Tiempo de inicio de fibrinolisis y otros factores influyentes en el ictus isquémico agudo

Facultad de Medicina Departamento de Fisiología Humana, Histología Humana, Anatomía Patológica, Educación Física y del Deporte Departamento de Medicina y Dermatología TIEMPO DE INICIO DE FIBRINOLISIS Y OTROS FACTORES PRONÓSTICOS INFLUYENTES EN EL ICTUS ISQUÉMICO AGUDO TESIS DOCTORAL Doctorando: Alejandro Gallardo Tur Directores: Natalia García Casares Marc Stefan Dawid Mílner Málaga, Febrero 2017 AUTOR: Alejandro Gallardo Tur http://orcid.org/0000-0003-4384-8186 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es Agradecimientos A mis directores de tesis Doña Natalia García Casares y Don Marc Stefan Dawid Mílner por su ayuda durante la realización del presente trabajo, el cual no habría sido posible sin su colaboración, así como por su motivación en los momentos más difíciles de la labor docente e investigadora. A la Dra. Blanca Sánchez Mesa, por su apoyo incondicional en el día a día de la realización de este trabajo y por su sonrisa diaria. A mis padres María Luisa y José Luis por haberme inculcado valores que han hecho posible este trabajo y por su siempre fiel consejo. A los Dres. José Vicente Fernández Montero y Alfonso Calvo González, por haberme inculcado el afán por la investigación. A todos y cada uno de los Neurólogos de Málaga por haberme enseñado y seguir aprendiendo cada día una profesión y una pasión. A los pacientes y sus familiares, que de forma desinteresada y anónima han colaborado en todo momento a la realización del presente trabajo. A todos ellos, mi más sincero agradecimiento. ÍNDICE 1 INTRODUCCIÓN 1.1 Ictus ............................................................................................................................... 3 Definición .............................................................................................................. 3 1.1.1 Clasificaciones de ictus isquémico ........................................................................ 3 1.1.2 Epidemiología ........................................................................................................ 8 1.1.3 Fisiopatología del ictus isquémico ...................................................................... 16 1.1.4 1.2 Tratamiento de la fase aguda del ictus ...................................................................... 18 Tratamientos reperfusores ................................................................................. 18 1.2.1 1.2.1.1 Fibrinolisis intravenosa .................................................................................... 18 1.2.1.2 Trombectomía mecánica ................................................................................. 24 Tratamientos neuroprotectores .......................................................................... 24 1.2.2 1.3 Factores de riesgo cardiovascular ............................................................................... 28 1.4 Factores pronósticos del ictus isquémico ................................................................... 35 1.5 Escalas de valoración ................................................................................................... 48 1.6 Situación actual ........................................................................................................... 52 1.7 Motivación para el estudio ......................................................................................... 59 2 OBJETIVOS ........................................................................................................................... 61 3 MATERIAL Y MÉTODOS ....................................................................................................... 65 3.1 Diseño del estudio ....................................................................................................... 67 Criterios de Inclusión ........................................................................................... 67 3.1.1 Criterios de Exclusión .......................................................................................... 68 3.1.2 3.2 Recogida de datos ....................................................................................................... 68 Fuente de datos ................................................................................................... 68 3.2.1 Listado de Variables ............................................................................................ 68 3.2.2 Variables recogidas ............................................................................................. 70 3.2.3 3.3 Análisis estadístico ...................................................................................................... 78 Análisis descriptivo de variables ......................................................................... 78 3.3.1 Análisis de Tiempo de Inicio de Fibrinolisis (TIF) con diferentes variables………. 79 3.3.2 Análisis de transformaciones hemorrágicas con diferentes variables… ............. 85 3.3.3 Análisis de la relación entre la gravedad clínica del ictus y otras variables ........ 88 3.3.4 4 RESULTADOS ....................................................................................................................... 93 4.1 Resultados de la estadística descriptiva de variables ................................................. 95 4.2 Resultados de relación de Tiempo de Inicio de Fibrinolisis con otras variables ......... 99 4.3 Resultados de transformaciones hemorrágicas con diferentes variables ................ 113 4.4 Resultados de la relación entre la gravedad del ictus con otras variables ............... 117 5 DISCUSIÓN ......................................................................................................................... 127 5.1 Características del centro y de la muestra ................................................................ 129 5.2 Discusión de resultados ............................................................................................. 134 Tiempo de Inicio de Fibrinolisis y sus resultados .............................................. 134 5.2.1 Etiología del Ictus .............................................................................................. 138 5.2.2 Transformaciones hemorrágicas ....................................................................... 139 5.2.3 Gravedad del ictus ............................................................................................. 140 5.2.4 Uso de Antibióticos ........................................................................................... 143 5.2.5 5.3 Limitaciones del estudio ............................................................................................ 144 6 CONCLUSIONES ................................................................................................................. 149 7 ÍNDICE DE TABLAS Y FIGURAS ........................................................................................... 153 7.1 Índice de Tablas ......................................................................................................... 155 7.2 Índice de Figuras........................................................................................................ 156 8 ABREVIATURAS .................................................................................................................. 159 9 REFERENCIAS ..................................................................................................................... 163 10 PUBLICACIONES ............................................................................................................. 191 10.1 Publicaciones en revistas .......................................................................................... 193 10.2 Publicaciones en congresos....................................................................................... 193 “Si colgasen un jamón del techo no lo cogería ni el más alto ni el más fuerte, sino el que más saltase” (Un sabio) Introducción 6 5. Hemianopsia homónima aislada 1.1.2.3 Clasificación TOAST El ictus isquémico puede ocurrir debido a las siguientes etiologías según la clasificación TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) [7]: la cual fue creada a principios de los años noventa para consenso de los investigadores. Se clasifica el ictus isquémico según su etiología en aterotrombótico, lacunar, cardioembólico, de causa rara o infrecuente o de causa indeterminada:  Aterotrombótico o ateroembólico Infarto generalmente de tamaño medio o grande, de topografía cortical o subcortical, carotídea o vertebrobasilar, en un paciente con uno o varios factores de riesgo vascular cerebral. Es imprescindible la presencia de arteriosclerosis clínicamente generalizada (coexistencia de cardiopatía isquémica y/o enfermedad vascular periférica) o la demostración mediante técnicas invasivas (angiografía) o no invasivas (Doppler) de oclusión o estenosis en las arterias cerebrales (>50% o <50% con más de dos factores de riesgo), correlacionable con la clínica del paciente. A fin de poder efectuar una correcta clasificación nosológica, en las personas con arteriosclerosis clínicamente generalizada y fibrilación auricular, se aconseja la realización de un estudio ecocardiográfico (para valorar el tamaño auricular, la fracción de eyección ventricular y la presencia de trombos) y del estudio Doppler (para valorar la presencia de una estenosis arterial moderada o grave) [8, 9].  Lacunar Introducción 7 Infarto de pequeño tamaño lesional (<15 mm de diámetro), localizado en el territorio de distribución de las arteriolas perforantes cerebrales, que clínicamente ocasiona un síndrome lacunar (hemiparesia motora pura, síndrome sensitivo puro, síndrome sensitivo motriz, hemiparesia atáxica y disartria-mano torpe), en un paciente con hipertensión arterial y otros factores de riesgo vascular cerebral. Aunque la microateromatosis y la lipohialinosis de las arteriolas perforantes cerebrales constituyen el sustrato patológico más frecuente de los infartos lacunares, otras posibles causas, aunque raras, son la embolia cardiaca, la embolia arterio-arterial, la arteritis infecciosa o el estado protrombótico. La ausencia de alteraciones en la tomografía computarizada no excluye el diagnóstico de infarto lacunar [10, 11].  Cardioembólico Infarto generalmente de tamaño medio (1,5 a 3 cm) o grande (>3 cm), de topografía cortical, con presentación instantánea (en minutos) o aguda (en horas) de la focalidad neurológica y máximo déficit neurológico en los momentos iniciales del evento. Es imprescindible la presencia de una cardiopatía embolígena demostrada y la ausencia de oclusión o estenosis arterial significativa de forma concomitante [12, 13].  Infrecuente (arteriopatías, vasculitis, hemodinámico, etc.) Infarto de tamaño pequeño, mediano o grande, de territorio cortical o subcortical, carotídeo o vertebrobasilar, en un paciente sin factores de riesgo vascular cerebral, en el cual se ha descartado el infarto cardioembólico, lacunar o aterotrombótico. Suele estar ocasionado por una arteriopatía distinta de la aterosclerótica (displasia fibromuscular, ectasias arteriales, enfermedad moya-moya, síndrome de Sneddon, disección arterial, etc.), o por una enfermedad sistémica (conectivopatía, infección, neoplasia, síndrome Introducción 8 mieloproliferativo, metabolopatía, trastorno de la coagulación, etc.). Puede ser la forma de inicio de la enfermedad de base o aparecer durante el curso evolutivo de ésta [14, 15].  De causa no determinada (criptogénico o estudio incompleto) Infarto cerebral de tamaño medio o generalmente grande, cortical o subcortical, tanto de territorio carotídeo como vertebrobasilar. Dentro de este tipo de infarto pueden distinguirse, a su vez, varias situaciones o subtipos [15, 16]: o Por coexistencia de dos o más posibles etiologías. En este caso deben anotarse todas, preferentemente en orden de probabilidad diagnóstica. o Por causa desconocida o criptogénico. Se trata de aquellos casos que, tras un estudio completo, no quedan englobados en ninguna de las categorías diagnósticas anteriores. o Por estudio incompleto o insuficiente, es decir, debido a la falta de procedimientos diagnósticos que ayuden a descartar satisfactoriamente la etiología. Epidemiología 1.1.3 1.1.3.1 Estudios epidemiológicos en Europa El ictus isquémico es una de las mayores causas de discapacidad en adultos. Los últimos datos epidemiológicos datan en Alemania 350 casos/105 habitantes/año; Italia 223 casos/105 habitantes/año e Inglaterra 161 casos/105 habitantes/año. Se observan mayores índices en personas de edad más avanzada, siendo infrecuente en jóvenes, así como un predominio del sexo masculino en comparación al femenino [17]. Introducción 9 Tabla II. Incidencia de ictus isquémico en países europeos en los que se observa mayor incidencia para el sexo masculino [17]. 1.1.3.2 Estudio IBERICTUS Los estudios sobre ictus realizados en España son de pequeño tamaño (escasa potencia estadística), tienen carácter local y son muy heterogéneos en lo referente a los grupos de edad estudiados y a los criterios diagnósticos empleados. La incidencia global de ictus en España no se conoce con precisión, y se estima que puede oscilar entre 120-350 casos por cada 100.000 habitantes/año, según las extrapolaciones de los estudios mencionados. Las tasas se multiplican por 10 en la población mayor de 75 años de edad. Introducción 10 Además, entre un 5 y un 11% de la población mayores de 65 años refieren antecedentes clínicos de ictus [18]. Hasta la fecha, se han realizado estudios de incidencia en Europa, Asia, Australia y Norteamérica. Sin embargo, y a pesar de que en España las enfermedades cerebrovasculares son la segunda causa (la primera en mujeres) de mortalidad específica, por detrás del infarto de miocardio [19], y suponen un coste sanitario importante [20], la incidencia del ictus no se conoce bien, ya que no existen registros poblacionales exhaustivos, estables y, por tanto, fiables. La mortalidad y morbilidad por enfermedad cerebrovascular en España parece ser bastante más alta que en el resto de los países de Europa occidental, especialmente en población anciana. La información disponible en la actualidad es escasa, lo que hizo necesario realizar un esfuerzo cooperativo de un proyecto epidemiológico coordinado. El estudio Iberictus [21] es un registro epidemiológico, que trata de estimar la incidencia poblacional de ictus establecido en algunas regiones españolas seleccionadas y constituyó la primera aproximación epidemiológica a la incidencia del ictus en España. Iberictus es un estudio prospectivo de incidencia de ictus y AIT de base poblacional en el que podemos diferenciar una población a estudio estable, bien definida y con amplios criterios de inclusión: todos los casos incidentes de primer episodio de enfermedad cerebrovascular aguda diagnosticado entre los adultos mayores de 17 años (sin techo de edad) censados en las áreas de estudio entre el 1 de enero y el 31 de diciembre de 2006 de residentes de Lugo, Segovia, Talavera de la Reina, Mallorca y Almería (tamaño muestral aproximado de 1.440.997 habitantes; mínimo por área, 100.000 habitantes). Las fuentes de datos fueron múltiples y complementarias: archivos hospitalarios Introducción 11 (CMBD, informes de alta), registros de Urgencias y Atención Primaria del área con códigos diagnósticos 430-39 y 674.0 (CIE9), registros de mortalidad poblacionales; todas estas fuentes fueron verificadas por el equipo investigador. Se utilizaron definiciones estandarizadas: categorización diagnóstica (MONICA-OMS, 1987) [22], clasificaciones patológicas (isquémicos, hemorrágicos), topográficas y etiológicas; presentación de datos en grupos etarios adecuados, por sexo y totales. Se detectaron un total de 2.971 casos de ACV. La edad media global a la que se sufría el primer ACV fue de 74,3 ± 13,2 años. El 99,1% de los casos tienen hecho estudio de neuroimagen. Las tasas crudas (por 100.000 habitantes-año) de ictus, excluidos los AIT, fueron para hombres, mujeres y de modo global, respectivamente de 181,3; 152,81 y 166,9. De la misma manera, las tasas crudas de AIT fueron 37,1; 36,4 y 36,7. La tasa global de todos los ACV estandarizada a la población española (por 100.000 habitantes-año) es de 186,9 (IC: 180,2-193,7), y estandarizada a la población europea es de 190,3 (IC: 183,3 - 197,3). Dentro de los ictus, el 84% fueron isquémicos y el 16% hemorrágicos. Tanto para ictus como para los AIT, la incidencia fue mayor en los hombres que en las mujeres, en todos los segmentos de edad aumentando exponencialmente la incidencia de ACV con la edad. La mortalidad hospitalaria global fue del 11,3% [21]. Introducción 12 Figura 1. Estudio IBERICTUS. Tasa de incidencia de Ictus según edad. Se observa un aumento exponencial de la tasa de incidencia en función de la edad [21]. Figura 2. Estudio IBERICTUS. Incidencia de ictus isquémico según zonas de muestreo [21]. Introducción 13 1.1.3.3 Estudio NEDICES Se trata de un estudio de cohortes, prospectivo y cerrado, limitado a una población igual o mayor de 65 años, escogida en tres zonas del centro de España, dos urbanas y una rural: barrio de Lista (centro de Madrid), barrio de Margaritas (Getafe), zonas de la periferia de Madrid y 38 aldeas de la zona rural de Arévalo (Ávila). Se realizó un muestreo aleatorio en la primera zona y se incluyó a toda la población censal (a 31 de diciembre de 1993) en las otras zonas. Esta cohorte anciana constó de 5.278 participantes y el primer corte comprendió dos fases (cribado y diagnóstico experto), en las que se evaluaba la salud de los participantes y diversas enfermedades crónicas, además de las neurológicas asociadas al envejecimiento. Los diversos cuestionarios empleados y la metodología del trabajo de campo se detallan en algunos trabajos publicados [23–25]. El estudio NEDICES tuvo una adecuada participación, con una mengua antes del cribado de sólo el 10% de la población elegible, y se ha convertido en el estudio neuroepidemiológico de prevalencia en ancianos españoles de población más amplia [26]. Se detectaron un total de 257 sujetos que habían sobrevivido a un accidente cerebrovascular (ACV); 117 (45,5%) eran hombres y 140 (54,5%) mujeres. De ellos, 186 (72,4%) habían sufrido un ictus y 71 (27,6%) un AIT. Hubo seis sujetos clasificados como “ictus” que habían sufrido un AIT previamente (3,2%). La tasa cruda de prevalencia de edad específica (en tanto por ciento poblacional) fue del 4,9 para todo ACV (intervalos de confianza [IC] del 95%: 4,3-5,5), de 3,5 para el ictus (IC: 3,1-4,1) y de 1,3 para el AIT (IC: 1,1-1,7). Introducción 14 Las tasas de prevalencia ajustadas con el estándar de la población europea fueron del 4,9% para todo AVC (IC: 4,3-5,4), del 3,4% para el ictus (IC: 2,9-3,9) y del 1,3% para el AIT (IC: 1,0-1,6). La prevalencia de ACV fue discretamente más elevada para los hombres que para las mujeres, 5,2 (IC: 4,4-6,2) vs. 4,6 (IC: 3,9-5,4) y la prevalencia edad y sexo-específica aumentaba con la edad, aunque el incremento era más sostenido en las mujeres. Figura 3. Estudio NEDICES. Tasas de prevalencias de ictus isquémico ajustadas por rangos de edad [26]. La duración o supervivencia media de quienes habían sufrido un ACV fue de seis años para todas las edades y sexos. La edad a la que se sufrió el ACV estaba en el rango de 25-91 años, estando el percentil 50 en los 69 años de edad. No hubo diferencias significativas de prevalencia entre las áreas urbanas y la rural. Disponían de estudios de neuroimagen 136 de los 257 pacientes con ACV (52,9%). Introducción 15 De estos, 127 casos se clasificaron como ACV isquémicos (93,4%), hubo seis casos de Hemorragia Parenquimatosa prevalentes (17,5%) y tres casos (2,9%) habían sobrevivido a una hemorragia subaracnoidea. En el análisis multivariante de factores de riesgo vascular tradicionales, como la edad, el sexo varón, la diabetes, la hipertensión arterial y la cardiopatía mostraron asociaciones independientes con las enfermedades cardiovasculares prevalentes. Las cifras de prevalencia obtenidas no difieren sustancialmente de las de otros estudios previos españoles. Posteriormente, se depuraron los datos obtenidos en un segundo corte u ola (1 de mayo de 1997), que preliminarmente permitieron calcular una incidencia poblacional (periodo de 1994-1997) de 800 a 1.100 casos nuevos de ictus por cada 100.000 habitantes/año. Estas cifras coinciden con las observadas en el estudio Iberictus [27, 28]. 1.1.3.4 Otros estudios En nuestro país existe una serie de estudios epidemiológicos sobre patología cerebrovascular [29–37], observándose una importante variabilidad entre ellos, tanto en el ámbito como en la metodología como en los límites de edad considerados. La relevancia de los estudios epidemiológicos del ictus residen en que se trata de la enfermedad neurológica más común y con un elevado riesgo de mortalidad. La Organización Mundial de la Salud (OMS) sitúa la incidencia promedio mundial de la enfermedad en alrededor de 200 casos nuevos por cada 100.000 habitantes [37]. Sin Introducción 22 Los criterios de exclusión para su administración, aunque algunos están siendo objeto de revisión, son:  Hemorragia intracraneal o antecedente de hemorragia intracraneal  Tiempo de inicio de síntomas superior a 4,5 horas  Ictus severo según criterios clínicos (NIHSS > 25) o radiológicos  Sospecha de hemorragia subaracnoidea con neuroimagen normal  Tratamiento con heparina en las 48 horas previas con aumento de TTPA o heparina de bajo peso molecular a dosis anticoagulantes en las últimas 12 horas  Ictus en los 3 meses previos  Recuento plaquetar menor de 10000/mm3  Glucemia < 50mg/dL ó > 400mg/dL  Presión arterial sistólica > 185 mmHg ó < 105 mmHg o necesidad de tratamiento agresivo para su control  Diátesis hemorrágica reciente o sangrado reciente o manifiesto  Tratamiento anticoagulante, si INR >1,7  Historia de hemorragia subaracnoidea debida a la ruptura de un aneurisma  Historia de lesión en el Sistema Nervioso Central (aneurisma, neoplasia o cirugía espinal o cerebral)  Retinopatía hemorrágica  Antecedente de masaje cardiaco, parto o punción en un vaso sanguíneo inaccesible en los 10 días previos  Pericarditis o endocarditis bacteriana  Pancreatitis aguda Introducción 23  Enfermedad inflamatoria intestinal documentada en los 3 meses previos, varices esofágicas o malformación vascular intestinal  Neoplasia con aumento de riesgo hemorrágico  Hepatopatía severa  Cirugía mayor o traumatismo significativo en los 3 meses previos Inicialmente, las indicaciones estaban sujetas a limitaciones como el tiempo desde inicio de síntomas hasta inicio de fibrinólisis (Tiempo de Inicio de Tibrinólisis, TIF) a 3 horas, edad máxima de 80 años, no indicado para IIA de baja puntuación NIHSS, entre otras. La respuesta del tratamiento no es similar en todos los casos, llegando a ser muy efectiva en algunos pacientes. En algunas ocasiones, se observan recuperaciones precoces revirtiendo parcial o totalmente el déficit neurológico, no siendo así en otros pacientes en los que no se observa mejoría alguna. La heterogeneidad de la respuesta al tratamiento se asocia a factores dependientes del paciente (edad, comorbilidad, colateralidad de la circulación cerebral), causa de obstrucción (tamaño y composición del émbolo) y de otras como el tiempo transcurrido entre el debut de síntomas y el inicio del tratamiento o Tiempo de Inicio de Fibrinolisis (TIF). Actualmente, la respuesta al tratamiento fibrinolítico es de difícil predicción, aunque son factores clínicos pronósticos a largo plazo la gravedad inicial del infarto y la edad (aunque en desacuerdo por algunos autores) [72], la morbilidad previa, el TIF [73–77], la etiología embólica [78], la presión arterial [79], la glucemia [80], la efectividad precoz del tratamiento [81–84]. Introducción 24 1.2.1.2 Trombectomía mecánica En las últimas décadas, el tratamiento endovascular con extracción mecánica del émbolo ha sido útil en circulación posterior (trombosis basilares). Recientemente ha sido indicada para circulación anterior, demostrando efectividad en diferentes ensayo clínicos y meta-análisis, realizada a pacientes con trombo en segmentos proximales de arteria cerebral media y en ventana aproximada no superior a 8 horas [85–91]. Tratamientos neuroprotectores 1.2.2 El tratamiento neuroprotector está basado en medidas estándar para evitar la progresión de síntomas y el empeoramiento del ictus como por ejemplo: control de tensión arterial, glucemia, oxigenoterapia, adecuada hidratación, medidas posicionales para evitar trombosis, fisioterapia, etc. [71]. Actualmente, están en investigación el uso de tratamiento inmunomoduladores o inmunosupresores como son la terapia celular, ácido úrico, natalizumab y fingolimod. 1.2.2.1 Terapia celular en ictus isquémico Son muchos los trabajos que apoyan el uso de la terapia celular con células madre en el ictus isquémico durante los días siguientes al evento clínico. El gran potencial inmunomodulador de estas células, por ello un potente antinflamatorio, parece indicar que puedan tener un efecto protector y posiblemente regenerador. Hay dos formas de obtener las células madre autólogas (del propio paciente):  Células madres mesenquimales, que son aquellas obtenidas de una biopsia grasa y cultivadas durante tres meses para adecuarlas a su uso terapéutico. Introducción 25 Actualmente se está investigando el efecto terapéutico de células madres mesenquimales alogénicas (extraídas a voluntarios sanos) en ictus agudo.  Células mononucleares, obtenidas a partir de una muestra de médula ósea, a la cual se le somete a un procesado precoz (en horas, generalmente con Ficoll) obteniéndose un purificado de células mononucleares, cuya concentración de células madre es en torno a un 5-10%, que a pesar de su baja concentración ha demostrado efectos neuroinmunomoduladores de alta eficacia en roedores [92– 100]. Los estudios en animales han demostrado que los roedores tratados con mononucleares tienen mayores tasas de recuperación, disminuyendo la neurodegeneración [96]. Vasconcelos Dos Santos A. et al. comparó la terapia celular con mononucleares vs mesenquimales vs placebo, administrada por vía yugular los días 1,7,14 y 30; no encontrando efecto beneficioso en el grupo placebo, objetivando mejoría similar postictus en ambos grupos de tratamiento y tan sólo a las 24 horas [97]. Además de mayores tasas de recuperación post-ictus, algunos autores han comprobado un aumento de angiogénesis y regeneración neuronal en roedores [101]. Introducción 26 Actualmente no hay consenso sobre la vía de administración. Algunos autores han utilizado el abordaje intrarterial, dirigiendo la infusión de células madre directamente al área isquémica. Otros han realizado infusión por vía intravenosa. Los resultados son controvertidos. Kamiya N et al. defiende que la vía intrarterial dirigida a la lesión ofrece resultados más óptimos que la intravenosa [94]; sin embargo, otros autores como Yang B et al. refieren que no observan diferencias entre la vía de administración [95]. En humanos se han realizado diversos ensayos clínicos en fase II, la mayoría de ellos con células mononucleares, en las que se demuestra seguridad y factibilidad en todos los trabajos [102–107]. Tabla III. Principales estudios de terapia celular en ictus isquémico. Autor Año Vía Cas/con Obtención Tratamiento Técnica Valoración Moniche et al. 2012 IA 10/10 Cresta ilíaca de 5º a 9º día Ficoll 1 , 30, 180 Batisella et al. 2011 IA 6/0 Cresta ilíaca de 59º a 82º día Ficoll 1,3,7,30,60,90 ,120 y 180 Friedrich et al. 2012 IA 20/0 Cresta ilíaca de 3º a 10º día Ficoll Pre, 1,3,7,30,60,90 y 181 Prasad et al. 2012 IV 11/0 Cresta ilíaca 14º a 28 día Ficoll Pre 1,6m,12m Bhasin et al. 2012 IV 12/12 Cresta iliaca de 4º al 15 mes Ficoll pre, 8 sem, 24 sem Sean et al. 2011 IV 10/0 Cresta iliaca de 1º a 3º Ficoll Pre, 1, 30, 90, 180 IA: Intrarterial. IV: Intravenosa. m: mes. sem: semana. Cas:Casos. Con: control Introducción 27 Actualmente, se están realizando ensayos clínicos en pacientes con ictus isquémico con diferentes neuromoduladores en el periodo agudo. En los últimos años, el tratamiento con terapia celular ha demostrado seguridad en pacientes con diferentes patologías. En estos momentos, se está llevando a cabo en nuestra provincia el ensayo clínico europeo de terapia celular en ictus isquémico agudo (RESTORE; REgenerative Stem cell therapy for STroke in Europe) en el que se le infundirán células madre de individuos sanos (alogénicas) vs placebo por vía intravenosa, a pacientes con ictus isquémico agudo. 1.2.2.2 Natalizumab Los anticuerpos monoclonales, como Natalizumab, también están siendo ensayados en pacientes con IIA por su efecto neuroprotector, ya que evita la migración de los linfocitos mononucleares a través del endotelio, hacia el tejido parenquimatoso inflamado [108]. Los resultados del estudio ACTION (Effect of Natalizumab on Infarct Volume in Acute Ischemic Stroke) aún no han sido publicados. 1.2.2.3 Ácido Úrico La administración de ácido úrico intravenoso en el ictus isquémico agudo parece tener un papel neuroprotector en algunos trabajos publicados en roedores [109]. Su mecanismo de acción está basado en su potente efecto antioxidante. En humanos, el estudio Úrico-ICTUS fue realizado en diez centros españoles con pacientes que presentaban accidente cerebrovascular agudo, a los que se les administró ácido úrico vs placebo. Los resultados mostraron que la administración de ácido úrico Introducción 28 intravenoso es segura y factible en el ictus isquémico agudo, no demostrando mejoría clínica en aquellos del grupo de tratamiento frente al grupo placebo [84, 110, 111]. Algunos autores apuestan por la efectividad del tratamiento, aunque harán falta nuevos ensayos clínicos que avalen los resultados [112]. 1.2.2.4 Fingolimod Fingolimod es un inhibidor de la esfingosina, cuyo efecto terapéutico es provocar el acantonamiento reversible de los linfocitos T en los ganglios linfáticos, dificultando (pero no impidiendo) su circulación por el torrente sanguíneo. Dicho tratamiento inmunosupresor ,que produce una importante linfopenia, está actualmente aprobado y es ampliamente utilizado en Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente (con brotes). Recientemente han surgido algunos trabajos de uso concomitante de Fingolimod con Alteplasa en el momento agudo. Sus resultados han demostrado seguridad y factibilidad, incluyendo resultados de eficacia en cuando a la recuperación post-ictus, no obstante, hacen falta más estudios que corroboren dicha opinión [113, 114]. 1.3 Factores de riesgo cardiovascular Hipertensión arterial 1.3.1 La hipertensión arterial (HTA) es, sin lugar a dudas, el factor de riesgo más importante para el desarrollo de patologías vasculares cerebrales tales como el ictus isquémico, lesiones cerebrales de sustancia blanca, el deterioro cognitivo y la demencia vascular [115–117], así como el factor más asociado a la recurrencia de ictus [118]. Introducción 29 La prevalencia de HTA en mayores de 60 años en nuestro medio es superior al 68%, a expensas de una elevación de la presión arterial sistólica [119], existiendo una relación inversa entre la edad y el control de la presión arterial [120]. La importancia del tratamiento antihipertensivo radica en ser capaz de reducir hasta en un 48% el riesgo de ictus, con una disminución de la PA de 6 mmHg [121]; de hecho en determinados meta-análisis se ha podido objetivar que la reducción de la PA se relaciona estrechamente con una mayor disminución del riesgo de accidente cerebrovascular [122]. En el estudio INternational VErapamil Sr-trandolapril STudy (INVEST) [123] se ha podido observar que una reducción de la PA por debajo de 140/90 mmHg, en hipertensos afectos de una enfermedad coronaria estable (pacientes con un alto riesgo de padecer un ictus), disminuía considerablemente el riesgo de ictus El estudio PREVención de riesgo de ICTUS (PREV-ICTUS) [124, 125] es un estudio transversal, de base poblacional, realizado en sujetos con edad ≥ 60 años procedentes de las distintas comunidades autónomas de España. Según sus resultados, el riesgo de padecer un ictus aumentará un 20% en los próximos diez años en aquellas personas mayores de 60 años, con un riesgo mayor en hipertensos. Así, un peor control de la HTA se asociaba a una mayor tasa de mortalidad por ictus, tras haberse ajustado por los distintos factores de riesgo (edad, sexo, obesidad, diabetes y ámbito urbano). Diabetes Mellitus 1.3.2 Tanto la diabetes tipo 1 como la tipo 2, son factores de riesgo de enfermedad isquémica cerebrovascular, cardiopatía isquémica y arteriopatía periférica. La mortalidad por enfermedad coronaria es el doble en los varones con diabetes no insulinodependiente y Introducción 30 el triple en las mujeres, respecto a los no diabéticos. Además, se asocia con otros factores de riesgo como son la hipertensión arterial, dislipemia, obesidad y sedentarismo [126]. La arteriosclerosis y la microangiopatía se desarrollan de forma más precoz y grave en pacientes diabéticos, tanto a nivel cerebral como coronario o periférico. El riesgo relativo de ictus isquémico se triplica en la población masculina y es 4-5 veces mayor en el sexo femenino. Sin embargo, la Hemorragia Parenquimatosa es seis veces menos frecuente [127, 128]. En el paciente diabético, la enfermedad vascular cerebral debuta antes que en el enfermo no diabético. Los mecanismos mediante los cuales la hiperglucemia puede causar arteriosclerosis son varios:  Alteración en las lipoproteínas aterogénicas (aumento de triglicéridos y del colesterol) [129]  Incremento de la agregación plaquetaria [130]  Glicosilación de la pared arterial [131] Además, en el paciente diabético la actividad fibrinolítica está disminuida, la coagulabilidad incrementada y los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno elevados [132–134]. Anatomopatológicamente, se observa el engrosamiento de la membrana basal en pequeños vasos, combinado con la proliferación del endotelio [135]. Recientemente, Mendes et al. [136] han encontrado una alta frecuencia de estenosis intracraneales en pacientes diabéticos, que podrían obedecer a una macroangiopatía diabética no aterosclerótica, tal y como se ha observado en autopsias [137]. Introducción 31 En la mayoría de las series, aquellos ictus de mayor gravedad clínica se relacionan con la diabetes [138–141]. Sin embargo, Toni et al. [142] y Lithner et al. [143] encontraron que la gravedad del ictus era comparable en ambos grupos de pacientes. Numerosos trabajos constatan el hecho de que las cifras altas de glucemia basal en la fase aguda del ictus, pero no de hemoglobina glicosilada, se relacionan con una mayor mortalidad y peor pronóstico funcional en pacientes no diabéticos [144]. Dislipemia 1.3.3 La dislipemia comprende una tríada que consiste en la asociación de niveles bajos de HDLc (colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad), un aumento VLDLc (con elevación de triglicéridos) y un aumento de LDLc [145] . La dislipemia aterogénica se considera el principal factor de riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular, que presenta cualquier paciente en tratamiento con estatinas, pese a tener niveles de colesterol normalizados [146]. A pesar de ello, en las series de pacientes (ensayos clínicos y cohortes) se muestra un elevado riesgo cardiovascular en pacientes tratados con estatinas [147]. Se postula que este hecho puede ser debido a que la corrección que ofrece dicho tratamiento resulta incompleta de cara a la dislipemia aterogénica; por ello, en pacientes con accidentes cerebrovasculares la dislipemia se asocia a un mayor riesgo cardiovascular [148]. Castilla-Guerra L et al. [149] ha realizado un reciente estudio español sobre dislipemia aterogénica en 100 pacientes con ictus isquémico en tratamiento hipolipemiante, observando un mayor uso de atorvastatina 80 mg en un 60% con dislipemia aterogénica. Sólo en el 9% de los sujetos, el riesgo de dislipemia aterogénica se Introducción 38 análisis fue realizado con los datos de Parte 1, Parte 2, Parte 1 y 2 combinada, pacientes 0-90 minutos y 90-180 minutos; hallando diferencias estadística en cada grupo [168]. Tabla VII Resultados de datos de estudio NINDS tras estratificación por grupos de NIHSS [168]. En otros ensayos clínicos como ECASS II [64] y ATLANTIS [166] no se analizaron resultados sobre recuperación clínica a las 24 horas. No existen demasiados estudios donde se haya comprobado la efectividad del tratamiento en estadíos precoces. Algunos estudios observacionales apoyan la efectividad clínica precoz del tratamiento [81, 169– 171]. Desde los primeros análisis se puede comprobar como el TIF es un factor determinante en la respuesta clínica. La mayoría de los trabajos publicados establecen intervalos de tiempo para realizar los análisis de efectividad. En el estudio NINDS [63] se establecieron 2 tiempos de tratamiento, entre los 0-90 minutos y 91-180 minutos, tanto en la Parte 1 como en la Parte 2. En ATLANTIS [166] se analizaron pacientes tratados en un intervalo de tiempo de 3 a 5 horas. En ECASS II [64] se diferenciaron pacientes tratados de 0-3 horas y 3-6 horas. Se observó, de forma general, mayor efectividad y respuesta clínica a menor tiempo de inicio de tratamiento en los diferentes intervalos incluidos en cada estudio. Introducción 39 La efectividad del tratamiento en función del TIF ha sido demostrada en el metanálisis de Lees et al. [167], donde realizan análisis por tiempo estatificado de 0-90, 90-180, 180-270 y 270-360 minutos, concluyendo positivamente sobre la efectividad del tratamiento de 0 a 270 minutos. En los trabajos publicados hasta la fecha actual es frecuente encontrar estratificaciones del TIF de 2, 3 o incluso 4 grupos; no encontrándose trabajos que valoren esta variable como continua, sin estratificar. Fuente embolica 1.4.2 La fuente embolica, y por ello la composición del émbolo que origina el ictus, es también un factor pronóstico importante que influye en el efecto de la terapia trombolítica y la recanalización arterial. Los émbolos ricos en plaquetas, organizados estructuralmente y formados en condiciones de alto flujo (por ejemplo aquellos de etiología ateromatosa), son más resistentes que los émbolos frescos que están formados en condiciones de éstasis sanguíneo y ricos en fibrina, siendo estos más vulnerables a los trombolíticos [78, 172]. En diferentes estudios se ha considerado la fibrilación auricular o cardiopatía embolígena como factor de buen pronóstico en el ictus isquémico con tratamiento trombolítico [78, 84]. Volumen de la lesión 1.4.3 El volumen de las lesión cerebral es también considerado como factor pronóstico [173, 174]. Actualmente, determinados programas especializados son capaces de realizar Introducción 40 técnicas de volumetría con alta exactitud, sin embargo, la realización de estos cálculos distan de la práctica clínica habitual. El volumen de las lesiones cerebrales puede ser estimado de manera simplificada, utilizando la fórmula de cálculo volumétrico de un elipsoide, clásicamente utilizada en estudios de neurología vascular. La fórmula geométrica para calcular el volumen de un elipsoide es 4/3 (π) abc; donde a, b y c corresponden a los radios en tres dimensiones. Figura 5. Elipsoide. Las Letras a, b y c son sus correspondientes radios geométricos. Aunque esta fórmula es relativamente simple y fácil de usar, puede ser reducida por la siguiente deducción matemática, donde se sustituyen los radios a, b y c por sus respectivos diámetros A, B y C. Volumen de elipsoide = 4/3(π) (A/2B/2C/2) ≈ 4 π(ABC)/24 ≈ 12,5(ABC)/24 ≈ 0,52ABC ≈ ABC/2 Volumen de elipsoide ≈ ABC/2 Introducción 41 Las mediciones de diámetros se pueden obtener de forma muy fiable con los estudios de neuroimagen digital disponibles, donde existen escalas métricas con las que se pueden medir distancias directamente sobre la imagen. En estos programas A y B pueden medirse directamente, utilizando los medidores habituales en los programas de radiología digital. El diámetro C se calcula multiplicando el número de imágenes en la que parece la lesión (número de cortes) por la distancia entre los cortes, dato que figura constantemente en la información mostrada del estudio radiológico. Este sistema de cuantificación de volumetría de lesiones cerebrales ha sido previamente validado y utilizado en otros trabajos de neurología vascular [175]. Figura 6. Medición de volumen de lesión cerebral mediante la fórmula ABC/2 [175]. Este modelo matemático puede ser considerado en aquellos casos que la lesión cerebral se asemeje a un elipsoide, pero lamentablemente algunas lesiones cerebrales son irregulares, con zonas de separación, multilobuladas, etc. En estos casos se ha utilizado Introducción 42 la fórmula corregida, también utilizada previamente en trabajos de volumetría de lesiones cerebrales [176]. Volumen de elipsoide (irregular) = ABC/3 Complicaciones en el ictus 1.4.4 1.4.4.1 Transformación hemorrágica El sangrado cerebral acontecido tras una isquemia cerebral se denomina transformación hemorrágica. El tratamiento fibrinolítico puede provocar un aumento de transformaciones hemorrágicas como efecto adverso secundario a la medicación [67]. La Alteplasa produce un beneficio terapéutico global, ya demostrado a pesar de un aumento de la incidencia de transformaciones hemorrágicas observado en los principales ensayos clínicos [63–65]. En el estudio observacional multicéntrico SITS-MOST [66] se comparó la incidencia de transformaciones hemorrágicas en pacientes de centros con mayor experiencia en trombolisis intravenosa vs centros con menor experiencia en el uso del fármaco, demostrando su seguridad en la práctica clínica habitual en el uso de Alteplasa a 3 horas de inicio de síntomas, incluso en centros con baja experiencia. Posteriormente, el estudio observacional SITS-ISTR [70] comparó la incidencia de transformaciones hemorrágicas en pacientes con TIF menor a 3 horas vs 3-4.5 horas, demostrando así la seguridad del tratamiento entre las 3-4.5 horas, al no hallarse diferencias en la incidencia de transformaciones hemorrágicas entre ambos grupos. En los anteriores estudios se observa una incidencia de transformaciones hemorrágicas sintomáticas (hemorragias parenquimatosas primarias tipo 1 y 2) en torno a un 3%. Introducción 43 Tabla VIII. Incidencia de transformaciones hemorrágicas según tipos en SIST-ISTR[70] Las trasformaciones hemorrágicas están clásicamente asociadas a la ruptura de la barrera hematoencefálica en los momentos de perfusión, debido a que la disolución del trombo produce una apertura del riego sanguíneo que aumenta la presión hidrostática provocando el edema y posiblemente la hemorragia. Charipelli et al. realizó un estudio con pacientes anticoagulados y sin anticoagular en ictus isquémico, no observando estrecha relación entre el edema y la transformación hemorrágica [177]. Actualmente, los criterios de exclusión de fibrinólisis intravenosa están en continua revisión. La existencia previa de hemorragia intracraneal o transformación hemorrágica previa intracraneal contraindica automáticamente la administración del tratamiento. Sin Introducción 44 embargo, en los últimos años comienzan a surgir trabajos y argumentaciones que cuestionan dichos criterios. Lee et al. apoya la reconsideración de ese criterio tras su estudio en pacientes tratados con fibrinólisis intravenosa que había tenido historia previa de hemorragias intracraneales [178]. Existe controversia sobre la consideración de las transformaciones hemorrágicas y el tratamiento fibrinolítico. En los principales ensayos clínicos se dieron diferentes consideraciones sobre las transformaciones hemorrágicas (aun usando la misma clasificación) [179]. En el estudio NINDS, se consideró hemorragia documentada aquella objetivada por TAC y temporalmente asociada al deterioro del estado clínico del paciente, a juicio del investigador, con un 6.4% de transformaciones hemorragias [63]. En el estudio ECASS I, el porcentaje de transformaciones hemorrágicas fue de 19.8%; clasificando las complicaciones hemorrágicas en infarto hemorrágico y hematoma parenquimatoso, pero no se definieron las correlaciones clínicas [180]. En el estudio ECASS II fue del 8.8%, considerando hemorragia aquella localizada en cualquier parte del cerebro asociada a deterioro clínico o a un cambio de 4 o más puntos en la puntuación de la escala NIHSS [64]. En el registro SITS-MOST [66] fue del 1.7%, considerando para este dato la Hemorragia Parenquimatosa tipo 2, documentada en una TAC realizada entre las 22 y las 36 horas tras tratamiento, combinado con un deterioro neurológico de 4 o más puntos en la puntuación NIHSS, en comparación con la puntuación basal o con la puntuación más baja entre la basal y las 24 horas o cuando se trata de una hemorragia mortal [66]. Introducción 45 Los diversos estudios que han valorado transformaciones hemorrágicas en fibrinólisis intravenosa han sido heterogéneos, lo que hace difícil la interpretación de los datos. Según Martí-Fabregas et al. [179] “ Se ha sobrevalorado la relevancia de la HIC tras el tratamiento trombolítico por dos motivos: 1) siguiendo criterios restringidos su frecuencia se encuentra alrededor del 2%, una cifra claramente inferior a la obtenida en los ensayos clínicos que siguieron una definición más conservadora; 2) a pesar de que se trata de una complicación grave y con elevada mortalidad (alrededor del 50% de pacientes fallecen), la HIC afecta a los pacientes más graves (ya que tienen puntuaciones superiores en la NIHSS y signos precoces de isquemia). Estos pacientes tendrían igualmente un mal pronóstico funcional sin tratamiento trombolítico y éste les da una oportunidad ”. 1.4.4.2 Infecciones Se estima que las infecciones del tracto pulmonar y urinarios ocurren hasta en un tercio de los pacientes con ictus isquémico, en los primeros días después del evento vascular [181, 182]; sin embargo, la incidencia de infecciones en el contexto del ataque cerebral agudo varía entre diferentes estudios [183]. Los resultados del mayor estudio realizado para investigar el efecto de la neumonía en el ictus agudo mostraron un 27% de tasa de mortalidad a 30 días (635 pacientes), en comparación con la tasa de mortalidad del 4% entre los pacientes libres de infecciones respiratorias graves (p <0,001). Los predictores más importantes de la infección fueron la edad avanzada, la gravedad del accidente cerebrovascular (NIHSS mayor a 16), mayor área del infarto y disfagia [184, 185]. Introducción 46 La causa más frecuente de la aparición de infecciones respiratorias suele ser la broncoaspiración (secundaria a disfagia). Tradicionalmente, ha sido explicado por la anormal transmisión de dopamina y/o una disminución de sustancia P en el tracto gastrointestinal, que resulta en el deterioro del reflejo de deglución [186], sin embargo, es muy frecuente observar infecciones respiratoria sin broncoaspiración o sin ningún grado de disfagia, sin otras alteraciones inmunológicas ni condiciones que predispongan a infecciones, por lo que algunos autores apoyan la idea de que la neumonía sea producto de una respuesta inflamatoria sistémica inducida por el ictus, ya que hasta la mitad de los pacientes que se presentan con neumonía no hacen aspirado [187]. Además, Prass et al. [188] demostró que los accidente con ictus cerebral agudo puede promover la aspiración de bacterias de flora nasal concomitante, pudiendo dar lugar a infecciones. Recientemente se han llevado a cabo estudios para explicar la relación entre la infección después del accidente cerebrovascular y la inmunosupresión inducida por el sistema nervioso central [189, 190]. La activación inmune en el momento agudo después del accidente cerebrovascular es la responsable de la lesión cerebral secundaria [190, 191], seguida por la inmunosupresión reactiva. La médula ósea, timo, bazo y ganglios linfáticos son órganos linfoides abundantemente inervados por fibras eferentes autonómicas, en su mayoría simpáticas [192, 193]. El accidente cerebrovascular isquémico da lugar a una intensa activación del sistema nervioso simpático y la liberación de catecolaminas. Un análisis retrospectivo mostró que el uso de betabloqueantes (como bloqueadores de la respuesta del sistema nervioso autónomo, posiblemente secundaria al ictus) se asocia con un menor riesgo de muerte en los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico [194]. Introducción 47 Durante la activación producida en el sistema nervioso central los linfocitos sufren cambios, cuyos efectos disminuyen su efectividad, promoviendo el proceso de apoptosis en gran parte de ellos [192, 195]. La respuesta del sistema inmune a un accidente cerebrovascular es bifásica, primero con la activación transitoria, que dura hasta las primeras 24 horas, seguido de una inmunosupresión sistémica [196, 197]. Por todas estas razones, el sistema inmunológico en el accidente cerebrovascular inicia un proceso complejo, que incluye la liberación de neurotransmisores y la activación del sistema nervioso autonómico, así como la desactivación periférica del sistema inmune. En nuestro medio, se observa una alta frecuencia de síndrome febril o infecciones en el periodo agudo postictal. Frecuentemente, las pruebas complementarias marcan indicios no específicos de infección, lo que no facilita el enfoque diagnóstico y el tratamiento del mismo. La situación más frecuente es la de un paciente que, uno o dos días tras el evento isquémico, es alertado por malestar general o simplemente la enfermería advierte febrícula que ha ido en ascenso desde las horas previas. Normalmente, se realiza procedimiento habitual de cultivos de muestra, tratamiento sintomático del paciente e incluso antibioterapia empírica, en los casos necesarios a juicio del facultativo. Todas estas decisiones tomadas en la cabecera del paciente están sujetas al juicio y la pericia del facultativo que asiste al enfermo. Introducción 54 TAC en el menor tiempo posible, tiempo durante el cual el neurólogo y el médico de urgencias aclaran con la familia del paciente la hora de inicio de síntomas, antecedentes médicos del paciente, etc. Durante estos hechos, los facultativos se dirigen a la consola de operaciones del tomógrafo en el que se valora la prueba diagnóstica en tiempo real o en momentos inmediatos tras su realización en colaboración con el radiólogo de urgencias. Finalizada la valoración de la prueba radiológica, el paciente es trasladado al área de observación de urgencias (Punto “C” de figura 8). En caso de no existir criterios clínicos ni radiológicos que contraindiquen el tratamiento, se indica a enfermería su administración. Neurología indica la dosis exacta, a razón de 0.9 mg/kg de Alteplasa de dosis total, con bolo inicial intravenoso de 10% de la dosis y el 90% restante en perfusión intravenosa durante los 60 minutos siguientes. En el tiempo de administración del bolo e infusión del tratamiento, el neurólogo valora el estado clínico del paciente antes, durante y tras la perfusión. El paciente es trasladado a la unidad de medicina intensiva (UMI) durante o tras la perfusión, en la mayoría de los casos. Ocasionalmente, el paciente puede permanecer en el área de observación de urgencias, por ausencia de disponibilidad, recibiendo cuidados idénticos a los de UMI. Tras las primeras 24 ó 48 horas los pacientes ingresan a cargo de Neurología, donde se completa el tratamiento médico y rehabilitador, así como la relación las pruebas complementarias correspondientes y decisión de alta, tras la estabilización clínica y organización logística de la familia del paciente. La estructura de nuestro centro permite el rápido traslado del paciente entre las diferentes estancias en las que se realiza el código ictus, así como una estrecha relación y comunicación con los diferentes profesionales y familiares del paciente que aclaran Introducción 55 los hechos, permitiendo una rápida actuación, valoración clínica y respuesta terapéutica de la que el enfermo puede salir muy beneficiado. Introducción 56 Figura 8. Plano de Urgencias del Hospital Universitario Virgen de la Victoria Málaga. punto “A” Habitación de pacientes Críticos, punto “t” timbre, punto “B” tomógrafo, punto “C” área de observación. Introducción 57 Conciencia Social del Ictus y su tratamiento agudo 1.6.3 La estrecha ventana temporal de 4,5 horas en la mayoría de los casos es escasa. La concienciación social sobre los síntomas de accidentes cerebrovasculares es también escasa, a pesar de los numerosos intentos que se realizan frecuentemente en los medios de comunicación (televisión, medios de transporte, internet), siendo altamente necesarias estrategias de concienciación social que promuevan su educación. No son despreciables los retrasos que pueden ocurrir una vez activado el protocolo hospitalario, los cuales son en gran medida evitables. En ocasiones, se observa un manejo subóptimo de los tiempos de los códigos ictus, sobre todo cuando el paciente está dentro del margen temporal establecido. Frecuentemente, estos retrasos son debidos a la falta de coordinación en transportes de pacientes, esperas en el desalojo de estancias radiológicas, demora en el cálculo de dosis y en su administración. Tiempo Puerta-Aguja 1.6.4 Se define Tiempo Puerta-Aguja (TPA) como el tiempo transcurrido entre la llegada del paciente al centro sanitario y la administración del tratamiento fibrinolítico. Trabajos como el de Advani et al. [203] demuestran que la educación a médicos de atención primaria, enfermería y personal no médico disminuye de forma importante el TPA. Van Dishoek et al. [204] observan una inexplicada mejoría del TPA entre 2008 y 2012, posiblemente debida al aumento de concienciación y familiarización social y del personal hospitalario. Fonarow et al. [205] describen como una iniciativa de formación nacional consigue implementar la TPA, así como una disminución de complicaciones hemorrágicas. Sauser et al. [206] realiza un análisis comparativo de tiempo puertaimagen y tiempo imagen-aguja revelando mayor demora en el tiempo imagen-aguja (60 Introducción 58 ± 32 minutos) frente al tiempo puerta-imagen (22 ± 15 minutos), sugiriendo una mejora en la efectividad del tiempo en la neuroimagen posterior. Lorenzano et al. [207] analiza la demora dependiendo de la franja horaria del día y la diferencia entre días laborables y fines de semana, notando un mayor TPA y tiempo total de tratamiento mayor en la franja horaria nocturna y durante los fines de semana. Binning et al. (13) compara el TPA en pacientes dirigidos directamente a neuroimagen a su llegada (por alerta prehospitalaria), frente a aquellos que seguían el proceso estándar en urgencias, observando una disminución de tiempo TPA y tiempo imagenaguda en aquellos que eran dirigidos directamente a neuroimagen. Xian et al. [208] describe y analiza las estrategias utilizadas en un grupo de hospitales americanos para mejorar el tiempo TPA: la rápida valoración por el equipo neurovascular, la activación de código por llamada única y otras medidas como almacenaje de Alteplasa en el servicio de Urgencias; demostrando analíticamente una mejora de tiempo por cada estrategia empleada de forma acumulativa. Schrcok et al. [164] analiza cómo la realización de ECG y radiografía de tórax previo a neuroimagen retrasa el TPA 6 y 13 minutos respectivamente, demostrando que el retraso del TPA está influido por el orden de las pruebas complementarias. Hsieh et al. [209] describe estrategias que pueden reducir el TPA, como la realización de neuroimagen cerca del área de urgencias,el marcaje de muestras de sangre para una total priorización en laboratorio y video asistencia, observando una disminución del TPA de 93 a 57 minutos. Actualmente, una de las principales limitaciones para este tipo de análisis son la falta de consenso entre los conceptos de tiempo. ¿Qué se considera “puerta”, la llegada al centro sanitario o la activación del código ictus en cualquier momento?. Estos conceptos se ven alterados por aquellos casos en los que la valoración inicial y pruebas complementarias han sido realizadas en otros centros, previos al traslado. ¿Qué se Introducción 59 considera “aguja” la infusión del bolo o la perfusión?. Algunos trabajos han considerado “aguja” incluso el momento en el que se decide realizar la infusión y no el momento en el que se infunde. Para clarificar estos conceptos Kruyt et al. [210] propone una consolidación de dichos conceptos, proponiendo como el inicio del proceso (puerta) el momento de entrada en el hospital en caso de que el paciente estuviese fuera de hospital; en caso de que éste ya estuviese dentro de hospital, la primera consulta o llamada al equipo de neurología. Se propone como terminación del proceso “aguja” el momento de la administración del bolo de fibrinolítico, seguido inmediatamente de la perfusión. 1.7 Motivación para el estudio El código ictus es un complejo proceso ideado para valorar y tratar a un paciente con sospecha de evento cerebrovascular. El ritmo de trabajo durante la asistencia urgente genera, invariablemente, retrasos impredecibles, como por ejemplo en el reconocimiento de síntomas sugestivos de infarto cerebral y activación del código (en algunos pacientes con síntomas no claros), retrasos en la toma de muestras y otras pruebas complementarias, traslados de los pacientes durante las diferentes estaciones del código ictus o retrasos en el procesado y administración del tratamiento. La ventana temporal de 4,5 horas es el momento tras el cual no debe administrarse el tratamiento; no siendo la hora máxima hasta la cual puede ser administrado sin importar el momento exacto de su administración. La motivación que me ha llevado a la realización de este trabajo es la cuantificación del efecto de la demora, con el objeto de incidir en la aceleración del proceso, además de la obtención de datos clínicos de interés, inexistentes en nuestro medio hasta el presente trabajo, como pueden ser la Introducción 60 aparición de hemorragias relacionadas con el tratamiento, infecciones, número de días de ingreso, etc. La cuantificación del efecto de la demora podría suponer una motivación para la aceleración del código ictus, lo que se traduciría en una más rápida atención al paciente con ictus isquémico hiperagudo, aumentando así las posibilidades de recuperación. 61 2 OBJETIVOS 62 Objetivos 63 Objetivos Primarios: 1. Estudiar la influencia del Tiempo de Inicio de Fibrinolisis (TIF) en la respuesta clínica precoz a las 24 horas post-ictus y cuantificar el efecto de la demora en el inicio del tratamiento fibrinolítico. Objetivos secundarios: 2. Analizar la influencia del TIF en relación a o la discapacidad a los 3 meses post-ictus o el volumen de infarto o la aparición de transformaciones hemorrágicas o la aparición de infecciones durante los días de ingreso o la estancia media hospitalaria o el destino del paciente tras el alta hospitalaria o la etiología del infarto 3. Estudiar la incidencia de aparición de transformaciones hemorrágicas en relación a o la etiología del infarto cardioembólico vs no cardioembólico o la edad del paciente 4. Estudiar la gravedad clínica inicial y a las 24 horas del ictus en relación con o el nivel de discapacidad a los 3 meses post-ictus o volumen de infarto o la etiología del ictus o las infecciones durante el ingreso o el número de días de ingreso hospitalario o el destino del paciente al alta Material y Método 70 Variables recogidas 3.2.3 3.2.3.1 Variables demográficas y factores de riesgo cardiovascular Se recogieron variables sociodemográficas como género y edad (en el momento del evento clínico). Se establecieron como principales factores de riesgo cardiovascular el diagnóstico de diabetes mellitus, hipertensión arterial, dislipemia y tabaquismo (fumador activo, exfumador y nunca fumador), independientemente de su control y del momento en el que fuese diagnosticado (como antecedente o durante el ingreso hospitalario). La existencia de obesidad no ha podido ser valorada como factor de riesgo cardiovascular por su inconstancia como dato en los informes y evoluciones clínicas. 3.2.3.2 Cardiopatía embolígena La existencia de cardiopatía embolígena ha sido valorada independientemente del momento de su diagnóstico, previo o durante el ingreso. El diagnóstico de cardiopatía embolígena, tanto diagnosticada en el evento neurológico como previamente, fue considerado en aquellos pacientes con fibrilación auricular de novo; fibrilación auricular crónica anticoagulada o no con acenocumarol o warfarina, en cuyo caso las cifras de INR no superaron 1,7 (ya que en caso de obtener un valor superior contraindicaría el tratamiento); cardiopatía con fracción de eyección menor a 30% (miocardiopatía dilatada, insuficiencia cardiaca, etc.); mixoma cardiaco u otras situaciones clínicas sugerentes de embolia cardiaca (lesiones simultáneas en diferentes hemisferios cerebrales). No se consideraron como cardiopatías embolígenas la existencia de foramen oval permeable, dilatación auricular sin datos de arritmia ni ateromatosis aórtica. A efectos del presente estudio la etiología del ictus se ha clasificado como Material y Método 71 cardioembólica y no cardioembólica, considerando como no cardioembólicas aquellas etiologías como la aterosclerótica, criptogénica o ictus de causa infrecuente. El motivo de esta consideración es homogeneizar la muestra para facilitar el análisis de efectividad, dado que el tratamiento fibrinolítico puede tener efectos diferentes dependiendo de la composición del trombo (contenido en fibrina, estructura y condiciones de la formación). 3.2.3.3 Tiempo de Inicio de Fibrinolisis (TIF) El Tiempo de Inicio de Fibrinólisis (TIF) se estimó desde el inicio de los síntomas hasta la administración del bolo del tratamiento fibrinolítico. Se consideró inicio de síntomas la hora exacta aportada por el paciente y/o sus acompañantes, con intervalo de duda no superior a 10 minutos. Las horas de inicio de síntomas e inicio de tratamiento se incluyeron con exactitud en la evolución clínica escrita por Neurología. No se consideraron aquellos pacientes con hora de inicio inexacta, a pesar de estar dentro de los límites de la ventana terapéutica temporal. Tampoco se consideró la demora entre el bolo inicial de Alteplasa y la perfusión posterior, que fue iniciada aproximadamente entre los 3 y 5 minutos tras la administración del bolo, considerándose este tiempo como dato despreciable. 3.2.3.4 Escala National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) La gravedad del infarto fue calculada mediante la escala NIHSS por el neurólogo que asistió al paciente en el momento de su llegada a la habitación de críticos, indicado en el informe clínico o evolutivo de urgencias (NIHSS basal). No se consideraron puntuaciones NIHSS obtenidas por especialistas no neurólogos. Material y Método 72 3.2.3.5 NIHSS a las 24 horas Se determinó la puntuación NIHSS a las 24 horas (entre las 22 y 26 horas, aproximadamente) indicada en la valoración del neurólogo en el evolutivo de la unidad de medicina intensiva o urgencias, no considerándose puntaciones NIHSS obtenidas por especialistas no neurólogos. 3.2.3.6 Recuperación NIHSS a las 24 horas Se calculó la recuperación de NIHSS a las 24 horas (RNIHSS24h) mediante la resta aritmética de la puntuación NIHSS basal y la puntuación NIHSS 24h de cada paciente. RNIHSS24h = NIHSS a la llegada – NIHSS a las 24h Esta variable hace referencia a la recuperación del paciente en las primeras 24 horas. Algunos pacientes sufrieron empeoramiento clínico en las primeras 24 horas, por lo que se obtendría una puntuación RNIHSS24h con resultado negativo. Dicho empeoramiento subyace a causas como infecciones agudas, infartos de gran tamaño, fluctuaciones de tensión arterial, comorbilidades del paciente, etc., no relacionadas con el efecto del tratamiento fibrinolítico. Se estableció el 0 como puntuación mínima de RNIHSS24h, a efectos de cálculos estadísticos; debido a que el propósito del presente trabajo fue medir la efectividad clínica precoz mediante la recuperación clínica a las 24 horas en relación con el efecto del fármaco; por tanto, resultados negativos de la puntuación RNIHSS24h (por empeoramientos no relacionados con el fármaco) se interpretaron como 0. El empeoramiento clínico debido a transformaciones hemorrágicas fue valorado de forma separada. Material y Método 73 3.2.3.7 Escala Rankin modificada (mRS) La puntuación en la escala Rankin modificada (mRS) se obtuvo de las evoluciones clínicas de las revisiones en consultas de Neurología, Rehabilitación y/o Asistencia Social, entre los 2 y 4 meses post-ictus, en el caso de los pacientes retrospectivos. En dichos informes figura la puntuación mRS o se obtuvieron datos necesarios para calcular dicha puntuación de forma fidedigna. La situación clínica del paciente, grado de dependencia y funcionalidad, alteraciones de marcha y apoyos, exploración por grupos musculares y dificultad para realizar tareas cotidianas, son los datos que figuran en los diferentes informes que permiten la calcular la puntuación de la escala mRS con alta fiabilidad. En el caso de pacientes seguidos de forma prospectiva, al puntuación mRS fue obtenida durante la revisión clínica en la consulta, la mayoría de ellos, o se realizaron llamadas telefónicas entre los 3 y 6 meses post-ictus. La mRS se clasifica en 7 puntos:  0 Total independencia en las actividades sin ningún déficit  1 Total independencia con algún déficit no limitante  2 Leve discapacidad que no permite hacer alguna tarea, sin supervisión  3 Moderada discapacidad requiriendo ayuda ABVD caminar independiente  4 Severa discapacidad, ayuda ABVD e incapaz de caminar sin ayuda  5 Confinado en cama o con cuidados clínicos y supervisión continuos  6 Éxitus 3.2.3.8 Estudio de Neuroimagen Se valoraron los estudios de Tomografía Axial Computerizada (TAC) a la llegada y a las 24 horas; así como los estudios de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) durante su Material y Método 74 ingreso en planta de Neurología, de donde se obtuvieron las variables ASPECTS, ASPECTS a las 24 horas, hemorragia, tipo de hemorragia y volumen de la lesión. 3.2.3.8.1 ASPECTS La valoración de la escala ASPECTS se realizó mediante la observación directa de la tomografía axial computerizada (TAC) en soporte informático, desestimándose aquellos estudios antiguos realizados en soporte impreso. Todas las TAC se realizaron con el mismo tomógrafo. La puntación ASPECT a la llegada del paciente (ASPECT basal) y ASPECT a las 24 horas (ASPECT 24h) fueron obtenidas examinando la primera tomografía realizada al paciente durante el “código ictus” y aquella otra realizada a las 24 horas, entre las 22 y 26 horas, aproximadamente. Durante la asistencia clínica habitual al IIA, en determinadas ocasiones, no fue posible diferenciar con exactitud la localización del infarto, en cuestión de territorio anterior o posterior. En el caso del análisis retrospectivo de las imágenes, ambas puntuaciones ASPECTS fueron calculadas sin conocimiento de la localización exacta del ictus, con los datos clínicos del paciente en el informe de urgencias tan sólo en cuestiones de lateralización (derecha o izquierda) y, por ello, se obtuvieron puntuaciones ASPECT en pacientes con ictus tanto de territorio anterior como posterior. 3.2.3.8.2 Volumen de la lesión La localización de la lesión cerebral fue conocida por la observación directa en los estudios de neuroimagen (TAC y RMN). En caso de no objetivarse la lesión, por efectividad del tratamiento fibrinolítico, la localización del infarto fue deducida en función de los síntomas y exploración inicial. No se incluyeron aquellos pacientes cuyo diagnóstico final fuese catalogado finalmente como no vascular. Material y Método 75 El cálculo del volumen de infarto se realizó durante la obtención de datos del presente estudio, mediante la observación directa de los estudios de resonancia magnética nuclear (RMN), examinando las secuencias de difusión (DWI), habiendo sido realizadas todas ellas con la misma máquina. El volumen del ictus fue considerado geométricamente como un elipsoide, calculado a partir de mediciones diametrales del infarto, mediante la fórmula Volumen = (ABC) / 3 donde A es el diámetro mayor del infarto (longitud mayor), B correspondería al diámetro transversal (anchura) y C al diámetro vertical. Los valores A y B se obtuvieron de mediciones directas, sobre la imagen de mayor dimensión utilizando la escala métrica (la regla) del programa radiológico, sobre la propia imagen. El valor C se obtuvo contando el número de imágenes en las que se observó el ictus y multiplicándolo por la distancia entre las imágenes, generalmente 5 mm, información que figura en cada imagen del estudio radiológico; es decir una RMN con secuencia DWI realizada con cortes de 5 mm, cuya lesión se sitúa en 6 imágenes diferentes, obtendrá un diámetro vertical de 30 mm. Por ejemplo: una medición de 30 mm, 20 mm y 4 cortes verticales a 5 mm por corte Volumen de infarto = (30 mm * 20 mm * 20 mm) / 3 = 4 cm3 3.2.3.9 Estenosis de Troncos Supraórticos La existencia de estenosis en los troncos supraórticos se obtuvo mediante los informes de las evaluaciones radiológicas de los pacientes, pudiendo habérseles realizado ecografía doppler, AngioTAC o AngioRMN de troncos supraórticos. Sólo se Material y Método 76 consideraron aquellas estenosis en la arteria que ocasionaría los síntomas. Clasificándolos según grado de estenosis en:  Sin estenosis o estenosis < 40%  Estenosis comprendida entre 40% y 69%  Estenosis comprendida entre 70% y 99%  Oclusión carotídea  Estudio no realizado 3.2.3.10 Complicaciones 3.2.3.10.1 Transformaciones hemorrágicas La transformación hemorrágica se valoró mediante la visualización directa de la TAC, a las 24 horas del tratamiento, en el que se establecieron según la clasificación en:  IH1 (Infarto Hemorrágico tipo 1): Petequias en periferia del infarto  IH2 (Infarto Hemorrágico tipo 2): Petequias confluyentes  HP1 (Hemorragia Parenquimatosa tipo 1): < 30% del área del infarto, posible efecto masa  HP2 (Hemorragia Parenquimatosa tipo 2): > 30% del área del infarto, con efecto masa evidente  HPR1 (HP a distancia tipo 1): Hemorragia pequeña sin relación con el infarto  HPR2 (HP a distancia tipo 2): Hemorragia extensa sin relación con el infarto con efecto masa evidente Material y Método 77 3.2.3.10.2 Infecciones Los pacientes que sufren un ictus isquémico frecuentemente, sufren infecciones en los días siguientes a su ingreso. No queda clara la etiología de dichas infecciones, pero se observa que los pacientes con ictus de mayor gravedad tienen más riesgo de padecer algún tipo de infección, siendo las más frecuentes del tipo respiratorio y urinario. No es fácil determinar, de cara a un estudio, la incidencia de infecciones, pues la sintomatología y el diagnóstico difieren en muchas ocasiones. Se desconoce si la precocidad del tratamiento fibrinolítico puede influir en la aparición de infecciones. La incidencia de infecciones a todos los niveles no es fácil de recoger, ya que los síntomas, el diagnóstico y el manejo clínico de las mismas pueden diferir de unos pacientes a otros. Para la realización del presente estudio se ha recogido la administración de antibióticos (cualquier tipo), tanto intravenosos como por vía oral, durante el ingreso. 3.2.3.11 Días de ingreso hospitalario Los días de ingreso fueron calculados desde el día de admisión en urgencias hasta el día de alta hospitalaria o traslado a centro periférico. 3.2.3.12 Destino del paciente Se valoró a su vez el destino del paciente al alta, según las posibilidades del centro asistencial, las cuales podemos dividirlas en 4 categorías de alta:  Domicilio (con o sin rehabilitación ambulatoria)  Ingreso en hospital de Rehabilitación (Hospital Marítimo, Torremolinos)  Ingreso en hospital periférico (de larga estancia)  Éxitus Material y Método 78 3.3 Análisis estadístico El análisis estadístico se realizó con SPSS 22.0 (Windows). Análisis descriptivo de variables 3.3.1 Se calcularon las medidas de tendencia central y las desviaciones estándar de las variables demográficas (sexo y edad) y las frecuencias de factores de riesgo como HTA, DM, DLP y tabaquismo, así como la frecuencia de cardiopatía embolígena en la muestra. Se realizó a su vez análisis descriptivo de medias y tendencia central de todas las variables cuantitativas como NIHSS a la llegada, ASPECT a la llegada, Tiempo de Inicio de Fibrinolisis (TIF), Tiempo Puerta-Aguja y también se realizó análisis de frecuencias de la puntuación ASPECTS a la llegada y puntuación mRS a la llegada. Seguidamente, se realizó análisis descriptivo de medias y desviaciones estándar de aquellas de variables cuantitativas que fueron generadas tras el periodo agudo, como la puntuación NIHSS a las 24 horas, Recuperación de NIHSS a las 24 horas (RNIHSS24h), ASPECTS a las 24 horas, volumen de la lesión y estancia hospitalaria. Se calculó también las frecuencias de transformaciones hemorrágicas y sus tipos, estenosis carotídea sintomática, con su respectiva graduación, la frecuencia de los diferentes destinos de los pacientes y su puntuación en la escala mRS a los 3 meses. Material y Método 79 Análisis de la relación de Tiempo de Inicio de Fibrinolisis (TIF) con 3.3.2 diferentes variables 3.3.2.1 Análisis de la relación entre el Tiempo de Inicio de Fibrinolisis (TIF) y la recuperación clínica a las 24 horas mediante la escala NIHSS Para analizar la posible relación entre el TIF y la recuperación clínica a las 24 horas (RNIHSS24h, mediante la resta aritmética entre la puntuación NIHSS a la llegada y la puntuación NIHSS a las 24 horas) se estratificó la variable en 3 grupos:  Recuperación leve < 6 puntos NIHSS  Recuperación moderada 6 y 10 NIHSS  Recuperación óptima > 10 puntos NIHSS Se planteó contraste de hipótesis para más de 2 medias, para comparar la existencia de diferencias estadísticas entre las medias del TIF en cada grupo de RNIHSS24h. Se realizó test de Kolmogórov-Smirnov y Shapiro-Wilk para comprobar la normalidad entre los grupos. Posteriormente, se realizó Test de Levene para la comprobación de homogeneidad de varianzas. En caso de que fuesen homogéneas se utilizó ANOVA como contraste de hipótesis; en caso contrario, Test no paramétrico de Kruskall Wallis. En caso de que hubiere diferencias significativas en el análisis anterior se realizaría un análisis de regresión lineal simple, entre las variable RNIHSS24h y TIF ambas como variables cuantitativas (sin estratificar), para hallar la tendencia entre ambas variables y establecer un posible modelo matemático (ecuación de primer grado) que cuantificase el efecto del tiempo en función de la recuperación. Material y Método 86 comprobación de homogeneidad de varianzas. En caso de normalidad de muestra, se utilizó test T de Student como contraste de hipótesis y en caso contrario, U de Mann Whitney. Posteriormente, se dividió la muestra en dos grupos diferentes: aquellos pacientes que habían tenido una Hemorragia Parenquimatosa tipo 2 (HP2, por ser la hemorragia significativamente más grave) y aquellos que no habían tenido HP2 (incluidos transformaciones hemorrágicas más leves y pacientes que no habían tenido trasformaciones hemorrágicas), realizandose los mismos cálculos estadísticos indicados previamente. 3.3.3.3 Análisis de la relación entre la aparición de transformaciones hemorrágicas y la gravedad clínica del ictus mediante la escala NIHSS a la llegada Para valorar la influencia de la gravedad clínica inicial del ictus isquémico en la aparición de transformaciones hemorrágicas, se dividió la muestra en 2 grupos: aquellos pacientes que habían padecido una transformación hemorrágica (de cualquier tipo) y los que no había sufrido transformación hemorrágica. Para comparar la media de puntuación NIHSS a la llegada en ambos grupos, primeramente, se realizó test de Kolmogórov-Smirnov y Shapiro-Wilk para comprobar la normalidad entre los grupos y seguidamente se realizó test de Levene para la comprobación de homogeneidad de varianzas. En caso de normalidad de muestra, se utilizó test T de Student como contraste de hipótesis, en caso contrario, U de Mann Whitney. Posteriormente, se dividió la muestra en dos grupos diferentes: aquellos pacientes que habían tenido una Hemorragia Parenquimatosa tipo 2 (HP2, por ser la hemorragia Material y Método 87 significativamente más grave) y aquellos que no habían tenido HP2 (incluidos transformaciones hemorrágicas más leves y pacientes que no habían tenido trasformaciones hemorrágicas). Para comparar la media de NIHSS a la llegada en ambos grupos, se realizaron los mismos cálculos estadísticos indicados anteriormente. 3.3.3.4 Análisis de la relación entre la aparición de transformaciones hemorrágicas y el volumen de la lesión isquémica Para valorar la influencia de la gravedad clínica inicial del ictus isquémico en la aparición de transformaciones hemorrágicas, se dividió la muestra en 2 grupos: aquellos pacientes que habían padecido una transformación hemorrágica (de cualquier tipo) y los que no había sufrido transformación hemorrágica. Para comparar la media del volumen de infarto (cm3) en ambos grupos, primeramente, se realizó test de KolmogórovSmirnov y Shapiro-Wilk para comprobar la normalidad entre los grupos. Seguidamente se realizó test de Levene para la comprobación de homogeneidad de varianzas. En caso de normalidad de muestra, se utilizó test T de Student como contraste de hipótesis; en caso contrario, U de Mann Whitney. Posteriormente, se dividió la muestra en dos grupos diferentes: aquellos pacientes que habían tenido una Hemorragia Parenquimatosa tipo 2 (HP2, por ser la hemorragia significativamente más grave) y aquellos que no habían tenido HP2 (incluidos transformaciones hemorrágicas más leves y pacientes que no habían tenido trasformaciones hemorrágicas). Para comparar la media de volumen de infarto (cm3) en ambos grupos se realizaron los mismos cálculos estadísticos que los ya indicados. Material y Método 88 Análisis de la relación entre la gravedad clínica del ictus y otras variables 3.3.4 3.3.4.1 Análisis de la relación entre la gravedad clínica del ictus mediante la escala NIHSS y el grado de discapacidad a los 3 meses mediante la escala Rankin Para comprobar la relación entre la gravedad clínica inicial (puntuación NIHSS a la llegada) y el grado de discapacidad a los 3 meses medida con la escala Rankin modificada (mRS), se realizó análisis de correlación con Rho de Spearmann entre las variables  mRS a 3 meses / NIHSS a la llegada  mRS a 3 meses / NIHSS a las 24h  mRS a 3 meses / volumen de infarto 3.3.4.2 Análisis de la relación entre el volumen de infarto y la gravedad clínicoradiológica Para comprobar la relación entre el volumen (cm3) de lesión y la gravedad clínica y radiológica del infarto, se realizó análisis de correlación con R de Pearson entre las variables:  Volumen / NIHSS basal  Volumen / NIHSS a las 24 horas  Volumen / ASPECT basal  Volumen / ASPECT a las 24 horas  Volumen / mRS a 3 meses Material y Método 89 3.3.4.3 Análisis de la relación entre la recuperación a las 24 horas mediante la escala NIHSS y la etiología del ictus isquémico Para valorar la eficacia clínica del tratamiento en función de la etiología (embolica y no cardioembólica), se calculó la media de la recuperación NIHSS a las 24 horas (RNIHSS24h) en el grupo que presentó ictus cardioembólico y la media de la recuperación NIHSS a las 24 horas (RNIHSS24h), en el grupo que presentó ictus no cardioembólico. Se realizó un contraste de hipótesis para comparar la media de RNIHSS24h en cada grupo. Primeramente, se realizó test de Kolmogórov-Smirnov y Shapiro-Wilk para comprobar la normalidad entre los grupos y, seguidamente, se realizó test de Levene para la comprobación de homogeneidad de varianzas. En caso de normalidad de muestra, se utilizó test T de Student como contraste de hipótesis y, en caso contrario, U de Mann Whitney. 3.3.4.4 Análisis de la relación entre la gravedad clínica mediante la escala NIHSS y uso antibiótico durante el ingreso hospitalario Para analizar las relación entre la gravedad clínica del ictus y el uso de antibióticos, se dividió la muestra en pacientes que habían sido tratados con antibióticos y los que no. Se calcularon las medias de NIHSS a la llegada, NIHSS a las 24 horas y volumen de lesión para cada grupo. Se realizó un contraste de hipótesis para comparar las medias de NIHSS a la llegada en cada grupo de tratamiento. Primeramente, se realizó test de Kolmogórov-Smirnov y Shapiro-Wilk para comprobar la normalidad entre los grupos. Seguidamente, se realizó Material y Método 90 test de Levene para la comprobación de homogeneidad de varianzas. En caso de normalidad de muestra, se utilizó test T de Student como contraste de hipótesis, en caso contrario, U de Mann Whitney. Así mismo, se realizó un contraste de hipótesis para comparar las medias de NIHSS a las 24 horas, en cada grupo de tratamiento. Seguidamente, se realizó test de Kolmogórov-Smirnov y Shapiro-Wilk para comprobar la normalidad entre los grupos. Posteriormente se realizó test de Levene para la comprobar la homogeneidad de varianzas. En caso de normalidad de muestra, se utilizó test T de Student como contraste de hipótesis, en caso contrario, U de Mann Whitney. Finalmente, se realizó un contraste de hipótesis para comparar las medias de volumen de lesión en cada grupo de tratamiento. Primeramente, se realizó test de KolmogórovSmirnov y Shapiro-Wilk para comprobar la normalidad entre los grupos. Seguidamente, se realizó test de Levene para comprobar la homogeneidad de varianzas. En caso de normalidad de muestra, se utilizó test T de Student como contraste de hipótesis, en caso contrario, U de Mann Whitney. También se realizó curva ROC de aquellos parámetros que mostraron significación estadística, para hallar puntuación o valor que pudiera predecir el uso de antibióticos en la práctica clínica. 3.3.4.5 Análisis de la relación entre recuperación clínica a las 24 horas mediante la escala NIHSS y los días de estancia hospitalaria Se realizó análisis de correlación, con coeficiente R de Pearson, entre la recuperación NIHSS a las 24 horas (RNIHSS24h) y los días de ingreso hospitalario de los pacientes. Material y Método 91 3.3.4.6 Análisis de la relación entre la recuperación a las 24 horas mediante la escala NIHSS con el destino del paciente al alta Para analizar la relación entre la gravedad clínica inicial y la gravedad clínica a las 24 horas, ambas medidas con la escala NIHSS, con el destino del paciente al alta, se hallaron las medias de NIHSS a la llegada, NIHSS a las 24 horas y la recuperación a las 24 horas (RNIHSS24h) para cada grupo de destino, divididas en:  Domicilio (con o sin rehabilitación ambulatoria)  Ingreso en hospital de Cuidados Crónicos (Hospital Marítimo)  Ingreso en hospital periférico ( cuidados crónicos, de larga estancia)  Éxitus durante el tiempo de ingreso Se realizó un contraste de hipótesis para comparar las medias la de recuperación a las 24 horas (RNIHSS24h) en cada grupo de destino. Primeramente se realizó test de Kolmogórov-Smirnov y Shapiro-Wilk para comprobar la normalidad entre los grupos y seguidamente, se realizó test de Levene para la comprobación de homogeneidad de varianzas. En caso de normalidad de muestra, se utilizó test ANOVA como contraste de hipótesis; en caso contrario, test de Kruskall Wallis. 92 93 4 RESULTADOS 94 Resultados 95 4.1 Resultados de la estadística descriptiva de variables Se incluyeron 120 pacientes con IIA tratados con tratamiento fibrinolítico intravenoso. Las características demográficas y clínicas de los pacientes incluidos se resumen en la Tabla X. Tabla X. Características basales de pacientes con ictus isquémico tratados con fibrinólisis (n=120) Sexo Mujeres (%) 48 (40) Edad Años M (DE) a 66,5 (11,3) Factores de Riesgo Diabetes Mellitus n (%) 37 (30,8) Hipertensión arterial n (%) 74 (61,7) Dislipemia n (%) 52 (43,3) Tabaquismo Tipo Fumadores Activos n (%) 27 (22,5) Exfumadores n (%) 23 (19,2) Nunca fumadores n (%) 70 (58,3) Cardioembolia n (%) 45 (37,5) mRS b basal mRS=0 n (%) 99 (82,5) mRS=1 n (%) 17 (14,2) mRS=2 n (%) 3 (2,5) mRS=3 n (%) 1 (0,8) NIHSS c a la llegada Puntuación NIHSS M (DE) a 15,3 (5) ASPECT d a la llegada Puntos M (DE) a 9,7 (0,63) ASPECT d a la llegada Puntuación ASPECT =10 n (%) 73 (60,8) ASPECT =9 n (%) 12 (10) ASPECT =8 n (%) 3 (2,5) ASPECT =7 n (%) 2 (1,7) TIF c Minutos M (DE) a 150,1 (41,8) Tiempo Puerta-Aguja Minutos M (DE) a 68 (25) a M: Media, DE: Desviación Estándar. b mRS: Modified Rankin Scale. c NIHSS: National institute of Health Stroke Scale. c TIF: Tiempo de Inicio de Fibrinolisis. dASPECT (Alberta Stroke Program Early CT Score) Resultados 102 Tabla XIII. Simulación matemática de: (RNIHSS24h) = 12,789 – [0.044 x TIF(min)] TIF (min, valores ficticios) RNIHSS24h 0 12,798 22,72 11,78469 45,44 10,77138 68,16 9,758064 90,88 8,744752 113,6 7,73144 136,32 6,718128 159,04 5,704816 181,76 4,691504 204,48 3,678192 227,2 2,66488 249,92 1,651568 272,64 0,638256 TIF: Tiempo de Inicio de Fibrinolisis. RNIHSS24h: Recuperación de NIHSS a las 24 h. Ecuación de la recta de regresión (RNIHSS24) = 12,798 – [0.044 x TIF(min)]. Se realiza una simulación matemática en la que se otorgan valores ficticios a la variable TIF, observando una disminución de recuperación de 1 punto NIHSS, aproximadamente, por cada 22,72 minutos de retraso en el inicio del tratamiento. Resultados de la relación entre el Tiempo de Inicio de Fibrinolisis (TIF) y 4.2.2 el grado de discapacidad a los 3 meses mediante la escala Rankin Se obtuvo coeficiente de correlación Rho Spearmann = 0,165 entre la variable TIF y la variable mRS a los 3 meses. La variable mRS se recodificó en 2 grupos, en función si presentaban a los 3 meses alteración de la marcha: un grupo mRS 0, 1, 2 y 3 (los que caminaban de forma autónoma) y otro grupo mRS 4, 5 y 6 (pacientes dependientes, no hábiles para la marcha o éxitus). La media del TIF para el grupo de marcha autónoma Resultados 103 (mRS 0, 1, 2 y 3) fue de 144,66 ± 41,5 minutos; la del grupo de marcha no autónoma (mRS 4, 5, y 6) fue de 161,13 ±40,8 minutos representado en la figura 11. Se realizó contraste de hipótesis para ambas medias obteniendo resultados estadísticamente significativos (p= 0,042). Figura 11. Media del TIF en grupos mRS 0, 1, 2 y 3=144,66 ± 41,5 minutos; mRS 4, 5, y 6 ) = 161,13 ± 40,8 minutos; (p < 0,042*). Resultados de la relación entre el Tiempo de Inicio de Fibrinolisis (TIF) y 4.2.3 el volumen de infarto Se valoró el volumen de lesión medido según la fórmula ABC/3, en comparación con el TIF. El coeficiente de correlación R Pearson fue de 0,21; no observándose significación estadística, respresentado en la figura 12. Resultados 104 Figura 12. Nube de Puntos. Volumen del ictus isquémico (cm3) medido en secuencia DWI según método ABC/3, en relación al Tiempo de Inicio de Fibrinólisis (min). R Pearson = 0,21. Resultados de la relación entre el Tiempo de Inicio de Fibrinolisis (TIF) y 4.2.4 las aparición de transformaciones hemorrágicas Las medias del TIF en función de tipo de hemorragia presentada se muestran en la Tabla XIV. Tabla XIV. Tiempo de Inicio de Fibrinolisis (TIF) según subtipo de transformación Resultados 105 hemorrágica Tipo de Hemorragia M (DE) IH1 157 (32) IH2 160 (49) HP1 151 (24) HP2 196 (55) HPR1 115 (N/D) HPR2 N/D (N/D) Hemorragia (todos los tipos) 161 (43) Sin hemorragia 147 (41) M: Media. DE: Desviación estándar. IH1: infarto hemorrágico tipo 1. IH2: infarto hemorrágico tipo 2. HP1: Hemorragia Parenquimatosa tipo 1. HP2: Hemorragia Parenquimatosa tipo 2. HPR1: HP a distancia tipo 1. HPR2: HP a distancia tipo 2. N/D : No disponible El TIF medio de los pacientes que sufrieron algún tipo de hemorragia fue de 161 ± 43 minutos y el TIF medio de aquellos pacientes que no sufrieron hemorragia fue de 147 ± 41 minutos. Se realizó contraste de hipótesis para comparar ambas medias, no obteniándose significación estadística (p= 0,095). El TIF medio de los pacientes con HP2 (Hemorragia Parenquimatosa tipo 2) fue de 196 ± 55 minutos y el del resto de pacientes (los que no presentaron HP2, otros tipos de hemorragia y sin hemorragia) fue de 149 ± 41 minutos. Se realizó contraste de hipótesis para comparar ambas medias, obteniéndose resultados estadísticamente significativos (p=0,026). La representación gráfica puede observarse en la figura 13. Resultados 106 Figura 13. Diagrama de Cajas. Medias de Tiempo de Inicio de Fibrinolisis (TIF) en pacientes con Hemorragia Parenquimatosa tipo 2 (HP2) 196 ± 55 minutos y medias de TIF en pacientes sin hemorragias y con hemorragia diferentes de HP2 149 ± 41min (p=0,026*). Resultados de la relación entre el Tiempo de Inicio de Fibrinólisis (TIF) y 4.2.5 la aparición de infecciones durante el ingreso Se valoró la incidencia de infecciones (respiratorias, urinarias, etc.) mediante la cuantificación de pacientes que requirieron uso de antibiótico (orales o intravenosos) durante su ingreso, cuya decisión fue tomada por el médico de referencia del paciente, siguiendo criterios de práctica clínica habitual. Requirieron antibióticos 34 pacientes de 120 (38,1%). Resultados 107 Se calculó la media del TIF para los pacientes a los que se les administraron antibióticos, con resultado de 146,06 minutos. La media del TIF para aquellos a los que no se les administraron antibióticos fue de 151,77 minutos. Se realizó contraste de hipótesis para la comparación de ambas medias, no obteniéndose resultados significativos (p=0,5). Figura 14. Figura 14. Media del Tiempo de Inicio de Fibrinolisis en pacientes que precisaron antibioterapia durante su ingreso 146,06 minutos y en aquellos que no la precisaron 151,77 minutos (p=0,5). Resultados 108 Resultados de la relación entre el Tiempo de Inicio de Fibrinolisis (TIF) y 4.2.6 el número de días de ingreso hospitalario. La estancia media hospitalaria fue de 12,8 ± 10,4 días. La mediana se situó en 10 días. Se valoró la relación entre el TIF y los días de ingreso hospitalario, cuyo coeficiente de correlación R de Pearson fue de 0,008; sin resultados estadísticamente significativos. Resultado de la relación entre Tiempo de Inicio de Fibrinolisis (TIF) y el 4.2.7 destino del paciente al alta Se valoró la influencia del TIF con respecto al destino del paciente al alta, pudiendo corresponder: domicilio, rehabilitación, ingreso en hospital de cuidados crónicos o éxitus. Se calculó la media del TIF para cada grupo, obteniendo resultados para el grupo domicilio de 144 minutos, rehabilitación 153 minutos, hospital de cuidados crónicos 148 minutos y éxitus 173 minutos. Se realizó contraste de hipótesis para comparar las medias de los 4 grupos, no observándose significación estadística (p > 0,05) y cuyos resultados pueden observarse en la figura 15. Resultados 109 Figura 15. Media de Tiempo de Inicio de Fibrinólisis según los grupos de destino al alta: domicilio = 144 minutos; rehabilitación = 153 minutos; hospital de cuidados crónicos = 148 minutos y éxitus 173 minutos; p=0,3. Resultados de la relación de Tiempo de Inicio de Fibrinolisis (TIF) en 4.2.8 pacientes con ictus cardioembólico y no cardioembólico 4.2.8.1 Resultados de la relación entre el Tiempo de Inicio de Fibrinolisis (TIF) y la recuperación clínica a las 24 horas mediante la escala NIHSS en pacientes con ictus cardioembólico y no cardioembólico Se calcularon las medias del TIF en función del grado de recuperación a las 24 horas, entre los grupos de diferentes etiologías, cardioembólica y no cardioembólica, cuyos principales resultados pueden observarse en la Tabla XV. La media del TIF de pacientes con ictus no cardioembólico para los grupos recuperación leve (< 6 puntos), Resultados 110 moderada (6-10 puntos) y óptima (> 10 puntos) fueron respectivamente de 171 minutos, 141 minutos y 145 minutos. La media del TIF en pacientes con ictus cardioembólico, para los grupos recuperación leve (< 6 puntos), moderada (6-10 puntos) y óptima (> 10 puntos) fueron respectivamente de 149 minutos, 146 minutos y 121 minutos (p=0,08). Se compararon las 3 medias del grupo no cardioembólico, para lo que se realizó contraste de hipótesis, observandose resultados estadísticamente significativos (p=0,027). Se compararon las 3 medias del grupo cardioembólico, para lo que se realizó contraste de hipótesis, no observándose resultados significativos (p=0,08). Figura 16. Tabla XV. Medias de Tiempo de Inicio de Fibrinolisis (TIF) para grupos de recuperación NIHSS a las 24 horas (RNIHSS24h), en función de la etiología presentada (cardioembólica y no cardioembólica). TIF (min) RNIHSS24h No Cardioembólica Cardioembólica Recupera < 6 171 149 Recupera 6-10 141 146 Recupera > 10 145 121 Resultados 111 Figura 16. Medias de Tiempo de Inicio de Fibrinolisis en grupos de Recuperación de NIHSS a las 24 horas, divididos en función de grupos según etiología cardioembólica y no cardioembólica. Se observan diferencias significativas entre las medias de tiempo del grupo no cardioembólico (p = 0.027*). 4.2.8.2 Resultados de la relación entre el Tiempo de Inicio de Fibrinolisis (TIF) y la aparición de transformaciones hemorrágicas en pacientes con ictus cardioembólico y no cardioembólico Se calcularon las medias del TIF en relación a las transformaciones hemorrágicas, en función de la etiología presentada (cardioembólica o no cardioembólica). La media del TIF para el grupo de pacientes con ictus de etiología cardioembólica, que sufrió algún tipo de transformación hemorrágica, fue de 158 minutos; mientras que aquellos con Resultados 118 Figura 20. Nube de puntos entre las variables NIHSS a las 24 horas y mRS a los 3 meses. Rho Spearmann = 0,76 (p < 0,001**) Resultados de la relación entre el volumen del infarto y la gravedad 4.4.2 clínico-radiológica del ictus Se realizó estudio de correlaciones entre el volumen de lesión y las diferentes escalas clínicas y radiológicas, como variables indicativas de la gravedad del infarto a las 24 horas, las alteraciones en neuroimagen precoz (a las 24 horas) y el grado de discapacidad a los 3 meses. Los coeficientes de correlación fueron:  Volumen/NIHSS basal R Pearson = 0,4 (p<0,05)  Volumen/ NIHSS a las 24 horas R Pearson = 0,53 (p<0,05)  Volumen /RNIHSS24h R Pearson = - 0,37 (p<0,05)  Volumen/ ASPECT basal R Pearson = 0,06 (p<0,05)  Volumen/ ASPECT a las 24 horas R Pearson = 0,55 (p<0,05) Resultados 119  Volumen/ mRS a 3 meses Rho Spearmann = 0,66 (p<0,05) Los resultados más llamativos se representan en la Figura 21. Figura 21. Volumen de la lesión isquémica (cm3) medida en DWI, según el modelo ABC/3, en relación a la puntuación en escala Rankin a los 3 meses, Rho Spearmann = 0,66 (p < 0,001**) y recuperación NIHSS a las 24 horas, R Pearson= - 0,4 (p < 0,001**). Resultados 120 Resultados de la relación entre la recuperación a las 24 horas mediante la 4.4.3 escala NIHSS y la etiología del ictus isquémico La media de recuperación NIHSS a las 24 horas del grupo cardioembólico fue de 7,6 ± 5,7 puntos y la media del grupo no cardioembólico fue de 5,4 ± 4,5 puntos. Se realizó contraste de hipótesis para comparar ambas medias, no observándose diferencias de recuperación clínica a las 24 horas (RNIHSS24h) del tratamiento fibrinolítico en pacientes con ictus de etiología cardioembólica, comparado con los de etiología no cardioembólica (p=0.099). Resultados de la relación entre la gravedad del infarto mediante la escala 4.4.4 NIHSS y el uso de antibiótico durante el ingreso hospitalario Se estudió el uso de antibiótico en relación con la gravedad clínica inicial, a las 24 horas y el tamaño de lesión. Las medias de NIHSS basal en el grupo al que le fueron administrados antibióticos fueron de 18,9 ± 3,4 puntos y la media NIHSS basal en el grupo que no usó antibióticos fue de 13,9 ± 4,9 puntos. Se realizó contraste de hipótesis para valorar la diferencia entre ambas medias, cuyos resultados fueron estadísticamente significativos (p < 0,001). La media de NIHSS a las 24 horas en el grupo que usó antibióticos fue de 14,9 ± 5,7 puntos y la media NIHSS a las 24 horas en el grupo que no usó antibióticos fue de 7 ± 6,1 puntos. Se realizó contraste de hipótesis para valorar la diferencia entre ambas medias, cuyos resultados fueron estadísticamente significativos, (p<0,001). Los resultados se muestran en la figura 22. Resultados 121 Figura 22. Comparación de medias de NIHSS a las 24 horas en grupos de pacientes en los que se usaron antibióticos (14,9±5,7 puntos NIHSS) y media NIHSS a las 24 horas en los que no se usaron antibióticos durante su ingreso 7 ± 6,1 puntos (p<0,001). La media del volumen de la lesión en el grupo al que se administró antibiótico fue de 79,7 ± 73,8 cm3 y la media del volumen de la lesión en el grupo que no usó antibióticos fue de 34,5 ± 53,6 cm3. Se realizó contraste de hipótesis para valorar la diferencia entre ambas medias, cuyos resultados fueron estadísticamente significativos (p < 0,001). Posteriormente, se realizaron diferentes curvas ROC con las variables NIHSS a la llegada, NIHSS a las 24 horas y volumen de la lesión comparadas al uso de antibiótico como desenlace. La variable NIHSS a las 24 horas obtuvo el mayor área bajo la curva, de 80% (p < 0.001); con valores de sensibilidad de 91% y especificidad del 61,6% para Resultados 122 el uso de antibiótico, en punto de corte (“cut off”) entre 7 y 8 puntos de NIHSS a las 24 horas, representado en la figura 23. Figura 23. Curva ROC del valor de NIHSS a las 24 horas y uso de antibiótico durante la estancia hospitalaria como desenlace, obteniendo un área bajo la curva de 0,8 (p<0,001**); con valores de sensibilidad de 91% y especificidad del 61,6% para valores de entre 7 y 8 puntos de NIHSS a las 24 horas, como capacidad de predicción para el uso de antibióticos. Resultados de la relación entre recuperación a las 24 horas mediante la 4.4.5 escala NIHSS y los días de estancia hospitalaria Resultados 123 Se estudió la relación entre la recuperación clínica a las 24 horas (RNIHSS24h) y la estancia media hospitalaria. Se comparó la media de días de ingreso en cada grupo de recuperación clínica a las 24 horas (RNIHSS24h). La media de días de ingreso en el grupo de recuperación leve (<6 puntos NIHSS) fue de 15 días; de recuperación moderada (6-10 puntos NIHSS), de 13 días y de recuperación óptima (>10 puntos NIHSS), de 9 días. Se realizó contraste de hipótesis para comparar las tres medias, cuyos resultados fueron estadísticamente significativos (p = 0,021). Los análisis posthoc demostraron diferencias significativas entre el grupo de recuperación leve y el óptimo. Figura 24. Figura 24. Medias de días de ingreso hospitalario en relación con los grupos de RNIHSS24h. Medias de días según grupos: recuperación 6 puntos = 15 días; recuperación 6-10 puntos = 13 días y recuperación <10 puntos: 9 días (p = 0.012). Los análisis posthoc demostraron diferencias significativas entre el primer y el último grupo. Resultados 124 Resultados de la relación entre recuperación a las 24 horas mediante la 4.4.6 escala NIHSS con el destino del paciente al alta La medias de la puntuación recuperación NIHSS a las 24 horas (RNIHSS24h) para los grupos domicilio, ingreso en rehabilitación, ingreso en hospital periférico (cuidados crónicos) y éxitus fueron de 8,5 ± 4,6; 4,5 ± 4,3; 2,3 ± 3,2 y 0,85 ± 1,7 puntos NIHSS respectivamente. Se realizó contraste de hipótesis para valorar las diferencias entre las 4 diferentes medias, obteniéndose significación estadística (p <0 .001). Los análisis posthoc demostraron que las diferencias obtenidas correspondían al grupo domicilio con respecto al resto de variables, cuyo análisis mostró significación estadística (p < 0.002, en todas las comparaciones). Figura 25. Resultados 125 Figura 25. Diagrama de Cajas con las medias de recuperación NIHSS a las 24 horas (RNIHSS24h) en pacientes con ictus isquémicos tratados con fibrinólisis intravenosa, en relación al destino tras el alta. Los análisis posthoc mostraron diferencias de todos los grupos con respecto al grupo domicilio. Se realizó, finalmente, análisis de correlación entre las variables, obteniéndose Rho Spearmann = - 0,58 (p < 0.001). 126 127 5 DISCUSIÓN Discusión 134 La muestra de pacientes con ictus isquémico tratado con fibrinólisis intravenosa en el presente estudio es similar a la presentada por la mayoría de los ensayos clínicos y estudios pivotales de referencia en la Neurología Vascular. En los estudios de Neurología Vascular es frecuente que la variable TIF se estratifique en dos o más grupos, probablemente para disminuir el error de la medición. En nuestro caso, la exactitud de las mediciones de tiempos en los evolutivos clínicos del paciente (fuente de datos) ha permitido la obtención del parámetro con alta fiabilidad, por lo que no ha sido necesaria la estratificación del tiempo de tratamiento, permitiendo realizar múltiples análisis. Por el contrario, muchos pacientes han sido excluidos, debido a la inexactitud de datos, influyendo en el tamaño de la muestra. El tamaño muestral del estudio dependió de la calidad de la filiación y de la exactitud de los datos presentes en las historias clínicas, siendo desestimados aquellos pacientes cuyos datos de tiempos pudieran ser dudosos o inexactos, reduciendo considerablemente el tamaño muestral. 5.2 Discusión de resultados Tiempo de Inicio de Fibrinolisis y sus resultados 5.2.1 En el presente estudio se ha estudiado la relación entre la demora del tratamiento fibrinolítico y su repercusión en la respuesta clínica precoz. Se analizó la comparación entre diferentes grupos de recuperación NIHSS a las 24 horas y el tiempo de inicio de tratamiento, observándose una estrecha relación inversa entre la demora en el inicio del tratamiento y el grado de recuperación clínica, con resultados estadísticamente Discusión 135 significativos. En nuestro estudio hemos encontrado diferencias significativas entre las medias de tiempo de tratamiento entre los grupos de recuperación leve, moderada y óptima; siendo más acusada la diferencia entre los grupos de recuperación leve y óptima, comprobados en análisis post-hoc. También, se observa una correlación inversa moderada entre ambas variables, acorde a la dispersión de puntos representada. La respuesta al tratamiento disminuye a medida que transcurre el tiempo desde el inicio de síntomas hasta la administración del tratamiento fibrinolítico. La efectividad puede ser máxima en momentos iniciales. En la Figura 10 se observa mayor recuperación de puntuación NIHSS a las 24 horas en pacientes que han sido tratados a menos de 100 minutos del debut de síntomas, tiempo en el que han mejoraron en mayor o menor medida todos los pacientes de la serie presentada. A partir de los 100 – 110 minutos, también se observan pacientes que han mejorado considerablemente; sin embargo, aquellos pacientes con mejoría escasa o nula se sitúan en la gráfica a partir de los 110 minutos aproximadamente. Así mismo, podemos observar que la mejoría es escasa en los pacientes tratados a partir de 240 minutos (4 horas) y prácticamente nula a partir de los 270 minutos (4,5 horas); lo que corrobora la ventana terapéutica en las guías vigentes y estudios previos [65, 69, 70, 211]. Según los datos presentados, no se espera que un paciente vaya a beneficiarse del tratamiento a partir de las 4,5 horas del inicio de síntomas. No obstante, actualmente, no es razón para desestimar el tratamiento en todos los casos, ya que en determinados centros se cuenta con sistemas de TAC perfusión, en los que puede conocerse, de forma objetiva, la magnitud del tejido isquémico en penumbra y por ello, individualizar el caso y su tratamiento. Según el modelo teórico presentado, la recuperación máxima correspondería a 12,79 puntos cuando, hipotéticamente, el tratamiento fuese infundido a 0 minutos desde el inicio de síntomas. Este dato puede ser desalentador, sin embargo, se debe considerar Discusión 136 este modelo como meramente teórico, basado en las medidas de tendencia central, ya que se observan pacientes que han mejorado más de 20 puntos NIHSS a las 24 horas. Ante los datos obtenidos, considerando la recuperación moderada y óptima como respondedores (recuperación > 5 puntos, 64 pacientes) y la recuperación leve como no respondedores (recuperación < 6 puntos, 56 pacientes), se observa respuesta favorable en aproximadamente la mitad de los pacientes. A pesar de no ser común el análisis de la recuperación clínica a las 24 horas, en la práctica clínica diaria, se observa en numerosas ocasiones una mejoría inmediata tras el tratamiento. En algunos ensayos clínicos se analizó la eficacia del tratamiento fibrinolítico versus placebo a las 24 horas, considerándose como mejoría una disminución mayor o igual a 4 puntos NIHSS, cuyos resultados fueron no significativos [63]. En la mayoría de estudios y ensayos clínicos la mejoría precoz resultó no significativa o no llegó a medirse [64, 65, 69] y con TIF no superior a las 3 horas. Son escasos los estudios descriptivos que valoran el efecto de la demora y objetivan la efectividad del tratamiento en momentos precoces, todos ellos con resultados favorables [81, 169], acorde a los datos obtenidos en nuestro centro. La mayoría de los trabajos publicados que hacen referencia al TIF realizan análisis estableciendo intervalos de tiempo, por ejemplo: entre los 0-90 minutos y 91-180 minutos [63], otros entre 0-3 horas y 3-6 horas [64] o entre 3 y 5 horas [166]. Algunos meta-análisis donde analizan por tiempo estratificado de 0-90, 90-180, 180-270 y 270360 minutos, concluyeron positivamente sobre la efectividad del tratamiento, entre los 0 y 270 minutos [167]. Discusión 137 Además de la relación entre el TIF y la efectividad precoz (a las 24 horas), también se estudió la relación del TIF con el grado de discapacidad a los 3 meses (mRS a los 3 meses). Esta última se consideró como variable cuantitativa (aunque ordinal), para poder realizar los cálculos estadísticos. El análisis de correlación entre ambas variables mostró resultados positivos, demostrando una correlación directa entra ambas variables, pero de magnitud débil, sin alcanzar nivel de significación estadística. Posteriormente, se estratificó la variable mRS en 2 grupos: los que caminaban de forma autónoma a los 3 meses y los que no. Se obtuvo una media del TIF mayor para aquellos pacientes con alteración de la marcha, frente a los que deambulaban autónomamente, con significación estadística. Por ello, sí se observa influencia del TIF en el grado de discapacidad a los 3 meses, sobretodo en capacidades básicas como la marcha. La relación entre el TIF y el volumen del infarto se realizó mediante un análisis de correlación, el cual mostró una relación de proporcionalidad directa, de signo positivo, aunque de magnitud débil, sin llegar a la significación estadística. Probablemente, estos resultados estén influenciados por el tamaño muestral. Con referencia a la relación entre el TIF y el uso de antibióticos, no se observaron diferencias de tiempo entre el grupo al que se le administró antibióticos y al que no. Parece lógico pensar que el tiempo de tratamiento fibrinolítico puede influir en la aparición de infecciones, dado que un paciente que se recupere o mejore tendrá menos probabilidades de padecer una infección, sin embargo, el análisis resultó negativo, no mostrando diferencias significativas entre las medias del TIF para ambos grupos. La razón de dicho hallazgo puede deberse a que la aparición de infecciones puede estar influida, en mayor medida, por la gravedad del ictus y, por ello, se analizó posteriormente. Discusión 138 No se observó influencia del TIF en relación al número de días de ingreso hospitalario, ni con los 4 posibles desenlaces de los pacientes al alta. En el análisis estadístico de las medias del TIF con relación a los desenlaces, no se muestra significación estadística; sin embargo, se insinuó una mayor media del TIF en el grupo de pacientes fallecidos respecto a los otros tres grupos, pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Etiología del Ictus 5.2.2 La etiología del ictus fue clasificada entre cardioembólica y no cardioembólica. Se realizó un análisis comparativo entre el TIF la efectividad precoz (NIHSS a las 24 horas) en el grupo no cardioembólico, también se realizándose el mismo análisis en el grupo cardioembólico. Los datos indican que sí se observan diferencias significativas en relación al TIF y a la recuperación NIHSS a las 24 horas en pacientes con ictus no cardioembólico; sin embargo, no se obtienen resultados significativos en el grupo cardioembólico. A pesar de dichos resultados, llama la atención el hecho de que los pacientes con ictus cardioembólico que recuperaron más de 10 puntos NIHSS en las primeras 24 horas presentaron la media del TIF más baja de la serie. Además se aprecia que el grupo con mayor media del TIF correspondiese al de menor efectividad clínica, entre los no cardioembólicos. A la vista de los resultados, aunque no significativos, se puede apreciar que los ictus cardioembólicos también se benefician de la precocidad del tratamiento fibrinolítico. Existen suficientes datos en la literatura que afirman que los trombos frescos formados en condiciones de éxtasis sanguíneo, típicos de pacientes con cardiopatías embolígenas, consiguen mayores tasas de reperfusión y por ello de recuperación clínica [172]. La fibrilación auricular es considerada por algunos autores como factor de buen pronóstico, en ictus isquémico tratado con fibrinólisis [78]. Discusión 139 Se observan diferentes valores del TIF en función de la etiología presentada por el paciente, de tal forma que los pacientes con ictus de tipo cardioembólico presentaron tiempos de fibrinólisis menores que aquellos no cardioembólicos. Este fenómeno puede ser debido a la propia fisiopatología de la cardioembolia cerebral, la cual suele tener un inicio de síntomas más abrupto que otros tipo de ictus, alertando a pacientes y familiares, que advierten el posible evento cerebrovascular pudiendo avisar con prontitud a los servicios sanitarios. A la luz de los resultados obtenidos en el presente estudio y de los datos ya existentes en la literatura, se deduce que el tratamiento fibrinolítico es más efectivo en ictus cardioembólico que en no cardioembólico, y que la efectividad en relación a la precocidad del inicio de tratamiento es mayor en ictus cardioembolicos que en no cardioembólicos. La actitud y toma de decisiones ante un código ictus debe ser lo más rápida posible en todos los casos, máxime, ante la sospecha de que el ictus sea cardioembólico. Transformaciones hemorrágicas 5.2.3 Las datos de Hemorragias Parenquimatosas, calculando una incidencia del 3%, coinciden con los datos presentados en los estudios internacionales de seguridad SITSISTR y SITS-MOST [66, 69]. La baja incidencia de transformaciones hemorrágicas en el tamaño de la muestra presentada, hace difícil la realización de inferencias relacionadas con las transformaciones hemorrágicas. Se observa una mayor tendencia de transformaciones hemorrágicas de todos los tipos en pacientes con etiología cardioembólica, con resultados significativos, tal y como se observa en la Tabla XVI, acorde a lo observado en la práctica clínica habitual, incluso sin fibrinólisis. Se comparó también las medias del TIF en pacientes con Discusión 140 transformaciones hemorrágicas en función de la etiología, observándose mayores TIF en transformaciones hemorrágicas de ictus cardioembólicos y no observándose dichas diferencias de tiempo en pacientes con transformaciones hemorrágicas no cardioembólicas. La gravedad clínica inicial, medida por escala NIHSS a la llegada y el volumen de lesión isquémica, parecen tener relación con la aparición de transformaciones hemorrágicas. La media de NIHSS a la llegada, así como el tamaño de la lesión, presentan cifras superiores en aquellos pacientes en los que se observó transformación hemorrágica de todos los tipos, ambos parámetros con resultados estadísticamente significativos. No obstante, a pesar de que los pacientes que sufrieron una HP2 tienen también cifras medias superiores que el resto, su análisis en cuanto a la gravedad y volumen de infarto no llega a alcanzar significación estadística, probablemente influenciado por la baja incidencia de HP2 de la muestra. Gravedad del ictus 5.2.4 El análisis de la efectividad precoz ha sido realizado calculando la recuperación de la puntuación NIHSS a la llegada, con respecto a la NIHSS a las 24 horas, realizando la resta aritmética de ambas puntuaciones, hallando la variable RNIHSS24h. Este sistema cuantifica fielmente el grado de recuperación con respecto al estado basal, ya que es fácilmente hallable y manejable desde el punto de vista analítico. El inconveniente de dicho parámetro radica en no informar del estado previo o posterior del paciente, sino de la recuperación independientemente del estado. Por ejemplo: considerando una reducción de 7 puntos NIHSS, no es lo mismo que el paciente pase de NIHSS 22 a 15 que de NIHSS 7 a 0, contabilizando en ambos casos una recuperación similar, según este sistema. Durante el diseño del presente estudio se consideró la opción de cuantificar Discusión 141 la reducción del porcentaje de NIHSS respecto al basal, que hubiera correspondido con el porcentaje de NIHSS que el paciente recupera; por ejemplo en un paciente que pase de NIHSS 10 a 6 en las primeras 24 horas, se hubiera cuantificado un 40% de reducción de NIHSS. Sin embargo, este sistema planteaba un problema analítico aun mayor, pues una reducción de NIHSS del 50% podía corresponder al paso de NIHSS 4 a 2, 10 a 5 ó 24 a 12; por lo que la pérdida informativa y la dificultad analítica hubiesen sido mayores que en el caso anterior. Ambos sistemas tenían ventajas e inconvenientes, pero el sistema de sustracción contaba con la ventaja de ser más informativo que el porcentual, ya que, por ejemplo: si un paciente ha recuperado 15 puntos NIHSS a las 24 horas, se considera objetivamente un efecto terapéutico beneficioso (tanto si ha pasado de 20 a 5 como de 15 a 0), sin embargo, si un paciente ha recuperado el 75% podría haber mejorado de 4 a 1 puntos NIHSS o de 20 a 5, por lo que se consideró que el % de reducción podría magnificar algunos resultados, sobre todo cuando las puntuaciones hubiesen sido bajas. Por esta razón fue elegida la sustracción en lugar del porcentaje, teniendo en cuenta que ya había sido utilizada previamente en los ensayos clínicos pivotales de fibrinólisis [63]. En caso de que un paciente sufriese un empeoramiento clínico a las 24 horas, la puntuación NIHSS a las 24 horas hubiese sido superior que la NIHSS a la llegada y por ello, la puntuación RNIHSS24h hubiese tenido valor negativo (menor a 0). Para evitar esta cuestión el resultado mínimo de RNIHSS24h fue considerada como 0, aunque algunos pacientes puedieran sufrir empeoramiento clínico en las primeras 24 horas, ya que este empeoramiento suele subyacer a causas no relacionadas con el tratamiento fibrinolítico, tales como infecciones agudas, edema, reacciones locales relacionadas con la propia lesión isquémica, fluctuaciones de tensión arterial, reagudización de comorbilidades del paciente, etc., también pudiendo ser causado por una transformación Discusión 142 hemorrágica, aunque siendo menos frecuente. El propósito del presente trabajo fue medir la efectividad clínica precoz del tratamiento, en relación a la demora en su administración; por tanto, un empeoramiento en las primeras 24 horas puede suponer una puntuación negativa, que dificultaría el análisis estadístico de los datos, cuyo empeoramiento no depende del efecto del fármaco en la mayoría de los casos. Se realizó análisis de correlación entre las variables relativas a la gravedad del infarto (NIHSS basal, NIHSS a las 24 horas y volumen de infarto) y el grado de discapacidad a los 3 meses (mRS), obteniendo mayores índices de correlación positiva, con significación estadística, para la variable NIHSS a las 24 horas, incluso mayores que la gravedad basal. Por tanto, la situación clínica a las 24 horas predice de forma más fiable la discapacidad a los 3 meses, que la propia gravedad inicial del ictus. Estos resultados fueron previamente publicados como producción científica del presente trabajo [84]. Se puede deducir que el TIF influye en la efectividad precoz del tratamiento a las 24 horas y la situación clínica a las 24 horas es el parámetro que mejor predice el grado de discapacidad a los 3 meses según los datos obtenidos. El volumen de infarto se relacionó en forma de correlación positiva, tanto con la NIHSS a las 24 horas como con la mRS a los 3 meses. Además, se observó una correlación negativa moderada (R= -0,4) entre el volumen de infarto y la RNIHSS24h, también con significación estadística, lo que viene a significar que a mayor recuperación a las 24 horas, se obtienen menores volúmenes de infarto y viceversa. El TIF no había correlacionado adecuadamente con el volumen de infarto en los cálculos previos, sin embargo, RNIHSS24h sí correlaciona negativamente tanto con el TIF como con el volumen de infarto. Por ello, sería lógico pensar que el TIF pudiese influir en la gravedad del infarto, tanto clínica (NIHSS) como radiológica (volumen). Discusión 143 La recuperación NIHSS a las 24 horas se relaciona inversamente con el número de días de estancia hospitalaria, con una correlación inversa leve, a pesar de presentar significación estadística. Se observaron diferentes medias de RNIHSS24h en función del destino final del paciente, presentando significación estadística. Los pacientes que fueron dados de alta a domicilio presentaron mayor RNIHSS24h que el resto de los grupos, lo que significa que a mayor recuperación clínica a las 24 horas será más probable que el paciente esté en condiciones de volver a su domicilio. Se deduce, por tanto, que la recuperación NIHSS a las 24 horas influye en la situación clínica del paciente de cara al alta, y por ello, el destino del paciente al alta. Uso de Antibióticos 5.2.5 El uso de antibióticos fue la variable que representó las infecciones ocurridas durante el periodo de ingreso de los pacientes. En la práctica clínica habitual, es muy frecuente la aparición de fiebre durante el periodo postictal, acompañado de síntomas respiratorios, con o sin broncoaspiración, urinarios u otra sintomatología, también siendo posible la pirexia (fiebre) sin foco. Las pruebas complementarias radiológicas y analíticas, frecuentemente, aclaran el foco de la fiebre, aunque en numerosas ocasiones la inespecificidad de las mismas generan dudas en el diagnóstico. La indicación del tratamiento antibiótico y el momento en el que se inicia queda sujeta a decisión del médico responsable del paciente. En el presente trabajo se ha recogido como variable el uso de antibiótico como marcador de infección, debido a la complejidad que supondría la clasificación de eventos infecciosos, tanto en labores de filiación como en las de análisis.