Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales
Full text
TRABAJO FIN DE GRADO GRADO EN INGENIERÍA DE LA SALUD MENCIÓN EN INGENIERÍA BIOMÉDICA MODELADO MATEMÁTICO DE DIABETES BASADO EN DIAGRAMAS CAUSALES (Mathematical modeling of diabetes based on causal diagrams) Autor: Natalia Aguilar Pérez Director: Dr. Francisco Javier Fernández de Cañete Rodríguez Málaga – Diciembre 2016
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 1
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 2 Índice general Índice general……………………………………………………………………………………………………………………….....2 Índice de figuras ............................................................................................................................ 4 Índice de tablas ............................................................................................................................. 8 1. Resumen ............................................................................................................................... 9 2. Abstract ................................................................................................................................ 9 3. Introducción ......................................................................................................................... 9 3.1. Objetivos ..................................................................................................................... 10 3.2. Antecedentes .............................................................................................................. 10 3.3. Estructura de la Memoria ......................................................................................... 11 4. Descripción del problema de la diabetes ............................................................................ 13 4.1. Funcionamiento del páncreas ..................................................................................... 13 4.2. Sistema glucosa-insulina ............................................................................................. 14 4.3. Diabetes....................................................................................................................... 14 4.4. Insulina ........................................................................................................................ 16 5. Metodología de modelado y simulación ............................................................................. 18 5.1. La Dinámica de Sistemas ............................................................................................. 18 5.2. Diagrama Causal .......................................................................................................... 21 5.3. Herramienta de modelado VENSIM ............................................................................ 24 5.4. Diagrama de Forrester ................................................................................................ 25 5.5. El entorno de simulación OpenModelica .................................................................... 29 6. Modelado del sistema de glucosa-insulina ......................................................................... 34 6.1. Submodelo de la glucosa ............................................................................................. 34 6.1.1 Subsistema de absorción de glucosa intestinal .......................................................... 35 6.1.2 Subsistema de glucosa ............................................................................................... 37 6.2. Submodelo de insulina ................................................................................................ 41 6.2.1 Señal y acción de la insulina ....................................................................................... 42 6.2.2. Utilización de glucosa ................................................................................................ 44 6.2.3 Cinética de insulina subcutánea ................................................................................. 46 6.2.4 Subsistema de insulina ............................................................................................... 47 6.3. Modelado e implementación del sistema completo .................................................. 49 7. Resultados ........................................................................................................................... 52 7.1. Parámetros del modelo .................................................................................................... 52 7.2. Simulación del modelo ..................................................................................................... 53
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 3 7.2.1. Experiencia 1: Dosis de glucosa e insulina determinadas en el estudio ................... 53 7.2.2. Experiencia 2: El paciente olvida la tercera inyección de insulina ............................ 57 7.2.3. Experiencia 3: El paciente ingiere menos glucosa de la recomendada..................... 60 7.2.4. Experiencia 4: La dosis de insulina es inferior a la cantidad recomendada ............. 62 7.2.5. Experiencia 5: La dosis de insulina es superior a la cantidad recomendada ............ 65 8. Conclusiones y Líneas Futuras ............................................................................................. 69 9. Referencias .......................................................................................................................... 70
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 4 Índice de figuras Figura 1. Páncreas como glándula exocrina y endocrina ............................................................ 13 Figura 2. Sistema glucosa-insulina .............................................................................................. 14 Figura 3. Inyección de insulina en pacientes diabéticos ............................................................. 15 Figura 4. Célula beta productora de insulina .............................................................................. 16 Figura 5. Esquema de las fases del proceso de modelado y análisis en Dinámica de Sistemas . 21 Figura 6. Diagrama causal contagio de enfermedad ................................................................... 21 Figura 7. Diagrama Causal Abierto .............................................................................................. 22 Figura 8. Diagrama Causal Cerrado ............................................................................................. 22 Figura 9. Bucle de realimentación positivo ................................................................................. 23 Figura 10. Bucle de realimentación negativo .............................................................................. 23 Figura 11. Interfaz de Vensim ..................................................................................................... 24 Figura 12. Diagrama de Forrester de contagio de enfermedad .................................................. 25 Figura 13. Analogía hidrodinámica: ecuaciones y diagrama de Forrester .................................. 26 Figura 14. Símbolos del diagrama de Forrester .......................................................................... 27 Figura 15. Diagrama de Forrester de la Ecuación de Nivel ......................................................... 28 Figura 16. Ejemplo gráfico y ecuaciones diferenciales de un retraso ......................................... 29 Figura 17. Librerías disponibles en OpenModelica ..................................................................... 30 Figura 18. Componentes de la librería SystemDynamics y pantalla de inicio Welcome ............ 30 Figura 19. Interfaz gráfica de un sistema ejemplo en la ventana Modeling ............................... 31 Figura 20. Compilación y simulación del sistema ejemplo ......................................................... 32 Figura 21. Ventana de Plotting .................................................................................................... 32 Figura 22. Opciones de simulación en OpenModelica ................................................................ 33 Figura 23. Diagrama Causal de absorción intestinal de glucosa ................................................. 35 Figura 24. Diagrama de flujos de la absorción intestinal de glucosa .......................................... 36
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 5 Figura 25. Diagrama de Forrester de la absorción intestinal de glucosa .................................... 36 Figura 26. Diagrama causal del subsistema de glucosa .............................................................. 38 Figura 27. Diagrama de flujos del subsistema de glucosa........................................................... 38 Figura 28 Diagrama de Forrester del subsistema de glucosa ..................................................... 39 Figura 29. Diagrama causal del retraso entre la señal y la acción de la insulina ........................ 42 Figura 30. Diagrama de flujos del retraso entre la señal y la acción de la insulina .................... 43 Figura 31. Diagrama de Forrester del retraso entre la señal y la acción de la insulina .............. 43 Figura 32. Diagrama causal de la utilización de la glucosa.......................................................... 44 Figura 33. Diagrama de flujos de la utilización de la glucosa ...................................................... 44 Figura 34. Diagrama de Forrester de la utilización de la glucosa ................................................ 45 Figura 35 Diagrama causal de la cinética de la insulina subcutánea .......................................... 46 Figura 36. Diagrama de flujos de la cinética de la insulina subcutánea ...................................... 46 Figura 37. Diagrama de Forrester de la cinética de la insulina subcutánea ................................ 47 Figura 38. Diagrama causal del subsistema de insulina .............................................................. 48 Figura 39. Diagrama de flujos del subsistema de insulina .......................................................... 48 Figura 40. Diagrama de Forrester del subsistema de insulina .................................................... 49 Figura 41. Diagrama causal del modelo completo ...................................................................... 50 Figura 42. Diagrama de flujos del sistema completo .................................................................. 51 Figura 43. Diagrama de Forrester del sistema completo ............................................................ 51 Figura 44. Simulación: Ingesta de glucosa d(t) Exp.1 .................................................................. 54 Figura 45. Simulación: Inyección de insulina u(t) Exp.1 .............................................................. 54 Figura 46. Simulación: Concentración de insulina I(t) Exp.1 ....................................................... 54 Figura 47. Simulación: Concentración de glucosa G(t) Exp.1 ...................................................... 55 Figura 48. Simulación: Masa de glucosa en plasma Gp(t) Exp.1 .................................................. 55 Figura 49. Simulación: Masa de insulina en los plasma Ip(t) Exp.1 ............................................. 56 Figura 50. Simulación: Masa de glucosa en los tejidos Gt(t) Exp.1 ............................................. 56
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 6 Figura 51. Simulación: Tasa de apariencia de glucosa en plasma Exp.1 ..................................... 56 Figura 52. Simulación: Inyección de insulina u(t) Exp.2 .............................................................. 57 Figura 53. Simulación: Concentración de glucosa G(t) Exp.2 ...................................................... 57 Figura 54. Simulación: Concentración de insulina I(t) Exp.2 ....................................................... 58 Figura 55. Simulación: Masa de glucosa en plasma Gp(t) Exp.2 ................................................. 58 Figura 56. Masa de insulina en plasma Ip(t) Exp.2....................................................................... 58 Figura 57. Simulación: Masa de glucosa en los tejidos Gt(t) Exp.2 ............................................. 59 Figura 58. Simulación: Tasa de apariencia de glucosa en plasma Ra(t) Exp.2 ............................ 59 Figura 59.Ingesta de glucosa d(t) Exp.3....................................................................................... 60 Figura 60. Simulación: Concentración de glucosa G(t) Exp.3 ...................................................... 60 Figura 61. Simulación: Concentración de insulina I(t) Exp.3 ....................................................... 61 Figura 62. Simulación: Masa de glucosa en plasma Gp(t) Exp.3 ................................................. 61 Figura 63. Simulación: Masa de insulina en plasma Ip(t) Exp.3 .................................................. 61 Figura 64. Simulación: Masa de glucosa en los tejidos Gt(t) Exp.3 ............................................. 62 Figura 65. Simulación: Tasa de apariencia de glucosa en plasma Ra(t) Exp.3 ............................ 62 Figura 66. Simulación: Inyección de insulina u(t) Exp.4 .............................................................. 63 Figura 67. Simulación: Concentración de glucosa G(t) Exp.4 ...................................................... 63 Figura 68. Simulación: Concentración de insulina I(t) Exp.4 ....................................................... 63 Figura 69. Simulación: Masa de glucosa en plasma Gp(t) Exp.4 ................................................. 64 Figura 70. Simulación: Masa de insulina en plasma Ip(t) Exp.4 .................................................. 64 Figura 71. Masa de glucosa en los tejidos Gt(t) Exp.4 ................................................................. 64 Figura 72. Simulación: Tasa de apariencia de glucosa en plasma Ra(t) Exp.4 ............................ 65 Figura 73. Simulación: Inyección de insulina u(t) Exp.5 .............................................................. 65 Figura 74. Simulación: Concentración de glucosa G(t) Exp.5 ...................................................... 66 Figura 75. Simulación: Concentración de insulina I(t) Exp.5 ....................................................... 66 Figura 76. Simulación: Masa de glucosa en plasma Gp(t) Exp.5 ................................................. 67
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 7 Figura 77. Simulación: Masa de insulina en plasma Ip(t) Exp.5 .................................................. 67 Figura 78. Simulación: Masa de glucosa en los tejidos Gt(t) Exp.5 ............................................. 67 Figura 79. Simulación: Tasa de apariencia de glucosa en plasma Ra(t) Exp.5 ............................ 68
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 8 Índice de tablas Tabla 1. Parámetros del modelo ................................................................................................. 52 Tabla 2. Condiciones iniciales de los niveles del modelo ............................................................ 53
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 15 serios, como complicaciones cardiovasculares, aumentando la posibilidad de que otros órganos queden dañados. Hay tres tipos de diabetes según la OMS: - Diabetes tipo 1 Diabetes insulinodependiente: es una enfermedad autoinmune y metabólica que se caracteriza por la destrucción de células beta haciendo que no se produzca insulina. Como hay deficiencia absoluta de insulina, su administración es esencial en este tipo de pacientes mediante la inyección de insulina (Fig. 3). - Diabetes tipo 2 Diabetes no-insulinodependiente: el cuerpo sí produce insulina pero, o no es suficiente, o no es capaz de aprovecharla. En este caso también será necesaria la inyección de insulina. - Diabetes gestacional Es un tipo de diabetes que se produce a causa del embarazo y suele desaparecer después del parto. Figura 3. Inyección de insulina en pacientes diabéticos Aunque no se conocen con certeza las causas de esta enfermedad, los científicos piensan que tiene un componente genético. Pero generalmente tener los genes no es razón suficiente para tener diabetes. Probablemente una persona ha de tener que estar expuesta adicionalmente a otros factores (virus, etc.) para desarrollar diabetes tipo 1. La diabetes tipo 1 no puede ser prevenida y no existe una manera práctica de predecir quien la adquirirá y no hay nada que el progenitor o el niño hubieran hecho para provocar la enfermedad. Una vez que una persona contrae diabetes tipo 1, la
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 16 enfermedad no desaparece y requiere tratamiento de por vida. Los niños y adolescentes con diabetes tipo 1 dependen de inyecciones de insulina diarias o de una bomba de insulina para controlar los niveles de glucosa en la sangre. Este Trabajo Fin de Grado se centrará en el estudio del comportamiento del sistema glucosa-insulina en una persona que padece diabetes tipo 1. En este caso, como ya se ha comentado, la insulina se inyecta debajo de la piel mediante una jeringa (Fig. 3), una pluma de insulina o una bomba. 4.4. Insulina La insulina es una hormona producida por el páncreas, encargada de regular la cantidad de glucosa en sangre. Cuando hay un aporte de glucosa al organismo, se estimulan las células beta del páncreas, que reaccionan produciendo esta hormona, lo que hace que la glucosa entre con mayor facilidad en las células, donde tendrá lugar la glucólisis (Fig, 4) Figura 4. Célula beta productora de insulina Las personas con diabetes tipo 2 producen insulina, pero el cuerpo no responde bien a ella. Algunas personas con diabetes de tipo 2 necesitan pastillas para la diabetes o inyecciones de insulina para ayudar al cuerpo a usar la glucosa como fuente de energía. En personas con diabetes tipo 1, el páncreas ha dejado de producir insulina. Se han destruido las células beta, y se necesitan inyecciones de insulina para usar la glucosa de los alimentos.
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 17 Los tipos de insulina inyectables se diferencian por la rapidez con que empiezan a hacer efecto y su duración: Insulina en bolo – Se usa antes de las comidas para controlar el aumento de glucosa después de comer. Puede ser de acción rápida (lispro, aspart, glulisina) o de acción corta (insulina humana regular). Insulina basal – Controla el nivel de glucosa en la sangre entre las comidas y durante la noche. Generalmente se usa una o dos veces al día. Se puede utilizar sola o en combinación con los medicamentos orales o con las insulinas de acción rápida. Puede ser de acción intermedia (NPH humana) o de acción prolongada (glargina y detemir). Insulina premezclada – Una combinación de insulina en bolo e insulina basal que controla el nivel de glucosa en la sangre después de comer y entre comidas. Generalmente se usan dos veces al día antes del desayuno y la cena. Se puede emplear sola o en combinación con los medicamentos por boca. El tipo de insulina que receta el médico depende del tipo de diabetes que tenga el paciente, sus hábitos alimentarios, de actividad física, de su edad y de la reacción de su cuerpo a la insulina. También depende de la frecuencia con que el paciente puede hacerse la prueba de sangre e inyectarse insulina. Las personas con diabetes de tipo 1 a menudo necesitan más de un tipo de insulina. Las personas con diabetes de tipo 2 que usan insulina, en su mayoría, solamente usan insulina basal (de acción prolongada). Se pueden mezclar algunos tipos de insulina en una misma inyección para así lograr el mejor control del azúcar en la sangre. Todo paciente que necesita insulina, ya sea que tenga diabetes tipo 1 o tipo 2, debería tener un kit de emergencia de glucagón a mano para contrarrestar una hipoglicemia severa, que está definida como aquella baja de azúcar en la sangre durante la cual no se puede administrar azúcar por vía oral, llegando incluso a la pérdida de conocimiento por parte del paciente.
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 18 5. Metodología de modelado y simulación 5.1. La Dinámica de Sistemas La metodología utilizada en este trabajo es la Dinámica de Sistemas, que ofrece la posibilidad de estudiar el comportamiento y las consecuencias de las múltiples interacciones de los elementos de un sistema a través del tiempo, utilizando para ello la técnica de simulación por computador. La Dinámica de Sistemas fue desarrollada en los años cincuenta en el MIT (Massachusetts Institute of Technology) por J.W. Forrester []. La innovación de Forrester consistió en transferir el conocimiento de la teoría de control y realimentación de la Automática a otras áreas como la organización y las ciencias sociales, proponiendo una sencilla metáfora hidrodinámica para la representación de un sistema, abstrayendo las ecuaciones diferenciales que define un sistema no lineal. Es decir, la Dinámica de Sistemas representa matemáticamente modelos mentales siendo una fase posterior al desarrollo de dichos modelos mentales. Las principales aplicaciones de software para la Dinámica de Sistemas existentes en la actualidad, simulan el correspondiente modelo matemático por medio de métodos numéricos computacionales facilitando el análisis de su comportamiento e incertidumbre a través de una interfaz gráfica Forrester[]La metodología de la Dinámica de Sistemas difiere de otras técnicas de modelado ya la estructura del modelo no está predeterminada inicialmente por un conjunto de ecuaciones matemáticas, sino que la establece un analista dialogando con un experto. Esto le da al modelo un componente heurístico que hace que el modelo se base en el modelo mental que posee el experto sobre el problema, descrito como un diagrama de relaciones de influencia entre variables. El modelo resultante, finalmente se traduce en un conjunto de ecuaciones matemáticas. Este enfoque tiene sus ventajas e inconvenientes. La ventaja reside en que su lectura es comprensible y los resultados de la simulación son accesibles al experto no matemático. No es necesario acudir a las ecuaciones matemáticas para entender el modelo, sino al Diagrama de Influencias o Causal, que explica las relaciones causaefecto entre los elementos del sistema. Por el contrario, presenta el inconveniente de que las relaciones de causalidad recogidas se obtienen del conocimiento del experto, cuya participación es necesaria. La Dinámica de Sistemas dispone de una metodología propia para el proceso de modelado y análisis que se sintetiza en las siguientes cuatro fases:
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 19 1. Fase de identificación del problema y análisis del comportamiento. En esta primera fase se debe especificar claramente el problema, comenzando por recopilar información y enumerar todas las variables que se consideran adecuadas para el sistema. A continuación se identifican las variables clave asociadas a las magnitudes cuya variación a lo largo del tiempo se desea estudiar y que ayuden a definir los límites del sistema así como la estructura de realimentación que gobierna su dinámica. Conviene describir los comportamientos característicos del sistema, denominados modos de referencia, que muestren la evolución temporal de las variables. Los modos de referencia son representaciones gráficas de los patrones de comportamiento de las variables clave a lo largo del tiempo. No tienen por qué reproducir necesariamente el comportamiento observado, sino que son gráficos que muestran una característica de comportamiento que se considera interesante. Para esta fase primera es muy importante la aportación del conocimiento de los expertos en el área de aplicación así como las referencias de otros modelos similares. 2. Fase de modelado cualitativo del sistema. En esta segunda fase se elabora una hipótesis dinámica o causal, ello implica definir las influencias que se producen entre los elementos que integran el sistema, es decir, se necesitan definir las relaciones causales entre las variables de un sistema. El resultado de esta fase es el establecimiento del Diagrama de Influencias o Diagrama Causal. Sin embargo, un Diagrama Causal no recoge otras características como información sobre el tiempo de simulación o sobre la naturaleza y magnitud de las variables. 3. Fase de modelado cuantitativo del sistema. El objetivo de esta fase es la obtención de un modelo matemático, o Modelo Cuantitativo, del sistema para ser simulado en un computador. Para ello se debe convertir el Diagrama Causal a un Diagrama de Forrester que es un paso intermedio para la obtención de las ecuaciones matemáticas que definen el comportamiento del sistema, a través del uso de una analogía hidrodinámica con niveles y flujos de material. Durante este proceso se amplia y especifica la información aportada por el Diagrama Causal caracterizando las diferentes variables y magnitudes, estableciendo el horizonte temporal, la frecuencia de simulación y especificando la naturaleza y alcance de los retardos en su caso. Además se considera una buena práctica de diseño no dar por definitivo el Diagrama Causal hasta no haber desarrollado el Diagrama de Forrester ya que en el proceso de conexión y ajuste de los niveles y flujos se pueden rectificar
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 20 relaciones que no se habían precisado o advertido dado que el Diagrama Causal es una visión más agregada del modelo. 4. Fase de evaluación y análisis del modelo. En esta fase se somete el modelo a una serie de pruebas y análisis para evaluar su validez. Los análisis pueden ser diversos y comprenden desde la comprobación de la consistencia lógica de las hipótesis en que se basa, hasta el estudio del ajuste entre las trayectorias generadas por el modelo y las identificadas en la primera fase. Así mismo, se incluyen análisis de sensibilidad que permiten determinar cuáles son los factores que más influyen en el comportamiento del modelo. En definitiva, una vez que se ha construido el Modelo Cuantitativo conviene verificar, por un lado, que el conjunto de ecuaciones sistémicas no contiene errores y validar, por otro, que el modelo responde de forma fiable a las especificaciones planteadas en la fase de análisis del modelado cualitativo. A la hora de evaluar la conformidad y adecuación de los modelos de Dinámica de Sistemas, conviene tener clara la diferencia entre los conceptos de verificación y de validación. La verificación se enfoca hacia la coherencia interna del modelo. Se trata de comprobar la implementación de las instrucciones de simulación que va a ser ejecutado en un computador, es decir, si se ha construido correctamente el modelo. La validación consiste en cotejar la adecuación entre el comportamiento del modelo simulado y los requerimientos previstos por los usuarios finales. En otras palabras, comparar la ejecución del modelo programado con lo esperado, es decir, si se ha construido el modelo correcto. La Figura 5 representa esquemáticamente el proceso de construcción de modelos según la Dinámica de Sistemas.
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 21 Figura 5. Esquema de las fases del proceso de modelado y análisis en Dinámica de Sistemas 5.2. Diagrama Causal La modelización cualitativa consiste en la conversión de un objetivo y un conjunto de hipótesis y suposiciones en un modelo conceptual informal. Esta forma de modelar no contiene ecuaciones explícitas, pero su propósito es proporcionar suficiente detalle y estructura, de modo que se pueda escribir un conjunto consistente de ecuaciones. Los modelos cualitativos suelen tener una forma de diagrama, concretamente de diagrama de influencias o causal (Figura 6). Figura 6. Diagrama causal contagio de enfermedad Identificación del problema y análisis del comportamiento Modelado cualitativo del sistema Modelado cuantitativo del sistema Evaluación y análisis del modelo
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 22 Un Diagrama Causal es una herramienta que representa las relaciones de influencia que se dan entre los elementos de un sistema y por lo tanto permite conocer la estructura del mismo. Los elementos básicos son las variables o factores y los enlaces o flechas. La relación entre una variable A y otra B del sistema se expresa mediante una flecha: A→B Sobre la flecha se indicará mediante el signo + o – el tipo de relación siendo positiva cuando las variaciones de A y B son del mismo sentido, y negativa en caso de variación de sentido contrario. A+ →B A− →B El proceso seguido en el desarrollo sigue los siguientes pasos: 1. Identificar el problema a ser modelado. 2. Desarrollar una hipótesis dinámica explicando la causa del problema. 3. Crear una estructura básica de un gráfico causal. 4. Aumentar el gráfico causal con más información. Los diagramas causales se clasifican según su estructura en: a) Diagramas abiertos, de estructura simple, Figura 7. Figura 7. Diagrama Causal Abierto b) Diagramas cerrados, de estructura compleja o bucles de realimentación, Figura 8. Figura 8. Diagrama Causal Cerrado
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 23 Los bucles de realimentación pueden ser de dos tipos: 1. Realimentación positiva. Aquellos en los que la variación de un elemento se propaga a lo largo del bucle de manera que refuerza la variación inicial (efecto “bola de nieve”). Tienden a generar comportamiento de crecimiento (Figura 9). En general el bucle de realimentación es positivo si contiene un número par de relaciones negativas o si todas sus relaciones son positivas. Figura 9. Bucle de realimentación positivo 2. Realimentación negativa. Aquellos que contienen un número impar de relaciones negativas. Tienden a generar comportamiento de equilibrio (Figura 10). Figura 10. Bucle de realimentación negativo En todo diagrama causal coexisten normalmente bucles positivos con bucles negativos. Las interacciones entre estos determinan el comportamiento global del sistema. Es importante señalar que es la existencia de bucles de realimentación y no las simples relaciones causa-efecto la que determina el comportamiento global del sistema.
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 24 5.3. Herramienta de modelado VENSIM Vensim es una herramienta gráfica de creación de modelos de simulación que permite conceptualizar, documentar, simular, analizar y optimizar modelos de Dinámica de Sistemas. Vensim proporciona una forma simple y flexible de crear modelos de simulación, sean con diagramas causales o con diagramas de flujos. Las relaciones entre los elementos del sistema representan las relaciones causales, que se muestran mediante la conexión de palabras con flechas. Esta información se usa después por el Editor de Ecuaciones para crear el modelo de simulación. Se puede analizar el modelo teniendo en cuenta las causas y el uso de las variables, y también estudiando los ciclos relacionados con una variable. Mientras que se construye un modelo que puede ser simulado, Vensim permite observar el comportamiento del modelo. Figura 11. Interfaz de Vensim En la Figura 11 se observa que esta herramienta permite dibujar tanto diagramas causales, como diagramas de flujo en los que poder identificar los diferentes componentes del mismo. En este Trabajo de Fin de Grado se usa la herramienta Vensim para la realización de los diagramas causales y de los diagramas de flujos, que servirán de paso intermedio entre el causal y el diagrama de Forrester que se implementará en el entorno de modelado más avanzado y orientado a objetos OpenModelica.
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 31 SystemDynamics ofrece una interfaz gráfica a bastante bajo nivel, no muy diferente de un diagrama de bloques. El hecho de que los sistemas continuos contienen ecuaciones diferenciales no aparece explícito, hablando en su lugar de niveles, es decir, de las cantidades que se pueden acumular, y de los flujos, esto es, de las cantidades que influyen en la acumulación y / o el agotamiento de los niveles. Seguidamente, se muestra un ejemplo de la interfaz gráfica empleada para la descripción de un sistema ejemplo (Fig. 19). Una vez cargada la librería SystemDynamics, se crearía un modelo a través de la pestaña File. Automáticamente el programa pasa a situarse en la ventana denominada “Modeling”. Arrastrando los bloques se construye el diagrama de flujo realizando las conexiones pertinentes. Finaliza el montaje con la introducción de los valores de las distintas variables y señalando los valores de las condiciones iniciales. Para simular el sistema se selecciona la pestaña superior “Simulation”. El programa compila el código que se ha ido autogenerando al crear las conexiones de los bloques y chequea que no hay ningún error (Fig. 20). Si el chequeo se realiza con éxito se habilita la ventana de “Plotting”. Figura 19. Interfaz gráfica de un sistema ejemplo en la ventana Modeling
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 32 Figura 20. Compilación y simulación del sistema ejemplo OpenModelica ofrece la posibilidad de graficar en la ventana “Plotting”, en un mismo eje de coordenadas, más de una variable a la vez; lo que favorece la oportunidad de establecer comparaciones. Del mismo modo, se pueden abrir tantas nuevas ventanas gráficas como se deseen (Fig. 21). Figura 21. Ventana de Plotting Se irán mostrando simultáneamente las variables que se vayan clicando a la derecha. Todo tienen un nombre y todo puede graficarse. Además, desde la ventana de Modeling pueden elegirse las opciones de simulación desde la pestaña Simulation – Simulation Setup (Fig. 22).
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 33 Figura 22. Opciones de simulación en OpenModelica
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 34 6. Modelado del sistema de glucosa-insulina En este capítulo se procede al análisis y la síntesis del sistema de glucosa insulina en un paciente con diabetes tipo 1, de forma que se expresen las relaciones que se producen en el seno del sistema, para así explicar cómo se genera su comportamiento a lo largo del tiempo. Para modelar el sistema se emplearán Diagramas Causales y Diagramas de Forrester. La idea principal es dividir el sistema en dos submodelos distintos. Un submodelo explicará el comportamiento de la glucosa, y otro el de la insulina, dividiendo ambos submodelos a su vez en distintos subsistemas. Las ecuaciones diferenciales que rigen el sistema serán obtenidas a partir del diseño del Diagrama Causal y del Diagrama de Forrester del sistema completo. 6.1. Submodelo de la glucosa Lo primero que hay que saber para modelar el comportamiento de la glucosa en este sistema es en qué formas aparece y varía. Como se ha mencionado anteriormente, se tendrá una ingesta de glucosa que será sólida en primer lugar, y que luego se digerirá pasando a un estado líquido, todo ello dependiendo de variables de vaciado y digestión. Además, del estómago en estado líquido, pasará al intestino a través de un mecanismo de vaciado del estómago, considerando la pérdida que se ocasiona por la absorción en el compartimento anterior. De este vaciado dependerá otra variable que tendrá que ver con la tasa de aparición de la glucosa en el plasma sanguíneo. Se tendrá en cuenta la cantidad de glucosa que hay en plasma, que se verá influida por la generación de glucosa del organismo (o glucosa que ya se ha sido ingerida previamente, que depende de la glucosa que hay en plasma y de la señal retrasada de la insulina), por la variable relacionada con el vaciado del estómago que antes se mencionaba, por la cantidad que pasa al torrente sanguíneo desde los tejidos, y se verá afectada negativamente por la utilización de la glucosa insulino-independiente, por la excreción renal (que depende de manera similar de la glucosa en plasma) y a su vez por la variación que se genera de esta propia variable al pasar la glucosa al plasma sanguíneo. También se valorará la cantidad de glucosa que hay en los tejidos, que variará en función de la cantidad que se le transfiera del plasma, y de forma negativa de la
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 35 cantidad que pasa al plasma y de la utilización de insulina-dependiente, es decir, de la glucosa que consuman las células. También hay que considerar los dos tipos de glucosa que hay en el organismo, la insulino-independiente, consumida por las células del cerebro y los eritrocitos, y la glucosa insulino-dependiente que dependerá de la concentración en los tejidos. 6.1.1 Subsistema de absorción de glucosa intestinal Figura 23. Diagrama Causal de absorción intestinal de glucosa Básicamente se distinguen dos compartimentos en el sistema de absorción de glucosa, el estómago y el intestino, donde la ingesta de glucosa pasará de sólida a líquida, transfiriéndose del primer compartimento al segundo, donde se producirá la absorción intestinal de la misma. A partir de las relaciones de influencia descritas se obtiene el diagrama causal (Fig. 23). Para obtener el Diagrama de Forrester a partir del Diagrama Causal se identifican las variables de nivel y de flujo (Fig. 24).
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 36 Figura 24. Diagrama de flujos de la absorción intestinal de glucosa Si distinguen tres niveles, la cantidad de glucosa sólida en el estómago, la cantidad de glucosa líquida en el mismo, y la masa de glucosa en el intestino. Lo demás son flujos que irán haciendo que estos tres niveles varíen de una forma determinada. Una vez identificadas se procede a la implementación en OpenModelica (Fig. 25). Figura 25. Diagrama de Forrester de la absorción intestinal de glucosa
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 37 La ingesta de glucosa viene dada por suma de tres pulsos que corresponde a tres ingestas de comida, la primera de 45.000 mg a las 8 de la mañana, y la segunda y la tercera de 70.000 mg a las 12h y a las 20h respectivamente. Se identifican tres niveles principales, que serán la masa de glucosa sólida en el estómago (level1), la masa de glucosa líquido en el estómago (level2) y la masa de glucosa en el intestino (level3). Entre ellos se encuentran los flujos de entrada y salida que irán variando estas cantidades. Basándose en [15], se puede dar forma al flujo de salida del nivel de glucosa líquida en el estómago, puesto que el vaciado del estómago depende no linealmente del nivel de glucosa total del estómago, entendiéndose esto como la suma de la glucosa sólida y la líquida en el mismo. De este modo se obtienen a partir del diagrama de Forrester (Fig. 25) las siguientes ecuaciones 𝑄𝑠𝑡𝑜(𝑡)= 𝑄𝑠𝑡𝑜1(𝑡)+ 𝑄𝑠𝑡𝑜2(𝑡) 𝑑𝑄𝑠𝑡𝑜1 𝑑𝑡 ⁄(𝑡)= −𝑘𝑔𝑟𝑖𝑄𝑠𝑡𝑜1(𝑡)+ 𝑑(𝑡) 𝑑𝑄𝑠𝑡𝑜2 𝑑𝑡 ⁄(𝑡)= −𝑘𝑔𝑢𝑡(𝑡,𝑄𝑠𝑡𝑜)𝑄𝑠𝑡𝑜2(𝑡) + 𝑘𝑔𝑟𝑖𝑄𝑠𝑡𝑜1(𝑡) 𝑑𝑄𝑔𝑢𝑡 𝑑𝑡 ⁄(𝑡)= 𝑘𝑔𝑢𝑡(𝑡,𝑄𝑠𝑡𝑜)𝑄𝑠𝑡𝑜2(𝑡)− 𝑘𝑎𝑏𝑠𝑄𝑔𝑢𝑡(𝑡) (5) siendo - 𝑄𝑠𝑡𝑜(𝑡) la cantidad de glucosa total en el estómago - 𝑄𝑠𝑡𝑜1(𝑡) cantidad de glucosa en estado sólido - 𝑄𝑠𝑡𝑜2(𝑡) cantidad de glucosa en estado líquido - 𝑑(𝑡) ingesta de glucosa - 𝑘𝑔𝑟𝑖 constante de digestión de glucosa - 𝑘𝑔𝑢𝑡 variable relacionada con el vaciado del estómago - 𝑄𝑔𝑢𝑡(𝑡) masa de glucosa en el intestino - 𝑘𝑎𝑏𝑠 contante de absorción 6.1.2 Subsistema de glucosa Para modelar el subsistema de glucosa se plantea en primer lugar el diagrama causal, viendo qué variables favorecen el nivel de glucosa tanto en plasma como en los tejidos, y qué variables disminuyen la concentración de ambas (Fig. 26).
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 38 Figura 26. Diagrama causal del subsistema de glucosa Habrá un componente de producción de glucosa endógena, que también puede entenderse como parte de la glucosa que ya se tiene previamente por ingestiones anteriores del estudio; por otro lado hay que tener en cuenta la fluctuación existente entre la sangre y los tejidos, que generarán flujos positivos y negativos entre ambos niveles, así como la utilización de la glucosa que producirá una pérdida en ambos compartimentos, y otras variables como la apariencia en plasma o la excreción renal (Fig. 26). Figura 27. Diagrama de flujos del subsistema de glucosa A simple vista se identifican dos niveles (Fig. 28), y los flujos que se comentaron anteriormente, que se expresan como flechas positivas o negativas que entran al nivel al que afectan directamente.
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 39 De este diagrama de flujos se obtendrá el diagrama de Forrester en Openmodelica (Fig. 28). Figura 28 Diagrama de Forrester del subsistema de glucosa Las ecuaciones correspondientes vienen dadas por 𝑑𝐺𝑝𝑑𝑡 ⁄=𝐸𝐺𝑃(𝑡)+𝑅𝑎(𝑡)− 𝑈𝑖𝑖(𝑡)−𝐸(𝑡)− 𝑘1𝐺𝑝(𝑡)+ 𝑘2𝐺𝑡(𝑡) 𝑑𝐺𝑡𝑑𝑡 ⁄=− 𝑈𝑖𝑑(𝑡)+ 𝑘1𝐺𝑝(𝑡)− 𝑘2𝐺𝑡(𝑡) (6) siendo - 𝐺𝑝(𝑡) masa de glucosa en plasma - 𝐺𝑡(𝑡) masa de glucosa en los tejidos - 𝐸𝐺𝑃(𝑡) producción endógena de glucosa - 𝑅𝑎(𝑡) apariencia de glucosa en plasma - 𝑈𝑖𝑖(𝑡) utilización de glucosa insulino-independiente - 𝐸(𝑡) excreción renal - 𝑈𝑖𝑑(𝑡) utilización de glucosa insulino-dependiente - 𝑘1,𝑘2 parámetros de transferencia de glucosa entre el plasma y los tejidos Algunos de estos flujos son ecuaciones algebraicas simples obtenidas en base a [15].
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 40 Excreción renal Se trata de la parte de la glucosa que se pierde a causa de la filtración renal 𝐸(𝑡)= {𝑘𝑒1[𝐺𝑝(𝑡)− 𝑘𝑒2] 𝑠𝑖 𝐺𝑝(𝑡)>𝑘𝑒2 0 𝑠𝑖 𝐺𝑝(𝑡)<𝑘𝑒2 (7) Es decir, si se supera el umbral de glucosa normal en sangre se producirá una excreción renal de la misma, y cuando esté por debajo del umbral entonces la excreción será cero, o lo que es lo mismo, no habrá, donde - 𝐸(𝑡) excreción renal - 𝑘𝑒1,𝑘𝑒2 parámetros relacionados con la filtración renal y el umbral de glucosa renal Producción endógena de glucosa En este caso habrá que tener en cuenta dos niveles que afectan directamente a este proceso, teniendo ambos que ver con el retraso que existe entre la señal de que falta insulina y la acción de producirla, haciendo que disminuya la producción de glucosa para alcanzar el equilibrio. En este caso, es una ecuación algebraica, luego no habrá que identificar ningún nivel. Se trata de varios flujos que influirán en el nivel de glucosa en plasma tal y como se detalló al comienzo del apartado 6.1.2, siendo la siguiente ecuación la que rige el comportamiento de la variable 𝐸𝐺𝑃(𝑡)=max{0,𝑘𝑝1− 𝑘𝑝2𝐺𝑝(𝑡)− 𝑘𝑝3𝐼𝑑(𝑡)} (8) donde - 𝐼𝑑(𝑡) es una señal de insulina retardada - 𝑘𝑝1 producción de glucosa con condiciones iniciales nulas de glucosa e insulina - 𝑘𝑝2 parámetro relacionado con la efectividad de la glucosa en el hígado - 𝑘𝑝3 parámetro relacionado con la amplitud de la acción de la insulina en el hígado
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 47 Figura 37. Diagrama de Forrester de la cinética de la insulina subcutánea A partir de este diagrama se obtienen las ecuaciones dinámicas 𝑑𝑆1(𝑡)𝑑𝑡 ⁄= −(𝑘𝑎1+ 𝑘𝑑)𝑆1(𝑡)+𝑢(𝑡) 𝑑𝑆2(𝑡)𝑑𝑡 ⁄= 𝑘𝑑𝑆1(𝑡)− 𝑘𝑎2𝑆2(𝑡) (12) siendo - 𝑆1(𝑡) cantidad de insulina no monomérica en espacio subcutáneo - 𝑆2(𝑡) cantidad de insulina monomérica subcutáneo - 𝑢(𝑡) inyecciones de insulina Lo implementamos como una suma de dos pulsos, que en definitiva expresan tres inyecciones de insulina de 3UI, 4.5UI y 4.5UI a las 8h, 12h y 20h. - 𝑘𝑎1,𝑘𝑎2,𝑘𝑑 parámetros relacionados con la absorción de insulina 6.2.4 Subsistema de insulina Los dos niveles definidos en el anterior apartado influirán a través de flujos en la cantidad de insulina en plasma y en hígado, tal y como muestra el diagrama causal de la Fig. 38.
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 48 Figura 38. Diagrama causal del subsistema de insulina En este subsistema se explica la transferencia de la cantidad de insulina entre plasma e hígado, teniendo en cuenta la absorción de la misma, como se indica en la Fig. 39. Figura 39. Diagrama de flujos del subsistema de insulina Se identifican claramente dos niveles: masa de glucosa en plasma, y masa de glucosa en hígado. Los flujos de entrada y salida de ambos niveles tendrán que ver con el paso de la insulina de un compartimento a otro y con la parte de insulina monomérica absorbida. En Fig. 40 se ilustra el diagrama de Forrester en Openmodelica.
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 49 Figura 40. Diagrama de Forrester del subsistema de insulina Se deducen pues las siguientes ecuaciones teniendo en cuenta los parámetros que se especifican en [15]: 𝑑𝐼𝑙(𝑡)𝑑𝑡 ⁄= −(𝑚1+𝑚2)𝐼𝑙(𝑡)+ 𝑚2𝐼𝑝(𝑡) 𝑑𝐼𝑝(𝑡) 𝑑𝑡 ⁄= −(𝑚2+𝑚4)𝐼𝑝(𝑡)+ 𝑚1𝐼𝑙(𝑡)+𝑘𝑎1𝑆1(𝑡)+ 𝑘𝑎2𝑆2(𝑡) (13) 6.3. Modelado e implementación del sistema completo Al combinar los diagramas causales de los dos submodelos de los apartados 6.1 y 6.2 se obtiene el diagrama causal del sistema completo (Fig. 41).
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 50 Figura 41. Diagrama causal del modelo completo El diagrama causal del modelo completo realiza totalmente la función que buscamos, cumpliendo el objetivo principal de este Trabajo Fin de Grado, que es representar de forma clara y sencilla el funcionamiento del sistema de glucosa-insulina en un paciente con diabetes de tipo 1 a través del diagrama causal, que permite la fácil interpretación del comportamiento del sistema sin acudir a terminología médica excesivamente complejo o unas ecuaciones diferenciales que quizá para un médico no tendrían demasiado sentido. Con ayuda del software Vensim, se realiza la equivalencia del diagrama causal en diagrama de flujos, agrupando todos los diagramas expuestos a lo largo de la memoria (Fig. 42).
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 51 Figura 42. Diagrama de flujos del sistema completo La implementación del diagrama de Forrester del sistema completo en OpenModelica finaliza el diseño del modelo (Fig. 43). Figura 43. Diagrama de Forrester del sistema completo
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 52 7. Resultados En este apartado se van a realizar diferentes experiencias sobre el modelo de glucosainsulina de paciente con diabetes tipo 1. Para ello se van a establecer valores para los parámetros que toman partida en el modelo y se ejecutara el mismo mediante simulación en OpenModelica obteniéndose los resultados en términos de evolución de niveles de glucemia e insulina. 7.1. Parámetros del modelo En Tabla 1 se ilustran los parámetros utilizados para el modelo glucosa-insulina referido. Proceso Parámetro Valor para T1DM Unidad Absorción intestinal de glucosa kgri 0.0558 1/min kabs 0.057 1/min f 0.9 - BW 78 kg Subsistema de glucosa k1 0.065 1/min k2 0.079 1/min Uii 1 mg/kg/min ke1 0.0005 1/min ke2 339 mg/kg kp1 2.7 mg/kg/min kp2 0.0021 1/min kp3 0.009 mg/kg/min Señal y acción de la insulina ki 0.0079 1/min VI 0.05 1/kg Utilización de la glucosa Vm0 1.67 mg/kg/min Vmx 0.0313 mg/kg/min por pmol/l Km 150.39 mg/kg p2U 0.0221 1/min Cinética de la insulina subcutánea ka1 0.0018 1/min ka2 0.0182 1/min kd 0.0164 1/min Subsistema de insulina m1 0.19 1/min m2 0.484 1/min m3 0.285 1/min m4 0.194 1/min Tabla 1. Parámetros del modelo
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 53 Asimismo en Tabla 2 se describen las condiciones iniciales para cada una de las variables de nivel del modelo. Nivel Condición inicial Unidad Qsto1 0 mg Qsto2 0 mg Qgut 0 mg Gp 338.4 mg/kg Gt 250.0759 mg/kg I1 40.95 pmol/L Id 40.95 pmol/L X 0 pmol/L S1 54.9451 pmol/kg S2 49.5109 pmol/kg Il 2.1035 pmol/kg Ip 2.0644 pmol/kg Tabla 2. Condiciones iniciales de los niveles del modelo Ambas tablas se han tomado de [16] y cabe mencionar que los valores especificados han sido obtenidos a través de experiencias de identificación con datos reales de pacientes, lo cual han permitido la validación del modelo obtenido en este Trabajo Fin de Grado. 7.2. Simulación del modelo En este trabajo se realiza la simulación del sistema de glucosa-insulina de un paciente con diabetes tipo 1, siguiendo el siguiente protocolo: 45 g de glucosa ingeridos a las 8:00 h con la inyección de 3 UI de insulina, 70 g de glucosa a las 12:00h, con 4.5 UI de insulina y otra dosis igual a esta última de glucosa e insulina a las 20:00h. 7.2.1. Experiencia 1: Dosis de glucosa e insulina determinadas en el estudio Los resultados correspondientes a un día con las dosis de glucosa e insulina mencionadas anteriormente se muestran en las Fig. 44 y Fig. 45, donde se grafican las entradas de glucosa e insulina respectivamente, que son tres pulsos que se generan simultáneamente, a las mismas horas. Se ha simulado un intervalo de 1440 min, correspondiente a un día completo.
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 54 Figura 44. Simulación: Ingesta de glucosa d(t) Exp.1 Figura 45. Simulación: Inyección de insulina u(t) Exp.1 Las Fig. 46 muestra la concentración de insulina con tres picos, coincidiendo en este caso con las tres inyecciones aplicadas al paciente. Figura 46. Simulación: Concentración de insulina I(t) Exp.1
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 55 Figura 47. Simulación: Concentración de glucosa G(t) Exp.1 En la curva de la glucosa (Fig. 47) se observa cómo a causa de la ingesta de glucosa, la curva va creciendo y hay una pequeña bajada con cada inyección de insulina, haciendo que se alcance el equilibrio de concentraciones, que es el objetivo. En las Fig. 48 y 49 se observan las masas de glucosa e insulina respectivamente en plasma sanguíneo. También se grafican en las Fig. 50 y 51 la masa de glucosa en los tejidos y la tasa de aparición de glucosa en plasma respectivamente. Figura 48. Simulación: Masa de glucosa en plasma Gp(t) Exp.1
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 56 Figura 49. Simulación: Masa de insulina en los plasma Ip(t) Exp.1 Figura 50. Simulación: Masa de glucosa en los tejidos Gt(t) Exp.1 Figura 51. Simulación: Tasa de aparición de glucosa en plasma Exp.1
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 63 Se ha simulado que la inyección de insulina es la mitad de la dosis prescrita a la cantidad que se determina en el estudio en condiciones normales (Fig. 66) Figura 66. Simulación: Inyección de insulina u(t) Exp.4 Figura 67. Simulación: Concentración de glucosa G(t) Exp.4 Se observa en la Fig. 67 cómo la cantidad de glucosa aumenta más de lo normal, al no consumirse lo necesario de esa ingesta a causa de la disminución de la dosis de insulina en esa misma hora. Figura 68. Simulación: Concentración de insulina I(t) Exp.4
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 64 Así mismo, la curva de la concentración de insulina en ese momento es menor que en las otras dos dosis, viéndose la disminución de la dosis (Fig. 68) Figura 69. Simulación: Masa de glucosa en plasma Gp(t) Exp.4 Figura 70. Simulación: Masa de insulina en plasma Ip(t) Exp.4 Figura 71. Masa de glucosa en los tejidos Gt(t) Exp.4 Lo mismo se observa en las masas de glucosa e insulina en plasma y tejidos (Fig. 69, 70 y 71), curvas de glucosa por encima de lo normal y curvas de insulina por debajo, siempre en la segunda dosis, con aparición de episodios de hiperglucemia. También se incluye la curva de aparición de glucosa en plasma (Fig. 72).
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 65 Figura 72. Simulación: Tasa de aparición de glucosa en plasma Ra(t) Exp.4 7.2.5. Experiencia 5: La dosis de insulina es superior a la cantidad recomendada En este último caso, el paciente se inyecta más insulina en todas las dosis quizá porque piensa que ha consumido más glucosa de la que le han determinado, o simplemente por error de cálculo en la dosis. En este caso vuelve a haber un exceso de insulina como en la experiencia 3, produciéndose una hipoglucemia, es decir, un nivel de glucosa bajo en sangre. El paciente puede tener temblores, convulsiones, visión borrosa, desmayarse e incluso entrar en coma si la situación es extrema. En estos casos es recomendable realizar una nueva ingesta de glucosa, como algún refresco con carbohidratos, para subir rápidamente el nivel de azúcar en sangre y que esa insulina en exceso se equilibre haciendo que esta nueva ingesta se consuma en las células. Se simulará que una dosis de insulina doble de la que se determina en el estudio en condiciones normales (Fig. 73). Figura 73. Simulación: Inyección de insulina u(t) Exp.5
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 66 Figura 74. Simulación: Concentración de glucosa G(t) Exp.5 Se observa cómo las curvas de glucemia se sitúan por debajo del nivel basal de glucosa, que es 180 mg, con evidente peligro de hipoglucemia (Fig. 74). Figura 75. Simulación: Concentración de insulina I(t) Exp.5 La concentración de insulina aumenta como se ve en Fig. 75 como ya se ha referido, mientras las masas de glucosa e insulina mantienen un comportamiento similar en cuanto a las concentraciones (Fig. 76 y 77) así como la glucosa tisular (Fig. 78).
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 67 Figura 76. Simulación: Masa de glucosa en plasma Gp(t) Exp.5 Figura 77. Simulación: Masa de insulina en plasma Ip(t) Exp.5 En estas figuras se observa cómo se contrarresta una dosis alta de insulina (primer pico de la figura 77) con un descenso de la cantidad de glucosa (primera curva de la figura 76). Figura 78. Simulación: Masa de glucosa en los tejidos Gt(t) Exp.5
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 68 Figura 79. Simulación: Tasa de apariencia de glucosa en plasma Ra(t) Exp.5 La tasa de aparición de glucosa en plasma (Fig. 79) se mueve en una escala que está muy por debajo a la que tendría un paciente diabético con dosis correctas de glucosa e insulina. En este caso se produce hipoglucemia no por falta de glucosa directamente si no por el exceso de la inyección de insulina, que hace que la glucosa quede en defecto. Tal y como comentaba en el apartado 7.2.3, este problema es grave y ha de tratarse y remediarse a la mayor brevedad posible, situación difícil de controlar y común por desgracia.
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 69 8. Conclusiones y Líneas Futuras Se ha realizado el estudio de la dinámica del sistema glucosa-insulina de un paciente diabético tipo 1 a partir de diagramas causales. Se ha hecho posible la realización de distintas experiencias, simulando diferentes situaciones que pueden darse en un paciente e incluso situaciones extremas. De este modo se pueden prever comportamientos así como ayudar al diagnóstico y tratamiento de este tipo de enfermedades. En este Trabajo Fin de Grado se ha demostrado asimismo la capacidad que tienen las técnicas de modelado y simulación para realizar descripciones precisas de procesos dinámicos complejos en base al planteamiento sencillo de relaciones influencia entre variables y bucles de realimentación que generan el comportamiento dinámico, en contraste con el modelado tradicional basado en ecuaciones matemáticas. Se ha realizado la validación del modelo causal y del modelo de flujos propuestos en base a datos experimentales disponibles en la literatura en cuanto a tratamiento de pacientes diabéticos. Como trabajos futuros cabría destacar la incorporación del glucagón al modelo, que es otra de las hormonas que segrega el páncreas a través de la insulina, viendo el efecto de la relación y la interactuación entre esta hormona y la glucosa. Por otro lado, como este trabajo se ha centrado en la diabetes tipo 1 por ser más radical en cuando a la producción nula de insulina y podían verse resultados más significativos, podría ser interesante el estudio del modelo adaptado para pacientes con diabetes tipo 2 y compararlos también con un paciente sano sin trastorno del sistema glucosa-insulina. Sería interesante asimismo el diseño de un modelo de control en bucle cerrado del sistema para determinar la inyección óptima de insulina en base al nivel de glucosa plasmática, para reducir de forma automática los riesgos de hiper e hipoglucemia.
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 70 9. Referencias [1]. WARREN K. (2008). Strategic Management Dynamics, John Wiley & Sons. [2]. WANG W.T., LIU C.Y. (2005). The Application of the Technology Acceptance Model: A New Way to Evaluate Information System Success. Proceedings of the 23rd International System Dynamics Conference. [3]. SCHWANINGER M. (2006). System dynamics and the evolution of the systems movement. Systems Research and Behavioral Science, No. 23, páginas 583-594. [4]. J. FERNÁNDEZ DE CAÑETE, I. GARCÍA MORAL (1996). Modelado y Simulación de sistemas. [5]. BERNE RM., LEVY M.N., Berne & Levy Fisiología. 6ª edición. Barcelona: Elsevier, 2009. [6]. ENDERLE J. D., BLANCHARD S. M., BRONZINO J.D., Introduction to Biomedical Engineering. University of Connecticut, Florida Gulf Coast University, Trinity College. Second Edition Elsevier Academic Press. [7]. KLUWER AC. PRESS (2001). M. Tiller, Introduction to Physical Modeling with Modelica. [8]. Página web OpenModelica: https://www.openmodelica.org/. [9]. OpenModelica Users Guide (2015). [10]. EBERLEIN, R. L., & PETERSON, D. W. (1992). Understanding models with vensim™. European journal of operational research, 59(1), 216-219.IEEE Transactions on Biomedical Engineering, Volume: 54, Issue: 10, Oct. 2007 [11]. MAGNI, L., RAIMONDO, D. M., DALLA MAN, C., DE NICOLAO, G., KOVATCHEV, B., & COBELLI, C. (2009). Model predictive control of glucose concentration in type I diabetic patients: An in silico trial. Biomedical Signal Processing and Control, 4(4), 338-346. Revista Española Cardiología. 2005;58:1371-6 - Vol. 58 Núm.12 [12]. BORA, J. J., BENEGUI, M., VIALE, P., & BASUALDO, M. Desarrollo de Ontologías para capturar el conocimiento experto en Modelado del Sistema Endocrino de Pacientes Diabéticos. [13]. DALLA MAN, C., RIZZA, R. A., & COBELLI, C. (2007). Meal simulation model of the glucose-insulin system. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 54(10), 1740-1749. [14]. COBELLI, C., DALLA MAN, C., SPARACINO, G., MAGNI, L., DE NICOLAO, G., & KOVATCHEV, B. P. (2009). Diabetes: models, signals, and control. IEEE reviews in biomedical engineering, 2, 54-96. [15]. MAGNI, L., RAIMONDO, D. M., BOSSI, L., DALLA MAN, C., DE NICOLAO, G., KOVATCHEV, B., COBELLI, C. (2007) Model Predictive Control of Type 1
Modelado matemático de diabetes basado en diagramas causales 71 Diabetes: An in Silico Trial. Journal of Diabetes Science and Technology, VOL 1, 3, 804-812. [16]. DALLA MAN, C., RIZZA, R.A., COBELLI, C. (2007) Meal Simulation Model of the Glucose-Insulin System. IEE Transactions on biomedical lengineering, VOL 45, 10, 1740-1749. [17]. DALLA MAN, C., RAIMONDO, D. M., RIZZA R. A., COBELLI, C. (2007) GIM, Simulation Software of Meal Glucose-Insulin Model. Journal of Diabetes Science and Technology, VOL 1, 3, 323-330. [18]. Página oficial OMS: www.who.int [19]. RODRÍGUEZ HERRERO, A. (2010). Propuesta de un algoritmo de control en lazo cerrado para la diabetes tipo 1. (Ingeniero PhD), UNIVERSIDAD POLITÉCNICA DE MADRID, Madrid. [20]. RAIMONDO, D. M. Nonlinear Model Predictive Control: Stability, Robustness and Applications. Departamento de Informática y Sistemas, Universidad de Pavía. PhD: 260. [21]. CAMPOS-CORNEJO, F.; VEGA-HERNANDEZ, O.; CAMPOS-DELGADO, D. U. Self-tuning insulin dosing algorithm for glucose regulation in type 1 diabetic patients. En 2009 Pan American Health Care Exchanges. IEEE, 2009. p. 132-136. [22]. CAMPOS-DELGADO, D.; GORDILLO-MOSCOSO, A. Regulación de glucosa en pacientes diabéticos a través de infusiones subcutáneas: retos y perspectivas. En Congreso Nacional de la Asociación de México de Control Automático (AMCA'04). 2004. [23]. ROJAS, Rubén Darío. Control HSMC para regulación de glucosa sanguínea. Maskana, 2016, p. 125-131. [24]. OLAY BLANCO, Ana Alejandra. Desarrollo de una interfaz visual del metabolismo de glucosa basada en modelos matemáticos compartiméntales. 2015. Tesis Doctoral. Universidad Autónoma de Nuevo León. [25]. MORENO SÁNCHEZ, Pedro Antonio, et al. Simulación del algoritmo de calibración del monitor de glucosa en tiempo real Guardian RT® y evaluación de su incertidumbre. 2008. [26]. GANDÍA, C. Pérez, et al. Metodología de Evaluación de Modelos de Predicción de Glucemia en Pacientes Diabéticos Basados en Redes Neuronales. [27]. JOFFE, Michael, et al. Causal diagrams in systems epidemiology. Emerging themes in epidemiology, 2012, vol. 9, no 1, p. 1. [28]. GREENLAND, Sander. Quantifying biases in causal models: classical confounding vs collider-stratification bias. Epidemiology, 2003, vol. 14, no 3, p. 300-306. [29]. LAJOUS, Martin, et al. Body mass index, diabetes, and mortality in French women: explaining away a “paradox”. Epidemiology (Cambridge, Mass.), 2014, vol. 25, no 1, p. 10.