Impacto de los niveles de Proteína C Reactiva y otros factores de riesgo sobre la morbilidad y mortalidad de pacientes incidentes en hemodiálisis

UNIVERSIDAD DE MÁLAGA Facultad de Medicina Tesis Doctoral IMPACTO DE LOS NIVELES DE PROTEÍNA C REACTIVA Y OTROS FACTORES DE RIESGO SOBRE LA MORBILIDAD Y MORTALIDAD DE PACIENTES INCIDENTES EN HEMODIÁLISIS María del Carmen Vozmediano Poyatos Málaga 2015 AUTOR: María del Carmen Vozmediano Poyatos http://orcid.org/0000-0001-5120-3973 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es UNIVERSIDAD DE MÁLAGA FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Medicina Interna y Dermatología IMPACTO DE LOS NIVELES DE PROTEÍNA C REACTIVA Y OTROS FACTORES DE RIESGO SOBRE LA MORBILIDAD Y MORTALIDAD DE PACIENTES INCIDENTES EN HEMODIÁLISIS Tesis Doctoral propuesta por María del Carmen Vozmediano Poyatos, licenciada en Medicina y Cirugía para optar al grado de Doctor. Directores: Dr. Francisco Rivera Hernández Profesor Titular Departamento de Medicina Universidad de Alicante Dr. Domingo Hernández Marrero Profesor Titular Departamento de Medicina Universidad de Málaga Málaga 2015 Universidad de Málaga D. FRANCISCO RIVERA HERNÁNDEZ, doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad Autónoma de Madrid, profesor titular del Departamento de Medicina de la Universidad de Alicante y FEA de la Sección de Nefrología del Hospital General Universitario de Ciudad Real, informa: Que Dª María del Carmen Vozmediano Poyatos ha realizado bajo nuestra dirección y de forma conjunta con el Departamento de Medicina Interna y Dermatología de la Universidad de Medicina de Málaga, el trabajo titulado: “IMPACTO DE LOS NIVELES DE PROTEÍNA C REACTIVA Y OTROS FACTORES DE RIESGO SOBRE LA MORBILIDAD Y MORTALIDAD EN PACIENTES INCIDENTES EN HEMODIÁLISIS” y que a mi criterio dicho trabajo cumple con la estructura y los cánones de calidad requeridos por la normativa vigente y muestra una correcta correspondencia entre los objetivos planteados y los resultados obtenidos. Por todo ello, autorizo la presentación de la Tesis Doctoral para ser juzgada a fin de que opte al grado de DOCTOR EN MEDICINA por la Universidad de Málaga. Y para que conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes, expide el presente en Málaga, a 12 de Noviembre de 2015. Fdo.: Dr. Francisco Rivera Hernández Universidad de Málaga D. DOMINGO HERNÁNDEZ MARRERO, doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de La Laguna, profesor titular del Departamento de Medicina de la Universidad de Málaga y Jefe de Servicio de Nefrología del Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga, informa: Que Dª María del Carmen Vozmediano Poyatos ha realizado bajo nuestra dirección y de forma conjunta con el Departamento de Medicina Interna y Dermatología de la Universidad de Medicina de Málaga, el trabajo titulado: “IMPACTO DE LOS NIVELES DE PROTEÍNA C REACTIVA Y OTROS FACTORES DE RIESGO SOBRE LA MORBILIDAD Y MORTALIDAD EN PACIENTES INCIDENTES EN HEMODIÁLISIS” y que a mi criterio dicho trabajo cumple con la estructura y los cánones de calidad requeridos por la normativa vigente y muestra una correcta correspondencia entre los objetivos planteados y los resultados obtenidos. Por todo ello, autorizo la presentación de la Tesis Doctoral para ser juzgada a fin de que opte al grado de DOCTOR EN MEDICINA por la Universidad de Málaga. Y para que conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes, expide el presente en Málaga, a 12 de Noviembre de 2015. Fdo.: Dr. Domingo Hernández Marrero A mi madre 1.5.4 Consecuencias de la inflamación ........................................................... 36 1.5.4.1 Síndrome de Malnutrición-Inflamación-Aterosclerosis .............. 37 1.5.4.2 Calcificación vascular ..................................................................... 44 1.5.5 Inflamación y morbi-mortalidad ........................................................... 45 1.6 ANEMIA EN LA ERC Y EN HEMODIÁLISIS ........................................ 49 1.7 ALTERACIONES DEL METABOLISMO ÓSEO-MINERAL EN LA ERC Y EN HEMODIÁLISIS ................................................................ 51 1.8 EDAD Y COMORBILIDAD ASOCIADA .................................................. 53 1.8.1 Edad ........................................................................................................ 53 1.8.2 Comorbilidad asociada .......................................................................... 54 1.9 ACCESO VASCULAR EN HEMODIÁLISIS Y MORBI-MORTALIDAD ............................................................................. 56 2. JUSTIFICACIÓN, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ............................................ 59 3. MATERIAL Y MÉTODOS ................................................................................ 65 3.1 DISEÑO DEL ESTUDIO .............................................................................. 67 3.2 PACIENTES .................................................................................................. 67 3.2.1 Criterios de inclusión ............................................................................. 67 3.2.2 Periodo de seguimiento ......................................................................... 68 3.2.3 Definiciones ............................................................................................ 68 3.3 PARÁMETROS CLÍNICOS Y ANALÍTICOS ANALIZADOS .............. 70 3.3.1 Al inicio de hemodiálisis, basales .......................................................... 70 3.3.2 Periodo de seguimiento ......................................................................... 71 3.4 VARIABLE PRINCIPAL ............................................................................ 72 3.5 DETERMINACIONES ANALÍTICAS ...................................................... 72 3.6 CÁLCULO DEL TAMAÑO MUESTRAL ................................................ 74 3.7 ANÁLISIS ESTADÍSTICO ......................................................................... 75 4. RESULTADOS .................................................................................................... 79 4.1 CARACTERÍSTICAS BASALES .............................................................. 81 4.1.1 Características demográficas y clínicas basales .................................. 81 4.1.2 Parámetros analíticos basales ............................................................... 83 4.2 MORBILIDAD Y MORTALIDAD ........................................................... 87 4.3 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y ANALÍTICAS BASALES ASOCIADAS CON MORTALIDAD Y MORBILIDAD .......................... 91 4.3.1 Características demográficas y clínicas basales asociadas con mortalidad .............................................................................................. 91 4.3.2 Parámetros analíticos basales asociados con mortalidad .................. 95 4.3.3 Características demográficas y clínicas basales asociadas con mortalidad y/o morbilidad .................................................................... 97 4.3.4 Parámetros analíticos basales asociados con mortalidad y/o morbilidad .............................................................................................. 99 4.4 PROTEÍNA C REACTIVA Y MORBI-MORTALIDAD ........................ 101 4.4.1 Valores basales de PCR y probabilidad de mortalidad y morbi-mortalidad: análisis de curvas ROC ........................................ 101 4.4.2 Características clínicas, analíticas y tratamiento farmacológicos de los grupos de pacientes según niveles basales de PCR .................. 102 4.4.3 Morbilidad y mortalidad según niveles basales de PCR .................... 107 4.5 CORRELACIÓN ENTRE MARCADORES INFLAMATORIOS Y NUTRICIONALES ...................................................................................... 109 4.5.1 Correlación lineal dos variables……………………………………... 109 4.5.2 Regresión lineal múltiple ....................................................................... 111 4.6 ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA SEGÚN PARÁMETROS CLÍNICOS Y ANALÍTICOS BASALES ................................................... 112 4.6.1 Función de supervivencia: Análisis de Kaplan-Meier ........................ 112 4.6.2 Modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox ..................... 118 4.6.2.1 Mortalidad ....................................................................................... 118 4.6.2.2 Modelo de riesgo compuesto para la mortalidad ......................... 120 4.6.2.3 Mortalidad y/o morbilidad ............................................................ 122 4.7 VARIABILIDAD DE LOS PARÁMETROS INFLAMATORIOS Y SUPERVIVENCIA ....................................................................................... 124 4.7.1 Características clínicas y analíticas de los grupos de pacientes según la variabilidad en los niveles de la PCR .................................... 124 4.7.2 Mortalidad y morbilidad en los tres grupos de pacientes según la variabilidad en los niveles de PCR ........................................................ 129 4.7.3 Comparación del riesgo relativo para mortalidad entre la PCR basal, PCR máxima, PCR media y PCR mediana .......................................... 132 4.7.4 Factores de riesgo de mortalidad durante el periodo de seguimiento .............................................................................................. 135 4.7.5 Factores de riesgo de mortalidad y/o morbilidad durante el periodo de seguimiento ......................................................................................... 138 5. DISCUSIÓN ......................................................................................................... 141 5.1 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA MUESTRA ........................... 144 5.2 INFLAMACIÓN EN HEMODIÁLISIS ..................................................... 146 5.2.1 Inflamación, mortalidad y morbilidad ................................................ 151 5.2.2 PCR: medida única vs medidas repetidas ........................................... 154 5.2.3 Inflamación y Aterosclerosis: Mecanismos patogénicos .................... 157 5.3 CORRELACIÓN ENTRE MARCADORES INFLAMATORIOS Y MARCADORES NUTRICIONALES ........................................................ 158 5.4 MORTALIDAD Y MORBILIDAD EN HD: FACTORES DE RIESGO ......................................................................................................... 160 5.5 LIMITACIONES .......................................................................................... 167 6. CONCLUSIONES ............................................................................................... 169 7. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................. 173 1 ABREVIATURAS 2 3 ABREVIATURAS ARA II: Antagonistas del receptor AT1 de la Angiotensina II Ca: Calcio CVC: Catéter venoso central DM: Diabetes mellitus DP: Diálisis peritoneal ECV: Enfermedad Cardiovascular EPO: Eritropoyetina ERC: Enfermedad Renal Crónica ERCT: Enfermedad Renal Crónica Terminal EVP: Enfermedad Vascular Periférica FAV: Fístula arteriovenosa FG: Filtrado glomerular FGF: Factor de crecimiento fibroblástico Hb: Hemoglobina HD: Hemodiálisis HDL-c: Colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad HVI: Hipertrofia del ventrículo izquierdo HTA: Hipertensión arterial ICC: índice de comorbilidad de Charlson IECA: Inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina II 4 IL: Interleuquina IMC: índice de masa corporal IQ: Intervalo intercuartílico IRE: índice de resistencia a la Eritropoyetina IY: índice de Youden K/DIGO: Kidney Disease Improving Global Outcome K/DOQI: Kidney Disease Outcome Quality Initiative LDL-c: Colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad P: Fósforo PCR: Proteína C reactiva hs-PCR: Proteína C reactiva alta sensibilidad n-PCR: Tasa de catabolismo proteico normalizada PTHi: Paratohormona intacta rHU-EPO: Eritropoyetina humana recombinante RR: Riesgo relativo ROC: Receiver Operating Characteristic SAA: Amiloide sérico A TNF-α: Factor de necrosis tumoral alfa TRS: Tratamiento renal sustitutivo TX: Trasplante renal 5 1. INTRODUCCIÓN 12 1.3 PROGRESIÓN DE LA ERC Y TRATAMIENTO RENAL SUSTITUTIVO La ERC es un proceso continuo de desarrollo, progresión y aparición de complicaciones. Aunque existen enfermedades renales rápidamente progresivas, la mayoría de las enfermedades evolucionan durante décadas e incluso algunos pacientes apenas progresan durante muchos años de seguimiento. El deterioro progresivo de la función renal, con el consiguiente descenso del FG a cifras inferiores de 15 ml/ min/1.73m2, requiere valorar y preparar al paciente para el inicio de un tratamiento renal sustitutivo (TRS). Las diferentes opciones de TRS incluyen hemodiálisis (HD), diálisis peritoneal (DP) y trasplante renal (TX). El TX es el tratamiento de elección en los pacientes con ERC, demostrando una mayor supervivencia5, incluso para el grupo de enfermos de mayor edad6. Sin embargo, el TX no se encuentra al alcance de todos los pacientes con ERC, existiendo ciertas contraindicaciones absolutas y relativas, si bien es cierto que con el paso de los años son cada vez menos restrictivas. En los últimos años hemos vivido un aumento en el número de pacientes con ERC tratados con cualquiera de las tres modalidades terapéuticas. La HD se sigue manteniendo como la técnica depurativa más utilizada a excepción de la población pediátrica, donde la diálisis peritoneal supera a la HD, siendo un puente temporal hacia el trasplante. Según datos del Registro de Diálisis y Trasplante de la Sociedad Española Nefrología7, la incidencia de TRS en España durante el año 2013 fue de 124,2 por millón de población. El 79% estaban en HD, un 17% en DP y un 4% habían recibido un TX. Del mismo modo, los datos de prevalencia muestran un incremento del número de 13 pacientes explicada en parte por la mayor supervivencia de los mismos, siendo actualmente de 1122 por millón de población (51,7% TX, 42,8% HD y 5,5% DP) donde destaca que el 45% de los pacientes son mayores de 65 años. 1.4 FACTORES DE RIESGO DE MORTALIDAD Y MORBILIDAD EN HEMODIÁLISIS Muchos han sido los avances médicos y tecnológicos en el campo de la HD en estos últimos años. A pesar de ello, los pacientes incluidos en programa de HD presentan una elevada morbilidad y mortalidad comparada con la población general8,9. La mortalidad global bruta en España de pacientes incluidos en TRS en el año 2013 fue de un 25,4% siendo de hasta un 15% para aquellos tratados con HD7. La enfermedad cardiovascular (ECV) constituye la principal causa de muerte en HD ocurriendo en el 40-50% de los pacientes10. Esto es aún más evidente en pacientes con edades comprendidas entre 25-35 años donde el riesgo de muerte por ECV aumenta hasta 100 veces11. Además la morbilidad cardiovascular es altamente prevalente en los pacientes en HD12 comprobándose que aproximadamente el 75% de los pacientes tienen hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) diagnosticada mediante ecocardiografía13 y hasta un 40% presentan enfermedad coronaria y/o de insuficiencia cardiaca congestiva14. Es importante enfatizar que la prevalencia de ECV se encuentra incrementada ya en estadios precoces de la enfermedad renal, así el deterioro progresivo de la función renal, constatado por el descenso del FG, se asocia de forma independiente con un mayor riesgo de muerte, eventos cardiovasculares y hospitalizaciones15. 14 La mayoría de los pacientes con ERC en un estadio terminal (ERCT) presentan también una alta prevalencia de condiciones comórbidas asociadas, lo cual conlleva un mayor riesgo de muerte que los pacientes sin comorbilidad16. Aparte de ser un factor pronóstico, la comorbilidad es también un factor de confusión importante, por este motivo es esencial tenerla en cuenta para la realización de estudios epidemiológicos de supervivencia en estos pacientes. Estudios observacionales realizados en un gran número de pacientes en HD17 y datos de diferentes registros renales8 muestran un aumento creciente de la mortalidad de causa no cardiovascular siendo fundamentalmente de causa infecciosa (10-20%) y por malignidad (5-10%)18. La mayor prevalencia de ECV, la presencia de factores de riesgo cardiovascular tradicionales, la existencia de una alta comorbilidad y la aparición de otros factores de riesgo como son factores asociados a la uremia y factores relativos a la diálisis, juegan todos ellos, un papel importante en la elevada morbilidad y mortalidad de estos pacientes19 (Figura 1). 15 Modificado de Park SH.20 Figura 1.- Factores de riesgo cardiovascular en hemodiálisis 1.4.1 Factores de riesgo cardiovascular “clásicos” Los factores de riesgo cardiovascular convencionales son en los pacientes en diálisis similares a los de la población general. Así, DM, HTA, hiperlipidemia y vida sedentaria son frecuentes e incluso más prevalentes en los pacientes con ERCT que en la población general21. La HTA, afecta aproximadamente al 80% de los pacientes en HD22 y puede constituir una causa importante de mortalidad en los pacientes de diálisis23. Sin embargo, los resultados de los estudios epidemiológicos son controvertidos y no siempre se encuentra esta asociación24. Incluso podría existir un mayor riesgo de mortalidad en relación con cifras de presión arterial más bajas25. CONVENCIONALES Presión Arterial Diabetes Mellitus Dislipemia Obesidad Resistencia Insulina RELATIVOS A LA UREMIA Toxinas Urémicas Inflamación Estrés oxidativo Enfermedad óseo-mineral Calcio, Fósforo, PTH FGF-23 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! RELATIVOS A LA DIÁLISIS Sobrecarga volumen Infecciones Biocompatibilidad AGEs Liberación citoquinas proinflamatorias Inflamación sistémica Reactantes de fase aguda Disfunción endotelial HIPERTROFÍA VENTRÍCULO IZQUIERDO, CARDIOPATÍA ISQUÉMICA CALCIFICACIONES VASCULARES, INSUFICIENCIA CARDIACA MUERTE SÚBITA 16 Las guías K/DOQI aconsejan un objetivo de presión arterial pre y postdiálisis de <140/90 mmHg y <130/80 mmHg, respectivamente, basado en los objetivos de presión arterial del estudio HOT (Hypertension Optimal Treatment)26 y del estudio MDRD (Modification of Dieta in Renal Disease)27. La dislipemia es común en los pacientes con ERC y las anomalías de las lipoproteínas ya aparecen en estadios tempranos de la pérdida de función renal28. La dislipemia típicamente se caracteriza por elevaciones de los triglicéridos y descenso del colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-c). En pacientes con ERC, los niveles de colesterol no siempre presentan una relación lineal con los eventos cardiovasculares como ocurre en la población general. La guías K/DIGO no recomiendan el tratamiento con estatinas en la prevención de la ECV en pacientes con ERC y altos niveles de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL-c)29. El síndrome metabólico constituye un factor de riesgo cardiovascular y de mortalidad en la población general30. En pacientes en HD la prevalencia del síndrome metabólico y en definitiva, de factores clásicos de riesgo cardiovascular, oscila entre el 30 y el 70 % dependiendo de las series31,32, estando asociado con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares y de muerte en estos pacientes32. El score de Framingham el cual incluye edad, género, presión arterial sistólica, hábito tabáquico, colesterol y DM, es un potente predictor de enfermedad cardiaca isquémica33. Cuando se aplica a pacientes con ERC, diversos estudios, han demostrado que subestima el riesgo cardiovascular en este grupo de pacientes34,35. Esta observación 17 ha puesto de manifiesto que, en los pacientes urémicos participan otros factores de riesgo “peculiares” o inherentes que no se encuentran en la población general. 1.4.2 Factores de riesgo cardiovascular “inherentes” a la hemodiálisis Los pacientes incluidos en programa de HD presentan nuevos factores de riesgo cardiovascular, específicos a su condición de ERC, estado urémico y tratamiento con HD. En este sentido, alteraciones en el metabolismo óseo-mineral36, la presencia de anemia37,38, cierto grado de sobrecarga de volumen de forma crónica39, un estado de malnutrición40,41, el aumento en los niveles de homocisteina42, el incremento sérico de factores trombogénicos como el fibrinógeno43, la existencia de estrés oxidativo44 y la inflamación45, factores todos ellos altamente prevalente en estos pacientes, contribuyen a la elevada morbilidad y mortalidad descrita previamente en HD. Además, hay estudios que demuestran que son pacientes con una mayor prevalencia de síndrome de apnea obstructiva del sueño y otros desordenes del sueño que contribuyen a incrementar el riesgo cardiovascular46. 18 1.5 INFLAMACIÓN EN HEMODIÁLISIS 1.5.1 Definición La inflamación es una respuesta biológica compleja del tejido vascular a un estímulo nocivo como puede ser un agente infeccioso, un daño físico, químico o traumático o a la acción de un antígeno. Es un mecanismo de defensa del organismo para intentar eliminar o combatir dicho estímulo. Requiere una regulación muy precisa, de hecho, tanto deficiencias como excesos en esta respuesta pueden causar morbilidad y mortalidad47. En respuesta al daño tisular se produce el reclutamiento y activación de leucocitos polimorfonucleares y de monocitos en el área afectada. Estas células inician la cascada inflamatoria mediante la producción de una gama diversa de citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias que están implicadas en la comunicación autocrina, paracrina y endocrina. Las citoquinas estimulan la producción de reactantes de fase aguda y a través de la vía endocrina, consiguen expandir la respuesta inflamatoria a nivel sistémico48. En el curso natural de la respuesta inmune, las células circulantes inmunocompetentes reconocen el antígeno generando una respuesta inflamatoria rápida y eficaz que limita la agresión. Cuando cesa el estímulo antigénico se detiene la producción de señales proinflamatorias desencadenando una respuesta antiinflamatoria en la que las células inmunocompetentes mueren por apoptosis49. Si el estímulo antigénico perdura en el tiempo o la red de control no actúa de manera eficaz, las células inflamatorias prolongan su supervivencia haciendo que la respuesta sea crónica, 19 constituyendo un estado inflamatorio crónico que lleva asociado la destrucción celular y tisular con los consiguientes efectos deletéreos en el organismo. 1.5.2 Causas de inflamación La inflamación constituye un proceso muy prevalente en pacientes con ERC y pacientes incluidos en programa de HD. Entre el 30-60% de los pacientes en HD, pueden tener elevación de los marcadores inflamatorios, dependiendo de las series analizadas50,51. En la ERC las concentraciones de citoquinas están más elevadas que en personas sanas, esto es debido tanto a un aumento de su producción como a una disminución de su aclaramiento debido al deterioro de función renal. Aunque las causas relacionadas con la inflamación urémica no han sido totalmente dilucidadas, son muchos y variados los factores que se han relacionado con un aumento en la inflamación sistémica, medida sobre todo por niveles séricos de proteína C reactiva (PCR) en estos pacientes52 (Figura 2). 20 Proteína)C) Reactiva Infecciones Factores genéticos Exposición materiales biocompatibles Contaminantes diálisis Estrés oxidativo ICC/HVI Obesidad Resistencia Insulina Filtrado Glomerular Aterosclerosis HTA Sobrehidratación Modificado de Stenvinkel P.53 Figura 2.- Inflamación y Enfermedad Renal Crónica La propia disminución de la función renal parece estar asociada con la inflamación e incluso cambios mínimos en la función renal residual parecen influir en dicha “inflamación urémica”. De hecho se ha demostrado que existe una fuerte relación entre la función renal residual, la inflamación sistémica y la HVI en pacientes de diálisis54. La retención tanto de citoquinas55 como de productos avanzados de la glicosilación56 y otras moléculas pro-oxidantes57 contribuyen en un círculo vicioso a facilitar un entorno pro-inflamatorio a medida que disminuye el FG. 21 Factores relacionados con el paciente como es la presencia de comorbilidad, procesos infecciosos, eventos clínicos intercurrentes (digestivos, exacerbación de enfermedades respiratorias e insuficiencia cardiaca, entre otros) y factores genéticos pueden favorecer al estado inflamatorio crónico de estos pacientes. En la población general la obesidad se asocia a un aumento de la actividad inflamatoria. Es cada vez más evidente que el tejido adiposo no es sólo un depósito de energía inerte, sino también un órgano endocrino activo que produce varias adipoquinas, incluidos la leptina, la resistina, la adiponectina, así como citoquinas proinflamatorias como interleuquina 6 (IL-6) y factor necrosis tumoral alfa (TNF-α)58. La obesidad es reconocida como un factor de riesgo de ECV y de varios trastornos metabólicos como la DM tipo II. Además causa daño renal a través de varios mecanismos que incluyen HTA, hiperglicemia, dislipemia, inflamación y aterosclerosis59. Dado el impacto que la pérdida de función renal tiene sobre el aclaramiento de las adipoquinas, las consecuencias fisiopatológicas del desequilibrio de las mismas, pueden ser mayores en pacientes con ERC que en la población general. Además, el aumento de la masa de grasa corporal es un hallazgo cada vez más frecuente en los pacientes que comienzan diálisis60 pudiendo favorecer todo ello un estado crónico inflamatorio. La sobrehidratación, una complicación muy frecuente en la ERC es otro causante del estado pro-inflamatorio, al facilitar la translocación bacteriana en pacientes con edema intestinal severo61. 28 IL-6 el principal inductor67. Estas citoquinas también suprimen la síntesis de albúmina y transferrina por parte del hígado68. Una función importante de la PCR es su capacidad para unirse a la fosfocolina permitiendo de este modo el reconocimiento tanto de patógenos extraños que presentan esta molécula, como de componentes de fosfolípidos de las células dañadas. La PCR puede activar el sistema del complemento y unirse a las células fagocíticas a través de los receptores Fc, lo que sugiere que puede iniciar la eliminación de los patógenos y las células diana por la interacción con sistemas efectores de la inflamación, tanto humorales como celulares69. La rapidez de la respuesta de la PCR, en contraste con la respuesta inmune adaptativa, más lenta, representada por la producción de anticuerpos, indica que la PCR es un componente de la respuesta inmune innata70. De todos los reactantes de fase aguda y marcadores de inflamación vascular del plasma, la PCR es el marcador de riesgo cardiovascular más utilizado gracias a su reproducibilidad, bajo coste, disponibilidad en la mayoría de laboratorios, CV relativamente bajos y mínimas variaciones diurnas66. Dependiendo de la severidad del estímulo inflamatorio, los niveles de PCR pueden llegar a aumentar hasta 500 veces sobre su valor normal. Típicamente aumentan a las 6-8 horas tras la injuria alcanzando el pico a las 24 horas y tiene una vida media prolongada, de 19 horas48, lo cual permite que pueda ser fácilmente detectada en sangre. Comparada con otros reactantes de fase aguda como fibrinógeno, albúmina o la velocidad de sedimentación, la PCR es el marcador cuyos niveles aumentan más rápidamente y de forma más importante71 (Figura 5). 29 Modificado de Pepys MB.71 Figura 5.- Reactantes de fase aguda Es importante tener en cuenta que no existe una uniformidad en las unidades que debe ser medida. Algunos laboratorios utilizan concentraciones en mg/dl y otros emplean mg/L. Las determinaciones estándares generalmente emplean mg/dl, pero determinaciones utilizando métodos de alta sensibilidad, referida como PCR alta sensibilidad (hs-PCR) normalmente utilizan como unidad de medida mg/L. Un grupo de trabajo del Center Disease Control/American Heart Association, reunido en el año 2002, determinó que los resultados de la hs-PCR deben ser expresados en mg/L, si bien, esta recomendación presenta un bajo nivel de evidencia (C)66. 30 Se ha descrito una gran variabilidad inter-individual en los niveles de PCR, puesta en relación con factores demográficos como son la edad, género y raza72 y con la comorbilidad asociada73. Asimismo, existe una variabilidad intra-individual asociada a la presencia de eventos intercurrentes y a la respuesta dinámica del sistema inmunológico74. Según los niveles séricos de PCR se pueden clasificar a los pacientes en tres categorías de riesgo de padecer un proceso inflamatorio y/o infeccioso: pacientes con bajo riesgo, si los niveles de PCR son inferiores a 1 mg/L, pacientes con riesgo medio si los niveles oscilan entre 1-3 mg/L y pacientes con alto riesgo si los niveles de PCR son superiores a 3 mg/L, valores que corresponden de forma aproximada a los terciles de la población general adulta66. La ERC generalmente se asocia a niveles de PCR superiores a 3 mg/L75, pero no existe un claro acuerdo para definir un estado de inflamación asociado a la uremia en términos de niveles de PCR. Los diferentes estudios establecen como punto de corte, valores que oscilan entre 5-10 mg/L76,77, sugiriendo un punto de corte pragmático para los niveles de PCR en los pacientes en HD en torno a 5 mg/L, sin embargo este valor no está consensuado por ninguna guía clínica y dadas las diferencias étnicas y culturales de muchos países, no es extrapolable a todas las poblaciones de diálisis. Los pacientes en HD presentan una variabilidad intra-individual e interindividual en los niveles de PCR, mayor aún que la población general. La presencia de infecciones transitorias, la existencia de alta comorbilidad asociada y el estímulo intermitente de la diálisis podrían justificar esta variabilidad. La realización de una única determinación basal de PCR podría estar infravalorando el riesgo de muerte en estos pacientes y ser insuficiente para la toma de decisiones y la práctica clínica del día 31 a día. En cambio, la monitorización regular de los valores de PCR puede ayudar a identificar complicaciones subyacentes que requieran un rápido tratamiento, a controlar la presencia de contaminaciones en el agua o liquido de diálisis, a controlar el estatus del acceso vascular y finalmente a la optimización de los protocolos y dosis de diálisis. No obstante, existe controversia sobre la realización de una única determinación basal de PCR40,77-79 o si tendría mayor poder predictivo la realización de medidas repetidas en el tiempo teniendo en cuenta la variabilidad descrita anteriormente76,80-82. En esta monitorización, los pacientes más interesantes son aquellos que presentan una elevación persistente, silente, de los niveles de PCR entre 5-50 mg/L. A estos pacientes, debería realizárseles un estudio clínico exhaustivo, independientemente de la existencia o no de sintomatología, para estudiar las posibles causas de dicha inflamación. Es recomendable una segunda determinación de la PCR dos semanas después del primer resultado para descartar procesos transitorios y reducir la variabilidad biológica de la PCR. Aquellos pacientes que presentan una rápida elevación de la PCR a valores superiores a 50 mg/L deberían ser estudiados en profundidad para detectar la existencia de una infección activa o procesos clínicos importantes. Las elevaciones persistentes o el incremento en los niveles de PCR indican que estamos ante un paciente en alto riesgo de morir y se deben hacer todos los esfuerzos posibles para encontrar las causas de dicha elevación. La Tabla 5 muestra las principales causas de aumento de PCR y su monitorización. 32 Tabla 5.- Monitorización de la Proteína C Reactiva Modificado de Carrero JJ. 83 1.5.3.3 Otros marcadores de inflamación: Interleuquina-6, Fibrinógeno, Ferritina y Leucocitos La IL-6, citoquina pro-inflamatoria, es considerada clave en el proceso de inflamación. Es sintetizada localmente en el área de daño o de infección por los macrófagos, células T, células endoteliales y fibroblastos. Su liberación está inducida por la IL-1 y se incrementa en respuesta al factor de TNF-α. Interviene en la producción 33 de inmunoglobulinas, en la diferenciación de linfocitos B, activa a los linfocitos T citotóxicos, células plasmáticas y modula la hematopoyesis. Sus niveles aumentan rápidamente, típicamente a las 1,5-3 horas después del estímulo. Constituye el más poderoso inductor de la síntesis de reactantes de fase aguda por parte del hígado. Estimula la síntesis de PCR y SAA y suprime la síntesis de albúmina y transferrina, por ello se ha sugerido que esta citoquina desempeña un papel fundamental en la patogénesis de la desnutrición y de la aterosclerosis en la población en diálisis. Diferentes estudios han mostrado que, en los pacientes en HD, sus niveles son un fuerte predictor de mortalidad de cualquier causa, incluida la mortalidad cardiovascular, siendo superior a otras citoquinas84-87. El mayor inconveniente que presenta es que es un marcador difícil de medir en la práctica clínica, muy inestable, con disponibilidad limitada por los diferentes laboratorios, menos preciso que otros marcadores y puede estar influenciado por la actividad física. Por este motivo, su utilización se limita fundamentalmente al campo de la investigación y menos a la práctica clínica diaria. El Fibrinógeno (también denominado factor I) es una proteína sintetizada en el hígado que cumple una función muy importante en la cascada de la coagulación. Circula en el plasma a una concentración de aproximadamente 200-400 mg/dl, con una vida media de cuatro días y una tasa de catabolismo de aproximadamente el 25%/día. Constituye un predictor establecido de eventos cardiovasculares en la población general88. El nivel plasmático de esta proteína está influenciado por varios factores de riesgo convencionales, como es el tabaquismo, HTA y DM89 y por factores de riesgo 34 emergentes como es la inflamación90. Niveles más elevados de fibrinógeno constituyen un hallazgo común en los pacientes con ERC91, observándose en diversos estudios transversales, una asociación entre fibrinógeno y muerte súbita e infarto de miocardio92,93. Por tanto, constituye un factor de riesgo independiente de mortalidad global y cardiovascular en pacientes con ERCT43. La Ferritina sérica es una proteína que se une con el hierro siendo su función la de almacenar hierro en el organismo y liberarlo de manera controlada. Es considerada en la actualidad como la principal prueba para detectar estados de deficiencia o de sobrecargas de hierro corporal. Las concentraciones séricas oscilan entre 40 a 200 ng/mL en sujetos normales. Además, forma parte de los reactantes de fase aguda cuyos niveles aumentan en enfermedades hepáticas, infección, inflamación y malignidad. La síntesis y liberación de ferritina por las células hepáticas está directamente estimulada por citoquinas inflamatorias como es IL-1 y TNF-α94. En los pacientes en HD una ferritina sérica elevada puede no ser indicador óptimo de “aumento de las reservas de hierro”. Al ser un reactante de fase aguda, su elevación puede estar en relación con un proceso inflamatorio o tumoral95, con un estado de malnutrición96, así como a una resistencia a la eritropoyetina humana recombinante (rHu-EPO)97. Hay trabajos que muestran que, en pacientes en HD, la ferritina sérica se correlaciona con los índices de hospitalización y es un fuerte predictor de la frecuencia y días de hospitalización y puede ser un marcador de mortalidad98. 35 En la era de rHu-EPO, cuando muchos pacientes en HD están recibiendo dosis generosas de hierro por vía intravenosa, el aumento de la ferritina sérica es un hallazgo aún más desconcertante para el clínico. Además, la administración de hierro intravenoso puede liberar hierro libre que podría reaccionar con peróxido de hidrógeno y generar radicales libres. Esto se traduce en un aumento en los niveles de los productos de oxidación avanzada los cuales se relacionan con los niveles de PCR99 y con el espesor de la íntima-media de la arteria carótida común100. Por ello, el tratamiento con hierro intravenoso se podría considerar como un factor inflamatorio adicional así como un factor de riesgo para la aterosclerosis en pacientes en HD. El recuento de leucocitos, especialmente el aumento de los mismos, se ha encontrado que se correlaciona con un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular en varones de edad avanzada101 y después de un infarto de miocardio102 siendo considerado un biomarcador de aterosclerosis101. Alternativamente, el descenso de linfocitos se ha asociado con una mayor mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y se ha identificado como un signo de mal pronóstico en pacientes con enfermedad coronaria103. En los pacientes en diálisis, diferentes estudios han mostrado una asociación entre el recuento de leucocitos y mortalidad. Así, el aumento de neutrófilos junto con el descenso de linfocitos, ambos marcadores de inflamación y nutrición, constituyen un predictor independiente del incremento del riesgo de mortalidad en estos pacientes104106. Incluso hay estudios que encuentran una relación entre el fallo del acceso vascular para HD y los niveles de leucocitos, indicando que la inflamación crónica e hiperplasia 36 intimal puede favorecer la progresión de la estenosis del acceso vascular y consiguiente fallo del mismo107. En conclusión, no existe un enfoque uniforme para evaluar el marcador sérico que mejor nos diagnostica el grado de severidad de la inflamación en individuos con ERC. Desde un punto de vista clínico y práctico, marcadores como la PCR son fiables y fáciles de medir en la mayoría de laboratorios, siendo el biomarcador más utilizado y aunque la IL-6 juega un papel clave en la fisiopatología de la inflamación, su determinación queda fundamentalmente relegada a la investigación clínica. 1.5.4 Consecuencias de la inflamación La naturaleza pleiotrópica de las citoquinas pro-inflamatorias afecta al desarrollo de diversas complicaciones concurrentes en la ERC, como es el síndrome malnutricióninflamación-ateromatosis y las calcificaciones vasculares (Figura 6). 37 Modificado de Carrero JJ. 83 Figura 6.- Consecuencias de la inflamación en la Enfermedad Renal Crónica 1.5.4.1 Síndrome de Malnutrición-Inflamación-Aterosclerosis El síndrome de Malnutrición-Inflamación-Aterosclerosis es un complejo síndrome metabólico de carácter multifactorial, tanto en sus causas como en sus consecuencias. Se caracteriza por la presencia concurrente de pérdida de masa muscular (asociada o no a anorexia), pérdida de peso y/o masa grasa junto con inflamación y ateroesclerosis108. Este síndrome no es exclusivo de la ERC sino que está presente en un amplio espectro de enfermedades en las que la inflamación crónica constituye un común 44 1.5.4.2 Calcificación vascular La calcificación vascular puede interpretarse, al menos en parte como una consecuencia de la inflamación sistémica. De hecho, el TNF-α induce la mineralización de las células vasculares y estudios “in vitro” de cultivos de células vasculares con monocitos y/o macrófagos (fuente de la mayor parte de las citoquinas) han mostrado cómo dicha mineralización se ve acelerada128. Mediadores de la calcificación ósea y vascular como la osteoprotegerina y la fetuina-A se asocian al estatus inflamatorio de los enfermos en diálisis y predicen el riesgo de mortalidad únicamente en presencia de una inflamación sistémica de base129. La osteoprotegerina aumenta la síntesis de moléculas de adhesión en el endotelio130 y las citoquinas pro-inflamatorias inhiben los niveles circulantes de fetuina A en ERC131. El depósito de cristales de fosfato cálcico en la íntima arterial (proceso sine qua non de la calcificación) interactúa con los macrófagos activados induciendo un estado pro-inflamatorio mediante la vía de la proteína C quinasa y la MAP-quinasa132. Todo esto puede implicar que la inflamación sea causa y a la vez consecuencia de la calcificación vascular en un círculo vicioso. 45 1.5.5 Inflamación y morbi-mortalidad Estudios prospectivos realizados en pacientes en HD y en pacientes en DP, demuestran que una simple medición de mediadores inflamatorios, es capaz de predecir de una manera independiente, la mortalidad de cualquier causa incluida la cardiovascular50,79,109,115,133,134. La realización de una determinación de PCR en el momento de su inclusión en programa de HD puede predecir, independientemente de otras variables, la probabilidad de eventos cardiovasculares135, de HVI54 y de muerte77. Incluso es un predictor más potente que otros factores de riesgo para la ECV bien establecidos como es el LDL-c, la HTA, la obesidad o el tabaquismo121. El problema que existe en los pacientes en HD es la alta variabilidad intraindividual e inter-individual de los marcadores inflamatorios, sobre todo de los inespecíficos como es la PCR. Mientras que la disminución de la función renal residual, la existencia de comorbilidades y el propio entorno urémico (estrés oxidativo, acumulación de productos avanzados de la glicosilación, etc) afectan a la variabilidad inter-individual136, la variación intra-individual se ve más influida por los diferentes eventos concurrentes (infecciones, complicaciones agudas y cirugías, entre otros), el tipo de acceso vascular, las membranas bio-incompatibles, la retrofiltración, las endotoxinas y la diálisis intermitente80,84,137,138. Diversos estudios longitudinales en los cuales se han realizado varias medidas de diferentes marcadores a lo largo del seguimiento, fundamentalmente de la PCR, han demostrado ser un mejor marcador pronóstico que un valor puntual. Los diseños y metodología de estos trabajos muestran diferentes formas de analizar los valores de PCR a lo largo del seguimiento del paciente. 46 Como muestra la Figura 9 hay estudios que calculan la media y mediana de todas las PCR realizadas. En el análisis multivariante analizan el riesgo relativo (RR) tanto del valor basal de PCR, como del valor mínimo, del valor máximo, el de la media y el de la mediana. Comprueban que los valores que presenta un RR más alto y que por tanto mejor predicen el riesgo de muerte, son la media o la mediana de la PCR frente al resto de mediciones80 (Figura 9). IL-6 basal Riego relativo de muerte PCR mediana PCR media PCR máxima PCR mínima PCR basal IL-6 basal Análisis multivariante de Cox Modificado de Snaedal S.80 Figura 9.- Diseño de los estudios longitudinales y formas de analizar la PCR 47 En otros estudios76,81,82, como muestra la Figura 10 se clasifica a los pacientes según las variaciones de la PCR a lo largo del tiempo en cuatro categorías: pacientes con niveles siempre bajos de PCR, pacientes con niveles de PCR que se modifican a lo largo del seguimiento, descendiendo o aumentando y pacientes con niveles de PCR siempre elevados. Estos estudios mostraron que los pacientes con niveles persistentemente elevados de PCR tenían un peor pronóstico en comparación con los otros grupos (Figura 10). Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier PCR siempre baja PCR que desciende PCR que aumenta PCR siempre elevada Modificado de Meuwese CL.81 Figura 10.- Diseño de los estudios longitudinales y formas de analizar la PCR 48 Finalmente, hay estudios con análisis estadísticos más complejos donde utilizan un modelo multivariante de Cox tiempo-dependiente para analizar, sobre un valor basal anual, la influencia del marcador inflamatorio, en este caso IL-6 sobre la mortalidad. En comparación con los valores basales, los RR fueron mayores cuando se incorpora la IL6 como una “covariable” tiempo-dependiente. Estos resultados son similares a los resultados de estudios sobre la variabilidad de la paratohormona intacta (PTHi) o de la hemoglobina (Hb)87. Esto sugiere que la monitorización frecuente de la respuesta inflamatoria para detectar fluctuaciones en los biomarcadores séricos de los pacientes en HD puede ser de utilidad para el seguimiento del paciente, pudiendo afectar tanto a la toma de decisiones clínicas como a la evolución del paciente. La inflamación junto con la malnutrición y la ECV constituyen factores de riesgo independientes de mortalidad, la cual se incrementa según aumenta el número de factores de riesgo, pudiendo llegar a una mortalidad del 75% a los tres años en pacientes que coinciden las tres entidades139. Junto con la mortalidad, la presencia de un estado microinflamatorio, generalizado, caracterizado por altos niveles de marcadores inflamatorios como es el aumento de PCR y un descenso de marcadores nutricionales como la albumina, puede contribuir a un mayor riesgo de hospitalización en estos pacientes140, mayor riesgo de enfermedad vascular periférica (EVP)141, mayor riesgo de accidente cerebro-vascular agudo51 y un mayor riesgo de muerte súbita en los pacientes en HD142-144. 49 1.6 ANEMIA EN LA ERC Y HEMODIÁLISIS La anemia es una complicación frecuente en la ERC que aumenta conforme disminuye el filtrado glomerular precisando tratamiento, en muchos casos, desde los estadios 3 y 4145. Una vez que se inicia el TRS la anemia se agrava siendo habitual que el 85-90% de los pacientes precisen tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis146. La causa principal de la anemia es la producción inadecuada de eritropoyetina (EPO) por el riñón pero existen otras causas potenciales de anemia que quedan reflejadas en la Tabla 6. Tabla 6.- Causas de anemia en la Enfermedad Renal Crónica Modificado de López-Gómez JM.147 50 La respuesta al tratamiento con eritropoyetina humana recombinante (rHU-EPO) es dosis dependiente aunque la respuesta puede variar mucho en el tiempo y en función de las circunstancias bajo las cuales se administró el fármaco, tanto entre los pacientes e incluso dentro de un mismo individuo. Entre las causas de falta de respuesta, la deficiencia de hierro ha sido la más estudiada148 aunque se han descrito otros factores como la edad, la presencia de comorbilidad asociada, los niveles más bajos de albumina y la utilización de un catéter venoso central (CVC) frente a una fístula arteriovenosa (FAV) como causa de resistencia al tratamiento con rHU-EPO38 . La inflamación también juega un papel muy importante en la resistencia al tratamiento con rHU-EPO. Durante el proceso de eritropoyesis determinadas citoquinas con IL-3, IL-12, factor de crecimiento insulínico y factor estimulante de colonias de monocitos y granulocitos, actúan estimulando la proliferación de hematíes; por el contrario hay otras citoquinas como IL-1, IL-6 y TNF-α que bloquean este proceso de eritropoyesis. La existencia de un estado inflamatorio o un proceso infeccioso se acompaña de la presencia de estas citoquinas, pudiendo por tanto favorecer la resistencia a la rHU-EPO y el desarrollo de anemia. El índice de resistencia a la EPO (IRE) (U/Kg/semana/gr Hb) puede ser considerado como un marcador relacionado con la comorbilidad y el estado inflamatorio. Es fácil de calcular y es altamente útil en la evaluación del estado clínico del paciente. Aumentos en los valores del IRE debe conducir a la búsqueda de posibles procesos inflamatorios subyacentes. 51 Múltiples estudios han demostrado que la anemia es un factor de riesgo de hospitalización y mortalidad, incluida la cardiovascular, en los pacientes en HD. La presencia de anemia sin tratamiento se asocia a alteraciones cardiovasculares tales como HVI149, cardiopatía isquémica150 e insuficiencia cardiaca congestiva151, todo ello puede conducir a una mayor mortalidad y tasas de hospitalización152. Otros posibles síntomas asociados son la debilidad, fatiga, letargia, alteraciones del sueño, anorexia y disminución de las capacidades cognitiva y mental. Es por tanto fundamental el tratar de una forma correcta la anemia en los pacientes en HD, estudiar todas las posibles causas de la misma y en caso de resistencia al tratamiento con rHU-EPO buscar un posible estado de inflamación crónica o procesos subclínicos. 1.7 ALTERACIONES DEL METABOLISMO ÓSEO-MINERAL EN LA ERC Y EN HEMODIÁLISIS Las alteraciones del metabolismo óseo-mineral son un factor de riesgo asociado a morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con ERC153. Constituye una entidad bien reconocida por sus características clínicas, bioquímicas e histológicas. Las alteraciones bioquímicas se dan a nivel del calcio (Ca), fósforo (P), PTH, factor de crecimiento fibroblástico (FGF)-23, Klotho y Vitamina D. La deficiencia de calcitriol, junto con el hiperparatiroidismo secundario y la hiperfosforemia son los principales agentes causantes de esta patología. Numerosos estudios longitudinales han mostrado una asociación entre mortalidad a largo plazo y niveles más elevados de PTH y P154,155. Recientemente se ha identificado el FGF-23 como principal regulador de la 52 homeostasis del P y constituye un factor predictor de mortalidad156,157. De tal modo que, existe una potente asociación entre los niveles séricos de FGF-23 y la alteración de la reactividad vascular, la ateroesclerosis, el índice de masa ventricular izquierda y la funcionalidad del VI, todo ello independientemente del grado de función renal y del estado mineral158-160. A nivel histológico lo característico es la aparición de calcificaciones vasculares y/o de tejidos blandos y un remodelado óseo anómalo (Figura 11). Ambas alteraciones se producen desde etapas iniciales de la enfermedad renal y tienen una relación directa con la aparición de ECV y de muerte161. Figura 11.- Alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la ERC 53 1.8 EDAD Y COMORBILIDAD ASOCIADA 1.8.1 Edad En el momento actual, en la mayoría de las unidades de HD asistimos a un incremento progresivo de pacientes incidentes más longevos. El mejor tratamiento de la ECV y de los procesos oncológicos está originando un incremento de la supervivencia general y de la esperanza de vida. Como consecuencia de ello gran cantidad de pacientes añosos están alcanzando estadios avanzados de ERC que plantean la necesidad de decidir el inicio de un TRS. El criterio para incluir a estos pacientes en programa de HD ha sido motivo de debate durante mucho tiempo. Gracias a las mejoras en las técnicas dialíticas y mayor apoyo financiero estos criterios han cambiado y ahora una edad más avanzada no es una contraindicación para entrar en HD. La mayor parte de los registros publicados demuestran que la incidencia en diálisis de pacientes con edad superior a 75 años está aumentando de forma alarmante, mientras que el resto de franjas de edad están estabilizados o muestran aumentos mucho más discreto. Aproximadamente el 50% de los pacientes que inician diálisis crónica en España tienen más de 65 años7. Por otra parte, esta población de edad avanzada suele acumular otras enfermedades crónicas que empeorarían aún más el pronóstico vital y funcional a corto plazo, sobre todo entre aquellos individuos que previamente ya no eran autónomos para las actividades básicas de la vida diaria. La evolución de los pacientes añosos está sujeta en la mayoría de los estudios, a la edad y a la comorbilidad asociada162 y no es raro que sean pacientes con una alta tasa de mortalidad en el primer año en diálisis acompañada de elevada tasa de ingresos y dudosa calidad de vida163. Aún así, un estudio reciente realizado en pacientes mayores de 75 años que inician programa 60 61 JUSTIFICACIÓN Los pacientes con ERCT tienen una alta tasa de mortalidad que supera con creces la tasa de mortalidad de la población general. En el último medio siglo el uso generalizado de la HD ha constituido un notable logro para evitar la muerte por uremia en estos pacientes. Hoy en día este tratamiento se ha expandido ampliamente y está siendo utilizado por una población de pacientes cada vez más longeva con importantes consecuencias para los pacientes y los sistemas de salud. La principal causa de muerte en estos pacientes es la ECV seguida de la causa infecciosa y tumoral. El riesgo de muerte varía considerablemente entre los enfermos con ERCT dependiendo de condiciones preexistentes como la DM y la HTA que empeoran la ECV. Asimismo, otras condiciones inherentes al estado urémico como la presencia de anemia, las alteraciones en el metabolismo óseo-mineral, la inflamación crónica y el propio tratamiento dialítico pudieran acentuar estos trastornos. La inflamación sistémica es muy frecuente en los pacientes con ERCT. Diversos factores influyen en un estado inflamatorio crónico en estos pacientes. Determinaciones de marcadores séricos, entre ellos la PCR, nos pueden ayudar a diagnosticar este estado inflamatorio. En cualquier caso, no existe suficiente evidencia sobre las implicaciones de la monitorización regular de la PCR en pacientes en HD. Esto plantea la duda de si múltiples medidas podrían ofrecer ventajas sobre una única determinación de este parámetro para poder predecir la morbilidad y mortalidad e intentar adoptar las medidas oportunas. 62 En el momento actual estamos ante un nuevo escenario clínico. Los pacientes que inician programa de HD tienen cada vez más edad y presentan una mayor comorbilidad asociada, con mayor prevalencia de DM y de un CVC como acceso vascular. El conocimiento, por tanto, de marcadores inflamatorios y nutricionales podría ayudarnos a detectar pacientes de alto riesgo, definir potenciales objetivos de intervención farmacológica y poder planear futuros estudios en pacientes con ERCT en aras de poder disminuir las tasas de mortalidad y morbilidad tan elevadas en estos pacientes. HIPÓTESIS Los pacientes con ERCT incluidos en HD presentan una mayor morbilidad y mortalidad que la población general. Datos demográficos, características clínicas basales, la comorbilidad asociada y determinaciones séricas de marcadores inflamatorios como la PCR constituyen una potente herramienta clínica para predecir la morbilidad y mortalidad en estos pacientes. El cambio en la situación clínica de los pacientes junto con la mejoría en las técnicas actuales de hemodiálisis, puede llevar asociado una variación en el perfil inflamatorio y nutricional de los pacientes en HD que podría afectar a la morbilidad y la mortalidad de estos pacientes. 63 OBJETIVOS 1.- OBJETIVO PRINCIPAL • Analizar la relación entre los niveles séricos de PCR basales (determinados en el momento de iniciar HD) y sus modificaciones durante el seguimiento y tratamiento con HD con la mortalidad y la morbilidad cardiovascular, infecciosa y tumoral en los pacientes tratados con HD. 2.- OBJETIVOS SECUNDARIOS • Conocer el punto de corte óptimo en los niveles séricos basales de PCR que presentan mayor sensibilidad y especificidad para predecir la morbilidad y mortalidad en pacientes tratados con HD. • Determinar si las medidas repetidas en el tiempo de los niveles de PCR, ofrecen ventajas en la capacidad predictiva de mortalidad y morbilidad frente a una determinación única basal al inicio del tratamiento con HD. • Estudiar la asociación entre inflamación y malnutrición, analizando la correlación entre marcadores inflamatorios y marcadores nutricionales. • Evaluar la relación entre parámetros demográficos, factores clínicos de riesgo (ICC, DM, ECV, HTA o dislipemia) y tipo de acceso vascular con la mortalidad y morbilidad de estos pacientes. 64 65 3. MATERIAL Y MÉTODOS 66 67 3.1 DISEÑO DEL ESTUDIO Estudio de cohortes, retrospectivo, observacional y analítico. 3.2 PACIENTES 3.2.1 Criterios de inclusión Pacientes mayores de 18 años de edad que iniciaron programa de HD periódica en el Servicio de Nefrología del Hospital General Universitario de Ciudad Real entre el 1 de enero del 2007 y el 31 de Mayo de 2011. Aunque se realizó un análisis retrospectivo de las historias clínicas, los pacientes fueron seguidos de forma prospectiva y periódica en nuestra unidad de HD. Todos los pacientes incluidos en el estudio tenían al menos 2 determinaciones de PCR. Se revisó la historia clínica de cada paciente recogiendo datos demográficos, etiología de la ERC, presencia previa de ECV, HTA, DM y dislipemia, así como el ICC y el tratamiento farmacológico que estaba recibiendo en el momento de ser incluido en programa de HD. El 95% de los pacientes fueron tratados con 3 sesiones de HD a la semana y el 5% restante estaban con 4 sesiones semanales. La duración media de la sesión osciló entre 3,5 y 4 horas. Todos los pacientes estaban con dializadores de membranas biocompatibles, repartidos entre los siguientes dializadores: helixona (60%), polifenileno (15%), polinefrona (15%), polietersulfonsa (5%) y AN69 ST (5%). El líquido de diálisis con bicarbonato y una cantidad de acetato entre 3 mmol/L y elaborado con agua ultrapura con niveles de endotoxinas ≤ 0,03 EU/ml186. Se incluyeron pacientes con técnicas de HD convencional y hemodiafiltración en línea (10%-12%) 68 con un volumen medio de infusión superior a 20 l/sesión (volumen infusión 25% del flujo sanguíneo del acceso vascular). 3.2.2 Periodo de seguimiento Los pacientes fueron seguidos en el tiempo hasta la finalización del estudio, el 30 de Mayo de 2013 o la aparición del evento compuesto (mortalidad y/o morbilidad). La mediana de seguimiento fue de 30 meses con un intervalo intercuartílico (IQ) de 1643 meses. 3.2.3 Definiciones • Enfermedad Cardiovascular: Fue definida por la presencia de: o Enfermedad cardiaca: ! Cardiopatía isquémica: infarto de miocardio, revascularización coronaria que incluía cirugía coronaria con “bypass” o angioplastia coronaria percutánea; historia típica de angina con coronariografía o pruebas de isquemia miocárdica anormales. ! Insuficiencia cardiaca: según la definición de la Sociedad Europea de Cardiología187: síntomas típicos (disnea, astenia, edemas en MMII) y signos típicos (taquicardia, taquipnea, derrame pleural, crepitantes, edemas) y evidencia objetiva de una anomalía estructural o funcional del corazón ! Muerte súbita de origen cardiaco. 69 o Enfermedad cerebro-vascular: accidente cerebro-vascular agudo, isquémico u hemorrágico; endarterectomía de arterias carótidas. o Enfermedad vascular periférica: claudicación intermitente; cirugía de revascularización de miembros inferiores; amputación de miembros inferiores; aneurismas de aorta abdominal; isquemia mesentérica; cirugía de aorta abdominal. • Diabetes mellitus: historia de diabetes previa o actual, recibir fármacos hipoglucemiantes y/o tener una glucemia en ayunas ≥ 126 mg/dl o una concentración de HbA1c > 6.5%. • Hipertensión arterial: se definió como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg o tratamiento antihipertensivo188. • Dislipemia: colesterol total > 200 mg/dl y/o niveles de triglicéridos > 200 mg/dl y/o recibir tratamiento hipolipemiante189. • Malnutrición: niveles de albúmina < 3.8 gr/dl y/o prealbúmina < 30 mg/dl y/o colesterol < 100 mg/dl, según la Sociedad International de Nutrición y Metabolismo Renal190. • Estado nutricional según índice de masa corporal (IMC): o Bajo peso: IMC < 18,5 Kg/m2 o Normal: IMC ≥ 18.5 y < 25 Kg/m2 o Sobrepeso: IMC ≥ 25 y ≤ 30 Kg/m2 o Obesidad: IMC > 30 Kg/m2 76 estableciendo como punto de corte, el valor obtenido con las curvas ROC (8 mg/L). Se compararon tres grupos de pacientes: Grupo I: pacientes con niveles de hs-PCR siempre inferiores a 8 mg/L a lo largo del seguimiento; Grupo II: pacientes que al menos en una ocasión han presentado niveles de hs-PCR superiores a 8 mg/L y Grupo III: pacientes con niveles de hs-PCR siempre superiores a 8 mg/L a lo largo de todo el seguimiento. Se calculó el grado de relación entre los diferentes marcadores inflamatorios y nutricionales, fundamentalmente PCR y albúmina mediante el coeficiente de correlación de Pearson o Spearman según la distribución de las variables. Con un modelo de regresión lineal múltiple se evaluó la relación independiente entre los niveles de hs-PCR y albúmina; el modelo fue ajustado por edad, género, tipo de acceso vascular, ICC, niveles de prealbúmina, ferritina, fibrinógeno, hemoglobina, leucocitos e IRE. Las funciones de supervivencia se calcularon mediante el análisis de KaplanMeier. El análisis comparativo se realizó a través del Long Rank. Comparamos la probabilidad de supervivencia según la mediana de la edad del paciente (≤ 67 años vs > 67 años); la presencia de ECV; la mediana del ICC (<7 vs >7); el tipo de acceso vascular (CVC vs FAV); los niveles basales de hs-PCR (dos grupos según el punto de corte obtenido en las curvas ROC, en este caso niveles de 8 mg/L); la variabilidad en los niveles de hs-PCR a lo largo del seguimiento (pacientes sin inflamación vs pacientes con inflamación oscilante vs pacientes con inflamación persistente) y los niveles de albúmina (dos grupos en base al punto de corte de 3,8 g/dl según el criterio de malnutrición de la Sociedad Internacional de Nutrición y Metabolismo Renal190). La identificación de las variables predictoras de la muerte y del evento compuesto (muerte y/o morbilidad) en el momento de iniciar HD así como durante el 77 periodo de seguimiento, se analizó mediante un modelo de Cox de riesgos proporcionales. Utilizamos un criterio de modelización basado en las significación estadística (según los cambios de verosimilitud del modelo) y de control de la confusión (según los cambios de las estimaciones de las asociaciones). Las variables con significación estadística en el modelo univariado, fueron incluidas para generar un modelo multivariante predictivo parsimonioso. Se realizó un análisis con datos basales y un segundo modelo con datos del seguimiento. Las variables incluidas en el modelo basal fueron: edad, género, ICC, tipo de acceso vascular, hs-PCR, ferritina, albúmina, transferrina y hemoglobina. Creamos un modelo de riesgo compuesto utilizando aquellos factores de riesgo basales asociados con la mortalidad en el modelo multivariado de regresión de Cox. De esta manera comparamos pacientes sin factores de riesgo de mortalidad con aquellos que presentaron uno o más factores de riesgo, ajustando para otros parámetros de confusión. Durante el periodo de seguimiento, se determinó la media, la mediana y el valor máximo de hs-PCR para cada paciente. Construimos un nuevo modelo de Cox para conocer los factores de riesgo de mortalidad y/o morbilidad durante el periodo de seguimiento. El análisis multivariante incluyó edad, género, ICC, tipo de acceso vascular, albúmina media, fibrinógeno medio, n-PCR media, así como las diferentes determinaciones de hs-PCR (media, mediana y valor máximo). Para todos los contrastes se ha considerado una significación estadística si P < 0,05). Los cálculos estadísticos se han realizado con el programa SPSS versión 20.0 (SPSS, Inc., Chicago IL, USA) y el Epidat 3.1. 78 79 4. RESULTADOS 80 81 4.1 CARÁCTERÍSTICAS BASALES 4.1.1 Características demográficas y clínicas basales Se incluyeron en el estudio un total de 190 pacientes que iniciaron programa de HD entre los años 2007 y 2011 en el servicio de Nefrología del Hospital General Universitario de Ciudad Real. . La Tabla 8 muestra las características demográficas y clínicas de los pacientes en el momento de iniciar HD. La edad media fue de 63±15 años (rango 21 a 85 años). La mayoría de los pacientes eran varones (60%). Las dos terceras partes de los pacientes presentaban datos de sobrepeso y obesidad. La etiología más frecuente de la ERC fue la nefropatía diabética seguida de la patología glomerular. La mediana del ICC fue de 7 (IQ 5-9) y el porcentaje de pacientes con ECV y DM fue del 40% y el 46%, respectivamente. El 40% de los pacientes iniciaron HD con un CVC frente al 60% que presentaban una FAV y un 13% de los pacientes procedían de un TX renal no funcionante (Tabla 8). 82 Tabla 8.- Características demográficas y clínicas de los pacientes al inicio de hemodiálisis N= 190 pacientes EDAD (años) 63 ± 15 SEXO (%) Hombre Mujer 60 40 IMC (Kg/m2) 27 (24-31) IMC (%) Bajo peso Normal Sobrepeso Obesidad 1 35 32 32 ETIOLOGIA ERC (%) Nefropatía diabética Glomerular No filiada Vascular Otras Hereditaria 25 21 18 14 15 7 INDICE DE CHARLSON 7 (5-9) HTA (%) 90 DIABETES MELLITUS (%) 46 DISLIPEMIA (%) 67 ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR (%) 40 ENFERMEDAD VASCULAR PERIFÉRICA (%) 16 HEPATOPATÍA VIRUS C (%) 4 TIPO DE ACCESO VASCULAR (%) FAV CVC 60 40 PROCEDENCIA DE TX RENAL (%) 13 Los datos cuantitativos son expresados como media±desviación estándar, excepto índice de comorbilidad de Charlson que se expresa como mediana e intervalo intercuartílico. Los datos categóricos son expresados como porcentajes. Abreviaturas: IMC: índice masa corporal; ERC: Enfermedad renal crónica; HTA: Hipertensión arterial; FAV: Fístula arteriovenosa; CVC: Catéter venoso central; Tx: Trasplante. 83 Medicación basal En el momento de iniciar HD el 95% de los pacientes estaba recibiendo tratamiento con rHU-EPO, cuya mediana de dosis administrada fue de 132 U/Kg/semana (IQ 68-202) y la mediana del IRE fue de 13 U/Kg/semana/gr Hb (IQ 620). El 68% de los pacientes estaba recibiendo tratamiento antihipertensivo de los cuales, el 42% recibían fármacos ARAII, el 33% IECA y el 34% recibía betabloqueantes. Los fármacos hipolipemiantes se administraron en 113 pacientes (60%). El 45% de los pacientes estaba en tratamiento con antiagregantes plaquetarios. Finalmente el 70% de los pacientes recibía quelantes del fósforo: 85 pacientes (45%) quelantes del fósforo cálcicos y 76 pacientes (40%) quelantes del fósforo no cálcicos. 4.1.2 Parámetros analíticos basales La Tabla 9 muestra los parámetros analíticos hematológicos e inflamatorios en el momento de iniciar programa de HD. La anemia fue muy prevalente entre nuestros pacientes, así el 46% presentaban niveles de Hb inferiores a 10 gr/dl y el 74% tenían cifras de Hb inferiores a 11 gr/dl, todo ello a pesar de estar la gran mayoría en tratamiento con rHU-EPO antes de iniciar HD. De igual modo, varios marcadores inflamatorios como hs-PCR y fibrinógeno se encontraban elevados, con una mediana de hs-PCR de 8 mg/L (IQ 2-18). El 62% de los pacientes presentaban una hs-PCR superior a 5 mg/L en el momento de iniciar HD y el 42% tenían niveles superiores a 10 mg/L (Tabla 9). 84 Tabla 9.- Parámetros hematológicos e inflamatorios basales PARÁMETROS HEMATOLÓGICOS Hemoglobina (g/dl) 10,2 ± 1,2 Pacientes con Hb ≤ 10 g/dl (%) Pacientes con Hb < 11 g/dl (%) 46 73 Leucocitos / mcL 7450 (6100-9100) Linfocitos / mcL 1300 (900-1700) Plaquetas / mcL 205000 ± 77588 PARÁMETROS INFLAMATORIOS hs-PCR (mg/L) 8 (2-18) Pacientes con hs-PCR > 5 mg/L (%) 62 Pacientes con hs-PCR > 10 mg/L (%) 42 Fibrinógeno (mg/dl) 456 ± 125 Ferritina (ng/ml) 176 (102-310) Los datos cuantitativos son expresados como media ± desviación estándar, excepto leucocitos, linfocitos, hs-PCR y ferritina que se expresan como mediana e intervalo intercuartíl. Los datos categóricos son expresados como porcentajes. Abreviaturas: Hb: Hemoglobina; hs-PCR: Proteína C reactiva ultrasensible. 85 La Tabla 10 muestra los parámetros nutricionales, metabolismo óseo-mineral y lipídico al inicio de HD. Aproximadamente dos tercios de los pacientes (76%), presentaron niveles de albúmina inferiores a 3.8 g/dl. Asimismo, el 60% de los pacientes presentó niveles inferiores a 30 mg/dl de prealbúmina. A nivel del metabolismo óseo-mineral, el P medio fue de 5,1 ± 1,6 mg/dl con un nivel de Ca normal. El 50% de los pacientes presentaron una PTHi superior a 300 pg/ml. Los parámetros lipídicos se encontraban dentro de la normalidad y los niveles medios de ácido úrico se encontraban elevados en el momento de iniciar HD (Tabla 10). 92 Tabla 11.- Características demográficas y clínicas asociadas con mortalidad EXITUS (N= 55) NO EXITUS (N= 135) P EDAD (años) 72 ± 9 59 ± 16 0.000 GÉNERO (%) Hombre Mujer 60 40 60 40 1.000 IMC (Kg/m2) 28 ± 5,7 27 ± 5,6 0.172 ETIOLOGÍA ERC (%) Nefropatía diabética Glomerular Vascular 29 13 16 23 24 11 0.422 HTA (%) 84 93 0.062 DIABETES MELLITUS (%) 51 44 0.366 ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR (%) 58 33 0.002 DISLIPEMIA (%) 64 69 0.499 ÍNDICE CHARLSON 9 (7-10) 6 (5-8) 0.001 ACCESO VASCULAR (%) FAV CVC 34 66 71 29 0.000 TX PREVIO (%) 7 14 0.156 Los datos cuantitativos son expresados como media ± desviación estándar, excepto índice de comorbilidad de Charlson que es expresado como mediana y rango intercuartílico. Los datos categóricos son expresados como porcentajes. Abreviaturas: IMC: índice masa corporal; ERC: Enfermedad renal crónica; HTA: Hipertensión arterial; FAV: Fístula arteriovenosa; CVC: Catéter venoso central; TX: Trasplante 93 En relación con el tratamiento farmacológico que estaban recibiendo los pacientes al inicio de HD, la Tabla 12 muestra este tratamiento en los dos grupos de pacientes. La dosis de EPO fue más elevada en el grupo que falleció y el IRE también fue más elevado. La proporción de pacientes que estaba en tratamiento con IECA y ARA II, en el momento de su inclusión, fue mayor en el grupo de pacientes que no falleció y lo mismo ocurrió con el tratamiento con quelantes del fósforo no cálcicos, que fue mayor el porcentaje en el grupo que no falleció. No encontramos diferencias en relación con el tratamiento con antiagregantes plaquetarios y betabloqueantes (Tabla 12) 94 Tabla 12.- Tratamiento farmacológico al inicio de hemodiálisis y mortalidad EXITUS (N= 55) NO EXITUS (N= 135) P DOSIS EPO (U/Kg/semana) 186 ± 129 132 ± 97 0.007 IRE (U/Kg/semana/gr Hb) 19 ± 14 13 ± 11 0.010 IECA (%) 18 38 0.007 ARA II (%) 23 49 0.002 BETA BLOQUEANTES (%) 33 35 0.867 ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS (%) 44 45 0.873 QUELANTES FÓSFORO CÁLCICOS (%) 38 47 0.264 QUELANTES FÓSFORO NO CÁLCICOS (%) 29 44 0.052 Los datos cuantitativos son expresados como media ± desviación estándar. Los datos categóricos son expresados como porcentajes. Abreviaturas: EPO: Eritropoyetina; IRE: índice de resistencia a la eritropoyetina; Hb: Hemoglobina; IECA: Inhibidores del enzima de conversión de la Angiotensina II; ARA II: Antagonistas del receptor AT1 de la Angiotensina II 95 4.3.2 Parámetros analíticos basales asociados con mortalidad En la Tabla 13 se presentan los parámetros analíticos, al inicio de HD, de los pacientes que fallecieron, frente al resto de pacientes. De forma significativa, los pacientes que fallecieron a lo largo del periodo de seguimiento presentaban parámetros de desnutrición con niveles más bajos de albúmina, prealbúmina y transferrina. Por el contrario, tenían niveles más elevados de marcadores inflamatorios, fundamentalmente hs-PCR, ferritina, leucocitos y linfocitos. A nivel del metabolismo óseo-mineral, únicamente encontramos diferencias en los niveles de Ca, que eran inferiores en los pacientes que fallecieron pero no había diferencias en los niveles de P y de PTHi. Por otro lado, tampoco encontramos diferencias en relación con datos de anemia, perfil lipídico y niveles de ácido úrico (Tabla 13). 96 Tabla 13.- Parámetros analíticos al inicio de hemodiálisis y mortalidad EXITUS (N= 55) NO EXITUS (N= 135) P Hemoglobina (g/dl) 10 ± 1,2 10,2 ± 1,2 0.214 Leucocitos/ mcL 9196 ± 4025 7455 ± 2360 0.005 Linfocitos/ mcL 1625 ± 3218 1469 ± 965 0.039 Albúmina (g/dl) 3,3 ± 0,5 3,6 ± 0,4 0.000 Prealbúmina (mg/dl) 23 ± 8 28 ± 7 0.000 Transferrina (mg/dl) 161 ± 46 185 ± 40 0.000 hs-PCR (mg/L) 32 ± 42 12 ± 22 0.000 Ferritina (mg/dl) 366 ± 365 219 ± 175 0.041 Fibrinógeno (mg/dl) 482 ± 134 445 ± 120 0.065 Calcio (mg/dl) 8,4 ± 0,9 8,6 ± 0,8 0.023 Fósforo (mg/dl) 5 ± 1,7 5 ± 1,6 0.961 PTHi (pg/ml) 342± 235 404 ± 374 0.253 Colesterol (mg/dl) 138 ± 36 150 ± 44 0.084 HDL-c (mg/dl) 37 ± 10 38 ± 12 0.765 LDL-c (mg/dl) 75 ± 24 84 ± 33 0.059 Triglicéridos (mg/dl) 124 ± 69 129 ± 60 0.665 Ácido úrico (mg/dl) 7 ± 2 7,1 ± 2 0.656 Los datos cuantitativos son expresados como media ± desviación estándar. Abreviaturas: hs-PCR: Proteína C reactiva ultrasensible; PTHi: Paratohormona intacta; HDL-c: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; LDL-c: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad. 97 4.3.3 Características demográficas y clínicas basales asociadas a mortalidad y/o morbilidad La gran mayoría de diferencias clínicas que encontramos entre los pacientes que fallecen y pacientes que sobreviven se confirmaban cuando analizamos el evento compuesto, es decir, mortalidad y/o morbilidad de forma conjunta como muestra la Tabla 14. Así, nuevamente eran pacientes de mayor edad, con un ICC más elevado, con una mayor prevalencia de ECV y había un porcentaje más elevado pacientes con CVC en el grupo de pacientes que tuvo el evento compuesto. La prevalencia de DM, fue también más elevada en este grupo (Tabla 14). 98 Tabla 14.- Características demográficas y clínicas basales asociadas con mortalidad y/o morbilidad EXITUS Y/O HOSPITALIZACIÓN (N= 97) NO EXITUS Y/O HOSPITALIZACIÓN (N= 93) P EDAD (años) 68 ± 12 58 ± 16 0.000 GÉNERO (%) Hombre Mujer 65 35 55 45 0.155 IMC (Kg/m2) 27 ± 5 28 ± 6 0.172 ETIOLOGÍA ERC (%) Nefropatía diabética Glomerular Vascular 25 15 15 25 26 10 0.158 HTA (%) 86 95 0.038 DIABETES MELLITUS (%) 53 39 0.055 ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR (%) 56 25 0.000 DISLIPEMIA (%) 67 68 0.914 ÍNDICE CHARLSON 8 (6-10) 6 (4-8) 0.000 ACCESO VASCULAR (%) FAV CVC 46 54 75 25 0.000 TX PREVIO (%) 9 16 0.155 Los datos cuantitativos son expresados como media ± desviación estándar excepto el índice de comorbilidad de Charlson que se expresa como mediana y rango intercuartílico. Los datos categóricos son expresados como porcentajes. Abreviaturas: IMC: índice masa corporal; ERC: Enfermedad renal crónica; HTA: Hipertensión arterial; FAV: Fístula arteriovenosa; CVC: Catéter venoso central; TX: Trasplante 99 4.3.4 Parámetros analíticos basales asociados con mortalidad y/o morbilidad La Tabla 15 muestra el análisis del global de los parámetros analíticos de los pacientes que fallecieron y/o presentaron morbilidad (ingreso hospitalario o patología cardiovascular), frente a los pacientes que no presentaron el evento. De nuevo, se observó un descenso en los niveles de parámetros nutricionales, con valores más bajos de albúmina, prealbúmina y transferrina. Presentaban un aumento de los marcadores inflamatorios, como la hs-PCR, ferritina, leucocitos y linfocitos, así como un aumento de marcadores trombogénicos como el fibrinógeno. En el grupo de pacientes que presentó el evento compuesto observamos que eran pacientes con cifras de Hb más bajas. En relación con el metabolismo óseo-mineral, los niveles de Ca y PTHi eran inferiores de forma significativa, sin cambios en el P sérico. El perfil lipídico y los niveles de ácido úrico no mostraban diferencias entre ambos grupos de pacientes, pero los pacientes con morbilidad y/o mortalidad presentaron niveles inferiores de colesterol (Tabla 15). 100 Tabla 15.- Parámetros analíticos basales y mortalidad y/o morbilidad EXITUS Y/O HOSPITALIZACIÓN (N= 97) NO EXITUS Y/O HOSPITALIZACIÓN (N=93) P Hemoglobina (g/dl) 9,9 ± 1,2 10 ,4 ± 1,3 0.009 Leucocitos/ mcL 8452 ± 3447 7444 ± 2447 0.045 Linfocitos/ mcL 1540 ± 2572 1489 ± 737 0.010 Albúmina (g/dl) 3,38 ± 0,4 3,65 ± 0,4 0.000 Prealbúmina (mg/dl) 24 ± 8 29 ± 7 0.000 Transferrina (mg/dl) 171 ± 45 186 ± 38 0.005 hs-PCR (mg/L) 26 ± 39 9 ± 13 0.000 Ferritina (mg/dl) 307 ± 313 214 ± 159 0.012 Fibrinógeno (mg/dl) 485 ± 137 426 ± 104 0.004 Calcio (mg/dl) 8,4 ± 0,9 8,8 ± 0,7 0.004 Fósforo (mg/dl) 5,1 ± 1,6 5 ± 1,6 0.732 PTHi (pg/ml) 338 ± 232 435 ± 419 0.049 Colesterol (mg/dl) 140 ± 39 152 ± 45 0.051 HDL-c (mg/dl) 37 ± 10 38 ± 12 0.293 LDL-c (mg/dl) 76 ± 26 87 ± 35 0.016 Triglicéridos (mg/dl) 130 ± 73 125 ± 50 0.599 Ácido úrico (mg/dl) 7 ± 2 7 ± 1,9 0.997 Los datos cuantitativos son expresados como media ± desviación estándar. Abreviaturas: hs-PCR: Proteína C reactiva ultrasensible; PTHi: Paratohormona intacta; HDL-c: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; LDL-c: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad. 101 4.4 PROTEÍNA C REACTIVA Y MORBI-MORTALIDAD 4.4.1 Valores basales de PCR y probabilidad de mortalidad y morbimortalidad: análisis de curvas ROC La capacidad predictiva de los niveles basales de hs-PCR, para la mortalidad, mostró un área bajo la curva ROC de 0,724 (IC 95% 0,644-0,803; P< 0.0001). El valor de hs-PCR basal con mayor sensibilidad (76%), mayor especificidad (62%) y más alto índice de Youden (IY) (0,386) para predecir la probabilidad de muerte fue de 8,35 mg/L (Figura 15). El área bajo la curva ROC de los niveles basales de hs-PCR para predecir el evento compuesto (mortalidad y/o morbilidad) fue de 0,710 (IC 95%: 0,637-0,783; P <0.0001) y el valor de hs-PCR con mayor sensibilidad (66%), mayor especificidad (67%) y más elevado IY (0,316) para predecir el evento compuesto fue de 8,15 mg/L (Figura 15). 108 0 10 20 30 40 50 60 70 NS Porcentaje P =0.000 P =0.000 P =0.002 P =0.001 hs-PCR > 8mg/L hs-PCR ≤ 8mg/L Figura 16.- Morbilidad y mortalidad según niveles basales de Proteína C Reactiva 109 4.5. CORRELACIÓN ENTRE PARÁMETROS INFLAMATORIOS Y NUTRICIONALES 4.5.1 Correlación lineal bivariada Como se observa en la Figura 17, los niveles séricos de hs-PCR al inicio de HD, se relacionaron de forma significativa con parámetros nutricionales. Existió una correlación con los niveles basales de albúmina sérica (r= -0,271; P <0.0001) y de prealbúmina (r = -0,199; P =0.011) ambos de forma negativa. Por el contrario existió una correlación positiva entre niveles de hs-PCR y otros parámetros inflamatorios como la ferritina (r =0,250; P <0.0001) y el fibrinógeno (r= 0,179; P =0.014). Encontramos de nuevo una asociación negativa entre los niveles basales de Hb y hs-PCR (r= -0,260; P <0.0001) (Figura 17). 110 Figura 17.- Correlaciones entre niveles de Proteína C Reactiva y niveles de albúmina (A), prealbúmina (B), hemoglobina (C) y ferritina (D) 111 4.5.2 Regresión lineal múltiple El análisis de regresión lineal multivariante mostró que los niveles basales de hsPCR se asociaron de una manera significativa e independiente con los niveles de albúmina aún después de ajustar para la edad, género, ICC, tipo de acceso vascular y otros parámetros analíticos como son prealbúmina, hemoglobina, leucocitos, fibrinógeno y ferritina y de tratamiento como es el IRE. Como ejemplo, el descenso en los niveles de albúmina sérica de 1 g/dl, supuso, en promedio, un aumento de los niveles de hs-PCR en 12,8 mg/L. Las otras variables que se asociaron de forma significativa e independiente con los niveles basales de PCR fueron la presencia de un CVC, el IRE y el recuento de leucocitos (Tabla 18). Tabla 18.- Modelo de regresión lineal mostrando la relación entre los niveles de Proteína C Reactiva y albúmina sérica VARIABLE COEFICIENTE ESTIMADO B IC 95% COEFICIENTE B COEFICIENTE ESTANDARIZADO P CONSTANTE 88,03 43,73 132,33 0.000 ACCESO VASCULAR CVC vs FAV 12,25 3,56 20,94 0,19 0.006 ALBÚMINA (g/dl) -12,81 -21,90 -3,70 -0,19 0.006 IRE (U/Kg/semana/gr Hb) 0,63 0,27 0,98 0,25 0.001 LEUCOCITOS/ mcL 0,01 0,00 0,03 0,17 0.010 Variable dependiente: Proteína C reactiva (mg/L) Abreviaturas: IC: Intervalo de confianza; CVC: Catéter venoso central; vs: versus; FAV: Fistula arteriovenosa; IRE: índice de resistencia a eritropoyetina; Hb: Hemoglobina 112 4.6 ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA SEGÚN PARÁMETROS CLÍNICOS Y ANALÍTICOS BASALES 4.6.1 Función de supervivencia: Análisis de Kaplan-Meier Analizamos la supervivencia del paciente en base a características demográficas y clínicas al inicio de HD. Como se ha indicado previamente en la metodología, categorizamos a los pacientes en dos grupos según la mediana de la edad, género, mediana del ICC, presencia de ECV, presencia de DM y tipo de acceso vascular. Los pacientes de edad más avanzada, en este caso superior a 67 años, presentaron durante el seguimiento una mortalidad superior a los pacientes con edad menor o igual a 67 años (P= 0.001) pero no encontramos diferencias según el género. Los pacientes con ECV previa y los que presentaban un ICC >7 tenían una probabilidad de supervivencia inferior al resto de los pacientes (P= 0.003 y P= 0.001, respectivamente). Por el contrario no encontramos diferencias significativas en la mortalidad según la presencia o ausencia de DM. En relación con el tipo de acceso vascular, los pacientes portadores de un CVC presentaron una mayor mortalidad, frente a los pacientes con FAV. La probabilidad de supervivencia a los tres años de iniciar programa de HD en pacientes con FAV es del 87% frente al 68% en los pacientes con CVC (P <0.0001) (Figura 18). 113 Figura 18.-Curvas de Kaplan-Meier para la mortalidad según características demográficas y clínicas basales 114 Estas diferencias en la probabilidad de supervivencia fueron similares cuando analizamos de forma conjunta la mortalidad y/o morbilidad, es decir, el evento compuesto. La Figura 19 representa las curvas de Kaplan-Meier para mortalidad y morbilidad según características demográficas y clínicas basales. Nuevamente, los pacientes con un ICC >7, los pacientes con ECV previa y los pacientes con un CVC presentaban una mayor mortalidad que el resto de pacientes. Por el contrario no encontramos diferencias en la supervivencia según la edad del paciente > 67 años vs ≤ 67 años (P= 0.060) (Figura 19). 115 Figura 19.-Curvas de Kaplan-Meier para mortalidad y/o morbilidad, según características demográficas y clínicas basales 116 En la Figura 20 se muestran las curvas de Kaplan-Meier para la mortalidad y para el evento compuesto, en función de parámetros inflamatorios, al inicio de HD. Los pacientes con niveles inferiores de hs-PCR presentaron una supervivencia significativamente superior. De este modo, los pacientes con niveles de hs-PCR ≤8 mg/L presentaban una probabilidad de supervivencia a los tres años del 88% frente al 60% de supervivencia que presentaban los pacientes con niveles de hs-PCR >8 mg/L. De forma similar, cuando se valoró la morbilidad y/o mortalidad de forma conjunta la probabilidad de supervivencia fue mayor en los pacientes con niveles más bajos de hsPCR. Figura 20.-Curvas de Kaplan-Meier para la mortalidad (A) y el evento compuesto (B) según niveles basales de Proteína C Reactiva. 117 Los pacientes con parámetros de malnutrición presentaron una tasa de supervivencia inferior a los pacientes bien nutridos, como muestra la Figura 20. Así, los pacientes con niveles séricos de albúmina >3,8 g/dl presentaron una probabilidad de supervivencia a los tres años del 80% frente a la probabilidad del 70% que presentaban los pacientes con albúmina ≤3,8 g/dl (P= 0.013). Finalmente, los pacientes con parámetros de inflamación y malnutrición (hsPCR >8 mg/L y albúmina ≤ 3,8 g/dl) tuvieron una menor probabilidad de supervivencia que la observada en los pacientes no inflamados y bien nutridos (hs-PCR ≤ 8 mg/L y albúmina >3,8 g/dl) (P <0.0001) (Figura 21). Figura 21.-Curvas de supervivencia Kaplan-Meier para la mortalidad según niveles basales de albúmina (A) y según la presencia de malnutrición e inflamación (B). 124 4.7 VARIABILIDAD DE LOS PARÁMETROS INFLAMATORIOS Y SUPERVIVENCIA Durante los dos primeros años de seguimiento se determinaron los niveles de hsPCR cada 4 meses para posteriormente realizar medidas cada 6 meses hasta el final del periodo de estudio o la aparición del evento principal. El número medio de determinaciones por paciente fue de 7 ± 3 con un mínimo de 2 determinaciones y un máximo de 13 determinaciones. 4.7.1 Características clínicas y analíticas de los grupos de pacientes según la variabilidad en los niveles de la PCR A partir de los resultados de las mediciones repetidas de hs-PCR y utilizando el valor de corte de los niveles de hs-PCR (8 mg/L) que tuvieron mayor capacidad predictiva para mortalidad, los pacientes fueron divididos en 3 grupos: • Grupo I: Pacientes con niveles de hs-PCR siempre inferiores a 8 mg/L a lo largo del seguimiento (N=45) • Grupo II: Pacientes que al menos en una ocasión han presentado niveles de hsPCR superiores a 8 mg/L (N= 96) • Grupo III: Pacientes con niveles de hs-PCR siempre superiores a 8 mg/L a lo largo de todo el seguimiento (N= 45). 125 Como se muestra en la Tabla 22, los pacientes del grupo III eran más mayores, con un ICC más elevado, mayor porcentaje de EVP y de CVC frente al resto. Observamos una tendencia a un mayor número de diabéticos y ECV. Un total de 24 pacientes (12%) estaban con técnicas de hemodiafiltración “on line” y la mayor proporción de pacientes que recibieron estas técnicas de pertenecían al grupo I (Tabla 22). 126 Tabla 22.- Características clínicas de los tres grupos de pacientes según la variabilidad en los niveles de Proteína C Reactiva GRUPO I N= 49 GRUPO II N= 96 GRUPO III N= 45 P EDAD (años) 57 ± 15 64 ± 16a 67 ± 11b 0.006 GÉNERO (%) Hombre Mujer 59 41 55 45 71 29 0.197 IMC (Kg/m2) 28 ± 6 28 ± 5 26 ± 6 0.122 HTA (%) 98 90 82 0.039 DIABETES MELLITUS (%) 39 43 60 0.082 ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR (%) 33 37 56 0.054 ENFERMEDAD VASCULAR PERIFÉRICA (%) 6 18 24 0.049 DISLIPEMIA (%) 71 65 67 0.775 ÍNDICE CHARLSON 6 (4-8) 7 (5-9) 8 (6-10)c 0.000 ACCESO VASCULAR (%) FAV CVC 82 18 60 40 38 62 0.000 TÉCNICA HEMODIÁLISIS (%) Convencional Hemodiafiltración “On line” 77 23 88 12 95 5 0.028 Los datos cuantitativos se expresan como media ± desviación estándar excepto índice de Charlson que se expresa como mediana y rango interquartil. Las variables categóricas se expresan como porcentajes. Grupo I: Pacientes con hs-PCR siempre inferior a 8 mg/L; Grupo II: Pacientes con hsPCR en alguna ocasión superior a 8 mg/L; Grupo III: Pacientes con hs-PCR siempre superior a 8 mg/L. Abreviaturas: IMC: Índice masa corporal; HTA: Hipertensión arterial; FAV: Fístula arteriovenosa; CVC: Catéter venoso central. aP=0.047 vs Grupo I; bP=0.006 vs Grupo I; cP=0.023 vs Grupo I 127 Los parámetros analíticos de los tres grupos de pacientes, como se muestran en la Tabla 23, ponen de manifiesto que los pacientes del grupo III estaban más anémicos, presentando de forma significativa, un nivel medio de Hb inferior a la Hb media de los otros dos grupos. De igual manera, estaban peor nutridos con niveles séricos más bajos de albúmina, prealbúmina y transferrina. Presentaban una menor ingesta proteica con un valor medio de n-PCR inferior y cifras más bajas de creatinina media, todo ello como medida indirecta de la masa muscular. Cuando analizamos parámetros de eficacia de diálisis no encontramos diferencias en los valores medios de Kt/v entre los tres grupos de pacientes. Desde un punto de vista inflamatorio, además de presentar valores más elevados de hs-PCR, presentaron de forma significativa niveles medios de fibrinógeno más elevados que el resto de pacientes (Tabla 23). 128 Tabla 23.- Parámetros analíticos de los tres grupos de pacientes según la variabilidad en los niveles de Proteína C Reactiva GRUPO I N= 49 GRUPO II N= 96 GRUPO III N= 45 P Hemoglobina media (g/dl) 11,7 ± 0,6 11,4 ± 0,7a 10,9 ± 0,9b,c 0.000 Albúmina media (g/dl) 3,8 ± 0,2 3,6 ± 0,3b 3,3 ± 0,4b,c 0.000 Prealbúmina media (mg/dl) 30,5 ± 6,2 27,4 ± 7,2 23,9 ± 8,5b,d 0.001 Transferrina media (mg/dl) 185,9 ± 27,3 175,3 ± 34,3 153,2 ± 33,4b,e 0.000 Creatinina media (mg/dl) 8,1 ± 2,5 7,8 ± 2,7 6,7 ± 1,7f 0.019 hs-PCR media (mg/L) 1,9 ± 1,3 13,9 ± 13,6g 48 ± 35,4b,c 0.000 Fibrinógeno medio (mg/dl) 396,2 ± 71,4 446,1 ± 91,9h 533,1 ± 126,2b,c 0.000 n-PCR media (g/kg/día) 1,1 ± 0,3 0,98 ± 0,3 0,91 ± 0,3i 0.015 Kt/v medio 1,28±0,2 1,3±0,2 1,3±0,2; 0.209 Los datos cuantitativos se expresan como media ± desviación estándar. Grupo I: Pacientes con PCR siempre inferior a 8 mg/L; Grupo II: Pacientes con PCR en alguna ocasión superior a 8 mg/L; Grupo III: Pacientes con PCR siempre superior a 8 mg/L. Abreviaturas: n-PCR: tasa de catabolismo proteico normalizada; hs-PCR: Proteína C reactiva ultrasensible aP=0.039 vs Grupo I ; bP<0.0001 vs Grupo I; cP<0.0001 vs Grupo II; dP=0.052 vs Grupo II; eP=0.001 vs Grupo II; fP=0.035 vs Grupo I y Grupo II; gP=0.002 vs Grupo I; hP=0.011 vs Grupo I; iP=0.013 vs Grupo I 129 4.7.2 Mortalidad y morbilidad en los tres grupos de pacientes según la variabilidad en los niveles de la Proteína C Reactiva Durante el periodo del estudio fallecieron 55 pacientes. En el grupo I falleció el 6,1% de los pacientes, en el grupo II el 28,1% y en el grupo III el 55,6% de los pacientes (P <0.0001). De este modo la tasa de incidencia de mortalidad anual fue en el grupo I del 2% (intervalo confianza 95% 0,5-6,3), en el grupo II del 10% (intervalo confianza 95% 6,5-14,3) y en el grupo III del 34% (intervalo confianza 95% 22-50). La aparición del evento compuesto (mortalidad y/o morbilidad) fue también más frecuente, de forma significativa, en el grupo III frente al resto de grupos (grupo I: 16,3%, grupo II: 52,1% y grupo III: 86,7%; P <0.0001) así como la mortalidad de causa cardiovascular (grupo I: 2%, grupo II: 12,5%, grupo III: 31%; P <0.0001) y la hospitalización (grupo I: 10%, grupo II: 12,5%, grupo III: 31%; P =0.042) (Figura 24). 130 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 MORTALIDAD MORTALIDAD) CARDIOVASCULAR HOSPITALIZACIÓN MORBI-MORTALIDAD Porcentaje P =0.000 P =0.000 P =0.000 P =0.042 Grupo I Grupo II Grupo III Figura 24.- Mortalidad y morbilidad en los tres grupos de pacientes según la variabilidad en los niveles de Proteína C Reactiva Las curvas de supervivencia de los pacientes en los diferentes grupos se muestran en la Figura 24. Los pacientes del grupo III presentaron una mortalidad más elevada que los pacientes del grupo II y del grupo I. La probabilidad de supervivencia a los dos años de iniciar programa de HD fue del 65% en el grupo III, frente al 90% del grupo II y el 94% del grupo I (P <0.0001) (Figura 25). 131 MESES 0 20 40 60 GRUPO I 49 46 46 46 GRUPO II 96 88 77 70 GRUPO III 45 28 21 20 Pacientes en riesgo GRUPO III GRUPO I GRUPO II Log rank 40.8 P <0.0001 Figura 25.- Curvas de supervivencia Kaplan-Meier para la mortalidad en los tres grupos de pacientes 132 Cuando se analizó la supervivencia en los tres grupos de pacientes, de forma separada, la probabilidad de fallecer fue superior en el grupo III frente al grupo II (P <0.0001) y frente al grupo I (P <0.0001) así como en el grupo II frente al grupo I (P =0.004). 4.7.3 Comparación del riesgo relativo para mortalidad entre la PCR basal, PCR máxima, PCR media y PCR mediana Se determinó en cada paciente, además de la PCR basal al inicio de HD, la media de todas las hs-PCR así como la mediana y la hs-PCR más elevada de todas las mediciones. Entre todas las determinaciones existía una correlación significativa con coeficientes de correlación que oscilaban entre 0,68 y 0,95 (P <0.0001). Calculamos el riesgo relativo de muerte para cada una de estas variables en un modelo multivariante de Cox donde se introdujo el valor de la PCR como una variable continua, todo ello ajustado para edad y género. La Figura 26 muestra los diferentes riesgos relativos para cada valor de hs-PCR. El riesgo relativo de muerte para la hs-PCR media fue el más elevado de todos los calculados (RR 1,035; IC 95% 1,027-1,043; P <0.0001) así el aumento del valor medio de la hs-PCR de 1 mg/L supuso un aumento del riesgo de fallecer del 3,5% frente a la hs-PCR basal que supuso un aumento del riesgo del 1,8% (RR 1,018; IC 95% 1,0121,024; P <0.0001); al 3,3% de aumento del riesgo cuando utilizamos la mediana de la hs-PCR (RR 1,033; IC 95% 1,025-1,040; P <0.0001) y al 1,4% de aumento del riesgo 133 cuando utilizamos la hs-PCR máxima (RR 1,014; IC 95% 1,010-1,018; P <0.0001) (Figura 26). Figura 26.-Comparación del riesgo relativo para mortalidad entre PCR basal, PCR media, PCR mediana y PCR máxima. En el análisis de las curvas ROC la hs-PCR media fue la variable que presentó una mayor área bajo la curva para predecir la mortalidad (Figura 27).