Valor de la proteína morfogenética 7 (BMP-7) en la artrodesis lumbar. Cohorte experimental con 7 años de seguimiento.

Valor de la proteína morfogenética 7 (BMP-7) en la artrodesis lumbar Cohorte experimental con 7 años de seguimiento Ana Mª Cerván de la Haba Tesis Doctoral Director: Prof. Dr. Enrique Guerado Parra Departamento de Especialidades Quirúrgicas, Bioquímica e Inmunología Málaga Noviembre 2015 Tesis Doctoral: Valor de la proteína morfogenética 7 (BMP-7) en la artrodesis lumbar Ana Mª Cerván de la Haba 2015 AUTOR: Ana María Cerván de la Haba http://orcid.org/0000-0002-9004-911X EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es Departamento de Especialidades Quirúrgicas, Bioquímica e Inmunología Valor de la Proteína Morfogenética 7 (BMP-7) en la artrodesis lumbar Cohorte experimental con 7 años de seguimiento TESIS DOCTORAL Ana Mª Cerván de la Haba Director: Prof. Dr. Enrique Guerado Parra Málaga Noviembre de 2015! VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR Prof. Dr. Enrique Guerado Parra, Profesor Titular del Departamento de Especialidades Quirúrgicas, Bioquímica e Inmunología de la Universidad de Málaga, CERTIFICA Que Dª. Ana María Cerván de la Haba ha realizado bajo mi dirección el trabajo experimental que ha llevado a la redacción de la presente memoria de Tesis Doctoral, titulado “Valor de la Proteína Morfogenética 7 en la artrodesis lumbar. Cohorte experimental con 7 años de seguimiento”. Considerando que cumple los criterios del método científico para optar al Grado de Doctor. Y para que así conste y surta los efectos oportunos, firmo el presente documento en Málaga, a 12 de Noviembre de 2015. Fdo.: Enrique Guerado Parra VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR Licenciada Ana María Cerván de la Haba, Médico especialista en Cirugía Ortopédica y Traumatología, DECLARO Que soy autora del trabajo “Valor de la Proteína Morfogenética 7 en la artrodesis lumbar. Cohorte experimental con 7 años de seguimiento”, realizado en el Hospital Universitario Costa del Sol del Distrito Universitario de Málaga bajo la dirección del Prof. Dr. Enrique Guerado Parra. Que este trabajo es original y se ha realizado con respecto a los criterios éticos y científicos para optar al Grado de Doctora. Y para que así conste, firmo el presente documento en Málaga, a 12 de Noviembre de 2015 Fdo.:Ana María Cerván de la Haba VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR Créditos El presente trabajo de Tesis Doctoral se ha desarrollado a partir de los siguientes proyectos de investigación clínica: 1. Proyecto de la Consejería de Salud PI-0437-2007. Título del proyecto: Estudio de la efectividad de la BMP-7 en la artrodesis posterolateral del raquis lumbar. Entidades participantes: Empresa Pública Hospital Costa del Sol. Duración, desde: 2008 hasta: 2009. Beca de la Consejería de Salud. Investigador principal: Dr. E Guerado; Investigadora: Dra. Ana Mª Cerván. 2. Ensayo Clínico. Estudio prospectivo, aleatorizado, controlado, multicéntrico con BMP-7 Ossigraft en Fusiones instrumentadas posterolaterales (Artrodesis vertebral lumbar). Promotor: Universidad Médica Central de Utrecht (Holanda). Código: EU 101 EUDRACT CT nº 2004-000675-34. Investigador Principal: Dr. Van Marken. Investigador principal en el Hospital Costa del Sol: Dr. E Guerado; Investigadora: Dra. Ana Mª Cerván. 2007. Autorización Ministerio de Sanidad 21 Diciembre 2004. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR ! 6.Conclusiones 121 7.Bibliografía 123 8. Anexos 143 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 3 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 4 Abreviaturas .AIG: Área Integral Gestión .AVAD: Años vividos con discapacidad .COT: Cirugía Ortopédica y Traumatología .BMP-7: Bone morphogenetic protein 7 .DBM: Matriz ósea desmineralizada .DMD: Distrofia muscular Duchenne .EMEA:Agencias del Medicamento Europea .ET: Establecimiento de Tejidos .FDA: Agencia del medicamento Americana .MSC: Células madres mesenquimales .NIS: Nationwide Inpatient Sample .ODI: Oswestry low back pain disability questionnarie .OMS: Organización mundial de la Salud .PIB: Producto interior bruto .RIA: Reamer Irrigator Aspirador .TC: tomografía computarizada .UCLA: Universidad Californiana Los Ángeles VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 5 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 6 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 1. 7 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 8 Introducción 1.1. El problema de las enfermedades de la columna vertebral Las alteraciones de la columna vertebral, ya sean debidas a alteraciones de tipo congénitos o adquiridos, tienen importantes repercusiones en los ámbitos tanto de salud como laboral, económico, social y familiar de las personas adultas. Las enfermedades de la columna vertebral presentan una alta incidencia. La población padece dolor lumbar al menos una vez a lo largo de su vida. Supone un problema de Salud Pública, pues la discapacidad que ocasiona en las personas en edad laboral, es la causa más frecuente de absentismo en personas laboralmente activas, teniendo el mayor peso en la totalidad de enfermedades en el mundo. Como así refieren Hoy et al1, el dolor lumbar ocupa el primer lugar en términos de discapacidad (años vividos con discapacidad) en la población mundial y el sexto en términos de carga general de enfermedad. La importante carga económica se atribuye a la pérdida de horas laborales, a la gran prescripción de medicamentos relacionados con el dolor y a la utilización de un gran número de recursos sanitarios2. El envejecimiento de la población en todo el mundo es también una variable a tener en cuenta, pero especialmente en los países de ingresos bajos y medios. Se prevé que el número de personas que vivirán con dolor lumbar se incrementará sustancialmente en las próximas décadas1. Los gobiernos como proveedores de servicios de salud e investigación deben prestar mucha más atención a la carga que causa el dolor lumbar. El gasto que generan las lumbalgias, tanto asistencial como laboralmente, oscila entre el 1,7% y el 2,1% del producto interior bruto (PIB). De las 291 enfermedades estudiadas en el Global Burden of Disease 2010 study, la lumbalgia lideraba la lista en cuanto a años perdidos por discapacidad y el sexto en términos de AVAD. De hecho, el dolor lumbar era considerado como el mayor contribuyente a la discapacidad en 12 de las 21 regiones del mundo, y el mayor en Europa Occidental y Australasia. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 9 Introducción La Organización Mundial de la Salud (OMS), declaró los años 2000-2010, como la década del Hueso y la Articulación. En la Reunión de expertos de la OMS, celebrada en 1998, se redactó un documento de consenso, para trabajar con preferencia en cinco puntos concretos de las enfermedades del aparato locomotor, siendo uno de esos puntos de trabajo las afecciones del raquis y la lumbalgia. La prevención mediante el descubrimiento previo de los factores desencadenantes, es muy importante en el tratamiento de estas enfermedades. En los últimos años se han desarrollado múltiples estudios con el fin de identificar y modificar los factores causantes de las enfermedades lumbares en diferentes grupos sociales, con el fin de actuar sobre estos y poder corregirlos3,4. En el informe sobre los hospitales norteamericanos publicado en 2013 por Pfuntner et al5 aparecen datos referentes al incremento de la cirugía de raquis en los últimos años. Así las tasas de hospitalización en EEUU por artroplastia de rodilla y fusión espinal se doblaron entre los años 1997-2010. En concreto para la fusión vertebral el aumento del porcentaje, en cuanto a frecuencia de procedimientos que precisaron hospitalización entre 1997-2010, fue del 115%. Estos procedimientos se situaron entre los que más rápido han aumentado la estancia hospitalaria. A nivel mundial, el segmento de la población que está experimentando un crecimiento más rápido es el de mayor edad, debido a la disminución de las tasas de natalidad y al aumento de la esperanza de vida. Con lo cual hay un incremento de los trastornos de la columna vertebral entre las personas mayores. Esto supone un gran reto para el médico especialista, pues estos pacientes tienen un mayor número de comorbilidades, menor densidad ósea, un hueso más pobre y, por tanto, mayor probabilidad de fracaso quirúrgico6,7. La región toracolumbar es la zona donde las enfermedades de la columna vertebral muestran mayor incidencia. Las hernias discales, los traumatismos, que ocasionan fracturas vertebrales y las enfermedades degenerativas se presentan con mayor frecuencia en la región toracolumbar, exceptuándose las anomalías congénitas y las enfermedades del desarrollo cuya tendencia es a aparecer con VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 10 Introducción mayor incidencia en la región cervical y lumbosacra. La biomecánica de la región toracolumbar la hacen especialmente delicada siendo la región que con mayor frecuencia necesita tratamiento quirúrgico, especialmente la artrodesis, que ocupa el primer puesto en cuanto a frecuencia de realización, precisamente por la edad asociada a la mayor tasa de fracasos. 1.2. Artrodesis vertebral La fusión espinal para el tratamiento de la espondilodiscitis tuberculosa o mal de Pott, se describió por primera vez en 1911 pues mediante la estabilidad mecánica proporcionada por la artrodesis se inhibía la deformidad progresiva causada por la enfermedad y la propagación de la infección8. Pasado ya más de un siglo desde que fuera descrita, la artrodesis vertebral sigue siendo actualmente la técnica más importante en el tratamiento de la mayoría de enfermedades de la columna vertebral, incluyendo, pero no limitado a, espondilodiscitis, deformidades, enfermedad degenerativa del disco intervertebral, espondilolistesis, estenosis espinal, y fracturas vertebrales9-12. En concreto, para las enfermedades degenerativas, la fusión lumbar es el tratamiento estándar. La fusión del segmento de movimiento vertebral, que se encuentra degenerativo e inestable, supone usualmente una mejoría significativa de los síntomas. Esta técnica quirúrgica ha aumentado su frecuencia significativamente en las últimas décadas, siendo la que obtiene mejores resultados en relación a calidad de vida. En consecuencia, la incidencia y el gasto total en cirugía de la columna vertebral, incluyendo fusión espinal junto con los nuevos dispositivos para ello, han crecido de forma muy considerable13. La técnica de fusión vertebral consiste en la combinación de un sistema de estabilización mecánica de dos o más segmentos vertebrales junto con una sustancia biológica que promueva la osteogénesis, con el objetivo de conseguir la VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 11 Introducción fusión permanente. La técnica quirúrgica convencional para lograr la fusión posterolateral del raquis lumbar implica la colocación de injerto óseo de cresta ilíaca entre las superficies decorticadas de las láminas, las carillas articulares y las apófisis transversas. De este modo, sus fundamentos científicos son los mismos que los de la osteogénesis terapeútica para una fractura diafisaria o una pseudoartrosis atrófica. Se aplican al menos uno de los 4 principios fundamentales de la osteosíntesis: compresión – sentido contrario y confluente en un mismo eje de los vectores de estabilización de la línea de fractura -, neutralización – control de las fuerzas rotatorias y tangenciales («cizallantes»), sostén – mantenimiento de la altura de los fragmentosy tirante, que combina la compresión anterior sobre hueso (o injerto) con absorción de distracción posterior por el implante (Figura 1).  Figura 1. Principios básicos de la osteosíntesis. Los cuatro principios se aplican en el raquis cuando se realiza una artrodesis en 360º mediante autoinjerto o sustituto intersomático combinado con sistema pedicular posterior14 (Figuras 2,3) . VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 1. Compresión 2. Neutralización 3. Sostén 4. Tirante Biomecánica de la Osteosíntesis 12 Introducción de cresta con el injerto obtenido de la zona quirúrgica de la descompresión, con los resultados en cuanto a ODI no hay diferencia, pero sí en la tasa de fusión, que es menor en el grupo con hueso local de la descompresión54. Según parece aunque los resultados funcionales son similares entre los dos grupos, el dolor residual es mayor en los de autoinjerto de cresta, teniendo el mismo número de fallos de instrumentación en los dos grupos55. Sin embargo, en determinados casos, la cantidad obtenida a partir de la descompresión puede no ser suficiente, necesitándose una fuente adicional de hueso que consiga una fusión prolongada en el campo quirúrgico y lo suficientemente robusta para soportar las solicitaciones mecánicas. Por tanto, es importante encontrar sustancias que posean las propiedades del autoinjerto, evitando la morbilidad y el tiempo de cirugía añadido que genera su extracción. Se necesitan biomateriales mejorados que alcancen la alta efectividad del autoinjerto56. 1.3.2. Alternativas al autoinjerto de cresta ilíaca Se han logrado avances significativos en el campo de las alternativas del autoinjerto óseo con varios tipos diferentes, tales como: derivados del hueso de cadáver, hueso de origen animal, productos sintéticos y combinaciones de los anteriores. La justificación para el aumento creciente del uso de sustitutos se encuentra en la necesidad de incrementar el volumen del injerto, la prevención de la morbilidad del sitio donante de autoinjerto, y la mejora potencial de las tasas de fusión. El material de sustitución ósea ideal debe ser osteoinductor y osteoconductor, no patógeno, mínimamente antigénico, y mecánicamente estable57,58. Los sustitutos óseos se utilizan cada vez más en la cirugía, sobre todo en cirugía oncológica, traumatología, cirugía de revisión protesica y en cirugía de raquis. Más de dos millones de procedimientos con injertos óseos, se realizan cada año en el mundo. Es de hecho, el segundo trasplante de tejido realizado más VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 19 Introducción frecuente, después del de transfusión de sanguínea58-61. El incremento de los sustitutos óseos se debe a su facilidad de uso, perfiles de seguridad, costes, disminución del tiempo intraoperatorio y adaptabilidad a una variedad de retos clínicos. Así pues analizaremos las diferentes opciones que disponemos como alternativas al autoinjerto. 1.3.2.1. Aspirado medular. Mediante la técnica de fresado del canal medular con aspiración-irrigación (RIA), se obtiene una mayor cantidad de hueso con un número de células y factores de crecimiento superiores a los obtenidos mediante la técnica habitual de extracción del autoinjerto62. Pero esta técnica incrementa el coste y además el tejido obtenido no es tan rico en osteinductores como el hueso de cresta63. 1.3.2.2. El plasma rico en plaquetas precisa usarse con un transportador osteoconductor, además de su discutible capacidad osteogénica. Las biocerámicas osteoconductivas, con diferentes propiedades mecánicas y biológicas, están disponibles para su uso como extensores del injerto, aunque sin capacidad osteogénica ni osteoinductora58,66. 1.3.2.3. El aloinjerto es una alternativa al autoinjerto. En comparación con este, la vascularización y remodelación de la masa de fusión es más lenta y posee limitadas propiedades osteoinductivas67. El aloinjerto no es osteogénico, es débilmente osteoinductor (algunos factores de crecimiento pueden aún estar presentes, dependiendo del procesamiento) y es fundamentalmente osteoconductor. El aloinjerto corresponde al 35% del total de los trasplantes óseos realizados en cirugía ortopédica68. Existe una gran preocupación sobre los potenciales riesgos infecciosos del aloinjerto, aunque desde 1989 sólo se registraron 2 casos documentados de VIH con una tasa de riesgo de 1: 1,6 millones69. De todos modos, el procedimiento actual para la adquisición de hueso de donante y su posterior procesamiento están diseñados para limitar significativamente al máximo la posible transmisión de patógenos70. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 20 Introducción El método para la esterilización y preparación del aloinjerto influye en las propiedades osteoconductoras, osteoinductoras, biomecánicas y en la capacidad inmunógena del mismo71. La esterilidad se consigue durante la obtención post mortem con una técnica quirúrgica estéril y monitorización meticulosa mediante cultivos de superficie y cribado con reacción en cadena de la polimerasa para fragmentos del genoma bacteriano y viral. El aloinjerto presenta algunas ventajas frente al autoinjerto. La primera la ausencia de morbilidad relacionada con su obtención. La cantidad ilimitada de hueso disponible representa también un valor importante, así como la disponibilidad de determinadas formas y tamaño, según se requiera para una determinada cirugía, siendo especialmente útil en circunstancias que precise una función mecánica importante como para las artrodesis intersomáticas anteriores72,73. Un estudio en cirugía de revisión de artrodesis lumbar anterior comparó los resultados obtenidos usando aloinjerto tricortical frente a autoinjerto de cresta iliaca, demostrando excelentes resultados con el uso de aloinjerto74. Probablemente el aloinjerto no induce por sí mismo la formación de hueso, pero sí apoya su crecimiento en los tejidos circundantes, actuando como andamio osteoconductivo75,76. Es una alternativa fácilmente disponible, pero la tasa de fusión con aloinjerto sólo es pobre77-80. El factor más crítico en la incorporación del aloinjerto es el lecho receptor81. Su función en la consecución de osteofusión depende mucho también de ese lecho receptor. Por ejemplo, en las revisiones acetabulares donde hay un defecto cavitario, el aloinjerto se usa con éxito como relleno82,83. Desde un punto de vista biológico un buen anfitrión requiere un lecho muy bien vascularizado, con un proceso de incorporación que combina revascularización, osteoconducción y remodelación. Existe consenso general de que para conseguir una tasa óptima de artrodesis vertebral el ambiente dentro y alrededor de estos aloinjertos debe suplementarse con otros materiales osteógenos, osteoinductores. Los que se emplean con más frecuencia son el hueso esponjoso autólogo, el aspirado de médula ósea84 o las proteínas morfogenéticas de hueso (BMP)85,86. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 21 Introducción 1.3.2.4. Las proteínas morfógenas óseas (BMP). Las proteínas morfógenas óseas fueron descubiertas por Urist y colaboradores cuando observó que la matriz ósea desmineralizada (DBM) implantada en ratas era capaz de inducir la formación de hueso ectópico. Este excelente descubrimiento, titulado "La formación de hueso mediante autoinducción”, fue publicado en la revista Science87. En los años siguientes, Urist denominó a estos péptidos "proteínas morfógenas óseas”88. Posteriormente Lowell y Dawson consiguieron BMP parcialmente purificada en tiras de ácido poliláctico en un modelo canino de artrodesis vertebral segmentaria89. Wozney y cols90 fueron quienes identificaron y caracterizaron 3 proteínas asiladas en una preparación de hueso bovino, cada una de las cuales era capaz de inducir la formación de hueso en ratas. Hasta la fecha se han identificado más de 20 proteínas morfogenéticas en los seres humanos y en otras especies. La primera clonada en humanos fue la BMP-7 en el año 1990. Sólo unos pocos miembros de esta familia tienen verdadera capacidad osteogénica91,92(Tabla 1). Determinadas BMPs parecen promover la formación de hueso in vitro por la inducción de la diferenciación de células pluripotentes mesenquimales hacia los linajes condrogénicos y osteogénicos, estimulando la angiogénesis y la actividad de la fosfatasa alcalina94. El potencial osteogénico y osteoinductivo de las BMP fue fuertemente validado en estudios preclínicos y clínicos, en general, presentando resultados de fusión que eran comparables a los del hueso esponjoso autógeno, con tasas de fusión entre 80 y 99%95-101. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 22 Introducción Tabla 1. Tipos de BMP, funcin93 Las BMPs son factores de crecimiento pleiotrópicos que ejercen multitud de funciones distintas durante el desarrollo embrionario y en la vida adulta.# En el desarrollo embrionario, las BMPs están implicadas en el establecimiento del eje dorsoventral durante las primeras fases de la ontogénesis102. Igualmente, participan en la organización del mesodermo ventral y en el desarrollo de casi todos Tipos de BMP Función BMP-2 Osteoinducción, diferenciación osteoblastos, apoptosis BMP-3 (osteogenina) BMP más abundante en el hueso, inhibe la osteogénesis BMP-4 Osteoinducción, desarrollo de pulmones y ojos BMP-5 Condrogénesis BMP-6 Diferenciación osteoblastos, condrogénesis BMP-7 Osteoinducción, desarrollo de riñones y ojos BMP-8 Osteinductiva BMP-9 Sistema nervioso, sistema reticuloendotelial, hepatogénesis BMP-10 Desarrollo cardiaco BMP-11 (GDF-8 miostatina) Patrón mesodermal y tejido nervioso BMP-12 (GDF-7) Induce formación de tendones BMP-13 (GFD-6) Induce formación de tejidos tendinoso y ligamentoso BMP-14 (GFD-5) Condrogénesis, mejora la reparación del tendón y formación de hueso BMP-15 Modifica la actividad de la folitropia VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 23 Introducción los tejidos y órganos, controlando procesos de proliferación, diferenciación, migración, apoptosis y adhesión celular103,104. En el organismo adulto, de todas las funciones, la más estudiada es su participación en la regeneración del sistema esquelético, siendo algunas de estas proteínas las únicas descritas con capacidad de inducir la formación de hueso ectópico en vertebrados adultos. Entre las BMP más activas en la osteoinducción in vivo, destacan BMP-2, BMP-4, BMP-6, BMP-7 (denominada también proteína osteógena-1 OP-1) y BMP-9. El potencial osteoinductor de la BMP-2 y BMP-7 ha sido claramente demostrado in vitro en modelos animales105-111. En abril del 2001, se aprobó el uso de la BMP-7, en Australia y en Europa para las no uniones óseas. Las Agencias del Medicamento Europea y Americana (EMEA y FDA, respectivamente) aprueban el uso de BMP-2 en combinación con esponjas absorbibles de colágeno para el tratamiento de fracturas graves de tibia en humanos adultos. Igualmente, la FDA aprueba el empleo de BMP-2 en las fusiones espinales. Por otro parte, se ha aprobado el uso compasivo de BMP-7 en los casos de pseudoartrosis de huesos largos112. Hasta la fecha, el uso de BMP-2 humana recombinante y BMP-7 han sido aprobadas en Europa y en los Estados Unidos para aplicaciones clínicas seleccionadas: BMP2 con un vehículo de colágeno (INFUSE, Medtronic Sofamor Danek, Minneapolis) y BMP-7 (OP-1, Stryker, Kalamazoo, Michigan), si bien ambas se han visto sometidas a distintos problemas. La primera a problemas judiciales y la segunda, tras proceder Olympus Biotech a su fabricación, se ha interrumpido la misma hasta resolver problemas de rentabilidad económica. A pesar de la amplia experiencia publicada sobre la utilidad y seguridad de las BMP en cirugía del raquis y en otras localizaciones como en miembros superior e inferior113,114 , en España no existen indicaciones aprobadas para las BMP en la columna vertebral; su uso requiere una petición individual de cada paciente al Ministerio de Sanidad como “uso compasivo”. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 24 Introducción En Abril del 2004, la FDA también aprobó el uso de la BMP-7 (OP-1®Putty) para la cirugía de revisión de fusión vertebral posterolateral tras fracaso de otros tratamientos alternativos. Múltiples ensayos clínicos en humanos han evaluado los efectos de la OP-1 en artrodesis posterolateral lumbar115,116. La FDA aprobó un ensayo para evaluar la seguridad y eficacia de la OP-1 como complemento al autoinjerto en la artrodesis no instrumentada en pacientes con espondilolistesis degenerativa117. En 2005, Vaccaro y su grupo118 publicaron los datos de seguimiento a 2 años en los pacientes que se sometieron a la fusión no instrumentada con autoinjerto de cresta ilíaca más OP-1, para el tratamiento de la espondilolistesis degenerativa. Se encontró que los excelentes resultados de seguridad, que ya se habían publicado se mantenían a los 2 años, sin eventos adversos, incluyendo la ausencia de toxicidad sistémica, sin la formación de hueso ectópico y sin evidencia de estenosis recurrente. Se han comprobado también los buenos resultados de seguridad y eficacia a largo plazo de la OP-1, como alternativa al hueso autógeno, para la fusión posterolateral instrumentada. En 2006 Kanayama119 publicó los resultados de un estudio prospectivo comparando la OP-1 al autoinjerto mezclado con sustitutos óseos de cerámicas. Los autores concluyeron que para la fusión posterolateral lumbar en humanos la OP-1 presenta una tasa de fusión de 4 de 7 casos, equiparable a la publicada por el grupo de Vaccaro. Fehlings y sus colegas120 estudiaron el uso de OP-1 en una serie de nueve pacientes en los que había factores de riesgo médicos que inhibirían la unión ósea, concluyendo que la OP-1 parecía ser segura y eficaz en la artrodesis espinal en pacientes en los que existen factores de riesgo médicos adversos. En un ensayo prospectivo multicéntrico europeo, en el que participamos la Unidad de Raquis de nuestro Hospital, se evaluó el uso de la OP-1mezclada con hueso obtenido del lecho quirúrgico, en comparación con el hueso autólogo. No se describieron efectos adversos. Se obtuvieron tasas de fusión muy parecidas entre VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 25 Introducción ambos grupos, la OP-1 mezclado con el hueso local es una alternativa segura y eficaz al autoinjerto114. Así pues vemos que las propiedades osteoinductivas de las BMPs ya han sido utilizadas para mejorar la regeneración ósea en múltiples escenarios clínicos, incluyendo la aceleración de la curación de fracturas, la curación de defectos óseos, el tratamiento de la pseudoartrosis y la fusión espinal121. Los trabajos llevados a cabo en animales y en humanos parece que demuestran que la BMP-7 es segura, si bien hay publicaciones que sugieren toxicidad sistémica o también relación con la aparición de tumores122,123. Pero incluso cuando la OP-1 es depositada intencionadamente dentro del saco dural del perro, se ha visto que no aparece inflamación dural, citotoxicidad, ni tumores, así como tampoco formación de hueso alrededor del saco dural124. En cuanto a costes, el uso de las BMP se asocia a un incremento considerable de los costes de los procedimientos quirúrgicos. Sin embargo, los estudios demuestran claramente que los costes totales de tratamiento en las pseudoartrosis utilizando BMP-7 es más bajo en comparación con el tratamiento estándar125. Está demostrado que las BMP tienen capacidad de producir hueso incluso aportándolas solas126,127, sin embargo esto requiere el uso de dosis muy altas ya que in vivo tienen una vida media muy corta. La aplicación de factores de crecimiento, de los cuales la BMP es uno de ellos, en combinación con vehículos específicos mejora sus capacidades osteogénicas. Una forma de disminuir la cantidad de factor necesaria para un tratamiento y de incrementar su eficacia es la aplicación de estas proteínas en combinación con un transportador osteoconductor que las retenga en el lugar del implante, manteniendo sus concentraciones locales. Desafortunadamente, ningún transportador disponible puede ser considerado como el ideal.#De entre los posibles transportadores orgánicos, la DBM ha demostrado tener excelentes propiedades de retención/liberación de BMPs, pero falla como transportador útil al contener VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 26 Introducción numerosos factores de crecimiento que no son eliminados durante el proceso de desmineralización. Es necesario encontrar pues la forma de mejorar la eficacia de la BMP para usarla con éxito en la fusión espinal. Revisados los distintos elementos que intervienen en el éxito de la fusión vertebral, conociendo las cualidades y defectos de cada uno de ellos, planteamos en el siguiente trabajo de tesis doctoral, la opción de mejorar las tasas de fusión espinal posteromedial lumbar, mediante el uso de politerapia, en la que combinamos las cualidades del aloinjerto con las de las BMP-7. $ VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 27 Introducción VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 28 Material y Método 3.1. Consideraciones éticas 3.1.1. Consentimientos informados. Este proyecto de investigación fue aprobado por el Comité de Ética Asistencial Costa del Sol, previa valoración del cumplimiento de las normas de protección de los derechos, de la seguridad y bienestar de los pacientes participantes del estudio, comprobación de la idoneidad de los investigadores, de la adecuación de las instalaciones y materiales necesarios, así como de los métodos y documentos utilizados para informar a los pacientes del estudio con el fin de obtener todos los consentimientos informados generales para la cirugía raquídea y consentimientos específicos para el uso de la BMP-7. Los pacientes firmaron: •Consentimiento informado, para el procedimiento quirúrgico de acuerdo a las recomendaciones de la Sociedad Española de Cirugía Ortopédica y Traumatología (SECOT) y para cualquier acto diagnóstico y terapéutico habituales. Todos estos Consentimientos habían sido aprobados con anterioridad por la Comisión de Historias Clínicas y la Dirección del Hospital Universitario Costa del Sol. •Consentimiento informado expreso para recibir la administración de BMP-7 (OP-1). Este Consentimiento, junto con un informe individualizado y un informe autorización de la Dirección Médica se envió al Ministerio de Sanidad que, individualmente, autorizó el “Uso compasivo” de la BMP-7 (OP1) (Osigraft, Stryker®). En todos los casos la administración estuvo controlada por la Dirección de Farmacia del Hospital Universitario Costa del Sol. •Consentimiento para las pruebas motivo de este proyecto (Tomografía Computadorizada de corte ultrafino) y autorización para formar parte de este estudio. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 35 Material y Método 3.1.2. Bases legales. Las bases legales del Proyecto se basan en: 1. El artículo 23.1 de la Constitución española de 1978. 2. La Ley General de Sanidad (Ley 14/1986, de 25 de Abril publicada en el BOE de 29 de Abril de 1986). Artículos 10.5 y 10.6. 3. Ley Orgánica 3/1986 de 14 de abril, de salud pública (BOE 29 de abril de 1986) 4. Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud. Sesión de 6 de noviembre de 1995. 5. Normativas del Ministerio de Sanidad y Consumo sobre el Uso Compasivo de Medicamentos: http://80.81.115.237/msc.php? ip=80.81.115.230&ipOrig=80.81.115.230&service=msc&maxResults=5submitted= 1&maxNumLinks=10&page=1&egrp=0&posDoc=&format=&debug=0&egrpAux=0 &posDocAux=&formatAux=max ResultsAux=5serviceAux=msc&ipAux=msc&ipAux=80.81.115.230&query=USO +COMPASIVO+&queryPrev=&boton=buscar&sortedBy=1 6. SECOT. http://www.secot.es/consentimiento_informado.php 3.1.3. Recursos Los datos de este trabajo se han obtenido con los recursos personales y materiales del: •Área de Informática y Sistemas de Información. •Unidad de Investigación, Desarrollo e Innovación. •Unidad de Evaluación. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 36 Material y Método •Servicio de Documentación Clínica y Archivo Programas informáticos: •La aplicación “explotación de formularios” del programa HP-Doctor (HP-Doctor 2.22.L.01 Licencia HCE-0001) de los informes de Alta genéricos, Altas de Patología de Raquis, informes de Consultas Externas Patología de Raquis. •La aplicación Quirófano para consultar los protocolos quirúrgicos (HP-PWQUI 2.06.D.01 Licencia 70HCS018). •Centricity Enterprise WEB (v3.0.10 y licencia PACS 3223). •Intranet: https://www.hcs.es/web/page.cfm?id=524&title=intranet 3.2. Preparación preoperatoria La preparación preoperatoria, de todos los pacientes de este estudio, se llevó a cabo de forma sistemática, según las guías clínicas elaboradas por la Unidad de Raquis, para cada uno de los procedimientos de raquis. El día del ingreso fue el mismo de la cirugía programada, se verificaron la historia del paciente, el preoperatorio, las imágenes radiólogicas, la pruebas cruzadas (reservando 2 concentrados de hematíes) y el visto bueno por parte de anestesia. En la sala de hospitalización el personal de enfermería se encargó de comprobar los datos del paciente, preparar la zona quirúrgica con solución de povidona yodada y colocar unas medias de compresión venosa (como medida preventiva de trombosis venosa en miembros inferiores). VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 37 Material y Método 3.3.Técnica anestésica En todos los pacientes de este estudio se realizó una técnica anestésica siguiendo las siguientes pautas: •Premedicación, recomendada la administración preoperatoria de: Agentes broncodilatadores para optimizar función respiratoria en aquellos caso de deterioro respiratorio obstructivo reversible. Profilaxis antiemética: recomendado en casos de trauma reciente, retraso vaciamiento gástrico, administración reciente opioide. Ansiolíticos horas antes de la cirugía programada. •Monitorización del paciente •Profilaxis antibiótica según protocolo con Cefazolina 2 grs iv. Si era alérgico a betalactámicos se administró Vancomicina 1 gr iv en infusión lenta. En caso de pacientes diabéticos se le asoció Metronidazol 500mg iv. •La seguridad del paciente y las complicaciones derivadas de la posición en la mesa quirúrgica es una responsabilidad compartida entre cirujano y anestesiólogo. Resulta prioritario asegurar correcta protección de zonas de decúbito como región ocular y nervios periféricos. Complicaciones propias de la colocación de decúbito prono: exudación accidental; lesiones oculares (erosión corneal, lesión nervio óptico, isquemia de la retina); obstrucción linfática por alteración colocación del cuello; embolismo aéreo. Imprescindible mantener abdomen libre con objeto de reducir la presión venosa abdominal y así evitar el estasis sanguíneo del sistema venoso epidural. Está demostrado que mantener presión venosa epidural en nivel bajo reduce hasta un 50% el sangrado quirúrgico mejorando las condiciones del campo y reduciendo necesidad transfusional. •Administración de anestesia general endovenosa (opiáceos, infusión de propofol,..) •Técnicas de ahorro de sangre mediante hipotensión controlada. En la cirugía espinal extensa, que comprende múltiples niveles vertebrales, hay que considerar la pérdida de sangre (sangrado típico alrededor de 10-30ml/Kg). El volumen del VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR TÓRAX PELVIS 38 Material y Método sangrado depende del número de vértebras fusionadas, peso del paciente, eventualidad de cirugía tumoral, aumento de la presión abdominal por decúbito prono y la asociación de distrofia muscular. La pérdida sanguínea se relaciona directamente con aumento del tiempo quirúrgico y la presencia de infección. La hipotensión controlada, técnica utilizada ampliamente que consiste en reducir la presión arterial media a niveles cercanos a 60mmHg. Estos niveles de presión se relacionan directamente con reducción del sangrado quirúrgico y disminución requerimientos de transfusión alogénica. Para la instauración de hipotensión controlada se ha utilizado: agentes inhalatorios a dosis alta, perfusión continua de derivados opioides y agentes vasodilatadores directos (nitroglicerina o nitroprusiato). Sin embargo esta técnica tiene limitaciones importantes, ya que la combinación de hipotensión e hipovolemia se ha relacionado, con riesgo de disminución de la presión de perfusión del Sistema nervioso central. •Uso de manta de calor en hemicuerpo superior, con el fin de prevenir la hipotermia (Figura 5). •Sondaje vesical.  Figura 5. Sistemáticamente se utiliza una manta de calor para evitar hipotermia del paciente. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 39 Material y Método 3.4.Desinfección de la piel La preparación de la piel se hizo siguiendo las recomendaciones de la Unidad de Medicina Preventiva del Hospital: primer paso de desinfección/limpieza de la piel con alcohol a una concentración al 70% y posteriormente pintura con povidona yodada al 4%. 3.5.Técnica quirúrgica Se practicó la misma técnica en todos los pacientes: una artrodesis posterolateral de raquis lumbar con el mismo sistema de instrumentación transpedicular (Xia®, StrykerTM, Kalamazoo, USA), mediante abordaje posterior convencional y comprobación intraoperatoria mediante radioscopia. 3.5.1.Posición del paciente. Colocación en decúbito prono, sobre un marco vertebral que consta de un soporte bajo el tórax y otro bajo la pelvis (apoyando en las crestas iliacas anteriores),este marco va a reducir la presión abdominal (previene el aumento de presión venosa y por lo tanto la hemorragia) y va a mantener la lordosis lumbar (Figura 6).  Figura 6. Marco vertebral, formado por dos soportes uno para el tórax y el otro para la pelvis. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR tórax pelvis 40 Material y Método Es esencial una posición ideal porque la instrumentación fija la alineación vertebral. Del mismo modo, es necesario mantener con cuidado el equilibrio sagital correcto para evitar la deformidad yatrógena del dorso plano (Figura 7).  Figura 7. Con el marco vertebral se deja el abdomen libre de presión, importante para prevenir sangrado y además mantendrá una correcta lordosis lumbar, en la que vamos a realizar la fusión vertebral. Bajo las rodillas se colocará un soporte para evitar presión sobre las mismas. Las caderas y las rodillas deben estar en flexión (Figuras 8 a,b).  Figuras 8. (a) Soporte para las piernas, evita el decúbito en las rodillas y en cara anterior de piernas. (b) Se mantiene las caderas y rodillas en flexión, observamos las medias de compresión venosa, usadas como medida profiláctica de trombosis venosa. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR a b 41 Material y Método La cabeza se mantiene en una posición neutra (sin flexión significativa del cuello, extensión, flexión lateral o rotación). Se comprueba que no exista presión en las axilas (riesgo de lesión del plexo) y en los codos (compresión del nervio cubital) mediante la correcta colocación de los soportes de brazo ajustables que se pueden desplazar hacia adelante o hacia atrás (Figura 9) y se apoyan sobre unos soportes de silicona (Figura 10).  Figura 9. La cabeza se mantiene en posición neutra sobre soporte de silicona, que deja libre nariz, ojos y boca. Los hombros y codos deben permanecer en posición neutra . Figura 10. Soporte de silicona para el apoyo de los antebrazos y codos. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 42 Material y Método 3.5.2. Evaluación radioscópica preoperatoria Arco quirúrgico. Para dar escopia o fluoroscopia se usa un equipo tipo Arco en C modelo Philips BV-Pulsera (Figura 11). Componentes: •Estación de visualización. •Soporte del Arco en C, formado por el tubo de rayos X y el intensificador de imagen. •Estación de impresión y grabación de imágenes. Características técnicas del tubo de rayosX: •Potencia del ánodo con foco grueso: 25 kW •Potencia del ánodo con foco fino: 6 kW •Tensión nominal del ánodo: 120 kV •Capacidad térmica del ánodo: 300.000 HU •Capacidad térmica del conjunto: 1.900.000 HU •Capacidad de disipación térmica del •Ánodo: 70.000 HU/minuto. de capacidad disipativa Características técnicas del generador: •Rango de Kvp: 40 – 120 kV •Tolerancia Máxima (±%): + 8% •Reproducibilidad (±%): + 2% •Rango de mAs: 3,2 a 125 mAs •Tolerancia máxima (±%): 10% + 0,015 mAs •Reproducibilidad (±%): + 2% •Rango tiempo de exposición (mseg./seg.): 52 ms – 2 s •Precisión de tiempo Tolerancia máxima (±%):+ 5% •Reproducibilidad (±%): + 2% VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 43 Material y Método Figura 11. Aparato de radioscopia en la posición para dar la proyección lateral, que es la habitual para la comprobación intraoperatoria de la correcta posición de los implantes. Método. Se realizan proyecciones adaptadas a la morfología del paciente. Se sigue un protocolo de seguridad para el paciente y los profesionales presentes en el quirófano que ha de cumplir con los siguientes requisitos: •Utilizar todos los elementos de radioprotección a nuestro alcance, tanto los EPIs, (Elementos de Protección Individual) como las barreras físicas fijas y móviles. •Portar el dosímetro personal, colocado debajo del delantal de plomo VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 44 Material y Método 3.5.5.Aloinjerto Para la fusión lumbar hemos utilizado aloinjerto. El procedimiento específico de extracción e implantación de este aloinjerto sigue el protocolo COD.PE-COT-01 del Hospital Costa del Sol en consenso con el Centro Regional de Transfusión Sanguínea/Banco de Tejidos de Málaga. El protocolo sigue las siguientes normas para la extracción de tejido óseo: 1º. Preparación del donante: •Rasurado, limpieza con solución jabonosa de povidona al 4% y secado con gasas. •Las extremidades del donante se suspenden sujetas a palos de suero mediante gasas. •El Jefe del equipo y el Extractor A realizan: lavado quirúrgico de manos y colocación de bata estéril. Doble guante en todo momento. Cambiándose el mismo al cambiar de zona y después de la extracción de cada pieza. •El Jefe del equipo pinta el donante con Clorhexidina 2% o povidona al 4%. •Se procede al entallado del donante, comenzando por la sábana inferior. El Extractor B corta las vendas de gasa que sostienen las extremidades inferiores y se cubren pie y empeine con una polaina estéril. La zona perineal se cubre con dos tiras adhesivas. •Entallado de las extremidades superiores mediante tallas tipo "U"; el Extractor B corta las vendas que sujetan cada extremidad y se cubren las manos con polainas o guantes estériles. Las extremidades superiores descansan posteriormente sobre reposabrazos ajustable en la mesa quirúrgica. •Se colocan las sábanas laterales y finalmente la sábana inferior •Se cubren los miembros inferiores longitudinalmente con "Steri-DRAPE" en toda su extensión. Las extremidades superiores y el tórax se cubren de la misma forma. •Se visten dos mesas de Mayo, que servirán para poner el material quirúrgico que usaran cada uno de los extractores (Jefe de Equipo y Extractor A). VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 51 Material y Método 2º. Extracción de tejido: •El Jefe del equipo y el extractor A se colocan a ambos lados del donante, y cada uno se encargará de la extracción de las piezas de un hemicuerpo. Los extractores evitan el contacto con el hemicuerpo contralateral así como con la mesa del extractor B que va envasando las piezas. •Acceso cutáneo longitudinal en las extremidades (iniciando por las inferiores). •Cambio de hoja de bisturí y guantes en cada cambio de zona y de después de cada pieza. •Extracción siguiendo la misma secuencia. •Cada tejido extraído se entrega al Extractor B o envasador. Los extractores nunca deberán entrar en contacto con la mesa. En caso de que se acumule más de una pieza, se dejan dentro de una bolsa que el envasador proporciona. •Después de extraer cada tejido, los extractores se cambian de guantes y hoja de bisturí consecutivamente. 3º. Empaquetado: El extractor B realiza el frotis de la pieza con una torunda para cultivo microbiológico y coloca una etiqueta identificativa estéril que identifique el hueso. •Dobla la bolsa plástica que contiene el homoinjerto sobre sí misma (BOLSA 1). •Envuelve la bolsa con un paño estéril, doblado sobre sí mismo (PAÑO 1). •Lo envuelve con otro paño (PAÑO 2) y coloca una etiqueta identificativa estéril. •Lo envuelve en BOLSA 2 •Todas las piezas extraídas se colocan dentro de una bolsa plástica (BOLSA 3) y coloca una etiqueta identificativa del donante y se transporta en una nevera contenedor con acumuladores congelados para su entrega al Banco de Tejidos. En cuanto al procedimiento de implante del aloinjerto las pautas son: •El cirujano valora previo a la cirugía, según el caso clínico, el tipo y la cantidad de tejido óseo a implantar. Es necesario la obtención del Consentimiento informado VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 52 Material y Método del paciente seleccionado y determinar la fecha de la intervención quirúrgica con margen suficiente de 2 a 3 días para tramitar la petición de implante al Establecimiento de Tejidos (ET) en Málaga. Esta información debe enviarse al ET vía telefónica y con la información completa por escrito, cumplimentando previamente el impreso oficial de Solicitud de Tejidos que se enviará por FAX mediante la secretaria del AIG. •Una vez seleccionadas por el ET las muestras a enviar son transportadas por el personal de enlace del HCS en envases homologados, debidamente etiquetados, utilizando un recipiente diferenciado. Los envases de tejidos se acompañan de una documentación especifica y tubos de analítica para cumplimentarse con datos y muestras del receptor. Los envases son entregados al personal del Laboratorio, en el área de Depósito de hemoderivados, quien lo deposita en un congelador especifico (a -20º con alarma), quedan registrados en su libro de entrada/salida de implantes. La documentación es entregada a la secretaria de AIG quien lo entregará al personal de enfermería específico del quirófano de COT. •En la fecha señalada para el implante, la enfermería de COT solicita por teléfono al personal de Laboratorio el implante y remite un celador para su envío a quirófano. •Cuando llega el hueso a quirófano se procede por enfermería a su identificación, cotejando con la documentación y se prepara para el implante. •La pieza ósea ha sido congelada en doble envase estéril, sin solución crioprotectora a -80ºC grados. Las piezas han sido fraccionadas y tratadas con antibióticos, en sala D en el Banco Sectorial de Tejidos de Málaga. Su caducidad en estas condiciones se establece en cinco años. Si bien se puede demorar indefinidamente con controles rigurosos de estabilidad térmica. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 53 Material y Método •Se puede descongelar, introduciéndola en nevera a 4 grados.Para acelerar el proceso se pueden poner en baño a 37 grados centígrados. •Durante el proceso de descongelación se sumergen las piezas en solución antibiótico de Gentamicina 240 mg (Figuras 18 a,b).   Figuras 18 a,b. (a) Las piezas vienen en envases individuales. (b) Tras su descongelación y tratamiento con solución de gentamicina se procede a su triturado. •La pieza descongelada puede permanecer 24 horas a 4ºC, antes de su uso. •Una vez descongelada, bajo ningún motivo se procederá de nuevo a su congelación. •Se procederá a un control bacteriológico, con torunda. •Se enviara muestra del receptor, al banco de tejidos, para control serológico, junto al certificado de implante. •Una vez descongelada la pieza se procede a su trituración en picadora mecánica a razón de trozos de hueso de esponjosa de 5 mm de grosor (Figura 19). VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR a b 54 Material y Método Figura 19. Aspecto del aloinjerto tras ser triturado. El aloinjerto una vez triturado se divide en dos partes iguales. A una de las partes se el añadirá BMP-7 (OP-1, eptotermina alfa Osigraf®,StrykerTM, Kalamazoo, USA), será la porción de aloinjerto que se aplicará al “lado experimental”, lado derecho, de la columna del paciente (Figura 20). VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 55 Material y Método Figura 20. En una batea se hacen dos partes iguales de aloinjerto, en una de ellas se añade la BMP-7, siendo esta la que se colocará en el lado derecho de la columna del paciente.! 3.5.6. BMP-7 Para la mezcla con el aloinjerto que se aplicará en el lado experimental de la columna usamos BMP-7, nombre del medicamento Osigraft. Cada vial contiene 3,3 mg de eptotermina alfa. Producido mediante tecnología de ADN recombinante en células ováricas de hámster chino (CHO). La forma farmacéutica de presentación es en polvo para suspensión para implantación, granulado de color blanco a blanquecino. Para la preparación del producto mediante una técnica estéril, se extrae el vial del envase. Se levanta la tapa y retira el reborde del vial.! No se introduce ninguna aguja a través del tapón. La punción del tapón con una aguja puede provocar que las partículas del material del tapón contaminen el polvo. Cada vial de Osigraft se reconstituye con 2-3 ml de solución estéril de 9 mg/ml lado control lado experimental VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 56 Material y Método (0,9% p/v) de cloruro sódico antes de su uso (Figura 21). La solución inyectable estéril de cloruro sódico y el contenido del vial de Osigraft se transfieren a una cubeta estéril, y se mezcla con una espátula o una cureta estériles. Una vez reconstituida, la solución implantable de un solo uso debe utilizarse inmediatamente.  Figura 21. Osigraft se reconstituye con 2-3 ml de solución estéril de 9 mg/ml de cloruro sódico. Como habíamos comentado previamente en la descripción de la técnica quirúrgica se desbrida el tejido fibroso, necrótico o esclerótico, y decortica los fragmentos de hueso lo suficiente para que la BMP-7 reconstituida entre en contacto directo con el hueso sangrante y con el tejido óseo viable. ! Se realiza una hemostasia adecuada para asegurarse de que el material implantado no se desplace del área quirúrgica. Se irriga según sea necesario antes de la implantación de la BMP-7. Si es factible, se deberán realizar todas las manipulaciones quirúrgicas en el área antes de implantar el producto. Se aplica el producto reconstituido en la zona ósea preparada utilizando un instrumento estéril, como una espátula o una cureta (Figuras 22 a,b). VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 57 Material y Método   Figuras 22 a,b. (a) Imagen de lecho quirúrgico previo al cierre de la herida, donde apreciamos la instrumentación y el aporte de aloinjerto.(b) Imagen en la que se aprecia la mezcla del injerto con BMP-7. No se aspira ni irriga directamente la zona del implante, ya que esto puede desplazar las partículas de BMP-7. Si es necesario, se retira el exceso de líquido aspirando la zona contigua al implante o secando cuidadosamente el área con una compresa estéril. Se realiza el cierre de los tejidos blandos alrededor del defecto óseo que contiene el producto con el material de sutura elegido. El cierre es fundamental para mantener el implante en el área del defecto óseo. No se pone drenaje directamente en la zona del implante de la BMP-7. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR a b 58 Material y Método 3.6. Postoperatorio Tras la cirugía el paciente pasaba a la unidad de recuperación postoperatoria, durante el tiempo estimado oportuno por el Anestesiólogo. Se le realizó un control radiológico en el postoperatorio inmediato. En todos los pacientes se realizó el mismo procedimiento durante su ingreso, según está protocolizado en las guías clínicas de la unidad de Raquis del Hospital Costa del Sol. Todos los pacientes cumplieron profilaxis antitrombótica durante 4 semanas postoperatorias con heparina subcutánea de bajo peso molecular. Fueron dados de alta del hospital aproximadamente a la semana de la cirugía, habiendo deambulado previamente en la sala de hospitalización, habitualmente el 2º día postoperatorio. A todos los pacientes se les prescribió una faja lumbar semirrígida, indicando que debe llevarla durante 8 semanas, para proteger la columna de movimientos excesivos, durante la bipedestación y la sedestación. Se les entregó al alta un tríptico informativo, elaborado por el personal médico y de enfermería del AIG COT con recomendaciones sobre los cuidados y normas a seguir en domicilio para el postosperatorio. 3.7. Diseño del estudio El estudio es de tipo cuasi experimental con una cohorte prospectiva de pacientes a los que se les ha realizado una artrodesis posterolateral lumbar instrumentada (fijación de la columna lumbar mediante un sistema de atornillamiento a través de los pedículos y conexión con barra sistema XIA). Se procedió a decorticación posterior del arco vertebral , apófisis articulares y transversas, para VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 59 Material y Método una vez expuesto el hueso sangrante y fijadas las vértebras, colocar en el lecho dos tipos de aporte biológico (uno en el lado izquierdo de control con aloinjerto sólo y otro en el lado derecho experimental con aloinjerto y BMP-7). El proyecto consiste en la medición de los resultados, en cuanto a obtención de fusión vertebral, mediante radiología digital y especialmente con el TC multicorte. 3.7.1.Grupos del estudio El grupo control y el grupo experimental son el lado izquierdo y el derecho del mismo paciente respectivamente. Evitando por tanto, en el análisis de resultados, sesgos o variables indeseadas derivadas de la falta de homogeneidad de los dos grupos. •Grupo control. En el lado izquierdo del individuo intervenido: se coloca aloinjerto esponjoso desposeído del hueso cortical y tejidos blandos. El aloinjerto se prepara en picadora mecánica a razón de trozos de hueso esponjoso de 5mm de tamaño. •Grupo experimental. En el lado derecho del mismo individuo: Se coloca aloinjerto, en las mismas características que el lado izquierdo, mezclado con BMP-7. 3.7.2.Población del estudio Los pacientes incluidos en el estudio son aquellos a los que se les ha realizado una artrodesis posterolateral del raquis con un sistema de instrumentación pedicular (Xia, Stryker), conforme a unos criterios de inclusión y exclusión preestablecidos. Criterios de inclusión : •Pacientes sanos VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 60 Material y Método * CTDI: Índice de dosis en Tomografía Computerizada **DLP: Es una magnitud de dosis que se usa como indicador de la exposición total en un examen de TC, al relacionar el CTDI con la extensión espacial del estudio ***rango body: Longitud de la hélice adquirida. 3.9. Análisis estadístico Los datos quedan archivados automáticamente en la base de datos del tomógrafo, donde se estudia, mediante una medición de densidades, las diferencias producidas. Los datos se introducen en un paquete estadístico SPSS (19.0 version SPSS Inc., Chicago, Illinois). Se realizó un contraste de hipótesis basado en el estadístico de MCNemar para muestras pareadas134. Nuestros dos grupos a estudiar, son muestras pareadas, porque en un mismo individuo, se encuentran las dos opciones caso y control. El test Stuart Maxwell135 se usó para analizar las variables de densidad y de continuidad ósea. Finalmente se realizó un estudio logístico multivariable.$ VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 67 Material y Método VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 68 4. Resultados 69 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 70 Resultados En el presente trabajo se ha realizado en una cohorte sobre una base de datos prospectiva un seguimiento de 7 años con control radiológico con TC. Se intervinieron un total de 110 pacientes, concluyendo el estudio finalmente con 74 pacientes. Procedemos al análisis de los datos obtenidos en este trabajo. Exclusión de pacientes. Se excluyeron de la serie a 36 pacientes por distintas razones (Gráfica 1): •infección postquirúrgica (5 casos) •exitus (1 caso) •abordaje anterior asociado (7 casos) •pérdida de seguimiento (14 casos) •seguimiento incompleto (5 casos)  Gráfica 1. Causas de exclusión de pacientes intervenidos del estudio. Infección postqca Exitus Abordaje asociado pérdida seguimiento seguimiento incompleto 0 3,5 7 10,5 14 5 14 7 1 5 nº pacientes VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 71 Resultados Es llamativa la cifra de pérdida de seguimiento de los pacientes y de seguimientos incompletos, pero es justificable dadas las características de la zona donde se encuentra el Hospital, que atiende a un número considerable de población extranjera sin residencia establecida fija, doble residencia, usuarios pertenecientes sobre todo al sector turístico y de la construcción. El resto de exclusiones son esperadas, de acuerdo a las cifras que se manejan en la bibliografía en cuanto a porcentaje de infecciones postquirúrgicas y de necesidad de asociar un abordaje anterior para restablecer la estabilidad vertebral. 4.1. Análisis univariable. Resultados clínicos. 4.1.1. Edad. Todos los pacientes eran adultos de madurez esqueltica. Edad media de 45,29 años, rango 21-73 años. Mediana:44 años (Gráfico 2). Gráfica 2. Distribución por edad de los pacientes. La población estudiada se encuentra en un rango de edad entre 21 y 73 años, con una edad media entorno a los 45 años. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR Edad 0 20 40 60 80 pacientes 0 20 40 60 80 72 Resultados 4.1.2. Sexo 46 eran hombres (62%). 28 eran mujeres (38%) (Gráfico 3). Gráfica 3. Distribución por sexo de los pacientes del estudio. Si analizamos la edad de los pacientes del estudio según el sexo tenemos que: En los hombres la edad media fue de 44,7 años, rango de edad de 21-73 años. En las mujeres la edad media fue algo mayor que en los hombres, de 47 años, rango de edad entre 31-66 años (Gráficas 4 a,b). 38% 62% hombre mujer Sexo Edad media Rango de edad Hombres 44,7 21-73 Mujeres 47 31-66 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 73 Resultados   Gráficas 4 a,b. (a) Distribución por edad de los pacientes hombres. (b) Distribución por edad de los pacientes de sexo femenino. 4.1.3. Diagnóstico Todos los pacientes tenían indicación de artrodesis posterolateral lumbar. Los distintos diagnósticos por los que se precisaba esta técnica quirúrgica fueron (Gráfica 5): •Estenosis central lumbar en 15 pacientes (20,27%) Edad 0 20 40 60 80 pacientes hombres 0 12,5 25 37,5 50 Edad 0 17,5 35 52,5 70 pacientes mujeres 0 7,5 15 22,5 30 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR a b 74 Resultados •Patología degenerativa discal en 40 pacientes (54%) •Fractura vertebral en 10 pacientes (13,5%) •Espondilolistesis 8 pacientes (10%).  Gráfica 5. Diagnósticos de patología vertebral por el que se indicó la cirugía de fusión vertebral. Según el sexo la patología se distribuyó con el siguiente porcentaje de frecuencia : Hombres: •Patología degenerativa discal 44% •Estenosis de canal 26% •Espondilolistesis 13% •Fractura vertebral 17% Mujeres: •Patología degenerativa discal 72% •Estenosis de canal 14% •Espondilolistesis 7% 0 10 20 30 40 Estenosis lumbar Patología degenerativa discal Fractura vertebral Espondilolistesis 8 10 40 15 Estenosis lumbar Patología degenerativa discal Fractura vertebral Espondilolistesis VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 75 Resultados •Fractura vertebral 7%  Gráfica 6. Comparativa entre sexos de las distintas patologías. 4.1.4.Efectos adversos No tuvimos efectos adversos (toxicidad, formación heterotópica de hueso). 4.1.5.Niveles artrodesados La mayoría de los pacientes fueron sometidos a una fusión de 1 ó 2 niveles vertebrales, aproximadamente a menos del tercio de pacientes se les artrodesó más de 3 niveles (Gráfica 7). En todos los casos, el segmento L4L5 estaba incluído en la instrumentación. Así la proporción de pacientes según los niveles fusionados fue: Estenosis canal Patología degenerativa discal Espondilolistesis Fractura vertebral Número de pacientes 0 5 10 15 20 hombre mujer VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 76 Resultados Gráfica 9. Diferencias en cuanto a continuidad del hueso en la barra ósea de fusión vertebral 4.2.2. Densidad ósea Se realizó una valoración de la densidad ósea de la masa de fusión. Clasificando esa densidad en tres valores: 0 = densidad escasa 1 = densidad media 2 = densidad alta VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR número de pacientes 0 15 30 45 60 Sí continuidad No continuidad 30 44 19 55 lado derecho Grupo experimental lado izquierdo Grupo control 83 Resultados Tabla 5. Datos en cuanto a grados de densidad en los dos grupos estudiados ! Gráfica 10. Representación del número de pacientes en cada grupo según el grado de densidad (0= no densidad; 1=densidad media; 2= densidad alta). BMP-7 + aloinjerto (n=74) aloinjerto (n=74) Densidad 0 (escasa) 5 5 Densidad 1(media) 25 63 Densidad 2 (alta) 44 6 Comparación de la densidad de la barra ósea de fusión Lado derecho > Lado izquierdo Lado izquierdo > Lado derecho No hay diferencias entre lado derecho/ izquierdo 44 6 24 0 17,5 35 52,5 70 Densidad O Densidad 1 Densidad 2 6 63 5 44 25 5 BM7+aloinjerto Aloinjerto VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 84 Resultados Se realizó un análisis de densidad: •5 pacientes sin densidad en la barra ósea en cada lado. •19 pacientes de densidad media en los dos lados. •6 pacientes donde la densidad es alta en el lado control y media en el experimental. •44 pacientes tienen densidad alta en el lado experimental y media en el control. Se ha calculado el test de Stuart-Maxwell para la independencia de totales por fila o por columnas, lo que implica diferencias en las frecuencias observadas por tipo de tratamiento en el estudio apareado. Existiendo diferencia entre ambos grupos en superioridad de densidad del injerto. Asymptotic Marginal-Homogeneity Test :! chi-squared = 28.88, df = 1, p-value < 0.001 Por tanto existen diferencias en las frecuencias marginales de dichos grupos: Valorando el criterio radiológico de densidad del injerto, encontramos que los injertos de mayor densidad pertenecen al grupo experimental con significación estadística, relacionándola con la aplicación del tratamiento (BMP-7) en dicho grupo. •Se realiza un subanálisis comparando dos a dos los subgrupos de tipo de densidad. derecha / izquierda NO MEDIA ALTA NO 5 0 0 MEDIA 0 19 6 ALTA 0 44 0 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 85 Resultados 1º. Comparando sin densidad-con densidad por subgrupo de tratamientos se tienen: Tabla 6. Número de pacientes no densidaddensidad media alta. Para los contrastes se ha realizado un contraste de McNemar. McNemar's Chi-squared = 1.62 , df = 1 , p-value = 0.2031 No existen diferencias significativas a un nivel de significación del 5%. 2ª. Comparando sin densidad/densidad media - con densidad alta por grupo de tratamiento obtenemos los siguientes resultados: BMP-7 + aloinjerto (n=74) aloinjerto (n=74) Densidad 0 5 5 Densidad 1,2 69 69 derecha / izquierda sin densidad con densidad SIN DENSIDAD 13 20 CON DENSIDAD 30 11 BMP-7 + aloinjerto (n=74) aloinjerto (n=74) Densidad 0,1 30 68 Densidad 2 44 6 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 86 Resultados Gráfica 11. Número de pacientes de densidad escasa-media y alta entre los dos grupos. Se realiza análisis de densidad: Existen diferencias en las frecuencias marginales de dichos grupos: •24 pacientes tienen densidad escasa o media en ambos lados. •6 pacientes tienen densidad escasa o media en el lado experimental y alta en el control. •0 pacientes tienen densidad alta en ambos lados •44 pacientes tienen densidad alta en el lado experimental y escasa-media en el control. Realizamos test de Mc Nemar con corrección por continuidad: 0 17,5 35 52,5 70 Densidad O,1 Densidad 2 6 68 44 30 BM7+aloinjerto Aloinjerto derecha / izquierda no o densidad media densidad alta no o densidad media 24 6 densidad alta 44 0 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 87 Resultados McNemar's chi-squared = 27.38 , df = 1 , p-value < 0.001 Por tanto existen diferencias en cuanto al grado de densidad alto comparando el lado experimental con respecto al lado control. Comparando los grados de densidad ósea entre los dos lados encontramos que existen diferencias en cuanto al grado de densidad alta en el lado al que se le aplicó el tratamiento (BMP-7) 60%, con respecto al otro lado (sólo aloinjerto) 8% (Tabla 5). Los resultados radiológicos confirman la hipótesis de trabajo en cuanto a la efectividad de la combinación de aloinjerto con BMP-7 que es superior a la del aloinjerto aislado. Es responsable esta combinación de una fusión radiológica mejor, en cuanto a parámetros de continuidad y densidad ósea (Gráfica 12).  Gráfica 12. Comparación de resultados en cuanto a continuidad y densidad del injerto es superior en el grupo experimental. número de pacientes 0 15 30 45 60 BMP-7+ aloinjerto aloinjerto 6 44 44 55 continuidad injertos > densidad ósea VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 88 Resultados !Dicha fusión radiológica es la medida más apropiada para valorar la eficacia de un factor osteoinductor ya que su mayor función es la formación de hueso. Así valoramos la formación de hueso-fusión en las radiografías y en el Tc (Figuras 24,25). Figura 24. Radiografía simple anteroposterior de columna lumbar. Observamos las barras óseas de fusión lumbar posterolateral. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 89 Resultados Figuras 25. Imagen de radiografía simple en proyección anteroposterior, en la que se aprecia una diferencia entre un lado y otro de la columna en cuanto a la cantidad de barra ósea de fusión, siendo superior en el lado derecho y apenas apreciable en el lado izquierdo. En las imágenes obtenidas del TC es donde valoramos la densidad y la continuidad de los injertos y la diferencia que pueda existir entre los dos grupos. Es necesario evaluar la fusión analizando siempre las tres proyecciones axial, sagital y coronal (Figura 26-28). VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 90 Resultados ! Figura 26. Proyección coronal de Tc. Se valora la continuidad y la densidad del hueso. Figura 27. Proyección coronal de Tc, encontramos diferencias en la barra de fusión entre ambos lados. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 91 Resultados Figuras 28 a-e. Imágenes de Tc de un mismo pacientes en distintas proyecciones axial, sagital y coronal para realizar la valoración de la fusión en cuanto a continuidad y densidad de los injertos, se comparan ambos lados (grupo control y grupo experimental) (a,b) Imágenes en proyección axial en las que se observa la diferencia de la cantidad y densidad del injerto en un lado con respecto al otro. (c ) Proyección sagital en la que observamos una barra ósea de fusión continua y con injerto. (d) Imagen de proyección sagital del otro lado de la fusión en la que hay diferencias en cuanto a la continuidad y calidad del injerto. (e) Proyección coronal en la que también es evidente la diferencia en cuanto al injerto de un lado con el otro. a b c d e VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 92 Resultados •En el análisis del segmentado en función de la edad de las mujeres si > 50 años (mujeres<50 años vs >50), no se hallaron diferencias en la distribución de variables resultado de mejora de continuidad no se han encontrado diferencias significativas.$ VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 99 Resultados VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 100 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 5. 101 $ VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 102 Discusión La artrodesis posterolateral lumbar instrumentada es el procedimiento que más se utiliza para el tratamiento quirúrgico de las afecciones dolorosas e incapacitantes del raquis, si bien aún existen controversias en la literatura médica al respecto136,137. En el meta-análisis realizado por Ye y colaboradores138 se analizó si la fusión con o sin instrumentación influía en los resultados de la artrodesis. Para ello consultaron las bases de datos de Medline, Cochrane, EMBASE, Google Scholar y realizaron búsquedas de ensayos controlados aleatorizados que estudiaban pacientes con dolor lumbar distal crónico grave, consecuencia de la inestabilidad lumbar y/o lumbosacra causada por una espondilolistesis ístmica o una espondilolistesis degenerativa. Estos autores analizaron los resultados cuantitativos en cuanto a mejora del dolor de espalda y recuperación funcional. Así pues no hubieron cambios significativos del dolor para los pacientes con instrumentación en comparación con los no instrumentados. Tampoco hubieron diferencias significativas en cuanto a recuperación funcional. Sí fue significativamente mayor la tasa de fusión en pacientes con instrumentación. Este metanálisis concluyó que la inclusión de instrumentación en la cirugía de fusión vertebral no proporcionaba ningún beneficio según la evaluación de los resultados en cuanto a dolor y recuperación funcional, pero sí en la tasa de fusión en pacientes con espondilolistesis lumbar. Se asume el estándar actual universalmente aceptado de utilizar un sistema de fijación rígido pedicular, como llevamos a cabo en todos nuestros pacientes. La técnica convencional consiste en la fijación con tornillos transpediculares conectados mediante barras a cada lado de la columna, además del aporte de una sustancia osteogénica (injerto óseo de cresta ilíaca u otro sustituto) entre las superficies decorticadas de las láminas, las carillas articulares y las apófisis transversas, con el objetivo de promover la osteogénesis139. Este proyecto, por tanto, se centra no en el problema mecánico de la fusión raquídea sino en el biológico, donde existe la necesidad de encontrar alternativas al autoinjerto con las mismas o similares cualidades que este en cuanto a sus propiedades en osteogénesis. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 103 Discusión 5.1. Alternativas al autoinjerto El aporte de autoinjerto de cresta iliaca está considerado el procedimiento estándar para la fusión, pero su disponibilidad es limitada y además su extracción no está libre de riesgos y posibles efectos no deseados. Más del 25% de los pacientes han presentado morbilidad asociada con la extracción del injerto autólogo de cresta ilíaca140. Sasso y colaboradores141 han estudiado la incidencia del dolor agudo y persistente, así como la valoración por el paciente del aspecto local tras la toma de injerto, encontrando una incidencia alta de dolor que persiste en el periodo postoperatorio con complicaciones que llegan hasta el 2,8-39% de los pacientes. El dolor persistente, al menos durante los dos años siguientes, puede llegar al 15-39%. Se utilizó el brazo control de cuatro ensayos clínicos prospectivos aleatorizados evaluando la BMP-2 frente a autoinjerto. Los resultados mostraron que el 31% de los pacientes tenían dolor persistente a los 24 meses y que ese dolor persistente en el lugar de la toma es un gran problema. Se han probado otros materiales y sustancias para promover la osteogénesis en la artrodesis posterolateral del raquis que eviten las complicaciones en la zona donante, como autoinjerto extraído de la descompresión. Así Ka-Song y cols.142 han evaluado el resultado final de una fusión posterolateral intersomática en 136 pacientes con espondilolistesis lumbar a los que se les practicó descompresión y laminectomía con foraminectomía, utilizando como injerto óseo el extraído de la descompresión. Obtuvieron buenos resultados con esta opción, resultados algo diferentes a los que publicaron Sengupta y cols54 pues en su trabajo la tasa de fusión era mayor en el grupo autoinjerto, similar cuando la fusión era de un sólo nivel pero menor en fusiones multinivel. El hueso procedente de la descompresión tiene la limitación en cuanto a la cantidad disponible, como el autoinjerto, así como no siempre se realiza el gesto de descompresión en todas las fusiones espinales (como ocurre en las fracturas). VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 104 Discusión El aloinjerto es una alternativa al autoinjerto usada comúnmente. Está disponible en cantidades ilimitadas y diversas formas que se pueden adaptar al defecto encontrado en la cirugía, evitando así la morbilidad del sitio donante. Ehler y cols79 estudiaron los problemas del uso de aloinjerto en las artrodesis posterolaterales de la columna lumbar. Encontraron ventajas en el aloinjerto que se centraban en la posibilidad de contar con una cantidad ilimitada y con una probabilidad de contagio muy reducida gracias a las técnicas de laboratorio actuales (como también lo han demostrado otros estudios143 en los que no encuentran asociación entre el uso de autoinjerto y la infección). Hay dos importantes estudios que se refieren a todas las aplicaciones de la utilización de aloinjerto en la cirugía de columna vertebral. El primero es un estudio de evaluación de la tasa de infecciones bacterianas postoperatorias después del uso de aloinjerto. Mikhael y colaboradores144 realizaron una revisión retrospectiva de 1.435 pacientes que se sometieron a procedimientos de fusión de la columna vertebral con aloinjerto irradiado (144), aloinjerto no irradiado (441), y autoinjerto (850), con un mínimo de 1 año de seguimiento. Encontraron tasas de infecciones de 1,7, 3,2 y 4,3%, respectivamente, sin diferencias significativas (p = 0,51). Por lo tanto, concluyeron que no hay aumento del riesgo de infecciones postoperatorias relacionadas directamente con el uso de aloinjerto. El segundo estudio es el realizado por Buck y colaboradores145 para evaluar el riesgo de transmisión de la enfermedad viral con el uso de aloinjerto óseo. Este estudio determina que la probabilidad de recibir un implante de aloinjerto de un donante VIH positivo es 1 en 1.67 millones. Esto es menos que el riesgo de muerte por accidente aéreo (1 en 500 000), o el riesgo de muerte por conducción (1 en 7.000). Gibson146 realizó un estudio prospectivo aleatorizado comparando aloinjerto con autoinjerto de cresta en 69 pacientes sometidos a fusiones lumbares instrumentadas posterolaterales. Al año de seguimiento, 5 de 30 del grupo autoinjerto se quejaban de dolor en el sitio donante. Cuando se excluyeron estos pacientes con dolor, las puntuaciones de Roland-Morris fueron equivalentes en los VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 105 Discusión grupos de aloinjerto y autoinjerto. A más de 6 años de seguimiento, el resultado clínico fue significativamente mejor en el grupo aloinjerto. Nakazawa y cols147 revisaron las diferencias entre dos grupos de pacientes intervenidos de escoliosis con una Distrofia Muscular de Duchene (DMD), a unos se les administró autoinjerto y al otro grupo aloinjerto, para la fusión espinal. En el seguimiento postoperatorio encontraron persistencia del dolor en el lugar de donación en el grupo autoinjerto de cresta que fue lo suficientemente grave como para interferir con la actividad diaria y causó dificultades para sentarse en silla de ruedas (en los pacientes que por su distrofia muscular no podían caminar previo a la cirugía de deformidad de raquis), aunque la incidencia de dolor disminuyó con el tiempo. Tras los resultados de este estudio, los autores no recomiendan el uso de autonjerto de cresta para la fusión espinal posterior en pacientes con DMD no deambulantes. Otro estudio realizado en pacientes pediátricos con escoliosis congénita determinó la seguridad y eficacia del uso de aloinjerto como sustituto de injerto óseo de cresta ilíaca en el tratamiento de deformidades de la columna. Se realizó una revisión retrospectiva de 107 pacientes pediátricos sometidos a instrumentación y artrodesis mediante injerto, entre 1995 y 2002. La tasa de pseudoartrosis en esta serie fue de 2,8%, y la tasa de infección de 0,9%. Los autores concluyeron que el aloinjerto corticoesponjoso es una alternativa segura y eficaz al injerto de cresta ilíaca en esta población de pacientes148. En la bibliografía hay publicados más trabajos que tienen resultados exitosos con el uso del aloinjerto en la población con escoliosis de origen tanto congénito como neuromuscular, disminuyendo así la comorbilidad de la obtención de autoinjerto, reduciendo el tiempo quirúrgico (tan importante en este tipo de cirugía compleja) y aportando cantidad suficiente para una fusión multinivel149,150. Fischer y colaboradores151, realizaron una revisión sistemática de la literatura médica (1937-2012) sobre los estudios publicados acerca de las alternativas al injerto para la fusión vertebral, evaluándolos según su nivel de evidencia. Así publicaron unas recomendaciones para el uso de cada una de las alternativas al VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 106 Discusión autoinjerto. Los grados de recomendaciones para el uso de aloinjerto en los distintos abordajes de la columna eran: fusión cervical anterior grado 1, fusión lumbar posterolateral grado 1B, fusión lumbar intersomática anterior grado 1B y fusión espinal intersomática posterior grado 1A. Estos autores concluyen en que el aloinjerto, debido a que tiene una tasa baja de transmisión de la enfermedad viral y que no está asociado con aumento de las infecciones del sitio quirúrgico, no parece plantear un riesgo significativo para el receptor del injerto y se recomienda su uso en fusiones cervicales y lumbares. Y también que su uso es necesario en los casos de escoliosis idiopática del adolescente, cuando existe escaso volumen de hueso local disponible para la fusión. El aloinjerto tiene como inconvenientes su pobre capacidad osteoinductora y nula osteogénica, incorporación más lenta y en menor cuantía a la que poseen los autoinjertos además de su poder inmunogénico93,151. Para compensar estos inconvenientes es por lo que se recomienda su uso combinado con otras sustancias que posean las propiedades esenciales para la formación de hueso (osteoinducción, osteoconducción, osteogénesis). Muchos materiales tienen propiedades osteoconductivas pero sólo pocos biomateriales tienen propiedades osteoinductoras, que son importantes para la osteogénesis y la osteointegración. La BMP-7 es un inductor potente de la osteogénesis y de las actividades angiogénicas durante la reparación ósea94,95-101,151. En nuestro trabajo decidimos complementar al aloinjerto con el uso de las proteínas morfogenéticas de hueso (BMP), respaldado por lo encontrado en la bibliografía a favor de su uso en la fusión vertebral115,116. Estudios clínicos que involucran pacientes tratados con BMP-2 y BMP-7 han demostrado que estas sustancias poseen capacidades osteoinductivas notables. La incorporación de estos factores en un andamio osteoconductor, como es el aloinjerto, es una opción muy valiosa151. Donati y colaboradores153 realizaron estudios en ovejas sobre el efecto estimulador de la BMP-7 al añadirla al aloinjerto. Sus resultados indican que la VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 107 Discusión BMP-7 añadida al aloinjerto induce la remodelación temprana de este a través de la estimulación de la neoangiogénesis y la actividad osteoclástica, sin que esto repercuta de forma negativa en la resistencia mecánica y en el resultado clínico. Otro trabajo llevado a cabo en animales, en concreto en un modelo canino154, determina los efectos de la BMP-7 en la incorporación del aloinjerto. El aloinjerto fue tratado con un implante hecho con BMP-7 y colágeno tipo I o con colágeno tipo I sólo. El análisis radiológico mostró un aumento del volumen del callo parostal en ambos grupos, comparados con un grupo control en las semanas 4, 6, 8 y 10. El test mecánico a las 12 semanas reveló un aumento del par de torsión máximo y de la rigidez en los grupos tratados con BMP-7 comparados con el grupo control. Estos resultados indican un beneficio del empleo de un implante con BMP-7 en la integración de los aloinjertos. Fukuroku y colaboradores155 también demostraron mejor formación de hueso cuando los pacientes se trataban con BMP-7 más aloinjerto comparado con autoinjerto más aloinjerto. Según los métodos de revisión de la Cochrane, se analizaron todos los ensayos aleatorizados publicados hasta 2013, un total de 1852 pacientes, con el fin de comparar la efectividad y seguridad de la BMP7 para la fusión vertebral lumbar156. En el grupo de BMP la fusión aumentó significativamente (RR: 1.13; 95% CI 1.05-1.23, p = 0.001), mientras que no había diferencias estadísticamente significativas en relación con los resultados clínicos (RR: 1.04; 95% CI 0.95-1.13, p = 0.38) ni con las complicaciones (RR: 0.96; 95% CI 0.85-1.09, p = 0.54). Hubo una disminución significativa de la tasa de reintervenciones en el grupo BMP (RR: 0.57; 95% CI 0.42-0.77, p = 0.0002). Estudios recientes en indicaciones de uso compasivo («off-label») de las BMP han mostrado que el 92,8% de 340.251 casos de utilización de BMP en cirugía raquídea muestran una tremenda dispersión en cuanto a las variables a analizar: las vías de acceso quirúrgicas diferentes, la utilización indistintamente en casos de cirugía primaria o de revisión, la localización en columna cervical, torácica o lumbar, la utilización de cajas, y las diferentes BMP (2 ó 7), haciendo que las conclusiones sean difíciles de alcanzar 157. Es por esto que para nuestro proyecto dimos prioridad al diseño estratificado, con el fin de eliminar esa tremenda dispersión en cuanto a VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 108 Discusión esto evita reintervenciones y reingresos posteriores lo cual habla a favor del costeefectividad de la BMP. Cabría pues plantearnos si el uso de la BMP-7 debe ser o no generalizado en nuestra práctica clínica o bien dejarlo reservado para las situaciones especiales en las que se presupone dificultad para la consecución de la fusión con éxito170. Existe una alta tasa de fracasos de la artrodesis, incluso usando autoinjerto de cresta iliaca171. Esta alta tasa de pseudoartrosis implica un aumento en el número de cirugías de revisión del raquis. Las complicaciones resultantes del aumento de reintervenciones son cada vez más frecuentes. Si no se obtiene una fusión sólida, pero el montaje está intacto y hay una buena estabilidad en la columna vertebral, el paciente todavía puede tener alivio del dolor con la cirugía. Sin embargo, el implante puede fatigarse y romperse antes de que se produzca la fusión vertebral172,173. Esto es un indicador de la inestabilidad vertebral, soliendo requerirse una segunda operación quirúrgica con alto porcentaje de complicaciones. Existe una carrera entre la fusión y el fallo de la osteosíntesis. La aparición temprana de fallos de la instrumentación, antes de la unión ósea, apoyan firmemente la idea de que la fijación con la instrumentación no puede ser la forma permanente de fijación y será la fusión ósea el principal objetivo de la intervención. Por lo tanto, la mejora de la unión ósea es la piedra angular de la mejora de los resultados y de la prevención del fracaso del implante. Parece ser que el uso de BMP-7 ayuda a mejorar los resultados de fusión y por consiguiente a prevenir los fracasos del implante (Figuras 29 a-c) y especialmente en situaciones de riesgo de pseudoartrosis. En EEUU el uso de la BMP aumentó desde el 5% de los casos de fusión en el año 2003 a 28,1% de los casos de fusión en 2008. Ese uso fue mayor en los casos considerados como situaciones especiales de riesgo, como entre los VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 115 Discusión pacientes con cirugía previa y entre los que fueron sometidos a procedimientos complejos de fusión (doble abordaje o más de dos niveles de fusión)174. 5.5. Repercusión económica del uso de BMP7 en cirugía de raquis Se ha propuesto el uso de BMP para reducir los costes generales de fusión espinal mediante la prevención de las reintervenciones. En un estudio de revisión se identificaron 15.862 pacientes que fueron sometidos a fusión lumbar por enfermedad degenerativa de un solo nivel en el periodo 2003 a 2007. Se utilizaron modelos de regresión logística, estimaciones de Kaplan-Meier y Cox, modelos de riesgos proporcionales para examinar el riesgo de repetición de fusión, duración de la estancia, y readmisión. Las comparaciones de costes se evaluaron con modelos de regresión lineal. En un año a partir de la cirugía, se asoció la BMP con una disminución de 1,1% absoluto en el riesgo de repetición de fusión (2,3% con BMP vs 3,4% sin BMP, p = 0,03) y una odds ratio para la repetición de fusión 0,66 (95% intervalo de 0,47-0,94) tras el ajuste multivariable. El uso de BMP también se asoció con un menor riesgo para la repetición de la fusión a largo plazo. El análisis de costes indicó que la BMP se asoció con un aumento de los costes iniciales para el procedimiento quirúrgico (aumento ajustado 13,9%, 95% intervalo de confianza 9,9% -17,9%), así como los costes totales de un año (10,1% de incremento ajustado, IC 95% 6,2% -14,0%). En un año, el uso de BMP se asoció no sólo con un menor riesgo de repetición de fusión sino también con el aumento de los costes sanitarios. El uso de BMP se asoció con una disminución en la necesidad global a largo plazo para la fusión lumbar de repetición (p = 0,01 log rank test). La mediana de los pagos para fusiones realizadas con BMP fue mayor que para las fusiones sin BMP ($ 42.627 con BMP vs. $ 38,686 sin BMP, p <0,01). Tras el ajuste multivariable para las características demográficas y operativas, el uso de BMP se asoció con un 13,9% (IC del 95%: 9,9% -18,2%) de incremento de los gastos por la cirugía de fusión inicial. Después del ajuste multivariado BMP no se asoció con una disminución de los gastos175. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 116 Discusión Por otro lado encontramos publicaciones que afirman que la prevención de la necesidad de realizar una reintervención por pseudoartrosis y la eliminación del dolor en el sitio donante de injerto son efectos directos de la BMP que pueden disminuir los costes sanitarios en general176-178. Si las BMP reducen el número de fallos de fusión entonces serán costoefectivos a largo plazo179. La BMP se utiliza cada vez en los procedimientos de fusión espinal, incluyendo los que no están aprobados oficialmente, debido a los beneficios quirúrgicos y posquirúrgicos que proporciona. Según la publicación de 2011 de Lad y cols.180 , tras realizar una revisión de la base de datos del NIS sobre los procedimientos de fusión espinal desde 19932006, parece que el uso de la BMP para la fusión vertebral aumentó el coste del procedimiento en sí, pero a la vez mejoró los resultados y disminuyó la estancia hospitalaria con lo cual aporta finalmente un beneficio neto. Singh y cols 181, también tras realizar una revisión de la base de datos del NIS, entre 2002-2011, concluyeron que el uso de la BMP fuera de indicación había aumentado, encontraron un incremento de los gastos hospitalarios atribuibles a varios factores: pacientes cada vez de más edad, con más comorbilidad, sometidos a cirugías más complejas, así como al creciente uso de la BMP. Sin embargo no se acompañó de un incremento de la estancia hospitalaria ni de las tasas de mortalidad en ese periodo de 10 años. A esto hay que sumarle el hecho de que las BMP tienen una tasa escasa de complicaciones, la literatura médica reporta tasas de complicaciones con BMP que van desde 0,66% a 21,8%. La tasa de complicación adversa única estadísticamente significativa fue la eyaculación retrógrada en la población sometida a ALIF (7,3%)181. Aplicado a nuestro trabajo no hemos encontrado complicaciones atribuibles a la BMP-7, no hemos evaluado el incremento del gasto sanitario debido a su uso, pero sí la tasa de reintervenciones de la población del estudio y de las complicaciones, siendo esta muy baja, con lo que indirectamente podríamos pensar en el valor beneficioso de la BMP-7 en cuanto a que se han obtenido resultados beneficiosos en el grupo al que se les ha administrado, apuntando quizás la especial VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 117 Discusión indicación en situaciones especiales de alto riesgo de fracaso de la fusión, como serían los pacientes de edad avanzada, fumadores y osteopenia. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 118 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 6. Conclusiones 119 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 120 Conclusiones 1. La combinación aloinjerto con BMP-7 como parte del tratamiento de la artrodesis vertebral, es más efectiva que el aporte de aloinjerto sin BMP-7. 2. Esta efectividad alcanza tasas de fusión similares a las publicadas en la bibliografía cuando se utiliza el autoinjerto de cresta iliaca. 3. La efectividad de la combinación aloinjerto con BMP-7 estuvo relacionada con el aumento de edad. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 121 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 122 7. 123 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 124 Biblografía 63. Dimitriou R1, Mataliotakis GI, Angoules AG, Kanakaris NK, Giannoudis PV.Complications following autologous bone graft harvesting from the iliac crest and using the RIA: a systematic review.Injury. 2011;42(Suppl 2):S3-15 64. R.#Pfeifer, P.#Kobbe, M.#Knobe, H.-C.#Pape.Das Reamer-Irrigator-Aspirator (RIA)-System.Operative Orthopädie und Traumatologie. Orthopädie und Unfallchirurgie, Universitatskilinikum Aachen. Springer.Verlag;2011. p 446-52 65. Han F, Peter L, Lau ET, Thambiah J, Murphy D, Kagda FH.Reamer Irrigator Aspirator bone graft harvesting: Complications and outcomes in an Asian population.Injury.2015;46(19):2042–51 66. Fischer CR, Cassilly R, Cantor W, Edusei E, Hammouri Q, Errico T.A systematic review of comparative studies on bone graft alternatives for common spine fusion procedures. Eur Spine J.2013; 22(6):1423–35 67. Miron RJ, Zhang YF. Osteoinduction: a review of old concepts with new standards. J Dent Res. 2012;91(8):736–44 68. Berven S, Tay BK, Kleinstueck FS, Bradford DS. Clinical applications of bone graft substitutes in spine surgery: consideration of mineralized and demineralized preparations and growth factor supplementation. Eur Spine J 2001;10(Suppl 2):S169–77 69. Khan SN, Cammisa FPJ, Sandhu HS, Diwan AD, Girardi FP, Lane JM. The biology of bone grafting. J Am Acad Orthop Surg. 2005;13(1):77–86 70. Manyalich M, Navarro A, Koller J, Loty B, de Guerra A, Cornu O, et al. European quality system for tissue banking. Transplant Proc. 2009;41(6):2035–43 71.Bauer TW, Muschler G: Bone graft materials: An overview of the basic science. Clin Orthop 2000;371:10-27 72. Kleinstueck FS,Hu SS, Bradford DS.Use of allograft femoral rings for spinal deformity in adults. Clin Ort Relat Res.2002; 394:84-91 73. Cohen DB, Chotivich A, Fujita T,Wong TH, Huckell CB, Sieber AN, et al: Pseudoarthrosis repair:Autogenous iliac crest versus femoral ring allograft. Clin Orthop 2000;371:46-55 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 131 Biblografía 74. Butterman GR, Glazer PA, Hu SS, Bradford DS: Revision of failed lumbar fusions.A comparison of anterior autograft and allograft. Spine (Phila Pa 1976). 1997;22(23):2748-55 75. Burchardt H, Enneking WF. Transplantation of bone. Surg Clin North Am. 1978;58(2):403-27. 76. Goldberg VM, Stevenson S. Natural history of autografts and allografts. Clin Orthop Relat Res.1987;225:7-16 77. An HS, Lynch K, Toth J. Prospective comparison of autograft vs. allograft for adult posterolateral lumbar spine fusion: differences among freeze-dried, frozen, and mixed grafts. J Spinal Disord 1995;8(2):131-5 78. Buttermann GR, Glazer PA, Bradford DS. The use of bone allografts in the spine. Clin Orthop.1996;324:75-85 79. Ehler DM, Vaccaro AR. The use of allograft bone in lumbar spine surgery. Clin Orthop 2000;(371):38-45. 80. Sandhu Hs, Grewal HS, Parvatanenni H. Bone grafting for spinal fusion. Orthop Clin North Am.1999;30(4):685-98 81. Garbuz DS, Masri BA, Czitrom AA.Biology of allografting.Orthop Clin North Am. 1998;29(2):199-204 82. Berry DJ,Muller ME.Revision arthroplasty using an antiprotrusio cage for massive acetabular deficiency.J Bone Joint Surg Br.1992: 74:711–15 83. Padgett DE, Kull L, Rosenberg A, Sumner DR, Galante JO.Revision of the acetabular component without cement after total hip arthroplasty: Three to six year follow-up.J Bone Joint Surg Am.1993;75 (5):663–73 84. Espersen JO, Klaerke A, Buhl M, Eriksen EF, Fode K, Krøyer L. Treatment of cervical disc disease using Cloward’s technique. I. General results, effect of different operative methods and complications in 1,106 patients. Acta Neurochir (Wien). 1984;70(1-2):97-114 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 132 Biblografía 85. Bostrom MP, Camacho NP.Potential role of bone morphogenetic proteins in fracture healing. Clin Orthop Relat Res.1998;355: S274-82 86. Sciadini MF, Johnson KD.Evaluation of recombinant human bone morphogenetic protein-2 as a bone-graft substitute in a canine segmental defect model. J Orthop Res. 2000;18(2):289-302 87. Urist MR.Bone: formation by autoinduction. Science.1965;150(3698):893–9 88. Urist MR, Strates BS.Bone morphogenetic protein.J Dent Res.1971; 50(6):1392– 406 89. Lovell T, Dawson EG, Nilsson OS, Urist MR.Augmentation of spinal fusion with bone morphoprotein in dogs.Clin Orthop Relat Res.1989;243:266-74 90. Wozney JM, Rosen V,Celeste AJ, Mitsock LM, Whitters MJ, Kriz RW.Nobel regulators of bone formation:Molecular clones and activities. Science 1988;242(4885):1528-34 91. Lissenberg-Thunnissen SN, de Gorter DJ, Sier CF, Schipper IB.Use and efficacy of bone morphogenetic proteins in fracture healing. Int Orthop.2011; 35(9):1271–80 92. Jain AP, Pundir S, Sharma A.Bone morphogenetic proteins: the anomalous molecules. J Indian Soc Periodontol.2013; 17(5):583–6 93. Oryan A, Alidadi S, Moshiri A, Bigham-Sadegh.A Bone morphogenetic proteins: a powerful osteoinductive compound with non-negligible side effects and limitations. Biofactors. 2014;40(5):459-81 94. Dabra S, Chhina K, Soni N, Bhatnagar R. Tissue engineering in periodontal regeneration: a brief review. Dent Res J. 2012; 9(6):671–80 95. Boden SD. Clinical application of the BMPs. J Bone Joint Surg Am. 2001;83(Suppl 1):S161 96. Boden SD, Schimandle JH. Biologic enhancement of spinal fusion.Spine (Phila Pa 1976).1995;20(24 Suppl):113S–23S. VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 133 Biblografía 97. Cook SD, Barrack RL, Shimmin A, Morgan D, Carvajal JP. The use of osteogenic protein-1 in reconstructive surgery of the hip. J Arthroplasty. 2001;16(8 Suppl 1):88– 94 98. Garrison KR, Donell S, Ryder J, Shemilt I, Mugford M, Harvey I, et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of bone morphogenetic proteins in the nonhealing of fractures and spinal fusion: a systematic review. Health Technol Assess. 2007;11(30):1–150 99. Mussano F, Ciccone G, Ceccarelli M, Baldi I, Bassi F. Bone morphogenetic proteins and bone defects: a systematic review. Spine (Phila Pa 1976). 2007;32(7): 824–30 100. Salkeld SL, Patron LP, Barrack RL, Cook SD. The effect of osteogenic protein-1 on the healing of segmental bone defects treated with autograft or allograft bone. J Bone Joint Surg Am. 2001;83-A(6):803–16 101. Pola E, Nasto L, Tampieri A, Lattanzi W, Di Giacomo G, Colangelo D, et al. Bioplasty for vertebral fractures: preliminary results of a preclinical study on goats using autologous modified skin fibroblasts. Int J Immunopathol Pharmacol. 2011;24(1 Suppl 2):139–42 102. Piedra ME, Ros MA.BMP signaling positively regulates Nodal expression during left right specification in the chick embryo.Development. 2002 Jul;129(14):3431-40. 103. Dale L, Howes G, Price BM, Smith JC.Bone morphogenetic protein 4: a ventralizing factor in early Xenopus development.Development. 1992 Jun;115(2): 573-85 104. Hogan BL.Bone morphogenetic proteins in development.Curr Opin Genet Dev. 1996;6(4):432-8 105. Chen X, Kidder LS, Lew WD. Osteogenic protein-1 induced bone formation in an infected segmental defect in the rat femur. J Orthop Res. 2002; 20(1): 142–50 106. Issack PS, DiCesare PE. Recent advances toward the clinical application of bone morphogenetic proteins in bone and cartilage repair. Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2003; 32(9): 429–36 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 134 Biblografía 107. Lane JM, Tomin E, Bostrom MP. Biosynthetic bone grafting. Clin Orthop Relat Res. 1999; 367 (Suppl.): S107–17 108. Makino T, Hak DJ, Hazelwood SJ, Curtiss S, Reddi AH. Prevention of atrophic nonunion development by recombinant human bone morphogenetic protein-7. J Orthop Res. 2005; 23(3): 632–8 109. Seeherman H, Li R, Wozney J. A review of preclinical program development for evaluating injectable carriers for osteogenic factors. J Bone Joint Surg Am. 2003; 85A (Suppl. 3): 96–108 110. Vogelin E, Jones NF, Huang JI, Brekke JH, Lieberman JR. Healing of a criticalsized defect in the rat femur with use of a vascularized periosteal flap, a biodegradable matrix, and bone morphogenetic protein. J Bone Joint Surg Am. 2005; 87(6):1323-31 111. Zhao M, Xiao G, Berry JE, Franceschi RT, Reddi A, Somerman MJ. Bone morphogenetic protein 2 induces dental follicle cells to differentiate toward a cementoblast/osteoblast phenotype. J Bone Miner Res. 2002; 17(8): 1441–51 112. Friedlaender GE, Perry CR, Cole JD, Cook SD, Cierny G, Muschler GFOsteogenic protein-1 (bone morphogenetic protein-7) in the treatment of tibial nonunions.J Bone Joint Surg Am. 2001;83-A Suppl 1(Pt 2):S151-8 113. Papanna, MC, Al-Hadithy N, Somanchi BV, Sewell MD, Robinson PM,Khan SA, et al. The use of bone morphogenic protein-7 (OP-1) in the management of resistant non-unions in the upper and lower limb. Injury.2012;43(7):1135–40 114. Delawi D, Dhert WJ, Rillardon L, Gay E, Prestamburgo D, Garcia-Fernandez C, et al. A prospective, randomized, controlled, multicenter study of osteogenic protein-1 in instrumented posterolateral fusions: report on safety and feasibility. Spine (Phila Pa 1976). 2010;35(12):1185-91 115. Johnsson R, Strömqvist B, Aspenberg P.Randomized radiostereometric study comparing osteogenic protein-1 (BMP-7) and autograft bone in human noninstrumented posterolateral lumbar fusion: 2002 Volvo Award in clinical studies. Spine (Phila Pa 1976). 2002; 27(23):2654-61 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 135 Biblografía 116. Vaccaro AR, Chiba K, Heller JG, Patel TCh, Thalgott JS, Truumees E, et al.Bone grafting alternatives in spinal surgery.Spine J. 2002 May-Jun; 2(3):206-15 117. Vaccaro AR, Anderson DG, Patel T, Fischgrund J, Truumees E, Herkowitz HN, Phillips F,et al. Comparison of OP-1 Putty (rhBMP-7) to iliac crest autograft for posterolateral lumbar arthrodesis: a minimum 2-year follow-up pilot study.Spine (Phila Pa 1976). 2005;30(24):2709-16 118. Vaccaro AR, Patel T, Fischgrund J, Anderson DG, Truumees E, Herkowitz H, et al. A 2-year follow-up pilot study evaluating the safety and efficacy of op-1 putty (rhbmp-7) as an adjunct to iliac crest autograft in posterolateral lumbar fusions.J Eur Spine J. 2005; 14(7):623-9 119. Kanayama M, Hashimoto T, Shigenobu K, Yamane S, Bauer TW, Togawa D. A prospective randomized study of posterolateral lumbar fusion using osteogenic protein-1 (OP-1) versus local autograft with ceramic bone substitute: emphasis of surgical exploration and histologic assessment.Spine (Phila Pa 1976). 2006; 31(10): 1067-74 120. Govender PV, Rampersaud YR, Rickards L, Fehlings MG. Use of osteogenic protein-1 in spinal fusion: literature review and preliminary results in a prospective series of high-risk cases. Neurosurg Focus. 2002;13(6):e4 121. Lieberman JR, Daluiski A, Einhorn TA. The role of growth factors in the repair of bone. Biology and clinical applications. J Bone Joint Surg Am. 2002;84(6):1032−44 122. Cook Sd, Dalton JE, Tan EH,Whitecloud TS 3rd, Rueger DC. In vivo evaluation of recombinant human osteogenic protein (rhOP-1)implantas as a bone graft substitute for spinal fusions. Spine (Phila Pa 1976).1994;19(15):1655-63 123. Grauer JN, Patel TC, Erulkar JS, Troiano NW, Panjabi MM, Friedlaender GE. 2000 Young Investigator reserch award winner: evaluation of OP-1 as a graft substitute for intertransverse process lumbar fusion. Spine (Phila Pa 1976). 2001;26(2):127-33 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 136 Biblografía 124. Paramore CG, Lauryssen C, Rauzzino MJ,Wadlington VR, Palmer CA, Brix A. The safety of OP-1 for lumbar fusion with decompression: a canine study. Neurosurgery 1999;44(5):1151-5 125. Dahabreh Z, Dimitriou R, Giannoudis PV. Health economics: a cost analysis of treatment of persistent fracture non-unions using bone morphogenetic protein-7. Injury 2007;38(3):371-7 126. Wozney JM, Rosen V, Byrne M, Celeste AJ, Moutsatsos I, Wang EA.Growth factors influencing bone development.J Cell Sci Suppl.1990;13:149-56 127. Einhorn TA, Majeska RJ, Mohaideen A, Kagel EM, Bouxsein ML, Turek TJ, Wozney JM .J Bone Joint Surg Am. 2003;85-A(8):1425-35 128. Marchesi DG. Spinal fusions: bone and bone substitutes. Eur Spine J. 2000;9:372-8 129. Fairbank JC, Couper J, Davies JB,O'Brien JP. The Oswestry low back pain disability questionnaire. Physiotherapy 1980;66(8):271-3 130. Flórez García MT, García Pérez MA, García Pérez F, Armenteros Pedreros J, Álvarez Prado A, Martínez Lorente MD. Adaptación transcultural a la población española de la escala de incapacidad por dolor lumbar de Oswestry. Rehabilitación (Madr). 1995;29:138-45 131. Fairbank JC, Pynsent PB, The Oswestry Disability Index. Spine 2000; 25(22): 2940-52 132. Tan GH, Boss BG, Thorpe PJ, Williams RP. CT-based classification of long spinal allograft fusion. Eur Spine J.2207;16 (11):1875-1881 133. Shah RR, Mohamed S, Saifuddin A, Taylor BA. Comparison of plain radiographs with CT scan to evaluate interbody fusion following the use of titanium interbody cages and transpedicular instrumentation.Eur Spine J.2003;12(4):378-85 134. McNemar Q.Note on the sampling error of the difference between correlated proportions or percentages.Psychometrika.1947;12:153-7 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 137 Biblografía 135. Stuart AA. A test for homogeneity of the marginal distributions in a two-way classification. Biometrika 1995 ;42:412-6 136. Sigmundsson FG, Jonsson B, Stromgvist B.Preoperative pain pattern predicts surgical outcome more than type of surgery in patients with central spinal stenosis without concomitant spondylolisthesis: a register study of 9051 patients. Spine (Phila Pa 1976).2014;39(3):E199–E210 ! 137. Forsth P, Michaelsson K, Sanden B.Does fusion improve the outcome after decompressive surgery for lumbar spinal stenosis?: A two year follow-up study involving 5390 patients. Bone Joint J.2013; 95-B:960–5 138. Ye YP, Chen D, Xu H.The comparison of instrumented and non-instrumented fusion in the treatment of lumbar spondylolisthesis: a meta-analysis. Eur Spine J. 2014;23(9):1918–26 139. Guerado E, Fuerstenberg CH. What bone graft substitutes should we use un post-traumatic spinal fusion? Injury 2011;42(supple2):64-71 140. Ahlmann E, Patzakis M, Roidis N, Shepherd L, Holtom P.Comparison of Anterior and Posterior Iliac Crest Bone Grafts in Terms of Harvest-Site Morbidity and Functional Outcomes. J Bone Joint Surg Am.2002; 84-A(5): 716 -20 141. Sasso R, LeHuec JC, Shaffrey C. Spine Interbody Research Group. Iliac crest bone graft donor site pain after anterior lumbar inter body fusion: a prospective patient satisfaction outcome assessment. J Spinal Disord Tech.2005;18 Suppl:77-81 142. Kho VK, Chen WC.Posterolateral fusion using laminectomy bone chips in the treatment of lumbar spondylolisthesis. Int Orthop.2008;32(1):115–9 143. Couture J, Cabana F. Irradiated Allograft Bone in Spine Surgery: To Culture or Not? A Single Center Retrospective Study.Spine (Phila Pa 1976).2013;38(7):558-63 144. Mikhael MM, Huddleston PM, Nassr A.Postoperative culture positive surgical site infections after the use of irradiated allograft, nonirradiated allograft, or autograft for spinal fusion. Spine (Phila Pa 1976).2009;34(22):2466–8 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 138 Biblografía 145. Buck BE, Malinin TI, Brown MD.Bone transplantation and human immunodeficiency virus. An estimate of risk of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Clin Orthop Relat Res.1989; 240:129–36 146. Gibson S, McLeod I, Wardlaw D, Urbaniak S.Allograft versus autograft in instrumented posterolateral lumbar spinal fusion: a randomized control trial. Spine (Phila Pa 1976).2002; 27(15): 1599–1603 147. Nakazawa T, Takaso M, Imura T, Adachi K, Fukushima K, Saito W. Autogenous iliac crest bone graft versus banked allograft bone in scoliosis surgery in patients with Duchenne muscular dystrophy.In Orthop. 2010;34(6):855–61 148. Hedequist D, Yeon H, Emans J.The Use of Allograft as a Bone Graft Substitute in Patients With Congenital Spine Deformities.J Pediatr Orthop 2007;27(6):686-9 149. Price CT, Connolly JF, Carantzas AC, Ilyas I. Comparison of bone grafts for posterior spinal fusion in adolescent idiopathic scoliosis. Spine (Phila Pa 1976). 2003;28(8):793-8 150. Blanco JS, Sears CJ. Allograft bone use during instrumentation and fusion in the treatment of adolescent idiopathic scoliosis. Spine (Phila Pa 1976).1997;22(12): 1338-42 151. Oryan A, Alidadi S, Moshiri A. Current concerns regarding healing of bone defects. Hard Tissue 2013;2(2):13 152. Giannoudis PV, Dinopoulos H, Tsiridis E.Bone substitutes: An update.Injury. 2005; 36 Suppl 3:S20—7 153. Donati D, Di Bella C, Lucarelli E, Dozza B, Frisoni T, Aldini NN, Giardino R.OP-1 application in bone allograft integration: preliminary results in sheep experimental surgery Injury.2008;39 Suppl 2:S65–72 154. Lietman SA, Inoue N, Rafiee B, Deitz LW, Chao EY.The effect of recombinant human osteogenic protein-1 on allograft incorporation.J Bone Joint Surg Br . 2005;87(9):1292-7 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 139 Biblografía 155. Fukuroku J, Inoue N, Rafiee B, Sim FH, Frassica FJ, Chao EY. Extracortical bone-bridging fixation with use of cortical allograft and recombinant human osteogenic protein-1. J Bone Joint Surg Am 2007;89(7):1486–96. 156. Zhang H, Wang F, Ding L, Zhang Z, Sun D, Feng X, An J, Zhu Y. A meta analysis of lumbar spinal fusion surgery using bone morphogenetic proteins and autologous iliac crest bone graft. PLoS One. 2014;9(6):e97049. doi: 10.1371/ journal.pone.0097049. eCollection 2014. 157. Ong KL, Villarraga ML, Lau E, Carreon LY, Kurtz SM, Glassman SD. Off-label use of bone morphogenetic proteins in the United States using administrative data. Spine (Phila Pa 1976). 2010;35(19):1794-800 158. Tang ZB, Cao JK, Wen N, Wang HB, Zhang ZW, Liu ZQ, et al. Posterolateral spinal fusion with nano-hydroxyapatitecollagen/PLA composite and autologous adipose-derived mesenchymal stem cells in a rabbit model. J Tissue Eng Regen Med. 2012;6(4):325-36 159. Memtsoudis SG, Vougioukas VI, Ma Y, Gaber-Baylis LK, Girardi FP.Perioperative morbidity and mortality after anterior, posterior and anterior/ posterior spine fusion surgery. Spine (Phila Pa 1976). 2011;36(22):1867-77 160. HCUP Overview. Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP).Agency for Healthcare Research and Quality, Rockville, MD [June 2015; 20 sep 2015].Disponible en: www.hcup-us.ahrq.gov/overview.jsp. 161. Melloh M, Staub L, Aghayev E, Zweig T, Barz T, Theis JC, et al.The international spine registry SPINE TANGO: status quo and first results. Eur Spine J. 2008; 17(9):1201–9 162. Glassman SD, Howard J, Dimar J, Sweet A, Wilson G, Carreon L.Complications With rhBMP-2 in Posterolateral Spine Fusion: A Consecutive Series of One Thousand Thirty-Seven Cases. Spine (Phila Pa 1976).2011;36 (22):1849-54 163. Acosta FL, Cloyd JM, Aryan HE, Ames CP.Patient satisfaction and radiographic outcomes after lumbar spinal fusion without iliac crest bone graft or transverse process fusion J Clin Neurosci.2009;16 (9):1184-7 VALOR DE LA PROTEINA MORFOGENETICA 7 (BMP-7) EN LA ARTRODESIS LUMBAR 140