Perfil clínicoepidemiológico, pronóstico y actitud médicoquirúrgica actual de la endocarditis protésica

AUTOR: Antonio Plata Ciézar http://orcid.org/0000-0002-5913-4674 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es El#Dr.#D.#Juan#de#Dios#Colmenero#Castillo,#Jefe#de#Servicio#del# Servicio#de#Enfermedades#Infecciosas,#Facultativo#del#Hospital# Regional#Universitario#de#Málaga#y#profesor#asociado#de#la# Universidad#de#Málaga#(Departamento#de#Medicina#y# Dermatología),#como#director#de#la#tesis#doctoral#“Perfil# clínicoepidemiológico,#pronóstico#y#actitud#médicoquirúrgica# actual#de#la#endocarditis#protésica”,# # CERTIFICA:#Que$el$trabajo$presentado$como$Tesis$Doctoral$por$D.$ Antonio$J.$Plata$Ciézar$titulado$“Perfil#clínicoepidemiológico,# pronóstico#y#actitud#médicoquirúrgica#actual#de#la#endocarditis# protésica”#ha$sido$realizado$bajo$mi$dirección,$y$considero$que$ reúne$las$condiciones$apropiadas$en$cuanto$a$contenido$y$rigor$ científico,$para$ser$presentado$a$trámite$de$lectura.$ $ $ $ $ $ $ $ $ $ Málaga,$Noviembre$2015 Dr.$D.$Juan$de$Dios$Colmenero$Castillo$ ! El#Dr.#D.#Jose#María#Reguera#Iglesias,#Jefe#de#Sección#del# Servicio#de#Enfermedades#Infecciosas#del#Hospital#Regional# Universitario#de#Málaga,#como#director#de#la#tesis#doctoral# “Perfil#clínicoepidemiológico,#pronóstico#y#actitud# médicoquirúrgica#actual#de#la#endocarditis#protésica”,# # # CERTIFICA:#Que$el$trabajo$presentado$como$Tesis$Doctoral$por$D.$ Antonio$J.$Plata$Ciézar$titulado$“Perfil#clínicoepidemiológico,# pronóstico#y#actitud#médicoquirúrgica#actual#de#la#endocarditis# protésica”#ha$sido$realizado$bajo$mi$dirección,$y$considero$que$ reúne$las$condiciones$apropiadas$en$cuanto$a$contenido$y$rigor$ científico,$para$ser$presentado$a$trámite$de$lectura.$ $ $ $ $ $ $ $ $ $ Málaga,$Noviembre$2015 Dr.$D.$Jose$María$Reguera$Iglesias$ ! El Dr. José Pavía Molina, Profesor Titular de Farmacología y Terapéutica Clínica del área de farmacología en el Departamento de Farmacología y Pediatría de la Universidad de Málaga, como tutor de la tesis doctoral “Perfil clínicoepidemiológico, pronóstico y actitud médicoquirúrgica actual de la endocarditis protésica”, CERTIFICA: Que el trabajo presentado como Tesis Doctoral por D. Antonio J. Plata Ciézar titulado “Perfil clínicoepidemiológico, pronóstico y actitud médicoquirúrgica actual de la endocarditis protésica” ha sido realizado bajo mi dirección, y considero que reúne las condiciones apropiadas en cuanto a contenido y rigor científico, para ser presentado a trámite de lectura. ! ! ! ! ! ! ! ! ! Málaga,!Noviembre!2015 Dr.!D.!!José!Pavía!Molina! ! AGRADECIMIENTOS Esta tesis doctoral no sólo habla de endocarditis protésica, cuenta muchas más historias, no están todas las que son pero sí todas las que están lo son… …Cuenta la historia de un profesional capaz de transmitirme la importancia de la labor del médico y sin el cual este trabajo no habría no habría sido posible, gracias Chema por ser mi amigo y por enseñarme la medicina que no viene en los libros. … Cuenta la historia de una persona que a pesar de ser Jefe de Servicio y uno de los mejores médicos que conozco cuenta siempre con tiempo para todos nosotros, gracias Juande por tu apoyo incondicional, tu capacidad de trabajo y tus minuciosas correcciones. … Cuenta la historia de unos “locos” que cuando la endocarditis sólo se trataba con penicilina, cefriaxona, aminoglucosidos, vancomicina y rifampicina comenzaron este proyecto sólo por el beneficio de los pacientes y no en el beneficio personal, gracias a Pepa Ruíz, Juan Gálvez, Curro Martínez, Chema Lomas, Carmen Hidalgo, Javier de la Torre y Emilio pero sobre todo a “nuestro líder” Arístides de Alarcón, verdadero motor del grupo. … Cuenta la historia de un Servicio de Enfermedades Infecciosas, para mí el más maravilloso que existe y que hace que todos los días vaya a trabajar sin pesarme, gracias a Paco J. Oñate, Manolo Castaño, Paco Orihuela y José Manuel Antúnez por enseñarme todo lo que sé de VIH, gracias a Marcial por enseñarme lo que es la verdadera capacidad de trabajo y a ser un pozo de conocimientos, gracias a Juan Diego por discutir enfermos, ser una de las mejores personas que conozco y ayudarme con la estadística, gracias a Bea por ser mi compañera fiel desde que empezó la residencia y hacerme el día a día más agradable, gracias a Lucia por enseñarme además de cómo se tratan las BLEE como conciliar la vida familiar con la hospitalaria, cosa en lo que es una maestra, gracias a Nacho por enseñarme la verdadera disposición a aprender y a ayudar al compañero que lo necesite, gracias a Maria José, nuestra secretaria, por cuidar de todos nosotros y un abrazo especial para Manolo Causse y Adolfo Martin Farfan por ser tan geniales como son aun habiendo "desertado" del barco. Gracias a todos por ser como sois y no cambiar a pesar de cuando vienen las cosas torcidas. … Cuenta la historia de nuestra supervisora, Carmen Romero y el equipo de enfermería, excelentes profesionales que han cuidado con primor y dedicación a los pacientes del Hospital regional Universitario que forman parte de esta tesis doctoral , dándoles consuelo y cariño y sin cuya participación nuestros datos de supervivencia serían peores. … Cuenta la historia de otros servicios implicados en el manejo de estos enfermos como son los Cirujanos Cardiovasculares, los Cardiólogos y los compañeros de la UCI, gracias por vuestra participación, ya que estos pacientes sin vuestra ayuda no “saldrían para adelante”. … Cuenta la historia de una familia: una madre que tuvo por desgracia que sacar adelante a seis “salvajes” (entre los que me incluyo) a causa de una viudedad demasiado temprana, unos familiares en un pueblo de la sierra (Yunquera) que siempre me han tratado como a un hijo y a mi tia Keka y a mi prima Kekilla, gracias a todos porque sin vosotros no sé dónde estaría a hora. … Finalmente cuenta la historia de la mujer más maravillosa que conozco y a la que tuve la suerte de “engañar” para casarme con ella, también cuenta la historia de un niño de tres años que es lo mejor que me ha pasado en mi vida y que el pobre tiene que esperar a que acabe esta tesis para hacerle más caso, gracias Ali por ser tan especial como eres, ya sabes cuanto te quiero ABREVIATURAS ACC: American Heart Association ACV: Accidente cerebrovascular AHA: American College of Cardiology BCG: Bacilos gram negativos DM: Diabetes Mellitus EAP: Edema agudo de pulmón EPOC: Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica EPP: Endocarditis protésica precoz EPT: Endocarditis protésica tardía ESC: European Society of Cardiology ETE: Ecocardiografía transesofágica ETT: Ecocardiografía transtorácica EuroSCORE: European System for Cardiac Operative Risk Evaluation EuroSCORElog: EuroSCORE logístico FVI: Fracaso ventrículo izquierdo GAMES: Grupo de Apoyo al Manejo de la Endocarditis Infecciosa en España GEICV-SAEI: Grupo de estudio de las infecciones cardiovasculares de la SAEI HACEK: Haemophilus spp, Actinobacillus spp, Cardiobacterium hominis, Eikenella spp y Kingella kingae HR: Hazard ratio ICC: Insuficiencia cardiaca congestiva ICE: International Collaborative in Endocarditis IM: Intramuscular NYHA: New York Heart Asociation OR: Odds Ratio SAEI: Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas SCN: Staphylococcus coagulasa negativo!! SNC:!Sistema!nervioso!central! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ASPECTOS HISTÓRICOS DE LA ENDOCARDITIS PROTÉSICA 5 1. ASPECTOS HISTÓRICOS DE LA ENDOCARDITIS PROTÉSICA “Mirar a la Medicina a través de la infinidad del tiempo para desarrollar los principios guiados por “la buena práctica del hoy”, para reforzar los beneficios del pasado y prevenir repeticiones de errores, para apreciar el impacto de la innovación tecnológica en la calidad de vida humana, para mostrar la mutabilidad del significado ético de negligencia e imprudencia. Por todo esto es fundamental conocer la historia del conocimiento de una enfermedad” Max Grinberg No podemos hablar de los aspectos históricos de la endocarditis protésica sin iniciarnos en la historia de la endocarditis que afecta a las válvulas nativas, ya que ésta infección se conoció en primer lugar en las válvulas cardiacas nativas y coincidiendo con que ya se tenía con un importante conocimiento de esta entidad se comienzan a implantar válvulas cardiacas protésicas, viendo los médicos de esos años que algunos de estos pacientes intervenidos sufrían como complicación la infección de las mismas. 1.1 Aspectos Históricos de la Endocarditis Nativa: La primera publicación de la que se tiene conocimiento sobre la endocarditis se recoge en el libro “Medicini” de 1554 de Jean François Fernel (1497-1558) conocido como “el Galeno Moderno”, Fernel recoge en su libro numerosas descripciones de enfermedades donde aparece una entidad que él llama “endocarditis ulcerativa” siendo esta la primera descripción de esta patología. Curiosamente Fernel morirá a los 61 años de un cuadro de fiebre encontrándose en la autopsia un gran infarto esplénico… ¿Fallecería Fernel de una endocarditis? (1). 6 Podemos decir que desde estos inicios de Fernel y hasta mediados de 1800, todo el conocimiento sobre la endocarditis va a ser adquirido a través de la descripción de cuadros clínicos y/o posterior necropsia. En esta línea, años después, Frenchman Lazare Riviere (1589-1655) describe “excrecencias” en las válvulas, del “tamaño de una avellana”, que obstruían el tracto de salida del ventrículo izquierdo en un paciente que presentaba un cuadro clínico de arritmia, disnea y edemas, postulando que dichas excrecencias se habían adherido al tejido cardiaco produciendo dicho patología. Tras esto, esta entidad queda “olvidada” hasta que sesenta años después y ya en el siglo XVII, Giovanni Maria Lancisi (1654-1720) en estudios de autopsias rebate que los nódulos presentes en las válvulas eran proyecciones del propio tejido valvular y no simples aposiciones como se pensaba hasta entonces (2,3). A principios del siglo XIX, Jean Nicolas Corvisart (1755-1821) utiliza por primera vez el término botánico “vegetación” para definir las excrecencias que encuentra en las válvulas por recordar a ciertos vegetales y también a las lesiones provocadas por la sífilis denominadas en aquel tiempo “sífilis cauliflower”, Corvisart le encuentra tal parecido que incluso llega a pensar que quizás el mismo agente que provoca la sífilis podría ser el responsable de esas lesiones cardiacas, aportando así la posibilidad de un agente infeccioso, además también va a ser el primero en describir un dato exploratorio importante: el “murmullo cardiaco” que él detecta al poner la mano sobre el pecho de los pacientes, siendo éste el primer paso para que un discípulo suyo, Teophile Laennec (1781-1826) inventara en 1816 el primer estetoscopio cilíndrico que mejoró la auscultación de los pacientes, especialmente la cardiaca. Si sus antecesores tocaban a los enfermos, Laenec los escuchaba y está recogido que la invención del estetoscopio tuvo su origen en las normas morales de la época que impedían a los doctores apoyar la oreja sobre el pecho de sus pacientes (2). 7 Los años pasan y se progresa poco en el conocimiento de esta entidad. Se describen más signos clínicos y se desarrollan mejores técnicas para la exploración, pero aparte de la teoría del posible origen sifilítico (muy puesta en tela de juicio), no existe otra explicación para esta enfermedad que mata sistemáticamente a los que la padecen a lo largo del siglo XVIII y primera mitad del siglo XIX. En este periodo destacan avances como el de Jean-Baptiste Bouillaud (1796-1881) que será el primero en describir la existencia del endocardio como una fina membrana que tapiza la parte interna del corazón, aportando que es la parte cardiaca que se afecta en la endocarditis ya que es donde él observa que se presenta la inflamación en las autopsias. Para él, ciertas enfermedades alterarían el endocardio irritándolo e inflamándolo y provocando las lesiones valvulares descritas previamente e incluso se podía extender a pleura, pulmones y articulaciones y describe dos entidades que se relacionan entre sí al afectar al endocardio con vegetaciones: la que él denomina “Artritis reumatoide aguda” una entidad inflamatoria con afectación de articulaciones, pulmón y pleura y la que denomina “enfermedad tifoidea” una entidad que describe como “pútrida y séptica” que cursa con fiebre, estupor y delirio. Así, Bouillaud, hace 150 años fue capaz de añadir al conocimiento del endocardio, la existencia de dos entidades que lo afectaban de manera similar, entidades que hoy conocemos como fiebre reumática (origen inflamatorio) y endocarditis infecciosa (origen microbiano). William Senhouse Kirkes (1822-1864) observa e identifica fragmentos de vegetación que encuentra en arterias cerebrales, en el riñón y el bazo en casos de fiebre, soplo cardiaco y lesiones purpúricas en piel, relacionando así una complicación a distancia con las lesiones cardiacas y aumentando el conocimiento clínico que de la enfermedad se hasta ese momento. 8 En la segunda mitad del siglo XIX Jean-Marie Charcot (1825-1893) y Alfred Vulpian (1826-1887) describen la teoría de que la fiebre, los escalofríos y la esplenomegalia son secundarias a un “envenenamiento”, que parte del endocardio afecto, entendiendo por tanto que el problema surgía en el propio endocardio. Esta teoría se ve refutada poco después por Emmanuel Winge (1837-1897) quien describe la presencia de “microorganismos parásitos” en la válvula de un paciente que tras clavarse un clavo en el pie y presentar una herida que supura, posteriormente fallece tras un cuadro lesiones purpúricas, artritis y fiebre y en cuya autopsia encuentra microorganismos en la vegetación cardiaca y en embolismos pulmonares. Winge infiere que esos microorganismos han entrado a través de la ruptura de la piel y que han sido transportados por las venas hasta el corazón, explicando así que la causa no es intrínseca del endocardio, sino que procedía del exterior (4). Ottomar Rosenbach (1851-1907) y Kart Koester (1843-1904) prácticamente ya acabando el siglo XIX, describen que para que el endocardio se afecte y se genere la endocarditis es preciso una afectación valvular previa que actúe como factor predisponente. En base a esto, Vladimir Wyssokowitsch (1854-1912) lesiona la válvula aórtica de conejos a través de la arteria carótida y posteriormente les inyecta bacterias en el torrente sanguíneo comprobando que para la existencia de endocarditis es necesario: 1. La necesidad de afectación del endocardio previa 2. La colonización de ese sustrato por bacterias circulantes Así finaliza el siglo XIX, en este momento lo que se presupone de la endocarditis es que es una infección que precisa una puerta de entrada y la circulación de microorganismos, que afecta al endocardio que cursa con fiebre y cuyos síntomas y 9 signos acontecen a partir de la afectación de dicho endocardio y de las complicaciones que genera a distancia (2). En el siglo XX aparece el personaje más influyente en lo que al conocimiento de la endocarditis se refiere: Sir William Osler (1849-1919) que en su presentación en 1885 de su “Gulstonian Lectures” (lecturas anuales que se iniciaron en 1632 que se realizaban en el Royal College of Physicians en Londres y) sobre la “endocarditis maligna” va un paso más allá y sienta las bases de lo que conocemos como la etiopatogenia de la endocarditis al día de hoy. Osler fue el primero en establecer que elementos de la sangre como fibrina y plaquetas se depositan sobre el endocardio afectado y constituye el núcleo de la vegetación, descartando totalmente ya la teoría de que la vegetación procedía de la secreción del endocardio, además describe la presencia de diversos microorganismos en las vegetaciones (“micrococos”), que no siempre eran los mismos y presenta evidencias de la importancia de los microorganismos en la etiopatogenia de la endocarditis. Expone de manera clara que la endocarditis infecciosa es una enfermedad que debe sospecharse ante la presencia de fiebre, sudoración y soplo cardiaco y que generalmente se asocia a una lesión valvular que tiende a agravarse por la propia infección y que evoluciona en un periodo de semanas deparando manifestaciones extracardíacas; petequias, hemorragias retinianas, hematuria, esplenomegalia, embolismos en miembros inferiores e infartos en diversos órganos como consecuencia de la migración de elementos del endocardio (5). Un fragmento de sus Gulstonian lectures nos hace ver lo adelantado de este autor a su tiempo y lo acertado de sus descripciones: “Las diferentes formas de presentación y la diversidad de síntomas con los que puede debutar traduce su dificultad en presentar un cuadro clínico concreto que identifique esta enfermedad… 10 …Los pacientes pueden tener, por ejemplo una enfermedad aortica valvular que presenta descompensación cuando comienza con fiebre débil irregular con exacerbación por la tarde aumentando tres o cuatro grados e incrementando ocasionalmente el dolor torácico con sensación de inquietud o desasosiego. Se desarrollan fenómenos embólicos con hemiplejia súbita y dolor en la región del bazo y signos de aumento de dicho órgano, o dolor de espalda con orina hematúrica. Otras veces los embolismos periféricos provocan gangrena en manos o pies. Puede haber comportamiento agresivos o delirios. Estos procesos pueden ser comunes y mientras en algunos casos son muy agudos en otros son más crónicos apareciendo a las semanas o meses, en muchas ocasiones no existe historia previa de fiebre reumática o de otra alteración sistémica pero la endocarditis parece atacar válvulas lesionadas previamente” (6). Entre las aportaciones posteriores a las de Osler destacan las de Emmanuel Libman (1872-1946) que distingue entre endocarditis aguda: aquella que era fatal en días y endocarditis subaguda: que podía desarrollarse entre 5 o 6 semanas hasta un año y medio. Libman describe la endocarditis subaguda como aquella entidad que siempre presenta fiebre con o sin escalofríos, sudoración, debilidad generalizada y esplenomegalia. Además le da el nombre de “nódulos de Osler” a lesiones que él considera patogneumónicas de endocarditis y que son nódulos cutáneos ya descritos por Osler previamente como “nódulos cutáneos efímeros”. También realiza hasta 2750 hemocultivos encontrando varios tipos de microorganismos en ellos, dejando patente la necesidad de hemocultivos para el diagnóstico de endocarditis desde ese momento. Aunque a lo largo del siglo XX cada vez se conoce más de la entidad no se encuentra una cura para la misma, así en 1930 se propugnó someter a los pacientes a 11 altas temperaturas (someter al paciente a calor hasta que alcance 40ºC de temperatura axilar durante 5 horas) pero finalmente se abandonó dicha práctica “el Streptococcus viridans parece ser resistente a las altas temperaturas que son seguras para el cuerpo humano”, en 1940 aparecen las sulfamidas que permiten curar algunas endocarditis y aunque la penicilina se descubre en 1928 no es hasta 1945 cuando se puede sintetizar a gran escala y ponerla a disposición de la población general, logrando que muchas de las endocarditis que antes fallecían ahora fuera posible curarlas, lo que contribuyó a disminuir la mortalidad en un 30%. Sin embargo, independientemente de que el microorganismo fuera sensible o no a penicilina, siempre quedaban una serie de pacientes donde la destrucción cardiaca era tal que precisaría cirugía. En 1960 AG Wallace en la universidad de Duke interviene al primer paciente con endocarditis, comprendiendo la necesidad de retirar los tejidos infectados e implantar una válvula que sustituyera a la dañada por la infección, desafiando así la corriente existente hasta ese momento en la cual un corazón infectado no se podía intervenir (7). 1.2 Aspectos históricos de la endocarditis protésica: La primera válvula protésica implantada con éxito lo fue por Charles Hufnagel el 11 de Septiembre de 1952. Se trataba de una válvula aórtica en un paciente con regurgitación aórtica. A partir de aquí se desarrollan los primeros reemplazos de manera experimental y con materiales sintéticos que conseguían prolongar la vida de los pacientes pero solo algunos meses. No es hasta 1960 cuando mejora el pronóstico. Así en 1961, Albert Starr y Lowell Edwards publican una serie con mayor supervivencia a lo habitual con su clásica válvula de “jaula con bola de silicona” (Figura 1) (8). 18 dada la ubicuidad y persistencia de este microorganismo a pesar de medidas estrictas y escrupulosas de limpieza. Así con el paso de los años vemos como se ha evolucionado no solo en los diseños de prótesis para mejorar las válvulas y disminuir las complicaciones, sino que también se han mejorado las técnicas quirúrgicas, las técnicas de by-pass cardiopulmonar, la cardioplejía, la valoración del funcionamiento de la válvula intraoperatoria, la profilaxis, la asepsia, la selección de pacientes… La experiencia nos ha demostrado que con ello hemos conseguido que se reduzca el riesgo de endocarditis progresivamente, pero aun así, a día de hoy sabemos que al implantar una prótesis biológica o metálica el riesgo de endocarditis sigue siendo del 1-4% a lo largo de su vida útil no existiendo diferencias entre prótesis metálicas o biológicas (16). INTRODUCCIÓN 19 2. INTRODUCCIÓN 2.1 DEFINICIÓN: La endocarditis valvular protésica es una infección endovascular que acontece en las distintas partes de una válvula protésica cardiaca y/o del tejido circundante en las válvulas nativas reconstruidas (17). Una prótesis puede ser: a) Mecánica b) Biológica (Xenoinjerto) cuando proceden de animales c) Aloinjerto u Homoinjerto cuando proceden de humanos d) Válvula nativa reparada con o sin implantación del anillo valvular (generalmente teflón) (18) 2.2 INCIDENCIA Y PATOGENIA: Se calcula que entre el 1-4% de las prótesis cardiacas presentarán una infección a lo largo de la vida del paciente (19). Se describe una incidencia de 0.32-1.2% por paciente/año y un riesgo acumulado del 5% a los 10 años. La endocarditis protésica clásicamente supone un 15-20% del total de endocarditis de un hospital de nivel terciario (20) aunque estudios más recientes (21) presentan datos del 25-30% del total debido a la cada vez más frecuente cirugía de reposición valvular, la mayor longevidad de la población y las cada vez más frecuentes manipulaciones nosocomiales que favorecen la presencia de bacteriemia (22). La endocarditis protésica se clasifica en endocarditis protésica precoz (EPP) y endocarditis protésica tardía (EPT) en función del tiempo de aparición de la infección desde que se implanta la prótesis. Mucho se ha publicado sobre este periodo a la hora de considerar una endocarditis precoz o tardía, en un principio se estableció el corte 20 temporal en 60 días (19,23) pero a raíz de los trabajos de A. Karchmer (24) y S. Calderwood (19) basados en la etiología microbiana y donde se observó una mayor prevalencia de patógenos nosocomiales en los primeros 12 meses de esta entidad, se aceptó internacionalmente considerar como EPP aquella que se produce antes de los 12 meses postimplantación de la válvula y una EPT si se produce pasado ese periodo. S. Calderwod analiza 2608 pacientes intervenidos de recambio valvular en el Massachusset General Hospital de Boston, de los cuales, 116 presentaron endocarditis (4.4%) observando que la distribución de los microorganismos fue similar en los pacientes que desarrollaron la infección a los dos meses, entre los dos y seis meses y entre los seis y doce meses después de la cirugía. Los SCN fueron los responsables del 58% y del 57% de los casos de endocarditis protésica entre los 2 meses y los 12 meses respectivamente tras la cirugía. Aquellos que presentaron una endocarditis protésica tras los 12 meses de la cirugía presentaron un patrón distinto de microorganismos responsables con predominio de Streptococcus spp y microorganismos del grupo HACEK (Haemophilus spp, Actinobacillus spp, Cardiobacterium hominis, Eikenella spp y Kingella kingae). La mayoría de los casos producidos por SCN (81%) se presentaron en los primeros doce meses del recambio valvular. Treinta y seis de las cuarenta y tres endocarditis por SCN (84%) que produjeron la infección en el primer año de la cirugía fueron resistentes a meticilina, comparados con tres de las diez (30%) de aquellas endocarditis que surgieron tras doce meses del implante valvular. La presencia de SCN resistentes a meticilina no difirió entre aquellos casos con infección en los 6 primeros meses (83%) de aquellos producidos entre los meses seis a doce (85%) (19). 21 A. Karschmer (24) comunica una serie de 70 endocarditis protésicas por S. epidermidis recogida en tres hospitales estadounidenses (Massachussets General Hospital, University of Alabama Medical Center y The Medical College of Virginia) donde presenta datos similares al anterior estudio: la resistencia a meticilina en S. epidermidis en el primer año del implante valvular fue del 87% frente al 22% de las endocarditis protésicas que se produjeron tras un año de la cirugía. Estos dos estudios obligaron a replantear el periodo de tiempo que antes se consideraba para diferenciar una EPP de una EPT de dos meses y ampliarlo a un año. La alta frecuencia de SCN resistentes a meticilina en los pacientes con endocarditis protésica durante el primer año de la cirugía sugiere que esta infección está con frecuencia asociada a la hospitalización, bien al momento de la cirugía o bien poco después. Esta división de la endocarditis protésica con 12 meses desde la intervención como punto de corte va a ser fundamental a la hora de planificar el tratamiento empírico ya que la resistencia a la meticilina será mucho mayor en las precoces que en las tardías. 2.2.1 Patogenia Endocarditis Protésica Precoz: Dado que se desarrolla en los primeros 12 meses desde la implantación de la prótesis se asume que es debida a una contaminación operatoria o perioperatoria, bien en el momento de la cirugía o por diseminación hematógena por manipulación durante los primeros días-semanas tras la cirugía (25). Generalmente van a ser endocarditis muy destructivas que se van a iniciar en el sitio de anclaje de la prótesis dando lugar a abscesos del anillo y dehiscencias valvulares. El absceso del anillo valvular acontece cuando la infección engloba las suturas usadas para fijar la prótesis al anillo cardiaco. El hallazgo de un “leak” paravalvular no fisiológico en pacientes con endocarditis protésica es por tanto una presunción de la presencia de absceso/s del anillo. 22 Como ya se ha comentado los microorganismos en esta endocarditis alcanzan el material protésico durante los días o semanas iniciales tras la cirugía, estos patógenos no se adhieren generalmente a las valvas protésicas que son de metal o de carbón pirolítico si no que lo van a hacer a la unión prótesis-anillo cardiaco y al tejido perivalvular a través del “camino” dejado por las suturas, ya que el anillo valvular, las suturas y el anillo cardiaco todavía no están endotelizados y por tanto son accesibles a estos patógenos. Estas estructuras están en el postoperatorio precoz recubiertas con fibrinógeno y fibronectina, entre otros elementos que van a facilitar el anidamiento de los microorganismos y el inicio de la infección. Por ello la EPP estará asociada con patógenos nosocomiales como estafilococos aunque con menor frecuencia también pueden estar presentes bacilos gram negativos (BGN) y hongos (16,26,27,28). 2.2.2 Patogenia Endocarditis Protésica Tardía: Son aquellas que se presentan pasados 12 meses de la implantación de la válvula o el material protésico. Como el anillo de la prótesis, las suturas y los tejidos adyacentes comienzan a endotelizarse pasado un mes de la intervención, los lugares de adherencia y el acceso a los tejidos huéspedes es más complicado para los microorganismos, por lo que se ha postulado que dado que los microorganismos generalmente no tienen capacidad para fijarse a las valvas formadas por metal, pirolito, etc… probablemente lo hagan a trombos de plaquetas y fibrina formados en la prótesis. Estos trombos no bacterianos generalmente se encuentran el anillo de sutura a los que llegan los patógenos con capacidad de adherirse a esos trombos a través de bacteriemias aisladas y por ello la etiología microbiana es similar a la endocarditis nativa donde el mecanismo de producción también es a través de bacteriemias. 23 A menos que el microorganismo responsable sea un S. aureus u otro patógeno altamente invasivo o virulento el tejido perivalvular se va a afectar menos frecuentemente o más lentamente que en la EPP ya que la endotelización “protege” o limita el acceso a los tejidos. Así pues la EPT tiende a ser menos invasiva, desarrollar menos complicaciones (abscesos perivalvulares, dehiscencia de prótesis, fistulas…) y está generalmente restringida al anillo de sutura o a la válvula bioprotésica en comparación con la EPP (19,26,27,29). También es importante considerar en la patogenia el tipo de prótesis. La infección a veces no se comporta igual si es sobre una válvula metálica o sobre una válvula biológica. 2.2.3 Patogenia prótesis metálica: Las prótesis de metal o de carbón pirolítico no permiten la adherencia de microorganismos a sus valvas ya que generalmente están libres de material trombótico, material que es necesario para que los patógenos se adhieran. Es necesario por tanto la formación previa de un trombo sobre el endotelio dañado o en zonas próximas a la prótesis con flujo alterado para que los microorganismos aniden y se organicen en biofilms que serán capaces de adherirse a la válvula incluso en condiciones de alto flujo, protegiéndolos de las defensas del huésped y de los antibióticos. La infección en las prótesis mecánicas se localiza fundamentalmente en la zona del anillo de sutura o en la zona próxima donde esté inicial adherido el trombo produciendo por ello “leaks” periprotésicos, abscesos del anillo u otras complicaciones invasivas que generalmente precisaran intervención quirúrgica (29,30). 2.2.4 Patogenia prótesis biológica: Son menos susceptibles a la infección precoz y generalmente está restringida a las valvas por lo que generalmente precisan 24 cirugía con menos frecuencia. Al ser las valvas habitualmente de pericardio animal están más expuestas a la destrucción o perforación valvular que a la afectación del anillo, aunque cuando el anillo se afecta va a presentar las mismas complicaciones que la endocarditis sobre prótesis metálica. Con el paso del tiempo sufren degeneración y con ello alteraciones en la superficie de las valvas (esto no sucede en las metálicas) siendo esta superficie irregular un buen lugar para la formación de trombos de plaquetas y fibrina y la posibilidad por tanto de que se adhieran los microorganismos Por ello, las prevalencia de infección en bioprótesis son mayores en periodos tardíos, cuando la válvula degenera, mientras que en los tres primeros meses el riesgo de endocarditis es mayor en metálicas que en biológicas (31, 32). 2.3 ETIOLOGÍA Los microorganismos responsables de esta infección van a ser distintos si la endocarditis es protésica precoz o tardía. En general podemos decir que los Streptococcus spp van a estar menos representados en la EPP con respecto a la EPT, en cambio en ésta será más frecuente la presencia de Staphylococcus spp y hongos. 2.3.1 Endocarditis Protésica Precoz: Varios estudios avalan el hecho de que la etiología más frecuente es el SCN y el más representado en este grupo es el S. epidermidis. Este grupo de estafilococos tienen gran afinidad por los materiales o superficies inertes implantadas, especialmente los polímeros (33). C. Piper comunicó una serie de 34 casos comparándola con una serie histórica europea de 68 casos obteniendo los resultados que se muestran en la tabla 1 (29). 25 Tabla 1. Etiología endocarditis protésica precoz MICROORGANISMO EUROPA (n=68) % Piper C. (n=34) % S. epidermidis 29 43 S. aureus 18 13 Streptococcus spp 6 3 Enterococcus spp 6 2 HACEK 18 17 Hongos 9 6 Polimicrobianas 6 - Otras 6 12 Cultivo Negativo 3 4 Otro estudio realizado en la Cleveland Clinic, recoge 77 casos de EPP de un total de 7043 prótesis implantadas en su centro (34). En esta serie también hay predominio de SCN (52%), seguidos de los hongos (13%), S. aureus (10%), Enterococcus spp (8%), Streptococcus spp (5%), Otros (5%) y cultivos negativos (2.5%). También A. Karchmer (35) publica la etiología de una cohorte con 175 casos de EPP con una distribución porcentual similar a las anteriores (Tabla 2). 32 de 53 endocarditis protésicas de un total de 1465 implantes consecutivos (3.6%) no encontrando tampoco diferencias significativas entre mayor incidencia de afectación aórtica o mitral. Es importante el hecho de que la afectación valvular sea aórtica o mitral porque no se van a comportar de la misma manera. En la endocarditis protésica mitral es de destacar la presencia de grandes vegetaciones hasta en el 20% de los pacientes en algunas series que incluso pueden ocasionalmente provocar obstrucción valvular. Por el contrario las infecciones de la válvula aórtica producen con más frecuencia por su posición en el corazón invasión del miocardio, formando abscesos que pueden incluso llegar a drenar al pericardio o afectar a los tejidos de conducción produciendo por tanto bloqueos cardiacos. Este diferente comportamiento es una constante en la literatura tanto en las series procedentes sólo de autopsias (y por tanto las más graves) como en series que analizan tanto cirugía como autopsias (40). 2.4.2 Tipo de válvula: A la hora de decidir si implantamos una válvula protésica metálica o biológica podemos preguntarnos si existe el mismo riesgo de endocarditis para una que para otra. Varios trabajos han intentado responder a esta pregunta. En la tabla 9 se recoge la incidencia de endocarditis protésicas publicados por D. Horstkotte donde la incidencia en endocarditis protésica tardía es menor en prótesis metálicas que biológicas (41). A. Arvay (26) comunicó una pequeña serie de 27 casos de un total de 912 reemplazos en 4 años. El riesgo fue mayor en bioprótesis, tanto en los primeros 12 meses como en el seguimiento a 5 años. La EPP apareció en 19 de 329 pacientes (5.8%) con prótesis biológica mientras que sólo ocurrió en 8 de 583 (1.4%) portadores de válvula metálica, siendo ésta una diferencia estadísticamente significativa (p<0.005). A los 5 años de seguimiento el 90.7% de las válvulas biológicas y el 98.4% de las 33 metálicas estaban libres de endocarditis (p<0.005). Por lo que en esta serie el ser portador de una prótesis biológica tendría mayor riesgo de padecer una endocarditis tanto en el primer periodo (11 meses) como en el segundo (12 meses-5 años). Tabla 9. Incidencia EPT según D. Horstkotte (41) Posteriormente P. Bloomfield en un seguimiento a 12 años de 533 pacientes, comparando una válvula biológica porcina con una metálica (válvula Bjork-Shiley) no encontró diferencias significativas entre la incidencia de endocarditis de las válvulas metálicas (3.7%) y las biológicas (4.6%). Datos similares fueron comunicados por K. Hammerweister et al (42,43). Y un último trabajo: F. Grover en un estudio randomizado; a un grupo de 522 pacientes se les implantó una válvula metálica (prótesis Bjork-Shiley) y a otro con 510, una biológica porcina (prótesis Hancock), observando que no existían diferencias en el riesgo de endocarditis protésica precoz o tardía, recibiera el paciente una prótesis biológica o metálica (27). Nos encontramos por tanto varios trabajos que van desde 1988 hasta 1995 sin una conclusión clara, no esta claro si una válvula biológica tiene más riesgo de presentar una endocarditis que una metálica o viceversa siendo quizás de los estudios anteriores los de P.Bloomfield, K. Hammerweister y F. Grover los de mayor evidencia científica por ser estudios randomizados y los tres obtienen la misma conclusión: no existe mayor riesgo de endocarditis al implantar una válvula u otra. Una vez que parece que esto está demostrado tanto S. Calderwood como T. Ivert lo matizarán. S. Calderwood presenta una serie de 2642 pacientes de los cuales 116 Protesica Tardía Biológica Metálica Aórtica 0.55% pacientes/año 0.22% pacientes/año Mitral 0.47% pacientes/año 0.32% pacientes/año 34 desarrollan endocarditis, observa que el riesgo de padecer una endocarditis protésica en los 3 primeros meses es mayor si la válvula es metálica que biológica (p=0.02). En cambio a partir del mes 12 del implante el riesgo es mayor si la válvula es biológica que si es metálica (p=0.004). Además el riesgo acumulado será igual para ambas válvulas a los 5 años de implantadas (Fig. 5). Estos datos son explicados por las características propias de cada válvula: la metálica es más vulnerable al principio a la contaminación intraoperatoria y perioperatoria, sobre todo en la zona de las suturas hasta que éstas se epitelizan, en cambio las biológicas es con el paso del tiempo que van degenerando y presentando una superficie más irregular cuando se facilita la adhesión de los microorganismos que provocarán la endocarditis (23, 44). Fig. 5. Riesgo acumulado de endocarditis protésica en pacientes con prótesis mecánicas o porcinas (19) Los números entre paréntesis en el eje de abscisas es el número de pacientes en cada grupo en seguimiento en ese mes T. Ivert et al comunicaron un mayor riesgo de EPP en las válvulas metálicas con respecto a las biológicas llegando incluso a triplicarse este riesgo, aunque él en su serie CALDERWOOD et al. ative staphylococci (81%) began within 12 months of valve replacement. Thirty-six of 43 strains (84%) of coagulase-negative staphylococci causing infection within 12 months of surgery were resistant to methicillin as compared with three of 10 strains (30%) causing infection later (p = .001). The frequency of methicillin resistance did not differ between strains from cases in the first 6 months after surgery (83%) and strains causing infection in the period 6 to 12 months after surgery (85%). Incremental risk factors for PVE. Recipients of multiple valves had a higher risk of PVE throughout the follow-up interval than recipients of single valves (p = .01) (figure 2). This higher risk was particularly evident in female subjects (p < .0001) but was not present in male patients. Within the group of multiple valve recipients, significant risk factors for the development of PVE included advancing age (p = .01), concomitant procedure at the time of valve replacement (p = .04), and possibly female sex (p = .08). When patients with onset of PVE less than 12 months after surgery were analyzed separately from those with later onset, advancing age was a significant risk factor for late PVE (p = .04) but not for early onset. The time course of development of PVE ent for recipients of mechanical valves aw with those of porcine valves (figure 3). R4 Q.4 c1) 0.16 0.14 (202) (16' f 122) (82) (5 (1,852) (f472) (1,223) (918/ (64 D r I I 0 12 24 36 48 6C MONTHS OF FOLLOWUP FIGURE 2. Cumulative hazard of PVE compared in i recipients and single valve recipients. Data points are mea SEM). Figures in parentheses along the abscissa refer to patients in each group being followed at the start of ti interval. 0.08r mLu K -. 0.06 0.04 PORCINE MECHANICAL (678) (1,376) (577) (1,055) 12 24 (5tO) (474) (425) (835) (526) (269) 36 48 60 (M) (A) MONTHS OF FOLLOWlUP FIGURE 3. Cumulative hazard of PVE compared in recipients of mechanical prostheses and porcine prostheses. Data points are mean values ( + 1 SEM). Figures in parentheses along the abscissa refer to the number of patients in each group being followed at the start of the subsequent interval. was differmechanical valves had a higher risk of PVE in the 3 s compared months after surgery (p = .02) but recipients of porecipients of cine valves had a higher risk of infection 12 months or more after surgery (p = .004). These differences in risk persisted unchanged when potentially confounding variables were accounted for in the Cox model. Although the time course of development of PVE was different between recipients of mechanical and porcine MULTIPLE valves, the cumulative risk of PVE was not significantly different by 5 years of follow-up. There was no difference overall in the risk of PVE between recipients of aortic and mitral prostheses or between male and female subjects (table 2). However, significant interactions occurred between these variables in the Cox model. For aortic valve recipients, risk SINGLE factors for PVE included male sex (p = .004) and possibly prolonged cardiopulmonary bypass time (p = .07). When infections during the year after surgery were analyzed separately from those occurring later, 42 (-) male sex was a significant risk factor for the development of PVE within 12 months of surgery (p = .008) but not later. Recipients of porcine valves were at higher risk of PVE than those of mechanical valves 12 months or more after surgery (p = .03). In addition, multiple valve bps iewsasnf an values ( ± 1 prolonged cardiopulmonary bypass time was a signifithe number of cant risk factor for the later development of PVE (p he subsequent .01). For mitral valve recipients, those with porcine valve 34 CIRCULATION by guest on July 16, 2015http://circ.ahajournals.org/Downloaded from 35 refiere igual riesgo en el caso de la EPT tanto para biológicas como metálicas. Calderwood explicará que estos datos difieren de los suyos en que su serie es más extensa que la de Ivert (116 vs 53 casos) y que en su serie existe mayor número de válvulas biológicas. Por lo tanto y para concluir este apartado podemos decir que ambos tipos de válvulas tienen un riesgo acumulado similar a lo largo de los años de implante por lo tanto esto no debe hacernos decidir por implantar un tipo de válvula u otro al paciente (dependerá de otros factores) pero mientras que las prótesis metálicas tienden a tener más riesgo de infección al principio de la vida de la válvula, las prótesis biológicas lo van a desarrollar a lo largo del paso del tiempo. 2.4.3 Número de válvulas: Es otro factor de riesgo importante a la hora de desarrollar una endocarditis protésica, a mayor número de válvulas implantadas mayor riesgo de padecer endocarditis. Este factor de riesgo es una constante en la literatura y queda reflejado en trabajos como el de S. Calderwood (Fig. 6). 2.4.4 Tiempo transcurrido desde el implante: A medida que pasa el tiempo desde que se implanta la prótesis mayor es el riesgo de que se infecte, ya que se está más expuesto a bacteriemias que puedan colonizar la válvula. El riesgo acumulado de padecer una endocarditis protésica se ha estimado en el 3% en el primer año y transcurridos los 5 años se eleva al 5.7%. (19,23,41). El riesgo acumulado se puede apreciar en la figura 7 (19). 36 Fig. 6. Riesgo acumulado de endocarditis protésica comparado en pacientes con una sola válvula y con múltiples (19) Los números entre paréntesis en el eje de abscisas es el número de pacientes en cada grupo en seguimiento en ese mes Aunque a medida que pasan los años el riesgo acumulado es mayor, proporcionalmente el momento de mayor riesgo va a ser en el primer año y más concretamente en los primeros dos meses que es donde existe el mayor riesgo por la contaminación intra o perioperatoria. (Fig. 7) CALDERWOOD et al. ative staphylococci (81%) began within 12 months of valve replacement. Thirty-six of 43 strains (84%) of coagulase-negative staphylococci causing infection within 12 months of surgery were resistant to methicillin as compared with three of 10 strains (30%) causing infection later (p = .001). The frequency of methicillin resistance did not differ between strains from cases in the first 6 months after surgery (83%) and strains causing infection in the period 6 to 12 months after surgery (85%). Incremental risk factors for PVE. Recipients of multiple valves had a higher risk of PVE throughout the follow-up interval than recipients of single valves (p = .01) (figure 2). This higher risk was particularly evident in female subjects (p < .0001) but was not present in male patients. Within the group of multiple valve recipients, significant risk factors for the development of PVE included advancing age (p = .01), concomitant procedure at the time of valve replacement (p = .04), and possibly female sex (p = .08). When patients with onset of PVE less than 12 months after surgery were analyzed separately from those with later onset, advancing age was a significant risk factor for late PVE (p = .04) but not for early onset. The time course of development of PVE ent for recipients of mechanical valves aw with those of porcine valves (figure 3). R4 Q.4 c1) 0.16 0.14 (202) (16' f 122) (82) (5 (1,852) (f472) (1,223) (918/ (64 D r I I 0 12 24 36 48 6C MONTHS OF FOLLOWUP FIGURE 2. Cumulative hazard of PVE compared in i recipients and single valve recipients. Data points are mea SEM). Figures in parentheses along the abscissa refer to patients in each group being followed at the start of ti interval. 0.08r mLu K -. 0.06 0.04 PORCINE MECHANICAL (678) (1,376) (577) (1,055) 12 24 (5tO) (474) (425) (835) (526) (269) 36 48 60 (M) (A) MONTHS OF FOLLOWlUP FIGURE 3. Cumulative hazard of PVE compared in recipients of mechanical prostheses and porcine prostheses. Data points are mean values ( + 1 SEM). Figures in parentheses along the abscissa refer to the number of patients in each group being followed at the start of the subsequent interval. was differmechanical valves had a higher risk of PVE in the 3 s compared months after surgery (p = .02) but recipients of porecipients of cine valves had a higher risk of infection 12 months or more after surgery (p = .004). These differences in risk persisted unchanged when potentially confounding variables were accounted for in the Cox model. Although the time course of development of PVE was different between recipients of mechanical and porcine MULTIPLE valves, the cumulative risk of PVE was not significantly different by 5 years of follow-up. There was no difference overall in the risk of PVE between recipients of aortic and mitral prostheses or between male and female subjects (table 2). However, significant interactions occurred between these variables in the Cox model. For aortic valve recipients, risk SINGLE factors for PVE included male sex (p = .004) and possibly prolonged cardiopulmonary bypass time (p = .07). When infections during the year after surgery were analyzed separately from those occurring later, 42 (-) male sex was a significant risk factor for the development of PVE within 12 months of surgery (p = .008) but not later. Recipients of porcine valves were at higher risk of PVE than those of mechanical valves 12 months or more after surgery (p = .03). In addition, multiple valve bps iewsasnf an values ( ± 1 prolonged cardiopulmonary bypass time was a signifithe number of cant risk factor for the later development of PVE (p he subsequent .01). For mitral valve recipients, those with porcine valve 34 CIRCULATION by guest on July 16, 2015http://circ.ahajournals.org/Downloaded from 37 Fig. 7. Riesgo acumulado de endocarditis protésica en todos los pacientes con prótesis (19) Los números entre paréntesis en el eje de abscisas es el número de pacientes en cada grupo en seguimiento en ese mes (19) 2.4.5 Endocarditis activa previa: El hecho de implantar una válvula sobre un lecho quirúrgico donde hay una endocarditis aumenta el riesgo de que esa prótesis se infecte. Para A. Arvay este antecedente incrementa el riego de sufrir endocarditis protésica unas 7 veces en relación a que la válvula se implantara por otra indicación (26). También para T Ivert la presencia de endocarditis previa es un factor de riesgo importante para que la nueva prótesis se infecte, incluso añade que ese mayor riesgo existe y que no tiene porque ser la nueva infección por el mismo microorganismo que había provocado la previa (25). PATHOPHYSIOLOGY AND NATURAL HISTORY-ENDOCARDITIS TABLE 2 Distribution of study group and incidence of PVE by valve position and sexA Valve position Sex AVR MVR TVR Multiple Total Male 47/878 13/353 0/3 3/111 6311345 (4.7%) Female 8/419 28/657 0/2 17/185 53/1263 (4.2%) Total 55/1297 41/1010 0/5 20/296 116/2608 (4.4%) (4.2%) (4.1%) (6.8%) AVR = aortic valve replacement; MVR = mitral valve replacement; TVR = tricuspid valve replacement. ANumerator is the number of patients developing PVE in the followup interval; denominator is the number of patients with follow-up after hospital discharge. Percentage figures refer to incidence of PVE in each group. coronary artery bypass surgery in 587 of 2608 patients (23%), other procedures using prosthetic material (such as repair of aortic aneurysms, patch closure of atrial or ventricular septal defects, repair of aortic coarctation) in 81 patients (3%), associated valve procedures without valve replacement (such as valvuloplasty or valvulotomy) in 69 patients (3%), and miscellaneous associated procedures in 151 patients (6%). Incidence of PVE. During the follow-up interval, 1 16 of 2608 patients (4.4%) developed PVE. The incidence of PVE by valve position and sex is shown in table 2. The cumulative hazard function for PVE is shown in figure 1. The actuarial risk of PVE was 3. 1% at 12 months and 5.7% at 60 months. Bacteriology of infection. The distribution of cases of PVE by infecting organism and by time of onset after surgery is shown in table 4. The distribution of organisms was similar in patients with onset of infection within 2 months of surgery, between 2 and 6 months after surgery, and between 6 and 12 months after surgery. Coagulase-negative staphylococci caused 22 of 38 (58%) and 41 of 72 (57%) cases of PVE during the initial 2 months and 12 months after surgery, respectively. Patients with onset of PVE more than 12 TABLE 3 Distribution of single valve recipients by valve position and valve type Valve position Valve type AVR MVR TVR Total Starr-Edwards 329 205 0 534 Bjork-Shiley 134 113 0 247 Hancock 514 414 3 931 Carpentier-Edwards 319 275 2 596 St. Jude 1 3 0 4 Total 1297 1010 5 2312 Vol. 72, No. 1, July 1985 0.06 0~~~~~~~~~~~~0 g 0.04 (2,054J) (f,6 (1,345J (XJ (694) (44f) (210) 0 12 24 36 48 60 72 84 MONTHS OF FOLLOW-UP FIGURE 1. Cumulative hazard of PVE for all patients. Data points are mean values ( 1 SEM). Figures in parentheses along the abscissa refer to the number of patients being followed at the start of the subsequent interval. months after valve replacement showed a different pattern of infecting organisms, with streptococci and the fastidious gram-negative coccobacilli (such as Actinobacillus, Cardiobacterium, and Hemophilus spp) predominating. The distribution of infecting organisms did not differ by valve position, valve type, or sex. The majority of infections caused by coagulase-negTABLE 4 Distribution of patients with PVE by time of onset after surgery and infecting organism Time of onset after surgery Infecting organism <2 mo 2-6 mo 6-12 mo >12 mo Total Coagulase-negative staphylococci 22 6 13 10 51 Gram-negative bacilli 2 0 1 1 4 Diphtheroids 4 0 0 1 5 Fungi 2 0 2 1 5 Staphylococcus aureus 2 1 2 5 10 StreptococciA 0 0 1 12 13 Enterococci 0 1 1 4 6 Fastidious gram-negative coccobacilliB 0 0 1 7 8 Other and mixed 3C 2C 0 1 6 Culture-negative 3 2 1 2 8 Total 38 12 22 44 116 AExcludes enterococci. BActinobacillus, Cardiobacterium, and Hemophilus. Clncludes one patient infected with coagulase-negative staphylococci plus a second organism. 33 by guest on July 16, 2015http://circ.ahajournals.org/Downloaded from 38 2.4.6 Sexo del paciente: Se ha cuantificado que el riesgo de padecer una endocarditis protésica es el doble en el varón que el mujer (p=0.04), la razón no está muy aclarada aunque se aboga por la teoría de que podría ser consecuencia del rasurado del vello del tórax en el preoperatorio y la subsiguiente foliculitis (24). Otra posible teoría sería el sondaje uretral ya que la del varón al ser una uretra más larga y más curva es más traumática a la hora del sondaje y esto podría provocar más bacteriemias. Otras series como la de J. Van Der Meer también han encontrado una mayor incidencia en varones, aunque no tan marcada: Así la presencia de endocarditis protésica en varones era del 57% frente a las mujeres con un 43% (p<0.0001) (45). 2.4.7 Edad: La edad avanzada es para algunos autores también un factor de riesgo para padecer EPT (19) aunque para otros el hecho de que estas endocarditis sean más frecuentes en personas mayores sería porque las personas de edad avanzada son portadores con más frecuencia de válvulas protésicas. Sea como fuere puede ser que no sea por la edad en si mismo si no porque estos pacientes en general están sometidos a mayores manipulaciones, mayores estancias hospitalarias, etc… 2.4.8 Tiempo de bypass cardiopulmonar: es un factor de riesgo reconocido aunque tendría poco peso en comparación con otros más importantes. Al ser la intervención quirúrgica más prolongada, va a ser mayor el tiempo de exposición del campo quirúrgico y por tanto de la posibilidad de contaminación intraoperatoria (19,23). 2.4.9 Procesos invasivos: Si nos centramos en los distintos procedimientos invasivos que se pueden realizar sobre el corazón y su posibilidad de desarrollar o no 39 endocarditis, estos se pueden dividir en 4 grupos, alto riesgo, riesgo intermedio, bajo riesgo y riesgo desconocido. 1. Alto riesgo: Aquellos portadores de válvula protésica sea cual sea su localización y el tipo de válvula. También tienen alto riesgo de sufrir endocarditis tras manipulación cardiaca los que presentan tetralogía de Fallot y enfermedades cardiacas congénitas cianóticas complejas. 2. Riesgo intermedio: Aquellos tratados quirúrgicamente de defecto septal ventricular o valvulotomías. 3. Bajo riesgo: Aquellos pacientes con ductus arterioso, trasplante cardiaco, implante de electrodos intracavitarios, coartación de aorta, defecto auricular septal y estenosis pulmonar. Así vemos como el ser portador de una prótesis cardiaca es, junto con la tetralogía de Fallot y las enfermedades cardiacas congénitas cianóticas complejas, una patología de alto riesgo para desarrollar endocarditis protésica, por ello será fundamental aplicar la profilaxis necesaria previa al procedimiento (46). 2.4.10 Cirujano principal que interviene en el recambio valvular: Algunos trabajos han encontrado como factor de riesgo que el cirujano principal fuera un residente. Así F. Grover et al (27) comunicaron que los factores preoperatorios predictores de desarrollar una endocarditis en el análisis multivariante de su estudio fueron: presentar una endocarditis activa en el momento del implante, lesión valvular previa (generalmente afectación de dos o más válvulas), hipoxia preoperatoria (presión arterial de oxigeno menor de 80 mmHg) y que el cirujano principal fuera un residente. 40 2.5 CLÍNICA En términos generales podemos decir que con la excepción de la disfunción valvular y la invasión miocárdica que son más frecuentes en las endocarditis protésicas, los hallazgos clínicos encontrados en esta entidad son similares a los de las endocarditis nativas (37). En la tabla 10 se recogen las características clínicas de una serie general de endocarditis protésicas de 93 casos producto de la fusión de dos estudios (47, 48) y en la tabla 11 las diferencias en la clínica entre la EPP y entre la EPT (37). Tabla 10. Hallazgos clínicos endocarditis protésica 2.5.1 Fiebre: Es el signo más frecuente como manifestación clínica en todas las series oscilando entre el 94-100%, si comparamos con la endocarditis nativa generalmente está menos presente habiendo trabajos que encuentran una frecuencia de la fiebre del 75% en las endocarditis protésicas y del 82% en las endocarditis nativas (49,50). En la una evaluación de un proceso febril sin foco evidente en un portador de una válvula cardiaca, la fiebre es casi siempre el “síntoma guía” que nos va a hacer pensar en la posibilidad de que el paciente tenga una endocarditis protésica (51). HALLAZGO % Fiebre 94% Nuevo soplo 48% Leucocitos >12.000 cel/mL 44% Esplenomegalia 15% Embolismos 11% Insuficiencia cardiaca congestiva 25% Shock 35% 41 Puede estar ausente en ancianos y en pacientes con enfermedades crónicas (insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, etc…) o ser de bajo grado o intermitente, aunque en las formas agudas producidas por microorganismos muy invasivos como S. aureus, la fiebre habitualmente es elevada o francamente “héctica”. Tabla 11. Manifestaciones clínicas/analíticas entre endocarditis protésica precoz y tardía 2.5.2 Nuevo soplo o cambio del preexistente: Es el segundo signo clásico de la endocarditis y que nos va a hacer sospechar de su presencia. Este soplo puede no ser audible en la evaluación inicial del paciente, pero puede aparecer a lo largo del curso de la enfermedad. Es por ello fundamental el examen rutinario cuidadoso de aquellos enfermos en los que sospechemos endocarditis y no presenten soplo al inicio del cuadro o cambie a lo largo del mismo (52). La sospecha diagnóstica de una endocarditis protésica a partir de la escucha de un soplo es más compleja que en los pacientes con válvulas nativas ya que la válvula protésica, ya sea biológica o metálica, la mayor parte de las veces tienen un soplo HALLAZGO Precoz Tardía Fiebre 95-100 % 95-100 % Nuevo soplo o cambiante 50-70 % 40-60 % Insuficiencia. cardiaca congestiva 30-100 % 30% Shock 33 % 30% Anomalías conducción 15-20% 5-10% Esplenomegalia 20-30 % 10-40 % Embolismos periféricos 5-30 % 10-40 % Petequias 30-60% 40-50 % Nódulos Osler, Janeway o Roth 5 % 15 % Anemia 75 % 75 % Leucocitosis ≥ 10500 cle/mL 40 % 30-50 % 48 Tabla 13. Abscesos paravalvulares La clínica que puede dar un absceso es variable: fiebre persistente, bacteriemia prolongada, aparición de nueva regurgitación, bloqueos cardiacos, insuficiencia cardiaca… por ello su diagnóstico previo a la mejora en la ecocardiografía era complejo y esta complicación se detectaba o bien en la cirugía o bien en la necropsia pues llevaba asociada una alta mortalidad. Actualmente gracias al uso rutinario de la ecocardiografía y más concretamente de la ecocardiografía transesofágica es posible conocer su existencia previamente y llevar a cabo cirugía cardiaca para intentar repararlo, lo que ha hecho cambiar pronóstico de estos pacientes ya que previamente presentaban un pronóstico infausto al no ser detectado el absceso y no ser intervenidos. Actualmente la mortalidad de esta complicación se haya en torno al 40% siendo la previa al eco transesofágico cercana al 75% (59, 69,70). En cuanto a los microorganismos responsables de la formación de abscesos el más frecuente es el S. aureus (hasta el 50%), seguido del SCN probablemente por su importante presencia en la EPP y en tercer lugar el S. viridans más por su alta frecuencia que por su agresividad (68, 88). SERIE Protésica precoz Protésica tardía Protésicas (precoces + tardías) Nativas A. Wang; n=556 (36) - - 29.7 % 11.7 % J San Roman n=87 (69) 63% 38% 34.4 % - B. Ismail; n=58 (64) - - 36% - W. Daniel, n=118 (68) - - 50% 33% H. Alonso; n=133 (67) - - 29% - 49 2.6.3 Fístulas intracardiacas: Es una complicación poco frecuente que aparece como consecuencia de la progresión de la infección. Comienza, como un absceso perivalvular (generalmente en posición aórtica) que en su avance pueden abrirse hacia las distintas cavidades cardiacas o hacia el pericardio creando fístulas. Generalmente la extensión va a ser a aurícula izquierda, a ventrículo derecho o a aurícula derecha. La formación de cualquiera de estas fístulas o varias de ellas a la vez va a crear shunts intracardiacos lo que a su vez puede generar un mayor deterioro clínico y una mayor inestabilidad hemodinámica. Es una complicación importante ya que presentan una alta tasa de fallo cardiaco y de mortalidad (70-73). Su prevalencia en endocarditis protésica se ha estimado en torno al 3.5%, mientras que en endocarditis nativas en torno al 1.8%. Dado que los abscesos van a ser más frecuentes en posición aórtica también lo van a ser las fístulas y para su detección es mucho más rentable la ecografía transesofágica que la transtorácica. 2.6.4 Alteración en el sistema de conducción: Es generalmente secundaria a la invasión del sistema de conducción cardíaca por un absceso paravalvular, y se van a manifestar en forma de bloqueos cardiacos. Pueden existir distintos tipos de bloqueos según si las fibras del sistema de conducción se ven afectadas directamente por la invasión de la infección (bloqueo permanente) o si se ve afectado por el edema de la infección próxima pero que no llega a invadirlo (bloqueo que puede ser transitorio si la cirugía o el tratamiento médico instaurado son eficaces). Otro mecanismo mucho menos frecuente de bloqueo cardiaco en una endocarditis sería la embolización por una vegetación en la arteria del nodo auriculoventricular. Dado que son secundarios en la mayor parte de los casos a abscesos paravalvulares será más frecuente en endocarditis protésicas que nativas y dentro de las protésica en la EPP que en la EPT (Tabla 14) (37). 50 Tabla 14. Bloqueos cardiacos La presencia de bloqueo va a ser más frecuente si la endocarditis es aórtica y según que parte del sistema de conducción afecte podrá ser un bloqueo de rama, un bloqueo fascicular o un bloqueo auriculoventricular. Aunque la producción de un bloqueo cardiaco por una endocarditis mitral va a ser menos frecuente, dado la localización de esta válvula próxima al nodo auriculoventricular la extensión de la infección hacia el septo interventricular clásicamente produce un bloqueo auriculoventricular de primer o segundo grado. Ante la presencia de un bloqueo infranodal en una endocarditis deberemos sospechar la presencia de absceso, presentando este hecho un alto valor predictivo positivo pero una baja sensibilidad. Dado que a veces los bloqueos pueden ser transitorios por estar producidos por edema y no por invasión directa de las fibras de conducción, si el paciente está estable se recomienda esperar 3-5 días con tratamiento antibiótico (incluso con marcapasos transitorio) antes de tomar actitudes más agresivas (74). 2.6.5 Afectación pericárdica: La frecuencia se sitúa en torno al 5% en autopsias y en torno al 2% en series que incluyen autopsias y cirugías. Al ser una complicación muy poco frecuente es difícil saber si es más frecuente en endocarditis protésica que nativa o en EPP o tardía (63). SERIE Protésica precoz Protésica tardía J. Chastre (28) 15-20% 5-10% M. Nonaka n=47 (66) 11.5% 4.7 % H. Alonso; n=133 (67) 8.3% 10.1% 51 La complicación más temida del pericardio en una endocarditis protésica es la pericarditis purulenta que generalmente está relacionada con la presencia del S. aureus aunque no es exclusiva de este microorganismo. Va a ser el resultado de la extensión o apertura a la cavidad pericárdica de un absceso miocárdico, por la ruptura de un seno de Valsalva o por diseminación bacteriémica hasta la superficie del pericardio. Esta complicación presenta una alta mortalidad y requerirá drenaje urgente y/o cirugía. En algunos pacientes con microorganismos menos virulentos se han encontrado derrames pericárdicos estériles. El mecanismo de producción en este caso parece ser por una reacción inmune cruzada con elementos del pericardio que provocaría una pericarditis inflamatoria. En esta situación poco frecuente, sería suficiente la pericardiocentesis si existe riesgo o presencia de taponamiento cardiaco, al contrario que en la pericarditis purulenta que generalmente presenta una alta mortalidad y precisa por lo general desbridamiento quirúrgico (70). 2.6.6 Embolismos en sistema nervioso central (SNC): Aunque la endocarditis protésica es una enfermedad que afecta primariamente al corazón tiene capacidad de afectar casi a cualquier órgano debiéndola por tanto elevarla a la categoría de enfermedad sistémica. Uno de los órganos que con frecuencia se suele afectar es el SNC, esta afectación generalmente se va a traducir en infartos isquémicos o hemorrágicos por embolismos a distancia, hemorragias cerebrales por debilitación de los vasos sanguíneos (aneurisma micótico o arteritis infecciosa) o complicaciones infecciosas por siembra microbiológica a distancia (meningitis, encefalopatía o absceso cerebral) que a veces pueden preceder al diagnóstico de endocarditis e incluso darnos la “alerta” sobre la posible presencia de una infección valvular como causante del cuadro neurológico que estamos atendiendo (75,76). 52 De las distintas manifestaciones neurológicas ya comentadas la más frecuente son los embolismos que provocan un accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico y que desde el punto de vista de la clínica habitualmente se van a presentar como un déficit focal neurológico. Es importante precisar que el total de las manifestaciones neurológicas se va a ver influenciado por la anticoagulación a la que el paciente con prótesis metálica está sometido durante toda su vida o el portador de prótesis biológica durante los primeros tres meses o si está anticoagulado por otra causa. Así las complicaciones en el SNC de los pacientes insuficientemente anticoagulados alcanzaron tasas del 38-71%, comparados con solo el 8-10% de los que estaban correctamente anticoagulados. En cambio cuando los pacientes bien anticoagulados desarrollaron complicaciones neurológicas estos tenían un riesgo superior de complicaciones hemorrágicas mayores (28). La frecuencia global se estima en torno al 20-40% y parece que son más frecuentes en EPT que precoces. Son complicaciones muy importantes ya que pueden ser muy invalidantes e incluso mortales procediendo de una endocarditis que podía ser a veces fácilmente resuelta. En un estudio de B. Almirante con 282 endocarditis (incluyendo protésicas y nativas) de las cuales 50 presentaban complicaciones neurológicas los factores que se relacionaron con la mortalidad fueron la presencia de endocarditis protésica, la existencia de hemorragia cerebral o infección del SNC, estar producida por S. aureus y la presencia de anticoagulación. Además se observó que la presencia de complicaciones neurológicas en un 40% fue por S. aureus (76). Esta relación de las complicaciones neurológicas con el S. aureus se recoge frecuentemente en la literatura siendo el microorganismo más implicado en la afectación del SNC en el caso de una endocarditis (protésica o nativa) (75-78). 53 2.6.7 Embolismos distintos al SNC y metástasis sépticas: Los pacientes con endocarditis pueden desarrollar metástasis sépticas prácticamente en cualquier órgano o localización del organismo. La frecuencia con que se produce en las endocarditis protésicas es en torno al 10-20%. La más frecuente es la embolia esplénica que a veces es asintomática por lo que ante una fiebre persistente en un paciente con endocarditis hay que contemplar esta posibilidad, generalmente en caso de absceso esplénico se puede drenar mediante punción percutánea o en casos de grandes abscesos esplenectomía. Si es sólo un embolismo con infarto esplénico secundario generalmente se opta por tratamiento conservador a menos que la afectación sea muy importante, otras posibilidades de metástasis sépticas serían en articulaciones, riñón, músculo o hueso (osteomielitis vertebral o de huesos largos) o embolismos sistémicos en arterias de miembros, mesentéricas o renales con la consecuente afectación de los órganos irrigados por dichas arterias (47,48,77). 2.6.8. Afectación renal: Independientemente de la toxicidad renal generada por los antibióticos, la afectación renal es especialmente frecuente en pacientes con endocarditis por S. aureus, puede presentarse como hematuria, glomerulonefritis o infartos renales secundarios a embolismos o a la formación de inmunocomplejos (inmunoglobulinas y complemento en la membrana glomerular). Su frecuencia en endocarditis protésica es alrededor del 30% (21). La glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos es infrecuente a día de hoy especialmente en pacientes que se diagnostican de manera temprana y son tratados de manera rápida, en cambio era una causa de muerte frecuente en la era preantibiótica. 54 Los fármacos implicados en la insuficiencia renal usados en endocarditis según las guías y consenso de tratamiento son principalmente la vancomicina y los aminoglucósidos, especialmente en pacientes con edad avanzada o comorbilidades previas que afecten al riñón (diabetes mellitus, hipertensión arterial…) (70,79). 2.6.9 Sepsis grave/shock: La sepsis grave y el shock séptico son una de las complicaciones más temidas de la endocarditis infecciosa por la alta mortalidad que llevan aparejadas, existiendo a pesar de eso escasos datos sobre el desarrollo de esta entidad y el abordaje médicoquirúrgico más adecuado. Su frecuencia en la endocarditis es variable, ya que está muy vinculado al tipo de germen que lo provoca, estando generalmente asociado al S. aureus, aunque en general podemos decir que la frecuencia de la sepsis grave/shock séptico en la endocarditis protésica se encuentran en torno al 25-30% estas cifras pueden variar mucho según si las series registran sólo el shock séptico: 9.5% para G. Romano o ambas juntas: 24% H. Alonso o 29.7% de M. Nonaka (63, 66, 67). Cómo una infección localizada en el corazón provoca un fallo multiorgánico e hipotensión no está muy claro, hay autores que opinan que esto es debido a que la infección aunque local, produce bacteriemias y las bacterias circulantes y sus productos estimularían la reacción inflamatoria en los vasos sanguíneos y en el resto de tejidos produciendo la disfunción de órganos y la hipotensión. Otra hipótesis nos vendría a decir que las bacterias circulantes no actuarían como desencadenante del shock séptico porque está demostrado que el riesgo de desarrollar sepsis severa y shock séptico no se correlacionan directamente con la carga bacteriana existente en el aislamiento de la sangre del paciente, por lo que quizás sean las toxinas bacterianas u otros mediadores sistémicos o locales los que actúen como desencadenantes de esta entidad (89, 90). 55 Los factores que se relacionan con la aparición del shock séptico no están muy estudiados, C. Olmos presenta una cohorte de 894 episodios de endocarditis (nativas y protésicas) donde un 17% de los pacientes presentaron shock séptico y los factores que se relacionaron con la presencia de esta complicación fueron: diabetes mellitus, insuficiencia renal aguda, infección por S. aureus, taquicardia supraventricular, vegetación >15mm y signos de infección persistente (hemocultivo positivo o fiebre tras 7 días de tratamiento antibiótico apropiado). La actitud terapéutica de estos enfermos es compleja, ya que por su situación clínica se intervienen menos y si se operan presentan mayor mortalidad que aquellos pacientes que se intervienen sin sepsis grave o shock séptico. En la publicación de C. Olmos dentro de los pacientes que desarrollaban shock séptico la mortalidad era menor en aquellos que se intervenían frente a aquellos que sólo eran tratados con tratamiento médico, aunque como dicen los autores: de esto no se puede concluir que todo paciente con shock séptico deba ser intervenido, si no que no todos los pacientes con shock séptico deben ser rechazados para cirugía y que debemos intervenir precozmente a los pacientes con factores de riesgo de desarrollar sepsis grave o shock séptico ya que una vez instaurados la mortalidad es muy alta. (89, 91) 2.7 DIAGNÓSTICO En la actualidad el diagnóstico de endocarditis tanto nativa como protésica se basa en los “Criterios de Duke” definidos por D. Durack y denominados así por haberlos gestado en esta universidad americana. Los originales datan de 1994 (80) que vienen a sustituir a los que existían previamente, los criterios de Von Reyn de 1981 (81), añadiendo el ecocardiograma que no existía cuando Von Reyn describió los suyos y ciertos aspectos epidemiológicos como la adicción a vía parenteral que tampoco se 56 contemplaba previamente. Los progresos en el conocimiento clínico y tecnológico como el uso de la ecocardiografía transesofágica, la alta incidencia de S. aureus o la mejora en las técnicas serológicas para la detección de infección crónica por Coxiella burnetti, han motivado que el mismo grupo de la Universidad de Duke recoja estos cambios y publique sus “Criterios de Duke modificados” en el año 2000 (82), que son los que se usan internacionalmente en al actualidad en el diagnóstico de la endocarditis infecciosa (22). En los criterios de Duke modificados contemplan 3 categorías en función de la certeza diagnóstica: 1. Endocarditis DEFINIDA: CRITERIOS PATOLOGICOS: - Microorganismos demostrados mediante cultivo o tinción histológica en una vegetación, embolismo séptico o absceso intracardiaco - Lesiones patológicas: Vegetación o absceso intracardiaco que confirmen histológicamente una endocarditis infecciosa activa CRITERIOS CLÍNICOS: - Dos criterios mayores ó - Un criterio mayor y dos menores ó - Cinco criterios menores 2. Endocarditis POSIBLE: - Un criterio mayor y uno menor - Tres criterios menores 3. Endocarditis RECHAZADA: - Diagnóstico alternativo evidente ó 57 - Resolución de las manifestaciones sépticas con 4 o menos días de tratamiento antimicrobiano ó - No hallazgo de evidencias patológicas en la cirugía o en la autopsia después de tratamiento antimicrobiano de 4 días o menos - No cumplimiento de los criterios para endocarditis posible En cuanto a los criterios mayores y menores se describen a continuación: - CRITERIOS MAYORES: 1. Hemocultivos positivos: - Dos hemocultivos positivos por microorganismos productores de endocarditis (S. viridans, S. bovis, microorganismos del grupo HACEK, S. aureus y Enterococcus spp) en muestras separadas ó - Hemocultivos persistentemente positivos para microorganismos consistentes con endocarditis infecciosa procedentes de al menos dos muestras obtenidas con más de 12 horas de diferencia ó tres de tres o la mayoría de cuatro o más hemocultivos separados, con una diferencia de una hora al menos entre el primero y el último ó - Un hemocultivo positivo para C. burnetti o determinación de Ac IgG a Fase I (IFI) ≥ 1:800 2. Evidencia de afectación endocárdica: - Ecocardiografía positiva para endocarditis infecciosa (la técnica transesofágica es obligatoria en pacientes con endocarditis protésica, en aquellos previamente catalogados como “posibles” y en pacientes con complicaciones intracardiacas): Masa intracardiaca oscilante, en la válvula o en la estructura de soporte o en la trayectoria de un jet de 64 Al ser una entidad compleja cuyo manejo va a ser multidisciplinar y médicoquirúrgico son muchos los autores que recomiendan que estos pacientes deben ser evaluados y manejados acorde con lo que se denomina en algunos trabajos “Heart Valve Team” que incluiría un especialista en enfermedades infecciosas, un cardiólogo y un cirujano cardiaco e incluso hay quien añade un anestesista cardiaco. La necesidad de este “Heart Valve Team” se recoge en varias guías de práctica clínica como por ejemplo en la guía de 2014 de la American Heart Association y del American College of Cardiology (AHA/ACC) (98) con un grado de evidencia B y en la guía de 2012 de la British Society for Antimicrobial Chemotherapy con grado de evidencia C (99). 2.9.1 Tratamiento antimicrobiano: A pesar de ser una entidad muy bien reconocida desde principios de la década de los 60, prácticamente no existen ensayos clínicos randomizados para el tratamiento de esta entidad y de los distintos microrganismos que la pueden provocar, basándose los clínicos generalmente en las guía americana de la AHA y de la Infectious Diseases Society of America (IDSA) (100), o en la europea de la European Society of Cardiology (ESC) la European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) y la International Society of Chemotherapy (ISC) (101) ambas muy parecidas en cuanto al tratamiento antibiótico en la endocarditis protésica. El tratamiento efectivo de la endocarditis protésica requiere la identificación del microorganismo que la está produciendo, la elección de un régimen bactericida de eficacia probada y un conocimiento de la patología intracardiaca de este tipo de infección y de sus complicaciones intracardiacas que los antimicrobianos no van a ser capaces de resolver con su consiguiente implicación en el recambio valvular y/o otro tipo de cirugía necesaria. 65 Dado que necesitamos un régimen antibiótico lo más activo y específico posible es fundamental no escatimar esfuerzos a la hora de aislar el microorganismo responsable. Cuando evaluamos al paciente con sospecha de una endocarditis protésica que se manifiesta de manera indolente y está hemodinámicamente estable, la terapia antibiótica puede ser retrasada 2 ó 3 días en espera del resultado de los cultivos. Esto adquiere especial relevancia si el paciente ha recibido antibióticos recientemente, ya que si los cultivos iniciales son negativos nos va a permitir tomar nuevos cultivos ya sin antibioterapia. Los pacientes que presentan una sospecha de endocarditis protésica que se manifiesta de manera fulminante o que están hemodinámicamente inestables y pueden incluso requerir cirugía urgente de recambio valvular deben ser tratados empíricamente inmediatamente después de haber obtenido los cultivos. El tratamiento de la endocarditis protésica difiere poco de la endocarditis nativa en general en cuanto a elección de antimicrobianos, aunque sí en cuanto al tiempo de administración de los mismos, el cual es generalmente más prolongado en la endocarditis protésica. Los microorganismo que se van a tratar de manera distinta en cuanto al régimen antimicrobiano en endocarditis protésica y nativa son los del genero Staphylococcus (tanto S. aureus como SCN) y en cuanto al tiempo de duración pero sin diferencias en los antimicrobianos elegidos los Streptocococcus del grupo viridans, los Streptococcus del grupo D y los Enterococcus. Las pautas de tratamiento recomendadas en las etiologías en las que hay diferencia entre nativas y protésicas se recogen en la tabla 17 (101). - Endocarditis por Streptococcus del grupo viridans y de grupo D: El tratamiento de elección si la CMI <0.125 mg/L será Penicilina G 12-18 millones UI intravenosas (iv) repartidas en 6 dosis, otra opción sería amoxicilina 100-200 mg/kg/diaiv en 4-6 dosis o ceftriaxona 2 gr iv en una dosis. Estos regímenes en 66 endocarditis nativa serán de 4 semanas mientras que en endocarditis protésica serán de 6 semanas. Tabla 17. Tratamiento antibiótico en principales etiologías en endocarditis nativas y protésicas MICROORGANISMO RESPONSABLE ENDOCARDITIS NATIVA ENDOCARDITIS PROTÉSICA Streptococcus grupo viridans y grupo D CMI<0.125 mg/L Penicilina G 12-18 mill. UI ó Amoxicilina 100-200 mg/kg/dia ó Ceftriaxona 2 gr Durante 4 semanas Penicilina G 12-18 mill. UI ó Amoxicilina 100-200 mg/kg/dia ó Ceftriaxona 2 gr Durante 6 semanas Streptococcus grupo viridans y grupo D CMI 0.125-2 mg/L Penicilina G 24 mill. UI ó Amoxicilina 200 mg/kg/dia Durante 4 semanas + Gentamicina 3 mg/kg/dia Durante 2 semanas Penicilina G 24 mill. UI ó Amoxicilina 200 mg/kg/dia Durante 6 semanas + Gentamicina 3 mg/kg/dia Durante 2 semanas Staphilococcus spp sensible a meticilina Cloxacilina 12 gr/día 4-6 semanas + Gentamicina 3 mg/kg/día 3-5 dias Cloxacilina 12 gr/día ≥6 semanas + Rifampicina 1200 mg/dia ≥6 semanas + Gentamicina 3 mg/kg/día 2 semanas Staphilococcus spp resistente a meticilina Vancomicina 30 mg/kg/día 4-6 semanas + Gentamicina 3 mg/kg/día 3-5 dias Vancomicina 30 mg/kg/día ≥6 semanas + Rifampicina 1200 mg/dia ≥6 semanas + Gentamicina 3 mg/kg/día 2 semanas Enterococcus spp Amoxicilina 200 mg/kg/dia + Gentamicina 3 mg/kg/dia Durante 4-6 semanas ó Ampicilina 200 mg/kg(dia + Gentamicina 3 mg/kg/dia Durante 4-6 semanas ó Vancomicina 30 mg/kg/dia + Gentamicina 3 mg/kg/dia Durante 6 semanas Amoxicilina 200 mg/kg/dia Durante 6 semanas + Gentamicina 3 mg/kg/dia Durante 4-6 semanas ó Ampicilina 200 mg/kg/dia Durante 6 semanas + Gentamicina 3 mg/kg/dia Durante 4-6 semanas ó Vancomicina 30 mg/kg/dia + Gentamicina 3 mg/kg/dia Durante 6 semanas 67 - Endocarditis por Streptococcus del grupo viridans y de grupo D: La elección del tratamiento antimicrobiano se basa en la susceptibilidad in vitro del Streptococcus responsable de la infección protésica. El tratamiento de elección si la CMI <0.125 mg/L será Penicilina G 12-18 millones UI intravenosas (iv) repartidas en 6 dosis, otra opción sería amoxicilina 100-200 mg/kg/dia iv en 4-6 dosis o ceftriaxona 2 gr iv en una dosis. Estos regímenes en endocarditis nativa serán de 4 semanas mientras que en endocarditis protésica serán de 6 semanas. En la endocarditis protésica no está indicado el tratamiento de 2 semanas de duración con asociación de un aminoglucósido por falta de estudios. Si la CMI esta entre 0.125-2 mg/L el tratamiento de elección será Penicilina G 24 millones UI iv en 6 dosis o Amoxicilina 200 mg/kg/dia iv en 4-6 dosis añadiéndole a una de estas dos opciones Gentamicina 3 mg/kg/dia iv o intramuscular (im) en una dosis. En el caso de la endocarditis nativa la duración sería de 4 semanas para el βlactámico y de dos para el aminoglucósido, en cambio para la endocarditis protésica sería 6 semanas para el β-lactámico y de dos para el aminoglucósido. - Endocarditis protésica estafilocócica: El tratamiento óptimo para esta entidad es un régimen con varios fármacos. Los datos in vitro, modelos animales y la experiencia clínica nos indica que la rifampicina es la única con capacidad para matar los Staphylococcus spp adheridos al material extraño que es una prótesis y por ello es uno de los fármacos fundamentales para los regímenes antibióticos usados para tratar la endocarditis protésica estafilocócica. El problema de la rifampicina es que prescrita en monoterapia genera resistencias, por ello y para prevenirlas el tratamiento 68 antimicrobiano diseñado deben contener además de la rifampicina, dos antibióticos más activos frente al Staphylococcus aislado en cada caso. Los regímenes recomendados en las guías de práctica clínica y documentos de consenso no están basados en la especie aislada (S. aureus o SCN) si no en la resistencia a meticilina del Staphylococcus implicado, escogiendo como pareja de la rifampicina bien cloxacilina o bien vancomicina. Para aislamientos que son susceptibles a gentamicina éste sería el tercer fármaco de elección aunque si el microorganismo identificado el resistente podríamos usar en función del patrón de resistencias otro aminoglucósido o fluorquinolonas. El tratamiento de elección para la endocarditis nativa por Staphylococcus spp sensibles a meticilina sería cloxacilina 12 gr/dia iv en 4-6 dosis durante 4-6 semanas asociada a Gentamicina 3 mg/kg/dia iv o im en 2 ó 3 dosis durante 3-5 días mientras que en endocarditis protésicas sería cloxacilina a 12 gr/dia iv en 4-6 dosis durante ≥6 semanas con Rifampicina 1200 mg iv u oral en dos dosis durante ≥6 semanas con Gentamicina 3 mg/kg/día 2-3 dosis iv o im durante dos semanas. En el caso de la endocarditis nativa por Staphylococcus spp resistentes a meticilina el tratamiento de elección sería Vancomicina 30 mg/kg/día iv en dos dosis durante 4-6 semanas con Gentamicina 3 mg/kg/dia iv o im durante 3-5 días, mientras que en el caso de la endocarditis protésica sería Vancomicina 30 mg/kg/día iv en dos dosis durante ≥6 semanas con Rifampicina 1200 mg iv u oral en dos dosis durante ≥6 semanas con Gentamicina 3 mg/kg/día 2-3 dosis iv o im durante dos semanas. - Endocarditis protésica enterocócica: El tratamiento va a ser idéntico en ambos tipos de endocarditis cambiando sólo la duración del mismo, así el de elección sería Amoxicilina 200 mg/kg día iv en 4-6 dosis durante 4-6 semanas en nativas y 6 semanas 69 en protésicas con Gentamicina 3 mg/kg/día iv o im durante 4-6 semanas. Otra opción sería Ampicilina 200 mg/kg/día iv en 4-6 dosis durante 4-6 semanas en nativas y 6 semanas en protésicas con Gentamicina 3 mg/kg/día iv o im durante 4-6 semanas. La tercera posibilidad de tratamiento en caso de resistencia sería Vancomicina 30 mg/kg iv en 2 dosis durante 6 semanas con Gentamicina 3 mg/kg iv en 2-3 dosis iv o im durante 6 semanas, esta opción de Vancomcina más Gentamicina es igual en duración para nativas o protésicas. En casos de resistencias se recomienda la pauta Ceftriaxona + Ampicilina. 2.9.2 Tratamiento quirúrgico: La endocarditis protésica es una enfermedad compleja y sistémica que precisa como ya hemos dicho un abordaje multidisciplinar, especialmente en los casos complicados donde el tratamiento incluye no sólo la administración del antibiótico apropiado si no también la decisión de intervenir quirúrgicamente o no al paciente. Esta decisión deberá ser individualizada en cada caso teniendo en cuenta el estado clínico del paciente, el agente etiológico, la disponibilidad de antibióticos efectivos y la posibilidad de las técnicas quirúrgicas a realizar. La aplicación del EuroSCORE (European System for Cardiac Operative Risk Evaluation): puede ser útil para la toma de decisiones en la evaluación en pacientes con un elevado riesgo quirúrgico (102). Actualmente las indicaciones quirúrgicas para endocarditis protésicas que siguen vigentes se basan en las recomendaciones de 2009 de la ESC/ESCMID/ISC y de 2014 de la AHA/ACC y se dividen en “Fallo cardiaco” (tabla 18), “Infección no controlada” (tabla 19) y “Prevención de embolismos” (tabla 20) (98,101). Estas indicaciones están basadas en estudios observacionales no controlados o en estudios retrospectivos con escaso número de pacientes dado la dificultad que entraña realizar un ensayo clínico aleatorizado para indicación quirúrgica en endocarditis. 70 Las guías no sólo recogen las indicaciones, también recogen la rapidez con la que hay que intervenir a los pacientes, generalmente el tiempo óptimo de la intervención es antes de que sobrevenga el deterioro de la función ventricular y/o el deterioro de las condiciones generales del paciente. Por ello la indicación de cirugía urgente se va a realizar en caso de deterioro hemodinámico, aunque a veces es complejo saber el momento preciso de la intervención ya que en la fase aguda la cirugía puede presentar una alta mortalidad por la urgencia de la misma pero puede resultar aun mayor la mortalidad si la retrasamos porque el paciente se deteriore más o porque la destrucción tisular sea mayor y sea más difícil de reparar. Además el riesgo de recurrencia y de dehiscencia tras la intervención es mayor cuando la cirugía se lleva a cabo en fases tempranas, pero de la misma manera el riesgo de mortalidad es mayor en ausencia de cirugía (103). - Cirugía por Fallo cardiaco: Aproximadamente el 50% de los pacientes sufren diferentes grados de insuficiencia cardiaca en la fase aguda de la endocarditis o en los meses siguientes. Varios estudios muestran que uno de los factores más determinantes para el pronóstico de los pacientes es la presencia de fallo cardiaco. Esta complicación puede surgir como consecuencia del cuadro febril con taquiarritmia, anemia o sepsis y puede ser reversible o controlable sin cirugía pero en la mayor parte de los casos se va a deber a dehiscencia valvular por extensión al anillo de la infección o disfunción valvular por destrucción de las valvas en una prótesis biológica o un bloqueo de la prótesis por vegetación o trombosis de la misma (tabla 18) (103). 71 Tabla 18. Indicaciones quirúrgicas por “Fallo cardiaco” Emergente: Cirugía realizada en las siguientes 24 h. Urgente: En los siguientes días. Electiva: Despues de al menos 1 ó 2 semanas de iniciada la terapia antibiótica - Cirugía por Infección no controlada: Puede estar causada por una extensión perivalvular de la infección o por ineficacia del tratamiento antibiótico (tabla 19). - Extensión perivalvular: La cirugía en estos casos ha demostrado ser superior al tratamiento médico pero la mortalidad es alta en ambos casos, e incluso en algunas series no se encuentra diferencias entre ambas opciones. Es difícil conocer el verdadero impacto de la cirugía en el caso de existir extensión perivalvular ya que esta complicación generalmente coexiste con otras indicaciones de cirugía como fallo cardiaco o embolismo o la propia presencia de la infección de prótesis que por sí misma es un factor de peor pronóstico. Indicacion quirúrgica “Fallo cardiaco” Tiempo Clase Nivel Endocarditis aortica o mitral con regurgitación aguda severa u obstrucción valvular que provoca edema pulmonar refractario o shock cardiogénico Emergente I B Endocarditis aortica o mitral con fístula a alguna cámara cardiaca o a pericardio que provoca edema pulmonar refractario o shock cardiogénico Emergente I B Endocarditis aortica o mitral con regurgitación aguda severa u obstrucción valvular e insuficiencia cardiaca persistente persistente o signos ecocardiográficos de mala tolerancia hemodinámica (cierre mitral precoz o hipertensión pulmonar) Urgente I B Endocarditis aortica o mitral con regurgitación severa sin insuficiencia cardiaca Electiva IIa B 72 - Fiebre persistente o hemocultivos positivos tras 7-10 días: La fiebre persistente es un problema frecuente durante el tratamiento de la endocarditis infecciosa, generalmente la temperatura se normaliza a los 5-10 días de antibioterapia específica. La persistencia de la fiebre puede ser debida a diferentes razones incluidas una inadecuada terapia antibiótica, organismos resistentes, complicaciones paravalvulares, complicaciones embolicas o focos a distancia y fiebre como reacción adversa a los antibióticos. El manejo de la persistencia de la fiebre antes de determinar cirugía incluye reemplazo de vías venosas, repetición de parámetros analíticos (PCR, etc…), hemocultivos y ecocardiograma y la búsqueda de un foco infeccioso intra o extracardiaco (bazo, vértebras, cerebro, riñón…). En algunos casos los antibióticos son suficientes para erradicar la infección pero si a pesar de un adecuado régimen de antimicrobianos persiste la fiebre y los hemocultivos positivos tras 7-10 días habrá que plantear cirugía una vez descartadas otras posibilidades de fiebre referidas anteriormente (101,103). - Microorganismos difíciles de tratar: Algunos patógenos son extremadamente difíciles de erradicar exclusivamente con antibióticos como C. burnetti u hongos, microorganismos multirresistentes para los que no hay prácticamente opciones antibióticas y microorganismos virulentos como el S. aureus, S. agalactiae o el S. lugdunensis. Las guías actuales recogen 73 específicamente como microorganismos virulentos en los que hay que contemplar la cirugía el S. aureus, hongos y patógenos multirresistentes. Tabla 19. Indicaciones quirúrgicas por Infección no controlada Urgente: En los siguientes días. Electiva: Después de al menos 1 ó 2 semanas de iniciada la terapia antibiótica - Cirugía por Prevención de embolismos: Entre el 20-30% de las endocarditis van a sufrir un embolismo, generalmente en SNC, bazo y miembros inferiores. El embolismo en el SNC es el que peor pronóstico tiene ya que en muchos casos limita la posibilidad de cirugía. La existencia de embolismos se ha relacionado con diferentes factores, uno de ellos el tamaño de la vegetación (>10-15 mm) así como su movilidad y que se encuentre en posición mitral además de otros factores como la presencia de determinados microorganismos sobre todo el S. aureus y el S. bovis (104,105). La indicación para llevar a cabo la cirugía en pacientes con alto riesgo de embolismos es controvertida (Tabla 20), en muchos casos coexiste con otra complicación como la presencia de regurgitación valvular severa, complicación paravalvular o microorganismo difícil de tratar y no es difícil tomar la decisión de la intervención quirúrgica, sin embargo en pacientes estables y sin otra indicación de cirugía es complejo y debe ser individualizado porque el riesgo de embolización decrece significativamente más allá de la segunda semana de tratamiento antibiótico. . Indicacion quirúrgica “Infección no controlada” Tiempo Clase Nivel Infección local no controlada (absceso, pseudoaneurisma, fistula) Urgente I B Fiebre persistente y hemocultivos positivos tras 710 días Urgente I B Infección causada por hongos y patógenos multirresistentes Electiva/Urgente I B 80 multivariante la insuficiencia cardiaca congestiva severa (OR 5.5 (1.9-16.1 p=0.002) y la presencia de S. aureus OR 6.1 (1.9-19.2 p=0.002) (36, 109, 113). - Endocarditis protésica precoz: Hay autores que la señalan como factor responsable de mala evolución y hay otros que no, que no encuentran diferencias entre que la endocarditis sea precoz o tardía en relación a la mortalidad. Dentro de las series que la consideran de peor evolución y por tanto que habría que ser agresivo con esta entidad encontramos la de G. Habib, donde en 104 casos de endocarditis protésica los predictores de mortalidad a largo plazo (a 32 meses de seguimiento) fueron la endocarditis protésica precoz, presencia de comorbilidades importantes, insuficiencia cardiaca severa, infección por Staphylococcus spp y nueva dehiscencia protésica (110). E. Akowah en su serie de 66 endocarditis protésicas precoces y tardías donde compara aquellas tratadas con antibioterapia frente a aquellas con tratamiento quirúrgico, sólo encuentra como factor de riesgo en el análisis multivariante en la mortalidad tardía (a los 6 meses) el hecho de que la endocarditis fuera precoz (108). Esta asociación también se extrae del trabajo de A. Wang et al el cual encuentra como factor predisponente padecer una endocarditis asociada a cuidados sanitarios (OR 1.83 (1.22-2.74)). Al ver los criterios de inclusión que utiliza la serie ICE, el número de endocarditis protésicas precoces y el total de endocarditis asociada a cuidados sanitarios, se observa que es similar, ya que la gran mayoría de las endocarditis que ICE considera como asociada a cuidados sanitarios, son realmente endocarditis protésicas precoces (para esta cohorte el límite entre EPP y EPT son 60 días) (36). 81 En cambio, muchos otros autores no encuentran esta relación y por tanto no serían partidarios de intervenir todas las EPP, por el simple hecho de serlo, para mejorar el pronóstico. En general debemos reconocer que en ausencia de ensayos clínicos (la realización de éstos podría no ser ética), no hay estudios claros que avalen la teoría de intervenir o no intervenir, algunos de ellos son contradictorios entre sí. De hecho incluso las guías clínicas lo son: la realizada por la ESC/ESCMID (“guía europea”) en 2009 refleja que en todo caso de endocarditis protésica precoz la cirugía se debe considerar (CIII) aunque no es una indicación absoluta (101), mientras que la realizada por la AHA/ACC (“Guía americana”) en 2014 de no recomienda bajo ningún concepto la cirugía de rutina en la endocarditis protésica precoz no complicada (98). - Cirugía cardiaca: Varios estudios revelan que la cirugía cardiaca es un factor protector en la endocarditis protésica, otros que no interviene en el pronóstico y otros que incluso es perjudicial, el problema es que los estudios muchas veces son de un solo centro, tienen pocos pacientes, son retrospectivos y observacionales lo que les confiere ciertos sesgos y por ello muchas veces los datos arrojados por los distintos trabajos son a veces contradictorios. Probablemente no se trate de si la cirugía cardiaca mejora el pronóstico de esta enfermedad, si no de ¿qué subgrupo de endocarditis protésica se beneficiaría de la cirugía para mejorar su pronóstico?. M. John demostró en su serie de 33 pacientes de endocarditis protésica por S aureus concluyó que se beneficiaban de cirugía aun en ausencia de complicaciones (115) en cambio estudios posteriores no han determinado que todos estos pacientes precisen cirugía como refleja el trabajo de C. Chirouze 82 donde de una serie de 66 casos de endocarditis protésica por S. aureus la intervención quirúrgica no mejoró el pronóstico de la enfermedad en todos los pacientes intervenidos pero sí en aquellos que desarrollaron complicaciones cardiacas. A. Wang et al analizaron el efecto de la cirugía en la endocarditis protésica con 355 casos. Una vez ajustados todos los pacientes por diferentes factores (propensity adjusted analysis), encontraron que no todos los pacientes se beneficiaban de la cirugía: la mortalidad en los no intervenidos era del 32.4% y la de los operados del 22.1% (diferencia no significativa), sin embargo si se beneficiaban de la cirugía (OR 0.56) aquellos con embolismo cerebral (OR 11.12) y con infección por S. aureus (OR 3.67) que serían los que a priori tendrían un peor pronóstico (107). En un estudio posterior de H. Alonso-Valle sobre 133 endocarditis protésicas, cuando se analizaba el resultado del paciente en función del tratamiento realizado, la mortalidad intrahospitalaria fue menor en el grupo que recibió cirugía que el que recibió tratamiento médico (26% vs 42%). Aunque dicha diferencia no fue estadísticamente significativa, la supervivencia a los 12 meses si fue claramente a favor del grupo intervenido quirúrgicamente (71% vs 42%). Además en su análisis de regresión observaron que el tratamiento quirúrgico se comportaba como variable independiente asociada a un pronóstico favorable (RR 0.43, p=0.03) (67). Podemos concluir por tanto que parece que la cirugía por sí misma no mejora el pronóstico de la endocarditis protésica salvo en algunos casos: En general casi todos los trabajos coinciden en que es beneficiosa en caso de existir complicaciones cardiacas (abscesos, bloqueos cardiacos, insuficiencia cardiaca 83 congestiva), parece ganar relevancia en el caso de la etiología por S aureus, aunque hay datos contradictorios y que podrían existir otros escenarios que también se beneficiarían como la presencia de embolismos cerebrales. La dificultad al interpretar estos resultados es que la evidencia con la que contamos son estudios observacionales, no homogéneos en cuanto al diagnóstico y al manejo terapéutico, a veces de escasa calidad y retrospectivos, cuyas conclusiones, a veces contradictorias, impiden hacer recomendaciones claras aplicables a la práctica clínica cotidiana. ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! JUSTIFICACIÓN, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 85 3. JUSTIFICACIÓN, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 3.1 JUSTIFICACIÓN La endocarditis protésica es una infección que por sus características particulares (fisiopatología, etiología, biofilm, tratamiento médico y quirúrgico…) posee entidad propia. Sorprende sin embargo, que la mayoría del conocimiento y las recomendaciones diagnosticas y terapéuticas al respecto están basadas en estudios pequeños, retrospectivos y antiguos. Por ello en el presente tratamos de extraer conclusiones propias que nos permita un mejor manejo clínico diario en base a la experiencia propia con una amplia cohorte de pacientes. 3.2 HIPÓTESIS Existen factores patogénicos, clínicos, microbiológicos y terapéuticos que diferencian a la endocarditis protésica precoz de la tardía. Este diferente comportamiento tiene un impacto claro en el pronóstico. 3.3 OBJETIVOS 3.3.1 Objetivo General: Describir y analizar las características demográficas, etiológicas, diagnósticas, terapéuticas, pronosticas, de la endocarditis protésica en una cohorte representativa de Andalucía. 3.3.2 Objetivos Específicos: 1. Conocer la etiología de esta entidad en nuestra serie, su distribución y la presencia de resistencia a antimicrobianos de los agentes etiológicos según se trate de una endocarditis protésica precoz o tardía. 86 2. Realizar un análisis de las manifestaciones clínicas con la que se presentan los dos tipos de endocarditis para determinar las posibles diferencias entre ambas. 3. Analizar las complicaciones acontecidas en la Cohorte general y posteriormente desglosadas en el tipo función del tipo de endocarditis y por los principales agentes etiológicos implicados. 4. Comparar los distintos tipos de ecocardiografía (ecotranstorácico y ecotransesofágico) para determinar si es necesario la realización de ambos en todas las endocarditis protésicas y conocer si la presencia de hallazgos diagnósticos y complicaciones ecocardiográficas dependen del tipo de endocarditis y de la naturaleza de la válvula implantada. 5. Valorar la eficacia de la triple terapia (cloxacilina/vancomicina + rifampicina + gentamicina) en la endocarditis estafilocócica y de la pauta Ampicilina + Gentamicina Enterococcus faecalis, en comparación con tratamientos menos tóxicos. 6. Analizar las decisiones médico-quirúrgicas en distintos subgrupos de pacientes con el fin de optimizar las decisiones terapéuticas. 7. Conocer los factores relacionados con la mortalidad y en base a ello definir estrategias diagnostico-terapéuticas activas dirigidas a mejorar la supervivencia. 8. Profundizar en el conocimiento de los posibles factores relacionados con la mortalidad tardía, las recidivas y las secuelas producidas por la endocarditis protésica. ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! MATERIAL Y MÉTODO 93 - Comorbilidades asociadas relevantes: Se recogieron en el protocolo la presencia o no de las siguientes comorbilidades: HTA, DM con o sin daño en órgano diana, EPOC y clasificación según grados GOLD (118), Insuficiencia cardiaca previa según criterios de Framinghan (119), Hiperlipidemia, FA crónica o paroxística, portador de marcapasos, ACV previo con déficit neurológico asociado (si asintomático no se consideró como comorbilidad relevante), Demencia, Neoplasia (sólida o hematológica y tipo de órgano afectado) con o sin presencia de metástasis, trasplante de órgano sólido, insuficiencia renal crónica, creatinina basal en mg/dl, programa de hemodiálisis, enfermedad hepática según clasificación de Child Pugh (120) e infección por VIH. - Anticoagulación: Si estaba anticoagulado con acenocumarol/warfarina en el momento del ingreso (Si/No) y porqué causa (Prótesis metálica, prótesis biológica, Fibrilación auricular u otros motivos). Se consideró anticoagulación la presencia de INR >2. - Manipulación previa: Si existía manipulación vascular, urinaria, digestiva, dentaria, cutánea o del aparato locomotor que pudiera dar origen a la bacteriemia que originó la endocarditis protésica. Se consideró la manipulación responsable si se produjo en los seis meses previos al diagnóstico. - Foco de la manipulación: Presunto foco que originó la bacteriemia por la manipulación, no se consideró en esta variable la cirugía cardiaca en los seis meses previos como foco de la endocarditis protésica precoz. - Profilaxis: Si el paciente dado que era portador de al menos una válvula protésica recibió profilaxis previa a la manipulación. 94 4.2.3 Presentación Clínica: - Semanas de síntomas: Semanas transcurridas desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico, se clasificaron en: 1. menos de 1 semana 2. entre una y dos semanas 3. entre dos semanas y cuatro semanas 4. más de cuatro semanas - Fiebre: Entendida como temperatura axilar >38.0 ºC. - Disnea: Esta variable era considerada positiva si existía presencia de disnea de nueva aparición o empeoramiento de la basal en el momento del ingreso. Además se recogió el grado de disnea que presentaba el paciente (Grado 1: No disnea, 2: disnea de moderados esfuerzos, 3: disnea de pequeños esfuerzos o 4: disnea de mínimos esfuerzos o de reposo). - Cuadro constitucional: Si existía pérdida de peso superior al 5% del peso corporal en menos de tres meses o del 2% en menos de un mes, asociado o no a astenia y anorexia (121). - Soplo nuevo o empeoramiento del previo: generalmente las prótesis cardiacas tienen un soplo fisiológico, por ello para que se registrase la presencia de soplo cardiaco este debía ser de nueva aparición o que existiera un empeoramiento del previo conocido. - Síntomas del sistema nervioso central: Fueron recogidos si el paciente presentaba: 95 1. Encefalitis: Fue definida como cambios en el estado mental o estupor sin signos de focalidad neurológica y tomografía computarizada (TC) de cráneo sin hallazgos patológicos. 2. Meningitis: Para este diagnóstico se requería celularidad elevada en liquido cefalorraquídeo con o sin aislamiento del microorganismo causal en el cultivo de dicho líquido. 3. Absceso cerebral: clínica e imagen compatible bien por TC o RMN con absceso cerebral (colección intracraneal con captación de contraste en la periferia y edema circundante) en el seno de una endocarditis. 4. Accidente cerebrovascular isquémico: Hallazgo clínico acompañado de hallazgo radiológico (TC o RMN) compatible, se consideró complicación leve si existía un accidente cerebral transitorio o si el embolismo afectaba a menos del 30% de un lóbulo y complicación moderada o severa si presentaba embolismos cerebrales múltiples o único que afectara a más del 30% de dicho lóbulo. 5. Accidente cerebrovascular hemorrágico embólico: Hallazgo clínico acompañado de hallazgo radiológico (TC o RMN) compatible. 6. Accidente cerebrovascular hemorrágico no embólico: Se clasificaron como hemorragia cerebral primaria, infarto hemorrágico o hemorragia subaracnoidea. Se realizó TC de cráneo en los casos de sospecha clínica 96 y dentro de esta variable se recogió la presencia o no de aneurisma micótico para lo que era preciso la realización de arteriografía o angioTC de cráneo. - Esplenomegalia: Bazo mayor de 14 cm medido por ecografía o TC. - Manifestaciones oftálmicas: Presencia de manchas de Roth, hemorragias conjuntivales o endoftalmitis. - Manifestaciones cutáneas: Presencia de petequias, lesiones de Janeway, nódulos de Osler o hemorragia en astilla. - Manifestaciones osteoarticulares: Presencia de osteomielitis o artritis purulenta. - Factor reumatoide: Presencia de factor reumatoide mayor de 20 UI/ml. - Glomerulonefritis: Diagnosticada por biopsia renal o por deterioro de la función renal (aumento de la creatinina mayor de un 25% de la basal) con disminución de la fracción C3 del complemento. - Fenómenos vasculares de Duke: Aquellos fenómenos incluidos dentro del criterio menor de fenómeno vascular de los criterios diagnósticos de Duke modificados: Émbolos en arterias mayores, infartos pulmonares sépticos, aneurismas micóticos, hemorragia intracraneal, hemorragia conjuntival y lesiones de Janeway. - Fenómenos inmunológicos de Duke: Aquellos fenómenos incluidos dentro del criterio menor de fenómeno inmunológico de los criterios diagnósticos de Duke modificados: Glomerulonefritis, nódulos de Osler, manchas de Roth y factor reumatoide elevado. 97 4.2.4 Complicaciones: - Complicaciones: Se recogió si el paciente presentaba de manera general (Si/No) alguna de las siguientes complicaciones: Desarrollo de insuficiencia cardiaca congestiva (nueva aparición o empeoramiento del previo), complicaciones paravalvulares (diagnosticadas durante la ecocardiografía o durante la cirugía), accidente cerebrovascular, embolismo sistémico sintomático distinto de accidente cerebrovascular e insuficiencia renal aguda. - Sepsis, sepsis grave y shock séptico: Los pacientes fueron clasificados como “no sepsis”, “sepsis”, “sepsis grave” o “shock Séptico” según los criterios estándares publicados en la literatura (122). - Fracaso cardiaco: Fue definido según los criterios de Framinghan (119), se registró al ingreso y a lo largo del curso clínico del paciente si cambiaba el inicial. - Fracaso cardiaco severo: Cuando precisó uso de drogas inotrópicas y/o ventilación mecánica no invasiva - Insuficiencia renal aguda: Se estableció cuando los pacientes presentaron un deterioro mayor de 1.5 mg/dL en pacientes con función renal normal previamente o un deterioro de más de un 25% del aclaramiento de creatinina en pacientes con insuficiencia renal crónica previa. - Anomalías en la conducción: Fueron recogidas si el paciente las presentó previas a la cirugía, así la presencia de arritmias como bloqueo auriculoventricular, fibrilación auricular, etc… postquirúrgicas fueron recogidas en el apartado de complicaciones quirúrgicas no en este apartado que se refiere específicamente a aquellas arritmias producidas por la infección en sí. 98 - Tipos de anomalía en la conducción: Se registraron dos tipos de arritmias, la fibrilación auricular no conocida previamente y el bloqueo auriculoventricular en cualquiera de sus tres grados. 4.2.5 Diagnóstico Ecocardiográfico: - Ecocardiograma transtorácico (ETT): Se llevó a cabo en todos los pacientes salvo en aquellos diagnosticados en autopsia. La ecografía transtorácica fue realizada en el laboratorio de ecocardiografía por un cardiólogo experimentado en esta patología. - Ecocardiograma transesofagico (ETE): Disponible en estos centros a partir de 1995 se realizó en las siguientes situaciones: 1. Cuando existía alta sospecha clínica después de un ecocardiograma transtoracico negativo para endocarditis y 2. Para evaluar mejor complicaciones valvulares. - Diagnóstico ecocardiográfico: Se consideró ecocardiografía compatible con presencia de endocarditis si existía la presencia de vegetación, una nueva dehiscencia parcial de la válvula protésica o la presencia de absceso, fístula o pseudoaneurisma. - Mejor diagnóstico ETT vs ETE: En aquellos pacientes en los que se realizó ambos métodos ecocardiográficos se comparó cual aportaba más información (1. ETT, 2. ETE, 3. Los dos iguales). 99 - Tamaño de la vegetación: Fue medida en dos dimensiones ortogonales y en el momento del ciclo cardiaco cuando la vegetación presentaba mayor diámetro. - Grado de regurgitación valvular: se clasificó como leve, moderado o severo. - Complicaciones paravalvulares: Presencia de un absceso, fístula o pseudoaneurisma diagnosticado por ecocardiograma, cirugía o autopsia. 4.2.6 Diagnóstico microbiológico: - Hemocultivos: Cada hemocultivo constaba de cuatro frascos y se realizaban de manera seriada en dos tandas separadas entre ellas al menos 20 minutos, cada tanda se componía de 2 frascos (uno para aerobios y otro para anaerobios). Se consideraron necesarios al menos dos hemocultivos positivos separados al menos 12 horas entre sí, aunque si paciente estaba inestable podía ser una hora. En los pacientes en los que sospechó como origen inicial de la bacteriemia una manipulación vascular o un catéter, se exigió que los hemocultivos fueran también positivos a las 72 h de la manipulación y/o retirada del catéter. Fueron procesados según los métodos automatizados disponibles en cada uno de los centros. - Antibioterapia previa al hemocultivo: Si el paciente había recibido antibiótico en los últimos siete días previos a la extracción del hemocultivo. - Cultivos valvulares: Se recogió si fue positivo o negativo en las válvulas enviadas al laboratorio de microbiología para su procesamiento estándar con el fin de aportar el patógeno responsable si hasta entonces el caso que nos ocupaba 100 era una endocarditis sin microorganismo conocido o para determinar la duración del tratamiento antibiótico. - Serología: Se realizó en aquellos casos con hemocultivo negativo o donde existía la sospecha de posible etiología a la que se podía llegar al diagnóstico a través de la serología, se solicitaron serologías a Coxiella burnetti, Brucella mellitensis y Bartonella henselae, así como ocasionalmente a Micoplasma hominis. - Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): Disponible desde 2008 se realizó generalmente en aquellas endocarditis protésicas con hemocultivo negativo. La técnica consistía en una PCR “real time” universal de 16S sRNA sobre las válvulas cardiacas y si se obtenía algún positivo era posteriormente comprobado por una PCR específica, todas las muestras analizadas lo fueron en el mismo centro (Hospital Gregorio Marañon, Madrid) según protocolo de dicho centro (123). 4.2.7 Tratamiento médico: - Tratamiento antibiótico: Se recogió si los pacientes habían recibido durante su ingreso tratamiento antibiótico o no, generalmente la inmensa mayoría recibió tratamiento antibiótico salvo aquellos casos (una minoría) que se diagnosticaron en autopsia. - Tipo de tratamiento antibiótico: Se registró la antibioterapia que recibieron los pacientes tanto fármaco/s, como dosis, como pauta de administración. El tratamiento antibiótico fue prescrito en cada centro por el investigador principal de dicho centro en función de las guías de practica clínica, los criterios de consenso y los protocolos locales (22, 98, 101). 101 - Inicio terapia antimicrobiana: El primer día de terapia antimicrobiana se estableció como el primer día de tratamiento apropiado decidido por el investigador principal de acuerdo con las guías clínicas aceptadas universalmente y los documentos de consenso existentes en el momento del diagnóstico. 4.2.8 Tratamiento quirúrgico: - Indicación de cirugía: fue determinada en primera instancia por el investigador propio de cada centro, siendo la decisión final tomada en sesión medicoquirúrgica con cardiólogos y cirujanos cardiacos. - Realización de cirugía: Esta variable recogía aquellos pacientes que se intervenían durante el ingreso, los que no se intervenían o los que lo hacían de una manera diferida tras el alta como consecuencia de las secuelas de la endocarditis. - EuroSCORE (European System for Cardiac Operative Risk Evaluation): Se calculó en todos los pacientes para conocer el riesgo quirúrgico potencial independientemente si se intervinieron o no en sus dos formas, el aditivo (124) y el logístico (125), mientras que el primero refleja el riesgo quirúrgico de manera aditiva (un numero entero resultado de la suma del peso de las distintas variables que lo componen) presentando a mayor EuroSCORE mayor riesgo de mortalidad, el segundo es el resultado de una ecuación de regresión logística de esas mismas variables expresando el resultado final en porcentaje de mortalidad a la intervención, siendo por tanto de más fácil interpretación. Aquellos pacientes previos a 2003 se les calculó ambos scores de manera retrospectiva siempre que fuera posible. El EuroSCORE se calculó el día de la cirugía en los 102 pacientes intervenidos y el día de la indicación para pacientes con indicación quirúrgica pero no intervenidos. - Tiempo de cirugía o demora de cirugía: Se consideró como el intervalo entre el diagnóstico de endocarditis y el día de la intervención quirúrgica. - Indicaciones de cirugía: Describe la causa según la cual se indicó cirugía según los criterios absolutos recogidos en las guías clínicas del momento, podían ser más de una: Fallo ventricular izquierdo, complicaciones perivalvulares (dehiscencia, abscesos, aneurismas o fistulas), sepsis a pesar de tratamiento antibiótico y embolismos de repetición (22,98,101). Además también se recogió en esta variable otras causas clasificadas en guías y documentos de consenso como indicaciones relativas de cirugía cuando fueron la indicación por la cual el enfermo se intervino: Endocarditis protésica precoz, endocarditis protésica tardía, microorganismo agresivo (S. aureus y hongos) o recidiva. - Razones para no cirugía: No se llevó a cabo la cirugía a pesar de estar indicada en casos de complicaciones neurológicas severas, rechazo del paciente a la misma, situación clínica del paciente incompatible con cirugía extracorporea, enfermedad de base concomitante rápidamente fatal (neoplasia avanzada, etc…) o exitus en espera de la intervención. - Retraso en la cirugía: Esta variable expresa la demora en la cirugía, los pacientes podían tener varias opciones: 1. No necesaria: Según las guías clínicas el paciente no precisaba cirugía cardiaca por lo cual no existía retraso. RESULTADOS ! 110! 5. RESULTADOS 5.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES Del total de la muestra de la Cohorte Andaluza de Endocarditis (GEICV-SAEI ) que supone 1527 pacientes, la muestra analizada en la presente Memoria Doctoral está compuesta por 367 endocarditis protésicas, que representa el 24% de la cohorte total. Así pues, la cohorte sometida a análisis es similar a lo comunicado en la literatura que cifra la presencia de endocarditis protésica en un 25-30% del global de las endocarditis (48). La distribución de casos de la cohorte GEICV-SAEI, grupo compuesto por 7 hospitales andaluces, se recoge en la tabla 21. Tabla 21. Distribución de casos por hospitales Dada la complejidad de esta entidad que generalmente precisa centros con médicos especializados en su manejo y presencia de cirugía cardiaca, no era infrecuente que ciertos casos procedieran de hospitales de menor nivel y fueran trasladados a Hospitales de Referencia de la Cohorte. Así, de los 367 casos de endocarditis protésica, 71 (19.3%) fueron traslados interhospitalarios; 28 de ellos (39.4%) lo fueron entre hospitales pertenecientes al propio Grupo GEICV-SAEI y 43 (60.6%) de hospitales de HOSPITAL Nº CASOS % H.U. Virgen del Rocío 86 23% H.U. Virgen de la Victoria 84 22.9% H.R.U. de Málaga 71 19.3% H.U. Virgen Macarena 68 18.5% H.U. Virgen de las Nieves 34 9.2% H. Costa del Sol 14 3.8% H.U. Juan Ramón Jiménez 10 2.7% ! 111! menor nivel asistencial pertenecientes al propio Servicio Andaluz de Salud y ocasionalmente de hospitales no pertenecientes al sistema público. En cuanto a la distribución por años de endocarditis protésica en la serie fue variable (Figura 5). Es preciso considerar no obstante, que no todos los hospitales entraron a formar parte de la cohorte a la vez, ya que la Cohorte inició su singladura en 1985 con el H.U. Virgen del Rocío y el H.U. Regional de Málaga, posteriormente en 1996 se unieron el H.U. Virgen Macarena y H.U. Virgen de la Victoria, en 2000 el H.U. Juan Ramón Jiménez y H. Costa del Sol y finalmente en 2005 el H.U. Virgen de las Nieves Figura 5. Número de casos de endocarditis protésica por año La edad media de los pacientes de la muestra de endocarditis protésica fue de 61.8±14.0 años, eran predominantes los varones (63.8%) y tuvieron una estancia media hospitalaria de 37.8±31.4 días. Este último dato, influenciado claramente por la necesidad de largos tratamientos antimicrobianos parenterales y la alta tasa de 0 5 10 15 20 25 30 35 40 1985 1988 1991 1994 1997 2000 2003 2006 2009 2012 ! 112! tratamientos quirúrgicos, es fiel reflejo del consumo de recursos sanitarios de la endocarditis protésica. Esta cohorte recoge los casos desde 1985 hasta 2013, lo que implica 29 años de recorrido, por ello se dividió en dos periodos, uno de 15 años (1985-1999) y otro de 14 (2000-2013) con el fin de comparar si el manejo médico-quirúrgico y la evolución de esta enfermedad se veía influida por el paso de los años, las características de cada uno de los periodos y su comparación con el otro podemos verla en la tabla 22. Tabla 22. Características comparativas entre dos periodos de tiempo VARIABLE 1985-1999 (n=94) 2000-2013 (n=273) p Sexo; Varón Mujer 57.4% 42.6% 65.9% 34.1% 0.140 Edad 54.4±13.6 64.4±13.3 0.001 Índice de Charlson 0.82±1.3 1.9±1.8 0.0001 Estancia media (días) 40.9±26.9 36.7±32.8 0.438 EPP 36.2% 42.9% 0.256 EPT 63.8% 57.1% 0.266 Nosocomial 44.7% 50.9% 0.297 Afectación Aórtica 57.4% 63% 0.339 Afectación Mitral 52.1% 46.2% 0.317 Válvula metálica 63.8% 59.5% 0.465 Válvula biológica 36.2% 40.5% 0.539 Anticoagulado 76.2% 67.6% 0.137 <1 semana síntomas 26.6% 35.5% 0.113 1-2 semanas de síntomas 28.7% 31.1% 0.661 2-4 semanas de síntomas 5.3% 6.2% 0.488 >4 semanas de síntomas 30.9% 24.2% 0.203 ACV isquémico o hemorrágico 14.9% 20.5% 0.232 Hemorragia intracraneal 5.3% 6.2% 0.749 Fenómenos vasculares 29.8% 27.5% 0.667 Ins. renal aguda 23.4% 42.1% 0.001 ! 113! Sepsis grave 10.6% 12.5% 0.640 Shock séptico 11.7% 13.9% 0.586 Insuficiencia cardiaca 35.1% 24.9% 0.056 Edema agudo de pulmón 24.5% 19.8% 0.336 Bloqueo cardiaco 7.4% 10.6% 0.372 Realización de hemocultivo 80.9% 85% 0.225 S. aureus 13.8% 12.1% 0.660 SCN 36.2% 31.5% 0.405 Resistencia meticilina 29.7% 40.6% 0.052 S. viridans 13.8% 10.6% 0.400 Enterococcus spp 8.5% 16.5% 0.058 BGN 0% 2.6% 0.117 Coxiella burnetti 6.4% 1.8% 0.026 Hongos 2.1% 2.9% 0.680 HACEK 2.1% 1.5% 0.662 ETT 91.5% 90.5% 0.770 ETE 47.9% 82.1% 0.0001 Hallazgos ecocardiográficos 81.9% 92.6% 0.003 Lesión perivalvular 69.1% 57.6% 0.049 Tratamiento antibiótico 98.9% 98.5% 0.787 Tratamiento según guías 37.2% 50.3% 0.067 EuroSCORElog 29.2±17.2 36.1±26.9 0.001 Cirugía 53.2% 42.5% 0.001 Cirugía propuesta no realizada 4.3% 11.7% 0.036 Cirugía no necesaria 23.4% 29.3% 0.271 Cirugía no planteada 10.6% 12.8% 0.578 Cirugía diferida 0% 2.2% 0.147 Recidiva 1.6% 5.1% 0.235 Exitus hospitalario 40.4% 38.8% 0.784 Exitus final seguimiento 44.7% 44.3% 0.952 ! 114! La distribución atendiendo a las distintas formas de clasificación de las endocarditis protésica están recogidas en la tabla 23. Tabla 23. Clasificación y distribución de la Endocarditis Protésica En 14 casos (3.8%) la endocarditis fue no sólo valvular protésica si no que afectó simultáneamente a válvula nativa: 2 casos de EPP y 12 casos de EPT. En el presente estudio no podemos saber si se infectan más las prótesis cardiacas en posición aórtica o mitral o las prótesis metálicas que biológicas ya que desconocemos el número de válvulas implantadas a lo largo de estos 29 años en los 7 hospitales. En nuestra serie, en las 90 endocarditis que se produjeron en los tres primeros meses hubo predominio de infecciones en prótesis metálicas frente a biológicas (57% vs 43%) pero si las analizamos de manera separada en el caso de las prótesis metálicas se infectaron el 25.9% en los tres primeros meses y el 74.1% a lo largo del resto del tiempo (rango 3-960 meses), mientras que en las biológicas lo VARIABLES RESULTADOS Endocarditis Izquierdas 359 (97.8%) Endocarditis Derechas 2 (0.5%) Endocarditis Mixtas (Izquierda y Derecha) 6 (1,7%) Protésica Precoz 151 (41.1%) Protésica Tardía 216 (58.9%) Aórtica 226 (61.6%) Mitral 175 (47.7%) Tricúspide 6 (1.7%) Pulmonar 2 (0.5%) Metálica 213 (60.6%) Biológica 137 (38.9 %) Homoinjerto 2 (0.5%) ! 115! hicieron el 29.4% en los tres primeros meses y el 70.6% en los meses sucesivos (rango 0-244 meses ) siendo estas diferencias no significativas (p=0.52). Del conjunto de la muestra, 345 endocarditis fueron definidas (94%) y 22 (6%) endocarditis posibles. 5.2 ETIOLOGÍA Los diferentes microorganismos responsables de la endocarditis protésica, considerada en términos globales se muestra en la tabla 24. Tabla 24. Etiología global El agente etiológico más frecuente fue con diferencia SCN (32.1%), seguido de Enterococcus spp (14.1%), S. aureus (12.9%) y S. viridans (12.4%) y ya a mayor distancia por una miscelánea de otros microorganismos. Destacar que en un 9.1% de las endocarditis la etiología no pudo ser filiada. MICROORGANISMO Nº CASOS % SCN 118 32.1 % Enterococcus 53 14.4 % S. aureus 47 12.9 % S. viridans 45 12.3 % Otros Streptococcus 15 4.0 % BGN 7 1.9 % Coxiella burnetti 11 3.0 % HACEK 6 1.6 % Otros 16 4.4 % Hongos 10 2.7 % Polimicrobiana 4 1.1 % No filiada 35 9.6 % 367 100% ! 116! 5.2.1 Etiología endocarditis protésica precoz: La etiología de la EPP de nuestra serie se recoge en la tabla 25. Tabla 25. Etiología endocarditis protésica precoz En la EPP el agente etiológico más frecuente fue SCN (47%) seguido por Enterococcus spp (11.9%) y S. aureus (11.2%) y ya de manera mucho menos frecuente los hongos (6%). Como cabía esperar dadas las características de esta entidad existe una baja presencia de S. viridans y ausencia de HACEK y C. burnetti. En un 12.5% de los casos de EPP la etiología quedó sin filiar. 5.2.2 Etiología endocarditis protésica tardía: El microorganismo más frecuente en este tipo de endocarditis, al igual que en la EPP, es SCN (Tabla 26), MICROORGANISMO Nº CASOS % p SCN 71 47.0 % 0.0001 Enterococcus 18 11.9 % 0.397 S. aureus 17 11.2 % 0.631 S. viridans 5 3.3 % 0.0001 Otros Streptococcus 2 1.4 % 0.013 BGN 2 1.4 % 0.495 C. burnetti 0 0 - HACEK 0 0 - Otros 6 3.9 % - Hongos 9 6.0 % 0.002 Polimicrobiana 2 1.4 % - No filiada 19 12.5 % 0.779 151 100 % ! 123! tubo digestivo (colonoscopia generalmente), la manipulación dentaria fue debida a extracciones dentarias, implantes dentales o cirugía maxilofacial, la cutánea la presencia de abscesos cutáneos, desbridamiento de úlceras o lesiones de rascado importantes y el locomotor fue un caso de artrocentesis para infiltración de esteroides con posterior infección de la articulación seguida de bacteriemia y endocarditis. En cuanto a la profilaxis previa a la manipulación del foco se prescribió en todas las cirugías cardiacas pero sólo en 61 casos de los otros 92 casos donde existió manipulación (66.3%). 5.4 MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas se analizaron de dos maneras distintas, en un principio de manera global, aunando las manifestaciones de la EPP y la EPT y posteriormente separadas analizando cada una independientemente. 5.4.1 Manifestaciones clínicas serie en conjunto: Las semanas transcurridas desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico se recogen en la tabla 34, mientras que las características clínicas generales se recogen en la tabla 35. Tabla 34. Semanas de síntomas hasta diagnóstico SEMANAS Nº CASOS % <1 semana 122 35% 1-2 semanas 112 31.7% 2-4 semanas 22 6.2% > 4 semanas 96 27.1% Perdidos 15 ! 124! Tabla 35. Características clínicas generales Dentro de las manifestaciones clínicas creímos conveniente desglosar algunas por su especial relevancia, así en la tabla 36 vemos los grados de disnea que presentaron los pacientes al ingreso hospitalario y en la tabla 37 las manifestaciones del SNC (los tipos de ACV se analizarán posteriormente en el apartado de complicaciones). Tabla 36. Grados de disnea al ingreso hospitalario Tabla 37. Tipos de manifestación en el SNC MANIFESTACION CLINICA Nº CASOS % Fiebre 342 93.1 % Disnea 229 62.3% Soplo nuevo o empeoramiento 219 59.8 % Cuadro constitucional 141 38.5 % Manifestaciones del SNC 99 27 % Esplenomegalia 51 13.8 % Manifestaciones cutáneas 36 9.8 % Manifestaciones osteoarticulares 23 6.4 % Manifestaciones oftálmicas 12 3.3 % GRADO DISNEA Nº CASOS % Grado 1 66 17.9 % Grado 2 138 37.6 % Grado 3 87 23.8 % Grado 4 76 20.7 % MANIFESTACIÓN SNC Nº CASOS % ACV 78 21.3 % Encefalopatía 30 8.2 % Meningitis 3 0.8 % Absceso 1 0.3 % ! 125! Las manifestaciones osteoarticulares consistieron en artritis séptica en 10 casos (2.7%) y osteomielitis en 2 casos (0.5%). Las manifestaciones cutáneas y oftálmicas se pueden observar en la tabla 38. Es posible que las alteraciones oftálmicas estén infradiagnosticadas debido al escaso número de fundoscopias realizadas (aproximadamente sólo al 50% de los pacientes): Tabla 38. Tipos y frecuencia de las manifestaciones cutáneas y oftálmicas * Porcentaje referido al total de las manifestaciones cutáneas u oftálmica 5.4.2 Manifestaciones clínicas según tipo de endocarditis (EPP o EPT): Como se ha comentado previamente, la EPP y la EPT tienen distinta fisiopatología y distinta etiología por lo que la forma de manifestarse podía ser distinta en ambas entidades. Las semanas transcurridas desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico MANIFESTACIÓN nº CASOS, (%*) % GLOBAL Cutáneas Petequias Nódulos Osler L. Janeway Hemorragia astilla 22, (39.2%) 19, (33.9%) 9, (16%) 6, (10.7%) 6 % 5.2 % 2.5 % 1.6 % Oftálmicas Manchas de Roth Hemorragia conjuntival Endoftalmitis 6, (54.5%) 4, (36.3%) 1, (9%) 1.6% 1.1% 0.2% ! 126! se recogen en la tabla 39, mientras que las características clínicas generales de ambas entidades se recogen en la tabla 40. Tabla 39. Relación entre semanas de síntomas hasta diagnóstico y tipo de endocarditis Tabla 40. Relación entre características clínicas generales y tipo de endocarditis 5.4.3 Manifestaciones clínicas según microorganismo responsable: También se analizaron las manifestaciones clínicas en función del patógeno que producía la endocarditis SEMANAS PRECOZ TARDÍA p <1 semana 38.3% 32.2 % 0.28 1-2 semanas 37 % 28.4 % 0.108 2-4 semanas 5.5 % 6.8 % 0.58 > 4 semanas 19.2 % 32.6 % 0.004 MANIFESTACION CLINICA PRECOZ TARDÍA p Fiebre 92.2 % 93.9 % 0.52 Disnea 64.7 % 60.6 % 0.42 Soplo nuevo o empeoramiento 58 % 61.1 % 0.56 Cuadro constitucional 33.8 % 42 % 0.11 Manifestaciones del SNC 22.1 % 30.5 % 0.07 Esplenomegalia 4.7 % 20.3 % 0.001 Manifestaciones cutáneas 20.8 % 33.3 % 0.25 Manifestaciones osteoarticulares 6.6 % 6.3 % 0.90 Manifestaciones oftálmicas 1.9 % 4.2 % 0.22 ! 127! - Tiempo de síntomas previos al diagnóstico: En la tabla 41 vemos la frecuencia con la que los microorganismos se manifestaron clínicamente en un periodo de una semana previo al diagnóstico Tabla 41. Relación entre etiología y síntomas menos de 1 semana Vemos como en una endocarditis protésica que lleve menos de una semana de clínica pensaremos en Staphylococcus spp (especialmente S. aureus) mientras que es muy poco probable que sea por S. viridans. Al relacionar la etiología con la duración del cuadro clínico de 1-2 semanas, ningún patógeno obtuvo significación estadística, igual que al analizar la duración del cuadro clínico de 2-4 semanas. En cambio sí hubo microorganismos concretos que se relacionaron de manera estadísticamente significativa con un cuadro clínico de duración mayor a cuatro semanas (Tabla 42) Tabla 42. Relación entre etiología y síntomas más de 4 semanas <1 SEMANA % p S. aureus 69 % 0.0001 SCN 36.7% 0.332 Staphylococcus spp 43.4% 0.0001 S. viridans 14.3% 0.006 Enterococcus spp 34% 0.904 >4 SEMANAS % p S. aureus 6.5 % 0.0001 SCN 19.2 % 0.41 Staphylococcus spp 15.7 % 0.0001 S. viridans 42.9 % 0.008 Enterococcus spp 20.8 % 0.357 HACEK 33.3 % 0.651 Coxiella burnetti 63.6 % 0.008 ! 128! La presencia de Staphylococcus spp (especialmente S. aureus) en una endocarditis protésica con un cuadro clínico de más de 4 semanas va a ser muy poco frecuente, en cambio microorganismos como S. viridans y Coxiella burnetti se relacionan de manera estadísticamente significativa con los cuadros clínicos de larga duración. - Disnea: En la tabla 43 encontramos la relación entre las etiologías más frecuentes y la presencia de disnea. Sólo la etiología estafilocócica se asoció de manera estadísticamente significativa con la presencia de disnea, no haciéndolo el resto de las etiologías. Tabla 43. Relación entre etiología y presencia de disnea - Nuevo soplo o cambio en preexistente: Tras verificar que la aparición de un nuevo soplo o el cambio de uno preexistente no dependía del tipo de endocarditis, se realizó un análisis para ver su posible relación con las etiologías más frecuentes de la endocarditis protésica (Tabla 44). DISNEA % p S. aureus 72.7 % 0.15 SCN 66.6 % 0.20 Staphylococcus spp 68 % 0.038 S. viridans 54.7 % 0.284 Enterococcus spp 54.8 % 0.218 Hongos 50 % 0.51 No filiado 76.4 % 0.307 ! 129! Tabla 44. Relación entre etiología y nuevo soplo o cambio preexistente - Manifestaciones del SNC: Las presencia de manifestaciones del SNC en sus distintos tipos (encefalopatía, meningitis, absceso cerebral o ACV ) se relacionó con las etiologías más frecuentes, el resultado se encuentra en la tabla 45. Tabla 45. Relación entre etiología y manifestaciones en el SNC El microorganismo que se relacionó de manera estadísticamente significativa con la presencia de manifestaciones en el SNC fue S. aureus. Así ante una endocarditis protésica con manifestaciones en SNC deberemos pensar en S. aureus como primera NUEVO SOPLO % p S. aureus 59.1 % 0.921 SCN 59 % 0.829 Staphylococcus spp 59 % 0.778 S. viridans 59.5 % 0.972 Enterococcus spp 53.8 % 0.346 Coxiella burnetti 81.8 % 0.112 HACEK 60 % 0.629 MANIFEST. SNC % p S. aureus 43.5 % 0.007 SCN 24.2 % 0.398 Staphylococcus spp 29.5% 0.319 S. viridans 19 % 0.219 Enterococcus spp 15.1 % 0.035 HACEK 33.3 % 0,663 ! 130! posibilidad, en cambio con Enterococcus spp sucede lo contrario: es poco frecuente su presencia si existen manifestaciones clínicas en el SNC. - Esplenomegalia: Se relacionaron también las etiologías más frecuentes con la presencia de esplenomegalia para ver si algún microorganismo en concreto se relacionaba con la parición de ésta. Los resultados los podemos ver en la tabla 46 Tabla 46. Relación entre etiología y esplenomegalia Llama la atención la correlación negativa de la esplenomegalia con la etiología por SCN. No sorprende sin embargo, que la presencia de esplenomegalia se relacionara de significativamente con Coxiella burnetti ya que este microorganismo produce cuadros de curso más crónico. 5.5 COMPLICACIONES Las complicaciones de la endocarditis protésica se analizaron de manera general en la serie, y posteriormente relacionándola tanto con el tipo de endocarditis (EPP y EPT) como con la etiología. ESPLENOMEGALIA % p S. aureus 15.2 % 0.767 SCN 8.5 % 0.041 Staphylococcus spp 10.4 % 0.084 S. viridans 19.5 % 0.261 Enterococcus spp 13.2 % 0.891 Coxiella burnetti 54.5 % 0.001 HACEK 26.7 % 0.593 ! 131! 5.5.1 Complicaciones de la serie en general: Las complicaciones que afectaron a los distintos órganos están registradas en la tabla 47. Tabla 47. Complicaciones de la serie Casi el 50% de los casos presentaron insuficiencia cardiaca congestiva en sus distintos grados a causa de la endocarditis, pero además un porcentaje importante, el 21%, presentó la forma más grave de esta complicación: el edema agudo de pulmón (Tabla 48) Tabla 48. Insuficiencia cardiaca y edema agudo de pulmón El fracaso renal agudo, estuvo presente en más del 30% de los casos. Sus causas fueron diversas causas (Tabla 49). Hubo un considerable número de causas multifactoriales, situación entendible si tenemos en cuenta que en este tipo de patología a veces se mezclan varios factores en un mismo paciente: shock séptico, cirugía o uso COMPLICACION Nº CASOS % Insuficiencia cardiaca 178 48.5% Fracaso renal agudo 123 33.5 % Embolismos 103 28.1 % Shock séptico 49 13.4 % Sepsis Grave 44 12 % Bloqueo conducción 36 9.8% Tipo de ICC Nº CASOS % Insuficiencia cardiaca 101 27.5 % Edema agudo de pulmón 77 21 % Insuficiencia cardiaca + edema agudo pulmón 178 48.5 % ! 132! de fármacos nefrotóxicos entre otros, siendo difícil discernir si es sólo uno el responsable del fracaso renal o todos en alguna medida. Tabla 49. Causas de nefrotoxidad En cuanto a la presencia de embolismos vemos en la tabla 50 su distribución por órganos. Si excluimos la afectación del SNC, a afectación de grandes vasos implicó mayoritariamente a las arterias femorales, poplíteas y coronarias. Tabla 50. Tipos, número y % de embolismos *Porcentaje referido al total de embolismos en SNC CAUSA Nº CASOS % Multifactorial 55 44.7 % Toxicidad Farmacológica 25 20.3 % Sepsis 17 13.9 % Postquirúrgica 12 9.7 % Prerrenal 6 4.8 % Fallo ventricular 4 3.3 % Glomerulonefritis 4 3.3 % EMBOLISMOS; LOCALIZACIÓN Nº CASOS y (%*) % GLOBAL Embolismos - Renal - Grandes vasos no SNC - Bazo - Pulmonar - SNC: ACV embolico no hemorrágico ACV embólico ACV hemorrágico no embolico Aneurisma micótico Primario 112 3 12 15 4 78 52 (66.6%) 8 (10.2%) 18 (23%) 16 (20.5%) 2 (2.5%) 28.1% 0.8 % 3.3 % 4.1 % 1.1 % 21.2 % 14.2% 2.2% 4.9% 4.3% 0.5% ! 232! 13. Kittle CF and Reed WA. Antibiotics and extracorporeal circulation. J Thorac Cardiovasc Surg. 1961; 41: 34-48. 14. Hook EW and Kaye D. Prophylaxis of bacterial endocarditis. J Chron Dis. 1962; 15:635-46. 15. Burke JF. The effective period of preventive antibiotic action in experimental incisions and dermal lesions. Surgery. 1961; 50:161-8. 16. 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ANEXO 1 Healthcare-associated infective endocarditis: an undesirable effect of healthcare universalization J. M. Lomas 1 , F. J. Martı ´nez-Marcos 1 , A. Plata 2 , R. Ivanova 3 ,J.G´alvez 4 , J. Ruiz 3 , J. M. Reguera 2 , M. Noureddine 5 , J. de la Torre 5 and A. de Alarco ´ n 6 on behalf of the Grupo Andaluz para el Estudio de las Infecciones Cardiovasculares (Andalusian Group for the Study of Cardiovascular Infections) at the Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas (SAEI) 1) Department of Infectious Diseases, Hospital General Juan Ramo ´n Jime ´nez, Huelva, 2) Department of Infectious Diseases, Hospital Universitario Carlos Haya, 3) Department of Infectious Diseases, Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Ma ´laga, 4) Department of Infectious Diseases, Hospital Universitar-io Virgen Macarena, Sevilla, 5) Department of Infectious Diseases, Hospital Costa del Sol, Marbella and 6) Department of Infectious Diseases, Hospital Universitario Virgen del Rocı ´o, Sevilla, Spain Abstract Invasive medical technology has led to an increase in the incidence of healthcare-associated infective endocarditis (HAIE). A prospective multicentre cohort study was conducted at seven hospitals in Andalusia, Spain, to establish the characteristics of HAIE and to compare them with those of community-acquired infective endocarditis (CAIE). HAIE was defined as either infective endocarditis (IE) manifesting >48 h after admission to hospital, or IE associated with a significant invasive procedure performed in the 6 months before diagnosis. Seven hundred and ninety-three cases of IE were investigated, and HAIE accounted for 127 (16%). As compared with patients with CAIE, patients with HAIE were older (60.1 ± 14.4 years vs. 53.6 ± 17.5 years) and had more comorbidities (Charlson index 3.3 ± 2.3 vs. 1.8 ± 2.3) and staphylococcal infections (58.3% vs. 24.8%). Vascular manipulation was the main cause of bacteraemia responsible for HAIE (63%). Peripheral vein catheter-associated bacteraemia accounted for 32.8% of the catheter-related bacteraemias. In-hospital mortality (44.9% vs. 24.2%) was higher in the HAIE group. Septic shock (OR 2.2, 95% CI 2.9–30.2) and surgery not performed because of high surgical risk (OR 1.6, 95% CI 1.2–20) were independent predictors of mortality in HAIE. The present study demonstrates that HAIE is a growing health problem associated with high mortality. Careful management of vascular devices is essential to minimize the risk of bacteraemias leading to HAIE. Keywords: Coagulase-negative Staphylococcus bacteraemia, healthcare-associated, infective endocarditis, Staphylococcus aureus bacteraemia, vascular catheter-related bacteraemia Original Submission: 10 April 2009; Revised Submission: 19 July 2009; Accepted: 18 August 2009 Editor: D. Raoult Article published online: 2 September 2009 Clin Microbiol Infect 2010; 16: 1683–1690 10.1111/j.1469-0691.2010.03043.x Corresponding author: J. M. Lomas, Infectious Diseases Unit, Hospital Juan Ramo ´n Jime ´nez, Ronda Norte s/n, 21005 Huelva, Spain E-mail: [email protected] Introduction Healthcare-associated infective endocarditis (HAIE) is a clinical entity that has been known for decades, and it is associated with high morbidity and mortality rates [1,2]. The incidence of HAIE continues to increase because of increasing invasive therapeutic and diagnostic procedures in healthcare settings, and increasing degenerative valve pathology and replacement in older patients. These situations create greater risks that microorganisms will attach to valves during nosocomial bacteraemias [3,4]. Reported incidence rates of HAIE range from 7% to 34% [1,5–10]. The few published studies are based on small numbers of cases, reported from single hospitals and with differ-ent criteria for defining HAIE. We therefore performed a large, prospective, multicentre cohort study of infective endocarditis (IE) in order to better define the characteristics and extent of this problem, and to compare HAIE with com-munity-acquired infective endocarditis (CAIE). Patients and Methods Patients and settings This prospective analysis was carried out by the Grupo Andaluz para el Estudio de las Infecciones Cardiovasculares (Andalusian Group for the Study of Cardiovascular Infecª2010 The Authors Journal Compilation ª2010 European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases ORIGINAL ARTICLE INFECTIOUS DISEASES tions) at the Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas (SAEI—The Infectious Diseases Society of Andalusia), and performed in seven hospitals of the Public Health Service of Andalusia (south of Spain). Five hospitals were referral and teaching centres (1.000–1.850 beds) with cardiac surgery, and two were community hospitals (550–600 beds). All consecutive cases of definite or possible left-sided IE in adult patients (‡18 years of age) recorded between January 1984 and December 2007 were included in the study. Patients were identified from the infectious diseases units, the micro-biology departments’ blood culture registries, the echocardi-ography laboratories and the autopsy departments. The cases were classified according to modified Duke criteria [11]. Data collection Data on predisposing IE factors, comorbidities, events during hospitalization, invasive procedures, therapeutic options and patient evolution were collected by the same principal investigators in each centre during the entire study period. We use a standardized reporting form, and episodes were periodically entered into a common database. Definitions We considered HAIE as either IE manifesting >48 h after admission to hospital or IE acquired in association with a significant invasive procedure performed in the 6 months before diagnosis [12] in the following situations: (i) during a stay and/or manipulation in a hospital setting (nosocomial healthcareassociated IE); or (ii) in patients with extensive out-of-hospital contact with healthcare interventions (non-nosocomial healthcare-associated IE). IE was considered to be CAIE in patients without hospitalization or healthcare contact within the previous 6 months. Vascular catheter-associated bacteraemia (CAB) was diagnosed according to established criteria [13]. When catheter tip culture and/or simultaneous quantitative blood cultures were not available, the diagnosis of CAB required the presence of phlebitis and exclusion of an alternative explanation for bacteraemia. Prosthetic valve endocarditis (PVE) was classified as early PVE within 12 months after valve implantation and late PVE after 12 months [14,15]. Early PVE is nosocomial by defini-tion, and because of its special characteristics it was excluded from our study, as were right-sided IE and patients with pacemaker infection. We considered comorbidity as the simultaneous presence of two medical conditions. We used the age-adjusted Charl-son index [16] to stratify patients according to overall com-orbidity. Patients were classified as having severe heart failure if they needed inotropic agents and/or mechanical ventilation. Renal failure was defined as a creatinine level >1.5 mg/dL in patients with prior normal renal function or when there was a deterioration of >25% of the prior creatinine clearance in patients with chronic renal insufficiency. Echocardiography Transoesophageal echocardiography (TOE) has been available in our centre since 1995. We performed TOE in the following situations: (i) when there was a strong clinical suspicion after non-diagnostic transthoracic echocardiography; or (ii) to obtain a better evaluation of the valvular complications. Microbiology Microbiological information was obtained from blood cultures, intra-operative heart tissue sample cultures and serological studies. Blood cultures were always performed serially (a minimum of two separate samples), by semi-automated methods. Patients with culture-negative IE was defined as those with negative blood and/or intra-operative cultures. Episodes of IE due to Coxiella burnetii were analysed separately. Surgery All information was collected by the attending physician, who established the indication for cardiac surgery according to American Heart Association guidelines [17]. Five of the hospitals offered cardiac surgery, whereas the other two referred their patients to other centres in the group when necessary. Those patients not offered surgery and the reasons for this were recorded. The additive European System for Cardiac Operative Risk Evaluation (EuroSCORE) [18] was calculated for all patients. Mortality In-hospital mortality was defined as mortality from any cause during hospitalization. Follow-up Following discharge, control blood cultures were performed 2 months later to ensure definite microbiological cure. Clini-cal follow-up continued for at least 6 months, and at least one echocardiographic examination was performed during this period to evaluate the need for deferred surgery. Statistical analysis The chi-squared test was used for comparison of qualitative variables (or the Fisher test when appropriate), and the Mann– Whitney U-test was used for quantitative variables. For the multivariate analysis, risk factors for in-hospital mortality and variables related to non-performance of cardiac surgery that were statistically significant in a univariate analysis 1684 Clinical Microbiology and Infection, Volume 16 Number 11, November 2010 CMI ª2010 The Authors Journal Compilation ª2010 European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, CMI, 16, 1683–1690 (p <0.1) were included in a multivariate logistic regression model, where p <0.05 was considered to be significant. Results A total of 877 cases of IE were collected during the study period. Once early PVE cases (N = 84) had been excluded, there were 793 left-sided IE episodes in 788 patients in the analysis. There were 666 (84%) CAIE episodes and 127 (16%) HAIE episodes. Of these 127 HAIE cases, 117 (92.1%) were considered to be ‘definite’ and ten (7.9%) to be ‘possi-ble’. Nosocomial infections accounted for 79.5% of the HAIE episodes. Non-nosocomial HAIE cases were mainly haemodialysis-associated (Fig. 1). The incidence of HAIE increased from 13.3% (26/195) during 1984–1995, to 15% (28/186) during 1996–2000, and to 17.7% (73/412) during 2001–2007. Patient characteristics The clinical characteristics of patients with HAIE and CAIE are shown in Table 1. Patients in the HAIE group had a higher Charlson index than those with CAIE. The most fre-quent pathologies among HAIE patients were chronic renal insufficiency (14.1%), chronic liver disease (9.1%) and malignancies (8.1%) (data not shown). In 112 of the HAIE patients, the infection was on a native valve, underlying native valve pathology being present in 47.2% of these. Origin of infection HAIE was related to a vascular manipulation in 63% of the cases, most commonly catheter-related procedures (61 cases; 48%). This group was led by vascular manipulations associated with haemodialysis (34.4%), and followed by peripheral catheter-related bacteraemia (32.8%), where Staphylococcus aureus accounted for 75% (n = 15) of the cases. Other sources of infection were genitourinary and digestive tract instrumentation (Table 2). Microbiology HAIE was associated with positive blood cultures in 106 of the episodes (83.4%), positive intra-operative valve cultures in two (1.6%) cases, and both positive blood and intra-operative valve cultures in another nine (7.1%). The main microorganisms responsible for HAIE and CAIE are shown in Table 3. HAIE caused by Staphylococcus species was usually related to a vascular procedure (62/74 cases; 83.8%). In our series, the percentage of methicillin-resistant S. aureus (MRSA) has been increasing. The first MRSA isolate was collected in 2001, and by 2007 MRSA accounted for 50% of all S. aureus HAIE episodes. Considering only the last 5 years, the percentage of S. aureus isolates causing HAIE that were MRSA was 43.4%(10/23 cases). Staphylococcus epidermidis was the most preva-lent species of coagulase-negative Staphylococcus (CoNS) (27 cases; 77.1%). CoNS caused native valve HAIE in 85.7% of the cases. HAIE caused by Enterococcus faecalis was usually related to a genitourinary procedure (13 cases; 59.1%). Complications Forty-four patients (34.6%) experienced some embolic manifestation. Among these, the central nervous system was the principal target (28 cases; 22%), followed by the spleen or 617 Non-IVD-related cases 49 IVD-related cases 877 Left-sided IE cases 127 Eligible HAIE cases 21 Haemodialysis-dependent HAIE cases 5 Chemotherapy-related HAIE cases 26 Non-nosocomial HAIE cases 84 Early PVE 211 HAIE cases 101 Nosocomial HAIE cases 666 Community-acquired IE cases FIG. 1. Classification of infective endocarditis cases. IE, infective endocarditis; IVD, intravenous drug; PVE, prosthetic valve endocarditis; HAIE, healthcareassociated infective endocarditis. CMI Lomas et al. Healthcare-associated infective endocarditis 1685 ª2010 The Authors Journal Compilation ª2010 European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, CMI, 16, 1683–1690 large blood vessels (18 cases; 14.1%) and the bone and joints (arthritis or osteomyelitis) (six cases; 4.7%). On 11 occasions (8.7%), more than one embolic site was involved. The percentage of severe heart failure was higher in the HAIE group than in the CAIE group. The two groups had similar rates of neurological complications, but the HAIE group had more cases of septic shock and renal failure (Table 4). Outcome Fifty-six (44.1%) patients underwent heart surgery, 51 (40.2%) during the acute phase and five during follow-up. The main indications for surgery were heart failure (60.8%), valve dysfunction (11.8%) and sepsis (7.8%). However, severe heart failure was the only significant difference between patients who underwent surgery and those who did not (Table 5). Eighteen patients in whom surgery was indicated were not operated on because of poor clinical status. As compared with patients who were operated on, those who were rejected for surgery had more S. aureus infections, a higher median additive EuroSCORE, a higher Charlson index, and more acute complications, such as severe heart failure, septic shock, central nervous system events and embolic manifestations (Table 5). When these factors were examined in a multivariate analysis, only septic shock (OR 7.7, 95% CI 2.1–27.5, p 0.001) and S. aureus (OR 3.8, 95% CI 1.3–13.3, p 0.03) aetiology maintained their statistical significance. The frequency of intrahospital mortality was higher in the HAIE group than in the CAIE group (44.9% vs. 24.2%) The in-hospital mortality of patients rejected for sur-gery was 83.3%. The median follow-up was 12 months (inter-quartile range 8–125); 70 patients (55.1%) were cured, and there were no relapses. Mortality risk factors In the univariate analysis, intrahospital mortality in patients with HAIE was significantly associated with S. aureus infection, severe heart failure, septic shock and surgery not being performed because of high surgical risk. However, only septic shock and ‘surgery not performed’ remained independently associated with intrahospital mortality in the multivariate analysis (Table 6). Hospital-associated origin was associated with intrahospital mortality in the multivariate analysis of the whole series (OR 1.7, 95% CI 1.1–2.9, p 0.03). Haemodialysis-associated IE There were 21 cases of haemodialysis-associated IE (24.1%). The mean age of these patients was 58.3 years, and they had TABLE 1. Comparison of infective endocarditis (IE) patient characteristics HAIE Variables Patients with All patients with IE NHAIE (n = 101) pNNHAIE (n = 26) HAIE (n = 127) pCAIE (n = 666) 61.3 ± 14.6 0.04 55 ± 12.6 60.1 ± 14.4 <0.001 53.6 ± 17.5 80 (79.2) <0.01 13 (50) 93 (73.2) 0.3 457 (68.6) 50 (49) 0.3 10 (38.5) 60 (47.2) 0.6 334 (50.2) Age (mean years ± SD) Males, n (%) Native valve pathology, n (%) Valve affected, n (%) 47 (46.5) 0.2 8 (30.8) 55 (43.3) 0.9 285 (42.8) 42 (41.6) 0.9 10 (38.5) 52 (40.9) 0.8 267 (40.1) Aortic Mitral Multivalve 13 (12.9) 0.1 6 (23.1) 19 (15) 0.9 97 (14.6) 14 (13.9) 0.3 1 (3.8) 15 (11.8) 0.1 116 (17.4) 91 (90) 0.4 24 (92) 115 (90.6) <0.001 378 (56.8) 3.1 ± 2.2 0.02 4.2 ± 2.4 3.3 ± 2.3 <0.001 1.8 ± 2.3 44 (43.5) 0.1 7 (27) 51 (40.2) 0.2 228 (34.2) 49 (48.5) 0.07 7 (27) 56 (44.1) 0.9 293 (44) 0.4 11.1 ± 3.1 10.5 ± 4 <0.01 9 ± 5.3 10.4 ± 4.2 0.1 6 (23.1) 18 (23.7) <0.001 44 (6.6) 12 (11.9) PVE, n (%) Comorbidity, n (%) Charlson index (average ± SD) In-hospital surgery, n (%) Surgical treatment, n (%) EuroSCORE (average ± SD) Rejected surgery a , n (%) Intrahospital mortality, n (%) 0.2 15 (58) 57 (44.9) <0.001 161 (24.2) 42 (41.6) NHAEI, nosocomial healthcare-associated IE; NNHAIE, non-nosocomial healthcare-associated IE; HAIE, healthcare-associated IE; CAIE, community-acquired IE; PVE, prosthetic valve endocarditis; SD, standard deviation.. a Patients with an indication for surgery and poor clinical stat TABLE 2. Source of infection in patients with healthcare-associated infective endocarditis Medical procedures n (%) Vascular 61 (48) Catheter-related Haemodialysis 21 20 12 Peripheral vein catheter Several procedures Central vein catheter 8 6 (4.7) 7 (5.5) 4 (3.1) 1 (0.8) 1 (0.8) Implanted cardiac devices Coronary arteriography Cardiovascular surgery Carotid angioplasty Pulmonary stent Total 80 (63) Others 19 (15) 18 (14.2) 5 (3.9) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) Digestive Urinary Skin and soft tissue Several procedures Maxillofacial Osteoarticular Non-identified Total 47 (37) 1686 Clinical Microbiology and Infection, Volume 16 Number 11, November 2010 CMI ª2010 The Authors Journal Compilation ª2010 European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, CMI, 16, 1683–1690 a great number of comorbidities (Charlson index number, 4.4 ± 2.2). Haemodialysis-associated cases had a significantly greater number of multi-valve infections (23.8% vs. 4.5%; p 0.01) than cases of IE related to other vascular procedures. CoNS accounted for 52.4% of the episodes, followed by S. aureus (28.6%). Intrahospital mortality of these cases was 61.9%. Discussion In recent years, there has been an increasing number of reports of HAIE [1,8–10]. This has been associated with increasing numbers of bacteraemias due to invasive diagnostic and therapeutic procedures [19]. Other reasons for the growing numbers of reported HAIE cases are: (i) the greater diagnostic yield of TOE [20,21]; (ii) broadening of the definition of nosocomial infection to include non-hospitalized patients with healthcare contact [21]; and (iii) extension of incubation periods to culture a greater range of causal organisms [22,23]. The present study is one of the largest series of HAIE to be reported, with prospective recruitment over a long per-iod and a broadened definition of the disease [12]. Our defi-nition of HAIE encompasses a long clinical history because:(i) once a patient has been colonized or infected by a health-care-related pathogen, colonization persists for a long time [22]; and (ii) some microorganisms involved in this kind of infection, such as CoNS, have a long incubation period [23]. Nevertheless, with our definition of HAIE, the microorgan-isms reported in our study are those classically associated with healthcare-related infections. TABLE 3. Microorganisms causing healthcare-associated and community-acquired infective endocarditis HAIE Variables, n (%) Patients with All patients with IE NHAIE (n = 101) pNNHAIE (n = 26) HAIE (n = 127) pCAIE (n = 666) 33 (32.6) 0.4 6 (23) 39 (30.7) <0.001 113 (17) 21 (20.8) 0.7 6 (23) 27 (21.3) 0.2 112 (16.8) 12 (11.9) 0.7 – 12 (9.4) <0.001 1 (0.2) 23 (22.7) 0.01 12 (46) 35 (27.6) <0.001 52 (7.8) 3 (3) 1 – 3 (2.4) <0.001 181(27.2) 21 (20.8) 0.07 1 (3.8) 22 (17.3) 0.1 68 (10.2) 1 (1) 1 – 1 (0.8) 0.03 33 (5) 3 (3) 1 – 3 (2.4) 0.9 17 (2.6) – NA – – 0.02 24 (3.6) 6 (5.9) 0.3 3 (11.5) 9 (7.1) 0.1 73 (11) 5 (5) 1 (4) 6 (4.7) 0.1 17 (2.6) 3 (3) 1 (4) 4 (3.1) <0.01 3 (0.4) 4 (4) >0.05 1 1 1 (4) 5 (3.9) a 0.3 16 (2.4) b – NA – – 0.05 19 (2.9) – NA – – 0.1 12 (1.8) Staphylococcus aureus MSSA MRSA CoNS Streptococcus viridans Enterococcus faecalis Streptococcus bovis Streptococcus agalactiae Other Streptococcus species Culture-negative IE EGNB Fungi Polymicrobial Coxiella burnetii Brucella species HACEK group infections – NA – – 0.1 11 (1.7) IE, infective endocarditis; NHAEI, nosocomial healthcare-associated IE; NNHAIE, non-nosocomial healthcare-associated IE; HAIE, healthcare-associated IE; CAIE, community-acquired IE; NA, not applicable; MRSA, methicillin-resistant S. aureus; MSSA, methicillin-susceptible S. aureus; CoNS, coagulase-negative Staphylococcus; EGNB, enteric Gram-negative bacilli. a Two cases for S. aureus and Candida albicans, one case for S. aureus and E. faecalis, one case for Staphylococcus lugdunensis and Staphylococcus epidermidis, and one case for Enterobacter aerogenes and Staphylococcus hominis. b One case each of the following: E. faecalis and Streptococcus bovis; Streptococcus agalactiae and S. aureus; Streptococcus mitis and S. epidermidis; Streptococcus viridans and Rothia dentocariosa; E. faecalis and C. albicans; E. faecalis and Candida glabrata; Arcanobacter species and Streptococcus mutans; E. faecalis, Pseudomonas aeruginosa and C. albicans; E. faecalis and S. epidermidis; S. aureus and E. faecalis; Streptococcus pyogenes and S. epidermidis; Streptococcus agalactiae and Enterobacter cloacae; Candida lusitaniae and E. faecalis; Haemophilus influenzae and E. faecalis; S. aureus and Streptococcus pyogenes; and S. epidermidis and Streptococcus viridans. TABLE 4. Complications in patients with healthcare-associated and community infective endocarditis HAIE Variables, n (%) Patients with All patients with IE NHAIE (n = 101) pNNHAIE (n = 26) HAIE (n = 127) pCAIE (n = 666) 26 (25.7) 0.8 6 (23) 32 (25.2) <0.01 96 (14.4) 30 (29.7) 0.01 14 (54) 44 (34.6) 0.1 276 (41.4) 20 (19.8) 0.1 8 (30.7) 28 (22) <0.001 71 (10.7) 51 (50.5) 0.4 3 (60) 54 (50.5) <0.001 161 (24.2) 29 (28.7) 0.06 12 (46) 41 (32.3) b 0.1 194 (29.1) Severe HF Embolic manifestations Septic shock Renal failure a CNS events Intrahospital mortality 42 (41.5) 0.2 15 (57.7) 57 (44.9) <0.001 161 (24.2) IE, infective endocarditis; NHAEI, nosocomial healthcare-associated IE; NNHAIE, non-nosocomial healthcare-associated IE; HAIE, healthcare-associated IE; CAIE, communityacquired IE; HF, heart failure; CNS, central nervous system. a Excluding haemodialysis patients. b Embolic stroke, 22 (17.3%); encephalopathy, 16 (12.6%); mycotic aneurism, two (1.7%); acute meningitis, one (0.8%). CMI Lomas et al. Healthcare-associated infective endocarditis 1687 ª2010 The Authors Journal Compilation ª2010 European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, CMI, 16, 1683–1690 We have observed a continuous increase in the incidence of HAIE over the period of the study. Overall, we found a higher incidence than has previously been reported from Spanish studies that did not use our extended definition [8,24] but a lower incidence than has been reported from more recent studies [9,10] that included early PVE cases, right-sided IE and pacemaker infections. With our exclusion criteria and definitions, HAIE accounted for 16% of all IE cases in the present study. In recent reports, vascular manipulation was the leading source of bacteraemia causing HAIE [1,8–10], and we found this in 63% of our cases. This contrasts sharply with initial historic figures from the 1960s, where this risk factor occurred in fewer than 20% of cases [20]. It is notable that peripheral venous catheters (PVCs) were the source of HAIE in 15.7% of our cases, and accounted for one-third of the catheter-related manipulations. Central venous catheters carry a greater risk of CAB than PVCs, but the far greater number of PVC insertions increases their significance as a risk factor. A recent publication observed that PVC-related bacteraemias were mainly caused by S. aureus [21]. In our series, S. aureus accounted for 75% of the PVC-related cases of HAIE, and Staphylococcus species accounted for 58.3% of all causative organisms, reflecting the vascular origin of bacteraemia in these patients [24,25]. The overall incidence of MRSA in this study reflects the lower prevalence of this microorganism in Europe than in the USA [26]. However, this series started in 1984, and MRSA has become more common in recent years, so this situation may change in the future. The percentage of HAIE cases caused by CoNS (27.6%) confirms the rising trend described in other publications [4,14]. Although the presence of CoNS is associated with infections of prosthetic valves, in our series, which excluded early PVE, 86.7% of the HAIE TABLE 6. Factors associated with intrahospital mortality of patients with episodes of healthcare-associated infective endocarditis (HAIE) Variable Death (n = 57) Survival (n = 70) Univariate analysis p Multivariate analysis OR (95% CI) 62.7 ± 12.5 58 ± 15.5 0.06 3.6 ± 2.2 3.1 ± 2.3 0.2 24 (42.1) 15 (21.4) <0.01 9 (15.8) 3 (4.3) 0.02 22 (38.6) 10 (14.3) <0.01 24 (42.1) 4 (5.7) <0.001 2.2 (2.94–30.28) 29 (50.9) 25 (35.7) 0.08 23 (40.4) 18 (25.7) 0.07 22 (38.6) 22 (31.4) 0.3 22 (38.6) 29 (41.4) 0.7 Age (average ± SD) Charlson index Staphylococcus aureus, n (%) MRSA, n (%) Severe heart failure, n (%) Septic shock, n (%) Renal failure a , n (%) CNS event, n (%) Embolic manifestations, n (%) In-hospital surgery, n (%) Surgery not performed b , n (%) 15 (26.3) 3 (4.3) <0.001 1.6 (1.23–20.09) CNS, central nervous system; MRSA, methicillin-resistant S. aureus; SD, standard deviation. a Excluding haemodialysis patients. b Surgery indicated but not performed. TABLE 5. Characteristics of patients with healthcare-associated infective endocarditis (HAIE) receiving only medical therapy vs. those receiving medical–surgical therapy Variable Medical therapy (n = 53) p a Surgery performed b (n = 56) p c Surgery not performed d 61.2 ± 14.5 0.3 58.3 ± 14.9 0.2 62.6 ± 12.4 3.2 ± 1.9 0.3 2.4 ± 2.3 0.03 3.8 ± 2.2 10.1 ± 2.7 0.8 10.1 ± 4.4 0.02 12.5 ± 3.5 17 (32.1) 0.2 12 (21.4) <0.01 10 (55.6) 5 (9.4) 0.6 4 (7.1) 0.2 3 (16.7) 12 (22.6) 0.2 8 (14.3) 0.02 7 (38.9) 15 (28.3) 0.8 17 (30.4) 0.2 3 (16.7) 10 (18.9) 0.9 11 (19.6) 0.2 1 (5.6) 21 (39.6) 0.06 13 (23.2) <0.01 10 (55.6) 11 (20.8) 0.2 7 (12.5) <0.001 10 (55.6) 6 (11.3) 0.02 16 (28.6) 0.03 10 (55.6) 16 (30.2) 0.05 27 (48.2) 0.3 11 (61.1) 18 (34) 0.2 13 (23.2) <0.01 10 (55.6) Age (mean years ± SD) Charlson index (average ± SD) EuroSCORE (average ± SD) Staphylococcus aureus, n (%) MRSA MSSA CoNS Enterococcus species Embolic manifestations, n (%) Septic shock, n (%) Severe heart failure, n (%) Renal failure e , n (%) CNS event, n (%) Intrahospital mortality, n (%) 19 (35.8) 0.5 23 (41.1) 0.001 15 (83.3) b CNS; central nervous system; MRSA, methicillin-resistant S. aureus; MSSA, methicillin-sensitive S. aureus; CoNS, coagulase-negative staphylococci; SD, standard deviation. a Statistical difference between ‘medical therapy’ and ‘surgery performed’. Surgery indicated and performed. c Statistical difference between ‘surgery performed’ and ‘ surgery not performed’. d Surgery indicated but not performed. e Excluding haemodialysis patients. 1688 Clinical Microbiology and Infection, Volume 16 Number 11, November 2010 CMI ª2010 The Authors Journal Compilation ª2010 European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, CMI, 16, 1683–1690 cases caused by CoNS were found on native valves. CoNS causing IE on native valves has traditionally been considered to be a relatively benign entity, with a subacute course [27,28]. However, two recently published studies in Spain [29,30] show that the mortality of this entity occupies an intermediate position between S. aureus and the viridans group streptococci. The importance of Enterococcus species in HAIE our series (17.3%) parallels recently published stud-ies, in which it was present in 5–20% of HAIE cases [31–33]. Our study study confirms other reports that genitourinary tract instrumentation is the main source of enterococcal bacteraemia leading to HAIE [34]. HAIE is associated with a higher mortality rate and increased length of hospital than CAIE, and is often potentially avoidable. The higher mortality rate is explained by a number of risk factors, including infections in elderly people in poor general health and with frequent comorbidities, frequent complications (septic shock, and renal and heart failure) and infections with more virulent or antibiotic-resistant organisms (S. aureus, MRSA and CoNS). In the multivariate analysis of the whole series, HAIE was an independent risk factor for in-hospital mortality, as has been described before [1,5,10]. Our in-hospital mortality rate (44.9%) differs from that in another a recently published report from a multicentre international group [10]. However, that study included patients with right-sided IE and pacemaker infections. Furthermore, their percentage of surgical treatment was higher than ours (51% vs. 44.1%), and surgery has been related to a better outcome. However, our in-hospital mortality rates are very similar to those published by other groups from areas close to ours [1,9]. In this study, surgery itself was not associated with a different outcome. However, patients who were recommended for surgery but could not have it because of poor clinical condition had a very high intrahospital mortality rate (83.3%). The EuroSCORE was designed to predict 30-day mortality of patients undergoing cardiac surgery, including coronary artery bypass grafting [18], but it may be useful when making decisions on patients with IE [35]. Further data are needed to assess the exact value of this scale in predicting mortality in patients with IE who are operated on. In conclusion, this study shows progressive increase in the number of HAIE cases. The underlying pathology, comorbidities, complications and pathogens associated with this condition lead to a high mortality rate. In this study, the initial bacteraemia that caused HAIE had a vascular origin in two-thirds of cases. Physicians must be aware of the risk of endocarditis with invasive procedures in patients with predisposing factors, and maintain proper aseptic measures during the manipulation of vascular lines. Prompt diagnosis and treatment of HAIE may prevent irreversible valvular damage, so this condition should always be thought of in patients with prolonged bacteraemia and previous vascular manipulation. Acknowledgements This study was presented in part as an oral presentation at the 48th Annual ICAAC/IDSA 46th Annual Meeting, 28 October 2008, Washington, DC. Transparency Declaration The study was supported by the Ministerio de Sanidad y Consumo, Instituto de Salud Carlos III, Spanish Network for Research in Infectious Diseases (REIPI RD06/0008), Madrid, Spain. The authors declare that they have no conflicts of interest. References 1. Giannitsioti E, Skiadas I, Antoniadou A et al. Nosocomial vs. community-acquired infective endocarditis in Greece: changing epidemiologi-cal profile and mortality risk. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 763–769. 2. Hill EE, Vanderschueren S, Verhaegen J et al. Risk factors for infective endocarditis and outcome of patients with Staphylococcus aureus bacteraemia. Mayo Clin Proc 2007; 82: 1165–1169. 3. Hoen B, Alla F, Selton-Suty C et al. Changing profile of infective endocarditis: results of a 1-year survey in France. JAMA 2002; 288: 75– 81. 4. Mouly S, Ruimy R, Launay O et al. The changing clinical aspects of infective endocarditis: descriptive review of 90 episodes in a French teaching hospital and risk factors for death. J Infect 2002; 45: 246– 256. 5. Terpenning MS, Buggy BP, Kauffman CA. Hospital-acquired infective endocarditis. Arch Intern Med 1988; 148: 1601–1603. 6. Chen SC, Dwyer DE, Sorrel TC. 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Quince de los 60 pacientes tratados con la pauta cla ´ sica (25%) tuvieron efectos secundarios (desarrollo de insuficiencia renal en 14 pacientes y toxicidad vestibular en un paciente) frente a ninguno de los pacientes tratados con la pauta de ampicilina ma ´ s ceftriaxona. En 5 pacientes con EII enteroco ´ cica (6,6%) se observo ´ recidiva. Dos de estos pacientes se trataron con pautas inadecuadas (ceftriaxona ma ´ s gentamicina y monoterapia con ampicilina, respectivamente) y 3 de estos pacientes se trataron con ampicilina y gentamicina (10, 14 y 42 dı ´as de gentamicina, respectivamente). En 38 de los 76 pacientes con EII enteroco ´ cica se registraron los datos de sensibilidad a los antimicrobianos. No se detecto ´ resistencia a ampicilina (incluido el aislamiento de E. faecium)ni a vancomicina. Se detecto ´ resistencia de alto valor a estreptomicina en 6 de los 38 casos (15,7%), a gentamicina en 5 casos (13,1%), a ambos aminogluco ´ sidos conjuntamente en 3 casos (7,8%) y a alguno de los 2 aminogluco ´ sidos en 8 casos (21%). Discusio ´ n Este estudio confirma las observaciones de otros trabajos en los que se describe que la endocarditis enteroco ´ cica es una enfermedad tı ´pica de pacientes de edad avanzada, con media o mediana de edad superior a 60 an˜os 6,7,9,13,17–19,21,22 , y con manipulaciones o Tabla 5 Caracterı ´sticas clı ´nicas y prono ´ stico de la endocarditis infecciosa izquierda enteroco ´ cica comparada con la producida por estreptococos del grupo viridans y por Staphylococcus aureus Enterococo (n ¼ 76) EGV (n ¼ 150) Staphylococcus aureus (n ¼ 135) p Enterococo frente a EGV Enterococo frente a S. aureus 60,5 an˜os 51,1 an˜os 51 an˜os o0,001 Edad (media) Enfermedad cro ´ nica debilitante, %75 45,3 63 o0,0001 ´Indice de Charlson relacionado con la edad 3 puntos 2 puntos 2,4 puntos o0,001 o0,001 0,07 0,002 (media) EII sobre va ´ lvula nativa, % 77,6 84,7 84,1 0,19 0,24 Enfermedad valvular reuma ´ tica a , %32,2 33,9 19 0,82 0,05 18,6 14,2 6,9 0,43 0,01 7,9 1,3 7,2 0,018 0,86 14,5 14 8,7 0,92 0,19 72,4 79,3 52,9 0,23 0,005 19,7 3,3 25,4 o0,0001 0,35 80,3 96,7 74,6 o0,0001 0,35 30,3 0 2,2 o0,0001 o0,0001 10,5 4 1,4 0,07 0,004 3,9 1,3 20,3 0,20 0,001 0 28,7 2,2 o0,0001 0,55 2,6 2,7 23,2 0,98 o0,0001 63,2 55,3 40,6 0,26 0,001 48,6 55,3 63 0,25 0,02 38,2 27,3 24,6 0,09 0,03 5,8 semanas 5,2 semanas 1,3 semanas 0,56 o0,001 14,5 20 54,3 0,30 o0,0001 Va ´ lvula degenerada o calcificada a , %EII prote ´ sica precoz, % EII prote ´ sica tardı ´a, % Enfermedad valvular previa, % Relacionada con la asistencia sanitaria, % Adquisicio ´ n comunitaria, % Manipulacio ´ n o foco urinario, % Manipulacio ´ n o foco abdominal, % Manipulacio ´ n o foco vascular, % Manipulacio ´ n o foco dentario, % Drogadiccio ´ n parenteral, % EII con afectacio ´ nde la v´alvula ao ´ rtica, % EII con afectacio ´ nde la v´alvula mitral, % Complicaciones intracard´ıacas b , %Duracio ´ n media de los sı ´ntomas previo al diagno ´ stico Manifestaciones cuta ´ neas o vasculares perife ´ ricas, % Feno ´ menos inmunolo ´ gicos, %10,5 19,3 38,4 0,09 o0,0001 3,9 8 31,9 0,24 o0,0001 1,3 4 9,4 0,27 0,02 No ´ dulos de Osler, % Manchas de Roth, %Feno ´ menos vasculares, %38,2 41,3 65,9 0,78 0,0001 Embolias se ´ pticas o foco infeccioso 38,2 37,3 60,9 0,90 0,001 0 1,3 21,7 0,55 o0,0001 27,6 19,3 50,7 0,15 0,001 42,1 39,3 57,2 0,68 0,03 18,4 9,3 23,9 0,05 0,35 33,3 14 39,4 0,0007 0,38 11,8 4 26,1 0,02 0,01 36,8 30,7 31,2 0,34 0,39 2,6 18 4,3 0,001 0,71 7,9 0,7 14,5 0,006 0,15 32,9 9,3 48,6 o0,0001 0,02 40,8 12,7 52,9 o0,0001 0,08 83,9 89,5 91,8 0,69 0,29 metasta ´ sico, % Manchas de Janeway, % Manifestaciones neurolo ´ gicas, % Fallo ventricular izquierdo, % Fallo ventricular izquierdo grave, %Desarrollo de insuficiencia renal, % Shock se ´ ptico, % Cirugı ´a durante el ingreso, % Cirugı ´a tras el alta, % Cirugı ´a indicada y no realizada por gravedad extrema, % Mortalidad durante el ingreso, %Mortalidad en el ingreso o tras el alta, %Mortalidad relacionada c , % Recidiva, %6,6 2 0,7 0,08 0,02 EGV: estreptococos del grupo viridans; EII: endocarditis infecciosa izquierda. a Porcentajes calculados sobre el total de los pacientes con endocarditis sobre va ´ lvula nativa. b Visualizadas en ecocardiografı ´a, cirugı ´a o necropsia. c Porcentajes calculados sobre el total de muertes al final del seguimiento. F.J. Martı ´nez-Marcos et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(10):571–579576 foco infeccioso en la zona urinaria 11–13,16,17,21,26 o digesti-va 13,15,17–19 . Otras consideraciones que no esta ´ n bien analizadas en la literatura me ´ dica deben comentarse. Estos pacientes tuvieron un porcentaje de enfermedad cro ´ nica debilitante previa a la EII enteroco ´ cica significativamente mayor que los pacientes con EII producida por otros microorganismos. Este dato, hasta ahora, en una comparacio ´ n directa con la EII no enteroco ´ cica, so ´ lo se habı ´a reflejado indirectamente en la literatura me ´ dica, al apreciar los investigadores del International Collaboration on Endocarditis que la EII enteroco ´ cica fue ma ´ s frecuente en pacientes con ca ´ ncer 9 . Este hecho, junto con la mayor edad de estos pacientes, se tradujo en una mayor puntuacio ´ nenelı´ndice de Charlson relacionado con la edad. Como consecuencia de una mayor edad de los pacientes con EII enteroco ´ cica, la degeneracio ´ n y calcificacio ´ n valvular como valvulopatı ´a predisponente estuvo presente con mayor frecuencia en la EII enteroco ´ cica que en la EII no enteroco ´ cica. Al igual que otros autores, no se encontraron diferencias al comparar la EII enteroco ´ cica con la no enteroco ´ cica en cuanto al porcentaje de enfermedad valvular previa 6 ni al porcentaje de EII adquirida en la comunidad o en relacio ´ n a la asistencia sanitaria 9 . Aunque en un trabajo previo se describio ´ un mayor porcentaje de endocarditis prote ´ sica en la EI enteroco ´ cica que en la no enteroco ´ cica (el 29 frente al 15%) 6 , esta diferencia no se aprecio ´ en este estudio. Los hallazgos ecocardiogra ´ ficos fueron similares en los 2 grupos. El porcentaje de casos con vegetaciones en la EII enteroco ´ cica (78%) fue similar al 71 y al 72% descritos en 2 estudios recientes en los que no se observaron diferencias con la endocarditis no enteroco ´ cica 6,9 . En el primero de estos estudios se aprecio ´ un porcentaje significativamente menor de valvulopatı ´a conge ´ nita y de afectacio ´ n mitral y un porcentaje mayor de afectacio ´na´ortica en la EII enteroco ´ cica que en la EII no enteroco ´ cica. Estas diferencias se dejaron intuir en este estudio, pero sin significacio ´ n estadı ´stica (el 5 frente al 10% de valvulopatı ´a conge ´ nita, el 47 frente al 54% de afectacio ´ n mitral y el 63 frente al 55% de afectacio ´ na´ortica). En las series de endocarditis enteroco ´ cicas, la extensio ´ n perivalvular no se ha descrito bien. En un estudio focalizado en la deteccio ´ n de la extensio ´ n perivalvular de la EII (con ecocardio-graf ´ıa transesofa ´ gica en el 100% de los pacientes) en el que se incluı ´an 25 episodios de EII enteroco ´ cica, se informo ´ de un 36% de extensio ´ n perivalvular en estos 25 episodios de EII enteroco ´ cica (absceso o seudoaneurisma o fı ´stula detecta-dos por ecocardiografı ´a, cirugı ´a o autopsia) 25 . En las series de endocarditis enteroco ´ cicas se recogen tan so ´ lo los porcentajes de abscesos perivalvulares detectados en la ecocardiografı ´a. Los autores del International Collaboration on Endocarditis-Merged Database han informado de un 6% de abscesos en nativas y un 20% en prote ´ sicas, sin diferencias en ambos valores con respecto a la EII no enteroco ´ cica 9,22 . Un 7% de los abscesos perivalvulares en la EII enteroco ´ cica se recogio ´ en otro estudio reciente 21 . En este trabajo el porcentaje de abscesos fue del 10,5% por ecocardiograf´ıa y del 15,8% por ecocardiografı ´ao cirugı ´a o necropsia, sin que se apreciaran diferencias con respecto a la EII no enteroco ´ cica en cuanto al porcentaje de extensio ´ n perivalvular de la infeccio ´ n ni de las distintas complicaciones intracardı ´acas. En cuanto a las manifestaciones clı ´nicas, los pacientes con EII enteroco ´ cica tuvieron menor porcentaje de manifestaciones cuta ´ neas o vasculares perife ´ ricas (14%) que los pacientes con EII no enteroco ´ cica (27%), dato sospechado pero no confirmado hasta ahora 12 . El menor porcentaje de no ´ dulos de Osler se tradujo en el menor porcentaje de feno ´ menos inmunolo ´ gicos observados y la ausencia de manchas de Janeway ya se habı ´a descrito previamente 11,12,26 . Tabla 6 Comparacio ´ n de la endocarditis infecciosa izquierda enteroco ´ cica sobre va ´ lvula nativa con la producida sobre va ´ lvula prote ´ sica Nativa (n ¼ 59) Prote ´ sica (n ¼ 17) p 58,6 an ˜os 67 an ˜os 0,04 79,7 64,7 0,21 81,4 52,9 0,02 I3,1 puntos 2,7 puntos 0,38 16,9 29,4 0,30 49,2 35,3 0,31 30,5 29,4 0,93 11,9 5,9 0,67 62,7 64,7 0,88 49,2 41,2 0,56 37,3 82,4 0,001 81,4 64,7 0,18 8,5 17,6 0,36 Edad (media) Sexo (varo ´ n) , % Enfermedad cro ´ nica debilitante, % ´ndice de Charlson relacionado con la edad (media) Relacionada con la asistencia sanitaria, % Manipulacio ´ n o foco infeccioso conocidos, % Manipulacio ´ n o foco urinario, % Manipulacio ´ n o foco abdominal, % EII con afectacio ´ nde la v´alvula ao ´ rtica, % EII con afectacio ´ nde lav´alvula mitral, % Ecocardiografı ´a transesofa ´ gica, % Vegetaciones visualizadas en ecocardiografı ´a, % Absceso perivalvular en la ecocardiografı ´a, % Complicaciones intracardı ´acas  , %35,6 47,1 0,39 15,3 29,4 0,28 13,6 23,5 0,44 Extensio ´ n perivalvular, %Absceso, % Fı ´stula, %0 5,9 0,22 6 semanas 5,3 semanas 0,75 11,9 5,9 0,67 42,4 29,4 0,33 40,7 29,4 0,39 25,4 11,8 0,33 42,4 41,2 0,92 20,3 11,8 0,72 36,2 23,5 0,32 15,3 0 0,08 37,3 35,3 0,88 3,4 0 0,60 35,6 23,5 0,35 45,8 23,5 0,10 Duracio ´ n media de los sı ´ntomas previo al diagno ´ stico Feno ´ menos inmunolo ´ gicos, % Feno ´ menos vasculares, % Embolias se ´ pticas o foco infeccioso metasta ´ sico, % Embolia cerebral (con o sin hemorragia) , % Fallo ventricular izquierdo, % Fallo ventricular izquierdo grave, % Desarrollo de insuficiencia renal, % Shock se ´ ptico, % Cirugı ´a durante el ingreso, % Cirugı ´a tras el alta, % Mortalidad durante el ingreso, % Mortalidad en el ingreso o tras el alta, % Recidiva, %6,8 5,9 1,00  Visualizadas en la ecocardiografı ´a, cirugı ´a o necropsia. F.J. Martı ´nez-Marcos et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(10):571–579 577 El porcentaje de fallo ventricular izquierdo y el porcentaje de episodios embo ´ licos mayores en las series previas de EII enteroco ´ cica han oscilado, respectivamente, entre el 20 y el 47% 9,11– 13,18,19,21,22 y entre el 15 y el 44% 9,12,13,18,19 . En este trabajo, los porcentajes fueron del 42 y del 38%, respectivamente. Al igual que otros autores, estos porcentajes fueron similares a los de la EII no enteroco ´ cica 9 . Tambie ´ n fue similar en los 2 grupos el porcentaje de desarrollo de insuficiencia renal y el de shock se ´ ptico, lo que no se habı ´a analizado previamente en la literatura me ´ dica. El porcentaje de pacientes con EI enteroco ´ cica que fueron sometidos a cirugı ´a valvular durante el ingreso ha oscilado en la literatura me ´ dica entre el 16 y el 43% 6,9,15,18,20–22 . En este estudio, las tasas de cirugı ´a valvular durante el ingreso fueron similares en la EII enteroco ´ cica (37%) y la no enteroco ´ cica (38%), al igual que lo comunicado por otros autores (el 31 frente al 39% en nativas y el 31 frente al 41% en prote ´ sicas 9,22 ). Sin embargo, tras el alta, menos pacientes con EII enteroco ´ cica fueron sometidos a cirugı ´aen comparacio ´ n a aquellos pacientes con EII no enteroco ´ cica (el 2,6 frente al 10%). Cabe destacar que a pesar de la mayor comorbilidad y edad de los pacientes con EII enteroco ´ cica, se observa que el porcentaje de episodios con indicacio ´ n de cirugı ´a donde e´ sta no pudo realizarse por las condiciones del paciente fue similar que en la EII no enteroco ´ cica. La tasa de mortalidad de la EI enteroco ´ cica durante el ingreso ha oscilado ampliamente (entre el 9 y el 47%) en los distintos estudios publicados 6,9,13,17–22 , y hay pocos datos sobre su mortalidad tardı ´a tras el alta. En esta amplia oscilacio ´ n de cifras ha influido sin duda el porcentaje de pacientes que recibe en cada estudio un tratamiento antimicrobiano considerado adecuado y el tipo de hospital en el que se realiza el estudio. En este trabajo la mortalidad durante el ingreso fue del 33%, eleva ´ ndose al 41% al final del perı ´odo de seguimiento, sin diferencias respecto a la EII no enteroco ´ cica. Esta diferencia en un 8% entre la mortalidad al final del seguimiento y la de la fase aguda fue similar al 6% que se encontro ´ en otro trabajo 13 . Aunque se produjo una disminucio ´ n llamativa de la mortalidad durante el ingreso en los u´ ltimos 5 an ˜os del estudio (del 32,9 al 25%) ambas cifras son muy superiores a las encontradas en las series ma ´ s amplias de EII enteroco ´ cica sobre va ´ lvula nativa y prote ´ sica (que los investigadores del Internacional Collaboration on Endocarditis han publicado con una mortalidad del 11% para la nativa y del 14% para la prote ´ sica) 9,22 . Hay que tener en cuenta que los hospitales participantes en el Internacional Collaboration on Endocarditis son todos de tercer nivel y con muy amplia experiencia en el manejo diagno ´ stico-terape ´ utico de la EI, lo que puede influir sin duda en las diferencias con respecto a la mortalidad durante el ingreso entre esta serie y las otras 2 mencionadas. Otros factores pueden haber influido en la relativa alta tasa de mortalidad durante el ingreso encontrada en esta serie: alto porcentaje de pacientes con enfermedades debilitantes cro ´ nicas (75%) y elevado ı´ndice de Charlson (media de 3 puntos); retrasos en el diagno ´ stico (duracio ´ n media de los sı ´ntomas de 5,8 semanas), con un alto porcentaje de complicaciones intracardı ´acas (38,2%), un alto porcentaje de fallo ventricular izquierdo grave (18%) y relativamente alto de shock se ´ ptico (11,8%) cuando se compara con la EII por EGV; empleo de pautas de anti-microbianos consideradas no apropiadas (13,2%) y episodios con indicacio ´ n de cirugı ´a donde e´ sta no se llevo ´ a cabo por diversos motivos (14,5%). Los porcentajes de recidiva en la endocarditis enteroco ´ cica recogidos en la literatura me ´ dica oscilan entre el 3 y el 12,5% 6,17–21 . So ´ lo un estudio previo refleja los porcentajes de recidiva en la EI enteroco ´ cica y la no enteroco ´ cica (el 3 frente al 1%, sin realizar una comparacio ´ n estadı ´stica) 6 . En este trabajo, 5 pacientes presenta-ron recidivas (6,6%), estadı ´sticamente superior al 2,3% de la EII no enteroco ´ cica. Es de destacar que en 4 de las 5 recidivas, los pacientes no habı ´an recibido tratamiento con aminogluco ´ sidos o ´este habı ´a sido de una duracio ´ n inferior a la cla ´ sicamente aconsejada de 4 a 6 semanas 27 . De la comparacio ´ n efectuada entre la EII enteroco ´ cica, la producida por EGV y la producida por S. aureus, queda claro que la EII enteroco ´ cica tiene un prono ´ stico que se situ ´ a entre el de la mucho ma ´ s benigna EII producida por EGV y el de la ma ´ s agresiva EII producida por S. aureus, lo que se refleja sobre todo en los porcentajes de mortalidad en el ingreso (el 32,9, el 9,3 y el 48,6%, respectivamente). En este estudio los pacientes con EII enteroco ´ cica prote ´ sica, con respecto a aquellos pacientes con EII nativa, tuvieron mayor edad, el doble de extensio ´ n perivalvular de la infeccio ´ n y una mortalidad durante el ingreso parecida (el 23,5% para prote ´ sicas y el 35,6% para nativas; p ¼ 0,35), hallazgos ya descritos por los investigadores del Internacional Collaboration on Endocarditis 22 . Aunque sin diferencia estadı ´sticamente significativa, es de destacar que la mortalidad al final del seguimiento de la EII enteroco ´ cica nativa en este estudio fue aproximadamente el doble que la de la prote ´ sica (el 45,8 frente al 23,5%; p ¼ 0,10), lo que guarda relacio ´ n con el mayor porcentaje de enfermedad cro ´ nica debili-tante previa registrado en estos pacientes (el 81,4 frente al 52,9%; p ¼ 0,02). Una combinacio ´ n de 2 betalacta ´ micos (ampicilina ma ´ s ceftriaxona durante 6 semanas) se ha postulado como el tratamiento de eleccio ´ n para los pacientes con EI enteroco ´ cica con alto nivel de resistencia a aminogluco ´ sidos o como una alternativa razonable para los pacientes con EI enteroco ´ cica sin alto valor de resistencia a aminogluco ´ sidos que tienen un riesgo aumentado de nefrotoxicidad 21 . En este estudio, 6 pacientes recibieron esta pauta, sin que hubiera diferencia significativa en cuanto a la mortalidad durante el ingreso ni al final del seguimiento entre la pauta de una penicilina o vancomicina asociadas a un aminogluco ´ sido frente a la pauta de ampicilina ma ´ s ceftriaxona. Esta u´ ltima pauta adema ´ s no presento ´ efectos secundarios frente a un 25% de los efectos secundarios (insuficiencia renal en 14 pacientes y toxicidad vestibular en otro) con la pauta cla ´ sica. El porcentaje de aislamientos microbiolo ´ gicos de enterococo con alto valor de resistencia a gentamicina varı ´a enormemente de un paı ´s a otro 28 , y en bacteriemias y en infecciones serias enteroco ´ cicas esta ´ relacionado claramente con la nosocomialidad, la estancia previa en UCI y el empleo de un tratamiento antibio ´ tico previo (glucope ´ ptidos, quinolonas, imipenem y cefalosporinas, por orden decreciente de riesgo) 29,30 . En series de EI enteroco ´ cica, los datos sobre la prevalencia de alto nivel de resistencia a gentamicina son muy escasos. So ´ lo 2 de los 27 episodios de EI enteroco ´ cica en un estudio reciente (un 7,4%) mostraron alto nivel de resistencia a gentamicina 31 . Esta cifra contrasta con las obtenidas en otro estudio, el cual describio ´ para E. faecalis un 18% de resistencias de alto nivel a gentamicina (6 de 33 bacteriemias asociadas a EI) 7 . En este estudio, la resistencia de alto nivel a gentamicina se produjo en 5 de 38 episodios de EII enteroco ´ cica (13,1%) que ten´ıan disponibles los datos de sensibi-lidad a los antimicrobianos. Pese a que este estudio tiene la limitacio ´ n del largo perı ´odo de recogida de casos, los autores piensan que contribuye a mejorar los conocimientos sobre la EII enteroco ´ cica y sobre las peculiari-dades que la hacen diferente al resto de las EII. Estudios con mayor nu ´ mero de pacientes a los publicados hasta ahora son necesarios para dilucidar muchas inco ´ gnitas con respecto a la duracio ´ n´ optima del tratamiento antimicrobiano, los factores de riesgo asociados a la recidiva y el prono ´ stico de la resistencia de alto nivel a gentamicina en la EI enteroco ´ cica, donde la pauta de ampicilina ma ´ s ceftriaxona podrı ´a consolidarse como la pauta de eleccio ´ n. F.J. Martı ´nez-Marcos et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(10):571–579578 Financiacio ´ n Financiado por el Ministerio de Sanidad y Consumo, Instituto de Salud Carlos III-FEDER, Red Espan ˜ola de Investigacio ´nen Patologı ´a Infecciosa (REIPI RD06/0008). Bibliografı ´a 1. Pelletier Jr LL, Petersdorf RG. Infective endocarditis: A review of 125 cases from the University of Washington Hospitals, 1963–72. Medicine (Baltimore). 1977;56:287–313. 2. Cabell CH, Jollis JG, Peterson GE, Corey GR, Anderson DJ, Sexton DJ, et al. Changing patient characteristics and the effect on mortality in endocarditis. Arch Intern Med. 2002;162:90–4. 3. Hoen B, Alla F, Selton-Suty C, Beguinot I, Bouvet A, Briancon S, et al. Changing profile of infective endocarditis: Results of a 1-year survey in France. JAMA. 2002;288:75–81. 4. Ferreiros E, Nacinovich F, Casabe ´ JH, Modenesi JC, Swieszkowski S, Cortes C, et al. 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Martı ´nez-Marcos et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(10):571–579 579 RESEARCH ARTICLEOpen Access Prognostic factors in left-sided endocarditis: results from the andalusian multicenter cohort Juan Gálvez-Acebal 1* , Jesús Rodríguez-Baño 1 , Francisco J Martínez-Marcos 2 , Jose M Reguera 3 , Antonio Plata 3 , Josefa Ruiz 4 , Manuel Marquez 4 , Jose M Lomas 2 , Javier de la Torre-Lima 5 , Carmen Hidalgo-Tenorio 6 , Arístides de Alarcón 7 , the Grupo para el Estudio de las Infecciones Cardiovasculares de la Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas (SAEI) Abstract Background: Despite medical advances, mortality in infective endocarditis (IE) is still very high. Previous studies on prognosis in IE have observed conflicting results. The aim of this study was to identify predictors of in-hospital mortality in a large multicenter cohort of left-sided IE. Methods: An observational multicenter study was conducted from January 1984 to December 2006 in seven hospitals in Andalusia, Spain. Seven hundred and five left-side IE patients were included. The main outcome measure was in-hospital mortality. Several prognostic factors were analysed by univariate tests and then by multilogistic regression model. Results: The overall mortality was 29.5% (25.5% from 1984 to 1995 and 31.9% from 1996 to 2006; Odds Ratio 1.25; 95% Confidence Interval: 0.97-1.60; p = 0.07). In univariate analysis, age, comorbidity, especially chronic liver disease, prosthetic valve, virulent microorganism such as Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae and fungi, and complications (septic shock, severe heart failure, renal insufficiency, neurologic manifestations and perivalvular extension) were related with higher mortality. Independent factors for mortality in multivariate analysis were: Charlson comorbidity score (OR: 1.2; 95% CI: 1.1-1.3), prosthetic endocarditis (OR: 1.9; CI: 1.2-3.1), Staphylococcus aureus aetiology (OR: 2.1; CI: 1.3-3.5), severe heart failure (OR: 5.4; CI: 3.3-8.8), neurologic manifestations (OR: 1.9; CI: 1.2-2.9), septic shock (OR: 4.2; CI: 2.3-7.7), perivalvular extension (OR: 2.4; CI: 1.3-4.5) and acute renal failure (OR: 1.69; CI: 1.0-2.6). Conversely, Streptococcus viridans group etiology (OR: 0.4; CI: 0.2-0.7) and surgical treatment (OR: 0.5; CI: 0.3-0.8) were protective factors. Conclusions: Several characteristics of left-sided endocarditis enable selection of a patient group at higher risk of mortality. This group may benefit from more specialised attention in referral centers and should help to identify those patients who might benefit from more aggressive diagnostic and/or therapeutic procedures. Background The diagnostic and therapeutic advances of recent years have only marginally reduced mortality associated with infective endocarditis (IE). Thus, a 30% mortality rate was reported after the introduction of antimicrobial therapy [1] but 50 years later, despite the introduction of new antimicrobial agents and advances in surgical therapy, and even though some recent publications found mortality rates lower than 20%[2,3], it remains around 20-40% in most series [4,5]. During the past few years, several published epidemiological studies have identified a number of prognostic factors related to higher mortality, such as advanced age [6,7], female gender [6], prosthetic valve endocarditis [6,7], Staphylococcus aureus aetiology [6-10], comorbidity [6,9], analytical data (leucocytosis [11], hypoalbuminemia [11], C-reactive protein values [12] and elevated ERS [7]), and the development of various complications (heart failure [6-9,12,13], cerebral embolism [7,10,12] *Correspondence: [email protected] 1 Infectious Diseases Section, University Hospital Virgen Macarena, Sevilla. Spain Gálvez-Acebal et al. BMC Infectious Diseases 2010, 10:17 http://www.biomedcentral.com/1471-2334/10/17 © 2010 Gálvez-Acebal et al; licensee BioMed Central Ltd. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. renal insufficiency [6], septic shock [10] and paravalvular extension [7]). However, studies investigating prognostic factors for IE frequently have methodological flaws since they are based on short retrospective series, the experience of a single hospital, or use non-uniform diagnostic criteria. Moreover, many of these studies are performed in referral centers, where the most complicated cases are usually treated [14]. More accurate information may be obtained from prospective multicenter studies, in which it is possible to include a large number of cases based on strict diagnostic criteria. Knowledge of potentially modifiable risk factors should help to identify those patients who might benefit from more aggressive diagnostic and/or therapeutic procedures [15]. Our objective was to investigate factors associated with a worse prognosis in a multicenter cohort of left-sided IE patients. Methods Study design and patients All patients diagnosed of IE in seven hospitals in Andalusia (South of Spain) were consecutively registered in a uniform database from January 1984 throughout December 2006. Five are tertiary referral hospitals for cardiac surgery and 2 are community hospitals; the latter transferred patients evaluated as being at higher risk for mortality to the referral centres. All cases of leftsided IE defined according to Duke criteria [16] with later modifications [17] for definite and possible IE were included. Patients registered before 1994 were retrospectively evaluated for diagnostic criteria. In the case of relapses, only the first episode was included. Cases with insufficient follow-up (not longer than one month) were excluded. Variables and definitions Data were recorded prospectively by members of the Infectious Diseases services or units in the participating centres using a structured questionnaire and introduced into a common database. The cases were detected from routine review of microbiology, echocardiography and surgery reports. The primary outcome measure was overall mortality during hospitalisation (in-hospital death). All cases with no signs of infection and a negative post-antimicrobial treatment culture were considered cured. Relapses, defined as an IE episode occurring within 6 months of a previous one and caused by the same microorganism, were also recorded. Recurrence was defined as a new IE episode in the same patient and related to a different microorganism. The following independent variables were recorded: age, sex, health care-associated acquisition, type and severity of underlying comorbidity evaluated according to the age-adjusted Charlson index [18], duration of symptoms before diagnosis, septic shock, heart failure, embolism, neurologic manifestations, acute renal failure, echocardiographic findings (vegetations and size, abscess, prosthetic dehiscence and valvular dysfunction), microbiologic data (microorganisms isolated from blood cultures and/or valve tissues, and serologic tests), and treatment (medical and surgical). For analysis purposes, the study period was arbitrary divided in two: 1984 - 1995 and 1996 - 2006. The additive euroSCORE index [19] were calculated for operative risk evaluation in every patient. Predisposing valvulopathy was defined as any previous valvular heart lesion that predispose to IE. Prosthetic endocarditis was considered as early if it occurred within one year of valve implantation and late otherwise. Heart failure was defined according to Framingham’s criteria [20] and was evaluated at admission and during evolution. Septic shock was defined according to standard criteria [21]. Perivalvular extension was defined as the presence of an abscess and/or fistula and/or pseudoaneurism diagnosed by echocardiogram, in surgery or at autopsy. A major symptomatic embolism was considered if the central nervous system, spleen or extremities were affected. Neurologic manifestations were considered only in patients with clinical manifestations related to encephalopathy, meningitis, cerebral infarct or a haemorrhage, and demonstrated by cerebrospinal fluid analysis, radiological test or at autopsy. Severe renal insufficiency was defined as a serum creatinin level >2.5 mg/dl. Left-sided IE were considered nosocomially acquired using previously published criteria [22]. After 1994 transesophagic echocardiography (TEE) was performed in cases with a high clinical probability of IE when transthoracic echochardiography (TTE) was not diagnostic, and routinely in prosthetic IE or when cardiac complications were suspected. This study was approved by ethical and research committees of all participating hospitals. Statistical analysis The association of the different variables with the outcome was firstly analysed by univariate analysis. Continuous variables were expressed like mean ± standard deviation or like median and interquartile rank in case of abnormal distribution and were analysed using the Student’s T test or the Mann-Whitney U test as appropriate. Categorical variables were expressed like absolute numbers and proportion of cases and were compared using the chi-squared or Fisher’s test when appropriate. Relative risks with 95% confidence interval for mortality were calculated. Then, multivariate analysis was performed using logistic regression. The multivariate model was built including all variables with a significant association in univariate analysis (p < 0.05) and those considered potentially clinically relevant; modification effects between variables were also studied. The Gálvez-Acebal et al.BMC Infectious Diseases 2010, 10:17 http://www.biomedcentral.com/1471-2334/10/17 Page 2 of 8 selection of variables was performed using a stepwise backward procedure. All statistical studies were performed using SPSS software (v12.0, Chicago, IL, USA). Results General features of the cohort Seven hundred and five case-patients of left-sided IE were included in the study. Only other 8 patients were excluded because insufficient evolution data. Among included cases, 624 (88%) were considered as definite and 81 (12%) as possible IE. Mean (± SD) post-hospitalisation follow-up was 15.75 ± 25.05 months (range: 1192). The median age of the patients was 56 years (interquartile rank from 41 to 68 years), only 5 patient were ≤15 years old. Four hundred and eighty six (69%) patients were male. Native valves were affected in 534 (76%) cases. Of 171 patients (24%) with prosthetic IE, 69 were considered early and 102 late. The aortic valve was affected in 320 (45%) cases, the mitral valve in 299 (42%), and both valves were affected in 86 (11%) patients. Globally, 488 (69%) had a predisposing valvulopathyforIEand57(8%)hadsufferedatleastoneprevious episode of IE. The mean (± SD) age-adjusted Charlson index was 1.84 ± 2.27 (range: 0-10), and the most frequent underlying diseases were: diabetes mellitus (35 patients, 5%), non-valvular heart diseases (32 patients, 5%), chronic liver diseases (32 patients 5%); neoplasia (28 patients, 4%); chronic renal insufficiency (24 patients, 3%); and chronic lung disease (16 patients, 2%). Forty-six patients (7%) were intravenous drug abusers. Aetiology was established by isolating the causative microorganism from blood culture in 598 (85%) patients, a surgically-explanted valve culture in 70 (10%) and by serologic test in 35 (5%). Streptococcus viridans group was the most frequent microorganism isolated, followed by Staphylococcus aureus, coagulase-negativestaphylococci and Enterococcus spp. (table 1). In 71 cases (10%), aetiology was unknown, because all microbiological studies were negatives. Echocardiography was performed on 698 patients: TTE alone on 409 (58%), TEE alone on 16 (2%) and both TTE and TEE on 273 patients (39%). In 7 patients, no echocardiographic study was performed because endocarditis was not suspected until surgery or necropsy. Overall, TTE was diagnostic in 448 of 682 patients (66%) in which it was performed, and TEE in 251 of 289 (87%). In 156 patients where a TTE study was not diagnostic, a TEE study obtained a defined diagnosis of IE in 122 (78.2%). Many patients developed complications: 282 (40%) had cardiac failure, 194 (27%) presented neurologic manifestations, 280 (40%) had systemic embolisms (in 147 cases, the central nervous system was affected), 190 (27%) developed acute renal insufficiency, 86 (12.2%) septic shock, and 87 (13%) perivalvular extension (perivalvular abscess, 70; fistula 15; and pseudoaneurism 2). Valvular surgery was performed in 269 patients (38%). The most frequent indications for surgery were severe heart failure (in 171 patients, 63.5%), followed by valve dysfunction (37 patients, 13.7%), persistent sepsis (21 patients, 7.8%), and perivalvular extension (8 patients, 2.9%). There were several indications for surgery in 27 patients (10.0%). Fifty and three (7.5%) was not operated because of critical situation and high risk intervention. Prognosis Two hundred and eight patients died during their hospital stay (mortality rate, 29.5%). Relapses occurred in 17 patients (2.4%), and the 480 remaining cases (68%) were considered cured. Principal causes of death was: heart failure in 44 patients (21.5%) sepsis in 28 (13.4%) neurologic complications in 22 (10.5%), and by several of these complications in 71(34.1%). The variables significantly associated with increased mortality in univariate analysis were age, nosocomial acquisition, severity of underlying disease, chronic liver disease, prosthetic valve endocarditis, early prosthetic valve endocarditis, S. aureus,Streptococcus agalactiae and fungal aetiology, lesser duration of symptoms before diagnosis, development of septic shock, progressive or refractory heart failure, acute renal insufficiency, the presence of cardiac abscess or fistula, and non performed surgery although indicated because of high associated risk (tables 2 and 3). Conversely, Streptococcus viridans group aetiology was associated with lower mortality rates. The final multivariate model is shown in table 4; the p value of the Hosmer-Lemeshow goodnessof-fit test for the final model was 0.514. Discussion Mortality rate of left-sided IE remains high. Although rates lower than 20% have been reported [7,22,23], they usually range between 20 and 30%[4,5] and are even higher in some subgroups; mortality rates of 50% has been reported in early prosthetic valve IE due to S. aureus [24]. Crude mortality rate in our series was 29.5%, an intermediate figure considering the intrinsic features of the patients, the number of complicated cases, and the length of the study period. Considering the evolution of mortality over time, we observed a non-significant upward trend, probably related to an increased percentage of cases caused by more virulent organisms such as S. aureus, and to a higher frequency of elderly patients with comorbidities. Previous studies about the prognosis of IE have often been incomplete in their collection of risk factors, have included heterogeneous subtypes (ie, left-side and rightside endocarditis) or have been carried out on patients Gálvez-Acebal et al.BMC Infectious Diseases 2010, 10:17 http://www.biomedcentral.com/1471-2334/10/17 Page 3 of 8 treated in a single reference center. Only few multicenter cohort with multivariate analysis studies including large numbers of patients have been reported [6,7,9,10,13,25], of which one included only patients admitted to the ICU [10] and another only patients with prosthetic valve IE [12]. This prospective multicenter study includes cases from both referral and community hospitals. We also include IE in both prosthetic and native valves and we have included most factors found in previous studies, such as patient-related variables, aetiology, and the development of different complications. A Charlson index of more than 2 points has been reported to be an independent risk factor for mortality in previous studies [6,9]. We used the age-adjusted index on the grounds that age may be related to prognosis [26] and also found it to be related with increased risk of death. Many of our patients had more than one underlying condition. Insulin-dependent diabetes mellitus has been observed to be a risk factor in one study [27] but we did not find such association in ours. On theotherhand,averyhighmortalityratewasfound among patients with chronic liver disease (47%), similarly to what has been reported in another Spanish series [28]. Prosthetic valve IE, particularly early episodes and those caused by S. aureus, are usually associated with a worse prognosis than native valve IE [23,29]. Crude mortality of prosthetic valve IE in our series was almost 3 times higher than for native IE, corroborating the results of previous studies [12,29,30]. Furthermore, S. aureus was independently associated with increased mortality, whilst Streptoccocus viridans group was a protective factor. Our results confirm another recent collaborative multicenter study where mortality for IE was higher when due to S. aureus (22.4% vs 14.6% for other aetiologies)[30]; association of this microorganism with life-threatening complications, such as septic shock and neurologic manifestations have also been reported [31]. All these data emphasise the prognostic relevance of this microorganism in IE. Heart failure has been found to be a strong marker for increased mortality in most studies [8]. In contrast to Chu et al [7], we did not find heart failure at admission to be associated with a worse prognosis. A possible explanation for this is that heart failure at admission, when due to treatable disorders such as arrhythmia, fluid overload, etc, may be controlled by medical treatment. On the other hand, the development of moderate to severe heart failure during evolution was related to increased mortality. We think that development of heart failure during evolution is probably due in most cases to progressive valve dysfunction, which would only be modifiable by surgery. In fact, surgery was a protective factor in our study. Surgical treatment was a protective factor in only two previous studies [8,9], particularly in complicated cases with severe heart failure [32]. The fact that surgery is an independent protective factor for Table 1 Microbiologic aetiology by IE type in 705 patients with left-sided infective endocarditis. Microorganism Native Early Prosthetic Late Prosthetic Total Streptococci Streptococcus viridans group 132 (25) 3 (4) 21 (21) 156 (22) Enterococcus spp 60 (11) 6 (9) 12 (12) 78 (11) Streptococcus bovis 18 (3) 0 1 (1) 19 (3) Streptococcus agalactiae 12 (2) 0 3 (3) 15 (2) Others 21 (4) 0 3 (3) 24 (3) Staphylococci Staphylococcus aureus 106 (21) 11 (16) 12 (14) 137 (19) Coagulase-negative Staphylococci 45 (8) 34 (50) 23 (23) 102 (15) Gramnegative bacilli 14 (3) 1 (2) 1 (1) 16 (2) HACEK Group 5 (1) 0 4 (4) 9 (1) Brucella spp 12 (2) 0 0 12 (2) Coxiella burnetii 12 (2) 0 6 (6) 18 (3) Fungi 5 (1) 3 (4) 1 (1) 9 (1) Other 12 (2) 4 (6) 4 (4) 20 (3) Polymicrobial 19 (4) 0 0 19 (3) Unknown 53 (10) 7 (10) 11 (11) 71 (10) Total 534 (100) 69 (100) 102 (100) 705 Data are expressed as number of cases (%). Gálvez-Acebal et al.BMC Infectious Diseases 2010, 10:17 http://www.biomedcentral.com/1471-2334/10/17 Page 4 of 8 mortalityinourstudyispossiblyrelatedtothehigh number of complicated cases included with heart failure due to valvular dysfunction. However this date must be interpreted with caution since this is an observational study; in another recent study [8], surgery during episode of IE either was associated with better prognosis when this variable was analysed in a multivariable regression modelling. The exact impact of surgical treatment in IE is controversial and difficult to assess, since evidence is based in observational studies but not in clinical trials. Some new methods of analysis, such as the use of propensity score, have been applied in some studies in order to improve the control of confounding. However the results of these studies are conflicting probably because of methodological differences, as has been recently reviewed [33]. Table 2 Univariate analysis of in-hospital-mortality: patient characteristics and etiology. Variable Alive N = 497 Deaths N = 208 RR 95% CI p Age (years) Mean ± SD 51.6 ± 17 58.8 ± 16 - - <0.001 Gender Male 345 (71) 141 (29) 1.07 0.76-1.52 0.367 Female 152 (69.4) 67 (30.6) Period 1984-1995 196 (74.5) 67 (25.5) 1.25 0.97-1.60 0.070 1996-2006 301 (68.1) 141 (31.9) Hospital Tertiary 451 (69.3) 200(30.7) 2.07 1.08-3.96 0.008 Community 46 (85.2) 8 (14.8) Nosocomial Yes 55 (53.4) 48 (46.6) 1.75 1.37-2.24 <0.001 No 442 (73.4) 160 (26.6) Comorbidity Yes 259 (64.4) 143 (35.6) 1.65 1.28-2.13 <0.001 No 238 (78.8) 65 (21.5) Charlson’s index Mean ± SD 1.56 ± 2,50 ± <0.001 2.15 2.42 Diabetes mellitus Yes 24 (68.8) 11 (31.4) 1.06 0.64-1.76 0.464 No 473 (70.6) 197 (29.4) Chronic renal insufficiency Yes 14 (58.3) 10 (41.7) 1.43 0.88-2.33 0.184 No 483 (70.9) 198 (29.1) Chronic liver Yes 17 (53.1) 15 (46.9) 1.63 1.10-2.40 0.027 Disease No 480 (71,3) 193 (28,7) Valve involved Aortic 223 (71.9) 118 (29.3) 1.02 0.81-1.28 0.456 Mitral 274 (69.3) 90 (29.1) >1 valve involved Yes 49 (64.5) 27 (35.5) 1.23 0.89-1.71 0.223 No 448 (71,2) 181 (28,8) Valve type Prosthetic 104 (60.8) 67 (39.2) 1.48 1.17-1.87 0.001 Native 393 (73.6) 141 (26.4) Prosthetic type Early 33 (47.8) 36 (52.2) 1.93 1.48-2.50 <0.001 Late 464 (73) 172 (27) S. aureus Yes 70 (51.1) 67 (48.7) 1.96 1.57-2.46 <0.001 No 427 (75.2) 141 (24.8) S. viridans group Yes 140 (89.7) 16 (10.3) 0.29 0.18-0.47 <0.001 No 357 (65) 192 (35) Coagulase-negative Staphylococci Yes 64 (62.7) 38 (37.3) 1.32 0.99-1.75 0.040 No 433 (71.8) 170 (28.2) Enterococcus spp. Yes 52 (66.7) 26 (33.3) 1.14 0.1-1.60 0.254 No 445 (71) 182 (29) S. agalactiae Yes 7 (46.7) 8 (53.3) 1.84 1.12-2.99 0.044 No 490 (71) 200 (29) Fungal Yes 2 (22.2) 7 (77.8) 2.69 1.86-3.89 0.004 No 495 (71.1) 301 (28.9) Data are expressed as number of cases (%) except when indicated. Gálvez-Acebal et al.BMC Infectious Diseases 2010, 10:17 http://www.biomedcentral.com/1471-2334/10/17 Page 5 of 8 Comparative analysis with IE due to other Streptococci and Enterococci showed significant differences (Table 5). Overall, S. agalactiae was associated to older age, faster evolution, more complications (heart failure and renal failure) and worse evolution. Discussion In our study more of the cases of endocarditis were observed during the period 1996e2008 (751/961 cases), in part probably due to better diagnosis of this disease. Infective endocarditis due to S. agalactiae is in-frequent, 4e11 but its prevalence has increased in recent years 2,3,10,19 as it was observed in our cohort, in which most cases were detected in the last 12 years (1.9% vs. 3%). Similar to those cases produced by S. bovis and Entero-coccus sp., S agalactiae bacteremia affects older people and those with chronic debilitating diseases 20e23 and we confirm in our patients with IE (77.7% of comorbidity). The infection generally affects left-sided native valves, predominantly mitral valve and quite often more than one valve, ranging this from 5% to 13% in the literature 10 and even more in our study (22%). Onset is acute, with only a few days of symptoms prior to diagnosis, which differentiates it significantly from endocarditis produced by other Streptococci (S. viridans, S. bovis and Enterococcus sp), as we have shown in the comparative table. In the same way, heart failure developed very fast and was related with intracardiac complications (abscess, fistulas and severe valve destruction), that promptly affect the normal function of the valves. 4e11 In our series the percentage of intracardiac complications in S. agalactiae IE was nearly 50% and developed in a few days, which indicates the high virulence of this type of endocarditis. Central nervous system involvement is frequent 4,5,10 and similar to Enterococcus IE, but presented in a reduced period of time, which has been related with the lack of S. agalactiae fibrinolysin production in the vegetations. 3 This fact complicated the evolution of these patients and worsened the vital prognostic. Moreover, patients with IE due to S. agalactiae had more renal failure than other Streptococci IE and similar to those produced by Enterococci. This is of interest, because cases with an Enterococcal infection received nephrotoxic drugs for more days, from which it can be deduced that the renal failure in patients with S. agalactiae infection must be related Table 3 Indications, time of surgery and mortality of patients with S. agalactiae IE. Indications and time of surgery N (%) Mortality N (%) Indication for surgery 17/27 (62.9%) 11/17 (64.7%) 9/17 (53%) 2/17 (11.7%) Heart failure Prosthesis dysfunction Multiple causes (HF, sepsis, SNC, intracardiac complications) 6/17 (35.2%) Surgery performed on admission 10/27 (37%) 6/10 (60%) 7/10 (70%) 4/7 (57%) 3/10 (30%) Without delay Delay >48h EuroScore log %, median (IQR) 19.4 (9e49) 2/3 (66.6%) 31.3 (16.2e52.9) 5/17 (29.4) 5/5 (100%) 65.3 (32e74) 65.3 (32e74) Not considered due to clinical status EuroScore log %, median (IQR) Deferred surgery 2/17 (11.7) 0 (0%) EuroScore log %, median (IQR) 4.4 (1.5e7) 4.4 (1.5e7) Table 4 Clinical differences between survived a died patients with S agalactiae IE. Survived N Z 16 Died N Z 11 p 65 (51e76) 65 (51e77) NS 8 (50%) NS 2.5  2.6 8 (72.7%) 2.8  2.0 NS 2 (12.5%) 2 (18.2%) NS 2 (12.5%) <0.05 8 (50%) 6 (54.5%) 11 (100%) <0.05 2 (12.5%) <0.05 4 (25%) NS 5 (31.3%) NS 0 (0.0%) <0.05 1 (6.3%) NS 4 (25%) 7 (63.6%) 6 (54.5%) 5 (45.5%) 4 (36.4%) 3 (27.3%) 6 (54.5%) NS Age, median (IQR) Male sex Charlson index (mean) Prosthetic valve SNC complications Heart failure Renal failure Intracardiac complications Emboli Septic shock Hospital acquired Acute period surgery EuroScore %, median (IQR) 17.3 (7.6e40.6) 31.3 (16.2e52.9) NS Streptococcus agalactiae left-sided infective endocarditis 57 more to the hemodynamic and septic involvement induced by the pathogen, than to pharmacological nephrotoxicity. 18 TTE in our report patients was of little value, because of the high percentage of intracardiac complications that usu-ally appeared in the first few days. We estimate that in our study the TEE has been realized in relatively low percent-age (40.7%), although more frequently in the last 12 years, when this diagnostic technique was generally available and in five cases this utilization was limited because of the bad clinical situation and was considered not necessary be-cause it would not change the therapeutic attitude. That’s why, taking in consideration the aggressiveness of S. aga-lactiae, our opinion is that in this infection a TEE should al-ways be performed early. The above explains why, in our series of IE due to S. agalactiae, a high percentage of cases had at least one surgical criterion. However, the percentage of patients who underwent surgery was not much higher than those for endocarditis caused by other Streptococci, but it was due to severe clinical worsening that impeded it in many cases. Furthermore, an important number of patients operated in the acute period died shortly after the intervention because of different previous complications (CNS involvement, renal and heart failure and intracardiac damage), these patients had been operated in critical situation with high surgical risk (median EuroScore % 31.3), rendering a high mortality, similar to those published previosly. 4,5,8,10 The low number of patients in this report does not allow to identify independent risk factors associated with mortality, even though the patients who died presented more frequently septic shock, CNS complications, heart and renal failure. Although the percentage of patients who undergo cardiac surgery has increased significantly during the past 40 years, 24 the mortality rate remained still high. It has been demonstrated that the early surgery is protective when moderate to severe heart failure develops 25e27 and it has been advocated in EI caused by certain microorganisms such as fungi and S. aureus, specially in prosthetic valves. 15,16 Despite the limitations of our series (a small number of cases over a long registration period), we consider that our data support the advice of early surgery for left-sided IE due to S. agalactiae, as it is recommended for other highly aggressive etiological agents. In summary, S. agalactiae left-sided IE is an increasing disease that affects aged persons, frequently with concomitant chronic debilitating diseases. Its aggressive course that frequently leads to heart failure, incised in a debili-tated population with a rapid development of complica-tions that many times limit surgical options. So, we consider that if we suspect infective endocarditis due to S. agalactiae we have to perform always TEE in order to es-tablish a definitive diagnosis and to provide an early assess-ment of the need for valve surgery, before the patient develop severe complications that could worsen his vital prognosis. Acknowledgements This work was financed by the Ministry of Health and Consumption, Carlos III Health Institute e FEDER, Spanish Infectious Pathology Research Network (REIPI RD06/0008). References 1. Betriu Cabecera´n C, Romero Vivas J. Streptococcus agalactiae (Group B streptococci). Med Clin (Barc) 1997;109:258e60. Table 5 Comparative analysis of cases with S. agalactiae IE vs. S. viridans IE, S. bovis IE and Enterococcus sp. IE. S. agalactiae S. viridans S. bovis Enterococcus sp. n 27 n 199 p0n 38 p00 n 113 p000 65 (51e76) 55 (40e66) <.05 67 (57e75) NS 66 (53e74) NS 2.6  2.3 1.7  2.2 4  2.0 <.05 2.67  2.3 NS 9 (5.7e15) 30 (15e60) Z.05 <.05 22(13.5e60) <.05 20 (7e56.2) <.05 4 (14.8%) 31 (15.6%) 3 (8.1%) NS 29 (25.7%) NS 8 (30.8%) 68 (34.2%) 8 (21.6%) NS 51 (46.4%) NS 4 (14.8%) 8 (4.0%) 1 (2.7%) NS 34 (30.1%) NS 8 (29.6%) 39 (19.6%) 7 (18.9%) NS 26 (2.0%) NS 10 (3.7%) 69 (34.7%) NS NS <.05 NS NS 8 (21.6%) NS 36 (31.9%) NS 19 (70.4%) 74 (37.2%) 13 (35.1%) <.05 50 (44.2%) <.05 10 (47.0%) 46 (23.1%) 5 (13.5%) <.05 36 (31.9%) NS 9 (33.3%) 33 (16.6%) 6 (16.2%) NS 43 (38.4%) NS 4 (14.8%) 12 (6.0%) <.05 NS <.05 NS 0<.05 12 (10.6%) NS 28 (14e30) 28 (28e30) NS 28 (21e28) NS 37 (28e42) <.05 12 (1e14) 14 (7e14) NS 14 (10e14) NS 14.5 (4e28) <.05 10 (37%) 63 (31.7%) NS 11 (29.7%) NS 43 (38.1%) NS 19.4 (9e49) 11 (7e19) NS 12.4 (6e24) NS 19 (8e26) NS Age, years median (IQR) Charlson Index Days with symptoms prior to admission Prosthetic valve Invasive procedure or septic source Hospital acquisition CNS involvement Emboli Heart failure Intracardiac complications Kidney failure Septic shock Medical treatment, median days Aminoglycosides Acute surgery (in-hospital) EuroScore log %, median (IQR) Died 11 (40.7%) 28 (14%) <.05 7 (19%) Z.05 36 (32%) NS p0 comparative analysis S. agalactiae vs. S. viridans. p0 comparative analysis S. agalactiae vs. S bovis. p000 comparative analysis S. agalactiae vs. Enterococcus sp. 58 R. Ivanova Georgieva et al. 2. Skoff T, Farley M, Patit S, Craig A, Schaffner W, Gershman K, et al. Increasing burden of invasive group B streptococcal disease in nonpregnant adults, 1990e2007. Clin Infect Dis 2009; 49:85e92. 3. Blancas D, Santin M, Olmo M, Alciade F, Carratala J, Gudiol F. Group B streptococcal disease in nonpregnant adults: incidence, clinical characteristics and outcome. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:168e73. 4. Schully BE, Spriggs D, Neu H. Streptococcus agalactiae (Group B) endocarditis. A description of twelve cases and review of the literature. Infection 1987;3:21e3. 5. Gallagher PG, Watanakunakorn CH. Group B streptococcal endocarditis: report of seven cases and review of the literature 1962e1985. Rev Infect Dis 1986;9:175e88. 6. Pringle SD, McCartney AC, Marshall AS, Cobb S. Infective endocarditis caused by Streptococcus agalactiae. Int J Cardiol 1989; 24:179e83. 7. Marro´n A, Carratala´ J, Pen˜a C, Roson B, Tubau F, Rufi G. 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Martı´nez-Marcos d , A. de Alarcon a, *, and the Grupo para el Estudio de las Infecciones Cardiovasculares de la Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas (SAEI) a Hospital Virgen del Rocı ´o, Avda Manuel Siurot s/n, 41013 Sevilla, Spain b Hospital Virgen de la Victoria, Campus Universitario de Teatinos s/n, 29010 Malaga, Spain c Hospital Costa del Sol, Autovı ´a A-7, km 187, 29603 Marbella, Spain d Hospital Juan Ramon Jime ´nez, Ronda Exterior Norte s/n, 21005 Huelva, Spain e Hospital Virgen de las Nieves, Avda de la Fuerzas Armadas, 2, 18014 Granada, Spain f Hospital Carlos Haya, Avda Carlos Haya s/n, 29010 Malaga, Spain g Hospital Virgen Macarena, Avda Doctor Fedriani, 3, 41007 Sevilla, Spain Accepted 29 May 2011 Available online 6 June 2011 KEYWORDS Infective endocarditis; Elderly; Cardiac surgery Summary Objectives: We evaluate the clinical, echographic and prognostic characteristics of infective endocarditis (IE) in a large population of elderly patients, and the results of surgical approach. Methods: Multicentric, prospective, observational cohort study with 961 consecutive left-sided IE: 356 patients aged 65 years were compared with 605 younger. Indications for cardiac surgery, potential surgical risk, time and outcome, were compared. Results: Hospital-acquired endocarditis, comorbidity, renal failure and septic shock were more frequent in elderly, but embolisms were less. Intracardiac destruction and ventricular failure were similar in both groups, but significantly fewer elderly patients underwent cardiac surgery (36% vs 51%; p < 0.01), and this group showed a worse outcome (43.2% of mortality vs 27% in younger; p < 0.01), resulting age as an independent predictor ofmortality(OR:1.02CI95%:1.01e1.03). Compared with medical treatment, surgery showed lower percentages of mortality compared with medical treatment (23.3% vs 31.3%; p Z 0.03) in younger group, but a high mortality was observed with both procedures (47.6% vs 40.3%; p Z 0.1) in the elderly. * Corresponding author. Tel.: þ34 647063129. E-mail address: [email protected] (A. de Alarcon). 0163-4453/$36 ª 2011 The British Infection Association. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved. doi:10.1016/j.jinf.2011.05.021 www.elsevierhealth.com/journals/jinf Journal of Infection (2011) 63, 131e138 Conclusions: Although similar percentages of heart failure and intracardiac complications, increasing age is associated with higher mortality in IE. Lower rates of surgical treatment and a worse outcome after operation are common features in elderly patients. ª 2011 The British Infection Association. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved. Introduction In the last decades, longevity and life expectancy have been continuously growing in all western countries. An important effect of these changes has been the upswing in the average of patients with infective endocarditis (IE). 1,2 Furthermore, the largest relative increase in the incidence of IE was found in the elderly population according to re-cent reports. 3,4 Factors that account for this rise in elderly patients might include the changing profile of predisponent valvulopathy and the high prevalence of undiagnosed de-generative valve disease with life span, the increased use of invasive procedures and the high proportion of patients with implanted medical devices (pacemakers, dialysis shunts and valvular prosthesis) in this population. 5 In recent years, several reports had focused in this aspect and have tried to delineate the characteristics of IE in elderly patients. 6e12 Some of them have shown that IE in this population more often involves prosthetic valves or de-vices and has a lower rate of embolic complications. Sign and symptoms may be less apparent or atypical (ie: leth-argy, fatigue, malaise, anorexia, weight loss.), and more-over, degenerative and calcific lesions, and patient conditions such as obesity, chest wall deformity and chronic obstructive pulmonary disease decrease the sensitivity of transthoracic echocardiography. 6,10 For all these reasons, diagnosis is frequently delayed and despite the great progress in diagnosis and treatment, mortality rates remain high. Some studies have observed an excess of mortality and a limited use of surgical treatment in elderly IE patients, 7,10e12 but conflicting data have ensued about its real influence. 6,8,9 In this setting, it has been suggested that epidemiologic factors such as localization, microbio-logical etiology or referral bias, and not age, may play a greater role in the frequency of complications, need of surgery and final outcome. Surgery is a cornerstone in the treatment of IE, but no specific studies have clearly delin-eated the potential benefit of this procedure in elderly and neither the reasons for its hypothetical limited use. In this study we analyzed the data from a large, multicenter, prospective cohort with the aim of evaluating clinical features and outcome of IE in relation to age. The indications and effects of cardiac surgery in elderly patients have also been analyzed in an attempt to define the exact influence of age when this therapeutic approach was judged necessary. Patients and methods Patients and settings This study was carried out by the Grupo para el Estudio de las Infecciones Cardiovasculares (Group for the Study of Cardiovascular Infections) at the Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas (SAEI-The Infectious Diseases Society of Andalusia), and performed in seven hospitals of the Public Health Service of Andalusia (South of Spain). Five hospitals were referral and teaching centers (1.000e1.850 beds) with cardiac surgery, and 2 were community hospitals (550e600 beds). All consecutive cases of definite or possible IE in adult patients (18 years of age) were prospectively recorded between January 1984 and December 2008 and were included in this cohort. Patients were identified from the Infectious Diseases Units records, the Microbiology Departments blood culture registries, the ecocardiography laboratories, and the Cardiac Surgery departments. Cases of IE were defined according to modified Duke criteria 13 and episodes registered before 1994 were retrospectively evaluated for diagnostic criteria. Right-sided IE cases and patients with pacemaker infection were excluded for this study, unless there was concomitant left-side infection. Data collection Predisposing IE factors, co-morbidities, events during hospitalization, invasive procedures performed, therapeutic interventions and patient evolution were collected by the same Principal Investigator (PI) in each center during the entire study period. These PIs were experienced clinicians in IE and also the attending physicians in the majority of the episodes. A standardized reporting form was used and episodes were periodically entered into a common database. Definitions The IE patients were stratified into two groups by age: those older than 64 years were considered elderly and those 18e64 years old were defined as young. We considered hospital-acquired infective endocarditis as either IE manifesting >48 h after admission to the hospital or IE acquired in association with a significant invasive procedure performed within 6 months before diagnosis. 14 Prosthetic valve endocarditis (PVE) was classified as early PVE within 12 months after valve implantation and late PVE after 12 months. Early PVE is nosocomial by defini-tion, but because of its special characteristics (etiological, clinical and prognostic), it was not included in this consideration. We considered comorbidity as the simultaneous presence of two medical conditions: diabetes mellitus, renal or hepatic insufficiency, advanced neoplasm, chronic pulmonary obstructive disease, dementia or neurological disease with severe physical handicap, and any previous heart disease. To stratify patients according to overall comorbidity, we used the Charlson index. 15 132 N. Ramı ´rez-Duque et al. Time to diagnosis was defined as the period between the onset of signs or symptoms of IE and the definite diagnosis. Complications Patients were classified as having heart failure when they reached grades III and IV of the NYHA classification. Renal failure was considered when the creatinine level was above 1.5 mg/dL in patients with prior normal renal function, when a deterioration of more than 25% of the prior creatinine clearance was observed in patients with chronic renal insufficiency and patients on hemodialysis. Neurological complications were considered in patients with vascular strokes (ischemic or hemorrhagic) diagnosed by clinical examination and brain computed tomography (CT), and also encephalopathy, meningitis and brain abscesses. Echocardiography Transesophageal echocardiography (TEE) has been available in our centers since 1995. We performed TEE in the following situations: 1) when we maintained a strong clinic suspicion after a nondiagnostic transthoracic echocardiography (TTE) or; 2) to obtain a better evaluation of the valvular complications. Microbiology Microbiological information was obtained from blood cultures, intra-operative heart tissue sample cultures and serological studies. Blood cultures were always performed serially (a minimum of two separate samples) and these were identified by automated methods used at each center. Surgery Five of the hospitals had cardiac surgery, while the other two referred the patients to other hospital centers belonging to the group when necessary. Those patients not offered surgery despite needing it, were recorded, as well as the main reason for that. The former indication for cardiac surgery was established by the Principal Investigator in each center, following internationally recognized recommendations 16e18 and the final decision was taken in agreement with cardiologists and the cardiac surgeons of each center. Surgical indication and its performance was classified according to the following criteria: (1) No delay: when performed within the first 48 h of an event for which the criterion for surgery was established as “urgent” (i.e.: leftsided refractory heart failure); (2) With delay: when performed after 48 h with the same criteria; (3) Not Table 1 General characteristics of infective endocarditis according to age. Characteristic Younger N Z 605 Elderly N Z 356 p 435 (71,9%) 222 (63,3%) <0.01 84 (13.9%) 75 (21.1%) 0.01 314 (52,1%) 284 (80%) <0.01 1.47  1.9 3.99  2.4 <0.01 467 (77.2%) 265 (74.5%) 0.37 90 (14.9%) 47 (13.2%) 0.53 48 (7.9%) 44 (12.4%) 0.03 258 (42.6%) 178 (50%) 0.01 262 (43.3%) 132 (37%) 0,06 70 (11.5%) 40 (11.4%) 0.95 6 (1%) 0 0.14 9 (1.4) 6 (1.6%) 0.9 179 (29.7%) 94 (26.6%) 0.32 255 (42.2%) 104 (29.2%) <0.01 160 (26.4%) 141 (39.6%) <0.01 74 (12.2%) 59 (16.5%) 0.07 467 (77.3%) 272 (76.4%) 0.8 159 (26.3%) 99 (27.8%) 0.6 135 (22.3%) 103 (28.9%) 0.02 285 (47.1%) 184 (51.6%) 0.19 Sex (male) Nosocomial acquisition Comorbidity Charlson index (mean, SD) Native valve Late Prosthetic infection Early Prosthetic infection Aortic Mitral Mitraleaortic CIV Unknown a Neurologic complications Embolic events Renal failure b Septic shock Vegetations Intracardiac complications c Heart failure at admission Final heart failure Surgical treatment 246 (40.7%) 117 (32.9%) 0.01 62 (10.2%) 11 (3%) <0.01 Acute episode Deferred surgery Related mortality 158 (26.1%) 150 (42.1%) <0.01 In-hospital Deferred mortality 7 (1.1%) 4 (1.1%) 1 30.3  44 28.7  54 0.7 Time to diagnosis (days) Time to surgery (median, quartiles) 11 (5, 24) 14 (6, 22) 0.6 a No vegetations were detected in TTE. b Sixteen patients were on hemodialysis. c Intracardiac complications: prosthetic obstruction, perivalvular leakage or abscess, fistulae, pseudoaneurysms, valve rupture or severe regurgitation. Surgical treatment for infective endocarditis in elderly patients 133 performed when indicated: when surgery, despite its indication, was finally not done because it was considered that the prior situation of the patient would not improve af-ter surgery (i.e.: end-stage cancer, advanced dementia or severe neurological damage), or the patient had an unacceptable surgical risk (i.e.: refractory septic shock, multiple organ failure or prior massive hemorrhagic stroke that would leave severe complications). Surgery was considered acute when it was done during the acute episode of endocarditis and deferred surgery when it was performed months after hospital discharge and microbiological curation. The potential surgical risk was calculated for all patients in whom surgery was indicated using the European System for Cardiac Operative Risk Evaluation (EuroSCORE). 19 The score was calculated the day of surgery in operated patients, and the day of indication for patients not operated when indicated. Age-adjusted EuroSCORE was calculated for a better view of the real condition in each patient, removing the points assigned to the age. Time to surgery was considered the period since the date of diagnosis to the day of the surgery. Mortality and follow-up Related mortality was divided in two groups: a) in-hospital mortality, that was defined as that occurring during admission or one month after the hospital discharge, whatever the rea-son; b) deferred mortality, that was defined as that occurring during the follow-up period and due to the consequences of endocarditis, such as late ventricular failure (operated or not) or neurological damage. Following discharge, control blood cultures were performed two months later to ensure definite microbiological cure. Clinical follow-up continued for one year and, at least one echocardiographic examination was performed during this period to evaluate the need for deferred surgery correctly. Cases with insufficient follow-up (not longer than one month after discharge) were excluded. The study was approved by ethical and research committees of all participating hospitals. Statistical analysis Continuous variables are expressed as mean (SD) or median and quartiles when their distributions were not adjusted on normal distribution. We compared non-normally distributed continuous variables with the Man-neWhitney Utest. For statistical inference we performed c 2 test (with Yates correction) or Fisher’s exact test when indicated, and the Bonferroni correction was applied to perform multiple comparisons. For the multivariate analy-sis, surgery and the risk factors for in-hospital mortality with p < 0.1 in the univariate analysis were included in a multivariate logistic regression step by step forward ad-justed to Wald statistic. Colinearity of different variables was assessed via correlation matrixes. Adjusted odds ratios (OR) and their 95% confidence intervals (CIs) were calcu-lated for each variable. Model fitness was evaluated by the HosmereLemeshow test, and the effect size was mea-sured by the Nagelkerke R2 coefficient. Statistical significance was defined as p < 0.05. Data were performed using statistical software SPSS v 16.0 (Chicago, Illinois). All reported p values are based on two-tailed tests. Table 2 Microorganisms distribution for infective endo-carditis according to aged group. Pathogen Younger (N Z 605) Elderly (N Z 356) p 139 (23%) 60 (16.9%) 0.02 125 (20.6%) 62 (17.4%) 0.25 8 (6.4%) 8 (12.9%) 0.07 74 (12.2%) 61 (17.1%) 0.03 55 (9.1%) 58 (16.3%) 0.01 18 (3%) 19 (5.3%) 0.06 12 (2%) 10 (2.8%) 0.5 19 (3.1%) 10 (2.8%) 0.9 12 (2%) 1(0.3%) 0.02 9 (1.5%) 15 (4.2%) 0.01 17 (2.8%) 3 (0.8%) 0.03 10 (1.7%) 2 (0.6%) 0.08 8 (1.3%) 4 (1.1%) 0.9 22 (3.6%) 10 (2.8%) 0.6 13 (2.1%) 11 (3.1%) 0.5 Viridans streptococci Staphylococcus aureus Meticilin-resistant Coagulase-negative staphylococci Enterococci S. bovis S. agalactiae Other streptococci HACEK group Gram-negative bacilli Coxiella burnetti Brucella spp Fungi Others Polymicrobial Unknown (no isolate) 72 (11.9%) 30 (8.4%) 0.09 Table 3 Factors related to mortality (univariate and multivariate analysis) in IE. Factor Univariate analysis p p Alive (N Z 642) Deaths (N Z 319) Multivariate analysis OR (95% CI) 53.74  16.9 60.9  15.8 < 0.01 <0.01 1.1  1.5 1.65  1.7 < 0.01 <0.01 145 (22.6%) 156 (49%) < 0.01 <0.01 146 (23.7%) 129 (40.4%) < 0.01 <0.01 254 (39.5%) 215 (67.3%) < 0.01 <0.01 89 (13.8%) 98 (30.7%) < 0.01 <0.01 254 (39.5%) 215 (67.3%) < 0.01 <0.01 35 (5.4%) 98 (30.7%) < 0.01 <0.01 303 (47.2%) 133 (41.6%) 0.1 0.074 Age (mean, SD) Charlson index (mean, SD) Renal failure Neurological complications Prosthetic valve IE S. aureus etiology Heart failure Septic shock Cardiac surgery Additive EuroSCORE a (mean, SD) 8  4.7 12  3.8 < 0.01 1.02 (1.01e1.03) 1.18 (1.07e1.30) 1.73 (1.23e2.43) 1.96 (1.38e2.79) 2.11 (1.47e3.03) 2.20 (1.47e3.29) 3.47 (2.42e4.98) 3.98 (2.50e6.31) 0.71 (0.49e1.03) e e a Only 436 operated patients included. 134 N. Ramı ´rez-Duque et al. Results There were 961 patients with a diagnosis of IE: 895 (93.1%) definite, 66 (6.8%) possible; Mean age was 56  17 years (range: 18e102) and 68.4% were male. A total of 356 patients (37%) were older than 64 years and this percentage had increased in the last decade: 22.9% (N Z 48) in the 1984e1995 period vs 41% (N Z 208) in 1996e2008 years (p < 0.001). Clinical characteristics and microbiology of IE in both aged groups are described in Tables 1 and 2. The proportion of males was less evident in elderly patients and, in this group, hospital-acquired endocarditis and comorbidity were more prevalent. Aortic valve was more affected in elderly, but type of IE (native or prosthetic) was not different. Of note, elderly people have a greater incidence of Coagulase-Negative-Staphylococci, Gram-negative bacilli and Streptococcus bovis. Complications such as septic shock, intracardiac destruction and ventricular failure were similar in both groups, although elderly patients had worse functional status at hospital income. Renal failure was more frequently observed in elderly and embolic phenomena was less, although the percentage of observed vegetations was similar in both groups, with no differences in size (data not shown). Overall related mortality was 33.2% (N Z 319) and factors related to it have been described in Table 3. Age, a higher Charlson index, Staphylococcus aureus etiology, PVE, neurological complications, ventricular and renal failure and septic shock were prognostic factors for worse outcome and no effect of cardiac surgery was observed in this global analysis. Surgical treatment during the acute episode was performed in 363 (37.7%) patients and was deferred (months after the episode of IE) in other 73 (7.6%) episodes. Global surgery was less frequent in elderly and, although intracardiac complications were similar in both groups (26.3% in younger vs 27.8% in elderly), acute surgery was significantly more frequent in young people: 246 (40.7%) vs 117 (32.9%) in elderly (p Z 0.01). Indeed, the 80.6% of patients with intracardiac complications were operated when they were young vs only the 73.7% of elderly (p < 0.01). Overall mortality was much higher in elderly group (47.2% vs 27%; p < 0.01) and surgery in this group was harmed with a high percentage of deaths (47.6% vs 40.7% with only medical therapy), compared with the youn-ger group, in which a protective effect of surgery was seen: Table 4 Mortality according to aged group and surgery. Mortality Younger Elderly p <0.01 <0.01 158/605 (26%) 90/359 (25%) a 68/246 (27.6%) a 150/356 (42%) 86/239 (36%) b 54/117 (46.1%) b <0.01 In hospital mortality No surgery Acute surgery EuroSCORE, median (p25, p75) 8 (5, 11) 12 (9, 14) <0.01 Additive Logistic 10.5 (4, 26) 26.6 (13, 45) <0.01 <0.01 0.03 165/605 (27%) 93/297 (31.3%) c 72/308 (23.3%) c 154/356 (43.2%) 93/228 (40.3%) d 61/128 (47.6%) d <0.01 Related mortality No surgery Surgery EuroSCORE, median (p25,p75) 8 (5, 10) 12 (9, 14) <0.01 Additive Logistic 10 (4.5, 20.5) 26 (12, 45) 0.01 a p Z 0.1 when compared to non-operated vs operated patients in younger group. b p Z 0.06 when compared to non-operated vs operated patients in elderly group. c d p Z 0.03 when compared to non-operated vs operated patients in younger group. p Z 0.1 when compared to non-operated vs operated patients in elderly group. Table 5 Surgical indication and performance. Surgery Younger (N Z 605) Elderly (N Z 356) p 1 p 2 Total N (%) Deaths N (%) Total N (%) Deaths N (%) Total Deaths Not indicated 225 (37.2) 37 (16.4) 152 (42.6) 32 (21) 0.1 0.3 Indicated and performed 308 (51) 72 (23.3) 128 (36) 61 (47.6) <0.01 <0.01 266 (86.3) 52 (19.5) 100 (78) 47 (47) 0.04 0.2 without delay with delay 42 (13.6) 20 (47.6) 28 (22) 14 (50) 0.04 < 0.01 Indicated and not performed 72 (11.9) 56 (77.7) 76 (21.3) 61 (80.2) < 0.01 0.8 p 1 : comparison of surgical indication between the two groups. p 2 : comparison of mortality between the two groups in each surgical indication. Surgical treatment for infective endocarditis in elderly patients 135 23.3% vs 31.3%; p Z 0.03 (Table 4). Time to surgery was slighty higher in elderly: 14 (6, 22) vs 11 (5, 24) days in younger (p Z 0.6), but the performance after the indication by the PI had a significantly higher rate of delay in elderly people and furthermore, a higher proportion of patients were not operated when indicated, compared with younger people (21.3% vs 11.9%; p < 0.01) (Table 5). When EuroSCORE was adjusted by age, it was significantly higher in patients with unfavorable outcome in both groups, but no differences were seen between aged groups (Table 6). Causes of death for the two groups according to medical or surgical treatment are described in Table 7. No differences were found between groups with the excep-tion of a lesser rate of mortality due to vascular neurolog-ical complications in the elderly. Follow-up was available in 610 of the 653 survivors after the first hospitalization. With a median time of 180 (77, 305) days, deferred surgery was performed in 73 patients: 62 (10.2%) in the younger group, with 3 deaths (4.8%) from post-operative complications, and 11 (3%) in the elderly group (1 death, 9%). In the group of non-operated patients (N Z 537) three patients of the younger group and three of the elderly one refused surgery and died from cardiac insufficiency, and another patient suffered a massive brain hemorrhage from a ruptured mycotic aneurism not previously detected. Finally, 12 patients died from other reasons not related with IE (6 in each group). Discussion In our cohort of IE, elderly patients are a major subgroup that has been gradually increasing until representing nearly half of the cases nowadays. Infective endocarditis has a clear predilection for males, but the proportion of female patients progressively increases with patient age, as it has been pointed by others. 11,12 This fact can be due, in part, to the greater prevalence of episodes affecting aortic bicuspid valves in younger males and also to the greater life expectancy of women in our country. Comorbidity was much higher in elderly people, with a high proportion of IE cases associated with health-care procedures that has been reported previously by our group and others. 20,21 In this setting, the microbiological etiology reflects the results of frequent vascular procedures performed in frail, disabled elderly people with bacteraemias by coagulase-negative staphylococci and MRSA seeding on damaged valves. Conversely, enterococci and S. bovis are emerging as a major cause of spontaneous IE in elderly people in southern Europe, probably in relation to genitourinary or gastrointestinal tract disorders. 22 Clinical expression of IE in our elderly patients was not different from younger group, with the exception of a greater development of renal failure and a minor incidence of embolic events as it has been observed in other se-ries. 7,11,12,23,24 Several factors have been invoked to explain this phenomenon, such as a more widespread use of antipla-telet and anticoagulant therapy and a less pronounced acute-phase response with also a decline in hemostatic func-tion and angiogenesis in elderly patients, that could lead to a reduced size in vegetations. 23,25,26 However, in our series anticoagulant therapy was not protective against embolic events (data not shown) and the percentage and size of de-tected vegetations was similar in both groups. Perhaps these data could be explained by a slightly lower rate of mitral valve involvement in the elderly group of our cohort or, more simply, because clinical expression in elderly can be less evident or atypical and so, underdiagnosed. 5 Careful at-tention must be paid to renal function too, that can be more affected in this frail population by hemodynamic conditions and nephrotoxic drugs (ie: aminoglycosides or high doses of vancomycin) as they have been observed in this study. Our study confirms a significantly lower rate of cardiac surgical procedures among elderly IE patients despite the Table 6 Mortality in acute operated patients according to time to surgery and age-adjusted EuroSCORE. Aged group Time to surgery (days) pAge-adjusted additive EuroSCORE p Median (p25, p75) Median (p25, p75) Younger Alive N Z 178 12 (5, 25) 0.4 7 (5, 9) <0.01 Dead N Z 68 8.5 (6, 23) 12 (8, 13) Elderly Alive N Z 63 14.5 (7, 26) 0.1 8 (6, 10) <0.01 Dead N Z 54 12.5 (4, 20) 12 (10, 14) Table 7 Causes of death according aged group and treatment. Younger (N Z 165) Elderly (N Z 154) p a Non operated Operated Total Non operated Operated Total Heart failure 40 (43%) 44 (61%) 84 (51%) 49 (52%) 37 (60.6%) 86 (56%) 0.4 Sepsis 11 (12%) 4 (5.6%) 15 (9%) 18 (19.4%) 5 (8%) 23 (15%) 0.1 Stroke 26 (28%) 11 (15%) 37 (22.4%) 10 (10.7%) 2 (3%) 12 (8%) <0.01 Others 16 (17%) 13 (18%) 29 (17.5%) 16 (17%) 17 (28%) 33 (21.4%) 0.4 a p: comparison of causes of death between the two groups. 136 N. Ramı ´rez-Duque et al. similar rates of intracardiac complications and final heart failure. This finding was probably due to the higher operative risk related to advanced age, that was demonstrated by the significant higher percentage of elderly people not operated in this cohort when surgery was indicated. In fact, age was an important prognostic factor independently related to mortality in this study, and it must be remarked that the rate of death showed a steady and progressive increase as a function of it. This phenomenon has not been observed by some authors, who have reported similar rates of global mortality 8,9 and also when cardiac surgery is performed. 10 However, it must be remarked that many studies are retrospective, with follow-up data not available and a number of elderly patients studied of-ten too small for reaching statistical signification. Furthermore, some series of referral centers have reported a reduced number of deaths compared with this study. This fact could be due to the inclusion of right-sided endocarditis (with lower mortality) and because severely ill patients from the community hospitals may not have survived to be transferred, resulting in improved survival statistics. Large, multicentre studies have reported similar data, with mortality in elderly patients approximately twice than in younger and a reduced rate of cardiac surgery. 11,12 Our first hypothesis was that perhaps the observed increase in mortality among elderly IE patients could be, at least in part, a consequence of the reduced rate of early surgery, that have been considered protective in several recent studies. 27,28 Unfortunately, in our study the protective effect of the surgical intervention observed in younger group was dissipated in the elderly one, in which surgery was punished with a high mortality, despite similar time to operation and age-adjusted EuroSCORE. This fact could explain, in part, the contradictory results with surgery obtained in other reports. 29 Valvular surgery in elderly has been considered a low risk procedure in the last decade, with an operative mortality even lower that the predictive value from the EuroSCORE evaluation. However, the utility of this pre-operative risk stratification model in IE has been evaluated only in a small sample in which no distinction was made with respect to age. 30 In our cohort, the EuroSCORE model did not adequately predict mortality in the acute phase of the disease, and rates of observed mortality were much higher than those predicted for both groups, especially in patients at higher risk (data not shown). This fact may explain the great concern in the surgical teams with regard to the perioperative deaths and the lower rates of interventions in the elderly group observed in this study. Some studies that have reported a not significant difference in mortality between groups have methodological flaws because of too small samples, and a simple overview on their global mortality data reveals that it was considerably higher in the subset of patients older than 70 years. 7,8,10 Our paper is a large study with a homogeneous population (South of Spain), in which community and tertiary centers have participated. Data are recruited by expert physicians and only left-sided infective endocarditis have been included. Finally, our study has several limitations. First, CT scans were not routinely performed in all patients and the real incidence of embolic complications is probably underestimated in this cohort. Second, due to the prolonged recruitment of this cohort (more than 20 years), TEE was not available until the last period and evaluation of echocardiographic data (size of vegetations or intracardiac complications in prosthetic endocarditis) may be biased. Third, this is an observational study, and some results such as the effect of cardiac surgery in elderly, must be interpreted cautiously. The multicentric character of the cohort makes possible different approaches between the hospitals in some aspects such as surgical treatment, or time to surgery. However, cardiac operation was always recommended in accordance with currently accepted guidelines and the final indication was always an agreed decision. No differences in operation rates or mortality were seen between centers with cardiac surgery (data not shown) and reported rates of deaths are similar to other large series that have limited the analysis to patients with left-sided endocarditis. 12 Moreover, in this study surgical mortality was almost twice in elderly despite a similar time to surgery and age-adjusted EuroSCORE, but it was evident that this predictive model was not adequate in patients with higher risk. In conclusion, increasing age is associated with higher mortality in IE. Lower rates of surgical treatment and a worse outcome after operation are common features in elderly patients. Efforts should be made to prevent healthcare associate acquisition and improve outcomes in this major subgroup of patients. Early diagnosis and aggressive treatment are indicated and multidisciplinary teams with shared interests seem necessary for avoiding suboptimal results in this population. Acknowledgments The study was supported by the Ministerio de Sanidad y Consumo, Instituto de Salud Carlos III e FEDER, Spanish Network for the Research in Infectious Diseases (REIPI RD06/0008). References 1. Moreillon P, Que YA. Infective endocarditis. Lancet 2004;364: 139e49. 2. Vahanian A. The growing burden of infective endocarditis in the elderly. Eur Heart J 2003;24:1539e40. 3. 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Heart 1997;77:260e3. Surgical treatment for infective endocarditis in elderly patients 137 M. Noureddine et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(4):276–281 281 lizados en los primeros a ˜nos no sean actuales hoy día. Sin embargo, tanto el importante número de casos como su largo seguimiento prospectivo, hacen que las conclusiones obtenidas sean relevantes y nos permitan caracterizar su evolución en el tiempo. El man-tenimiento de esta cohorte nos permitirá en futuros estudios la confirmación del papel de la edad, comorbilidades y relación con la atención sanitaria como los ejes epidemiológicos de la EI por BGNs, así como el papel de los aminoglucósidos y nuevos antibióticos y la cirugía en su tratamiento. Conclusiones La EBGNs es una entidad poco frecuente, que actualmente ya no se asocia a la adicción a drogas por vía parenteral, sino que afecta mayoritariamente a pacientes de edad avanzada. Incide aún hoy mayoritariamente sobre válvulas nativas, pero existe una tendencia creciente a presentarse en válvulas protésicas. Destacan en los pacientes con esta entidad tres características epidemiológicas: 1) existe una presencia significativa de comorbilidad frente a pacientes con EI causadas por otros microorganismos (hasta casi un 90% de casos), fundamentalmente diabetes, neoplasia y cirrosis; 2) frecuente antecedente de manipulación (hasta en el 50% de casos), sobre todo el uso de catéteres endovasculares, así como la manipulación del tracto urinario y digestivo, y 3) hasta un 37% de los casos cumplían criterios de adquisición nosocomial. Un importante porcentaje de pacientes (91%) presenta complicaciones, destacando el fracaso renal y las complicaciones neurológicas (sobre todo embolias cerebrales) y cardiacas (fracaso ventricular). Un 50% de los tratamientos asoció aminoglucósidos, pero ello no implicó mejor evolución ni pronóstico. La mortalidad fue superior al 40% y no mejoró sustancialmente en los casos tratados precozmente con cirugía cardiaca, siendo difícil establecer recomendaciones acerca del momento y papel de la cirugía en esta entidad. Financiación Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Sanidad y Consumo, Instituto de Salud Carlos III - FEDER, Red Espa ˜nola de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI RD06/0008). Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Anexo 1. El Grupo para el Estudio de las Infecciones Cardiovasculares está enmarcado dentro de la Sociedad Andaluza de Enfermedades Infec-ciosas. Está formado por internistas con especial dedicación a las enfermedades infecciosas y miembros de la sociedad interesados en el estudio de las infecciones cardiacas y vasculares. Los investi-gadores principales en cada centro son los que figuran como autores del presente artículo. Bibliografía 1. Fowler Jr VG, Scheld WM, Bayer AS. 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Ampicillin Plus Ceftriaxone Is as Effective as Ampicillin Plus Gentamicin for Treating Enterococcus faecalis Infective Endocarditis Nuria Fernández-Hidalgo,1 Benito Almirante,1 Joan Gavaldà,1 Mercè Gurgui,2 Carmen Peña,3 Arístides de Alarcón,4 Josefa Ruiz,5 Isidre Vilacosta,6 Miguel Montejo,7 Nuria Vallejo,8 Francisco López-Medrano,9 Antonio Plata,10 Javier López,11 Carmen Hidalgo-Tenorio,12 Juan Gálvez,13 Carmen Sáez,14 José Manuel Lomas,15 Marco Falcone,18 Javier de la Torre,16 Xavier Martínez-Lacasa,17 and Albert Pahissa1 1 Servei de Malalties Infeccioses, Hospital Universitari Vall d’Hebron, and 2 Unitat de Malalties Infeccioses, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona, Department of Medicine, 3 Servei de Malalties Infeccioses, Hospital Universitari de Bellvitge, Barcelona, 4 Servicio de Enfermedades Infecciosas y Medicina Interna, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Seville, 5 Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Málaga, 6 Instituto Cardiovascular, Servicio de Cardiología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, 7 Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario de Cruces, Bizkaia, 8 Servicio de Cardiología, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, 9 Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, 10 Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario Carlos Haya, Málaga, 11 Instituto de Ciencias del Corazón (ICICOR), Hospital Clínico Universitario, Valladolid, 12 Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, 13 Sección de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, 14 Sección de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario de la Princesa, Madrid, 15 Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital Juan Ramón Jiménez, Huelva, 16 Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital Costa del Sol, Málaga, 17 Unitat de Malalties Infeccioses, Hospital Universitari Mútua de Terrassa, Barcelona, Spain; and 18 Department of Infectious Diseases, Policlinico Umberto I, Roma, Italy (See the Editorial Commentary by Munita et al on pages 1269–72.) Background. The aim of this study was to compare the effectiveness of the ampicillin plus ceftriaxone (AC) and ampicillin plus gentamicin (AG) combinations for treating Enterococcus faecalis infective endocarditis (EFIE). Methods. An observational, nonrandomized, comparative multicenter cohort study was conducted at 17 Spanish and 1 Italian hospitals. Consecutive adult patients diagnosed of EFIE were included. Outcome measurements were death during treatment and at 3 months of follow-up, adverse events requiring treatment withdrawal, treatment failure requiring a change of antimicrobials, and relapse. Results. A larger percentage of AC-treated patients (n = 159) had previous chronic renal failure than AG-treated patients (n = 87) (33% vs 16%, P = .004), and AC patients had a higher incidence of cancer (18% vs 7%, P = .015), transplantation (6% vs 0%, P = .040), and healthcare-acquired infection (59% vs 40%, P = .006). Between AC and AGtreated EFIE patients, there were no differences in mortality while on antimicrobial treatment (22% vs 21%, P =.81) or at 3-month follow-up (8% vs 7%, P = .72), in treatment failure requiring a change in antimicrobials (1% vs 2%, P = .54), or in relapses (3% vs 4%, P = .67). However, interruption of antibiotic treatment due to adverse events was much more frequent in AG-treated patients than in those receiving AC (25% vs 1%, P < .001), mainly due to new renal failure (≥25% increase in baseline creatinine concentration; 23% vs 0%, P < .001). Conclusions. AC appears as effective as AG for treating EFIE patients and can be used with virtually no risk of renal failure and regardless of the high-level aminoglycoside resistance status of E. faecalis. Keywords. Enterococcus faecalis; infective endocarditis; ampicillin plus ceftriaxone; gentamicin; outcome. Received 27 August 2012; accepted 27 November 2012; electronically published 7 February 2013. Presented in part: 52nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, California, 9–12 September 2012. Abstract K-938. Correspondence: Nuria Fernández-Hidalgo, MD, Servei de Malalties Infeccioses, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Passeig de la Vall d’Hebron 119-129, 08035 Barcelona, Spain ([email protected]). Clinical Infectious Diseases 2013;56(9):1261–8 © The Author 2013. Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: [email protected]. DOI: 10.1093/cid/cit052 Ampicillin Regimens for E. faecalis IE • CID 2013:56 (1 May) • 1261 Downloaded from http://cid.oxfordjournals.org/ at Biblioteca Virtual del SSPA on November 12, 2015 Enterococcus species are the third most frequent cause of infective endocarditis (IE) in developed countries, after staphylococci and streptococci, and account for 10%–14% of all IE episodes [1–3]. Enterococcus faecalis is the most frequently isolated of these microorganisms. Few contemporary studies have focused on the subgroup of patients with IE due to enterococci, and they have some limitations, such as a small sample size or retrospective design [4–6]. International guidelines on IE recommend 4–6 weeks of penicillin or ampicillin plus an aminoglycoside for treating βlactam– and gentamicin-susceptible enterococcal IE [7, 8]. Since the publication of an observational, nonrandomized, multicenter clinical trial in 2007 [9], the ampicillin plus ceftriaxone (AC) combination has been recognized as a viable alternative for treating E. faecalis IE (EFIE) caused by isolates with highlevel aminoglycoside resistance (HLAR) [8]. In daily practice, this combination has also been used for treating non-HLAR EFIE. There are, however, no studies comparing AC and ampicillin plus gentamicin (AG) for treating EFIE. Thus, the aim of this study was to compare the safety and effectiveness of these 2 antimicrobial combinations for treating this disease. METHODS Design, Settings, and Patients This observational, nonrandomized, comparative multicenter cohort study was performed at 17 hospitals located in 5 different geographical areas of Spain, and 1 center in Rome, Italy. All but 3 of the Spanish centers were referral hospitals for cardiac surgery. All consecutive adult patients (≥18 years of age) with a diagnosis of EFIE treated from January 2005 through December 2011 were enrolled in the study. Patients were prospectively identified from the Infectious Diseases, Internal Medicine, Neurology, Cardiology, and Cardiac Surgery (when present) departments, the Microbiology Department’s blood culture registry, and the Echocardiography Laboratory of each participating hospital. All patients in each center were evaluated by the same staff medical team during the entire study period. Definitions IE was defined as definite or possible according to the modi-fied Duke criteria [10]. Healthcare-associated IE [11] and catheterrelated bacteremia [12] have been defined elsewhere. The Charlson comorbidity index [13] was used at admission to stratify overall comorbidity. The indication for surgery was established according to current guidelines [7, 8]. Right-sided IE was defined as isolated infection of the tricuspid or pulmonary valves without involvement of the leftsided valves or any implantable cardiac device. Prosthetic valve IE was defined as involvement of at least 1 prosthetic valve, regardless of the presence of infection in the other native valves. Pacemaker IE was defined as lead infection plus endocardial involvement. We classified a patient as having received AC or AG if, once the etiology of IE was known, a 4to 6-week course was planned with any of these antimicrobial combinations (for AG, at least 2 weeks of planned gentamicin [14]) and oral antimi-crobial suppressive therapy was not administered at the end of this time period. Otherwise, patients were classified as having received other antimicrobial therapies. Three patients receiving penicillin plus gentamicin were assigned to the AG group. Ampicillin was administered intravenously at 2 g every 4 hours (adjusted according to renal function when necessary), ceftriaxone intravenously at 2 g every 12 hours, and gentamicin at 3 mg/kg/day (adjusted according to renal function when necessary). Gentamicin was administered in 1, 2, or 3 divided doses according to the criteria of the attending physician and renal function at diagnosis. Use of AC, AG, or other antibiotic combinations was decided by the attending physician based on local protocols. Gentamicin trough levels were monitored in the referral centers according to local protocols, with a target of 0.5–1 mg/L for multidose administration. IE complications were defined as the development of any of the following conditions: (1) congestive heart failure (new condition or worsening of a known condition), (2) paravalvu-lar complication (diagnosed by echocardiography or during surgery), (3) stroke, (4) symptomatic systemic embolism other than stroke, and (5) acute renal failure, established as a 25% increase in the baseline creatinine concentration. Outcomes Adverse effects recorded in patients receiving AC and AG included leukopenia (total white blood cell count <4000 cells/ mm 3 ), fever (axillar temperature ≥38.3°C), new renal failure (defined above), and vestibular toxicity. These were considered adverse effects after excluding other potential causes, such as uncontrolled infection. Interruption of antimicrobial treat-ment due to adverse events was left to the physician’s criteria. Treatment failure requiring a change of antimicrobials was defined as a change of antimicrobial therapy based on detec-tion of new vegetations, septic paravalvular complications, or persistently positive blood cultures to E. faecalis in a patient still undergoing treatment. Mortality was defined as death from any cause while on antimicrobial treatment or up to 3 months of follow-up. Follow-up was defined as the period between the day after completing antimicrobial therapy to death or the last clinical control. A minimum of 3 months’ follow-up was required in each case. Relapse was established on documentation of positive blood cultures caused bythesamemicroorganism astheinitialendocarditiswithin the first 3 months after completing antimicrobial treatment. 1262 • CID 2013:56 (1 May) • Fernández-Hidalgo et al Downloaded from http://cid.oxfordjournals.org/ at Biblioteca Virtual del SSPA on November 12, 2015 Data Collection Demographic, clinical, treatment, and follow-up data were obtained by detailed chart abstraction with use of standardized reporting forms and were entered in a database created specifically for the purposes of the study (Microsoft Access 2000). Starting in October 2010, data were prospectively collected in 14 hospitals. Before that time, and for the entire study period in the remaining 4 hospitals, data were retrospectively collected. Nonetheless, all centers have broad experience in treating IE pa-tients and consolidated IE databases in which the information is prospectively collected. This study was conducted with the approval of the ethics committees of all the participating centers, and informed consent from patients was not required. Statistical Analysis Quantitative variables are reported as the median (interquar-tile range [IQR]), and qualitative variables are reported as percentages. The χ 2 test was used to compare the distribution of categorical variables, and the Student t test for comparison of continuous variables. For variables with a nonnormal distribution, we used the Mann-Whitney test. Differences were considered statistically significant at a P value of <.05. All outcomes were estimated using an intent-to treat analysis. All tests were 2-sided, with a 95% confidence interval. Statistical analyses were performed with SPSS-PC+, version 15.0 (SPSS, Chicago, Illinois). RESULTS Epidemiological, Clinical, and Outcome Characteristics of the Complete EFIE Series During the study period, 291 episodes of EFIE were treated in 291 patients: 159 (55%) with AC, 87 (30%) with AG, and 45 (15%) with other antimicrobial combinations. Among the total, 272 (94%) episodes were diagnosed as definite IE ac-cording to the modified Duke criteria. Seventy-two (25%) E. faecalis strains showed HLAR. Overall, EFIE patients had a median age of 69.9 years (IQR, 60.1–76.6 years), and 206 (71%) were men. The median score on the Charlson index was 2 points (IQR, 1–4 points). Ninetyeight patients (34%) had diabetes mellitus, 85 (29%) chronic renal failure (21 of them undergoing hemodialysis), 42 (14%) cancer, and 21 (7%) liver cirrhosis; 10 (3%) were transplant recipients, and 10 (3%) had HIV infection. One hundred fiftytwo (52%) patients acquired the infection in the healthcare setting. The known origins of infection were uro-logic (80 [28%]), catheter-related bacteremia (37 [13%]), gastrointestinal (34 [12%]), previous cardiac surgery (19 [7%]), and others (17 [6%]). In 104 (36%) patients, the source of in-fection could not be identified. EFIE affected native valves in 186 (64%) cases, prosthetic valves in 102 (35%), and implanted cardiac devices in 3 (1%). Eleven (4%) episodes were exclusively right-sided. The median interval from symptoms onset to the start of an-timicrobial treatment was 16 days (IQR, 5–44 days). At least 1 complication was diagnosed in 226 (78%) patients; 166 (57%) had congestive heart failure, 106 (36%) acute renal failure, 65 (22%) septic paravalvular complications, 49 (17%) symptomatic embolisms other than stroke, and 45 (16%) stroke. Surgery was indicated in 174 (60%) cases, with the most common indications being refractory heart failure (112/174 [64%]) and septic paravalvular complication (54/174 [31%]). However, surgery was ultimately performed in only 104 of 174 (60%) cases, a median of 10 days (IQR, 4–22 days) after the start of treatment. In 89 of 104 (86%) patients, valve culture was carried out. The median duration of treatment before surgery was 22 days in the 39 patients with negative valve culture (IQR, 10–38 days), and 8 days (IQR, 3–15 days) in the 50 patients with positive valve culture (P < .001). In the total series, 224 (77%) patients remained alive at the end of antimicrobial treatment, after a median of 42 days (IQR, 37–45 days) of antibiotics, and 212 (73%) patients remained alive at discharge. Median follow-up was 11.1 months (IQR, 4.4–22.5 months) in the 224 patients alive at the end of antimicrobial therapy. During that time period, 10 patients (5%) relapsed at a median of 37 days (IQR, 25–55 days) after completing antimicrobial treatment, and 12 patients (5%) underwent surgery at a median follow-up of 78 days (IQR, 48– 109 days) after completion of antimicrobial treatment. Comparative Findings in the AC Versus AG Treatment Groups The demographic and clinical features of 246 EFIE episodes treated with AC (n = 159) or AG (n = 87) are shown in Table 1. In 51 (32%) episodes of EFIE treated with AC, the causal strains showed HLAR. The 2 treatment groups were comparable, except for the fact that AC patients had a greater incidence of chronic renal failure (33% vs 16%, P = .004), neoplastic disease (18% vs 7%, P = .015), transplantation (6% vs 0%, P = .040), and infection acquired in the healthcare setting (59% vs 40%, P = .006). The antimicrobial treatment received, complications, surgeries, and in-hospital mortality of the 2 treatment groups is shown in Table 2. Of note, patients in the AG group presented new renal failure more often than did AC patients (46% vs 33%, P = .051). Last, the outcomes of patients treated with the AC or AG combinations are summarized in Table 3. Between ACand AG-treated EFIE patients, there were no differences in mortality while on antimicrobial treatment (22% vs 21%, P = .81), mortality at 3 months of follow-up (8% vs 7%, P = .72), treatment failure requiring an antimicrobial change (1% vs 2%, Ampicillin Regimens for E. faecalis IE • CID 2013:56 (1 May) • 1263 Downloaded from http://cid.oxfordjournals.org/ at Biblioteca Virtual del SSPA on November 12, 2015 P = .54), or relapse (3% vs 4%, P = .67). However, AG had to be discontinued much more often than AC owing to adverse events (25% vs 1%, P < .001), mainly new renal failure (23% vs 0%, P < .001). In the comparisons of the subgroup of patients with EFIE caused by non-HLAR strains (108 patients treated with AC and 87 patients treated with AG), similar results were found (data not shown). The only difference was a higher percentage of patients with septic paravalvular complications in the AC group (40% vs 26%, P = .050). Gentamicin Use in Patients With EFIE Caused by Non-HLAR Strains In 31 patients, gentamicin was administered as long as ampicillin. In 34 patients (39%), gentamicin was stopped before completing antimicrobial treatment as had been previously Table 1. Demographic and Clinical Features in 246 Episodes of Enterococcus faecalis Infective Endocarditis Treated With Ampicillin Plus Ceftriaxone or Ampicillin Plus Gentamicin Variable Ampicillin + Ceftriaxone (n = 159) Ampicillin + Gentamicin (n = 87) P Value Demographics 70.4 (62.9–77.4) 69.8 (57.9–74.6) .187 Age, y, median (IQR) Male sex 114 (72%) 62 (71%) .94 146 (92%) 84 (97%) .151 Definite IE (modified Duke criteria) Underlying condition 2 (2–4) 2 (1–4) .053 CCI, median (IQR) Diabetes mellitus 53 (33%) 31 (36%) .72 53 (33%) 14 (16%) .004 Chronic renal failure Neoplasm 29 (18%) 6 (7%) .015 HIV infection 2 (1%) 6 (7%) .017 Liver cirrhosis 13 (8%) 4 (5%) .29 Hemodialysis 12 (8%) 3 (3%) .199 Transplantation 10 (6%) ….040 93 (59%) 35 (40%) .006 Healthcare-associated infection Source of infection .35 Unknown 49 (31%) 37 (43%) Urologic 53 (33%) 18 (21%) 20 (13%) 12 (14%) Catheter-related bacteremia Gastrointestinal 17 (11%) 10 (12%) Valve surgery 11 (7%) 5 (6%) Other 9 (6%) 5 (6%) Duration of symptoms, d, median (IQR) Overall 17 (5–44) 19 (7–36) .36 11 (4–45) 19 (7–31) .47 Healthcare-associated IE Community-acquired IE 17 (5–58) 21 (8–40) .89 Type of IE .51 Native valve IE 98 (62%) 57 (66%) 59 (37%) 30 (34%) Prosthetic valve IE Pacemaker IE 2 (1%) … Heart valve affected .73 Aortic alone 73 (46%) 37 (43%) Mitral alone 46 (29%) 32 (37%) Aortic and mitral 30 (19%) 14 (16%) 5 (3%) 2 (2%)Tricuspid Aortic, mitral, and tricuspid 3 (2%) … 1 (1%) 1 (1%) Mitral and tricuspid Unknown 1 (1%) 1 (1%) Vegetation size, mm, median (IQR) 10 (6–15) 10 (7–16) .50 Abbreviations: CCI, Charlson comorbidity index; HIV, human immunodeficiency virus; IE, infective endocarditis; IQR, interquartile range. 1264 • CID 2013:56 (1 May) • Fernández-Hidalgo et al Downloaded from http://cid.oxfordjournals.org/ at Biblioteca Virtual del SSPA on November 12, 2015 scheduled, but not because of adverse events, after a median of 23 days (IQR, 14–34 days). In the 22 patients in whom gentamicin was withdrawn due to adverse events, no other antimicrobial was added in 10 cases (median length of gentamicin, 14 days [IQR, 12–20 days]), gentamicin was switched to ceftriaxone in 10 others (median length of gentamicin, Table 2. Treatment and In-Hospital Mortality According to Antimicrobial Combination in 246 Episodes of Enterococcus faecalis Infec-tive Endocarditis Treated With Ampicillin Plus Ceftriaxone or Ampicillin Plus Gentamicin Variable Ampicillin + Ceftriaxone (n = 159) Ampicillin + Gentamicin (n = 87) P Value Duration of antimicrobial treatment, d, median (IQR) 42 (39–46) 42 (35–44) .122 Overall, in survivors Days until surgery 11 (6–22) 9 (3–22) .34 Adverse events Overall 14 (9%) 38 (44%) <.001 2 (1%) 22 (25%) <.001 Overall obliging to withdraw treatment Drug stopped due to rash/fever 1 (0.6%) 0 .46 1 (0.6%) 0 .46 Drug stopped due to leukopenia Drug stopped due to new renal failure 020 (23%) <.001 02 (2%) .055 Drug stopped due to vestibular toxicity Complications 120 (76%) 72 (83%) .187 Any complication Heart failure 87 (55%) 54 (62%) .27 53 (33%) 40 (46%) .051 New renal failure Paravalvular complication 36 (23%) 22 (25%) .64 25 (16%) 14 (16%) .94Stroke Embolism other than stroke 28 (18%) 10 (12%) .20 92 (58%) 54 (62%) .52 Surgery indicated Indications for surgery 56/92 (61%) 37/54 (69%) .35 Heart failure Paravalvular complication 34/92 (37%) 14/54 (26%) .171 23/92 (25%) 9/54 (17%) .24 Severe valve regurgitation without heart failure Vegetation size 9/92 (10%) 3/54 (6%) .37 4/92 (2%) 5/54 (9%) .23 Uncontrolled infection Valve thrombosis 2/92 (2%) ….28 2/92 (2%) ….28 Pacemaker infection Surgery performed during the active phase of infection (if indicated) 53/92 (58%) 35/54 (65%) .39 Reasons for no surgery, if indicated .37 High-risk patient 12/39 (31%) 9/19 (47%) Critical status 9/39 (23%) 4/19 (21%) Age a 7/39 (18%) 1/19 (5%) Patient rejected 4/39 (10%) 2/19 (11%) Surgeon rejected 3/39 (8%) 1/19 (5%) 2/39 (5%) … Hemorrhagic stroke Other 2/39 (5%) 2/19 (11%) 4/117 (3%) 6/69 (9%) .094 Surgery during follow-up In-hospital death 42 (26%) 22 (25%) .85Overall Without indication for surgery 8/67 (12%) 4/33 (12%) .98 10/53 (19%) 10/35 (29%) .29Operated Not operated (with indication) 24/39 (62%) 8/19 (42%) .163 Abbreviation: IQR, interquartile range. a Median age of these 8 patients was 84.9 years (IQR, 83.1–85.9 years). Ampicillin Regimens for E. faecalis IE • CID 2013:56 (1 May) • 1265 Downloaded from http://cid.oxfordjournals.org/ at Biblioteca Virtual del SSPA on November 12, 2015 [Document text truncated for crawler view.]