Implicaciones de la presencia de sobrecrecimiento bacteriano e insuficiencia pancreática exocrina en pacientes sometidos a gastrectomía

AUTOR: Leticia Lucía Mongil Poce http://orcid.org/0000-0001-8783-9041 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es   UNIVERSIDAD DE MÁLAGA FACULTAD DE MEDICINA TESIS DOCTORAL IMPLICACIONES DE LA PRESENCIA DE SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO E INSUFICIENCIA PANCREÁTICA EXOCRINA EN PACIENTES SOMETIDOS A GASTRECTOMÍA. DIRECTORES Ángeles Pérez Aísa Miguel A. Suárez Muñoz DOCTORANDA LETICIA L. MONGIL POCE Málaga, 2015   Dª. Ángeles Pérez Aísa, Doctora en Medicina y Cirugía y D. Miguel Ángel Suárez Muñoz, Doctor en Medicina y Cirugía, profesor asociado del Departamento de Especialidades Quirúrgicas, Bioquímica e Inmunología de la Universidad de Málaga, CERTIFICAN: Que Dª. LETICIA LUCÍA MONGIL POCE ha obtenido y estudiado personalmente bajo nuestra dirección el material necesario para la realización de su Tesis Doctoral titulada Implicaciones de la presencia de sobrecrecimiento bacteriano e insuficiencia pancreática exocrina en pacientes sometidos a gastrectomía, la cual ha finalizado con todo aprovechamiento, habiendo los que la subscriben revisado su Tesis y estando conformes para que sea juzgada. Y para que conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes, expedimos el presente certificado en Málaga a 11 de Noviembre de dos mil quince. Ángeles Pérez Aísa Miguel A. Suárez Muñoz  5 AGRADECIMIENTOS En primer lugar quiero expresar mi agradecimiento a mis directores de tesis, los doctores Ángeles Pérez Aísa y Miguel Ángel Suárez, sin los cuales no hubiera sido posible la realización de este trabajo. En especial, a ti Ángeles por haber confiado en mí para formar parte de él, por tu profesionalidad, por tu tenacidad, y por las innumerables horas que me has dedicado, gracias de todo corazón. Esta tesis va dedicada a mi familia, a Guille y a mis tres pequeñines, Nico, Guille y Lucas, espero que me perdonéis las horas que no he podido estar con vosotros. Sois lo mejor que tengo. A mi madre, por todo lo que me has aguantado en la carrera y me sigues aguantando. A Salva por darme el empujoncito para seguir y por tu ayuda en la corrección, tablas, figuras... A Mari Carmen porque fue la que me metió en la cabeza hacer la tesis doctoral y por estar siempre dispuesta a ayudar sin esperar nada a cambio. A mi hermano Roberto, por ser siempre un ejemplo a seguir. Y por supuesto, a mis abuelos, Paco y Antonia, que estarían enormemente orgullosos de su nieta.  6 ÍNDICE GENERAL Índice pormenorizado .............................................................................................. 7 Índice de acrónimos ................................................................................................. 10 Índice de tablas ........................................................................................................ 11 Índice de figuras ...................................................................................................... 12 Índice de anexos ...................................................................................................... 12 1. Introducción ......................................................................................................... 13 2. Objetivos….. ........................................................................................................ 64 3. Material y método ................................................................................................ 66 4. Resultados .......................................................................................................... 76 5. Discusión .......................................................................................................... 94 6. Conclusiones ........................................................................................................ 105 7. Referencias bibliográficas ................................................................................... 107 8. Anexos .......................................................................................................... 129  7 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................ 13 1.1. Implicaciones fisiopatológicas de la gastrectomía en el proceso de la digestión ..................................................................................................... 14 1.1.1. Breve recuerdo de la fisiología gástrica y pancreática ..................... 14 1.1.1.1. Secreción ácida gástrica .................................................. 14 1.1.1.2. Motilidad gástrica ........................................................... 15 1.1.1.3. Regulación de la secreción exocrina pancreática............17 1.1.2. Gastrectomía y técnicas de reconstrucción del tránsito intestinal ... 18 1.1.3. Técnicas de reconstrucción del tránsito gastrointestinal .................. 19 1.1.3.1. La reconstrucción Billroth I ............................................ 19 1.1.3.2. La reconstrucción Billroth II ........................................... 20 1.1.3.3. La gastroyeyunostomía en Y de Roux ............................ 21 1.1.4. Síndromes postgastrectomía ............................................................ 22 1.1.4.1. Síndrome de vaciamiento rápido (síndrome de dumping) ........................................................................ 23 1.1.4.2. Síndrome del asa aferente ............................................... 24 1.1.4.3. Obstrucción del asa eferente ........................................... 25 1.1.4.4. Gastritis por reflujo alcalino ........................................... 25 1.1.4.5. Vaciamiento gástrico retardado ...................................... 25 1.1.4.6. Estasis de Roux o síndrome del asa de Roux .................. 26 1.1.4.7. Colelitiasis ....................................................................... 26 1.1.4.8. Carcinoma gástrico remanente ........................................ 26 1.1.4.9. Trastornos metabólicos ................................................... 26 1.1.5. Malnutrición y pérdida de peso tras la gastrectomía ........................ 27 1.2. Sobrecrecimiento bacteriano (SIBO) ............................................................ 29 1.2.1. Introducción ..................................................................................... 29 1.2.2. Definición de SIBO ......................................................................... 30 1.2.3. Etiopatogenia .................................................................................... 31 1.2.4. Prevalencia ....................................................................................... 32 1.2.5. Fisiopatología y manifestaciones clínicas ........................................ 35 1.2.5.1. Pérdida de peso en SIBO ................................................ 33 1.2.5.2. Déficits de vitaminas liposolubles A, D y E ................... 34 1.2.5.3. Déficits de vitamina B12 e hierro ................................... 34 1.2.6. Diagnóstico de SIBO ........................................................................ 35 1.2.6.1. Aspiración y cultivo cuantitativo de intestino delgado ... 35 1.2.6.2. Pruebas del aliento .......................................................... 36  8 a. Cuestiones metodológicas en las pruebas del aliento con hidrógeno y metano ..................................... 38 b. Test del aliento con lactulosa ( TAHL) .......................... 39 c. Test del aliento con glucosa (TAHG) ............................. 40 1.2.6.3. Ensayo terapéutico ......................................................... 36 1.2.7. Tratamiento de SIBO ....................................................................... 42 1.2.7.1.Tratamiento de la enfermedad subyacente ....................... 42 1.2.7.2. Corrección de los déficits nutricionales .......................... 43 1.2.7.3. Antibióticos ..................................................................... 43 1.2.8. SIBO en los pacientes gastrectomizados ......................................... 45 1.3. Insuficiencia pancreática exocrina (IPE) ..................................................... 47 1.3.1. Introducción ..................................................................................... 47 1.3.2. Causas de IPE .................................................................................. 47 1.3.3. Fisiopatología y manifestaciones clínicas ........................................ 48 1.3.4. Diagnóstico de IPE .......................................................................... 50 1.3.4.1. Pruebas directas ............................................................. 50 1.3.4.2. Pruebas indirectas ........................................................... 52 a. Pruebas orales ............................................................... 52 b. Enzimas pancreáticas en las heces ............................... 52 c. Cuantificación de grasa fecal (CGF) ............................ 53 d. Prueba del aliento con triglicéridos marcados con 13C 53 1.3.5. Tratamiento de IPE .......................................................................... 56 1.3.5.1. Indicaciones del TES ...................................................... 56 1.3.5.2. Modificaciones dietéticas en pacientes con IPE ............. 56 1.3.5.3. Factores asociados a una eficacia insuficiente del TES .. 59 1.3.5.4. Efectos secundarios TES ................................................. 60 1.3.6. IPE en los pacientes gastrectomizados ............................................. 60 2. OBJETIVOS…. .................................................................................................... 64 Objetivo principal ....................................................................................... 65 Objetivos secundarios ................................................................................ 65 3. MATERIAL Y MÉTODO ................................................................................... 66 3.1. Diseño del estudio ........................................................................................ 67 3.1.1. Ámbito y sujetos del estudio ............................................................ 67 3.1.2. Criterios de inclusión ...................................................................... 67 3.1.3. Criterios de exclusión ....................................................................... 67 3.1.4. Tamaño muestral .............................................................................. 68 3.1.5. Tiempo ............................................................................................. 68  9 3.2. Variables del estudio .................................................................................... 68 3.2.1. Variables resultados o dependientes ............................................... 68 3.2.2. Variables secundarias o independientes ........................................... 68 3.2.2.1. Variables sociodemográficas .......................................... 68 3.2.2.2. Variables clínicas ............................................................ 68 3.3. Cronograma e instrumentación ..................................................................... 69 3.3.1. Evaluación de SIBO ......................................................................... 69 3.3.2. Evaluación de IPE ............................................................................ 72 3.4. Análisis estadístico ....................................................................................... 74 3.5. Consideraciones éticas .................................................................................. 75 4. RESULTADOS .................................................................................................... 76 4.1. Análisis descriptivo de la población a estudio ............................................. 77 4.2. Evaluación de la prevalencia de SIBO en los pacientes gastrectomizados . 80 4.2.1. Análisis bivariante. Análisis comparativo entre la presencia o ausencia de SIBO ............................................................................. 81 4.2.2. Análisis descriptivo de los TAHMG y tratamientos utilizados en el SIBO. ........................................................................................ 83 4.2.3. Prevalencia de SIBO multirresistente ............................................. 86 4.3. Análisis descriptivos de los pacientes con SIBO negativizado .................... 86 4.3.1. Comparación de los parámetros nutricionales basales y tras la primera analítica en los SIBO negativizado ................................ 87 4.4. Evaluación de la prevalencia de IPE en los gastrectomizados .................... 88 4.4.1. Análisis bivariante. Análisis comparativo entre la presencia o ausencia de IPE. ............................................................................. 88 4.4.2. Prevalencia de IPE en función de ser SIBO negativo naive o SIBO negativizado. ........................................................................... 90 4.4.3. Secuencia de los test de 13C-MTG .................................................. 91 4.4.4. Seguimiento nutricional en los paciente con presencia de IPE corregida con TES. ....................................................................... 92 5. DISCUSIÓN..... .................................................................................................... 94 6. CONCLUSIONES .............................................................................................. 105 7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................... 107 8. ANEXOS .................................................................................................... 129 Introducción  16 acomodación en el que el volumen gástrico se duplica o triplica, gracias a lo cual los alimentos quedan retenidos en el estómago hasta que puedan ser distribuidos hacia el antro. El tono fúndico refleja un equilibrio entre aferencias colinérgicas (excitadoras) y nitrérgicas (inhibidoras); durante el ayuno dominan las aferencias colinérgicas. Al ingerir algún alimento, se pone en marcha la respuesta de acomodación mediante la estimulación de los mecanorreceptores que induce la distensión. Mediado por un reflejo vagal, se produce la activación de las eferentes vagales inhibitorias o la inhibición de las eferentes vagales excitatorias al fondo gástrico por lo que se induce la relajación del mismo. En el lado eferente, el principal neurotransmisor inhibitorio es el óxido nítrico; también puede intervenir el péptido inhibidor vasoactivo. En la vía inhibitoria participan también los receptores serotoninérgicos de las neuronas nitrérgicas. Se han identificado otros factores que pueden modular el tono fúndico. La distensión antral (un reflejo gastrogástrico), la acidificación duodenal, la distensión y perfusión intraluminal de líquidos y proteínas (un reflejo duodenogástrico) y la distensión del colon (un reflejo cologástrico) inducen relajación. El vaciamiento gástrico normal es un proceso complejo, de tal forma que el vaciado de los líquidos y de los sólidos (suspendidos en la fase líquida) depende en última instancia de la interacción entre la fuerza propulsora generada por las contracciones tónicas del estómago proximal y la resistencia que oponen el antro, el píloro y el duodeno. Los líquidos se dispersan rápidamente por todo el estómago y son evacuados sin un período de retraso. El vaciado de lo líquidos sigue un patrón exponencial muy sencillo; la velocidad del vaciado depende del volumen ingerido, del contenido de nutrientes y de la osmolaridad del líquido. La velocidad de evacuación de las comidas líquidas depende en gran medida de la interacción entre el volumen gástrico, por un lado, y los mecanismos de retroalimenación duodenales, por el otro. Los sólidos se evacuan en dos fases: una fase de retraso inicial, durante la que apenas se produce evacuación, seguida de una fase de vaciado lineal. El componente sólido queda retenido inicialmente en el estómago proximal; al evacuar los líquidos, el componente sólido pasa al antro para ser triturado y posteriormente vaciado. Por consiguiente, la redistribución constituye un componente importante en la fase de retraso. Otro componente fundamental es la capacidad de la región antropilórica para diferenciar las partículas sólidas por su tamaño, de tal manera que solo cuando las Introducción  17 partículas sólidas alcanzan un tamaño de 1 mm. consiguen pasar el píloro y su paso al duodeno se produce de una manera lenta y progresiva, asegurando el papel digestivo de la secreción pancréatica. 1.1.1.3. Regulación de la función exocrina del páncreas La secreción exocrina del páncreas, a través del jugo pancreático, es la responsable de la transformación de los distintos principios inmediatos contenidos en los alimentos en pequeñas moléculas aptas para ser absorbidas a través de la pared intestinal y ser incorporadas al medio interno. Esta se puede producir de forma espontánea (secreción basal o interdisgestiva) o en respuesta a la presencia de comida en el duodeno (secreción postprandrial). La regulación de la secreción postprandial está sujeta a un doble control, neuronal y hormonal, que dependiendo de donde se origine se divide de forma didáctica en fase cefálica, gástrica e intestinal, aunque en realidad se superponen y actúan de forma sincrónica. -Fase cefálica: la visión, el olor y la masticación de los alimentos estimulan los fotorreceptores visuales y quimiorreceptores gustativos y olfativos creando un estímulo encefálico que se trasmite a través del nervio vago hacia el estómago (produciendo la liberación de la gastrina por parte de las células G del antro que provocan una importante secreción gástrica de ácido) y sobre las células acinares del páncreas. -Fase gástrica: la distensión de las paredes del estómago ante la llegada del alimento contribuye a la secreción gástrica de ácido mediante la liberación de gastrina antral, a la vez que activa reflejos vago-vagales que originan una secreción enzimática e hidroelectrolítica por el páncreas. El estómago, como se ha referido anteriormente, también interviene sobre la secreción pancreática al regular la entrada del quimo al duodeno, modulando la liberación escalonada de estimulantes alimenticios. -Fase intestinal: el contacto del ácido gástrico en el duodeno libera secretina endógena, presente en los enterocitos duodenales, estimulando la secreción de abundante agua y bicarbonato por parte del páncreas, fundamental para alcalinizar el pH duodenal y asi crear un ambiente óptimo para la secreción de las enzimas. Al mismo tiempo, la secretina frena la secreción gástrica, evitando la llegada de una carga Introducción  18 excesiva de ácido durante la fase postprandial tardía. A su vez, la presencia de triglicéridos, péptidos y calcio en el duodeno activa la liberación de colecistoquinina (CCK) por parte de las células duodenales. Ésta estimula la secreción pancreática rica en enzimas, a la vez que provoca la secreción de la vesícula biliar facilitando con ello la llegada de bilis al duodeno. La presencia de las sales biliares a este nivel favorece la emulsión de las grasas, facilitando con ello la acción de la lipasa y fosfolipasa pancreática. Al mismo tiempo la CCK estimula la motilidad intestinal. 1.1.2. Gastrectomía y técnicas de reconstrucción del tránsito intestinal La gastrectomía es la técnica quirúrgica empleada cuando se extirpa el estómago. Ésta puede ser total, cuando se extirpa el estómago de forma completa o parcial, si es solo una parte del mismo, seguida siempre de la reconstrucción del tránsito digestivo. Las indicaciones de resección gástrica han cambiado drásticamente en las últimas cuatro décadas, y su incidencia global ha disminuido2. La reducción más marcada ha ocurrido en los pacientes con enfermedad ulcerosa péptica debido al mejor conocimiento de su fisiopatología en la era del Helicobacter Pilory (HP) y al desarrollo de fármacos como los Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP). De tal manera que la cirugía electiva de la úlcera péptica prácticamente ha desaparecido y las indicaciones urgentes como la perforación y el sangrado han disminuido considerablemente, lo que sugiere un mejor control de la enfermedad. Por lo tanto hoy en día, la mayoría de las gastrectomías se realizan debido a procesos neoplásicos del estómago, representado en más del 90% por el adenocarcinoma gástrico, habitualmente denominado cáncer gástrico (CG). El CG sigue constituyendo la segunda neoplasia maligna digestiva en cuanto a frecuencia, y la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer en el mundo3 a pesar de que su incidencia ha experimentado un progresivo descenso en todo el mundo desde la segunda mitad del siglo XX. Esta disminución puede explicarse por la mejora de las condiciones de vida y de conservación de alimentos, y por el incremento en el consumo de frutas frescas, vitaminas y vegetales. En conjunto, el CG suele afectar a personas de edad avanzada (el 80% de los casos se diagnostica en mayores de 65 años), predomina en los varones y es más frecuente en los estratos de bajo nivel socioeconómico. La cirugía es el único tratamiento potencialmente curativo, mediante la ablación quirúrgica completa del tumor con márgenes libres y extirpación de los ganglios linfáticos Introducción  19 adyacentes. De forma general, el tratamiento en pacientes con carcinomas distales es la gastrectomía subtotal y en los proximales, la gastrectomía total4. Sin embargo, los efectos adversos de este tipo de cirugía son significativos, incluyendo un amplio espectro de síntomas como se reflejan en la tabla 1 y que de forma general se han incluido dentro de los llamados síndromes postgastrectomía (SPG). S SÍNTOMAS CLÍNICOS COMUNES TRAS LA CIRUGÍA GÁSTRICA • SÍNTOMAS ALIMENTARIOS POSTPRANDIALES - Saciedad precoz - Vómitos - Reflujo gástrico alcalino o biliar - Disconfort abdominal • DIARREA • PÉRDIDA DE PESO • MALDIGESTIÓN • ANEMIA • ENFERMEDAD ÓSEA Tabla 1. Síntomas comunes tras la cirugía gástrica. Tomado de la referencia 3 1.1.3. Técnicas de reconstrucción del tránsito gastrointestinal Tras la gastrectomía es necesario la reconstrucción del tránsito gastrointestinal superior. Se ha discutido mucho sobre cuál es el mejor método de reconstrucción, de forma que permita una adecuada ingesta oral y evite la malnutrición en estos pacientes. Hoy en día existen más de 70 métodos de reconstrucción5. Sin embargo, no existe un método de reconstrucción ideal ya que en mayor o menor medida, todos están relacionados con algún SPG. De forma general se dividen en aquellos que preservan la continuidad duodenal, los que preservan la continuidad yeyunal, los que preservan ambas, y aquellos que incorporan algún tipo de reconstrucción en bolsa, creando un reservorio. Los métodos de reconstrucción más utilizados tras la gastrectomía parcial son la reconstrucción en Billroth I, en Billroth II y la Y de Roux. Introducción  20 1.1.3.1. La reconstrucción Billroth I preserva la continuidad duodenal y yeyunal anastomosando el remanente gástrico al muñón duodenal con anastomosis término-términal. Es el método de reconstrucción preferido cuando el remanente gástrico proximal y el muñón duodenal se pueden aproximar sin tensión, lo cual es generalmente posible solo tras antrectomía (figura 1). Figura 1. Reconstrucción Billroth I. 1.1.3.2. La reconstrucción Billroth II anastomosa el remanente gástrico al yeyuno proximal con una anastomosis término-lateral. Esta reconstrucción preserva la continuidad yeyunal pero no la duodenal, y se utiliza cuando la reconstrucción Bilroth I no es posible tal y como ocurre con una gastrectomía distal más extendida. La reconstrucción en Billtoth II tiene un asa aferente desde el duodeno y un asa eferente que se extiende distalmente ( figura 2). Introducción  21 Figura 2. Reconstrucción Billroth II. 1.1.3.3. La gastroyeyunostomía en Y de Roux desvía el drenaje bilioso lejos del remanente gástrico, y es la técnica que prefieren la mayoría de los cirujanos en Europa y en Estados Unidos como reconstrucción del tránsito gastrointestinal. Consiste en la sección de un asa yeyunal ascendiendo la porción distal que se anastomosa al estómago restante de forma termino-lateral. Distalmente se anastomosa el extremo proximal del yeyuno para crear una Y de forma terminolateral (figura 3). Figura 3. Reconstrucción en Y de Roux Introducción  22 En un metaanálisis reciente donde se compara los tres tipos de reconstrucción del tránsito intestinal tras la gastrectomía distal por cáncer gástrico, se concluye que presentan menos síntomas de reflujo, con reducción significativa de la gastritis y esofagitis por reflujo y una mejora sustancial de la calidad de vida los pacientes con la anastomosis en Y de Roux6. La esofagoyeyunostomía en Y de Roux, es la anastomosis de elección para la reconstrucción del tránsito intestinal tras la gastrectomía total. Tras la gastrectomía existe una alteración en la fisiología de la digestión y absorción inducidos por el propio procedimiento quirúrgico per se, de tal manera que los pacientes desarrollan una pérdida de peso. Muchos autores7–9 han sugerido que la pérdida de peso es secundaria a una inadecuada ingesta calórica, debido a la pérdida de reservorio gástrico. En base a esto, distintos estudios10–15 han propuesto la construcción de pouch o bolsas yeyunales con el fin de aumentar la capacidad de comida postoperatoria y enlentecer el tránsito intestinal, mejorando así la pérdida de peso. Sin embargo, estos estudios tienen pequeño tamaño muestral y utilizan diferentes técnicas de reconstrucción de pouch; por lo que actualmente, no existe suficiente evidencia para garantizar que el añadir el tiempo operatorio necesario para la construcción de pouch yeyunal como reservorio gástrico mejore los síntomas postgastrectomía. 1.1.4. Síndromes postgastrectomía Los SPG constituyen el conjunto de signos y síntomas que aparecen tras la cirugía gástrica. Se excluyen las molestias aparecidas en el postoperatorio precoz, que constituyen las complicaciones postoperatorias. El primer SPG se observó poco después de que se realizara la primera gastrectomía: Billroth reportó un caso de dolor epigástrico asociado a vómitos biliosos como secuela de una cirugía gástrica en 188516. Los SPG excepcionalmente son secundarios a una alteración en la técnica quirúrgica o una selección inadecuada de los pacientes. Generalmente se originan por una o varias de las alteraciones funcionales gástricas, y en ocasiones intestinales y/o bilio-pancreáticas que son provocadas por la cirugía. Estas alteraciones son: la reducción de la secreción clorhidropéptica y del factor intrínseco del estómago Introducción  23 provocadas por la reducción gástrica y la vagotomía, SIBO provocados por la hipoclorhidria, retraso del vaciamiento de sólidos por ausencia de contracciones antrales, reflujo del contenido intestinal al estómago por pérdida de la resistencia antropilórica, asincronía entre el vaciamiento gástrico rápido y el bilio-pancreático más lento, hipotonía de la vesícula biliar por la vagotomía y/o disminución de CCK, IPE por falta de inervación vagal del páncreas y/o secreción de secretina. La prevalencia de éste síndrome es muy variable según los diferentes autores, en relación con el tipo de estudio (prospectivo o retrospectivo), la técnica quirúrgica utilizada y el tiempo trascurrido desde la cirugía. En general la cirugía más agresiva corresponde a un mayor porcentaje de SPG. Con el paso del tiempo este número disminuye, y a largo plazo el 80% de los sujetos están asintomáticos y del resto solo el 4% tienen síntomas severos. Debido a la práctica desaparición de la cirugía electiva en la úlcera péptica existe un cambio en el perfil demográfico de los pacientes gastrectomizados, de tal manera que los pacientes con CG suelen tener una edad más avanzada con un ligero predominio masculino16. Las entidades clásicas que constituyen este síndrome son: el síndrome de dumping, el remanente gástrico pequeño, gastritis por reflujo alcalino, la atonía gástrica crónica, estasis de Roux, y el síndrome del asa aferente y eferente. 1.1.4.1. Síndrome de vaciamiento rápido (síndrome de dumping) El síndrome de dumping es uno de los más comunes SPG. Se ha separado en precoz (de 20-30 minutos) y tardío (2 o 3 horas) en función del intervalo entre la ingestión de la comida y el inicio de los síntomas. El vaciamiento precoz es más frecuente, con más efectos digestivos y menos efectos cardiovasculares. Los síntomas digestivos son náuseas y vómitos, sensación de plenitud epigástrica, dolor abdominal y a menudo diarrea explosiva. Los síntomas cardiovasculares son palpitaciones, diaforesis, taquicardia, desvanecimiento, mareo, enrojecimiento cutáneo y, en ocasiones, visión borrosa. Este complejo de síntomas puede desarrollarse tras cualquier técnica quirúrgica pero es más frecuente después de la gastrectomía parcial con reconstrucción Billroth II. El vaciamiento rápido consiste en el tránsito rápido de alimento de elevada osmolaridad desde el estómago al intestino delgado. Se produce porque la gastrectomía, o cualquier otra interrupción del mecanismo del esfínter pilórico, impiden que el Introducción  24 estómago prepare su contenido y lo libere al intestino proximal en forma de pequeñas partículas en solución isotónica. El bolo alimenticio hipertónico resultante pasa al intestino delgado, lo cual induce un rápido desvío de líquido extracelular a la luz intestinal para alcanzar la isotonicidad, produciendo distensión luminal, que induce las respuestas del sistema nervioso autónomo mencionadas más arriba. Los síntomas asociados al síndrome de vaciamiento precoz pueden ser secundarios a la liberación de varios agentes humorales, como serotonina, sustancias similares a la bradicinina, neurotensina y enteroglucagón. El defecto básico del dumping tardío consiste también en que el estómago se vacía a gran velocidad. Sin embargo, guarda relación de manera específica con los carbohidratos que son liberados rápidamente al intestino proximal. Cuando los carbohidratos pasan al intestino delgado, son absorbidos de inmediato, dando lugar a hiperglucemia, que desencadena la liberación de grandes cantidades de insulina para controlar el aumento de azúcar en la sangre. Ello induce una sobrecompensación, de modo que se produce una profunda hipoglucemia en respuesta a la insulina. En consecuencia, se activa la glándula suprarrenal, que libera catecolaminas, y todo ello resulta en diaforesis, temblor, ligera cefalea, taquicardia y confusión. Las medidas dietéticas suelen bastar para tratar a la mayoría de los pacientes, entre ellas se incluyen evitar alimentos que contengan grandes cantidades de azúcar, ingerir con frecuencia pequeñas comidas ricas en grasa y proteína. La ingesta diaria se debería dividir en, al menos, 6 comidas y separar líquidos y sólidos durante las comidas. En algunos pacientes sin respuesta a las medidas dietéticas, los agonistas de la somatostatina, el octreótido son los fármacos de elección. Estos péptidos inhiben el vaciamiento gástrico, prolongan el tránsito intestinal de la comida ingerida e inhiben los cambios circulatorios inducidos por al comida. Sin embargo, se ha observado una pérdida de eficacia con el tiempo y abandono del tratamiento por efectos secundarios. La acarbosa, 50 mg. 3 veces al día se puede utilizar para la prevención del dumping tardío, es un inhibidor competitivo de la hidrolasa y retrasa la digestión de los carbohidratos y su absorción. Se han propuesto diversos abordajes quirúrgicos para el tratamiento de estos pacientes. 1.1.4.2. Síndrome del asa aferente Este SPG no se suele ver en la actualidad debido al importante descenso del tratamiento en la úlcera péptica con gastrectomía parcial y reconstrucción B-II. El síndrome del asa aferente se debe a la obstrucción parcial de la rama aferente que es Introducción  25 incapaz de vaciar su contenido. Después de la obstrucción se produce una acumulación de secreciones pancreáticas y hepatobiliares dentro de la rama, dando lugar a su distensión, lo que provoca molestias epigástricas y espasmos. La presión intraluminal puede aumentar en medida suficiente para vaciar con fuerza el contenido del asa aferente hacia el interior del estómago, dando lugar a vómito biliar, que ocasiona alivio inmediato de los síntomas. Tras la sospecha clínica, el diagnóstico se corrobora mediante un tomografía computerizada que refleja la distensión crónica del duodeno. Para este problema mecánico, está indicada la corrección quirúrgica, revisando la anastomosis B-II o su conversión a construcción en Y de Roux. 1.1.4.3. Obstrucción del asa eferente La obstrucción del asa eferente es inhabitual. Puede producirse en cualquier momento, aunque más del 50% de los casos se registran en el primer mes después de la intervención. Resulta difícil establecer el diagnóstico. Los síntomas iniciales que puede referir el paciente son dolor en abdomen superior izquierdo de naturaleza cólica, vómitos biliares y distensión abdominal. El diagnóstico suele establecerse por estudio del estómago por contraste gastrointestinal, constatándose la ausencia de la entrada de bario en la rama eferente. El tratamiento es quirúrgico. 1.1.4.4. Gastritis por reflujo alcalino Esta entidad es menos frecuente ahora de lo que ha sido anteriormente por la preferencia de reconstrucción en Y de Roux por la mayoría de los cirujanos. La gastritis y el reflujo biliar son más frecuentes tras la reconstrucciones B-I y B-II, como se ha demostrado en distintos estudios17–19. Tras la gastrectomía es frecuente el reflujo de bilis, pero los síntomas incapacitantes son infrecuentes. En un porcentaje reducido de pacientes, este reflujo se asocia a dolor abdominal epigástrico grave, acompañado de vómitos biliares y pérdida de peso. Una vez establecido el diagnóstico, el tratamiento ha de orientarse al alivio de los síntomas. Por desgracia la mayoría de los tratamientos médicos que se han intentado no han mostrado beneficios mantenidos. Así pues, en pacientes con síntomas que no responden al tratamiento, la técnica quirúrgica de elección es la conversión de la anastomosis BI y BII en una gastroyeyunostomía en Y de Roux, en la que la rama de Roux se alarga hasta más de 40 cm. Introducción  32 A ALTERACIONES ANATÓMICAS O ADQUIRIDAS - Diverticulosis del intestino delgado - Estenosis de intestino delgado - Fístulas de intestino delgado - Enfermedad de Chron de intestino delgado A ALTERACIONES QUIRÚRGICAS DEL TRACTO GASTROINTESTINAL - Funduplicatura gástrica - Resección gástrica - Bypass gástrico - Resección del intestino delgado - Resección de la válvula ileocecal A ALTERACIONES DE LA MOTILIDAD GASTROINTESTINAL - Gastroparesia - Pseudoobstrucción de intestino delgado - Inercia colónica O OTRAS ALTERACIONES GASTROINTESTINALES - Enfermedad celíaca - Pancreatitis crónica - Aclorhidria - Cirrosis hepática A ALTERACIONES SISTÉMICAS - Diabetes mellitus - Esclerodermia - Amiloidosis - Hipotiroidismo - Estados de inmunodeficencia - Insuficiencia renal terminal M MISCELÁNEAS - Edad avanzada - Uso crónico de narcóticos - Uso crónico de IBP? Tabla 2: Trastornos asociados al SIBO 1.2.4. Prevalencia La prevalencia exacta de SIBO y su relación con otros trastornos clínicos sigue siendo incierta, debido a que no existe consenso en la definición de SIBO. Los datos sobre la prevalencia dependen de la población estudiada y del método diagnóstico empleado para detectar y definir la presencia de SIBO73. De tal forma que se ha descrito un prevalencia de SIBO en la enfermedad celíaca del 9-67%74,75, de un 25-88% en la enfermedad de Crohn76,77, del 34-92% en pancreatitis crónica78,79 y del 4-78% en el Introducción  33 SII68,71,80–83. En los pacientes gastrectomizados se ha descrito la presencia de SIBO en un 63-86% 84–86. 1.2.5. Fisiopatología y manifestaciones clínicas La mayoría de los pacientes con SIBO están asintomáticos o presentan síntomas inespecíficos como distensión, flatulencia o disconfort abdominal. Existen pocos estudios que se hayan centrado en identificar los síntomas clínicos predominantes en los pacientes con SIBO. Los que lo han realizado, sugieren que el síntoma más frecuente es la diarrea (13-89%), seguido del dolor abdominal y la hinchazón abdominal. Aunque se han descrito otros muchos síntomas en el SIBO, el significado de estos es difícil de determinar, dado que la mayoría de los estudios no han utilizado cuestionarios de síntomas validados56. Además hay que tener presente que dado que el SIBO puede ser secundario a una serie de trastornos locales y sistémicos, sus síntomas están distorsionados por los síntomas de la enfermedad subyacente y por tanto las manifestaciones clínicas del SIBO dependen de la severidad de dicha enfermedad54. Con menor frecuencia, los pacientes presentan signos de malabsorción de nutrientes, como pérdida de peso, déficit de vitaminas liposolubles y déficits de micronutrientes (hallazgos más frecuentes en pacientes con antecedentes de cirugías con bypass yeyunoileal o síndrome de intestino corto)87 contribuyendo a la malnutrición de los pacientes. 1.2.5.1. Pérdida de peso en SIBO La malabsorción de carbohidratos, proteínas y grasas reduce la disponibilidad de nutrientes en el cuerpo humano con la posterior pérdida de peso. La malabsorción grasa con esteatorrea se debe principalmente a la desconjugación bacteriana de los ácidos biliares, que los hace inhábiles para ejercer su función de emulsión de grasas88. Por otra parte, los ácidos biliares libres (hidroxilados) y el ácido litocólico (producto de degradación bacteriana de las sales biliares) ejercen un efecto tóxico sobre la mucosa incrementando la secreción de agua y electrolitos a la luz intestinal, que explica el carácter acuoso de la diarrea en muchos casos, además de contribuir a la malabsorción grasa y de otros nutrientes. Introducción  34 Con respecto a las proteínas, se ha postulado que en el SIBO la microbiota es responsable de la desaminación de las proteínas de la dieta en el lumen intestinal. Como consecuencia existe una desviación del nitrógeno de la dieta hacia la formación de urea, dejando de estar disponible para el anabolismo proteico del cuerpo humano89. La malabsorción de carbohidratos obedece en el SIBO a una reducción de la función de disacaridasas secundario al daño del enterocito y la degradación intraluminal de los azúcares por las propias bacterias. Esto conduce a la aparición de un contenido hiperosmolar en la luz intestinal que explica la aparición de la diarrea al atraer fluido desde el compartimiento vascular (diarrea osmótica). Por otra parte, los azúcares no absorbidos son fermentados por las bacterias con la aparición de elevadas cantidades de gases (dióxido de carbono, hidrógeno y metano), lo que explica la distensión y la flatulencia que sufren estos pacientes. A su vez, la degradación de los carbohidratos por las bacterias produce elevadas concentraciones de ácidos grasos de cadena corta (butirato, propionato, lactato y acetato) que incrementan la secreción de agua y electrolitos a la luz del colon. Los tóxicos resultados de la fermentación bacteriana, pueden dañar el revestimiento mucoso interno del intestino y del colon90. Un estudio con biopsias de intestino delgado en pacientes con SIBO demostró un adelgazamiento de la mucosa y de las criptas, con un aumento de linfocitos intraepiteliaes91. 1.2.5.2. Déficits de vitaminas liposolubles A, D y E La osteomalacia o la hipocalcemia puede ocurrir en el SIBO por déficit de la vitamina D, siendo la osteoporosis una complicación reconocida del SIBO. De tal forma que se ha visto una densidad mineral ósea disminuida en el cuello femoral y de la espina lumbar en los pacientes con SIBO que en una población de referencia 92. Se han descrito casos de síndromes por déficit de vitamina E (neuropatía, células T anormales)93,94 y un caso de ceguera nocturna por déficit de vitamina A secundario al SIBO95. Los niveles de vitamina K, sin embargo, están normales o elevados en el contexto del SIBO como resultado de la síntesis bacteriana de vitamina K. Introducción  35 1.2.5.3. Déficits de vitamina B12 y hierro Aunque las bacterias intestinales sintetizan vitamina B12, algunas cepas (aerobios y anaerobios Gram-negativos facultativos) ejercen un efecto competitivo con los mecanismos de absorción de la vitamina B12 determinando una malabsorción de esta96, por lo que puede ocurrir una anemia megaloblástica. Se ha publicado una polineuropatía por déficit de vitamina B12, atribuido a la gran reducción de la absorción de la vitamina B12 libre y unida al factor intrínseco97 en el SIBO. La anemia ferropénica parece ser secundaria al daño mucoso causado por las toxinas bacterianas, a los ácidos grasos de cadena corta y/o los ácidos biliares libres (hidroxilados), disminuyendo la absorción de hierro56. Los niveles de folato, en cambio, pueden estar elevados como consecuencia de la producción bacteriana. 1.2.6. Diagnóstico de SIBO 1.2.6.1. Aspiración y cultivo cuantitativo de intestino delgado La prueba diagnóstica de referencia o gold estándar del SIBO es la aspiración de líquido de intestino delgado con cultivo y recuento de bacterias del aspirado53; tradicionalmente se ha definido como diagnóstico el hallazgo de ≥105 UFC/ml en el cultivo de un aspirado yeyunal. Sin embargo, como se ha comentado anteriormente, estos primeros estudios se basaban en pacientes con asas ciegas y reconstrucción Billroth II; en una revisión sistemática57,58 de la literatura se cuestiona este umbral dado que el cultivo yeyunal en sujetos normales, rara vez excede de 103 UFC/ml, considerándose este umbral como nueva definición de SIBO54. Se han descrito diversas técnicas para recoger el contenido del intestino delgado, entre ellas la intubación duodenal con guía radioscópica y la recogida endoscópica de líquido98, y el cepillado de la mucosa duodenal con un cepillo citológico99. El aspirado puede recogerse fácilmente durante la realización de una endoscopia convencional y probablemente este sea el método más fácil en la práctica clínica habitual. Dado que es imperativo no contaminar la muestra, para recoger el aspirado del intestino delgado se coloca un catéter de aspiración estéril dentro de un tubo externo estéril, que se introduce por el conducto de aspiración del endoscopio. Es importante que la muestra se traslade rápidamente en un vial de transporte para anaerobios a un laboratorio adecuado y se cultive para microorganismos aeróbicos y anaeróbicos53. Introducción  36 Sin embargo, la metodología utilizada para el cultivo varía tal y como se describe en una revisión sistemática de 50 estudios publicados desde 1996 a 2007, existiendo una considerable heterogeneidad en los estudios58. El cultivo del aspirado yeyunal tiene considerables limitaciones56: 1) es una técnica invasiva e incómodo para el paciente, 2) conlleva tiempo y es costoso, 3) presenta dificultades técnicas en el trasporte y cultivo del aspirado, 4) no existe consenso en el manejo de las muestras y en las técnicas microbiológicas, 5) el cultivo de organismos anaerobios requiere técnicas microbiológicas cuidadosas, pese a que solo aproximadamente el 50% de la flora intestinal total se puede identificar usando los métodos de cultivos convencionales, 6) existe una potencial contaminación con la flora oral orofaríngea, 7) falta de consenso en la definición de SIBO en términos cuantitativos, 8) riesgo potencial de perder el sobrecrecimiento que ocurre en el intestino distal, 9) la representación de la muestra es desconocida, y 10) tanto la localización de la muestra como el contaje del líquido recolectado puede ser variable. Por tanto, pese a que se sigue considerando el gold estándar, las pruebas del aliento son hoy en día una alternativa más frecuentemente utilizada en la práctica clínica, ya que son fáciles de utilizar, no invasivas, seguras y más baratas para el diagnóstico de SIBO. 1.2.6.2. Pruebas del aliento Estas pruebas miden la concentración de gases [dióxido de carbono (CO2), hidrógeno (H2) y metano (CH4)] en el aire espirado del paciente, tras la administración por vía oral de un sustrato estándar. Más del 99% del gas intestinal está representado por 5 gases no olorosos: nitrógeno, oxígeno, dióxido de carbono, hidrógeno y metano, siendo el nitrógeno el que predomina en condiciones normales. Estos gases presentan variaciones según el segmento del tracto gastrointestinal en donde se analicen; por ejemplo, en el estómago predomina el nitrógeno y el oxigeno, con concentraciones similares a las de la atmósfera, y en el colon predomina el hidrógeno y el metano. Otros gases odoríferos como el amoniaco, sulfuro de hidrógeno, indol, escatol, aminas volátiles y ácido grasos de cadena corta, están presentes en pequeña cantidad y representan menos del 1% del flato. La producción intraluminal de gases se limita a tres de los cinco gases que se encuentran en el intestino: al hidrógeno, al metano y al dióxido de carbono. En el Introducción  37 intestino delgado, se producen grandes cantidades de CO2 por la interacción del ión hidrógeno y el bicarbonato, en presencia de la anhidrasa carbónica. A diferencia del CO2, la producción metabólica bacteriana representa la única fuente de H2 y CH4 en el intestino, ya que ni las ratas libres de gérmenes ni en las primeras 12 horas de vida de los recién nacidos se produce H2 ni CH4. En sujetos en ayunas, la producción de H2 es normalmente baja, pero tras la ingestión de sustratos no digeribles y fermentables, fundamentalmente los carbohidratos, la bacterias intraluminales liberan grandes cantidades de H2. Parte del H2 resultante de este proceso se utiliza para producir CH4 ( una molécula de CH4 contiene cuatro átomos de H2) y otras sustancias en cantidades mínimas que pueden llegar al torrente sanguíneo o ser expulsadas como flatos. La presión parcial de los gases intestinales determina la dirección de la difusión de los mismos entre el intestino y el torrente sanguíneo. El hidrógeno y el metano tienen una mayor presión parcial intraluminal que el dióxido de carbono, de ahí que pasen al torrente sanguíneo con mayor rapidez y en mayor cantidad, siendo luego excretados por los pulmones. El H2 se aclara completamente en el primer paso pulmonar, por tanto la excreción pulmonar de éste es equivalente a su absorción intestinal, y por tanto a su producción. Las pruebas del aliento iniciales en el diagnóstico del SIBO se basaban en la recuperación y medición de los niveles de CO2 en el aire espirado y utilizaban como sustratos el ácido glicocólico o la d-xilosa marcados con 14C o 13C. Uno de los mayores retos de estas pruebas fue corregir la producción endógena de CO2, la cual difiere de forma considerable según diversos estados de enfermedad afectando negativamente a la precisión de la prueba. Además el proceso de conjugación de los sustratos con carbono marcado añadía coste y limitaba su disponibilidad, por lo que estas pruebas se dejaron de utilizar en la práctica clínica62 y se introdujeron las pruebas del aliento con hidrógeno como una alternativa a las anteriores100. Por lo tanto, las pruebas del aliento con la medición de H2 en el aliento espirado se basan en el principio de que el metabolismo bacteriano (fermentación) de los carbohidratos no absorbibles son la única fuente de H2 y CH4 en el aliento espirado. En un paciente con SIBO, tras la ingestión oral de los sustratos, generalmente la lactulosa o la glucosa, la fermentación bacteriana produce H2 y CH4 el cual se absorbe en el intestino y se mide en el aliento espirado utilizando un cromatógrafo de gases siendo reportado como una concentración en partes por millón (ppm)62 con lo que se dibuja Introducción  38 una curva diagnóstica. Una ppm corresponde aproximadamente a 0.05 μmol de H2 por cada litro de aire espirado. La adición de metano a la medición de hidrógeno mejora la exactitud diagnóstica de la prueba al capturar del 20-30 % de la población general que produce metano como un subproducto principal de la fermentación de carbohidratos. Las bacterias metanogénicas (por ejemplo Staphylococcus aures, Streptococcus viridans, especies de Enterococos, Serratia y Pseudomonas) comprenden un grupo de microorganismos que se basan en la producción de metano a partir del H2 y CO2 como su única fuente de energía. Dado que el metano no se utiliza en los seres humanos, este debe ser excretado, ya sea como flato (80 %) o por el aliento (20 %) tras su absorción por la mucosa intestinal a la circulación general. Aunque se piensa que las bacterias metanogénicas existen en la mayoría de los seres humanos, solo aquellos con una concentración crítica de tales bacterias produce niveles medibles de metano en el aliento debido a su excreción primaria como flato101. a. Cuestiones metodológicas en las pruebas del aliento con hidrógeno y metano El rendimiento de las pruebas del aliento con hidrógeno y metano es variable. Gran parte de esta variabilidad se debe a la falta de estandarización en la preparación, el rendimiento y la interpretación de los resultados. En un intento de abordar esta cuestión, se han publicado una recomendaciones tras una Conferencia de Consenso por un grupo de expertos en Roma (tabla 3)59.  Introducción  39 P PREPARACIÓN - Evitar antibióticos 4 semanas antes. - Evitar bismuto de 2-4 semanas antes. - Evitar los probióticos de 2-4 semanas antes del test. - Evitar la limpieza colónica en las 4 semanas antes del test. - Consumir una dieta libre en carbohidratos no absorbibles (pasta, pan, cereales de fibra) en las 12 horas previas. - Ayuno nocturno. - Evitar fumar antes y durante la prueba. - Considerar el enjuague bucal con una solución de clorhexidina antes de la ingestión del sustrato. R RENDIMIENTO DEL TEST - Utilizar cromatografía de gases estacionaria. - La muestra del aliento debería ser obtenida después de una inspiración máxima, 15 segundos de apnea y una expiración prolongada. - El análisis de las muestras del aliento se debe realizar en las 6 horas tras su recogida, a menos que se almacene a -20ºC. - Evitar el ejercicio físico intenso antes y durante la prueba. Tabla 3. Recomendaciones para la preparación y rendimiento de las pruebas del aliento b. Test del aliento con lactulosa (TAHL) La lactulosa es un disacárido sintético no absorbible, formado por la unión de fructosa y galactosa, que se utiliza clínicamente como laxante osmótico. La lactulosa pasa intacta por el intestino delgado y llega al ciego donde es metabolizada por las bacterias colónicas a ácidos grasos de cadena corta y gases de hidrógeno y/o metano que se absorben sistemáticamente y en última instancia se eliminan por el aliento espirado. Estas características explican la razón por la que esta prueba se ha utilizado para evaluar el tiempo de tránsito orocecal62. La primera vez que se utilizó el TAHL en el SIBO fue en 1979100. En una persona con SIBO, las bacterias desplazadas proximalmente deberían conducir a un aumento precoz de la eliminación de hidrógeno en el aliento. En la descripción clásica de esta prueba, un segundo aumento de la excreción del hidrógeno espirado, debería ocurrir Introducción  40 como consecuencia de la fermentación de la lactulosa en el ciego. Desafortunadamente este patrón clásico de “doble-pico” en la excreción de hidrógeno o metano es más la excepción que la regla ya que es mucho más frecuente la presencia de un único pico amplio62. Por lo tanto en una persona sin SIBO, la administración de lactulosa resulta en un pico simple de hidrógeno y/o metano en el aliento durante las 2 o 3 horas debido al metabolismo de la lactulosa por la flora colónica. El protocolo habitual consiste en la ingestión oral de 10g de lactulosa en 200 ml de agua. Las muestras del aliento se recogen de forma basal (antes de la ingestión del sustrato) y a intervalos de 15 minutos de entre 120 a 240 minutos59. El TAHL se considera positivo, en presencia de uno de los siguientes casos: - Un nivel de hidrógeno en ayunas mayor de 20 partes por millón (ppm). - La presencia de “doble-pico” en los niveles de hidrógeno. - Un rápido incremento (en los primeros 90 minutos) mayor de 20 ppm sobre el valor basal. - Un incremento sostenido sobre el nivel basal de 10 ppm. Una de las limitaciones de utilizar la lactulosa como sustrato, es que un incremento rápido en la excreción de hidrógeno o metano en el aliento puede ser resultado de un tránsito rápido orocecal, lo que es más frecuente en pacientes con diarrea. Adicionalmente, como la lactulosa es un laxante osmótico, parece acelerar el tiempo de tránsito intestinal por sí misma102. No existe un estándar universalmente validado para definir un estudio positivo. Además los estudios que evalúan las pruebas del aliento son difíciles de interpretar por la falta de reproductibilidad con respecto al gold estándar, por lo que la precisión es muy variable. En pacientes con evidencia de SIBO en el cultivo de aspirado yeyunal, el TAHL tienen una sensibilidad del 17 al 68% y una especificidad del 44 al 68%103–105. c. Test del aliento con glucosa (TAHG) La glucosa es un monosacárido que se absorbe de forma completa en el intestino delgado proximal en condiciones fisiológicas normales. Cuando se utiliza como sustrato en presencia de SIBO, es fermentada por las bacterias y metabolizada a hidrógeno antes de ser absorbida en el intestino delgado proximal62. Esta prueba se introdujo por primera vez en 1976 para la valoración de SIBO106. De manera similar al test del aliento Introducción  41 con lactulosa, no existe un estándar ampliamente validado sobre el rendimiento y la interpretación de la prueba. El protocolo recomendado para el TAHG por la Conferencia de Consenso de Expertos en Roma consiste en administrar una dosis de 50g de glucosa en 250 ml de agua, con la recolección de las muestras del aliento basal (previo a la toma del reactivo) y cada 15 minutos tras su ingesta sobre un total de 120 minutos. Se considera positivo un incremento en la curva de los niveles de hidrógeno de 10 o 12 ppm comparado con el basal. Se recomienda que este incremento se produzca en 2 mediciones consecutivas. Un pico de hidrógeno mayor o igual a 20 ppm en ayunas es considerado diagnóstico de SIBO, y valores entre 10 y 20 sugieren falta de ayuno o comida de lenta digestión el día anterior a la prueba59 Una de las posibles limitaciones de la prueba, es que dado que la glucosa se absorbe de forma completa en el intestino delgado proximal, es posible que no se diagnostiquen pacientes con SIBO distal al utilizar la glucosa como sustrato. También se han descrito falsos positivos, en el entorno de un tránsito rápido de intestino delgado como consecuencia de la llegada de glucosa no absorbida al colon62. La precisión de la prueba del aliento con glucosa varía de forma considerable en los estudios clínicos, con una sensibilidad del 20% al 93% y una especificidad del 30% al 86%, tomando como referencia los pacientes diagnosticados de SIBO por el cultivo de aspirado yeyunal104,105,107,108. Las prueba del aliento con glucosa presenta mayor precisión diagnóstica que las que utilizan lactulosa en el diagnóstico de SIBO (71 vs 55)103,105,109, como queda reflejado en la Conferencia de Expertos en Roma. 1.2.6.3. Ensayo terapéutico El tercer acercamiento para el diagnóstico de SIBO es tratar cuando los síntomas y/o los marcadores no-invasivos, son clínicamente sugestivos de SIBO y utilizar la respuesta clínica a los antibióticos como una afirmación de que las molestias del paciente se deben al SIBO56. Dadas las limitaciones, coste y falta de disponibilidad de las pruebas disponibles, esta estrategia se podría utilizar en las circunstancias donde la probabilidad pre-test es alta (condiciones predisponentes claras y presentación clínica compatible). No es sorprendente que Khoshini et al. encontraron que al menos un tercio de los estudios utilizaban el ensayo terapéutico para el diagnóstico propuesto existiendo Introducción  48 la enfermedad celíaca no tratada (donde disminuye la estimulación pancreática por la atrofia vellositaria), la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome de ZollingerEllison (por inactivación de las enzimas pancreáticas mediada por el ácido), y las resecciones quirúrgicas gastrointestinales, como la gastrectomía total/subtotal, el bypass gástrico y la duodenectomía, debido a la asincronía postprandial y a la disminución de la estimulación pancreática 128. 1.3.3. Fisiopatología y manifestaciones clínicas La lipasa, es la principal enzima lipolítica del jugo pancreático, responsable de la maldigestión grasa que sufren los pacientes con IPE. En la IPE la digestión de las grasas está más alterada y precede a la maldigestión de los hidratos de carbono y proteínas debido a una serie de factores129: 1) A medida que la función pancreática se va deteriorando, la secreción de lipasa se deteriora antes y de forma más severa que el resto de las enzimas; 2) La lipasa se inactiva a lo largo del tránsito intestinal por la acción de proteasas pancreáticas y se produce en tramos más proximales que la degradación de la amilasa o las propias proteasas; 3) En la IPE la secreción de bicarbonato está considerablemente disminuida, desprotegiendo a las enzimas pancreáticas de la desnaturalización por el ácido gástrico. La lipasa es más sensible a pH ácido que otras enzimas pancreáticas, de tal forma que con un pH menor de 4 se produce una inactivación irreversible de la misma; 4) Otro efecto de la disminución del bicarbonato, es que la sales biliares pueden precipitar conduciendo a un descenso postprandial de la solubilización lipídica duodenal130. 5) La insuficiencia de amilasa y proteasas pancreáticas no son clínicamente importantes ya que se compensan por mecanismos extrapancreáticos (amilasa salival, proteasas y peptidasas intestinales) a diferencia de la insuficiencia de lipasa, que es pobremente compensada por la secreción de lipasa lingual o gástrica; Como consecuencia de todo lo anteriormente expuesto, existe un incremento de lípidos y de otros nutrientes en el intestino delgado distal, lo que origina alteraciones Introducción  49 significativas en la motilidad intestinal produciendo un vaciamiento gástrico y un tránsito intestinal acelerado. Esto resulta, en una marcada disminución del tiempo disponible para la absorción y digestión de los nutrientes, contribuyendo a la malabsorción131–133. Por lo tanto la manifestación clínica fundamental de la IPE es la malnutrición y pérdida de peso, secundaria a la maldigestión grasa y pobre absorción de nutrientes, que desarrollan estos pacientes. Consecuencia de ello, presentan niveles plasmáticos circulantes bajos de micronutrientes, vitaminas liposolubles y lipopotroteínas, lo que se ha relacionado con una alta morbilidad y mortalidad secundaria a un mayor riesgo de complicaciones relacionadas con la desnutrición y eventos cardiovasculares128. Otros síntomas inespecíficos, como las molestias y la distensión abdominal se pueden pasar por alto o atribuir a otras causas (por ejemplo un SII) en ausencia de un alto índice de sospecha clínica. Las características heces grasas asociadas a la esteatorrea (deposiciones sueltas, grasientas, con olor fétido y voluminosas, difíciles de eliminar) altamente sugestivo de malabsorción grasa no están siempre presentes, ya que depende de la causa que origine la IPE, así en la PC (etiología más frecuente de IPE) su instauración progresiva hace que el paciente adapte su dieta limitando la ingesta de grasa por un mayor consumo de carbohidratos y proteínas. La maldigestión grasa en la IPE se asocia a una malabsorción de vitaminas liposolubles, con las consecuencias clínicas derivadas de ello134. Así pues, una malabsorción de la vitamina D conducirá a la disminución de la densidad mineral ósea y al desarrollo de osteopenia y osteoporosis135,136; la deficiencia de la vitamina E podría acarrear mayores eventos cardiovasculares isquémicos y una menor respuesta inmune; mientras que la malabsorción de la vitamina A podría conducir a problemas oculares. Por otra parte es raro que la malabsorción de la vitamina K produzca efectos clínicos relevantes dado que esta solo aparece en estadios muy avanzados de la IPE. En la IPE, se produce una disminución de la leptina sérica que conlleva una disminución de la lipolisis y la liberación de la grasa hacia tejidos periféricos como el músculo y el hígado, donde se oxidan conduciendo a un mayor depósito de grasa en el tejido vascular y a la aparición consiguiente de vasculopatías137. La malabsorción de proteínas e hidratos de carbono es infrecuente. Introducción  50 1.3.4. Diagnóstico de IPE La función pancreática exocrina es difícil de cuantificar debido a que tanto el órgano como sus secreciones son relativamente inaccesibles, no existiendo un método ideal que la identifique de forma sencilla y eficaz. Cuando la IPE es leve o moderada, la dificultad es mayor, pues en la mayoría de los casos no se aprecian síntomas sugestivos de maldigestión. El diagnóstico precoz de la IPE es fundamental para prevenir los síntomas que puedan disminuir la calidad de vida de los pacientes, prevenir la malnutrición secundaria a la malabsorción de nutrientes y minimizar el desarrollo de complicaciones secundarias. Se han desarrollado diversas pruebas para medir la función exocrina del páncreas incluyéndose dentro de dos categorías generales: directas e indirectas (tabla 4). P PRUEBAS DIRECTAS - Prueba de la secretina - Prueba de la colecistocinina (CCK) - Prueba de la secretina-CCK o ceruleína - Prueba de Lundh P PRUEBAS INDIRECTAS - Enzimas pancreáticas en heces - Cuantificación de la grasa fecal - Pruebas orales - Prueba del aliento con triglicéridos marcados con 13C Tabla 4. Métodos diagnósticos de la función pancreática exocrina 1.3.4.1. Pruebas directas Las pruebas directas se basan en el principio de que el volumen máximo, la secreción de bicarbonato y la secreción de enzimas pancreáticas guardan relación con la masa funcional del páncreas. Para ello, se necesita la recogida de las secreciones pancreáticas mediante intubación duodenal y medición de la secreción máxima enzimática, mientras que el páncreas es estimulado con hormonas exógenas de forma intravenosa (secretina, CCK o ambas) o nutrientes intestinales (prueba de Lundh). Introducción  51 Para estos estudios se necesitan tubos de doble o incluso triple luz, para aspirar de forma continua las secreciones gástricas que podrían interferir con la capacidad de medir el volumen y la secreción de bicarbonato por el páncreas. Históricamente la prueba de la secretina (administración intravenosa de esta sustancia con determinación del volumen y del bicarbonato) fue la primera que aportó información sobre la función pancreática en diversas situaciones clínicas. La administración de CCK y la medida de la secreción de enzimas digestivas también se ha empleado con éxito para confirmar la insuficiencia pancreática. Dado que la combinación de secretina y CCK estimula las dos unidades funcionales del páncreas exocrino, esta ha sido la combinación que más se ha utilizado, considerándose el método de referencia para el diagnóstico de IPE, con una sensibilidad y especificidad que alcanzan el 95%138. La CCK se debe administrar mediante infusión intravenosa continua. Las medidas, corregidas en función de la recuperación porcentual de un marcador no reabsorbible, reflejan el volumen, la concentración de proteínas y bicarbonato, y la actividad de las enzimas digestivas durante las recogidas en períodos de 15 minutos en 1 hora. La amilasa, la tripsina, la quimiotripsina y la lipasa son las enzimas digestivas que con más frecuencias se miden. Una de las limitaciones básicas de esta prueba es la rápida inactivación de las enzimas pancreáticas en el jugo duodenal, lo cual se intenta limitar parcialmente mediante el enfriamiento inmediato de las muestras obtenidas y la adición de antiproteasas a esta139. Esta prueba permite la clasificación del grado de hipofunción pancreática exocrina en leve, moderada y grave, según el porcentaje de reducción de la secreción pancreática. Sus inconvenientes radican en que se trata de una técnica invasiva que requiere sondaje duodenal y personal entrenado. De forma más reciente, se ha descrito una adaptación de la pruebas de intubación duodenal a la endoscopia alta. En el momento de realización de la endoscopia se administra secretina-CCK por vía intravenosa y se procede a recoger las secreciones gástricas con el endoscopio. Sin embargo, continúa siendo invasiva y laboriosa (el endoscopio se sitúa en segunda porción duodenal al menos 60 minutos) y es menos específica, por lo que no se recomienda en la práctica clínica140. Aunque las pruebas directas son los métodos más sensibles y específicas para evaluar la función pancreática exocrina, son laboriosas, de duración prolongada, Introducción  52 invasivas y de alto coste, por lo que limitan su uso rutinario en la práctica clínica, reservándose solo en determinados centros especializados para fines de investigación. 1.3.4.2. Pruebas indirectas a. Pruebas orales Se basan en el efecto de la secreción pancreática tras una comida de prueba asociada a distintos marcadores que son hidrolizados por la acción digestiva de las enzimas pancreáticas y, posteriormente, los metabolitos resultantes son reabsorbidos por lo que pueden medirse tanto en el suero como en la orina tras su eliminación renal. La cantidad de marcadores recuperado es un índice de la función pancreática exocrina. Los marcadores más empleados son el ácido PABA (para-aminobenzoico) y el dilaurato de fluoresceína (prueba de pancreolauril), siendo esta última la principal prueba oral para la valoración de la función pancreática exocrina, considerándose normal si el pico de concentración de fluoresceína sérica durante 4 horas es mayor a 4,5 μg/ml. La prueba de pancreolauril parece más sensible que la elastasa fecal para el diagnóstico de IPE media-moderada141. La prueba clásica del pancreolauril en orina carece de utilidad clínica por su baja eficacia diagnóstica. b. Enzimas pancreáticas en las heces o Quimiotripsina fecal: esta prueba se basa en la cuantificación enzimática de la actividad de la quimiotripsina en una muestra aislada de heces, por lo tanto es una prueba sencilla y fácil de realizar en la práctica clínica. Sin embargo, algunos factores limitan su eficacia, como la no existencia de una estandarización de la ingesta previa a la realización de la prueba, (que puede modificar la secreción de la enzima y su actividad en las heces) y, sobre todo, por la inactivación variable que experimenta durante el tránsito intestinal de unos individuos a otros, de tal manera que la actividad de la quimiotripsina fecal no refleja con exactitud la secreción enzimática de la quimiotripsina, por lo que disminuye su sensibilidad. En general, unos valores inferiores a 3 U/g de heces se consideran diagnóstico de IPE, aunque unos valores entre 3 y 6 U/g deben considerarse dudosos. La probabilidad de falsos negativos es alta, próxima al 3040%, en función del grado de disfunción pancreática. Por otra parte, la probabilidad de falsos positivos existe, aunque es poco frecuente, fundamentalmente en pacientes con diarrea acuosa, debido al efecto de dilución de la enzima. En los pacientes en tratamiento enzimático sustitutivo por vía oral, la prueba de la quimiotripsina fecal no Introducción  53 permite evaluar la función pancreática ya que mide tanto enzimas endógenas como exógenas, por lo que se debe suspender el tratamiento al menos 3 días antes de la toma de la muestra en heces. Por lo tanto debido a la baja sensibilidad su uso ha quedado relegado para evaluar la adherencia del paciente a la terapia enzimática sustitutiva, donde se incrementaría significativamente si el paciente lo toma correctamente142. o Elastasa fecal-1 (EF-1): la EF-1 es una enzima proteolítica específica del páncreas que se une a las sales biliares y a diferencia con la anterior, es muy estable en su desplazamiento dentro de la luz intestinal. Estudios iniciales demuestran que su concentración fecal se correlaciona bien con la cantidad de enzima secretada por el páncreas exocrino, siendo alta con la prueba de la secretina-CCK. Al igual que la quimiotripsina, la concentración de EF-1 se mide en una sola muestra de heces mediante la técnica de ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), pero no su actividad fecal, por lo que no existen problemas derivados de una potencial inactivación. Una gran ventaja es que mide la elastasa específica humana, sin interferencias con los preparados exógenos y, por ello, no requiere la suspensión del tratamiento enzimático previo a su realización. Se establece como valor normal las concentraciones superiores a 200 mcg/g en las heces. Concentraciones inferiores a 50 mcg/g se relacionan con IPE. Su determinación es importante en la evolución diagnóstica de la pancreatitis crónica con una sensibilidad de hasta el 100% en pacientes con IPE por pancreatitis crónica moderada y grave, y una especificidad también alta, de hasta el 90%, solo limitado por su dilución en los casos de diarrea acuosa. Dada su alta eficacia, no invasividad, y ser relativamente barata, esta prueba podría considerarse de elección para el cribado en pacientes con sospecha de pancreatitis crónica en centros donde no se dispone de otros métodos y para la realización de estudios epidemiológicos o de detección de la alteración funcional exocrina pancreática143–145. Sin embargo esta técnica no es de utilidad para diagnosticar la IPE leve o incipiente. c. Cuantificación de grasa fecal ( CGF) El método considerado como patrón oro para el diagnóstico de malabsorción grasa (e IPE) es la cuantificación del porcentaje de absorción grasa tras la determinación de grasa fecal medida mediante el test clásico de Van de Kamer146. Para llevar a cabo esta prueba los pacientes deben seguir una dieta estricta que contiene alrededor de 100g de grasa al día durante 5 días consecutivos y recoger la Introducción  54 totalidad de las heces producidas en los últimos 3 días (resultando difícil de cumplir para muchos pacientes) necesario para permitir un período suficientemente largo con el fin de evitar errores y variabilidad. Las muestras recogidas se deben homogeneizar primero, para procesarse posteriormente de forma manual, lo que hace que la prueba sea desagradable e incómoda también para el personal de laboratorio. La relación entre la grasa excretada y la grasa ingerida, permite calcular el coeficiente de absorción grasa (CAG) (%) = 100 x [(la media diaria de la ingesta de grasa − la media diaria de la grasa fecal )/la media diaria de la ingesta de grasas]. Se considera normal por encima del 92.5% para una dieta de 100g al día142. Actualmente se dispone de una prueba alternativa basada en la técnica del infrarrojo cercano mediante un análisis de espectrometría por infrarrojos (NIRS)147 que ha simplificado de forma importante el proceso de cuantificación de la grasa fecal ya que se obtienen resultados en menos de un minuto sin la necesidad de procesar las muestras ni emplear reactantes químicos. No obstante, las dificultades asociadas con el cumplimiento del paciente y la homogeneización de las muestras siguen pendientes de resolución128, inconvenientes que limitan su aplicabilidad clínica. Además del diagnóstico de IPE, la CGF es útil en la monitorización del tratamiento sustitutivo con enzimas pancreáticas. Es importante destacar que la CGF es una prueba de función pancreática no específica, ya que cualquier otra causa de maldigestión (por ejemplo, la ictericia obstructiva) o problemas de absorción (como en la enfermedad celíaca y la enfermedad de Crohn) también podrían conducir a una excreción anormal de grasa fecal. d. Prueba del aliento con triglicéridos marcados con C13 Como alternativa a el CGF para el diagnóstico de la IPE en la práctica clínica se han desarrollado varias pruebas de aliento con sustratos marcados con 14C o 13C. En 1989 Vantrappen y su grupo desarrollaron en Lovaina148 una prueba del aliento con nuevo sustrato: [1,3-distearil,2[carboxil-13C]octanoil glicerol] o 13C-triglicérido-mixto. En ella, se administra por vía oral un sustrato marcado (13C-MTG) junto con una comida de prueba. Después de la hidrólisis intraduodenal del sustrato por las enzimas pancreáticas específicas (fundamentalmente la lipasa), los metabolitos marcados con 13C se liberan, se absorben en la luz intestinal y se metabolizan en el hígado. Como consecuencia del metabolismo hepático, se libera el 13CO2, que se elimina a través del Introducción  55 endotelio pulmonar y se mide en una muestra de aliento. La cantidad de 13CO2 exhalado, que refleja de forma indirecta la función pancreática exocrina, se debe medir mediante espectrometría de masas o, menos aconsejable, mediante análisis de infrarrojos (figura 4). Figura 4. Representación del 13C-MTG. Tomada de la referencia 149. Se han propuesto distintos protocolos para el desarrollo de esta prueba siendo el desarrollado por el grupo de Domínguez et al149 el más utilizado, adoptado por varios centros, incluyendo el nuestro. Para ello el paciente debe evitar la ingesta de alimentos ricos en 13C (por ejemplo el maíz) durante las 48-72 horas previas a la prueba. Tras ayuno nocturno, se mezcla en una comida de prueba sólida, que contiene 16g de grasa, un total de 250 mg de 13C-MTG, que consiste en dos tostadas con 20g de mantequilla y 200 ml de agua. Entre 20-30 minutos antes de la comida se administra una dosis única de un procinético (p. ej., metoclopramida 10 mg) por vía oral para evitar artefactos en relación con el vaciamiento gástrico. Se recogen las muestras de aliento en tubos de 10 ml antes (muestra basal) y en intervalos de 30 minutos durante 6 horas después de la ingesta de la comida. Mediante espectrometría de masas se mide la cantidad de 13CO2 en las muestras de aliento obtenidas. El resultado de la prueba se expresa como la cantidad total de 13CO2 recuperado a lo largo de 6 horas, siendo normal un porcentaje de recuperación superior al 29 %. La sensibilidad diagnóstica del test de aliento con 13CMTG para determinar maldigestión grasa es mayor del 90%150 en comparación con el CAG. Este test es también muy eficaz para diagnosticar la IPE secundaria, como la desarrollada tras duodenopancreatectomía y tras resección gástrica total o parcial, como se verá más adelante. Introducción  56 Esta prueba es fácil de aplicar en la práctica clínica, de tal manera que se puede medir la función pancreática exocrina de un modo rápido y no invasivo y repetirse todas las veces que se considere necesario, por lo que no solo es útil en el diagnóstico de la IPE, sino también para monitorizar la eficacia del TES en estos pacientes151. Su inconveniente son las 6 h que el paciente debe permanecer en el laboratorio mientras dura la prueba. 1.3.5. Tratamiento de IPE El objetivo del tratamiento en la IPE es conseguir una digestión normal de los nutrientes para asegurar un estado nutricional adecuado, así como aliviar los síntomas relacionados con la maldigestión y prevenir la morbimortalidad relacionada con la malnutrición y el progreso de la enfermedad. El tratamiento enzimático sustitutivo (TES) mediante la administración de preparados farmacológicos ricos en enzimas pancreáticos constituye el tratamiento fundamental de la IPE. 1.3.5.1. Indicaciones del TES Frente a la indicación clásica del TES en la IPE en pacientes con esteatorrea severa, definida como más de 15 gramos de grasa al día en las heces, síntomas asociados o pérdida de peso continua, actualmente se considera indicación de TES todos los pacientes con IPE independientemente del grado de esteatorrea y la presencia o no de síntomas asociados, con el fin de evitar déficits nutricionales. Así en un estudio publicado por Domínguez-Muñoz et al. se demostró que pacientes con esteatorrea asintomática con excreción de grasa fecal inferior a 15 g/día presentan niveles bajos de parámetros nutricionales como vitaminas liposolubles, prealbúmina y ferritina, indicando una malabsorción subclínica que puede normalizarse con tratamiento enzimático sustitutivo152. 1.3.5.2. Modificaciones dietéticas en pacientes con IPE Históricamente, en los pacientes con IPE se les recomendaba una dieta baja en grasas (menos de 20 gramos al día) con el fin de disminuir la esteatorrea. Esta recomendación se ha abandonado actualmente por el riesgo de agravar la pérdida de peso y las deficiencias de vitaminas liposolubles en estos pacientes. Así en estudios sobre el comportamiento de enzimas pancreáticas endógenas y exógenas durante su Introducción  57 tránsito por el intestino delgado muestran que la vida media de la actividad enzimática se ve reforzada por la presencia de sus respectivos sustratos153 y por tanto para mantener la actividad de la lipasa durante el tránsito intestinal es necesaria la presencia de triglicéridos en la dieta128,154. Por lo tanto, se debe recomendar una dieta normal o alta en grasas junto con la adecuada prescripción del TES. Se les recomienda realizar comidas frecuentes, en pequeña cuantía, evitando alimentos difíciles de digerir (p. ej., legumbres). En el caso de presentar déficits de vitaminas liposolubles, suplementar con estas. El uso de triglicéridos de cadena media (TCM), que se absorben directamente por la mucosa intestinal, es controvertido. El beneficio potencial de estos sobre los triglicéridos de cadena larga es que poseen un mayor componente energético. Pocos estudios han evaluado la eficacia terapéutica de los TCM en la práctica clínica, y los resultados no sugieren ninguna ventaja nutricional clara sobre los triglicéridos habituales de cadena larga cuando se utilizan enzimas pancreáticas155–157. Además los TCM son mal tolerados en muchos pacientes y pueden inducir efectos secundarios tales como dolor abdominal, náuseas y diarrea. Pueden ser útiles en casos aislados para proporcionar un aporte extra de calorías en pacientes con pérdida de peso, y para reducir la esteatorrea en pacientes con una pobre respuesta al TES. Para corregir la maldigestión grasa en los pacientes con IPE se necesita aportar una adecuada cantidad de lipasa activa en el duodeno junto con los nutrientes. Para conseguir este propósito es necesario solventar los problemas derivados de la inactivación ácida de la lipasa a su paso por el estómago y conseguir una adecuada mezcla y vaciamiento gástrico simultáneo de los nutrientes con las enzimas. Como se ha mencionado anteriormente, es necesario al menos un 10% de la secreción normal posprandial de lipasa para asegurar una digestión grasa adecuada, y sumado al posible efecto de la lipasa gástrica, se necesitan al menos 30.000 UI de lipasa activa a nivel duodenal junto con la comida128 para mejorar así la digestión y la absorción de nutrientes de forma significativa, e incluso puede llegar a normalizarse en la mayoría de los pacientes con IPE. Una unidad de lipasa equivale a 3 U. PH. EUR., que es la unidad de actividad enzimática utilizada en los distintos preparados comerciales. Objetivos  OBJETIVOS Objetivos 65 2. OBJETIVOS En la literatura revisada, los dos factores más trascendentales que podrían explicar la maldigestión y pérdida de peso en los pacientes gastrectomizados, como son el SIBO y la presencia de IPE, se han estudiado de forma aislada, por lo que proponemos el análisis secuencial de estos factores para evaluar el resultado final del tratamiento antibiótico específico y de la suplementación con enzimas pancreáticas. Dado que tenemos herramientas para manejar y modificar ambas entidades, el propósito es mejorar el estado nutricional de estos pacientes. OBJETIVOS Los objetivos propuestos para la elaboración del presente trabajo son: Objetivo principal Establecer la presencia de SIBO e IPE en pacientes sometidos a gastrectomía subtotal/total con la evaluación de parámetros nutricionales basales y tras el tratamiento con antibioterapia si existe presencia de SIBO y corrección de la IPE con enzimas pancreáticas sustitutivas a dosis adecuadas tras la presencia de la misma. Objetivos secundarios 1. Describir el perfil de los pacientes sometidos a gastrectomía subtotal/total. 2. Evaluar la prevalencia de SIBO en esta cohorte de pacientes. 3. Determinar la prevalencia de SIBO multirresistente y valorar la respuesta clínica a diferentes líneas de tratamiento. 4. Una vez excluida la presencia de SIBO determinar la prevalencia de IPE y el perfil de los pacientes sometidos a una gastrectomía parcial/total. 5. Valorar la coexistencia de SIBO e IPE. 6. Seguimiento al mes y a los tres meses de los parámetros nutricionales con TES para la corrección de la IPE.  MATERIAL Y MÉTODO Material y método 67 3. MATERIAL Y MÉTODO 3.1. Diseño del estudio Estudio prospectivo de cohortes para la evaluación de la prevalencia previa de SIBO e IPE en pacientes gastrectomizados, correlacionándolo con el estado nutricional y evaluando los diferentes tratamientos sobre estas dos condiciones y cómo modifican estas terapéuticas los parámetros nutricionales evaluados. 3.1.1. Ámbito y sujetos del estudio El ámbito de estudio ha sido el área sanitaria de la Agencia Sanitaria Costa del Sol que incluye al Hospital Costa del Sol (Marbella), al Centro de Alta Resolución de Especialidades (CARE) de Mijas y el Hospital de Alta Resolución (HAR) de Benalmádena. Los sujetos a estudio fueron reclutados tanto en el ámbito hospitalario como en las consultas externas de dicho Hospital y de los centros periféricos dependientes. 3.1.2. Criterios de inclusión La población a estudio la constituyen adultos con edades superiores a 18 años que han sido intervenidos por cualquier causa (benigna o neoplásica) realizándose una gastrectomía total o subtotal. El tiempo desde la intervención quirúrgica y la entrada en el estudio debe superar los 3 meses. Ausencia de tratamiento con antibióticos de amplio espectro en las cuatro semanas previas a la inclusión en el estudio. 3.1.3. Criterios de exclusión - Pacientes con cirrosis hepática concomitante. - Pacientes con diagnóstico de pancreatitis crónica. - Pacientes con resección del páncreas. - Pacientes con estadios tumorales avanzados (presencia de metástasis a distancia) - Negativa del paciente a participar en el estudio. Material y método 68 3.1.4. Tamaño muestral Al no existir trabajos previos en pacientes gastrectomizados que evalúen de forma secuencial el SIBO y la IPE, se decidió realizar un estudio descriptivo-exploratorio. En base a la experiencia previa, se consideró que reclutando a todos los pacientes gastrectomizados en el centro durante los dos años a estudio se obtendría una muestra suficiente. Esto implica un reclutamiento de un total de 60-70 pacientes, de los cuales aproximadamente del 20% al 40% se espera que tengan IPE y por tanto requieran tratamiento enzimático sustitutivo. 3.1.5. Tiempo El período de inclusión de los pacientes en el estudio ha transcurrido desde enero 2013 a junio 2015. 3.2. Variables del estudio 3.2.1. Variables resultados o dependientes - Ausencia-presencia de SIBO. Se trata de una variable cualitativa dicotómica (negativo o positivo). - Ausencia-presencia de IPE. Se trata de una variable cualitativa dicotómica (negativa o positivo) . 3.2.2. Variables secundarias o independientes 3.2.2.1. Variables sociodemográficas - Sexo: variable cualitativa dicotómica (varón o mujer) . - Edad en años: variable cuantitativa. 3.2.2.2. Variables clínicas - Parámetros nutricionales antropométricos. Variables cuantitativas: peso en kg, talla en centímetros e índice de masa corporal (IMC: peso kg/estatura2 [en m]). - Parámetros nutricionales analíticos. Variables cuantitativas: albúmina medida en g/dl (valor normal (VN 3,7-5,3); colesterol en mg/dl (VN 115-220); linfocitos absolutos en x 103/micras (VN 1,5-5); prealbúmina en mg/dl (VN 20-40); 25-(OH) vitamina D en ng/ml (VN 40 -60); magnesio en mg/dl (VN 1,5 – 2,5). Material y método 69 - Tipo de cirugía gástrica. Variable cualitativa dicotómica: gastrectomía total o gastrectomía parcial. - Causa de la gastrectomía. Variable cualitativa dicotómica: causa benigna o neoplásica. - Tipo de neoplasia. Variable cualitativa policotónica: adenocarcinoma gástrico, GIST (tumores del estroma gastrointestinal) y otros. - Antecedentes de tabaquismo. Variable cualitativa policotónica: nunca, activo (definido como más de 4 cigarrillos al día), exfumador (definido como aquellos que habiendo sido fumadores previamente, no han fumado en los últimos 6 meses) y no conocido. - Antecedentes de consumo de alcohol. Variable cualitativa policotómica: nunca, activo (definido como un consumo de alcohol de más de 20g diarios en mujeres y más de 30g diarios en el hombre), exbebedor (definido como aquellos que habiendo tenido un hábito enólico previamente, no lo han tenido en los últimos 6 meses) y no conocido. - Valoración clínica del paciente. Variables cualitativa dicotómicas (ausencia o presencia): diarrea, dolor abdominal, pérdida de peso, síndrome de Dumping y esteatorrea. - Status de Helicobacter Pilory (HP) previo a la gastrectomía. Se trata de una variable cualitativa policotómica (positivo, negativo o desconocido). - Tratamiento con rifaximina. Variable cualitativa dicotómica: presencia o ausencia. - Tratamiento con Metronidazol. Variable cualitativa dicotómica: presencia o ausencia. - Tratamiento TES. Variable cualitativa dicotómica: presencia o ausencia. 3.3. Cronograma e instrumentación A todos los pacientes gastrectomizados derivados a nuestra consulta se les realizó una primera entrevista donde se evaluaron los criterios de inclusión y de exclusión, se les dio una información pormenorizada del estudio en relación a sus pretensiones, las fases del mismo y las técnicas a realizar, dando tiempo suficiente para explicitar dudas y reflexionar sobre su participación en el estudio. Material y método 70 Posteriormente se llevó a cabo la firma del consentimiento informado (anexo 1). En la primera evaluación con los pacientes se les realizó una encuesta sintomática dirigida, con la recogida de medidas antropométricas (peso y talla) y la realización de una analítica basal que incluía los parámetros de malnutrición: albúmina, prealbúmina, recuento absoluto del número de linfocitos, vitamina D y magnesio (anexo 2). Así mismo se les entregó por escrito instrucciones comunes en relación a la dieta más adecuada para pacientes gastrectomizados según el protocolo del Departamento de Nutrición (anexo 3) y las recomendaciones que debían seguir previo a la valoración de SIBO mediante el test del aliento (anexo 4). 3.3.1. Evaluación de SIBO Se llevó a cabo mediante el Test del Aliento en Hidrógeno y Metano Espirado (TAHMG) siguiendo el protocolo estandarizado. Cada paciente acudió a la prueba según las recomendaciones del protocolo: - Recomendaciones dietéticas las 48 horas previas: dieta pobre en fibra y carbohidratos, desaconsejándose la toma de frutas, verduras, hortalizas, pasta y pan. - Ayuno al menos 12 horas previas, sin fumar desde la noche anterior, y sin realizar ejercicio previamente. - La mañana de la prueba debían lavarse los dientes con 20 ml de solución de clorhexidina al 0.05%. Para llevar a cabo el TAHMG inicialmente se recoge una muestra alveolar basal de aliento (inmediatamente antes de la ingestión de un preparado con glucosa). Esta muestra debe ser inferior a 10 ppm de hidrógeno. Valores entre 10 y 20 sugieren ayuno incompleto antes de la prueba o ingesta de comida de lenta digestión el día anterior a la prueba; a estos pacientes se les realiza una reeducación específica y se les cita otro día para repetir la prueba. Posteriormente se les administra una sobrecarga oral de glucosa (50 gr. de glucosa en forma de fórmula isoosmótica en 200 ml de agua) y se espera 15 minutos. A partir de ahí el paciente sopla cada 15 minutos durante 3 horas y se recogen las muestras alveolares de hidrógeno en el aliento. Los resultados se leen con un cromatógrafo de gas (MYCROLIZER®, ISOMED) que evalúa la presencia de H2, lo que nos proporciona una curva diagnóstica con un resultado inmediato facilitando la evaluación del paciente en la misma mañana Material y método 71 (figura 5). También se remiten al laboratorio central para lectura combinada de hidrógeno y metano en el QTBT (QUINTROM DEVICE) en el laboratorio de referencia ISOMED. Figura 5. Curva de H2 espirado en un paciente con SIBO y en otro sin él tras la oral de glucosa. Así mismo se registran los síntomas que presentan las pacientes en el transcurso del test y se determina un score de síntomas que acompaña a la curva de H2 ( tabla 5 ). P Puntuación Síntomas 0 Asintomático 1 Disconfort general 2 Disconfort abdominal 3 Distensión abdominal 4 Dolor abdominal 5 Diarrea Tabla 5 .Score de síntomas durante el test del SIBO La interpretación de resultados se hace con variables categóricas: positivo cuando se detecta un pico por encima de 10 ppm de la determinación basal de hidrógeno Material y método 72 y/o la concentración de metano aumenta en más de 12 ppm o bien si en la determinación basal los niveles son superiores a 20 ppm de hidrógeno; negativo en caso contrario. El diagnóstico se refuerza si presenta el paciente un score de síntomas mayor a 1. En el caso de TAHMG positivo, se instaura tratamiento de forma estandarizada con rifaximina 400 mg cada 8 horas durante 10 días y se vuelve a repetir el TAHMG a las 4-6 semanas para valorar la respuesta al tratamiento. Si persiste positivo, como segunda línea de tratamiento se instaura también de forma estandarizada tratamiento con metronidazol 500 mg cada 8 horas durante 10 días y, como tercera línea en la mayor parte de los pacientes, ciprofloxacino 500 mg cada 12 horas durante 10 días. Si persiste positivo, se instaura otras líneas de tratamiento que incluyen doxiciclina 100 mg cada 12 horas, norfloxacino 400 mg cada 24 horas, tratamientos combinados… en función de las características de los pacientes. Tras cada línea antibiótica se realiza siempre un TAHMG a las 4-6 semanas para valorar la respuesta al tratamiento, de forma que si tras las dos primeras líneas de antibióticos persiste el SIBO, se considera multirresistente. En los pacientes que tras la 1ª evaluación del TAHMG tienen un resultado negativo (SIBO negativo naive) y en aquellos inicialmente positivos pero que tras las distintas pautas de antibióticos se han negativizado (SIBO negativizados) comprobado mediante el TAHMG, se les realiza una nueva determinación antropométrica, se solicita una 1ª analítica para valoración de parámetros nutricionales y se instruye al paciente para la realización del test del aliento con triglicéridos marcados con 13C. 3.3.2. Evaluación de IPE Se realizó mediante el test de aliento con 13C-MTG. Cada paciente se preparó siguiendo las recomendaciones del protocolo (anexo 4): - Recomendaciones dietéticas: no ingesta de maíz, seguir una dieta pobre en fibra, evitar alimentos como el pan de trigo integral, pan de centeno, pan de salvado, arroz integral, frutos secos, legumbres, verduras, hortalizas y fruta fresca. - Debía acudir sin fumar en las últimas 12 horas y en ayunas de 8 horas previas. Realización del test de 13C-MTG: inicialmente se les administra 10 mg de metroclopramida oral y 250 cc de agua, esperando 10 minutos. Tras esto, se recoge una muestra basal del aliento soplando en un tubo y posteriormente se le invita a ingerir la Material y método 73 comida de prueba que consiste en dos biscotes de pan (15 gr) con 16 gr de mantequilla y 13C-MTG sobre la misma (anexo 8). Cada 30 minutos se recoge una muestra de aliento en tubo hasta completar las 6 horas post-ingestión. Las muestras se remiten a un laboratorio central donde se cuantifica la eliminación de 13CO2 mediante un espectrofotómetro de masas IDMB (ISOMED), que mide las concentraciones de 13CO2 y 12CO2 en las pruebas de aliento y aplica las proporciones 13CO2/12CO2 de aquellas al universalmente reconocido estándar de isótopos estables PDB-13C (Pee Dee Belemnite-13C). La reproductibilidad interna del IRIS es <0.45 δ 0/00 para las relaciones isotópicas 13C/12C en muestras de aliento y los resultados se obtienen mediante un programa matemático que calcula el porcentaje de sustrato recuperado como 13CO2. Se considera normal (no datos de IPE) cuando el porcentaje de recuperación es mayor de 29%. En caso del primer test 13C-MTG patológico, se inicia TES en formas de minimicroesferas con cubierta entérica: 50.000 UI lipasa durante cada comida principal (2 cápsulas de Kreon®, Abbott; 25.000 UI/lipasa/cápsula) y 25.000 UI lipasa para cada aperitivo (1 cápsula de Kreon®, Abbott; 25.000 UI/lipasa/cápsula). A las 6 semanas se realiza un segundo test de aliento con13C-MTG con el tratamiento prescrito. En caso de no respuesta (el test 13C-MTG resulta patológico), se aumentará la dosis a 80.000 UI durante cada comida principal (2 cápsulas de Kreon®, Abbott; 25.000 UI/lipasa/cápsula y 3 cápsulas de Kreon®, Abbott; 10.000UI/lipasa/cápsula) y 25.000 UI lipasa para cada tentempié (1 cápsula de Kreon®, Abbott; 25.000 UI/lipasa/cápsula). Se comprueba de nuevo la idoneidad del tratamiento mediante un tercer test 13C-MTG. A todos los pacientes, tanto a los que tras el primer 13C-MTG presentan un resultado normal (ausencia de IPE) como en aquellos con presencia de IPE con tratamiento ajustado según el segundo o tercer test de 13C-MTG (dentro de la normalidad) se les vuelve a evaluar con parámetros antropométricos y una 2ª analítica de control. A los tres meses se les realiza una nueva valoración antropométrica y una 3ª analítica de control, tanto en aquellos con ausencia de IPE como en los que presentan IPE con tratamiento ajustado para valorar los cambios nutricionales. Resultados 80 Las medidas antropométricas y parámetros bioquímicos basales de los pacientes gastrectomizados se recogen en la tabla 8 y los datos de desnutrición basales en la tabla 9, observándose un 93,8% de déficit de vitamina D y un 33,3% de niveles bajos de prealbúmina. Ningún paciente presentó niveles bajos de magnesio.             Tabla 8. Valores antropométricos y analíticos basales en los gastrectomizados IMC ≤18,5 kg/m2 6/61 (9,8%) Albúmina ≤3,7g/dl 3/60 (5%) Colesterol ≤114mg/dl 2/60 (3,3%) Linfocitos ≤1500 17/60 (28,3%) Prealbúmina ≤20mg/dl 16/48 (33,3%) Vit D ≤40 ng/dl 30/32 (93,8%) Tabla 9. Datos de desnutrición basales en gastrectomizados 4.2. Evaluación de la prevalencia de SIBO en los pacientes gastrectomizados De los 61 pacientes incluidos en el estudio, a 60 se les realizó el TAHMG, no pudiéndose realizar en un caso puesto que el paciente retiró su consentimiento a continuar en el estudio. N N M MEDIA D DS M MEDIANA R RI Peso (kg) 61 66,68 14,98 66 17 IMC (kg/m2) 61 24,48 4,92 23,66 7,3 Albúmina (g/dl) 60 4,2 0,46 4,3 0,3 Colesterol (mg/dl) 60 168,9 38,24 161 62,5 Linfocitos absolutos (x103/mm3) 60 2049,06 952,96 2035 1060 Prealbúmina (mg/dl) 48 22,22 4,77 21,95 6,8 Vitamina D (ng/ml) 32 21,83 9,38 21,41 15,23 Magnesio (mg/dl) 53 2,07 0,42 2 0,25 Resultados 81 Con los resultados obtenidos, se establece una prevalencia del 70 % (IC 95%: 57,5-82,4) de SIBO en los pacientes gastrectomizados. 4.2.1. Análisis bivariante. Análisis comparativo entre la presencia o ausencia de SIBO Tal y como se demuestra en la tabla 10, no existen diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de pacientes en relación a la edad, el sexo, la causa de la gastrectomía, el tipo de neoplasia gástrica, antecedentes de tabaquismo, enolismo y gastrectomía parcial o total. Tabla 10. Análisis comparativo de los pacientes gastrectomizados en relación a SIBO negativo y SIBO positivo Se encontraron diferencias significativas en la distribución del SIBO según el antecedente previo de infección por HP, dado que en el 7,7% de los pacientes sin N N S SIBO POSITIVO S SIBO NEGATIVO P P EDAD (mediana/RI) 60 64,5/14,75 64/15,75 0,728 SEXO - Hombre - Mujer 35 25 23(65,7%) 19(76%) 12 (34,3%) 6(24%) 0,568 CAUSA DE LA GASTRECTOMÍA - Maligno - Benigno 47 13 31 (66%) 11 (84,6%) 16 (34%) 2 (15,4%) 0,308 TIPO DE NEOPLASIA - Adenocarcinoma - GIST - Carcinoide 39 7 1 28 (71,8%) 2 (28,6%) 1 (100%) 11 (28,8%) 5 (71,4%) 0 0,065 ANTECEDENTES DE TABAQUISMO - Nunca - Activo - Exfumador 25 8 24 20 (80%) 5 (62,5%) 16(66,7%) 4 (20%) 3 (37,5%) 8 (33,3%) 0,309 ANTECEDENTES DE ENOLISMO - Nunca - Activo - Exbebedor 50 5 5 34 (68%) 4 (80%) 4 (80%) 16 (32%) 1 (20%) 1 (20%) 0,751 TIPO DE CIRUGÍA - Gastrectomía total - Gatrectomía parcial 26 34 21 (80,8%) 21 (61,8%) 5 (19,2%) 13 (38,2%) 0,191 INFECCIÓN DE HP PREVIA - Negativa - Positiva 13 18 12 (92,3%) 8 (44,4%) 1 (7,7%) 10 (55,6%) 0,008 Resultados 82 infección previa el SIBO fue negativo, frente el 55,6% de los pacientes con presencia de infección HP (p=0,008). N N S SIBO POSITIVO S SIBO NEGATIVO p p Diarrea 22 18 (81,8%) 4 (18,2%) 0,220 Dolor abdominal 18 16 (88,9%) 2 (11,1%) 0,075 Pérdida de peso 23 19 (82,6%) 4 (17,4%) 0,164 Sínd. de dumping 6 6 (100%) 0 (0%) 0,165 Esteatorrea 24 19 (79,2%) 5 (20,8%) 0,328 Tabla 11. Análisis comparativo de clínica basal entre los pacientes SIBO positivos y SIBO negativos. D Datos antropométricos y analíticos (mediana/RI) S SIBO negativo S SIBO positivo p p Peso 65,25/17,13 65,25/17,25 1 IMC 24,9/7,83 23,59/6,85 0,463 Albúmina 4,4/0,5 4,2/0,4 0 0,039 Colesterol 177/73,5 158,5/61,75 0,211 Linfocitos 2095/1357,5 2000/1047,5 0,606 Prealbúmina 22,8/7,15 21,2/7,05 0,257 Vitamina D 18/21,99 21,6/13,08 0,873 Magnesio 2/0,4 2/0,2 0,910 Tabla 12. Análisis comparativo de datos antropométricos y analíticos entre los pacientes SIBO positivos y SIBO negativos En cuanto a la clínica inicial, existe una tendencia a tener más diarrea, dolor abdominal, pérdida de peso, síndrome de dumping y esteatorrea en los pacientes con SIBO positivo, sin ser estadísticamente significativo (tabla 11). Se hallaron diferencias significativas en cuanto a los niveles de albúmina, siendo más bajos en los pacientes SIBO positivo (p=0,039). Los niveles de colesterol, linfocitos y prealbúmina tendieron a ser más bajos en los pacientes con SIBO positivo sin ser estadísticamente significativo (tabla 12). Resultados 83 Los pacientes con SIBO positivo presentaron mayor índice de desnutrición que los SIBO negativo (tabla 13) sin alcanzar significación estadística. P Parámetros nutricionales N N S SIBO positivo S SIBO negativo p p IMC (≤18,5 kg/m2) 6 4 (66,7%) 2 (33,3%) 1 Albúmina (≤3,5mg/dl) 3 2 (66,7%) 1 (33,3%) 1 Colesterol (≤114mg/dl) 2 2 (100%) 0 (0%) 1 Linfocitos absolutos (≤1500 linf/mm3) 17 13 (76,5%) 4 (23,5%) 0,708 Prealbúmina (≤20 mg/dl) 16 12 (75%) 4 (25%) 0,746 Vitamina D (≤40 mg/dl) 30 24 (80%) 6 (20%) 0,395 Tabla 13. Análisis comparativo de parámetros de malnutrición entre los pacientes SIBO positivo y SIBO negativos 4.2.2. Análisis descriptivo de los TAHMG y tratamientos utilizados en SIBO. Como hemos comentado anteriormente, de los 60 pacientes iniciales a los que se les realizó el primer TAHMG la prevalencia de SIBO fue del 70 % (IC 95%: 57,5-82,4). De estos al 67,2% (n 41) se instauró tratamiento con rifaximina 200 mg cada 8 horas durante 10 días. La secuencia de los distintos TAHMG se demuestra en la figura 9. Resultados 84 Figura 9. Secuencia de los distintos TAHMG. ★ SIBO negativos tras distintas líneas de tratamientos antibióticos Al realizar el segundo TAHMG observamos una prevalencia de SIBO del 87,8% (IC 95%: 73,8-96), de tal forma que tras el tratamiento con rifaximina solo negativizaron 5 pacientes (12,2%). Al 57,4% (n 35) se instauró tratamiento de 2ª línea con metronidazol. Tras el tercer TAHMG, observamos una prevalencia del 85,3% (IC 95%: 68,995,0), de tal forma que tras el tratamiento con metronidazol, solo negativizaron 7 pacientes (20%). Los tratamientos propuestos de 3ª línea se observan en la figura 10, destacando la mayor proporción de pacientes tratados con ciprofloxacino.    ",&0# "+,!'0# "*,!)0#  "-,!-0#    "-&0#     " (    "-(!(0#  )  "-'!)0#  Resultados 85 Figura 10. Tratamientos de 3ª línea propuestos en el SIBO. Tras el cuarto TAHMG, se observa una prevalencia de SIBO de 83,3% (IC 95%: 62,6-95,2), negativizaron solo 4 pacientes (16,7%). Los tratamientos propuestos de 4ª línea se expresan en la figura 11. Figura 11. Tratamientos de 4ª línea propuestos en el SIBO Ciprofloxacino… 21 Metronidazol… 1 Metronidazol+ciprofloxacino… 1 Trimetroprim sulfametoxazol… 1 Tetraciclina… 1 Amoxicilina+claritromicina… 5 Amoxicilina-clavulánico… 3 Lactobacillus reuteri… 1 Ciprofloxacino… 2 Doxiciclina… 6 Metronidazol… 1 Resultados 86 Tras el quinto TAHMG, negativizaron tres pacientes (17,6%), observando una prevalencia de SIBO del 82,4% (IC: 56,5-96,2). Los tratamientos propuestos de 5ª línea se expresan en la figura 12. Figura 12. Tratamientos de 5 ª línea propuestos en el SIBO 4.2.3. Prevalencia de SIBO multirresistente La prevalencia de SIBO multirresistente, definido como aquel positivo a dos o más líneas de tratamiento antibiótico, es del 48,3% (IC 95%: 65,3-94,7). 4.3. Análisis descriptivos de los pacientes con SIBO negativizado Los pacientes que en el primer TAHMG eran SIBO positivos (n 42), pero que tras las distintas líneas de tratamientos antibióticos han negativizado el TAHMG, son los que denominamos como SIBO negativizados correspondiendo a un total de 32 pacientes. Las características basales de estos pacientes se describen en la tabla 14. Amoxicilina-clavulánico… 1 Lactobacillus reuteri… 1 Doxiciclina… 6 Norfloxacino… 4 Trimetoprim sulfametoxazol… 1 Trimetoprim sulfametoxazol + metronidazol… 1 Resultados 87 SEXO (%) - Hombre - Mujer 19/32 (59,4%) 13/32 (40,6%) EDAD MEDIA (mediana ±RI) 66 /13,75 CAUSA DE LA GASTRECTOMÍA - Neoplásica - Benigna 26 (81,3%) 6 (18,8%) TIPO DE NEOPLASIA - Adenocarcinoma - GIST - Tumor carcinoide 23/26 (88,5%) 2/26 (7,7%) 1/26( 3,8%) HÁBITO TABÁQUICO - Nunca - Activo - Exfumador 14/32 (43,8%) 5/32 (15,6%) 13/32 (40,6%) HÁBITO ENÓLICO - Nunca - Activo - Exbebedor 25/32 (78,1%) 3/32 (9,4%) 4/32 (12,5%) GASTRECTOMÍA - Parcial -Total 18/32 (56,3%) 14/32 (43,8%) CLÍNICA INICIAL - Diarrea - Dolor abdominal - Pérdida de peso - Síndrome de Dumping - Esteatorrea 16/32 (50%) 14/32 (43,8%) 15/32 (46,9%) 6/32 (18,8%) 16/32 (50%) INFECCIÓN PREVIA HP - Negativa - Positiva 9/16 (56,3%) 7/16 (43,8%) Tabla 14. Características basales de SIBO negativizados (n 32) 4.3.1. Comparación de los parámetros nutricionales basales y tras la primera analítica en los SIBO negativizado En los 32 pacientes con SIBO negativizado comparamos los parámetros antropométricos y nutricionales basales (donde presentaban SIBO) frente a la 1ª evaluación con 1ª analítica, que es la que se realiza tras la comprobación de la erradicación del SIBO por el TAHMG. Los resultados se expresan en la tabla 15. Se observa una tendencia a tener menor peso, IMC, albúmina, prealbúmina y vitamina D tras la erradicación del SIBO, sin ser estadísticamente significativo. Resultados 88 D DATOS ANTROPOMÉTRICOS Y ANALÍTICOS (MEDIANA/RI) E EVALUACIÓN BASAL P PRIMERA EVALUACIÓN p Peso 66,75/19 64,8/21,4 0,102 IMC 23,73/7,54 22,65/5,42 0,501 Albúmina 4,2/0,3 4,1/0,3 0,826 Colesterol 157,5/59 170/58 0,940 Linfocitos 2070/937,5 2120/895 0,639 Prealbúmina 21,3/8,4 20,8/12,22 0,575 Vitamina D 21,6/11,54 16,46/22,85 0,866 Magnesio 2/0,3 2,1/0,25 0,053 Tabla 15. Comparación de parámetros nutricionales basales y tras 1ª analítica en los pacientes SIBO negativizados 4.4. Evaluación de la prevalencia de IPE en los gastrectomizados De los 60 pacientes iniciales a los que se les realizó el primer TAHMG, 50 pacientes fueron SIBO negativos, constituidos por la suma de los negativos naive (n 18) y los negativizados tras los distintos antibióticos (n 32). De estos 50, a 49 se les realizó 13C-MTG, no realizándose en un paciente debido a que abandonó el estudio por recidiva de la enfermedad y exitus. Por lo tanto en los 49 restantes observamos una prevalencia de IPE en los gastrectomizados del 30,6% (IC 95%: 16,7-44,5). 4.4.1. Análisis bivariante. Análisis comparativo entre la presencia o ausencia de IPE. Tal y como se demuestra en la tabla 16, no existieron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de pacientes en relación a la edad, el sexo, la causa de la gastrectomía, el tipo de neoplasia gástrica, antecedentes de enolismo y gastrectomía parcial o total. Se hallaron diferencias significativas en la distribución de IPE según el antecedente previo de hábito tabáquico, dado que en el 89,5 % que no habían fumado, no se encontró IPE frente al 56,7% que habían sido exfumadores o activos (P=0,035).  Resultados 89 Tabla 16. Análisis comparativo de los pacientes gastrectomizados entre la presencia o ausencia de IPE En cuanto a la clínica inicial, se observa una tendencia a tener más diarrea, dolor abdominal, pérdida de peso, síndrome de dumping e incluso esteatorrea en los pacientes sin IPE, sin ser estadísticamente significativo (tabla 17). N N I IPE PRESENTE I IPE AUSENTE p p Diarrea 20 7 (35%) 13 (65%) 0,812 Dolor abdominal 16 5 (31,3%) 11 (68,8%) 1 Pérdida de peso 19 5 (26,3%) 14 (73,7%) 0,841 Síndrome dumping 6 2 (33,3%) 4 (66,7%) 1 Esteatorrea 21 5 (23,8%) 16 (76,2%) 0,561 Tabla 17. Análisis comparativo de clínica basal entre la presencia vs. ausencia IPE N IPE PRESENTE IPE AUSENTE P EDAD (mediana/RI) 49 63/11 66,50/14,5 0,307 SEXO - Hombre - Mujer 31 18 12 (38,7%) 3 (16,7%) 19 (61,3%) 15 (83,3%) 0,196 CAUSA DE LA GASTRECTOMÍA - Maligno - Benigno 41 8 12 (29,3%) 3 (37,5%) 29 (70,7%) 5 (62,5%) 0,966 TIPO DE NEOPLASIA - Adenocarcinoma - GIST - Carcinoide 33 7 1 9 (27,3%) 3 (42,9%) 0 (0%) 24 (72,7%) 4 (57,1%) 1 (100%) 0,576 ANTECEDENTES DE TABAQUISMO - Nunca - Exfumador o activo 19 30 2 (10,5%) 13 (43,3%) 17 (89,5%) 17 (56,7%)  0,035 ANTECEDENTES DE ENOLISMO - Nunca - Exbebedor o activo 40 9 11 (27,5%) 4 (44,4%) 29 (72,5%) 5 (55,6%) 0,427 TIPO DE CIRUGÍA - Gastrectomía total - Gatrectomía parcial 23 26 9 (39,1%) 6 (23,1%) 14 (60,9%) 20 (76,9%) 0,365 INFECCIÓN PREVIA HP - Negativa - Positiva 10 17 4 (40%) 5 (29,4%) 6 (60%) 12 (70,6%) 0,088 Discusión 96 En la literatura revisada no existen trabajos previos que hayan analizado de forma secuencial la prevalencia y el impacto de ambas entidades en los pacientes gastrectomizados. En nuestro estudio hemos evaluado una cohorte de 61 pacientes con gastrectomía (total y parcial), con un tiempo medio desde la cirugía de 75,17 meses, aunque casi el 40% de los pacientes se evaluó alrededor de los primeros 50 meses. Observamos una edad media de 63,92 ± 9,9 años con un ligero predominio masculino (59%). Acorde con otros estudios, el 77% de las gastrectomías fue debido a una enfermedad neoplásica, constituyendo el adenocarcinoma gástrico la indicación más frecuente con el 83% de las mismas. El tipo de reconstrucción del tránsito intestinal más utilizado en nuestro trabajo fue la anastomosis en Y de Roux (84,12%). Por tanto, dado que ha descendido la indicación de cirugía gástrica en el tratamiento de la enfermedad ulcerosa péptica y la gastrectomía continúa siendo la primera opción de tratamiento en la enfermedad neoplásica gástrica, se ha producido un cambio en el perfil demográfico de los pacientes gastrectomizados, teniendo los pacientes con cáncer gástrico una edad más avanzada con una ligera proporción masculina acorde con nuestros datos16. En nuestra cohorte, al realizar la evaluación nutricional encontramos que el IMC medio fue de 24,48 kg/m2. Según este indicador la mayoría de los pacientes estaban en un rango normal de peso y tan solo 6 (9,8%) presentaron un IMC ≤ 18,5 kg/m2. En el estudio realizado por Delgado del Rey et. al4 sobre una muestra de 45 pacientes con gastrectomía encontraron que el 86% tenía una desnutrición leve o moderada y el 7% una desnutrición severa. En otro estudio con 14 pacientes gastrectomizados191, encontraron que la mayoría de los pacientes estaban en rango normal y solo 3 pacientes (21,4%) presentaron desnutrición leve, con un tiempo medio desde la cirugía de 10,9 meses. A diferencia de estos estudios nosotros hemos encontrado un menor porcentaje de desnutrición, lo que se puede explicar por el mayor tiempo de evolución desde la cirugía, dado que la pérdida de peso postgastrectomía suele ocurrir en los primeros 3-6 meses tras la cirugía, tal y como observaron Pedrazzani et al. al evaluar a 195 pacientes tras gastrectomía subtotal y reconstrucción B II192. La prevalencia de SIBO en nuestra cohorte de pacientes gastrectomizados es del 70% mediante la evaluación del TAHMG, en concordancia con un trabajo previo realizado por Paik et al.85 que describe una prevalencia del 77,6% en 76 pacientes sometidos a gastrectomía (total y parcial) tras la realización del TAHMG. Discusión 97 De acuerdo con los datos descritos en la literatura, el gold estándar para el diagnóstico del SIBO debería ser el cultivo directo del aspirado de intestino delgado (>105 UFC/ml) sin embargo su carácter invasivo, la posibilidad de contaminación de la flora con tramos superiores, la falta de consenso en la definición de cultivo positivo, la posibilidad de falsos negativos por el patrón parcheado del SIBO y la falta de reproductibilidad, hacen que hoy en día no sea la prueba más idónea para su diagnóstico en la práctica clínica. En este contexto, las pruebas del aliento al ser unas pruebas sencillas, baratas y poco invasivas son más utilizadas actualmente, aunque tampoco hay ningún test del aliento validado actualmente para el diagnóstico de SIBO. Nosotros hemos utilizado el TAHMG dado que su especificidad y sensibilidad son considerados aceptables por los estudios clínicos (30-86% y 20-93%)104,105,107,108. La elección de utilizar la glucosa como sustrato en vez de la lactulosa fue debido a la menor tasa de falsos positivos y a la superioridad en el diagnóstico proximal de SIBO102, además de ser más exacta en el diagnóstico del SIBO que la lactulosa, como queda reflejado en la 1ª Conferencia de Consenso de Roma (71% frente al 55%)59. Al interpretar la curva del TAHMG en los pacientes gastrectomizados, hay que tener en cuenta la posibilidad de falsos positivos consecuencia de un tránsito intestinal acelerado en estos pacientes, con la existencia de un pico precoz en la curva. Para solventar esta dificultad en nuestra estudio, realizamos siempre una curva completa tanto en hidrógeno como en metano espirado correlacionándolo con un score de síntomas, de tal forma que obtenemos más parámetros para poder establecer un diagnóstico correcto. Sin embargo, se necesitan más estudios que validen el diagnóstico de SIBO por el TAHMG en pacientes gastrectomizados. Los pacientes con SIBO pueden estar asintomáticos o presentar síntomas inespecíficos como el dolor abdominal, diarrea, distensión y flatulencia, manifestaciones clínicas que pueden ser etiquetadas dentro de los SPG. En nuestro estudio, los pacientes con SIBO presentaron más clínica inicial (dolor abdominal, diarrea, pérdida de peso, síndrome de dumping y esteatorrea) que los pacientes sin SIBO aunque sin alcanzar significación estadística. Al ser el SIBO una condición frecuente en los pacientes gastrectomizados y tener repercusión sobre la nutrición, clásicamente se ha propuesto como uno de los factores que influyen en la malnutrición de los pacientes gastrectomizados, sin embargo su relación y su determinación no está bien establecida de forma estandarizada. En nuestro Discusión 98 estudio observamos de forma significativa unos niveles de albúmina menores en los pacientes con SIBO positivos. Además al analizar los valores en función de datos de desnutrición, los pacientes con SIBO positivos presentaron mayor porcentaje de los mismos, de forma que el 100% de los pacientes presentó niveles de colesterol ≤114 mg/dl, el 80% unos niveles de vitamina D ≤40 ng/dl, el 76,5% niveles de linfocitos absolutos ≤1500, el 75% niveles de prealbúmina ≤20 mg/dl, el 66,7% un IMC ≤18,5 kg/m2 y el 66,7% niveles de albúmina ≤3,5 g/dl. Si bien no se relacionaron de forma significativa. Es posible que los resultados obtenidos hubieran sido más llamativos con un mayor tamaño muestral. No obstante nos hace pensar que existe una posible relación entre el SIBO y el estado nutricional de los pacientes gastrectomizados. En concordancia con nuestros datos hay un estudio publicado por Iivonen et al.86 en 51 pacientes con gastrectomía total y reconstrucción en Y de Roux donde observan una correlación negativa entre la concentración máxima de hidrógeno en el TAHMG y las principales variables nutricionales evaluadas (albúmina sérica, hemoglobina, hierro y pérdida de peso postoperatoria), concluyendo que existe una relación entre el SIBO y el estatus nutricional de los pacientes gastrectomizados. Sin embargo, en el estudio de Paik85 no encontraron relación en los niveles de hemoglobina, albúmina, hierro y calcio y la presencia de SIBO, atribuyéndolo los autores a la posibilidad de que los sujetos estaban relativamente bien nutridos en su estudio con un importante apoyo nutricional por parte de enfermería y por el seguimiento a corto plazo de los mismos. De las variables clínicas analizadas, la única que se ha mostrado significativa en cuanto a presentar SIBO fue el no haber padecido una infección previa por HP. Estos datos contrastan con la hipótesis de que cualquier condición que disminuya el ácido gástrico, como podría ser el haber padecido una infección por HP con el desarrollo posterior de gastritis crónica atrófica favorecería el SIBO. No obstante, no hay datos en la literatura que evalúen de forma concreta estas dos entidades. No existe un consenso en el tipo, dosis y duración de la terapia antibiótica en el SIBO y la evidencia disponible se basa en estudios observacionales113. En el manejo del SIBO originado en cualquier contexto el antibiótico más usado y estudiado en monoterapia es la rifaximina, con una tasa de normalización del test del aliento global del 49,5%, pero con un amplio rango que va del 16,7 al 100%, como se demuestra en el metaanálisis de Shah113. Este amplio rango se atribuye a la gran variabilidad de las poblaciones a estudio (enfermos con SII, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn...), Discusión 99 las distintas dosis de rifaximina utilizadas y el tiempo propuesto para realizar el test del aliento post-tratamiento. Al ser un antibiótico con baja absorción sistémica, su acción principalmente se va a realizar en la luz intestinal con una tasa de efectos secundarios muy baja, considerándose como primera opción de tratamiento del SIBO, sin embargo no hay datos sobre la efectividad de la rifaximina en el contexto específico de pacientes gastrectomizados. En nuestra serie, tras el tratamiento con rifaximina como primera opción terapéutica, solo conseguimos una tasa de eliminación del 12,2% a pesar de utilizar altas dosis de la misma (1.600 mg/día), que son las que se han observado más efectivas para la erradicación del SIBO en pacientes con SII según la clasificación de Roma II sin aumento de los efectos adversos117. Un posible explicación de la baja tasa de erradicación la podemos encontrar debido a las diferencias en términos de fisiopatología por la condición predisponente como es la propia gastrectomía, tal y como observó Di Stefano125, ya que para que un antibiótico no absorbible como la rifaximina sea efectivo, necesita en primer lugar actuar en el lugar donde existe el SIBO y por otro alcanzar una adecuada concentración del mismo. Por lo tanto tras la gastrectomía con reconstrucción BII e Y de Roux, con la creación de asas ciegas, estas dos condiciones no pueden ser satisfechas por antibióticos no absorbibles, explicando así la baja eficacia terapéutica. El segundo ATB más usado en el tratamiento del SIBO en general es el metronidazol, con unas tasas de erradicación global del test del aliento del 51,2% en dos estudios116,193 y ninguno de ellos era en pacientes gastrectomizados. En nuestro estudio, tras el uso de metronidazol observamos una tasa de erradicación inferior a la descrita, siendo del 20%. Tras la tercera línea de tratamiento, constituido principalmente por ciprofloxacino, la tasa de erradicación fue del 16,7% siendo también inferior a la descrita en la literatura en la que describe una tasa del 100% en un solo estudio en pacientes con enfermedad de Crohn193. La prevalencia de SIBO multirresistente, definido como aquel resistente a dos o más líneas de tratamiento antibiótico, ha sido del 48,3%. Estos resultados se pueden explicar ya que la gastrectomía es una alteración estructural permanente que favorece el SIBO, de forma que al no poder actuar sobre la misma este se perpetúa. La presencia de estas bajas tasas de erradicación y la presencia por lo tanto de un SIBO multirresistente, dificultó la secuencia de trabajo en nuestro estudio, puesto que hubo pacientes que, hasta conseguir la erradicación del SIBO, transcurrieron varios meses en incluso más de un año. Discusión 100 Por lo tanto, con los datos obtenidos en nuestro estudio y la multirresistencia antibiótica establecemos que es importante la comprobación posterior con un nuevo test del aliento tras el tratamiento antibiótico en pacientes gastrectomizados, ya que con la evidencia científica disponible no existe un único fármaco “ideal” que pueda ser recomendado en el tratamiento del SIBO en estos pacientes. Al analizar por separado a los pacientes SIBO negativizados (definidos como aquellos inicialmente positivos pero que tras las distintas líneas de tratamiento ATB ha desaparecido el SIBO) observamos que tras la normalización del TAHMG, presentaron menor peso, IMC, albúmina, prealbúmina y vitamina D con respecto a su nivel basal inicial, siendo tan solo el recuento absoluto de linfocitos y el colesterol mayor que el inicial, sin relacionarse de forma significativa. Una posible explicación a estos datos puede deberse a que la evaluación antropométrica y analítica se realizó tras la comprobación de la erradicación del SIBO, y probablemente hubiéramos obtenido mejores resultados si se hubiera realizado al cabo de unos meses. No obstante, no existen datos en la literatura que hayan evaluado la evolución de los parámetros nutricionales al erradicar el SIBO. Son necesarios más estudios al respecto para extraer conclusiones. Una vez descartado el SIBO mediante el TAHMG (bien de forma inicial o tras las distintas líneas de tratamiento) nos planteamos el análisis secuencial de la presencia de IPE en nuestra cohorte de pacientes. Es importante reseñar que, de los 60 pacientes iniciales a los que se evaluó el SIBO, se analizó la presencia de IPE mediante el 13CMTG en 45, siendo un motivo fundamental de estas pérdidas la multirresistencia antibiótica descrita, que prolongó la secuencia de estudio asi como a las pérdidas por progresión de la enfermedad neoplásica que condicionaron el deterioro de la situación general en algunos pacientes e incluso el fallecimiento en 2 pacientes. El CAG es el patrón oro para el diagnóstico de IPE pero su aplicabilidad clínica es muy limitada por lo que no suele utilizarse en la mayoría de los centros. La prueba de la EF-1, ampliamente utilizada en la práctica clínica en el contexto de PC, no debería ser utilizada para el diagnóstico de IPE tras cirugía pancreática, como se demuestra en un reciente estudio de Halloran et al.184 existiendo una pobre correlación entre el CAG y la EF-1 con una especificidad de la EF-1 tan solo del 35%. Por lo tanto si extrapolamos estos resultados a los pacientes con cirugía gástrica, no sería una buena prueba para el diagnóstico de IPE en gastrectomizados, si bien no existen estudios clínicos que la hayan evaluado. Discusión 101 El 13C-MTG es una prometedora alternativa al CAG para el diagnóstico de IPE tras cirugía gástrica, ya que presenta una gran exactitud diagnóstica correlacionando los niveles de lipasa duodenal con la excreción de 13CO2 en el aliento. Sin embargo, no está validado en los pacientes tras cirugía pancreática o gastroduodenal. En la literatura encontramos el estudio de Nakamura et al.185 donde evalúa con 13C-MTG la malabsorción grasa tras gastrectomía subtotal en función del tipo de reconstrucción tras la misma, encontrando una malabsorción grasa superior en los pacientes tras la Y de Roux frente al B-II. Dado que en nuestro ámbito clínico tenemos disponible el 13CMTG, un método no invasivo y de gran precisión diagnóstica, el cual sirve además para optimizar el TES, nos decidimos por esta prueba para valoración de la existencia de IPE en los pacientes gastrectomizados. Hemos encontrado una prevalencia de IPE del 30,6% en pacientes gastrectomizados. Estos datos son inferiores a los descritos en la literatura, que estiman una prevalencia de IPE postgastrectomía entre 63% y el 100% de los pacientes40,181,182, aunque debemos tener en cuenta que estos estudios son escasos y utilizan distintos métodos para medir la función pancreática exocrina. Así Friess et al.40 estudió la función pancreática exocrina mediante test directo se secretina-CCC en 15 pacientes con gastrectomía total antes y tras 3 meses de la intervención quirúrgica, y observó que el 100% de los pacientes presentó una IPE grave a los 3 meses de la cirugía. Büchler et al.181 estudió la función pancreática exocrina mediante el test indirecto del pancreolauril en 45 pacientes tras gastrectomía parcial (11 con reconstrucción B-I, 34 con reconstrucción B-II) y 18 tras gastrectomía total, observando una prevalencia de IPE del 55% en B-I, del 71% en los B-II y 78% tras gastrectomía total. Sin embargo, estos métodos no son los más apropiados para medir la función pancreática tras cirugía gástrica, ya que los test directos, aunque son considerados los métodos de referencia, presentan importantes problemas metodológicos en los pacientes gastrectomizados siendo muy difícil el posicionamiento de la sonda por las alteraciones anatómicas, además de que no se han validado para este tipo de pacientes. Por otra parte las pruebas de pancreolauril han demostrado una muy baja especificidad en los pacientes tras intervención gástrica183. Dentro de las variables clínicas evaluadas encontramos que la ausencia de hábito tabáquico se relacionó de forma significativa con la ausencia de IPE (p=0,035). El efecto del tabaco sobre la salud humana está absolutamente comprobado. Con respecto Discusión 102 a los avances en la investigación sobre el efecto del tabaco en el páncreas, estudios epidemiológicos preliminares han sugerido la relevancia del mismo como factor tóxicoambiental de riesgo en el desarrollo de la PC, destacando el trabajo de Tolsrup et al.194, un estudio prospectivo observacional con un seguimiento a 20 años de una cohorte de 17.905 sujetos daneses, en el que además de confirmar el tabaco como factor de riesgo independiente para el desarrollo de PC, se advierte una relación dosis-dependiente. En otro estudio de Luaces-Regueira et al.195, el tabaco parece estar relacionado con el desarrollo de complicaciones en la PC, como la IPE y la existencia de calcificaciones. La manifestación clínica principal de la malabsorción grasa, la esteatorrea, reportada típicamente como un incremento de los movimientos intestinales tras la ingesta de comida grasa con heces voluminosas, malolientes y grasientas, puede no estar presente en la IPE o bien deberse a otras causas196. Estos datos están en concordancia con los observados en nuestro estudio ya que los pacientes con IPE presentaron un menor porcentaje de clínica inicial, incluso de esteatorrea (23,8%), frente a los pacientes sin presencia de IPE sin relacionarse de forma significativa. Así en estudios clínicos de pacientes con IPE confirmada, la frecuencia de esteatorrea clínica varía sustancialmente del 23% al 70 % en PC, 46% en cáncer de páncreas previo a la cirugía (33% tras la cirugía) y un 15 % en fibrosis quística166. Estos hallazgos confirman que los síntomas clínicos se correlacionan pobremente con el diagnóstico de IPE en los pacientes gastrectomizados debido a la naturaleza subjetiva de los mismos, su posible relación con la medicación concomitante, la dieta y la presencia de otros trastornos gastrointestinales. La presencia de parámetros de malnutrición para predecir la probabilidad de IPE no ha sido validado en pacientes sometidos a cirugía gastroduodenal, de ahí que la evidencia disponible para interpretar nuestros resultados sea escasa. Sin embargo, en los pacientes con PC, a pesar de las limitaciones, es sabido que la presencia de deficiencias nutricionales se puede utilizar para estimar la probabilidad de IPE en sujetos con una enfermedad o condición asociada, cuando no están disponibles los test de función pancreática y se hayan excluido otras posibles causas de malnutrición197 y a mayor número de parámetros de malnutrición patológicos, existe una mayor probabilidad de padecer una IPE. Estos datos contrastan con los observados en nuestro trabajo donde los pacientes con IPE presentaron de forma basal mayor peso y valores de IMC (28/5,07) que los pacientes sin IPE, siendo esta relación significativa. Además se observó una Discusión 103 tendencia a presentar menores índices de desnutrición en presencia de IPE, sin ser significativo. Estos datos podrían guardar relación con otros factores como podría ser el estado nutricional previo al desarrollo de la enfermedad, el soporte recibido en el contexto del tratamiento oncológico… de tal forma que no son estrictamente comparables las entidades. En el seguimiento evolutivo de los pacientes con IPE y TES optimizado, se observa una mejoría de los parámetros antropométricos y analíticos al mes y a los tres meses con respecto a los basales, lo que sugiere el beneficio de la TES para mejorar el estado nutricional y la pérdida de peso en estos pacientes. El único parámetro analítico que fue menor al mes y a los tres meses con respecto al basal fue el colesterol (p=0,017). El objetivo final de este trabajo pretende destacar la importancia de estas dos entidades, el SIBO y la IPE, en el paciente sometido a una gastrectomía, puesto que tanto su diagnóstico precoz y su tratamiento son importantes. Ambas tienen un tratamiento específico y eficaz, siendo posible la mejora de la situación clínica y nutricional de estos pacientes. Entre las debilidades de nuestro estudio debemos considerar el tamaño muestral, que aunque similar a otros trabajos recogidos en la literatura, ha disminuido a lo largo del proceso de seguimiento. Este hecho se ha debido a diferentes factores entre los que se encuentran la recidiva y/o progresión tumoral que ha condicionado pérdidas por exitus o por deterioro del estado general. También ha influido la presencia de la multiresistencia antibiótica del SIBO en un porcentaje elevado de los pacientes. Este hecho ha ralentizado la evaluación de la IPE puesto que en el diseño del estudio no se consideraba la evaluación de la misma hasta no conseguir la negativización del SIBO. Otra limitación podría establecerse en relación con el corto seguimiento (tres meses) para la valoración de los parámetros nutricionales puesto que estos podrían precisar un tiempo superior para que se modificaran. A nuestro favor debemos considerar el diseño prospectivo del estudio con la evaluación de forma secuencial de la presencia del SIBO y la IPE. De forma aislada estas entidades han sido evaluadas por otros trabajos en la literatura pero no de forma concatenada lo que aporta un enfoque novedoso en el manejo de los pacientes tras gastrectomía. Los datos descritos en la literatura sobre la presencia de SIBO multirresistente son escasos y nuestros resultados demuestran la alta probabilidad de Discusión 104 que un paciente gastrectomizado lo presente. El manejo de la pauta de antibióticos es un reto y nuestros datos evidencian la escasa rentabilidad del uso de la rifaximina en este contexto, la necesidad de comprobar la desaparición del SIBO mediante un método diagnóstico objetivo, y de plantear un tratamiento antibiótico cíclico para que sea eficaz. La prevalencia de IPE es algo menor a la que describen otros trabajos pero para la evaluación de esta entidad hemos utilizado el 13C-MTG con una alta especificidad y que es muy prometedor en cuanto a la capacidad diagnóstica en el entorno de los pacientes que han sido sometidos a intervención digestiva, permitiendo además optimizar el TES y garantizar un adecuado control de la IPE. Creemos finalmente que nuestro trabajo puede suponer un punto de partida para futuras líneas de investigación y contribuir en definitiva a mejorar la práctica clínica en el manejo de los pacientes sometidos a resección gástrica y con ello su tratamiento y su calidad de vida.  CONCLUSIONES Bibliografía 112 42. Lundh G. Intestinal digestion and absorption after gastrectomy. Acta Chir Scand Suppl. 1958;114(Suppl 231):1-83. 43. Armbrecht U, Lundell L, Lindstedt G, Stockbruegger RW. Causes of malabsorption after total gastrectomy with Roux-en-Y reconstruction. Acta Chir Scand. 1988;154(1):37-41. http://europepmc.org/abstract/med/3354282. Accessed September 27, 2015. 44. Brăgelmann R, Armbrecht U, Rosemeyer D, Schneider B, Zilly W, Stockbrügger RW. Nutrient malassimilation following total gastrectomy. Scand J Gastroenterol Suppl. 1996;218:26-33. 45. Pellegrini CA, Deveney CW, Patti MG, Lewin M, Way LW. Intestinal transit of food after total gastrectomy and Roux-Y esophagojejunostomy. 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IMPACTO DE LA SUPLEMENTACION EN EL ESTADO NUTRICIONAL” INFORMACION PARA EL PACIENTE Después de la gastrectomía (resección quirúrgica de la totalidad o parte del estómago por cualquier motivo) se establecen algunas alteraciones en el funcionamiento habitual del intestino que generan una serie de síntomas y de consecuencias en el grado de nutrición del paciente. El sobrecrecimiento bacteriano, que consiste en un aumento del número de bacterias en el intestino por desequilibrio de la flora intestinal, aparece con más frecuencia en pacientes con gastrectomía y este hecho se puede diagnosticar de una forma fácil. El test de aliento con hidrógeno espirado utilizando como sustrato glucosa consiste en tomar una solución de agua azucarada y soplar en un sistema durante 2 horas cada quince minutos. Esta prueba que se hace de forma rutinaria, nos da información del sobrecrecimiento y pretendemos relacionarla con otra serie de parámetros en relación con el estado nutricional que querríamos medir en determinaciones analíticas. Por otro lado, como consecuencia de la gastrectomía se puede producir un déficit en la absorción de grasas por una inadecuada secreción o funcionamiento de una enzima que interviene en la absorción de grasas que se denomina lipasa. Para saber si existe o no una disminución de esta lipasa, disponemos de una prueba diagnóstica que se denomina test de triglicéridos marcados con C13. Esta prueba consiste en tomar una comida de prueba (biscotes con mantequilla) y añadirle el sustrato marcado con C13 y durante 6 horas soplar dentro de unos tubos para recoger muestras de aliento espirado que medirán como se ha asimilado esa comida de prueba y nos dará información sobre la digestión de la grasa. Precisamente para demostrar que esto es así, le pedimos que participe en el estudio. La utilidad práctica de este proyecto consiste en evaluar en cada caso como esta el estado nutricional de cada paciente, conocer si existe o no sobrecrecimiento bacteriano o deficiencia de lipasa y si existiera cualquiera de esas circunstancias poner el tratamiento más adecuado (antibióticos y preparados con lipasa para sustituir esa carencia) para comprobar finalmente como evoluciona el estado nutricional con esas modificaciones. Si acepta participar en el estudio, se le realizará una extracción de sangre para medir una serie de parámetros para estudiar el estado nutricional. Además como se ha mencionado, se realizará un test de aliento con hidrógeno espirado y uno de triglicéridos marcados con C13. Su participación en el estudio es totalmente libre y voluntaria. Usted puede no aceptar participar en el mismo. Ninguna de estas circunstancias va a influir sobre los cuidados médicos que usted reciba en el futuro. Sus datos clínicos estarán a disposición de los investigadores y se incluirán (junto con los de los otros pacientes que participen) en las publicaciones que se deriven del estudio pero siempre de forma anónima, garantizando la confidencialidad de sus datos personales. Anexos 131 CONSENTIMIENTO INFORMADO Nombre del paciente ________________________ Fecha de nacimiento ________________________ Numero de historia clínica ___________________ Por la presente declaro que me han sido explicados los objetivos, características y el motivo del estudio por el Dr./Dra. _____________________________________ He podido preguntar, acerca del estudio, todas las dudas que he tenido. Además se me ha proporcionado información por escrito y he tenido tiempo suficiente para tomar mi decisión. Estoy de acuerdo en participar en el estudio y sé que puedo retirar mi consentimiento en cualquier momento sin dar explicaciones y sin que ello repercuta en mis cuidados médicos futuros. Consiento que los investigadores del estudio tengan acceso a mis datos médicos que serán absolutamente confidenciales. Estos datos podrán ser incluidos, de forma anónima, en las publicaciones que se deriven del estudio. El investigador El paciente . ........................................ ................................. (lugar y fecha) (lugar y fecha) (firma) (firma) Anexos 132 ANEXO 2. Hoja de recogida de datos HOJA RECOGIDA DATOS: GASTRECTOMÍA/IPE NH_______________ INICIALES:__________ EDAD (inclusión)_______________ SEXO  Masculino  Femenino CRITERIOS DE INCLUSIÓN • Gastrectomía total o subtotal (por patología gástrica benigna o neoplásica) > 3 meses. • Cuatro semanas previas a su inclusión NO antibióticos de amplio espectro. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: • Cirrosis hepática concomitante. • Pancreatitis crónica. • Resección del páncreas. • Estadio tumorales avanzados (presencia de metástasis a distancia) CONSENTIMIENTO INFORMADO_______________________________ ANTECEDENTES PERSONALES 1) ORIGEN NEOPLÁSICO:______________________ 2) ORIGEN BENIGNO : ________________________ 3) TABAQUISMO Nunca  Activo  Exfumador  No conocido  4) ENOLISMO Nunca  Activo  Exetílico  No conocido  TIPO CIRUGIA 1) GASTRECTOMIA TOTAL 2)GASTRECTOMÍA SUBTOTAL CLINICA (inicial) 1) DIARREA Sí  No  2) DOLOR ABDOMINAL Sí  No  3) PÉRDIDA DE PESO Sí  No  4) SÍNDROME DUMPING Sí  No  5) ESTEATORREA Sí  No  STATUS HP ERRADICACIÓN HP: SI  NO  PAUTA: Anexos 133 PARÁMETROS DE MALNUTRICIÓN (analítica basal) Peso paciente (kg):_________________ IMC: ______________ Albúmina: ___________ Colesterol : ________ Linfocitos: ________ Prealbúmina: _________ Vit D______________ Mg______________, - PRIMER TEST ALIENTO SIBO METANO-HIDRÓGENO  Negativo  Positivo Tratamiento__________________________________________ - SEGUNDO TEST:  Negativo  Positivo Tratamiento __________________________________________ PRIMER TEST ALIENTO CON TG MARCADOS NORMAL.............. IPE_________________ Tratamiento__________________________________________ Parámetros malnutrición (1ª analítica): Peso paciente (kg):_________________ IMC: ______________ Albúmina: ___________ Colesterol : ________ Linfocitos: ________ Prealbúmina: _________ Vit D______________ Mg______________, PRIMER TEST ALIENTO CON TG MARCADOS (dosis enzimas/8h: _________) NORMAL............... IPE______________ TERCER TEST ALIENTO CON TG MARCADOS (dosis enzimas/8h: _________) NORMAL............... IPE______________ Parámetros malnutrición (2ª analítica): Peso paciente (kg):_________________ IMC: ______________ Albúmina: ___________ Colesterol : ________ Linfocitos: ________ Prealbúmina: _________ Vit D______________ Mg______________, Parámetros malnutrición (3ª analítica): Peso paciente (kg):_________________ IMC: ______________ Albúmina: ___________ Colesterol : ________ Linfocitos: ________ Prealbúmina: _________ Vit D______________ Mg______________, Anexos 134           CONSEJOS NUTRICIONALES EN LA POSTESÓFAGO-GASTRECTOMÍA • Haga comidas poco abundantes pero frecuentes. • Se aconseja repartir la dieta en un mínimo de 6 tomas al día, evitando comer mucho de una sola vez. De todos modos, el número de tomas depende de la tolerancia de cada paciente y de la cantidad de comida en cada toma. • Los líquidos deben tomarse de 30 a 60 minutos antes o después de las comidas y no hay que beber más de 100 a 200 cc cada vez (un vaso de agua normal tiene 250 cc). En caso de diarrea debe tomarse un mínimo de 1.200 ml de líquidos al día (unos 5 vasos de agua) para compensar la pérdida de agua. • Coma despacio y mastique bien los alimentos. • Evite los alimentos muy calientes o muy fríos, ya que podrían producirle diarrea. • Durante las comidas debe estar sentado o, como mínimo, incorporado en un ángulo de 30-45º. No se recomienda comer estando completamente tendido en la cama. • Después de las comidas es aconsejable descansar unos 30 minutos. Se recomienda la posición recostada, con la cabeza elevada en un ángulo de 30-45º. • No fume ni tome bebidas alcohólicas. Selección de alimentos En la tabla I se indican los alimentos aconsejados, permitidos con moderación o desaconsejados, distribuidos por grupos de alimentos. En la tabla II se muestra un ejemplo de dieta adecuada para el momento de alta hospitalaria (cuando se sale del hospital y se vuelve a casa). En la tabla III se muestra un ejemplo de dieta adecuada a partir de los 2-3 meses del alta hospitalaria (para cuando ya se llevan 2-3 meses en casa). Anexos 135 Consideraciones especiales 1. Al principio puede tomar en pequeñas cantidades los alimentos marcados con el símbolo* para probar como le sientan; puede aumentar su cantidad progresivamente si no le provocan molestias. 2. Cantidad de alimentos: Debe tomar los alimentos en pequeñas cantidades, aproximadamente lo equivalente a media ración. 3. Cocción de los alimentos: Durante los primeros 15 a 30 días tome los alimentos hervidos. A continuación, si la tolerancia es buena, ya podrá preparar las carnes y pescados a la plancha. Al cabo de uno o dos meses podrá introducir en su dieta, de forma progresiva y siempre en función de que no le produzcan molestias, guisos sencillos y algún frito. Cuando ya lleve 6 meses comiendo, la dieta suele ser muy parecida a una alimentación normal equilibrada. Puede empezar a tomar, en pequeñas cantidades, los alimentos desaconsejados para probar como le sientan. Se desaconsejan siempre los cereales integrales, las verduras duras o muy fibrosas y las carnes duras. 4. Tolerancia a la leche: La leche es el alimento que se tolera peor. Produce diarreas. La intolerancia es especialmente importante en el caso de los pacientes a los que se ha practicado una gastrectomía total. Los pacientes con estomago residual pueden probar la tolerancia a la leche cuando lleven 2 o 3 meses comiendo. En caso de gastrectomía total se recomienda esperar hasta los 6 meses desde que se empezó a comer. En todos los casos se empezara con una cantidad pequeña, unos 100 cc (menos de medio vaso) y es mejor beberla mezclada con café suave o té. Para mejorar su tolerancia se puede tomar en forma de “sopas”, mojando pan, galletas o bizcocho. Anexos 136 Grupo alimentos Recomendados Limitados Desaconsejados Lácteos —Yogur natural — Quesos curados, tiernos, o secos — Queso fundido — Cuajada* — Yogur con frutas* — Queso fresco tipo requesón o de Burgos* — Leche entera y desnatada — Leche condensada Feculentos — Pan tostado — Arroz, harina y pastas italianas — Patatas — Galletas tostadas — Pan del día — Legumbres — Cereales integrales Carnes — Carnes tiernas sin grasa visible: pollo ternera, cordero, cerdo, conejo, pavo, caballo — Hígado — Jamón cocido — Jamón del país — Carnes con grasa visible — Embutidos de calidad con poca grasa — Carnes duras o con partes fibrosas: buey, etc. — Embutidos con mucha grasa o muy picantes Pescados — Pescado blanco — Pescado azul — Marisco Huevos — Huevos duros o pasados por agua — Tortilla francesa — Yema de huevo cruda — Tortilla de patatas — Huevos fritos Verduras y hortalizas — Verduras tiernas: judías verdes, acelgas, espinacas, zanahoria, cebolla, calabacín (en puré o hervidas) — Ensaladas — Verduras duras o muy fibrosas: alcachofas, etc. Frutas — Fruta hervida o al horno sin azúcar — Plátano maduro — Fruta en almíbar* — Fruta cruda sin piel — Frutas muy fibrosas (piña, etc.) Alimentos grasos — Aceite de oliva o girasol (crudo o hervido) — Mantequilla o margarina — Mayonesa — Aceite frito — Frutos secos* Bollería y helados Bollería y helados — Bizcocho casero sin azúcar — Pasteles — Helados Condimentos — Laurel, orégano, perejil, ajo, canela, vainilla, nuez moscada, sal — Pimienta Azúcar y sucedáneos dulces — Sacarina y otros edulcorantes artificiales — Caramelos sin azúcar — Azúcar y miel* — Chocolate — Jaleas y mermeladas* Bebidas — Agua — Infusiones — Zumos de frutas diluidos — Zumos de fruta* — Bebidas carbónicas sin azúcar* — Bebidas alcohólicas — Bebidas carbónicas con azúcar añadido* Tabla I. Guía para la selección de alimentos en la dieta postesófago-gastrectomía Anexos 137 DESAYUNO Yogur natural con sacarina. Biscottes 2 unidades. Queso manchego tierno, 1 loncha. COMIDA Arroz hervido, ½ plato Ternera hervida con verduras, 1/2 ración. Pan tostado, 1 rebanada Plátano maduro pequeño. CENA Merluza hervida, 1 rodaja grande con patatas, puerros y zanahoria. Pan tostado, 1 rebanada. Compota de manzana. MEDIA MAÑANA Pan del día anterior con poca miga (40 g) con aceite. Jamón del país, 1 loncha. MERIENDA Bollo con mantequilla. Jamón cocido, 1 loncha. ANTES DE ACOSTARSE Yogur natural con sacarina Galletas “maría” o Biscottes, 4 unidades. Tabla II. Ejemplo de dieta postesófago-gastrectomía para el alta hospitalaria DESAYUNO Yogur natural con sacarina o poco azúcar. Pan blanco, 2 rebanadas. Mantequilla o margarina Mermelada (poca cantidad). COMIDA Guisantes rehogados con jamón, 1/2 plato. Escalope de pavo pequeño. Pan, 1 rebanada. Pera, 1 unidad. CENA Rape al horno, 1 rodaja con patatas y verduras. Pan 1 rebanada. Mandarinas, 2 unidades MEDIA MAÑANA Pan con tomate. Atún en aceite. Infusión 1/2 vaso. MERIENDA Pan con mantequilla o margarina. Queso manchego, 1 loncha. Zumo de fruta natural, 1/2 vaso. ANTES DE ACOSTARSE Yogur natural con poco azúcar y 12 avellanas molidas. Galletas “maría”, 2-4 unidades. Tabla III. Ejemplo de dieta postesófago-gastrectomía a los 2-3 meses del alta hospitalaria