0.262,(0.349(y(0.766,(respectivamente).(No(encontramos(diferencias(en(los(niveles(de( FVIII:c(dependiendo(del(tipo(de(la(mutación(que(genera(la(hemofilia:(intrón(22:(87.25%(( (IC( 95%,( 46.8L127.7%);( Sustitución:( 94.9%( ( (IC( 95%,( 58.8L131%);( Mutación( puntual:(( 75.3%((IC(95%,(44.8L99.8%)(y(otras:(109.5%((IC(95%,(94L117.3%).(Hemos(evaluado(el( grado( de( correlación( de( los( niveles( de( FVIII:c( y( otras( variables.( No( encontramos( 96( correlación(con(la(actividad(de(protrombina,(la(edad,(el(consumo(de(anticonceptivos( hormonales(o(el(tabaquismo.(Sí(encontramos(correlación(con:( • IMC((Kg/m2):(coeficiente(de(correlación(de(Pearson((r),(0.270((p(0.025).( • FvW:RCo((%):(coeficiente(de(correlación(de(Pearson((r),(0.427((p(0.000).( • FvW:Ag((%):(coeficiente(de(correlación(de(Pearson((r),(0.405((p(0.001).( • Fibrinógeno((gr/L):(coeficiente(de(correlación(de(Pearson((r),(0.427((p(0.032).( • Ratio(del(TPTa:(coeficiente(de(correlación(de(Pearson((r),(L0.362((p(0.002).( ((((Las( principales( características( demográficas,( antropométricas( y( biológicas( de( las( portadoras(y(controles(analizados((CPRLM(e(ICARIA(genetic(substudy)(se(desglosan(en( la(Tabla! 2.(Aunque(se(comentará(posteriormente,(hubo(diferencia(significativa(en(el( IMC((a(favor(de(las(portadoras)(respecto(al(grupo(control(del(CPRLM.(Esto(se(traduce( en( diferencias( significativas( en( parámetros( relacionados( con( la( resistencia( insulínica( (glucosa,( HDLLcolesterol,( triglicéridos),( lo( que( justificaba( incluir( un( segundo( grupo( control.( Disponíamos( para( ello( de( una( muestra( emparejada( por( edad( e( IMC,( procedente( del( ICARIA( genetic( substudy.( Las( diferencias( entre( portadoras( (y( subgrupos)( y( controles,( para( estas( y( otras( características,( serán( analizadas( en( otras( tablas(a(lo(largo(del(texto(que(abordan(el(perfil(hemorrágico,(riesgo(cardiovascular,( nivel(de(ansiedad(y(depresión,(y(calidad(de(vida.(( ( Tabla!2.!Datos(demográficos,(antropométricos,(biológicos,(y(porcentaje(de(factores(de( riesgo(vascular(de(las(poblaciones(de(portadoras(y(controles(analizadas((controles(del( Centro(de(Prevención(de(Riesgos(Laborales(de(Málaga((CPRLM)(y(controles(de(ICARIA( genetic(substudy).(( ( Factores!de! Riesgo!vascular! ! Portadoras! Global! (n=(69)( Grupo!control! CPRLM! (n=138)( Significación! de!las! diferencias!(P)! entre! portadoras!y! grupo!control! CPRLM! Grupo! Controles! ICARIAgs! (n=138)( ( Significación! de!las! diferencias!(p)! entre! portadoras!y! grupo!control!! ICARIAgs! Edad!! (años)( (media,(IC(95%)! 43.8( (40.4L47.3)( 41.4( (39.4L43.3)( ( 0.259( 42.2( (40.8L43.6)( ( 0.457( ! 97( Tabla!2((Continuación)(( ( IMC!! (kg/m2)( Mediana(y(RIQ! 26.1( (22.9L29)( 23.4¢( (21.4L27.2)( ! 0.008**( 25( (24.2L26)( ( 0.076( Glucosa!! (mg./dl.)( (media,(IC(95%)! 94.4( (91.2L97.5)( 84.7( (83.2L86.2)( ! 0.001**( 82.6( (80.9L84.4)( ! 0.001**( Colesterol!Total! (mg./dl.)( (media,(IC(95%)! 185.6( (178.7L 193)( 195.2( (189.5L201.1)( ( 0.053( 207.3( (201.7L213.4)( ! 0.001**( Colesterol!HDL! (mg./dl.)( (media,(IC(95%)! 60.5( (57.3L63.9)( 69.1( (66.3L72)( ! 0.001**( 58.8( (56.8L60.9)( ( 0.395( Colesterol!LDL!! (mg.(/dl.)( (media,(IC(95%)! 106.9( (101.1L 113.2)( 121.9¢( (105.7L150.5)( ( 0.245( 131.7( (127L137)( ! 0.001**( Trigliceridos! (mg./dl.)( (Mediana(y(RIQ)! 82( ((63L113)( 65★( (49L90.5)( ! 0.000**( (((((((((((((83.7( (76.5L91.4)( 0.055( ( Creatinina!sérica! (mg./dl.)( (media,(IC(95%)! 0.79( (0.65L1.02)( 0.65( (0.64L0.68)( ( 0.223( 0.84( (0.83L0.86)( ! 0.620(( Presión!Arterial! Sistólica!! (mmHg.)( (media,(IC(95%)! 123( (118L128)( 119( (117L122)( ( 0.222( 115( (112L117)( ! 0.001**( Presión!Arterial! Diastólica!! (mmHg.)( (media,(IC(95%)! 77( (75L80)( 76( (74L77)( ( 0.350( 72( (70L74)( ( 0.001**( CPRLM:(Centro(de(Prevención(de(Riesgos(Laborales(de(Málaga;(ICARIA(gs:(ICARIA(genetic(substudy;(IMC:(Índice(de( masa(corporal;(IC(95%:(Intervalo(de(confianza((95%;(RIQ:(Rango(intercuartílico.(( Los!resultados!de!las!variables!categóricas!se!expresan!como!valores!absolutos!(n)!y!porcentajes!(entre!paréntesis).! Los! de! las! variables! cuantitativas! continuas! como! medias! e! IC! 95%! si! tienen! una! distribución! normal;! ! y! como! medianas!y!RIQ!si!su!distribución!es!asimétrica.! Identificamos!la!variable!con!distribución!asimétrica!con!el!símbolo!¢!! Consideramos!estadísticamente!significativos!niveles!de!p<0.05:!*!p<0.05,!**p<0.01.! ! ! 7.1.!PERFIL!DE!SANGRADO!Y!RIESGO!HEMORRÁGICO.!! ! 98( 7.1.1.!Perfil!de!sangrado!y!riesgo!hemorrágico!en!portadoras.!Relación!con!los!niveles! de!FVIII:c!y!otros!parámetros!de!la!hemostasia.! !!En(la(Tabla! 3.(describimos(los(resultados(de(la(escala(de(la(International(Society(of( Thrombosis( and( HemostasisLBleeding( Assesment( Tool( (ISTHLBAT)( en( la( población( global(de(portadoras,(y(según(niveles(de(FVIII:c(menor(o(igual(al(40%,(y(menor(o(igual(a( 60%.(( !!!!En( la( población( global( de( portadoras( de( hemofilia,( los( sangrados( más( frecuentes( fueron:( menorragia,( hematomas( cutáneos,( sangrados( por( pequeñas( heridas( y( epistaxis.( Hubo( dos( episodios( de( hemorragia( digestiva( (ambos( en( el( grupo( de( portadoras(con(niveles(mayores(de(60%).(No(se(identificaron(episodios(de(hematuria,( hemorragia( de( sistema( nervioso( central,( hematomas( musculares,( hemartrosis( o( sangrados(de(los(considerados(anormales(por(el(ISTHLBAT.(( ((((Al(analizar(la(prevalencia(de(sangrado(según(localizaciones(entre(las(portadoras(de( hemofilia(A,(en(base(a(los(niveles(de(FVIII:c,(encontramos(diferencias.(En(las(portadoras( de( hemofilia( A( con( niveles( de( FVIII( inferiores( o( iguales( al( 40%,( la( prevalencia( de( epistaxis,(hematomas(cutáneos(y(sangrado(en(extracciones(dentarias(fue(mayor.(Sin( embargo(en(este(grupo(hubo(una(prevalencia(menor(de(sangrado(en(encías(y(cavidad( oral,(sangrado(tras(cirugía(y(sangrado(postparto.( ((((Al(repetir(el(análisis(en(portadoras(de(hemofilia(según(los(niveles(de(FVIII,(menores(o( iguales(a(60%(o(no,(encontramos(en(las(portadoras(con(niveles(de(FVIII(menor(o(igual(a( 60%(mayor(la(prevalencia(de(hematomas(cutáneos(y(sangrado(de(encías(y(cavidad(oral.( Por( el( contrario( la( prevalencia( de( epistaxis,( sangrado( tras( cirugía( o( extracciones( dentarias(y(postparto(fue(menor.(( ( Tabla! 3.( Perfil( de( sangrado( y( puntuación( en( la( escala( de( la( International( Society( of( Thrombosis(and(HemostasisLBleeding( Assesment( Tool( (ISTHLBAT)(en(la(población( de( portadoras.(Diferencias(según((niveles(de(FVIII.((( ( Puntuación! >1! ISTHBAT! (n,!%)! ! Portadoras! Global! (n=(69)( Portadoras!con:! • FVIII:c!>!40%!! (n=63)! • FVIII:c!≤!40%! ((((((((((n=6)( Significación! (p)!de!las! diferencias! entre! portadoras! (FVIII!40%)! Portadoras!con:! • !FVIII:c!>!60%!! !!!!!!!!(n=53)! • FVIII:c!≤!60%! (((((((((n=16)! Significación! (p)!de!las! diferencias! entre! portadoras!! (FVIII!60%)! ! Epistaxis( ( 9((13)( ! • 8!(12.7)! • 1!(16.7)( ( 0.000**( ( • 8!(15.1)! • 1!(6.3)! ( 0.000**( 99( Tabla!3!(Continuación)( ! Puntuación! >1! ISTHBAT! (n,!%)! ( Portadoras! Global! (n=(69)( Portadoras!con:! • FVIII:c!>!40%!! (n=63)! • FVIII:c!≤!40%! ((((((((((n=6)( Significación! (p)!de!las! diferencias! entre! portadoras! (FVIII!40%)( Portadoras!con:! • !FVIII:c!>!60%!! !!!!!!!!(n=53)! • FVIII:c!≤!60%! (((((((((n=16)( Significación! (p)!de!las! diferencias! entre! portadoras!! (FVIII!60%)( ( Hematomas( Cutáneos( ( 15((21.7)( ( • 12!(19)! • 3!(50)! ( 0.000**( ( • 10!(18.9)! • 5!(31.3)! ( 0.000**( ( Sangrado( pequeñas( heridas( ( 10((14.5)( ( • 9((14.3)( • 1((16.7)( ( 0.125( ( • 8((15.1)( • 2((12.3)( ( 0.242( ( Cavidad(oral( ( 7((10.1)( ! • 7!(11.3)! • 0!(0)! ! 0.000**! ( • 5!(9.4)! • 2!(12.5)! ! 0.018*( ( Extracción( dentaria( ( 8((11.6)( ( • 7!(11.3)! • 1!(16.7)! ( 0.02**( ( • 7!(13.2)! • 1!(6.3)! ( 0.000**( ( Cirugía( ( 8((11.6)( ! • 8!(12.7)! • 0!(0)! ! 0.000**! ( • 7!(13.2)! • 1!(6.3)! ! 0.000**( ( Metrorragia( ( 30((43.5)( ( • 27((42.9)( • 3((50)( ( 0.279( ( • 22((41.5)( • 8((50)( ( 0.279( ( Sangrado( postparto( ( 7((10.1)( ! • 7!(11.1)! • 0!(0)! ! 0.000**! ( • 6!(11.3)! • 1!(6.3)! ! 0.000**( FVIII:c:!Factor!VIII!por!técnica!coagulativo.( Los!resultados!se!expresan!en!valores!absolutos!(n)!y!porcentajes!(entre!paréntesis).!! Consideramos!estadísticamente!significativos!niveles!de!p<0.05:!*!p<0.05,!**p<0.01.! ( ((((Hay( mayor( prevalencia( de( menorragia( según( escala( ISTHLBAT( en( portadoras( con( niveles(de(FVIII:c(menor(o(igual(a(40%((50%(vs(42.9%)(y(menor(o(igual(a(60%((50%(vs( 41.5%),(pero(esta(diferencia(no(es(estadísticamente(significativa((p=(0.279).(( ((((Aunque( no( encontramos( diferencias( en( los( niveles( de( FVIII( según( el( tipo( de( alteración( genética( que( condiciona( el( carácter( de( portadora,( hemos( analizado( las( posibles( diferencias( en( la( prevalencia( de( puntuación( mayor( de( 1( en( el( cuestionario( ISTHLBAT(por(localizaciones,(entre(portadoras(con(y(sin(inversión(del(intrón(22.(Hemos( seleccionado(la(mutación(del(intrón(22(por(ser(la(más(frecuente(en(nuestra(serie.(En(el( grupo(de(portadoras((con(inversión(del(intrón(22,(hay(un(menor(porcentaje(de:(( • Portadoras(sintomáticas:(8.3%(vs(15%,(p=(0.000.( • Epistaxis:(8.3%(vs(18.4%,(p=(0.000.( • Hematomas(cutáneos:(8.3%(vs(41.8%,(p=0.000( 100( • Sangrado(en(pequeñas(heridas:(4.2%(vs(25%,(p=(0.000.( ((En( el( resto( de( localizaciones( y( tipos( de( sangrado( evaluados( presentan( menor( prevalencia,(pero(sin(alcanzar(significación.(( ((((Encontramos(una(puntuación(ISTHLBAT(global(patológica((mayor(de(5)(en(el(10.1%( de( las( portadoras( (n=7).( De( ellas( 6( son( portadoras( de( hemofilia( grave( y( una( de( hemofilia(moderada.(Sus(parámetros(analíticos(de(hemostasia(fueron:( • Una(de(ellas(presentaba(un(ISTHLBAT(de(11(con(niveles(de(FVIII(de(42%,(FvW:RCo( de(36%,(FvW:Ag(de(32%(y(tiempos(de(obturación(muy(alargados((mayor(de(300”( tanto( el( COL/EPI( como( el( COL/ADP).( La( paciente( era( grupo( sanguíneo( B( Rh(D)( positivo.( Se( realizó( un( test( de( RIPA( (del( inglés( Ristocetine( induced( platelet( aggregation),(análisis(del(patrón(multimérico(del(FvW(y(un(test(de(avidez(por(el(FVIII( que( resultaron( normales.( Con( ello( se( añade( al( diagnóstico( de( portadora( de( hemofilia,( la( etiqueta( de( probable( EvW( tipo( 1( respondedora( a( desmopresina( pendiente(de(estudio(genético(de(confirmación.(( • Una(segunda(portadora(con(ISTHLBAT(de(8,(presentaba(niveles(de(FVIII,(FvW:RCo( y(FvW:Ag(normales(con(alargamiento(del(T.(de(obturación(con(COL/ADP(y(COL/EPI.( Se(realizó(agregometría((sistema(de(impedancia(Multiplate®(analyzer).(Esta(última( seindicó,( aunque( no( estaba( prevista( dentro( de( este( estudio,( para( intentar( filiar( otros( patologías( de( la( hemostasia,( dadas( las( implicaciones( de( salud( que( podrían( tener.(En(la(agregometría(se(evidenció(un(déficit(de(agregación(con(ADP,(epinefrina( y(el(colágeno(etiquetándose(de(trombopatía(tipo(aspirinLlike(que(puede(justificar(el( perfil( hemorrágico,( ya( que( aunque( portadora( de( hemofilia,( el( resto( de( los( parámetros(de(hemostasia(eran(normales.(( • En(las(5(portadoras(restantes((ISTHLBAT(entre(6(y(8)(no(encontramos(justificación( a( la( puntuación( patológica( del( ISTHLBAT,( ya( que( el( TP,( TPTa,( fibrinógeno( coagulativo,( FXIII,( FVIII:c,( FvW:Ag,( FvW:RCo( y( tiempos( de( obturación( resultaron( normales.( Se( realizó( agregometría( (sistema( de( impedancia( Multiplate®( analyzer)( fuera(de(lo(previsto(en(el(ensayo,(que(también(resultó(normal.( (((Una(vez(realizados(los(estudios(de(hemostasia(previstos(y(pese(a(no(presentar(una( puntuación( ISTHLBAT( patológica,( identificamos( tres( portadoras( con( perfil( de( laboratorio( compatible( con( enfermedad( de( von( Willebränd( tipo( 1( respondedoras( a( 101( desmopresina.(Las(tres(tenían(cifras(de(plaquetas,(TP,(TPTa,(niveles(de(fibrinógeno(y( FXIII( normales.( Por( el( contrario,( encontramos( un( alargamiento( de( los( tiempos( de( obturación((COL/EPI(y(COL/ADP)(y(niveles(de(FVIII:c(entre(81%(y(35%,(FvW:Ag(entre( 31%( y( 34%,( FvW:RCo( entre( 25%( y( 29%;( y( estudios( de( RIPA( y( multímeros( del( FvW( normales(confirmados(en(dos(tomas(diferentes.(Esta(segunda(toma(se(indicó(fuera(de( lo(previsto(en(el(proyecto(por(la(trascendencia(del(diagnóstico(desde(el(punto(de(vista( clínico(y(terapéutico.(( ((((El(43.5%(de(las(portadoras(de(hemofilia(A(reflejan(en(el(ISTHLBAT(puntuación(en(el( síntoma(menorragia.(En(esta(escala(existe(cierto(grado(de(subjetividad(en(la(valoración( de( cada( síntoma,( ya( que( se( realiza( en( base( a( los( recuerdos( y( percepciones( de( los( sujetos(evaluados.(Para(evitar(esta(subjetividad,(hemos(evaluado(con(la(escala(Pictorial( Blood(Assessment(Chart((PBAC)(y(la(presencia(de(ferropenia(y(anemia(secundaria(en( las(portadoras(con(menstruación((n=53).(En(la(Tabla!4.(se(describen(las(puntuaciones( PBAC((mediana(y(RIQ),(la(frecuencia(de(PBAC(mayor(de(100((indicativo(de(menorragia)( y( la( presencia( de( anemia( ferropénica( (ferritina( menor( a( 30( ng/ml( y( hemoglobina( inferior(a(11(gr/dl(con(microcitosis)(en(el(global(de(las(portadoras,(y(en(aquellas(con( FVIII:c(menor(o(igual(a(40%(y(menor(o(igual(a(60%.(( ( Tabla! 4.! Escala( Pictorial( Blood( Assessment( Chart( (PBAC)( (Higham( et( al.,( 1990)( y( presencia( de( anemia( ferropénica( en( portadoras( de( hemofilia( menstruantes.( Diferencias(según(los(niveles(de(FVIII.(( ! Portadoras! menstruantes! (n=!53)! Portadoras!con:! • FVIII:c!>!40%!! (n=48)! • FVIII:c!≤!40%! !(n=5)! Significación! (p)!de!las! diferencias! entre! portadoras! menstruantes! (FVIII:c!40%)! Portadoras!con:! • !FVIII:c!>!60%!! !!!!!!!!(n=39)! • FVIII:c!≤!60%! !!!!!!!!(n=14)! Significación! (p)!de!las! diferencias! entre! portadoras! menstruant es!(FVIII:c! 60%)! ! PBAC>100! (n,(%)( ( 25( (47.2)( ( • 23((36.5)( • 2((33.3)! ( 0.870( ( • 20((37.7)( • 5((31.3)( ( 0.297( ! PBAC! (Mediana,( RIQ)( ( 98( (((71L232)!¢!(( ( • 98((72.8L233)( • 85((36.5L272)( ( 0.486( ( • 108((75L247)( • 93.5((45.8L222)(( ( 0.353( ! Anemia! ferropénica! (n,(%)( ( ( 8( (15.1)( ( ( • 8((16.7)( • 0((0)( ( ( 0.000**( ( ( • 8((20.5)( • 0((0)( ( ( 0.000**( FVIII:c:(Factor(VIII(por(técnica(coagulativa;(PBAC:(Pictorial(Blood(Assessment(Chart.( ( 102( Los! resultados! de! las! variables! categóricas! se! expresan! en! valores! absolutos! (n)! y! porcentajes! (entre! paréntesis).! Los! de! la! variable! cuantitativa! continua! se! describen! como! mediana! y! RIQ! ya! que! su! distribución!es!asimétrica!en!todos!los!grupos.!Identificamos!la!variable!con!distribución!asimétrica!con!el! símbolo!¢!! Consideramos!estadísticamente!significativos!niveles!de!p<0.05:!*!p<0.05,!**p<0.01.( ( ( ((((La(prevalencia(de(anemia(ferropénica(en(portadoras(menstruantes(de(hemofilia(A( fue(de(15.1%((n=8).((De(ellas,(5(presentaban(PBAC(mayor(de(100((71.4%).(La(presencia( de( anemia( ferropénica( en( las( portadoras( de( hemofilia( A( evaluadas( tiene( una( baja( sensibilidad((20%)(y(valor(predictivo(positivo((62%)(para(identificar(menorragia(según( escala( PBAC.( Ninguna( de( las( portadoras( menstruantes( con( niveles( de( FVIII( igual( o( menor(a(40%,(ni(igual(o(menor(a(60%(presentaron(anemia(ferropénica.( (((En( cuanto( al( estudio( de( trombofilia,( solo( hemos( encontrado( dos( portadoras( con( niveles( de( homocisteína( elevados( (25( y( 32( ng/ml).( Son( dos( mujeres( portadoras( de( hemofilia( A( grave,( heterocigotas( de( la( mutación( C677T( del( gen( de( la( metilentetrahidrofolato(reductasa(con(antecedentes(familiares(de(isquemia(arterial(en( familiares( primer( grado( (padre( con( hemofilia).( Dado( que( no( encontramos( más( portadoras(con(trombofilia(congénita,(no(es(posible(valorar(su(implicación(en(el(perfil( hemorrágico.( ( 7.1.2.!Diferencias!en!el!perfil!de!sangrado!y!riesgo!hemorrágico!entre!portadoras!de! hemofilia!A!y!la!población!control!del!CPRLM.!! (((Hemos( analizado( el( perfil( de( riesgo( hemorrágico( en( base( a( las( escalas( ISTHLBAT,( PBAC;(y(la(presencia(de(anemia(ferropénica(en(la(población(de(138(mujeres(controles( procedentes( del( CPRLM,( y( la( hemos( comparado( con( las( portadoras( de( hemofilia( analizadas(en(este(estudio.(Los(datos(se(desglosan(en(la(Tabla!5.(No(encontramos(el( ISTHLBAT(mayor(de(5(en(ningún(control.(Solo(hubo(un(control(con(una(puntuación(de(5( que( identificamos( y( estudiamos( de( forma( completa( desde( el( punto( de( vista( hemostático((TP,(TPTa,(fibrinógeno,(FVIII,(FvW:RCo,(FvW:Ag,(FXIII,(T.(Obturación)(por( estar(en(el(límite(de(la(puntuación(patológica.(Todos(los(estudios(realizados(resultaron( normales,( excluyéndose( la( presencia( de( un( trastorno( hemorragíparo( en( la( sujeto( control.( 103( Tabla!5.!Análisis(comparativo(del(perfil(de(sangrado,(según(la(International(Society(of( Thrombosis( and( HemostasisLBleeding( Assesment( Tool( (ISTHLBAT)( (Rodeghiero( et( al.,( 2010),( entre( las( poblaciónes( de( portadoras( y( controles( procedentes( del( Centro( de( Prevención(de(Riesgos(Laborales(de(Málaga((CPRLM).( ( Puntuación!>1! ISTHbBAT! (n,(%)( Portadoras! Global! ((((((((n=(69)( Controles!CPRLM! (n=138)( Significación!! (p)!de!las!diferencias! ( Epistaxis( ( 9((13)( ( 9((6.5)( ( 0.116( ( Hematomas( Cutáneos( ( ( 15((21.7)( ( ( 35((25.4)( ( 0.566( ! Sangrado! pequeñas! heridas! ! 10!(14.5)! ! 2!(1.4)! ! 0.000**! ( Cavidad(oral( ( 7((10.1)( ( 11((8)( ( 0.601( ( Hemorragia( digestiva( ( 2((3%)( ( 5((3.6%)( ( 0.879( ! Extracción! dentaria! ! 8!(11.6)! ! 5!(3.6)! ! 0.024*! ! Cirugía! ! 8!(11.6)! ! 0!(0)! ! 0.000**! ! Metrorragia! ! 30!(43.5)! ! 19!(13.8)! ! 0.000**! ( Sangrado( postparto( ( 7((10.1)( ( 8((5.8)( ( 0.255( CPRLM:(Centro(de(Prevención(de(Riesgos(Laborales(de(Málaga;(ISTHLBAT:(International(Society(of(Thrombosis(and( HemostasisLBleeding(Assesment(Tool.(( Los!resultados!se!expresan!como!valores!absolutos!(n)!y!porcentajes!(entre!paréntesis).!! Consideramos!estadísticamente!significativos!niveles!de!p<0.05:!*!p<0.05,!**p<0.01.! ((( (((En(el(grupo(control(del(CPRLM,(la((prevalencia(de(metrorragia(según(escala(ISTHLBAT( fue(del(13.8%.(Al(igual(que(hicimos(con(las(portadoras,(aplicamos(la(escala(PBAC(y(se( evaluó( la( presencia( de( anemia( ferropénica( para( evitar( la( posible( subjetividad( de( la( escala( ISTHLBAT( en( este( punto.( Analizamos( un( total( de( 88( mujeres( controles( menstruantes.(Los(valores(de(PBAC(fueron(mayores(en(la(población(de(portadoras(que( en( los( controles( (portadoras( mediana( 98,( RIQ( 71L232( vs( controles( CPRLM( mediana( 67.5,(RIQ(39(a(121,8,(p=(0.001).(El(31%(de(las(controles((n=27)(presentaba(un(PBAC( mayor( de( 100( (criterio( de( menorragia)( frente( al( 47.2%( (n=25)( de( las( 53( portadoras( menstruantes.(Esta(diferencia(no(resultó(estadísticamente(significativa((p=0.071).(Solo( 110( Tabla!8((Continuación)( ( Factores!de!Riesgo!vascular! ! Portadoras! FVIII:c!>60%! (n=53)( Portadoras! FVIII:c!≤!60%! (n=16)( Significación!(p)! de!las! diferencias!( ! Colesterol!HDL!(mg./dl.)! (media,!IC!95%)! ! 56.5! (51.9b61.7)( ! 72.3! (64.5b80.3)( ! 0.003**( ! Colesterol!LDL!(mg./dl.)! (media,!IC!95%)! ( 113( (103.2L122.8)( ! 101.7( (89.2L114.8)( ! 0.356( ! Trigliceridos!(mg./dl.)! (media,!IC!95%)! ( 102.3! (86.9b102.5)( ! 76.4! (63.3b85.3)( ! 0.035*( ! Creatinina!sérica!!(mg./dl.)! (mediana,(RIQ)! ( 0.7¢( (0.6L0.8)( ( 0.7( (0.6L0.9)( ( 0.394( ! Filtrado!Glomerular! (ml./min./1,73m2)!!(MDRDb4)! (media,(IC(95%)! ( 96.9( (89.5L104.6)( ( 122.2( (105.9L143)( ( ( 0.180( ! Presión!Arterial!Sistólica!(mmHg.)! (media,(IC(95%)! ( 128.7( (122.1L136.6)! ( 125( (113L139)! ( 0.650! ! Presión!Arterial!Diastólica! (mmHg.)! (media,(IC(95%)! ( 79.4( (76.4L82.9)! ( 80( (72L88)! ( 0.413! ( ! IMC>30! (n,!%)! ! 15!(28.3)! ! 0(0)! ! 0.000**! ! IMC!25b30! (n,!%)! ! 10!(30.2)! ! 4!(20)! ! 0.001*! ! Diabetes! (n,!%)! ! 6!(11.3)! ! 0!(0)! ! 0.000**! ! Dislipemia! (n,!%)! ! 9!(17)! ! 1!(6.3)! ! 0.000**! ! Sd.!Metabólico! (n,!%)! ! 10!(18.5)! ! 0!(0)! ! 0.000**! ! Hipertensión! (n,!%)! ! 10!(18.9)! ! 2!(12.5)! ! 0.001**! ! Tabaquismo! (n,!%)! ! 12!(22.6)! ! 8!(50)! ! 0.035*! ! Sedentarismo! (n,!%)! ( 26((49.1)! ( 11((68.8)! ( 0.209! ! Antecedentes!familiares!ETE!! (n,!%)! ( 3((5.7)! ( 0((0)! ( 0.331! ! Antecedentes!familiares!de! enfermedad!vascular!precoz! (n,!%)! ! 32!(60.4)! ! 14!(87.5)! ! 0.04*! ! 111( Tabla!8((Continuación)( ( Factores!de!Riesgo!vascular! ! Portadoras!! FVIII:c!>60%! ((((((((((((n=53)( Portadoras!! FVIII:c!≤!60%! ((((((((((n=16)( Significación!(p)! de!las! diferencias!( ! Antecedentes!personales!de! enfermedad!vascular! (n,!%)! ( 1((1.9)! ( 0((0)! ( 0.491! ! Antecedentes!personales!de!ETE! (n,!%)! ( 0(0)! ( 0((0)! ( 0.991! ! Consumo!de!anticonceptivos! hormonales! (n,!%)! ! 4!(7.5)! ! 2!(12.5)! ! 0.000**! ! Ansiedad!! (n,(%)! ( 12((22.6)( ( 3((18.8)( ( 0.146( ! Depresión! (n,(%)! ( 8((15.1)( ( 2((12.5)( ( ( 0.415( (Ansiedad:(Puntuación(mayor(a(4(en(escala(de(Goldberg((Goldberg(y(Hillier,(1979);(Depresión:(puntuación(mayor(a(3( en( escala( de( Goldberg( (Goldberg( y( Hillier,( 1979);( ETE:( Enfermedad( tromboembólica;( FVIII:c:( FVIII( técnica( coagulativa;(FvW:Ag:(Factor(von(Willebränd(antigénico;(FvW:RCo:(Factor(von(Willebränd(cofactor(de(la(ristocetina;( IC( 95%:( Intervalo( de( confianza( del( 95%;( IMC:( Índice( de( masa( corporal;!MDRDa4:! Modification! of! Diet! in! Renal! Disease!a4!equation;(RIQ:(Rango(intercuartílico.(( Los!resultados!de!las!variables!categóricas!se!expresan!en!valores!absolutos!(n)!y!porcentajes!(entre!paréntesis).!Los! de!las!variables!cuantitativas!continuas!en!media!e!IC!95%!si!tienen!una!distribución!normal!y!en!mediana!y!RIQ!si!su! distribución!es!asimétrica.!En!caso!de!tener!la!variable!a!estudio!distinta!distribución!según!el!grupo!analizado,!la! expresamos! como! asimétrica! en! todos! los! grupos.! Identificamos! la! variable! con! distribución! asimétrica! con! el! símbolo(¢! Consideramos!estadísticamente!significativos!niveles!de!p<0.05:!*!p<0.05,!**p<0.01.( ( (((En( portadoras( con( nivel( de( FVIII( menor( o( igual( a( 60%,( encontramos( una( mayor( prevalencia( de( ( tabaquismo( y( consumo( de( anticonceptivos( orales.( Sin( embargo,( presentaron(niveles(más(bajos(de(IMC,(glucosa(sérica,(triglicéridos;(y(más(elevados(de( colesterol(HDL.(La(prevalencia(de(obesidad,(sobrepeso,(diabetes,(dislipemia,(síndrome( metabólico(y(HTA(fue(también(menor.(( (((En(la(Tabla!9.(describimos(el(riesgo(vascular(del(global(de(las(portadoras(de(hemofilia( según(los(niveles(de(FVIII:c(sean(o(no(inferiores(a(60%.(( Hemos( analizado( el(escore( Framingham((D'Agostino(et(al.,(2008),(edad(vascular(basada(en(el(modelo(Framingham( (D'Agostino(et(al.,(2008),((riesgo(absoluto,(relativo(y(por(estratos(del(modelo(SCOREL Guía(Europea(de(Prevención(CV(2003((Conroy(et(al.,(2003)(y(2012((Perk(et(al.,(2012)(y( edad(vascular(/riesgo(según(modelo(SCORE((Cuende(et(al.,(2010).(( ( 112( Tabla! 9.( Riesgo( vascular( absoluto( (Framingham,( SCORELGuía( Europea( 2003),( riesgo( relativo( (SCORELGuía( Europea( 2003),( edad( vascular( (Framingham,( SCORE),( y( prevalencia(de(los(estratos(de((riesgo(vascular((Framingham,(SCORELGuía(Europea(2003( y( 2012,( edad( vascular/riesgo( basada( en( SCORE)( en( portadoras( de( hemofilia( según( niveles(de(FVIII((menor(o(igual,(o(mayor(de(60%).(( ( Escala!de!riesgo!vascular! ! Portadoras!! FVIII:c!>!60%! (n=53)( Portadoras! FVIII:c!≤!60%! (n=16)! Significación! (p)!de!las! diferencias( Framingham^( (D´Agostino(et(al.,(2008)! Riesgo!absoluto( mediana(y(RIQ( ( ( 2.1¢(( (0.5L8)( ( ( 1.45(( (0.4L5.01)( ( ( 0.288( Framingham^((D´Agostino(et(al.,(2008)( n!y!(%)!por!estratos!de!riesgo! • Alto!(>20%)! • Moderado!(10b20%)! • Bajo!(<10%)! ! ! • 0!(0)! • 11!(29.7)! • 26!(70.3)! ! ! • 0!(0)! • 2!(12.5)! • 14!(87.5)! ! ! ! ! 0.000**! Framingham^!!(D´Agostino(et(al.,(2008)! Edad!vascular!(años)! (media,(IC95%)! ( ( 62.9( (55.9L69)! ( ( 62.4( (52L74.7)! ( ( 0.451! SCORE!2003((Conroy(et(al.,(2003)(( Riesgo!Absoluto( Mediana(y(RIQ! ( ( 0¢( (((((((((0L0.01)! ( ( 0( (0L0.007)! ( ( 0.759! SCORE!2003((Conroy(et(al.,(2003)(( Riesgo!Relativo( mediana(y(RIQ! ( ( 1¢(( (0.73L1.35)( ( ( 1.3( (0.75L2.09)( ( ( 0.079( SCORE!2003!(Conroy(et(al.,(2003)! !n!y!(%)!por!estratos!de!riesgo! • Alto! • Moderado! • Bajo! ! ! • 6!(11.3)!! • 2!(3.8)! • 45!(84.9)! ! ! • 1!(6.3)! • 1!(6.3)! • 14!(87.4)! ! ! ! ! 0.000**( SCORE!2012!!(Perk(et(al.,(2012)! n!y!(%)!por!estratos!de!riesgo! • Alto!y!muy!alto! • Moderado! • Bajo! ! ! • 6!(11.3)!! • 13!(24.5)! • 34!(61.2)! ! ! • 1!(6.2)!! • 3!(18.8)! • 12!(75)! ! ! ! ! 0.000*! Edad!Vascular!años!(adaptado(de( Cuende(et(al.,(2010)! (media,(IC(95%)( ( 55.4( (51L60.1)! ( 52.9( (45.7L61.1)! ( ( 0.610! Edad!Vascular!(riesgo)!(adaptado(de( Cuende(et(al.,(2010)! n!y!(%)!por!estratos!de!riesgo! • Alto!y!muy!alto! • Moderado! • Bajo! ! ! ! • 0!(0)!! • 20!(31.8)! • 33!(65.2)! ! ! ! • 1!(6.2)!! • 3!(18.8)! • 12!(75)! ! ! ! 0.000**! !!!FVIII:c:!Factor!VIII!determinado!por!técnica!coagulométrica.!! Los!resultados!de!las!variables!categóricas!se!expresan!en!valores!absolutos!(n)!y!porcentajes!(entre!paréntesis).!Los! de!las!variables!cuantitativas!continuas!en!media!e!IC!95%!si!tienen!una!distribución!normal!y!en!mediana!y!RIQ!si!su! distribución!es!asimétrica.!En!caso!de!tener!la!variable!a!estudio!distinta!distribución!según!el!grupo!analizado,!la! expresamos! como! asimétrica! en! todos! los! grupos.! Identificamos! la! variable! con! distribución! asimétrica! con! el! símbolo¢( Consideramos!estadísticamente!significativos!niveles!de!p<0.05:!*!p<0.05,!**p<0.01.( ^:!Los!resultados!del!Modelo!Framingham!se!han!evaluado!en!53!portadoras!que!son!las!comprendidas!entre!30!y!70! años,!de!acuerdo!a!la!descrito!en!la!Metodología.!!! 113( ( ( ((Hemos( realizado( un( análisis( multivariante( considerando( como( variables( dependientes,( para( Framingham( (D'Agostino( et( al.,( 2008)( la( presencia( de( riesgo( moderado((no(hay(sujetos(de(riesgo(alto),(para(SCORE(2003((Conroy(et(al.,(2003;(De( Backer( et( al.,( 2003)( la( presencia( de( riesgo( alto(estrato( donde( se( objetiva( la( mayor( diferencia)(y( para( SCORE(2012( (Perk( et( al.,( 2012)( y( edad(vascular( en( base(a( SCORE( (Cuende(et(al.,(2010),(la(presencia(de(riesgo(alto(y(moderado((estratos(en(los(que(se( objetiva( la( mayor( diferencia).( Las( variables( independientes( analizadas( han( sido( aquellas(con(significación(p(menor(de(0.1(en(el(análisis(bivariante(y(relevancia(clínica,( no( incluidas( en( las( escalas( ( de( riesgo( vascular( utilizadas:( ( IMC,( TG,( consumo( de( anticonceptivos( hormonales,( antecedentes( familiar( de( primer( grado( de( enfermedad( cardiovascular(precoz,(y(el(carácter(de(portadora(con(niveles(de(FVIII:c(inferior(o(igual(a( 60%.(Una(vez(ajustada(por(las( variables(descritas,(la(asociación(entre(el(carácter(de( portadora,( con( nivel( superior( vs( inferior( al( 60%,( y( el( riesgo( cardiovascular( altoL moderado,(pierde(significación((datos(no(mostrados).(( ((((Hemos(analizado(las(diferencias(en(la(prevalencia(de(FRV(y(el(riesgo(vascular(entre( portadoras(sintomáticas((ISTHLBAT( mayor(a(5)(y( no(sintomáticas.(En(la( Tabla! 10.(se( desglosan( los( datos.( ( Las( portadoras( de( hemofilia( A( sintomáticas( presentan( menor( prevalencia(de(dislipemia.(No(obstante,(la( prevalencia( de( sobrepeso,(diabetes,(HTA,( antecedentes( familiares( de( primer( grado( de( enfermedad( cardiovascular( precoz,( consumo(de(anticonceptivos(orales,(ansiedad(y(depresión(fue(superior(en(portadoras( sintomáticas.(( ( Tabla!10.!Parámetros(de(riesgo,(prevalencia(de(factores(de(riesgo(vascular,(y(síndrome( metabólico,(en(portadoras(sintomáticas(y(asintomáticas(de(hemofilia.(! ( Factores!de!Riesgo! vascular! ! Portadoras!! sintomáticas! (((((((((((n:7)( Portadoras! asintomáticas! (n:(62)( Significación!(p)! de!las!diferencias( ( ! Edad!(años)! (media,!IC!95%)! ! ( 45.1( (39.1L51.6)( ( 43.5( (39.6L47.7)( ( 0.679( 114( Tabla!10!(continuación)( Factores!de!Riesgo! vascular! ! Portadoras!! sintomáticas! (n:7)( Portadoras!asintomáticas! (n:(62)( Significación!(p)!de! las!diferencias( ( ! IMC!(kg/m2)! (media,!IC!95%)! ( 27.2( (24.8L29.7)( ( 26.1( (25L27.5)( ( 0.455( ! Glucosa!(mg./dl.)! (media,!IC!95%)! ( 94.5( (89.3L100.7)( ( 94.4( (91.3L97.5)( ( 0.984( ! Colesterol!Total! (mg./dl.)! (media,!IC!95%)! ( 180.9( (170.5L192)( ( 186.7( (178.6L195)( ( 0.395( ! Colesterol!HDL! (mg./dl.)! (media,!IC!95%)! ( 59( (51L68)( ( 50( (45.5L63.5)( ( 0.741( ! Colesterol!LDL! (mg./dl.)! (media,!IC!95%)! ( 101.3( (93.1L109.9)( ( 108.4( (101.1L115.1)( ( 0.368( ! Trigliceridos!(mg./dl.)! (media,!IC!95%)! ( 90.5( (77.5L102.2)( ( 95.5( (82.3L109.4)( ( 0.602( ! Creatinina!sérica! (mg./dl.)! (media,!IC!95%)! ( 0.62( (0.57L0.69)( ( 0.83( (0.67L1.13)( ( 0.462( ! Filtrado!Glomerular! (ml./min./! 1,73m2)(MDRDb4)! (media,!IC!95%)! ( 113.1( (101.3L126.3)( ( 106.9( (97L118.8)( ( 0.484( ! Presión!Arterial! Sistólica!(mmHg.)! (media,!IC!95%)! ( 127( (116L139)( ( 122( (117L127)( ( 0.402( ( ! Presión!Arterial! Diastólica!(mmHg.)! (media,!IC!95%)! ( 80( (74L87)( ( 76( (74L79)( ( 0.275( ! IMC!>30! (n,!%)! ( 2((29)( ( 13((21)( ( 0.812( ! IMC!25b30! (n,!%)! ! 3!(36)! ! 12!(20)! ! 0.000**! ! Diabetes! (n,!%)! ! 1!(14.3)! ! 6!(8.7)! ! 0.000**! ! Dislipemia! (n,!%)! ! 0!(0)! ! 10!(14.5)! ! 0.000**! ! Sd.!Metabólico! (n,!%)! ( 1((14.3)! ( 10((14.5)! ( 0.480! ! ! ! ! 115( Tabla!10!(continuación)( Factores!de!Riesgo! vascular! ! Portadoras!! sintomáticas! (n:7)( Portadoras!asintomáticas! (n:(62)( Significación!(p)!de! las!diferencias( ( ! Hipertensión! (n,!%)! ! 2!(28.6)( ! 12!(17.4)( ! 0.000**( ! Tabaquismo! (n,!%)! ! ( 2((28.6)( ( 20((29)( ( 0.758( ! Sedentarismo! (n,!%)! ( 4((57.1)( ( 31((44.9)( ( 0.470( ! Antecedentes! familirares!ETE! (n,!%)! ( 0((0)( ( 3((4.3)( ( 0.493( ! Antecedetes!familiares! de!enfermedad! vascular!precoz! (n,!%)! ! 7!(100)! ! 46!(66.7)! ! 0.000**! ! Antecedetes! personales!ETE! (n,!%)! ( 0((0)( ( 0((0)( ( 0.991( ! Antecedetes! Personales!de! enfermedad!vascular! (n,!%)! ( ( 0((0)( ( ( 0((0)( ( ( 0.991( ! Consumo!de! anticonceptivos! hormonales! (n,!%)! ! 1!(14.3)! ! 6!(8.7)! ! 0.000**! ! Ansiedad!! (n,(%)! ! 3!(42.9)! ! 12!(19.4)! ! 0.000**! ! Depresión! (n,(%)( ! ! 2!(28.6)! ! 8!(12.9)! ! 0.000**! Ansiedad:!Puntuación!mayor!a!4!en!escala!de!Goldberg!(Goldberg!y!Hillier,!1979);!Depresión:!puntuación!mayor!a!3! en!escala!de!Goldberg!(Goldberg!y!Hillier,!1979);!ETE:!Enfermedad!tromboembólica;!FVIII:c:!FVIII!técnica!coagulativa;! FvW:Ag:!Factor!von!Willebränd!antigénico;!FvW:RCo:!Factor!von!Willebränd!cofactor!de!la!ristocetina;!IMC:!Índice!de! masa!corporal;!MDRDa4:!Modification!of!Diet!in!Renal!Disease!a4!equation.!! Los!resultados!de!las!variables!categóricas!se!expresan!en!valores!absolutos!(n)!y!porcentajes!(entre!paréntesis).!Los! de!las!variables!cuantitativas!continuas!en!media!e!IC!95%!si!tienen!una!distribución!normal!y!en!mediana!y!RIQ!si!su! distribución!es!asimétrica.!En!caso!de!tener!la!variable!a!estudio!distinta!distribución!según!el!grupo!analizado,!la! expresamos! como! asimétrica! en! todos! los! grupos.! Identificamos! la! variable! con! distribución! asimétrica! con! el! símbolo(¢! Consideramos!estadísticamente!significativos!niveles!de!p<0.05:!*!p<0.05,!**p<0.01.( 116( (((En( la( Tabla! 11.( se( muestra( la( estimación( del( riesgo( vascular( en( el( grupo( de( portadoras( sintomáticas( y( asintomáticas,( siguiendo( las( mismas( escalas( descritas( previamente.(( ! Tabla! 11.(Riesgo(vascular(absoluto((Framingham,( SCORELGuía( Europea( 2003),( riesgo( relativo( (SCORELGuía( Europea( 2003),( edad( vascular( (Framingham,( SCORE),( y( prevalencia(de(los(estratos(de((riesgo(vascular((Framingham,(SCORELGuía(Europea(2003( y(2012,(edad(vascular/riesgo(basada(SCORE)(en(portadoras(de(hemofilia(sintomáticas(y( asintomáticas.( ( Escala!de!riesgo!vascular! Portadoras!! sintomáticas! ((((((((n=7)! Portadoras! asintomáticas! (n=62)( Significación! (p)!de!las! diferencias( Framingham^((D´Agostino(et(al.,( 2008)( Riesgo!absoluto( Mediana(y(RIQ( ( ( 2( (0.47L7.42)( ( ( 4.64((¢! (1.37L7.56)( ( ( 0.511( ( Framingham^!(D´Agostino(et(al.,( 2008)! Edad!vascular!(años)! (media,(IC(95%)( ( ( 60.4( (51.6L70.4)( ( ( 63.6( (56.7L70.1)( ( ( 0.637( Framingham^((D´Agostino(et(al.,( 2008)( n!y!(%)!por!estratos!de!riesgo! • Alto!(>20%)! • Moderado!(10b20%)! • Bajo!(<10%)! ! ! ! • 0!(0)! • 1!(14.3)! • 6!(85.7)! ! ! ! • 0!(0)! • 12!(21.4)! • 34!(78.6)! ! ! ! ! ! 0.001**! ! SCORE!2003( (Conroy(et(al.,(2003)(( Riesgo!Absoluto( Mediana(y(RIQ( ( ( 0.007(¢! (0.001L0.02)( ( ( 0.015(¢( (0.008L0.022)( ( ( 0.414( SCORE!2003( (Conroy(et(al.,(2003)(( Riesgo!Relativo( Mediana(y(RIQ( ( ( 1( (0.73L1.58)( ( ( 1.05(¢! (0.7L1.93)( ( ( 0.214( SCORE!2003!! (Conroy(et(al.,(2003)( !n!y!(%)!por!estratos!de!riesgo! • Alto! • Moderado! • Bajo( ! ! ! • 0!(0)! • 0!(0)! • 7!(100)! ! ! ! • 7!(11.3)! • !3!(4.8)! • !52!(83.9)! ! ! ! ! 0.000**! SCORE!2012!!! (Perk(et(al.,(2012)( n!y!(%)!por!estratos!de!riesgo! • Alto!y!muy!alto! • Moderado! • Bajo( ! ! ! • 1!(14.3)! • 1!(14.3)! • 5!(71.4)! ! ! ! • 6!(9.7)! • 15!(24.2)! • 41!(66.1)! ! ! ! ! 0.000**! Edad!Vascular!(años)!! (adaptado(de(Cuende(et(al.,(2010)( (media,!IC!95%)( ( 50.2( (43.2L58.7)( ( 56.4( (52.1L60.7)( ( 0.190( ! ! ! ! 117( Tabla!11!(continuación)( Escala!de!riesgo!vascular! Portadoras!! sintomáticas! ((((((((n=7)! Portadoras! asintomáticas! (n=62)! Significación! (p)!de!las! diferencias! Edad!Vascular!(riesgo)! (adaptado(de(Cuende(et(al.,(2010)! n!y!(%)!por!estratos!de!riesgo! • Alto!y!muy!alto! • Moderado! • Bajo! ! ! ! • 1!(14.3)! • 2!(28.6)! • 4!(57.1)! ! ! ! • !1!(1.6)!! • 21!(33.9)! • 40!(64.5)! ! ! ! ! 0.000**! Los!resultados!de!las!variables!categóricas!se!expresan!en!valores!absolutos!(n)!y!porcentajes!(entre!paréntesis).!Los! de!las!variables!cuantitativas!continuas!en!media!e!IC!95%!si!tienen!una!distribución!normal!y!en!mediana!y!RIQ!si!su! distribución!es!asimétrica.!En!caso!de!tener!la!variable!a!estudio!distinta!distribución!según!el!grupo!analizado,!la! expresamos! como! asimétrica! en! todos! los! grupos.! Identificamos! la! variable! con! distribución! asimétrica! con! el! símbolo((¢! Consideramos!estadísticamente!significativos!niveles!de!p<0.05:!*!p<0.05,!**p<0.01.( ^:!Los!resultados!del!Modelo!Framingham!se!han!evaluado!en!53!portadoras!que!son!las!comprendidas!entre!30!y!70! años,!de!acuerdo!a!la!descrito!en!la!Metodología.!!( ((( ((((Dado( el( escaso( número( de( portadoras( sintomáticas( (n=7),( no( es( viable( realizar( análisis( multivariante( por( los( mismos( motivos( argumentados( en( el( análisis( de( portadoras(con(niveles(de(FVIII:c(menor(o(igual(a(40%.( (((En( cuanto( al( estudio( de( trombofilia,( solo( hemos( encontrado( dos( portadoras( con( niveles( de( homocisteína( elevados( (25( y( 32( ng/ml).( Son( dos( mujeres( portadoras( de( hemofilia( A( grave,( portadoras( heterocigotas( de( la( mutación( C677T( del( gen( de( la( metilenLtetrahidrofolato( reductasa,( con( antecedentes( familiares( de( primer( grado( de( enfermedad( cardiovascular( precoz.( Como( ya( hemos( comentado( en( el( apartado( de( valoración( del( perfil( hemorrágico,( estos( datos( no( nos( permiten( hacer( otras( valoraciones(de(la(influencia(de(la(trombofilia(en(el(riesgo(vascular(en(la(población(de( portadoras(de(hemofilia.(( ! 7.2.2.!Diferencias!en!el!riesgo!vascular!entre!portadoras!de!hemofilia!A!y!controles.! (((En( la( Tabla! 12.( se( desglosan( los( resultados( de( la( evaluación( de( la( prevalencia( de( factores( de( riesgo( vascular( ( entre( las( poblaciones( de( portadoras( de( hemofilia( A( y( controles((del(CPRLM.(( ! ! ! 118( Tabla!12.!Análisis(comparativo(de(los(parámetros(de(riesgo,(prevalencia(de(factores(de( riesgo( vascular( y( síndrome( metabólico( entre( ( portadoras( de( hemofilia( y( controles( procedente(del(Centro(de(Prevención(de(Riesgos(Laborales(de(Málaga((CPRLM).(( ! ( ! Factores!de!Riesgo! vascular! ! Portadoras!Global! (n=69)! ! Grupo!control! CPRLM! (n=138)! ! Significación! (p)!de!las! diferencias! ! Edad!(años)! (media,!IC!95%)! ! ( 43.8( (40.4L47.3)! ( 41.4( (39.4L43.3)! ( 0.259! ! IMC!(kg/m2)! Mediana!y!RIQ! ! 26.1! (22.9b29)! ! 23.4¢! (21.4b27.2)! ! 0.008**! ! Glucosa!(mg/dl)! (media,!IC!95%)! ! 94.4! (91.2b97.5)! ! 84.7! (83.2b86.2)! ! 0.001**! ! Colesterol!Total!(mg/dl)! (media,!IC!95%)! ( 185.6( (178.7L193)( ( 195.2( (189.5L201.1)( ( 0.053( ! Colesterol!HDL!(mg/dl)! (media,!IC!95%)! ! 60.5! (57.3b63.9)! ! 69.1! (66.3b72)! ! 0.001**! ! Colesterol!LDL!(mg/dl)! Mediana!y!RIQ! ( 106.9( (101.1L113.2)! ( 121.9¢( (105.7L150.5)! ( 0.245( ! Trigliceridos!mg/dl! Mediana!y!RIQ! ! 82! !(63b113)! ! 65¢! (49b90.5)! ! 0.000**! ! Creatinina!sérica!(mg/dl)! (media,!IC!95%)! ( 0.79( (0.65L1.02)( ( 0.65( (0.64L0.68)( ( 0.223( ! Filtrado!Glomerular! (ml/min/! 1,73m2)(MDRDb4)! (media,!IC95%)! ( 108.1( (99.5L118.2)( ( 111.2( (107.2L115.3)( ( 0.477( ! Presión!Arterial!Sistólica! (mmHg)! (media,!IC!95%)! ( 123( (118L128)( ( ( (119( (117L122)( ( 0.222( ! Presión!Arterial!Diastólica! (mmHg)! (media,!IC!95%)! ( 77( (75L80)( ( 76( (74L77)( ( 0.350( ! IMC!>30! (n,!%)! ( 15((22)( ( 21((15)( ( 0.243( ! IMC!25b30! (n,!%)! ( 27((20)( ( 20((29)( ( 0.127( ! Diabetes! (n,!%)! ! 6!(8.7)( ! 4!(2.9)( ! 0.000**( ! Dislipemia! (n,!%)! ( 10((14.5)! ( 18((13)! ( 0.747! 119( Tabla!12((Continuación)( Factores!de!Riesgo!vascular! Portadoras!Global! (n=69)( Grupo!control! CPRLM! (n=138)( Significación!(p)! de!las! diferencias( ! Sd.!Metabólico! (n,!%)! ( 10((14.5)! ( 11((8)! ( 0.143! ! Hipertensión! (n,!%)! ! ! 12!(17.4)( ! 7!(5.1)( ! 0.004**( ! Tabaquismo! (n,!%)! ! ( 20((29)( ( 45((32.6)( ( 0.596( ! Sedentarismo! (n,!%)! ! 31!(45)! ! 86!(62.3)! ! 0.017*! ! Antecedentes!familirares!de! ETE! (n,!%)! ( 3((4.3)( ( 5((3.6)( ( 0.799( ! Antecedentes!familiares!de! enfermedad!vascular!precoz! (n,!%)! ! ! 46!(66.7)! ! ! 39!(27.3)! ! ! 0.000**! ! Antecedentes!Personales!de! ETE! (n,!%)! ( 0((0)( ( 1((0.7)( ( 0.976( ! Antecedentes!Personales!de! enfermedad!vascular! (n,!%)! ( ( 0((0)( ( ( 1(0.7)( ( ( 0.976( ! Consumo!de!anticonceptivos! hormonales! (n,!%)! ( 6((8.7)( ( 22((15.9)( ( 0.151( ! Ansiedad!! (n,(%)! ! 15!(21.8)( ! 58!(42)( ! 0.004**( ! Depresión! (n,(%)! ( 10(((14.5)! ( 32((23.2)! ( 0.136! Ansiedad:(Puntuación(mayor(a(4(en(escala(de(Goldberg((Goldberg(y(Hillier,(1979);(CPRLM:(Centro(de(Prevención(de( Riesgos(Laborales(de(Málaga;(Depresión:(puntuación(mayor(a(3(en(escala(de(Goldberg((Goldberg(y(Hillier,(1979);( ETE:(Enfermedad(tromboembólica;(IMC:(Índice(de(masa(corporal;!MDRDa4:!Modification!of!Diet!in!Renal!Disease!a4! equation.( Los!resultados!de!las!variables!categóricas!se!expresan!en!valores!absolutos!(n)!y!porcentajes!(entre!paréntesis).!Los! de!las!variables!cuantitativas!continuas!en!media!e!IC!95%!si!tienen!una!distribución!normal!y!en!mediana!y!RIQ!si!su! distribución!es!asimétrica.!En!caso!de!tener!la!variable!a!estudio!distinta!distribución!según!el!grupo!analizado,!la! expresamos! como! asimétrica! en! todos! los! grupos.! Identificamos! la! variable! con! distribución! asimétrica! con! el! símbolo(¢! Consideramos!estadísticamente!significativos!niveles!de!p<0.05:!*!p<0.05,!**p<0.01( ((((( ( 126( Tabla! 17.! Análisis(multivariante(de(la(asociación(entre(la(condición(de(portadora(de( hemofilia((vs(controles(de(ICARIA(genetic(subLstudy)(y(el(riesgo(alto(y(moderado(SCORE( 2003(((Conroy(et(al.,(2003;(De(Backer(et(al.,(2003).(( ( ( Significación((p)( OR( I.C.(95%(para(OR( Inferior( Superior( ( Origen! ,041*! 5,462! 1,070! 27,874! TG! ,002*! 1,019! 1,007! 1,031! Constante( ,000( ,003( ( ( ( ( Origen:(Portadora(vs(grupo(control(de(ICARIA(genetic(substudy,(variable(categórica,(variable(categórica;((I.C.(95%:( Intervalo(de(confianza(del(95%;(IMC;(índice(de(masa(corporal,(Kg/m2,(variable(cuantitativa(continua;(0R:(Odds(Ratio;( ;(Sedentarismo:(variable(categórica(si/no;(TG:(triglicéridos(en(mg/dl,(variable(cuantitativa(contínua.( Consideramos!estadísticamente!significativos!niveles!de!p<0.05:!*!p<0.05,!**p<0.01.( Prueba!de!Hosmer!y!lemeshow:!Paso!1,!!p!0.195;!paso!2,!p!0.271.! ( ( ( 7.3.!ANSIEDAD!Y!DEPRESIÓN!EN!MUJERES!PORTADORAS!DE!HEMOFILIA!A!Y!GRUPO! CONTROL.! (((Hemos(aplicado(la(escala(de(Goldberg(y(Hillier((1979)(para(valorar(la(prevalencia(de( ansiedad( y( depresión( en( el( grupo( de( portadoras( evaluadas.( En( la( Tabla! 18.! desglosamos( los( resultados( en( la( población( global( de( portadoras( de( hemofilia( A,( ( y( segmentados( en( base( al( nivel( de( FVIII( y( en( la( Tabla! 19( según( sean( portadoras( sintomáticas(o(no.(( ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Variables!que!no!están!en!el!modelo!SCORE!2003( ( Puntuación( gl( Significación((p)( ( Variables( IMC( 1,026( 1( ,311( Sedentarismo( ,141( 1( ,707( Estadísticos(globales( 1,143( 2( ,565( 127( Tabla!18.(Resultados(de(la(escala(de(Goldberg((Goldberg(y(Hillier,(1979)(en(la(población( de(portadoras,(según(niveles(de(FVIII.( ( ! ESCALA!DE! GOLDBERG!! ! Portadoras! Global! (n=69)( Portadoras!con:! • FVIII:c!>!40%!! (n=63)! • FVIII:c!≤!40%! (n=6)! Significación! (p)!de!las! diferencias! entre! portadoras! con!FVIII:c!>! o!≤!40%( Portadoras! con:! • !FVIII:c!>!60%!! !!!!!!!!(n=53)! • FVIII:c!≤!60%! !!!!!!!(n=16)! Significación! (p)!de!las! diferencias! entre! portadoras! con!FVIII:c!>! o!≤!60%( ! Ansiedad!! (n,(%)( ! 15!(21.7)! ! • 13!(20.6)! • 2!(33.3)! ! 0.000**! ( ( ( • 12!(19.1)! • 3!(18.7)( ( 0.146( ! Depresión! (n,!%)! ( 10((14.5)( ! • 9((14.3)( • 1((16.7)( ( 0.162( ( • 8((15.1)( • 2((12.5)( ( 0.115( FVIII:c:!Factor!VIII!de!la!coagulación!analizado!por!técnica!coagulométrica.! Los!resultados!de!las!variables!categóricas!se!expresan!en!valores!absolutos!(n)!y!porcentajes!(entre!paréntesis).!! Consideramos!estadísticamente!significativos!niveles!de!p<0.05:!*!p<0.05,!**p<0.01.! ( ( Tabla!19.(Resultados(de(la(escala(de(Goldberg((Goldberg(y(Hillier,(1979)(en(la(población( de(portadoras,(diferencias(entre(portadoras(sintomáticas(y(asintomáticas.(( ( ! ESCALA!DE!GOLDBERG!! ! Portadoras! sintomática! (n=7)( Portadoras!! asintomática! (n=62)( Significación!(p)!de! las!diferencias( Ansiedad!! (n,(%)( ! 3!(42.9)! ! 12!(19.4)! ! 0.000**! Depresión! (n,(%)! ! 2!(28.6)! ! 8!(12.9)! ! 0.000**! Los!resultados!de!las!variables!categóricas!se!expresan!en!valores!absolutos!(n)!y!porcentajes!(entre!paréntesis).!! Consideramos!estadísticamente!significativos!niveles!de!p<0.05:!*!p<0.05,!**p<0.01.( ( ( (((El( resultado( de( la( evaluación( de( la( prevalencia( de( ansiedad( y( depresión( según( la( gravedad(de(la(hemofilia(A(que(se(porta,(se(describe(en(la(Tabla!20.(( ! Tabla!20.(Resultados(de(la(escala(de(Goldberg((Goldberg(y(Hillier,(1979)(en(la(población( de(portadoras,(según(gravedad(de(la(hemofilia.( ( ESCALA!DE! GOLDBERG!! ! Portadoras! Global! (n=69)( Portadoras!! Hemofilia!A! leve! (n=13)( Portadoras! Hemofilia!A! moderada! (n=5)( Portadoras! Hemofilia!A!grave! (n=51)! Significación! (p)!de!las! diferencias!( Ansiedad(( (n,(%)( ! 15!(21.7)! ! 2!(15.4)! ! 2(40)! ! 11!(21.6)! ! 0.000*! Depresión( (n,(%)! ! 10!(14.5)! ! 0(0)! ! 2!(40)! ! 8!(15.7)! ! 0.000*! 128( FVIII:c:!Factor!VIII!de!la!coagulación!analizado!por!técnica!coagulométrica.! Los!resultados!de!las!variables!categóricas!se!expresan!en!valores!absolutos!(n)!y!porcentajes!(entre!paréntesis).!! Consideramos!estadísticamente!significativos!niveles!de!p<0.05:!*!p<0.05,!**p<0.01.( ( ( (((Encontramos( la( mayor( prevalencia( de( ansiedad( y( depresión( en( las( portadoras( de( hemofilia( A( moderada,( diferencia( que( alcanza( la( significación( estadística.( Esta( diferencia( debe( ser( valorada( con( cautela,( dado( el( escaso( número( de( portadoras( de( hemofilia(A(moderada((n=5).(De(ellas(solo(una(pertenece(al(grupo(de(sintomáticas.( ((((Calculamos(y(comparamos(la(puntuación(de(la(escala(Goldberg((Goldberg(y(Hillier,( 1979)(de(ansiedad(y(depresión(en(portadoras(de(hemofilia(A(y(el( grupo( control( del( CPRLM.(Los(resultados(se(describen(en(la(Tabla!21.(! ! Tabla!21.(Resultados(de(la(escala(de(Goldberg((Goldberg(y(Hillier,(1979)(en(la(población( de(portadoras(y(controles(del(Centro(de(Prevención(de(Riesgos(Laborales(de(Málaga( (CPRLM).( ( ESCALA!DE!GOLDBERG!! Portadoras!! (n=69)( Grupo!Control! CPRLM! (n=138)( Significación!(p)!de! las!diferencias( Ansiedad!(n,(%)( 15!(21.8)! 58!(42)! 0.004**! Depresión((n,(%)! 10((14.5)( 32((23.2)( 0.136( CPRLM:(Centro(de(Prevención(de(Riesgos(Laborales(de(Málaga.( Los!resultados!de!las!variables!categóricas!se!expresan!en!valores!absolutos!(n)!y!porcentajes!(entre!paréntesis).!! Consideramos!estadísticamente!significativos!niveles!de!p<0.05:!*!p<0.05,!**p<0.01.( ( ( ((((Las(portadoras(de(hemofilia(A,(respecto(a(las(controles(del(CPRLM,(presentan(mayor( prevalencia(de(ansiedad.((( (((Por(otra(parte,(al(ser(la(menorragia(el(tipo(de(sangrado(más(prevalente(en(portadoras( menstruantes,( hemos( evaluado( la( asociación( entre( prevalencia( de( ansiedad( y( depresión( ( con( la( presencia( vs( ausencia( de( menorragia( tanto( en( portadoras( de( hemofilia(A(como(en(las(controles(CPRLM.(Definición(de(menorragia(según(la(escala( ISTHLBAT:( • Portadoras:( - Ansiedad:(33.3%(con(menorragia(vs(12.4%((sin(ella,(p=(0.041.( - Depresión:(26.7%(con(menorragia(vs(5%(sin(ella,(p=((0.000.( 129( • Controles(CPRLM:( - Ansiedad:(63.2%(con(menorragia(vs(39%(sin(ella,(p=(0.048.( - Depresión:(72.2%(con(menorragia(vs(20.3%(sin(ella,(p=((0.000.( (((((Si( usamos( la( definición( de( menorragia( según( la( escala( PBAC,( los( resultados( se( mantienen:(( • Portadoras:(( - Ansiedad:(41.4%(con(menorragia(vs(38.7%(sin(ella,(p=((0.048.( - Depresión:(22.2%(con(menorragia(vs(15%(sin(ella,(p=((0.013.( • Controles(CPRLM:( - Ansiedad:(36%(con(menorragia(vs(sin(ella(16.7%(,(p=(0.079.( - Depresión:(29.6%(con(menorragia(vs(sin(ella(7.1%,(p=(0.000.( ( ( 7.4.! CALIDAD! DE! VIDA! EN! MUJERES! PORTADORAS! DE! HEMOFILIA! A! Y! GRUPO! CONTROL.!! (((((Hemos(analizado(la(calidad(de(vida(de(las(mujeres(objeto(de(estudio(según(la(escala( SFL36((Vilagut(et(al.,(2005;(Ware(et(al.,(1993).(En(la(Tabla!22.(recogemos(los(resultados( de( los( parámetros( analizados( por( el( cuestionario( en( la( población( de( mujeres( portadoras(de(hemofilia(A,(y(según(niveles(de(FVIII.(La(única(diferencia(encontrada(es( una(mayor(actividad(física(en(portadoras(de(hemofilia(A(con(FVIII(menor(o(igual(a(60%( en(comparación(con(las(de(más(de(60%((mediana(100,(92.5L100(RIQ(vs(mediana(95,(80L 100(RIQ,(P=(0.025).(( ( Tabla!22.(Valoración(de(la(calidad(de(vida(según(la(escala(SFL36((Vilagut(et(al.,(2005)(en( la(población(de(portadoras:(diferencias(según(niveles(de(FVIII:c.( ( Concepto!de! escala!SFb36! Portadoras! Global! (n=69)( Portadoras!con:! • FVIII:c!>!40%! (n=63)! • FVIII:c!≤!40%! (n=6)( Significación! (p)!de!las! diferencias! entre! portadoras!con! FVIII:c!>!o!≤! 40%( Portadoras!con:! • FVIII:c!>!60%! (n=53)! • FVIII:c!≤!60%! (n=16)! Significación! (p)!de!las! diferencias! entre! portadoras! con!FVIII:c!>! o!≤!60%( Actividad(Física( 95( (80L100)( Mediana(y(RIQ( • 95((80L100)(¢( • 100((87.5L100)(( Mediana(y(RIQ( ( 0.371( • 95!(80b100)!¢! • 100!(92.5b100)!¢! Mediana(y(RIQ! ! 0.025! 130( Tabla!22((Continuación)! ! ! Concepto!de! escala!SFb36( Portadoras! Global! (n=69)( Portadoras!con:! • FVIII:c!>!40%! (n=63)! • FVIII:c!≤!40%! (n=6)( Significación! (p)!de!las! diferencias! entre! portadoras!con! FVIII:c!>!o!≤! 40%! Portadoras!con:! • FVIII:c!>!60%! (n=53)! • FVIII:c!≤!60%! (n=16)( Significación! (p)!de!las! diferencias! entre! portadoras! con!FVIII:c!>! o!≤!60%! Rol(Físico( 100( (100L100)( Mediana(y( RIQ( • 100(100L100)(¢( • 100((81.3L100)(( Mediana(y(RIQ( ( 0.938( • 100((100L100)(¢( • 100((100L100)(¢( Mediana(y(RIQ( ( 0.159( Dolor(corporal( 70.7( (64.7L77.1)(( media,(IC(95%( • 70.6((64.2L77.6)( • 71.3((49.8L92)( (media,(IC(95%)( ( 0.951( • 69.1((61.5L77.1)( • 75.9((66.6L80.3)( (media,(IC(95%)( ( 0.371( Vitalidad( ( 68.5( (63.3L73.6)(( media,(IC(95%( • 75((55L85)(¢( • 80((65L85)( Mediana(y(RIQ( ( 0.514( • 66..8((60.1L73.3)( • 74.1((66.6L80.3)( (media,(IC(95%)( ( 0.145( Actividad(Social( 76.7( (71.1L81.8)( media,(IC(95%( • 87.5((51.7L100)¢( • 93.8((81.3L100)( Mediana(y(RIQ( ( 0.116( • 76((50.9L100)(¢( • 87.5((62.5L100)( Mediana(y(RIQ( ( 0.178( Rol(Emocional( 100( (55.3L100)(( Mediana(y(RIQ( • 100((55.3.100)(¢( • 100((33.3L100)( Mediana(y(RIQ( ( 0.959( • 100((55.3L100)(¢( • 100((100L100)( Mediana(y(RIQ( ( 0.256( Salud(Mental( 65.4( (60.9L70)( media,(IC(95%( • 64.8((59.5L70.1)( • 72((60L85.3)( media,(IC(95%( ( 0.412( • 63.7((58.1L69.3)( • 71.5((62.3L79.3)( (media,(IC(95%( ( 0.194( Salud(general( 72.9( (68.6L77)( media,(IC(95%( • 71.9((67.4L76.8)( • 84.2((77.5L90L3)( ((media,(IC(95%( ( 0.115( • 72.3((66.8L77.6)( • 75.3((68.9L81.2)( ((media,(IC(95%( ( 0.574( FVIII:c:!Factor!VIII!de!la!coagulación!analizado!por!técnica!coagulométrica.! Los!resultados!de!las!variables!categóricas!se!expresan!en!valores!absolutos!(n)!y!porcentajes!(entre!paréntesis).!Los! de!las!variables!cuantitativas!continuas!en!media!e!IC95%!si!tienen!una!distribución!normal!y!en!mediana!y!RIQ!si!su! distribución!es!asimétrica.!En!caso!de!tener!la!variable!a!estudio!distinta!distribución!según!el!grupo!analizado,!la! expresamos! como! asimétrica! en! todos! los! grupos.! Identificamos! la! variable! con! distribución! asimétrica! con! el! símbolo!¢( Consideramos!estadísticamente!significativos!niveles!de!p<0.05:!*!p<0.05,!**p<0.01.( ! ! (((Al(analizar(comparativamente(la(calidad(de(vida(entre(portadoras(sintomáticas((pese( a( su( reducida( n)( y( asintomáticas,( encontramos( una( mejor( puntuación( en( las( asintomáticas(en(la(función(social,(el(rol(emocional(y(la(salud(general;(si(bien(ninguna( de(ellas(resultó(estadísticamente(significativa.(Los(resultados(se(describen(en(la(Tabla! 23.( ( 131( Tabla! 23.( Resultados( de( la( calidad( de( vida( (escala( SFL36)( (Vilagut( et( al.,( 2005)( en( portadoras(sintomáticas(y(no(sintomáticas.( ( Concepto!de!escala! SFb36! ! !Portadoras!no!sintomáticas! (n=56)( Portadoras!sintomáticas! (n=7)( Significación! (p)!de!las! diferencias! entre! potadoras! sintomáticas!y!! no!( Actividad(Física( Mediana(y(RIQ( 97.5¢( (83.8L100)( 95( (80L100)( ( 0.360( Rol(Físico( Mediana(y(RIQ( 100¢( (100L100)( 100( (100L100)( ( 0.771( Dolor(corporal( (media,(IC(95%)( 71.5( (65L78.2)( 63.5( (40.5L84.6)( ( 0.452( Vitalidad( Mediana(y(RIQ( 75.5¢( (55L88)( 65( (45L80)( ( 0.516( Actividad(Social( Mediana(y(RIQ( 87.5¢( (62.5L100)( 62.5( (50L75)( ( 0.052( Rol(Emocional( Mediana(Y(RIQ( 100¢( (55.3L100)( 66.7( (10L100)( ( 0.139( Salud(Mental( (media,(IC(95%)( 66.4( (61.2L71.1)( 57.1( (47.9L66.3)( ( 0.257( Salud(general( (media,(IC(95%)( 74.4( (70L78.2)( 60.6( (44L80)( ( 0.055( Los!resultados!de!las!variables!categóricas!se!expresan!en!valores!absolutos!(n)!y!porcentajes!(entre!paréntesis).!Los! de!las!variables!cuantitativas!continuas!en!media!e!IC!95%!si!tienen!una!distribución!normal!y!en!mediana!y!RIQ!si!su! distribución!es!asimétrica.!En!caso!de!tener!la!variable!a!estudio!distinta!distribución!según!el!grupo!analizado,!la! expresamos! como! asimétrica! en! todos! los! grupos.! Identificamos! la! variable! con! distribución! asimétrica! con! el! símbolo!¢! Consideramos!estadísticamente!significativos!niveles!de!p<0.05:!*!p<0.05,!**p<0.01.( ( ((Cuando(evaluamos(la(calidad(de(vida(entre(las(portadoras(en(base(a(la(gravedad(de(la( hemofilia,( encontramos( peores( puntuaciones( en( las( portadoras( de( hemofilia( A( moderada(en(todos(los(dominios(del(SFL36.(Estos(peores(resultados(en(calidad(de(vida( son(estadísticamente(significativos(en(lo(referente(a(actividad(física,(rol(físico,(vitalidad,( actividad(social(y(salud(mental.(En(la(Tabla!24.(se(detallan(estos(resultados.( ! ! ! 132( Tabla!24.(Resultados(de(la(calidad(de(vida(según(la(escala(SFL36((Vilagut(et(al.,(2005)(en( portadoras(de(Hemofilia(A,(según(la(gravedad(de(la(hemofilia(que(portan.(( ( Concepto!de! escala!SFb36! Portadoras! Global! (n:(69)! Portadoras!! Hemofilia!A! leve! (n:13)( Portadoras! Hemofilia!A! moderada! (n:5)( Portadoras! Hemofilia!A! grave! (n:51)! Significación! (p)!de!las! diferencias( Actividad! Física! (mediana,!RIQ)! 95! (80b100)! 95! (77.5b100)! 55.1¢(! (43.5b78.6)! 100! (85b100)! ! 0.000**! Rol!Físico! (mediana,!RIQ)! 100! (100b100)! 100! (100b100)! 56.2¢! (30b78.1)! 100! (100b100)! ! 0.021! Dolor(corporal( (mediana,(RIQ)( 74( (51L100)( 74¢(( (46.5L100)( 46.5¢(( (39L73.4)( 84( (52L100)( ( 0.335( Salud(general( (mediana,(RIQ)( 72( (62L87)( 85¢( (79.5L92)( 57.9¢(( (45L76.1)( 72( (65L87)( ( 0.155( Vitalidad! (mediana,!RIQ)! 75! (55b85)! 75! (45b87.5)! 39.6¢! (32.2b61.8)! 80¢(! (55b85)! ! 0.043! Actividad! Social! (mediana,!RIQ)! 87.5! (59.8b100)! 87.5! (50.9b100)! 46.3¢! (31b75.9)! 87.5! (62.5b100)! ! 0.047! Rol( Emocional( (mediana,(RIQ)( 100( (55.3L100)( 100( (77.7L100)( 53.3¢( (27.9L77.7)( 100( (66.7L100)( ( 0.212( Salud! Mental! (mediana,!RIQ)! 72! (51.2b80)! 72! (42.9b90)! 32¢(( (25.5b62.7)! 72! (56b80)! ! 0.021! FVIII:c:!Factor!VIII!de!la!coagulación!analizado!por!técnica!coagulométrica.! Los!resultados!de!las!variables!categóricas!se!expresan!en!valores!absolutos!(n)!y!porcentajes!(entre!paréntesis).!Los! de!las!variables!cuantitativas!continuas!en!media!e!IC!95%!si!tienen!una!distribución!normal!y!en!mediana!y!RIQ!si!su! distribución!es!asimétrica.!En!caso!de!tener!la!variable!a!estudio!distinta!distribución!según!el!grupo!analizado,!la! expresamos! como! asimétrica! en! todos! los! grupos.! Identificamos! la! variable! con! distribución! asimétrica! con! el! símbolo(¢( Consideramos!estadísticamente!significativos!niveles!de!p<0.05:!*!p<0.05,!**p<0.01.( ( (((Los( resultados( comparativos( de( la( calidad( de( vida( entre( la( población( global( de( portadoras(y(el(grupo(control(CPRLM,(se(describen(en(la(Tabla!25.(En(el(conjunto(de( portadoras,( encontramos( una( puntuación( mayor( en( el( dominio( vitalidad.( Por( el( contrario,(las(portadoras(presentan(una(peor(puntuación(en(Actividad(social(y(Salud( mental.(( ! ! 133( Tabla!25.(Resultados(comparativos(de(la(calidad(de(vida,(según(la(escala(SFL36((Vilagut( et( al.,( 2005),( en( las( portadoras( de( hemofilia( A( y( el( grupo( control( del( Centro( de( Prevención(de(Riesgos(Laborales(de(Málaga((CPRLM).(( ( Concepto!de!escala!SFb36! ! Portadoras!Global! (n=69)( Controles!CPRLM! (n=138)( Significación!(p)! de!las!diferencias( Actividad(Física( (mediana,(RIQ)( (95¢( (80L100)( 100¢( (95L100)( 0.181( Rol(Físico( (mediana,(RIQ)( 100¢( (100L100)( 100¢( (81.3L100)( 0.053( Dolor(corporal( (mediana,(RIQ)( 74¢( (51L100)( 72( (51L84)( 0.392( Vitalidad! (mediana,!RIQ)! 75¢! (55b85)! 65¢! (53.5b73.3)! 0.003**! Actividad!Social! (mediana,!RIQ)! 87.5¢! (59.8b100)! 100¢! (75b100)! 0.001**! Rol(Emocional( (mediana,(RIQ)( 100¢( (55.3L100)( 100¢( (66.7L100)( 0.694( Salud!Mental! (mediana,!RIQ)( 72! (51.2b80)( 76¢! (64b84)( 0.028*( Salud(general( (media,(IC(95%)! 72.9( (68.6L77)! 66.8( (61.9L71.4)! 0.139! (((((((((((((((((((((CPRLM:(Centro(de(Prevención(de(Riesgos(Laborales(de(Málaga.( Los!resultados!de!las!variables!categóricas!se!expresan!en!valores!absolutos!(n)!y!porcentajes!(entre!paréntesis).!Los! de!las!variables!cuantitativas!continuas!en!media!e!IC!95%!si!tienen!una!distribución!normal!y!en!mediana!y!RIQ!si!su! distribución!es!asimétrica.!En!caso!de!tener!la!variable!a!estudio!distinta!distribución!según!el!grupo!analizado,!la! expresamos! como! asimétrica! en! todos! los! grupos.! Identificamos! la! variable! con! distribución! asimétrica! con! el! símbolo!¢! Consideramos!estadísticamente!significativos!niveles!de!p<0.05:!*!p<0.05,!**p<0.01.( ( (((No(encontramos(diferencias(en( la(calidad(de(vida(entre(portadoras( y(controles(en( base(a(si(presentan(o(no(menorragia,(ya(sea(por(escore(ISTHLBAT(o(PBAC((datos(no( mostrados).(( Hemos(evaluado(los( resultados( del( cuestionario( SFL36( en( portadoras( de( hemofilia( y( controles(del(CPRLM(con(y(sin(ansiedad.(Los(datos(se(describen(en(la(Tabla! 26.(Las( portadoras( de( hemofilia( A( con( ansiedad,( muestran( una( menor( puntuación( ( en( el( dominio(Rol(Emocional(que(las(portadoras(sin(ansiedad.(En(el(resto(de(los(dominios,(las( puntuaciones(obtenidas(en(portadoras(con(y(sin(ansiedad(son(similares.(( ! ! 134( Tabla!26.!Puntuación(en(el(cuestionario(SFL36((Vilagut(et(al.,(2005)(de(las(portadoras( de(hemofilia,(según(presenten(o(non(ansiedad(en(el(cuestionario(de(Goldberg( (Goldberg(y(Hillier,(1979).( ( Concepto!de!escala!SFb36! Portadoras!con!ansiedad!según! escala!de!Goldberg!! (n=15)( Portadoras!sin!ansiedad!según! escala!de!Goldberg!! (n=54)( Significación! (p)!de!las! diferencias( Actividad(Física( (mediana,(RIQ)( 95¢( (57.1L100)( 100( (88.7L100)( ( 0.095( Rol(Físico( (mediana,(RIQ)( 100¢( (56.2L100)( 100¢( (81.3L100)( ( 0.210( Dolor(corporal( (media,(IC(05%)( 59.5( (44.4L73.9)( 73.8( (66.8L90.2)( ( 0.640( Vitalidad( (mediana,(RIQ)( 65¢( (39.6L80)( 78( (55L85)( ( 0.214( Actividad(Social( (mediana,(RIQ)( 78¢( (51.7L100)( 87.5( (62.5L100)( ( 0.437( Rol!Emocional! (mediana,!RIQ)! 55.3¢! (33.3b100)! 100! (94b100)! ! 0.002**! Salud(Mental( (media,(IC(05%)( 58.1( (47.4L69.1)( 66.5( (62.2L72.4)( ( 0.116( Salud(general( (media,(IC(95%)( 69.9( (61.5L78.4)( 73.8( (69L78.4)( ( 0.467( Los!resultados!de!las!variables!categóricas!se!expresan!en!valores!absolutos!(n)!y!porcentajes!(entre!paréntesis).!Los! de!las!variables!cuantitativas!continuas!en!media!e!IC95%!si!tienen!una!distribución!normal!y!en!mediana!y!RIQ!si!su! distribución!es!asimétrica.!En!caso!de!tener!la!variable!a!estudio!distinta!distribución!según!el!grupo!analizado,!la! expresamos! como! asimétrica! en! todos! los! grupos.! Identificamos! la! variable! con! distribución! asimétrica! con! el! símbolo!¢( Consideramos!estadísticamente!significativos!niveles!de!p<0.05:!*!p<0.05,!**p<0.01.( ( (((Al(analizar(la(calidad(de(vida(con(el(cuestionario(SFL36(en(portadoras(de(hemofilia(A( con(y(sin(depresión,(encontramos(puntuaciones(inferiores(en(todos(los(dominios(en(el( grupo( de( portadoras( con( depresión,( sin( que( ninguna( de( estas( diferencias( sea( estadísticamente(significativa.(Los(resultados(de(describen(en(la(Tabla!27.( ( Tabla!27.(Puntuación(en(el(cuestionario(SFL36((Vilagut(et(al.,(2005)(de(las(portadoras( de(hemofilia,(según(presenten(o(no(depresión(en(el(cuestionario(de(Goldberg( (Goldberg(y(Hillier,(1979).( ! Concepto!de!escala! SFb36! ! Portadoras!con!depresión! según!escala!de!Goldberg!! (n=15)( ( Portadoras!sin!depresión! según!escala!de! Goldberg!! (n=54)( Significación! (p)!de!las! diferencias( ( Actividad(Física( (mediana,(RIQ)( ( 95( (56.6L100)( (((((((((((((((((((( (((((((((((((((((95¢( (85L100)( ( 0.306( 135( Tabla!27((Continuación)( ! ! Concepto!de!escala! SFb36! ( Portadoras!con!depresión! según!escala!de!Goldberg!! (n=15)( ( Portadoras!sin!depresión! según!escala!de! Goldberg!! (n=54)( Significación! (p)!de!las! diferencias( ( Rol(Físico( (mediana,(RIQ)( ( 100( (49.2L100)( ((((((((((((((((( ((((((((((((((((100¢( (100L100)( ( 0.166( ( Dolor(corporal( (mediana,(RIQ)( ( 68.5( (49.4L100)( ((((((((((((((((((( (((((((((((((((((74¢( (51L100)( ( 0.913( ( Vitalidad( (mediana,(RIQ)( ( 75( (39.9L82.5)( ( 75¢( (55L85)( ( 0.751( ( Actividad(Social( (mediana,(RIQ)( ( 68.5( (50.4L90.6)( ( 87.5(( (((((62.5L100)( ( 0.244( ( Rol(Emocional( (mediana,(RIQ)( ( 67.5( (25L100)( ( 100¢( (67.7L100)( ( 0.110( ( Salud(Mental( (media,(IC(95%)( ( 59.7( (44.5L72)( ( 66( (61.3L71.3)( ( 0.340( ( Salud(general( (media,(IC(95%)( ( 68.7( (59.9L76.8)( ( 73.7( (68.5L78.5)( ( 0.425( Los!resultados!de!las!variables!categóricas!se!expresan!en!valores!absolutos!(n)!y!porcentajes!(entre!paréntesis).!Los! de!las!variables!cuantitativas!continuas!en!media!e!IC95%!si!tienen!una!distribución!normal!y!en!mediana!y!RIQ!si!su! distribución!es!asimétrica.!En!caso!de!tener!la!variable!a!estudio!distinta!distribución!según!el!grupo!analizado,!la! expresamos! como! asimétrica! en! todos! los! grupos.! Identificamos! la! variable! con! distribución! asimétrica! con! el! símbolo(¢( Consideramos!estadísticamente!significativos!niveles!de!p<0.05:!*!p<0.05,!**p<0.01.! ( (((Finalmente(hemos(analizado(la(puntuación(del(cuestionario(SFL36(en(los(controles( del(CPRLM(con(y(sin(ansiedad((Tabla!28);(con(y(sin(depresión((Tabla!29).(Encontramos( peores( puntuaciones( en( todos( los( dominios( en( las( controles( con( ansiedad( y( con( depresión,( si( bien( estas( diferencias( son( solo( estadísticamente( significativas( en( los( dominios(Vitalidad,(Actividad(social,(Salud(mental(y(Salud(general.(( ! Tabla!28.(Puntuación(en(el(cuestionario(SFL36((Vilagut(et(al.,(2005)(de(las(controles(del( CPRLM,(según(presenten(o(no(ansiedad(en(el(cuestionario(de(Goldberg((Goldberg(y( Hillier,(1979).( ! Concepto!de!escala! SFb36! ! Controles!CPRLM!con! ansiedad!según!escala!de! Goldberg! (n=58)( Controles!CPRLM!sin! ansiedad!según!escala!de! Goldberg! (n=80)( Significación!(p)!de! las!diferencias( ( Actividad(Física( (mediana,(RIQ)( ( 97.5¢( (90L100)( ( 100¢( (95L100)( ( 0.344(