Infecciones urinarias y trasplante renal: Factores de riesgo y modelo predictivo

UNIVERSIDAD DE MÁLAGA Facultad de Medicina Departamento de Medicina y Dermatología TESIS DOCTORAL INFECCIONES URINARIAS Y TRASPLANTE RENAL: FACTORES DE RIESGO Y MODELO PREDICTIVO Autor: CRISTINA JIRONDA GALLEGOS Directores: DOMINGO HERNÁNDEZ MARRERO PEDRO ARANDA LARA Málaga, 2016 AUTOR: Cristina Jironda Gallegos http://orcid.org/0000-0003-0050-6098 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es UNIVERSIDAD DE MALAGA D. Domingo Hernández Marrero, Profesor Titular de Medicina en la Universidad de Málaga y Director de la Unidad de Gestión Clínica Intercentros de Nefrología de los Hospitales Universitarios Regional de Málaga y Virgen de la Victoria. D. Pedro Aranda Lara, Doctor en Medicina por la Facultad de Medicina de Málaga. Certifican que: El presente trabajo titulado "INFECCIONES URINARIAS Y TRASPLANTE RENAL: FACTORES DE RIESGO Y MODELO PREDICTFVO", presentado por D^ Cristina lironda Gallegos, ha sido realizado bajo nuestra dirección y consideramos que reúne las condiciones para ser defendido como TESIS DOCTORAL en la Universidad de Málaga. Y para que conste a efectos académicos, firmamos el presente certificado en Málaga, a 9 de Noviembre de 2015. y' Fdo. D. Pedro Aranda Lara A mis padres AGRADECIMIENTOS A Domingo Hernández, por su colaboración indispensable en el desarrollo de esta tesis y por confiar en mí para este proyecto. A Pedro Aranda, por ser mi maestro y creer en mí. Gracias por todo. A Dolores Burgos, por su implicación en este trabajo. A Mercedes Cabello, por su cariño y sus valiosos consejos. A Miguel Ángel Frutos, por ser tan generoso y contagiarme su ilusión en el trabajo. A Luis Miguel Molinero, por su ayuda en el análisis estadístico. A todos mis compañeros nefrólogos, por enseñarme cada día a ser mejor médico. A Verónica López y Pedro Ruiz, por acompañarme en esta aventura. A Ana Duarte, por su ayuda en la recogida de datos. A todos los enfermeros y auxiliares de Nefrología, por su trabajo y entrega. A la Coordinación de Trasplante de Málaga, por su buen hacer durante tantos años. A mis compañeros urólogos, cirujanos, patólogos, inmunólogos, anestesistas y radiólogos, por su trabajo y responsabilidad. A los pacientes trasplantados, por darme lecciones de vida. A mis padres y a mi hermana, por apoyarme siempre. A Antonio, por estar a mi lado. A mi familia y mis amigos, por su paciencia. A todos ellos, GRACIAS I ÍNDICE ABREVIATURAS.……………………………………………………………………..1 I. INTRODUCCIÓN .............................................................................................. 3 I.1 Infecciones en el trasplante renal.................................................................. 5 I.2 Cronología de las infecciones postrasplante ................................................. 6 I.3 Fuentes de infección en el trasplante renal ................................................... 7 I.4 Infecciones del tracto urinario en el trasplante renal .................................... 8 I.5 Epidemiología de las infecciones urinarias en el trasplante renal .............. 12 I.6 Factores predisponentes de infecciones urinarias en los receptores de trasplante renal. ................................................................................................... 14 I.7 Microbiología en la infecciones urinarias postrasplante ............................ 21 I.8 Infecciones urinarias recurrentes y microorganismos multirresistentes en trasplante renal .................................................................................................... 23 I.9 Manifestaciones clínicas de las infecciones urinarias en los pacientes trasplantados renales ........................................................................................... 25 I.10 Infección y disfunción crónica del injerto .................................................. 27 I.11 Prevención de las infecciones urinarias en el trasplante renal .................... 30 2 TCE: traumatismo cráneo-encefálico TIF: tiempo de isquemia fría TMP-SMX: Trimetoprim-sulfametoxazol TOS: trasplante de órgano sólido 3 I. INTRODUCCIÓN “Para mí no hay emoción o satisfacción comparable a la que produce la actividad creadora, tanto en ciencia como en el arte, literatura u otras ocupaciones del intelecto humano. Mi mensaje, dirigido sobre todo a la juventud, es que si sienten inclinación por la ciencia, la sigan, pues no dejará de proporcionarles satisfacciones inigualables. Cierto es que abundan los momentos de desaliento y frustración, pero estos se olvidan pronto, mientras que las satisfacciones no se olvidan jamás” Severo Ochoa (1905-1993). Premio Nobel de Medicina, 1959. "Nunca consideres el estudio como una obligación sino como una oportunidad para penetrar en el bello y maravilloso mundo del saber" Albert Einstein (1879-1955). Físico alemán. 4 Introducción 5 I.1 INFECCIONES EN EL TRASPLANTE RENAL El trasplante de riñón es el trasplante de órgano sólido más frecuente, y está considerado como el tratamiento de elección en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal 1. El primer trasplante renal con supervivencia a largo plazo tuvo lugar en 1954 en el Hospital Brigham de Boston, por parte del equipo médico formado por los Drs. Murray, Harrison y Merril; el donante y el receptor eran gemelos univitelinos. En 1990 el Dr. Joseph Murray recibió el Premio Nobel de Medicina por llevar a cabo el primer trasplante renal con éxito 2, 3. Las infecciones son una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en los receptores de un trasplante renal 4. Por lo tanto, la prevención y tratamiento adecuado de las infecciones son pilares sobre los que debe asentarse un programa de trasplante renal de calidad. Los receptores de trasplante de un órgano sólido (TOS) son susceptibles de padecer una gran variedad de complicaciones infecciosas, que se presentan con frecuencia con síntomas poco específicos imitando otras complicaciones como el rechazo o la toxicidad farmacológica. El correcto tratamiento de las infecciones en el receptor de un trasplante se ve dificultado por la toxicidad y las interacciones entre los fármacos antimicrobianos y los inmunosupresores, así como por la escasa tolerancia de estos pacientes a ciertos procedimientos diagnósticos agresivos necesarios para establecer un diagnóstico de certeza 5. Introducción 6 I.2 CRONOLOGÍA DE LAS INFECCIONES POSTRASPLANTE El paciente que recibe un TOS presenta una evolución cronológica determinada en lo que se refiere a los riesgos de infección, que varía en función al periodo postrasplante y que es fundamental conocer para el diagnóstico precoz y el enfoque del tratamiento. Esta cronología fue definida por Rubin et al hace más de 30 años en pacientes con trasplante renal, posteriormente se ha revisado y sigue siendo útil en la actualidad (Figura 1) 6, 7. Figura 1. Cronología de las infecciones postrasplante (cuadro adaptativo de la clasificación de Rubin 7) Introducción 7 De forma resumida, en el primer mes postrasplante los pacientes presentan infecciones nosocomiales derivadas de la intervención quirúrgica y del uso de sondaje vesical y catéteres intravenosos, así como infecciones procedentes del donante 4. En el período comprendido entre el primer y el sexto mes es mayor el riesgo de infecciones oportunistas (enfermedad por citomegalovirus (CMV), infección fúngica invasora...), pues es el período en el que la inmunosupresión es máxima. A partir del sexto mes los pacientes presentan infecciones comunitarias, de forma similar a la población general, pero también puede producirse reactivación de ciertos virus latentes, tales como virus BK o CMV. Sin embargo, recientemente se ha descrito que una proporción de pacientes con TOS presenta infección oportunista de forma tardía, es decir, más allá del sexto mes postrasplante, condicionado por diversos factores como el incremento en la edad del receptor, la sobreinmunosupresión, el uso de profilaxis prolongadas (p. ej., antivirales) 6, el desarrollo de insuficiencia renal postrasplante y la aparición de complicaciones en el periodo inicial postrasplante 5. Así pues, siendo válidos los postulados de Rubin para la infección tras el TOS, no podemos olvidar que ciertos pacientes pueden presentar infecciones oportunistas en el período tardío 6. I.3 FUENTES DE INFECCIÓN EN EL TRASPLANTE RENAL Los pacientes que reciben un trasplante renal tienen factores predisponentes de infección diferentes de los de la población general. Es necesario considerar la situación Introducción 8 pretrasplante, la posible transmisión de infecciones a través del propio injerto renal, las complicaciones que hayan ocurrido en el postrasplante inmediato, el grado de inmunosupresión del paciente y sus comorbilidades 5. I.4 INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO EN EL TRASPLANTE RENAL La infección del tracto urinario se diagnostica en base a las guías de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas 8 y la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas 9. Las definiciones más importantes las detallamos a continuación: - ITU: Invasión patológica del urotelio que conlleva una respuesta inflamatoria. Puede presentar manifestaciones clínicas. Debe ser definida en base a cultivos de orina 10. - Bacteriuria: Crecimiento significativo de patógenos en el tracto urinario (≥ 105 UFC/ml en cultivo de orina). Posteriormente Stamm propuso una definición más exigente, el crecimiento de uropatógenos ≥ 102 UFC/ml 11. Ambas definiciones están aceptadas actualmente. - ITU sintomática: ITU que presenta disuria, urgencia miccional y dolor suprapúbico. Dolor y molestias en el área del injerto o región costovertebral pueden indicar implicación del tracto urinario superior. Algunos pacientes pueden presentar fiebre, malestar general o sepsis sin clínica miccional. Introducción 9 - Bacteriuria Asintomática (BA): el crecimiento significativo de patógenos en el tracto urinario (≥ 105 UFC/ml) en ausencia de síntomas atribuibles a infección. En el caso de la mujer son necesarios dos cultivos positivos separados más de 24 horas. En el caso del hombre es suficiente con un único cultivo positivo, ya que el riesgo de contaminación es menor. - Piuria: Presencia de al menos 10 leucocitos en el sedimento urinario. Es indicativa de respuesta inflamatoria en el urotelio. Puede estar asociada con bacteriuria (ITU bacteriana) o ser estéril (relacionada con tuberculosis o neoplasia). - ITU recurrente: presencia de al menos tres episodios de ITU sintomática en un periodo de 12 meses o bien dos episodios en 6 meses documentados con urocultivos positivos. - ITU recidivante: la recurrencia, en menos de 6 meses, de la infección por el mismo patógeno con el mismo antibiograma después de recibir tratamiento antibiótico apropiado. - ITU no complicada: ITU en paciente inmunocompetente sin anomalías de la vía urinaria. - ITU complicada: ITU en pacientes con irregularidades de la vía urinaria, o enfermedades subyacentes que incrementen el riesgo de infecciones, Por lo tanto, una ITU en un paciente trasplantado se considera complicada. - Bacteriemia: bacteria presente en sangre y confirmada por cultivo. La infección urinaria es la infección más frecuente en los pacientes trasplantados renales, con un rango muy amplio publicado en la literatura (aproximadamente del 6 al 86%), y suponen del 40-50% de todas las complicaciones infecciosas. La tasa de Introducción 10 primeras infecciones en los primeros tres años de seguimiento es del 45% 4. Los pacientes trasplantados renales desarrollan ITU de forma más frecuente que la población general. La frecuencia de ITU depende de muchos factores tales como la edad, el género, la función renal, la comorbilidad del receptor y el protocolo de inmunosupresión 1. Con el screening pretrasplante, la vacunación de donante y receptor, la vigilancia postrasplante y la profilaxis, el impacto de las infecciones se ha reducido en los últimos años 4. La mayoría de las ITU (en torno al 74%) ocurren durante el primer año post-trasplante, y el 81.9% de ellas en los primeros tres meses tras la cirugía. Durante el segundo año la proporción de ITU desciende hasta el 35.7%, y posteriormente hasta el 21.5% durante los siguientes 4 años de seguimiento 1. A pesar de los avances en la técnica quirúrgica y en la inmunosupresión del trasplante renal, las ITU continúan siendo un problema importante. Por lo tanto la prevención, el diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado son cruciales 12. Los esquemas de profilaxis actuales han conseguido disminuir notablemente la incidencia de ciertas infecciones. Sin embargo, han aparecido patógenos emergentes, como bacterias multirresistentes o el poliomavirus humano, que se han convertido en un reto para optimizar el manejo del paciente con trasplante renal o pancreático. El conocimiento de la patología infecciosa asociada al trasplante y su cronología permitirá al clínico optimizar el manejo y tratamiento de este grupo de pacientes inmunodeprimidos 6. Los bacilos Gram-negativos son los responsables de más del 70% de las ITU. La etiología más frecuente son las enterobacterias, predominantemente Escherichia coli (al Introducción 11 igual que en la población general) y Klebsiella spp., seguidas de Pseudomonas aeruginosa y Enterococcus spp. La Pseudomonas aeruginosa es más frecuente que en la población general, especialmente en casos de pielonefritis aguda. Se ha descrito una incidencia mayor de P. aeruginosa, Estafilococos coagulasa negativos y Enterobacter cloacae en las primeras 3-5 semanas después del trasplante renal, y posteriormente mayor frecuencia de Escherichia coli y Enterococos durante las semanas 6 a 12 5. Es muy importante destacar el incremento progresivo de infección urinaria por enterobacterias resistentes a cefalosporinas (cromosómica o por producción de betalactamasa de espectro ampliado) que puede llegar a representar cerca de un 20% de las infecciones urinarias. La elevada incidencia de este tipo de infecciones es secundaria a múltiples factores, pero la colonización rectal pretrasplante podría ser importante en su desarrollo. La infección urinaria en el trasplantado renal puede tratarse de una cistitis, prostatitis, orquiepididimitis, pielonefritis de riñón propio y pielonefritis del injerto, cada una de ellas con un comportamiento y enfoque particulares. El tratamiento antibiótico empírico de la infección urinaria del trasplantado renal dependerá en gran medida de los índices de resistencia bacteriana de cada centro. Por lo general, se aconseja un tratamiento activo frente a P. aeruginosa en las infecciones urinarias precoces (en los primeros 3 meses postrasplante). Dado que en estos pacientes la incidencia de infección por enterobacterias resistentes a cefalosporinas puede ser elevada, podría ser aconsejable escoger un carbapenem como tratamiento empírico inicial 6. Introducción 18 Como factores de riesgo postoperatorios, cabe señalar: - Excesiva inmunosupresión. El tratamiento inmunosupresor potente, incluyendo la inducción con anticuerpos, incrementa el riesgo de infecciones, como demuestran numerosos estudios. Es evidente que una inmunosupresión elevada aumenta en riesgo de infecciones, incluyendo las ITU 4, 37. Regímenes basados en antimetabolitos (azatioprina y MMF) predisponen a supresión de la médula ósea, y la terapia de inducción con anticuerpos (como la globulina antitimocítica) conduce a la mayor incidencia de ITU 1, 23. - Disfunción 38 y rechazo del injerto 16. - Instrumentación del tracto urinario - Número de ITU. - RVU del injerto. - Estenosis uretral - Fístula urinaria - Enfermedad por CMV - Primera ITU por E coli - Niveles de Crs > 2 mg/dl, dosis de prednisona > 20 mg/día, procesos inmunológicos, infecciones virales (p.e CMV) así como dosis elevadas de inmunosupresión 23, son factores asociados con ITU tardías, después de los primeros 6 meses postrasplante. Introducción 19 FACTORES DE RIESGO RELACIONADOS CON EL INJERTO El trasplante renal procedente de un donante cadáver incrementa la incidencia de ITU post-operatorias 14, 30. El uso de órganos procedentes de donante vivo conduce a una menor tasa de ITU y otras complicaciones, quizá por el corto periodo de isquemia fría y por el daño menos severo en la isquemia-reperfusión, lo cual también se asocia a menor frecuencia de función retrasada del injerto. El rechazo agudo, según algunos estudios y como veremos más adelante, también se asocia con incremento en la incidencia de ITU, especialmente en pacientes que reciben globulina antitimocito en la inducción 10, 30. FACTORES DE RIESGO RELACIONADOS CON LA ANATOMÍA DE LA VÍA URINARIA La probabilidad de ITU está aumentada en pacientes con alteraciones anatómicas que conducen a desarrollo de estasis de la orina, reflujo o cálculos. Esta asociación es más importante en los pacientes trasplantados renales. El estasis de la orina se puede originar por obstrucción de la unión pieloureteral o vesicoureteral, disfunción de la vejiga o alteraciones en la uretra. Así, el RVU puede ser primario o secundario. Introducción 20 El RVU primario afecta solo a los riñones nativos, y es debido a la alteración en los mecanismos que afectan a los orificios ureterales. El secundario se debe a anomalías de la vía urinaria, puede afectar a riñones nativos y trasplantados. La mayoría de los trasplantes renales son heterotópicos, y generalmente se implantan en la fosa iliaca. El uréter generalmente se anastomosa a la vejiga, y aunque el túnel de la anastomosis suele ser corto, muchas de estas anastomosis originan reflujo. Los riñones nativos, los riñones poliquistosos y los uréteres que permanecen después de una nefrectomía, pueden actuar como reservorio de patógenos 10, 39. FACTORES DE RIESGO RELACIONACOS CON LOS UROPATÓGENOS Los organismos que pueden causar ITU tras el trasplante renal pueden ser bacterianos, fúngicos, virales, parasitarios o micobacterias. Los agentes bacterianos que originan ITU en los pacientes trasplantados renales son similares a los de la población no trasplantada. Como veremos más adelante, las infecciones por Gram-negativos son las responsables del 70% de las ITU 16, 19. La DM se asocia con ITU principalmente causadas por hongos, sobre todo Candida albicans 14. Introducción 21 El virus BK puede causar nefropatía del injerto, sobre todo en pacientes con elevada inmunosupresión, y origina disfunción en el injerto en el 45% de los casos 40. La coexistencia de ITU con viremia o infección por CMV, están relacionadas con un estado de sobreinmunosupresión. Bilharzia (causada por el parásito Schistosoma haematobium) es endémica en países africanos, y origina ITU en trasplantados renales con mucha frecuencia 41. Por último, mycobacteria tuberculosis puede contraerse o reactivarse en pacientes trasplantados renales y conducir a ITU 10. I.7 MICROBIOLOGÍA EN LA INFECCIONES URINARIAS POSTRASPLANTE En pacientes trasplantados renales, las ITU por bacterias Gram negativas suponen más del 70%. Escherichia coli se considera el uropatógeno más común tanto en pacientes trasplantados renales como en la población general, siendo el causante del 80-90% de las ITU en la población general 1, 23. E. coli expresa las fimbrias tipo 1 o fimbrias P, que incrementan la patogenicidad bacteriana en el urotelio 42. Otros uropatógenos como Enterobacter cloacae, Pseudomonas species y Staphylococcus coagulasa negativo (p.e. Staphylococcus saprophyticus) son frecuentes en las primeras 3-5 semanas tras la cirugía. Sin embargo Enterococcus y E. coli Introducción 22 aparecen con más frecuencia en las primeras 6-12 semanas repectivamente 1. Otras bacterias menos comunes causantes de ITU son Klebsiella y Proteus mirabilis, este último asociado a cálculos renales. La virulencia de las bacterias se incrementa con la inmunosupresión en los pacientes con un injerto renal, lo cual facilita la adherencia al urotelio 43. Estos microorganismos son frecuentemente resistentes a Trimetoprim-Sulfametoxazol (TMP-SMX): E. coli en un 84%, Enterobacter cloacae en un 67%, Staphylococcus coagulasa negativo en un 86% y Enterococcus species en un 46%, lo cual explica por qué la profilaxis con TMP-SMX para Pneumocystis jirovecii no previene estas ITU en los primeros 6 meses postrasplante 1. Chuang et al analizaron los uropatógenos causantes de ITU en 213 de un total de 500 trasplantados renales, con un periodo de seguimiento de 42 meses. El más común fue el E. coli (29%), seguidos por Enterococcus (24%), Staphylococcus (12%) y Klebsiella (10%) 1, 29. En un estudio de Iran, E. coli se aisló en el 53.3% de las ITU en trasplantados renales 31. En otro estudio de Turquía, E. coli se cultivó en el 61.3% de los casos 1, 44. Dantas et al informaron que Enterobacter cloacae es responsable del 30.4% de las ITU postrasplante con resistencia a antibióticos 30. Rice et al confirman la asociación entre ITU por E. coli y alteración en la función del injerto. Pielonefritis agudas sobre el injerto se presentan en el 40% de los pacientes Introducción 23 trasplantados renales con ITU, y el 82% de éstos presentan alteración en la función del injerto definida como un incremento en la creatinina sérica mayor o igual a un 20%. Además, el 62% de los E. coli aislados expresan fimbrias P 10. La aparición de microorganismos multirresistentes incluyendo los organismos productores de betalactamasas de espectro extendido o BLEE, o bien organismos productores de carbapenemasas, se asocian con peor pronóstico. En el registro español RESITRA, el 26% de los 118 casos de ITU por E. coli fueron causados por organismos productores de BLEE 20, 23. Una ITU aislada en receptores de un trasplante renal puede ser el reflejo de patógenos causantes de ITU en la población general. Sin embargo, las ITU recurrentes tras el trasplante renal siguen los patrones de resistencia antibiótica 20. I.8 INFECCIONES URINARIAS RECURRENTES Y MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL TRASPLANTE RENAL La ITU es una complicación frecuente después del trasplante renal y a menudo conduce a recurrencia de la misma. La ITU recurrente se presenta en el 2.9% al 27% de los pacientes trasplantados renales, con tasas aún más altas en estudios con mayor tiempo de seguimiento 25, 26, 45. La ITU recurrente después del trasplante renal puede contribuir al incremento de morbilidad y está asociada con pérdida del injerto y muerte 20. Introducción 24 En los últimos años, la resistencia al tratamiento antibiótico se ha convertido en un importante problema de salud pública a nivel mundial, y varios estudios han informado del incremento en la incidencia de infecciones por microorganismos multirresistentes (MMR) tanto en inmunocompetentes como en inmunodeprimidos. Disponemos de un número reducido de antibióticos para tratar estos patógenos, y la mayoría son de administración parenteral y con numerosos efectos secundarios 15. Algunos estudios han informado de la elevada frecuencia de infecciones causadas por MMR en receptores de órganos sólidos, que oscila del 6.5% al 56%. En este sentido, el tratamiento inmunosupresor intenso puede aumentar la susceptibilidad a infecciones por MMR en los pacientes trasplantados 15. La asociación entre infecciones causadas por MMR e ITU recurrente no está bien establecida. Tan sólo dos estudios realizados en receptores de trasplante renal, ambos publicados en 2013, informan de la alta tasa de resistencia a antibióticos entre pacientes con ITU recurrente 46, 47, y en ambos Klebsiella pneumoniae fue el uropatógeno presente en la mayoría de los episodios de ITU por MMR. La razón por la que las infecciones causadas por MMR se asocian con ITU recurrente no está bien establecida 15. En la población general, el sexo femenino y la DM son dos de los principales factores de la ITU recurrente. Como factores de riesgo para la ITU recurrente en pacientes trasplantados renales, podemos destacar 20: sexo femenino, DM, tutor ureteral, poliquistosis renal como enfermedad de base, malformaciones urológicas, retrasplante y reflujo vesicoureteral. En algunos trabajos, el factor de riesgo más importante para las ITU recidivante fue la presencia de MMR, especialmente la K. pneumoniae 15. Introducción 25 I.9 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LAS INFECCIONES URINARIAS EN LOS PACIENTES TRASPLANTADOS RENALES La ITU ocurre con mayor frecuencia en el primer año postrasplante. La ITU sintomática se presenta como cistitis (ITU baja), o bien como pielonefritis del injerto o de los riñones nativos (ITU alta). La cistitis es sin duda la complicación infecciosa más frecuente del paciente trasplantado renal, con una frecuencia aproximada del 80%. Generalmente cursa con polaquiuria, disuria, hematuria y dolor suprapúbico. La fiebre u otros síntomas sistémicos no son comunes 12. La medida general más efectiva para su prevención es la retirada precoz del sondaje vesical. En líneas generales, debemos considerar no realizar tratamiento antibiótico en la bacteriuria asintomática (aunque este aspecto plantea aun controversias), un ciclo de 7 a 10 días en el caso de cistitis no complicadas y reservar los tratamientos prolongados (6 semanas) para las cistitis recurrentes. El 20% de los pacientes trasplantados renales desarrollan pielonefritis aguda (PNA) en algún momento de la evolución. La pielonefritis aguda del injerto se caracteriza por fiebre, dolor en la región del injerto renal y reactantes de fase aguda elevados. La frecuencia de PNA ha disminuido gracias el empleo de TMP-SMX de forma profiláctica. Antes de su uso, el 90% de los pacientes desarrollaban PNA. Cursa con fiebre, hematuria, taquicardia, dolor lumbar que se irradia a los riñones nativos, o dolor en el área del injerto. Introducción 26 La asociación de PNA con pérdida del injerto es controvertida, aunque cursa con mayor frecuencia con bacteriemia e inducción de rechazo agudo. En el estudio de Chuang et, 9 de cada 10 pacientes que fallecieron por sepsis presentaron algún episodio de ITU postrasplante 1, 29. En el estudio de Trzeciak las infecciones fueron la causa más frecuente de ingreso en urgencias, y las ITU y las neumonías las más habituales 48. La gravedad de las PNA en infecciones producidas por E. coli está asociada a la expresión de factores de virulencia (serotipos O:H, expresión de fimbrias P y adhesinas). Pellé publicó mayor frecuencia de PNA en mujeres, y la existencia de una relación significativa entre las ITU y los episodios de rechazo 16. Respecto a la PNA de riñón propio, los receptores con poliquistosis renal como enfermedad de base representan un caso particular. En estos pacientes debemos tener en cuenta la posibilidad de crisis quísticas e infecciones urinarias de riñón propio con mayor frecuencia que los trasplantados por otro motivo. Ciertos autores han propuesto realizar una nefrectomía de riñones propios previa al trasplante en pacientes con enfermedad poliquística para minimizar la incidencia de complicaciones. Aunque la indicación de nefrectomía bilateral sigue siendo controvertida, parece claro que el mejor momento para realizarla, cuando esté indicada, es en el mismo acto del trasplante, siendo una maniobra segura en la mayor parte de ocasiones. La terapia inmunosupresora puede enmascarar los signos de infección, por lo que los pacientes trasplantados renales con ITU se encuentran a menudo asintomáticos, a diferencia de lo que ocurre en pacientes inmunocompetentes ya que no se desarrollan la respuesta inflamatoria secundaria a la infección. Por otra parte, el dolor a menudo está Introducción 27 ausente ya que el riñón trasplantado está denervado. Todo ello puede dificultar el diagnóstico de ITU en pacientes receptores de un injerto renal 10, 44. En cuanto a la clasificación y severidad de las ITU, clásicamente se han divido en ITU bajas o altas, no complicadas o complicadas o sepsis urológica. La Asociación Europea de Urología ha sugerido una clasificación basada en características anatómicas, grados de severidad, presencia de factores de riesgo y patógenos causantes 23. I.10 INFECCIÓN Y DISFUNCIÓN CRÓNICA DEL INJERTO La importancia de las ITU en la población trasplantada radica no sólo en su frecuencia, sino en el hecho de constituir un factor de riesgo potencial para la función del injerto a largo plazo y la supervivencia del paciente. Sin embargo, las conclusiones sobre la influencia de las ITU en la función del injerto renal a largo plazo no son consistentes. En los últimos años, la incidencia de rechazo agudo tras el trasplante ha disminuido gracias a la introducción de potentes inmunosupresores. Pero existen otras causas responsables del daño del injerto a largo plazo, entre ellas las infecciones, que contribuyen al desarrollo de disfunción crónica del injerto. Este grupo de enfermedades infecciosas incluye la nefropatía por poliomavirus BK, la infección por CMV y las infecciones bacterianas (entre estas últimas destacan principalmente las ITU). Otras infecciones menos frecuentes que causan disfunción crónica del injerto incluyen la Introducción 34 La ITU asociada a micobacteria tuberculosis es habitualmente tratada con triple terapia, pero es muy importante tener en cuenta las interacciones farmacológicas 10. I.13 BACTERIURIA ASINTOMÁTICA EN EL TRASPLANTE RENAL Se define la bacteriuria asintomática (BA) como la presencia de bacteriuria en ausencia de síntomas. Un estudio publicado en 2012 demuestra que el 56.7% de los pacientes trasplantados renales desarrollan alguna ITU durante el primer mes postrasplante, y de éstas el 40% no presentan síntomas 67. En otros estudios se informan de una frecuencia de BA de hasta el 71% en el primer mes 17, 58. Los factores de riesgo para las BA están menos descritos que los de la ITU sintomática. Sin embargo, hay algunos estudios que describen el sexo femenino como factor asociado con las BA 17. También se ha planteado como factor de riesgo la glomerulonefritis como enfermedad de base y el doble trasplante 54. En la actualidad no existe evidencia científica que permita responder a la pregunta de si la BA debe ser tratada o no. Algunos estudios apoyan la necesidad de tratamiento de las BA, ya que podrían deteriorar la función renal 68 debido a las características de las moléculas de adhesión, como las fimbrias, expresadas por E coli 69, o bien los niveles elevados de IL-8 que puede causar daño subclínico en el trato urinario 10, 70. Además, otros estudios Introducción 35 observacionales, como el de Ciszek publicado en 2006, indican que la BA puede estar asociada con aumento de la creatinina sérica y deterioro de la función renal 1, 53. Sin embargo, otros trabajos demuestran que en los pacientes trasplantados renales que reciben tratamiento para la BA no mejora la función renal, apuntando esto a la existencia de otros factores más importantes que intervienen en la supervivencia del injerto 1, 39. Podemos destacar principalmente dos estudios retrospectivos que han estudiado este aspecto. El primero de ellos publicado por El Amari en 2011, informa de que el tratamiento de las BA no es eficaz, ya que no previene el desarrollo de ITU sintomática y además las bacterias desarrollan resistencia antibiótica 71. El segundo estudio, que fue publicado por Green en 2013, informa de un riesgo tres veces superior de desarrollar ITU en el caso de pacientes con BA que no hayan recibido tratamiento 72. Además de estos estudios retrospectivos, no hay estudios prospectivos publicados acerca de la efectividad del tratamiento de las BA, aunque existen algunos pendientes de finalizar 58, 73. I.14 OTRAS INFECCIONES POSTRASPLANTE Las infecciones en los pacientes receptores de un injerto renal, como ya hemos comentado, siguen un esquema de presentación que fue descrito por Rubin et al hace Introducción 36 más de treinta años 7. Las infecciones urinarias son la complicación infecciosa más frecuente en los pacientes trasplantados, pero también debemos destacar otras infecciones. La incidencia de neumonía tras un trasplante renal es menor que en otros TOS, y está estimada en 2,86 casos por persona/año. Es una complicación infecciosa seria, ya que conduce a insuficiencia respiratoria y tiene una tasa de mortalidad de más del 50% 74. Es de adquisición comunitaria, mientras que en los receptores de trasplante riñón-páncreas la neumonía nosocomial tiene un mayor protagonismo. En la neumonía nosocomial el diagnóstico microbiológico muestra una mayor proporción de bacilos gramnegativos y patógenos oportunistas como Aspergillus spp. y CMV 6. La infección de la herida quirúrgica puede condicionar fracaso del injerto y mayor número de complicaciones postrasplante. Su incidencia en el trasplante renal es inferior a un 5%, mientras que en el trasplante pancreático se sitúa en torno al 10% 6. La frecuencia de tuberculosis en nuestro medio en el paciente trasplantado renal oscila entre un 0,6-0,8%, lo cual representa una incidencia 20 veces mayor que en la población general. En los receptores de un TOS la tuberculosis es más agresiva que en la población no inmunodeprimida 6, 75, y presenta enfermedad extrapulmonar diseminada en un tercio de los casos 4. La manifestación clínica más frecuente es la afectación pulmonar. El tratamiento puede estar dificultado por la interacción con la terapia inmunosupresora 4, 6. Introducción 37 Desde el inicio de los programas de trasplante, la enfermedad por CMV ha sido la infección oportunista más frecuente (en torno al 8%), condicionando elevada morbimortalidad 4. La aparición de ganciclovir y valganciclovir ha permitido desarrollar pautas de profilaxis y tratamiento anticipado, que han modificado la incidencia y la gravedad de esta complicación. La infección produce un estado añadido de inmunosupresión que favorece el desarrollo de otras infecciones, rechazo del injerto y enfermedades malignas. En el paciente trasplantado que no recibe profilaxis, la incidencia de infección por CMV es del 68%, mientras que la incidencia de enfermedad es del 56% en los pacientes de alto riesgo (Donante +/ Receptor –). El riesgo de primoinfección es del 17% cuando se realiza profilaxis. La profilaxis universal o tratamiento anticipado son equivalentes para prevenir la aparición de enfermedad por CMV en el receptor seropositivo. El tratamiento de elección es el ganciclovir o el foscarnet en casos de resistencia 5. La aparición de herpes simple labial es una complicación muy frecuente en el postrasplante inmediato que responde bien al tratamiento con aciclovir. El virus del herpes humano tipo 6 puede originar infección grave en el trasplantado, produce fiebre, exantema cutáneo, mielosupresión, hepatitis, neumonitis y encefalitis. La nefropatía asociada a la infección por el virus BK es característica en el paciente trasplantado renal. En situaciones de disminución de la función inmunitaria el virus BK puede replicar, condicionando cambios citopáticos en el urotelio que producen nefropatía en el injerto. Podemos encontrar tres grados de afectación en función del grado de inflamación y de fibrosis túbulo-intersticial 49, 76. Más del 50% de los pacientes trasplantados renales desarrollan viruria BK, pero sólo un 1-5% de estos desarrollan Introducción 38 nefropatía. La evolución de la nefropatía asociada a poliomavirus no es favorable, con un 60% promedio de pérdida del injerto. La infección por Cryptococcus neoformans es una grave complicación del TOS con una mortalidad mayor del 40% en las series más antiguas, que ha descendido al 14% en series más recientes 6, 46. El órgano más frecuentemente afectado es el sistema nervioso central. La incidencia de aspergilosis invasiva en nuestro medio se cifra en un 0,9% de los receptores de un injerto pancreático y un 0,2% de los receptores de un injerto renal 6. La infección por Toxoplasma gondii en el paciente con TOS presenta una elevada mortalidad. Clínicamente se suele manifestar en forma de alteración neurológica focal secundaria a abscesos cerebrales 4, 6. Existen otras infecciones menos frecuentes, entre las que podemos señalar: virus varicela-zóster, virus herpes 7 y 8, virus de Epstein-Barr, infección por Pneumocistis jiroveci y Leishmaniasis 4, 6. 39 II. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS “Las ideas no duran mucho. Hay que hacer algo con ellas” Santiago Ramón y Cajal (1852-1934). Premio Nobel de Medicina, 1906 “Si una pregunta puede siquiera formularse, también puede responderse” Ludwig Wittgenstein (1889-1951); Tractatus LógicoPhilosophicus, p.181 40 Hipótesis y Objetivos 41 II.1 HIPÓTESIS Las infecciones urinarias representan la causa más frecuente de infección después del trasplante renal y uno de los principales motivos de rehospitalización tras el alta. Identificar los factores de riesgo de las infecciones urinarias e intentar establecer un modelo para predecirlas podría evitar la aparición de las mismas o su recurrencia, disminuyendo así la resistencia a antibióticos y la gravedad de las mismas. Paralelamente, esto podría disminuir la tasa de rehospitalización postrasplante. II.2 OBJETIVOS 1. Objetivo principal - Analizar la frecuencia de infecciones urinarias en pacientes trasplantados renales en el primer año postrasplante, así como los factores de riesgo más importantes de las mismas, con el fin de establecer un modelo predictivo (nomograma). 2. Objetivos secundarios - Analizar la frecuencia de infecciones urinarias durante el ingreso, y los factores de riesgo asociados. - Analizar la frecuencia de infecciones urinarias tras el alta y un mes postrasplante, y los factores de riesgo relacionados. Hipótesis y objetivos 42 - Establecer un modelo predictivo de infecciones urinarias durante el ingreso, tras el alta y un mes postrasplante. - Analizar la frecuencia de infecciones urinarias recurrentes y recidivantes. - Analizar la tasa de rehospitalizaciones secundarias a infecciones urinarias. - Analizar la relación de las infecciones urinarias con la supervivencia del injerto y del paciente. 43 III. MÉTODOS “El método de investigación científica no es sino la expresión necesaria de la modalidad de trabajo de la mente humana” Thomas Henry Huxley (1825-1895). Biólogo y filósofo británico. “Parecía que habíamos llegado al final del camino y resulta que era sólo una curva abierta a otro paisaje y a nuevas curiosidades” José Saramago. Premio Nobel de Literatura, 1998. Métodos 50 - Esteroides y Micofenolato Mofetil (CELLCEPT®). Misma pauta que el apartado anterior. B. PACIENTES DE ALTO RIESGO INMUNOLÓGICO - Inducción con Timoglobulina. Una dosis preoperatoria de 1.5 mg/kg, y postoperatoria de 1.5 mg/kg/día hasta completar 7 dosis. Disminuimos la dosis a la mitad si leucocitos < 3.000/mm3 y plaquetas < 80.000/mm3. Suspendemos la administración si leucocitos < 1.500/mm3 o plaquetas < 40.000/mm3. En los casos en que la dosis diaria se disminuya por algún efecto secundario, intentamos prolongar los días de administración hasta completar 10 mg/kg. - Tacrolimus de liberación prolongada (ADVAGRAF®). Una dosis preoperatoria de 0.12 mg/kg, y postoperatoria de 0.12 mg/kg/día. Mientras el paciente este recibiendo Timoglobulina, mantenemos niveles entre 7 y 10 ng/ml. Un día antes de terminar la administración de Timoglobulina aumentamos dosis a 0.25 mg/kg/día para intentar alcanzar los niveles en sangre recomendados (Días 7 al 90: 10 - 15 ng/ml. A partir del día 91: 5 - 10 ng/ml). - Esteroides. Seguimos la misma pauta que en el primer apartado (primer trasplante renal), con la diferencia de que la diminución de la dosis se prolonga hasta los 3-4 meses. Métodos 51 - Micofenolato Mofetil (CELLCEPT®). La dosis preoperatoria es de 1 gramo vía oral, y la postoperatoria de 500 mg una hora antes del desayuno y de la cena mientras que esté recibiendo tratamiento con Timoglobulina. Un día antes de terminar la administración de Timoglobulina aumentamos la dosis hasta 1 g una hora antes del desayuno y de la cena (ajustamos según cifras de leucocitos y plaquetas). A partir del primer mes reducimos progresivamente de la dosis hasta alcanzar 500 mg/12 horas. En caso de intolerancia digestiva o cualquier otra condición médica que impida el uso de Micofenolato Mofetil, utilizamos Ácido micofenólico (Myfortic). C. DONANTES CON CRITERIOS EXPANDIDOS Se definieron acorde a los criterios de la UNOS de Port y Metzger modificados 77: • Donante ≥ 60 años • Donante 50-60 años con al menos 2 de estas condiciones: o Muerte cardiovascular (IAM ó ACV isquémico). o Presencia de HTA. o Creatinina sérica > 1.5 mg/dl. - Inducción con monoclonales anti CD 25: Basiliximab (Simulect®). Una dosis preoperatoria de 20 mg iv, y una segunda dosis de 20 mg al cuarto día. - Esteroides. Seguimos la misma pauta que en el primer apartado (primer trasplante renal), con la diferencia de que la diminución de la dosis se prolonga hasta los 2 meses. Métodos 52 - Tacrolimus de liberación prolongada (ADVAGRAF®). Iniciamos la admistración de tacrolimus cuando se comprueba mejoría de la función renal por el descenso de las cifras de creatinina en sangre, y en todo caso como máximo el tercer día postrasplante. La dosis de inicio es de 0.1 mg/kg/día, con el objetivo de mantener niveles en sangre entre 5-8 ng/ml. - Micofenolato Mofetil (CELLCEPT®). Seguimos la misma pauta que en el primer apartado (primer trasplante renal), con la diferencia de que la reducción de la dosis se inicia a partir del primer mes. D. RIÑONES EXTRADOS EN ASISTOLIA - Inducción con Timoglobulina. Una dosis preoperatoria de 1.5 mg/kg, y postoperatoria de 1 mg/kg/día entre 5 y 7 dosis, según evolución. Ajustamos dosis igual que en el segundo apartado (pacientes de alto riesgo inmunológico). - Esteroides. Misma pauta que en el primer apartado (primer trasplante renal). - Tacrolimus de liberación retardada (ADVAGRAF®). Se inicia la administración de tacrolimus cuando se comprueba mejoría de la función renal por el descenso de las cifras de creatinina en sangre (entre el 3er y 5º día), nunca después del 5º día. La dosis de inicio es de 0.12 mg/kg/día, con el objetivo de mantener niveles en sangre entre 5-8 ng/ml. Una vez superada la fase de retraso de función renal, hasta el día 90 mantenemos niveles de 8 -12 ng/ml. A partir del día 91, 5 -10 ng/ml. En pacientes estables y que no Métodos 53 hayan tenido episodios de rechazo agudo, mantenemos niveles en el rango bajo, entre 5 y 7 ng/ml. - Micofenolato Mofetil (CELLCEPT®). Seguimos la misma pauta que en el segundo apartado (pacientes de alto riesgo inmunológico), con la diferencia de que disminuimos la dosis a partir del día 15. E. TRASPLANTE RIÑÓN-PÁNCREAS - Esteroides. Administramos una dosis preoperatoria de 6-Metil-Prednisolona de 500 mg iv, y postoperatoria el primer y el segundo día de 125 mg. A partir del día 3, prednisona 30 mg/día. A partir del día 14 de evolución la dosis se va reduciendo de la siguiente forma: Dos meses: 20 mg/día. Tres meses: 10 mg/día. Cuatro meses: 5 mg/día. Dosis de mantenimiento: 5 mg/día a partir del 4º mes. - Micofenolato Mofetil (CELLCEPT®). Administramos una dosis preoperatoria de 1 gramo, y postoperatoria de 500 mg mientras que el paciente esté recibiendo tratamiento con Timoglobulina. Posteriormente, aumentamos la dosis hasta 1 g/12 horas durante el primer mes. Después del primer mes, disminuimos la dosis progresivamente en un periodo de dos semanas hasta alcanzar 500 mg/12 horas como dosis de mantenimiento. - Timoglobulina. Dosis preoperatoria de1.5 mg/kg (si el receptor es VHC positivo, en lugar de Timoglobulina recibe Basiliximab), y postoperatoria de 1.5 mg/kg/día durante los cinco primeros días. Métodos 54 - Tacrolimus. Administramos una dosis de 0.01 mg/kg/día los 4 primeros días, para mantener niveles 6-8 ng/ml. A partir de 5º día y hasta completar el primer mes mantenemos niveles entre 8 y 12 ng/ml. Después del primer mes mantenemos niveles de 5-10 ng/ml. III.5 PROFILAXIS ANTI-INFECCIOSA Antibacteriana: Cefotaxima 1 gr iv pretrasplante. En pacientes que vayan a recibir un trasplante combinado riñón-páncreas: Ampicilina 2 g y Ceftriaxona 1 g iv pretrasplante. En los alérgicos a betalactámicos, Ciprofloxacino 200 mg iv pretrasplante. Profilaxis del Pneumocistis carinii: Trimetoprim-Sulfametoxazol (TMP-SMX) 80/400 mg diarios durante 6 meses, en todos los pacientes (salvo alérgicos). En casos de alergia se administraron aerosoles de pentamidina. Profilaxis del CMV: En los casos de donante con anticuerpos IgG positivo y receptor con anticuerpos IgG negativo, profilaxis con ganciclovir 1.25 mg/Kg/día iv y valganciclovir 450 mg/día oral durante 6 meses, ajustado a función renal. En los casos de donante con anticuerpos IgG positivo o negativo y receptor con anticuerpos IgG positivo, profilaxis con ganciclovir iv y valganciclovir oral durante 3 meses. En los casos de donante con anticuerpos IgG negativo y receptor con anticuerpos IgG negativo, no se hace profilaxis. Seguimiento estrecho por PCR CMV en sangre en pacientes que hayan recibido Timoglobulina. Métodos 55 III.6 IMPLANTACIÓN DEL CATÉTER URETERAL Y LA SONDA VESICAL La decisión de implantar un catéter ureteral dependía de las características del donante y/o del receptor. En los casos de vejigas atróficas, donantes añosos o cirugía de implante vesical complicada, o en casos de dudas de viabilidad de la anastomosis uretero-vesical se dejaba insertado un tutor ureteral. La retirada de estos catéteres se realizaba en un plazo de cuatro semanas, y se administraba profilaxis antibiótica con Ciprofloxacino que comenzaba dos días antes de la retirada, hasta completar cinco días. La sonda vesical se retiraba al sexto día, salvo otra indicación por parte del cirujano. En los pacientes diabéticos, se retrasaba la retirada de la sonda hasta el décimo día. III.7 TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES URINARIAS De acuerdo a las guías de práctica clínica, los pacientes que presentan clínica miccional y cultivos positivos recibían tratamiento empírico durante 3-4 días, previa extracción de urocultivo. El tratamiento antibiótico posterior se mantenía acorde a los resultados del antibiograma. La duración de tratamiento se prolongaba hasta 14-21 días en el caso de pielonefritis 4, 10. Este estudio se realizó siguiendo las Normas de Buena Práctica Clínica y Declaración de Helsinki. Métodos 56 III.8 CÁLCULO DEL TAMAÑO MUESTRAL DE INFECCIONES URINARIAS EN TRASPLANTE RENAL Actualmente entre un 35-40% de los pacientes con trasplante renal sufren algún episodio de ITU durante el primer año postrasplante 10, 19. Pretendemos estudiar la incidencia de ITU en el primer año después del trasplante en pacientes que recibieron un injerto renal normofuncionante durante 30 meses consecutivos (enero 2012 – julio 2014). Durante los últimos años nuestra actividad de trasplante renal oscila alrededor de 120 pacientes por año. Por tanto, el número de enfermos necesario para conocer la incidencia de ITU durante el periodo de estudio, con una precisión absoluta de 2 y un intervalo de confianza del 95%, es de 312. Si tenemos en cuenta unas pérdidas previstas del 10%, la muestra de pacientes necesaria para estudiar al menos una incidencia de ITU del 40% en esta población, será aproximadamente 340 enfermos (Epidat 3.1). III.9 ANÁLISIS ESTADÍSTICO Los resultados descriptivos para variables continuas se expresan como media ± DS, excepto si se considera que no siguen una distribución normal, en cuyo caso se expresan como mediana y rango intercuartílico (RIC). Para las variables cualitativas se indica el porcentaje y el intervalo de confianza (IC) del 95%. Dividimos a los pacientes en varios grupos, de acuerdo a la presencia o ausencia de infección urinaria en el primer año postrasplante, durante el ingreso, después del alta o Métodos 57 treinta días tras la cirugía. Comparamos datos demográficos y clínicos de pacientes trasplantados renales que presentaron algún episodio de infección urinaria en el primer año postrasplante, con aquellos que no la presentaron. El análisis comparativo de grupos se realizó aplicando el test de t-Student o la prueba no paramétrica de Mann-Whitney cuando no se consideró aceptable utilizar la distribución de probabilidad normal. Para variables cualitativas se empleó el test de la Chi-cuadrado y la prueba exacta de Fisher. El análisis de supervivencia de pacientes e injertos, se realizó por el método de Kaplan-Meier y las comparaciones estadísticas con el test logrank. Se realizó un análisis de regresión logística para determinar los posibles factores de riesgo asociados a las ITU que ocurrieron durante el ingreso del trasplante. Se estimaron modelos de riesgos proporcionales por el método de regresión de Cox, univariante y multivariante, para analizar factores de riesgo para las ITU que se presentaron a lo largo del primer año postrasplante en general (incluye ITU durante el ingreso), después del alta y las ITU que ocurrieron un mes tras la cirugía. A partir de esos modelos de regresión se realizó un nomograma para calcular la probabilidad de infecciones urinarias en cada grupo de estudio: ITU en el primer año postrasplante, durante el ingreso, tras el alta y 30 días después del trasplante. Como medida de la capacidad predictiva de esos modelos se construyó la curva ROC correspondiente y se calculó el área bajo la curva (AUC). Para los modelos de Cox se indica así mismo el Índice de Concordancia C. Métodos 58 Se utilizó el modelo "hurdle" (barrera) para estudiar los posibles factores de riesgo asociados, no sólo a la probabilidad de alguna ITU postrasplante, sino también el número de ITU por paciente. Este modelo consta de dos componentes, una modela la probabilidad de aparición o no del evento (en este caso ITU); si el suceso se produce la otra parte modela el recuento de sucesos. Para ello combina un modelo de regresión logística (probabilidad de tener o no alguna ITU postrasplante) y un modelo de Poisson (estimación del ln(media) del número de ITU postrasplante, para los que tienen al menos una ITU). En concreto usamos un modelo "hurdle" con diferentes variables en cada parte del mismo. En todos los análisis el valor p menor de 0.05 se ha considerado como punto de corte para valorar la significación estadística. El tratamiento estadístico de las variables se ha realizado con el programa SPSS 15.0 Inc., Chicago, IL., con el R statistical software (http://www.r-project.org) (versión 3.1.2) y con el AlcEst (Alce Ingeniería, versión 1.9.26). 59 IV. RESULTADOS “Cuando una anomalía estadística es reiterativa, o muy notable, se busca una causa. Ello ha permitido desarrollar nuevos fármacos o determinar factores de riesgo de enfermedades para el caso de poblaciones enteras” Max Planck (1858-1947). Físico. Premio Nobel Física 1918. La teoría cuántica. La revolución de lo muy pequeño p. 153 “Hoy se pueden calcular cosas que no podemos ver” Martinus Veltman (1931-1999). Físico holandés. Premio Nobel de Física 1999 Resultados 66 Figura 5. Causas de IRC en los receptores Para el 89.8% de los pacientes estudiados se trataba de su primer trasplante renal. El 10.2% restante eran retrasplantes (segundo trasplante: 8.3%, tercer trasplante: 1.9%). El 89.8% de los pacientes recibieron trasplante de donante fallecido. De éstos, el 80.1% fueron receptores de trasplante renal aislado, el 4% recibieron trasplante renal doble, el 3.7% trasplante combinado riñón-páncreas, el 0.9% páncreas después de riñón y otro 0.9 % trasplante riñón-hígado. La frecuencia de trasplante de vivo fue del 10.2% El tiempo medio de estancia en diálisis fue de 34.2 ± 24.9 meses (rango 0 – 169). El 3.1% de los pacientes se trasplantaron en situación de prediálisis, el 11.2% recibían diálisis peritoneal, y la mayor parte (el 85.7%) estaban en programa de hemodiálisis periódicas. 22,4% 16,5% 13,4% 6,2% 7,8% 22,0% 11,8% 0,0% 5,0% 10,0% 15,0% 20,0% 25,0% Resultados 67 El 10.2% de los receptores tenían CUMS patológico pretrasplante. De los 322 receptores, el 21.7% presentaban DM pretrasplante. IV.2.2 CARACTERÍSTICAS GENERALES DEL TRASPLANTE Los datos de la inmunosupresión por intención de tratar, función retrasada del injerto (FRI) y tiempo de isquemia fría (TIF), así como los relacionados con el tutor y la sonda vesical, se muestran en la tabla 3. El 96% de los participantes recibieron tacrolimus, micofenolato mofetilo y esteroides. Tan sólo 15.8% no recibió inducción. Del 84.2% que recibieron inducción, el 46% lo hizo con Basiliximab y el 38.2% con Timoglobulina (Figura 6). La tasa de FRI fue de 33.9%. El TIF fue de 13.75 ± 5.19 horas (rango 0.2 – 27.5). Resultados 68 Figura 6. Tratamiento de inducción El tutor ureteral se implantó en el 77.3% de los casos, según criterio del cirujano responsable de cada intervención. La sonda vesical se retiró en más de la mitad de los pacientes antes de los siete días (66.5%), en función a la presencia o no de DM pretrasplante y otras indicaciones del cirujano. 15,80% 46% 38,20% No inducción Basiliximab Timoglobulina Resultados 69 Tabla 3. Características generales del trasplante Inmunosupresión (%) - Tacrolimus-MMF-Prednisona 309 (96) - Otros 13 (4) Inducción (%) - No 51 (15.8) - Basiliximab 148 (46) - Timoglobulina 123 (38.2) FRI (%) 109 (33.9) TIF (horas) (media ± DE) 13.75 ± 5.19 Tutor ureteral (%) 249 (77.3) Retirada sonda (≤7 vs > 7 días) (%) 214 / 108 (66.5 / 33.5) IV.2.3 CARACTERÍSTICAS DE LA EVOLUCIÓN DE LOS RECEPTORES Las características de la evolución de la función renal y de los niveles de tacrolimus, así como los días de ingreso hospitalario por trasplante renal y el número de pacientes con retirada de esteroides, se presentan en la tabla 4. La retirada de esteroides se produjo sólo en un 2.5%. La media de los días de ingreso fue de 12.30 ± 10.40 días (rango 6 – 117), y la mediana de 9 días (RI = 7). Resultados 70 La media de Cr sérica al mes, 6 meses y un año fue de 1.75 ± 0.92, 1.70 ± 0.82 y 1.48 ± 0.58 mg/dl, respectivamente. En cuanto a los niveles de tacrolimus, la media al mes, 6 meses y un año fue de 9.47 ± 2.82, 8.20 ± 2.06 y 7.28 ± 2.07, respectivamente. Tabla 4. Características de la evolución de los receptores Días de ingreso (media ± DE) 12.30 ± 10.40 Retirada de esteroides (%) 8 (2.5) FG mes 1 (media ± DE) 49.57 ± 23.38 Cr s mes 1 (media ± DE) 1.75 ± 0.92 Niveles tacrolimus mes 1 (media ± DE) 9.47 ± 2.82 Niveles tacrolimus mes 1 (normal / alto) (%) 199 / 123 (61.8 / 38.2) FG mes 6 (media ± DE) 49.61 ± 21.83 Cr s mes 6 (media ± DE) 1.70 ± 0.82 Niveles tacrolimus mes 6 (media ± DE) 8.20 ± 2.06 FG 1 año (media ± DE) 56.73 ± 22.79 Cr s 1 año (media ± DE) 1.48 ± 0.58 Niveles tacrolimus 1 año (media ± DE) 7.28 ± 2.07 IV.2.4 CARACTERÍSTICAS DE LAS COMPLICACIONES POSTRASPLANTE INFECCIONES URINARIAS La clasificación de las infecciones urinarias en el primer año postrasplante y el número de ITU en cada paciente, se muestran en la tabla 5 y 6. Resultados 71 Incidencia de las infecciones urinarias El 53.72% de los 322 pacientes estudiados (n = 173) no presentaron ninguna ITU. El 46.27% (n = 149) presentaron al menos un episodio de ITU durante el periodo de seguimiento. Un episodio aislado de ITU ocurrió en el 18.63% de los pacientes (n = 60), y más de un episodio se observó con una frecuencia del 27.64 % (n = 89). El 15.21% de los pacientes (n = 49) presentaron alguna ITU durante el ingreso, y el 37.57% (n = 121) tras el alta. La frecuencia de ITU recurrente fue del 4.03%, y recidivante del 20.49% (tabla 5). Tabla 5. Clasificación de las ITU en el primer año postrasplante n % ITU global (≥ 1 episodio) 149 46.27 ITU 1 episodio 60 18.63 ITU > 1 episodio 89 27.64 - ITU 2 episodios 37 11.49 - ITU >2 episodios 52 16.15 ITU durante el ingreso 49 15.21 ITU tras el alta 121 37.57 ITU > 30 días 109 33.85 ITU recurrente / recidivante 13 / 66 4.03 / 20.49 Resultados 72 Tabla 6. Número de ITU en cada paciente Número de ITU n % 0 173 53.73 1 60 18.63 2 37 11.49 3 15 4.66 4 11 3.42 5 10 3.11 6 5 1.55 7 8 2.48 8 1 0.31 9 2 0.62 Total 322 100 Del total de pacientes en los que observamos ITU durante el ingreso, el 42.9% (21 / 49 pacientes), presentaron ITU durante el seguimiento. Por otra parte, de los pacientes en los que no encontramos ninguna ITU durante el periodo de ingreso, 100 pacientes sí que las presentaron tras el alta (36.6%). Del total de infecciones observadas (385 episodios de ITU) en los 322 pacientes de nuestro trabajo, el 42.34% ocurrieron en los primeros tres meses, el 25.19% entre el tercer y el sexto mes, y el 32.47% en los últimos seis meses (figura 7, tabla 7). Resultados 73 Figura 7. Frecuencia de ITU postrasplante según el periodo de estudio Fueron necesarios 77 ingresos por pielonefritis (el 20% de todos los episodios de ITU) tras el alta del ingreso por trasplante. En 12 de estos ingresos se presentó sepsis secundaria a la infección urinaria. Uropatógenos La distribución de los uropatógenos responsables de las ITU acorde al mes de seguimiento se muestra en las tabla 7. El más frecuente de todos fue E. coli (42.08%), seguido por Klebsiella pneumoniae BLEE (14.55%), E. coli BLEE (13.51%), 42,34% 25,19% 32,47% 0,00% 5,00% 10,00% 15,00% 20,00% 25,00% 30,00% 35,00% 40,00% 45,00% < 3 meses 3 - 6 meses 6 -12 meses % ITU (total) periodo de estudio Resultados 74 Enterococcus faecalis (10.13%) y Pseudomona aeruginosa (5.97%). A más distancia encontramos a Enterobacter, Proteus, Klebsiella pneumoniae y Enterococcus faecium (figuras 8, 9, 10 y 11). E. coli fue la bacteria más frecuente en cada uno de los meses de seguimiento. Tabla 7. Distribución de agentes causales responsables de ITU en tres periodos < 3 meses (%) 3 - 6 meses (%) 6 -12 meses (%) Total (%) Acinetobacter baumanii 2 (1,23) 0 (0,00) 0 (0,00) 2 (0.52) Escherichia coli 64 (39,26) 51 (52,58) 47 (37,60) 162 (42.08) Escherichia coli BLEE 22 (13,50) 15 (15,46) 15 (12,00) 52 (13.51) Enterobacter cloacae 9 (5,52) 1 (1,03) 8 (6,40) 18 (4.68) Enterococcus faecalis 23 (14,11) 6 (6,19) 10 (8,00) 39 (10.13) Enterococcus faecium 3 (1,84) 2 (2,06) 1 (0,80) 6 (1.56) Klebsiella penumoniae 0 (0,00) 3 (3,09) 5 (4,00) 8 (2.08) Klebsiella pneumoniae BLEE 14 (8,59) 13 (13,40) 29 (23,20) 56 (14.55) Proteus mirabilis 3 (1,84) 2 (2,06) 5 (4,00) 10 (2.6) Proteus mirabilis BLEE 0 (0,00) 0 (0,00) 1 (0,80) 1 (0.26) Cándida albicans 4 (2,45) 1 (1,03) 0 (0,00) 5 (1.30) Pseudomona aeruginosa 17 (10,43) 3 (3,09) 3 (2,40) 23 (5.97) Pseudomona stutzeri 1 (0,61) 0 (0,00) 0 (0,00) 1 (0.26) Staphylococcus epidermidis 1 (0,61) 0 (0,00) 1 (0,80) 2 (0.52) total 163 (42.34) 97 (25.19) 125 (32.47) 385 (100) Resultados 75 Figura 8. Uropatógenos responsables de las ITU en los primeros 3 meses postrasplante Figura 9. Uropatógenos responsables de las ITU entre el tercer y el sexto mes postrasplante 2 64 22 9 23 30 14 304 17 1 1 0 10 20 30 40 50 60 70 0 51 15 1 6 23 13 20130 0 0 10 20 30 40 50 60 Resultados 82 Figura 12. Curva supervivencia de Kaplan-Meier de los receptores en el primer año postrasplante 90 d ´ ıas 365 d ´ ı as S u p ervi v encia % 99.7 96.6 LI IC 95 % 99 .0 95.0 LS IC 95 % 100 .0 9 8.6 8 .0 In icio 90 d ´ ı as 365 d ´ ı as En r i es go 322 321 305 Resultados 83 Figura 13. Curva supervivencia de Kaplan-Meier de los injertos en el primer año postrasplante 90 d ´ ıas 365 d ´ ı as Su p ervi v encia % 99.7 95.6 LI IC 95 % 99 .0 93 LS IC 95 % 100 .0 97 . 9 In ic io 90 d ´ ı as 365 d ´ ı as En r i es go 322 321 305 Resultados 84 IV.3 INFECCIONES URINARIAS EN EL PRIMER AÑO POSTRASPLANTE El 46.27% de los pacientes de nuestro estudio (n = 149) presentaron algún episodio de infección urinaria durante el periodo de seguimiento. En la figura 14 se representa la probabilidad de alguna ITU postrasplante mediante el método de Kaplan-Meier, y en la figura 15 expresado en hazard rate. Figura 14. Probabilidad de algún episodio de ITU postrasplante (Kaplan – Meier) Inicio 30 días 60 días 90 d ´ ıas 120 días 24 0 días 365 d ´ ı as En riesgo 322 242 221 208 196 180 168 30 días 60 días 90 d ´ ıas 120 días 240 días 365 d ´ ı as Su p ervi v encia % 25. 2 31.4 35. 1 38. 8 43. 5 46. 4 LI IC 95 % 20. 3 26. 1 29. 7 33.3 37. 9 40. 6 LS IC 95 % 29.7 36. 3 40. 1 43. 9 48. 7 51.6 Resultados 85 Figura 15. Probabilidad de presentar algún episodio de ITU postrasplante (Hazard rate) IV.3.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS PACIENTES CON Y SIN INFECCIONES URINARIAS EN EL PRIMER AÑO POSTRASPLANTE En las tablas 13 y 14 se muestran las características generales de los donantes y receptores de nuestro trabajo, según la presencia o ausencia de ITU. El tipo de donante (vivo o cadáver) y causa de exitus de los mismos, fueron similares en ambos grupos. Resultados 86 Es de destacar que la edad media de los donantes y los receptores en el grupo sin ITU fue significativamente menor que en el grupo con ITU (p = 0.001 y p = 0.002, respectivamente). Además, el porcentaje de mujeres fue menor en ambos grupos, de forma estadísticamente significativa (p = 0.001). Encontramos una tendencia hacia la significación estadística en pacientes con CUMS patológico pretrasplante (p = 0.081). No encontramos diferencias significativas en ambos grupos de trabajo en el tipo de trasplante, la etiología de la IRC, el número de trasplante (primero o retrasplante), tiempo en diálisis, técnica de diálisis y presencia de DM pretrasplante. Cuando estudiamos los datos basales del trasplante, encontramos diferencias en la FRI entre ambos grupos (p = 0.001). Observamos una tendencia hacia la significación estadística en la retirada de la sonda vesical (p = 0.096). No encontramos diferencias en cuanto al tratamiento inmunosupresor y de inducción, TIF, retirada de esteroides o implantación de tutor ureteral. Al analizar los datos de la evolución postrasplante, observamos diferencias significativas en los días de ingreso (p = 0.003), mayor en el grupo con ITU. También encontramos diferencias significativas entre ambos grupos en la aparición de complicaciones urológicas a lo largo del primer año (p = 0.001). Los pacientes del grupo con ITU presentaron de forma significativa un mayor número de complicaciones que requirieron maniobras urológicas (62.7% frente a 37.3%). Asi mismo, encontramos diferencia al estudiar las infecciones y hospitalizaciones por otras causas (p = 0.021 y 0.001, respectivamente). Podemos señalar una tendencia hacia la significación estadística en la infección por CMV (p = 0.054). Sin embargo, no encontramos Resultados 87 diferencias entre ambos grupos cuando analizamos viruria y viremia BK y aparición de rechazo agudo. Tampoco encontramos diferencias en la supervivencia de los receptores y los injertos en ambos grupos. Sin embargo, sí observamos diferencias en la función renal a lo largo del estudio, medida con eGFR CK-EPI al mes, seis meses y un año (p = 0.006, p = 0.024 y p = 0.019, respectivamente). Tabla 13. Características de los donantes con o sin ITU en el primer año postrasplante Pacientes Sin ITU (n = 173) Pacientes Con ITU (n = 149) p Edad donante (años) (media ± DE) 52.57 ± 15.64 58.04 ± 14.30 0.001 Causa exitus donante (%) 0.113 - ACV 104 (51.5) 98 (48.5) - TCE 22 (47.8) 24 (52.2) - Asistolia 15 (55.6) 12 (44.4) - Otras 12 (85.7) 2 (14.3) Tipo de trasplante (%) 0.403 - Vivo 20 (60.6) 13 (39.4) - fallecido 153 (52.9) 136 (47.1) Resultados 88 Tabla 14. Características de los receptores con o sin ITU en el primer año postrasplante Pacientes Sin ITU (n = 173) Pacientes Con ITU (n = 149) p Género (%) 0.001 - femenino 44 (39.4) 65 (59.6) - masculino 129 (60.6) 84 (40.4) Edad receptor (años) (media ± DE) 51.38 ± 13.68 56.04 ± 12.66 0.002 Etiología IRC (%) 0.888 - Glomerular primaria 38 (52.8) 34 (47.2) - Diabetes 23 (53.5) 20 (46.5) - PQR 27 (50.9) 26 (49.1) - Intersticial 14 (53.8) 12 (46.2) - Nefroangiosclerosis 11 (44) 14 (56) - No filiada 42 (59.2) 29 (40.8) - Otras 18 (56.3) 14 (43.8) Número de trasplante (%) 0.524 - Primero 157 (54.3) 132 (45.7) - retrasplante 16 (48.5) 17 (51.5) Tiempo en diálisis (meses) (media ± DE) 32.53 ± 25.11 37.12 ± 25.15 0.104 Prediálisis (%) 8 (80) 2 (20) 0.099 HD / DP (%) 144 (87.27) / 21 (12.73) 132 (89.79) / 15 / (10.21) 0.480 CUMS patológico (%) 13 (39.4) 20 (60.6) 0.081 Diabetes pretrasplante (%) 36 (51.4) 34 (48.6) 0.663 Tratamiento inmunosupresor (%) 0.576 - Tacrolimus-MMFPrednisona 167 (54) 142 (46) - otros 6 (46.2) 7 (53.8) Inducción (%) 146 (84.4) 125 (83.9) 0.902 Basiliximab / Timoglobulina (%) 78 (53.42) / 68 (46.58) 70 (56.0) / 55 (44.0) 0.671 FRI (%) 44 (40.4) 65 (59.6) 0.001 TIF (horas) (media ± DE) 13.52 ± 5.43 14.02 ± 4.91 0.389 Días de ingreso (media ± DE) 10.75 ± 8.44 14.15 ± 11.97 0.003 Retirada de esteroides (%) 5 (62.5) 3 (37.5) 0.614 Tutor ureteral (%) 135 (54.2) 114 (45.8) 0.745 Retirada sonda > 7 días (%) 51 (47.2) 57 (52.8) 0.096 Complicaciones urológicas ≥ 1 (%) 28 (37.3) 47 (62.7) 0.001 - durante el ingreso 9 (40.9) 13 (59.1) 0.389 Otras infecciones ≥ 1 (%) 11 (34.4) 21 (65.6) 0.021 Otras hospitalizaciones ≥ 1 (%) 42 (40.4) 62 (59.6) 0.001 CMV (%) 31 (43.7) 40 (56.3) 0.054 - CMV en el mes 1 1 (100) 0 (0) 0.082 Viruria BK (%) 32 (53.3) 28 (46.7) 0.946 Viremia BK (%) 17 (58.6) 12 (41.4) 0.580 RA (%) 23 (46.9) 26 (53.1) 0.301 - RA en el mes 1 10 (30.3) 23 (69.7) 0.614 eGFR 1 mes (media ± DE) 52.87 ± 23.53 45.74 ± 22.70 0.006 eGFR 6 meses (media ± DE) 52.18 ± 21.30 46.61 ± 22.13 0.024 eGFR 1 año (media ± DE) 59.54 ± 21.60 53.41 ± 23.77 0.019 Receptores vivos al año (%) 169 (54.3) 142 (45.7) 0.240 Injertos funcionantes al año (%) 168 (54.5) 140 (45.5) 0.167 Resultados 89 En la figura 16 mostramos la relación entre las ITU postrasplante y el eGFR según el tiempo de evolución. Figura 16. Relación entre ITU postrasplante y eGFR al mes, 6 meses y 1 año IV.3.2 FACTORES DE RIESGO DE LAS INFECCIONES URINARIAS EN EL PRIMER AÑO POSTRASPLANTE. ANÁLISIS UNIVARIANTE. En la tabla 15 se representan los resultados obtenidos al ajustar un modelo de riesgos proporcionales de Cox univariante para cada uno de los factores. En el análisis univariante para la aparición de alguna infección urinaria a lo largo del primer año postrasplante, los únicos factores que se asociaron de forma significativa 0 10 20 30 40 50 60 70 1 mes 6 meses 1 año eGFR Tiempo de seguimiento sin ITU con ITU Resultados 90 fueron la edad del donante y del receptor, el sexo femenino y la FRI, con una HR de 1.02, 1.02, 1.65 y 1.74 respectivamente. El tiempo en diálisis no alcanzó significación estadística, pero sí que presenta relevancia clínica (p = 0.06). Tabla 15. Regresión de Cox para infecciones urinarias postrasplante, modelo univariante B HR (IC 95%) HR.inf. HR.sup. p Edad donante 0.01 1.02 1.01 1.03 0.0009 Donante fallecido 0.21 1.24 0.70 2.20 0.4536 Sexo femenino 0.50 1.65 1.20 2.29 0.0023 Edad receptor 0.01 1.02 1.00 1.03 0.0071 GMN primaria 0,15 1.17 0.66 2.09 0.5800 Retrasplante 0.165 1.18 0.71 1.96 0.5192 Tiempo en diálisis 0,01 1.01 1.00 1.01 0.0609 Diálisis vs prediálisis 0,87 2.41 0.59 9.73 0.2160 DP vs HD 0,19 1.22 0.72 2.08 0.4644 Días de ingreso - 0.03 0.97 0.94 1.00 0.0510 CUMS patológico 0.31 1.37 0.85 2.19 0.1952 Diabetes pretrasplante 0.11 1.12 0.76 1.64 0.5729 Inducción - 0,08 0.92 0.59 1.42 0.6960 FRI 0.55 1.74 1.25 2.40 0.0009 TIF 0.01 1.01 0.98 1.04 0.5672 Tutor ureteral - 0,08 0.92 0.63 1.34 0.6679 Retirada sonda > 7 días 0.13 1.14 0.82 1.59 0.4140 Complicaciones Urológicas en ingreso 0.29 1.34 0.76 2.37 0.3090 CMV en mes 1 0.21 1.24 0.86 1.79 0.2340 RA en el mes 1 0.03 1.04 0.49 2.20 0.9020 Resultados 91 IV.3.3 FACTORES DE RIESGO DE LAS INFECCIONES URINARIAS EN EL PRIMER AÑO POSTRASPLANTE. ANÁLISIS MULTIVARIANTE Dada la correlación existente entre FRI y tiempo en diálisis (r = 0.285, p < 0.001), realizamos dos modelos multivariantes para conocer los factores de riesgo asociados a las ITU que se presentan en el primer año postrasplante (tabla 16 y 17). En el modelo 1 incluimos sexo femenino, edad del receptor y FRI, con una HR de 1.73, 1.01 y 1.60, respectivamente. En el modelo 2 incluimos sexo femenino, edad del receptor y tiempo en diálisis. Los factores más significativos en este caso fueron el sexo femenino y la edad del receptor, con una HR de 1.79 y 1.02 respectivamente; el tiempo en diálisis no alcanzó significación estadística, sin embargo, al igual que en el análisis univariante, tiene relevancia clínica (HR = 1.00, p = 0.054). Tabla 16. Regresión de Cox para infecciones urinarias postrasplante, modelo multivariante. Modelo 1. B HR (IC 95%) HR. i nf . HR. su p. p Sexo femenino 0,54 1.73 1.24 2.40 < 0.001 Edad r ece pt or 0,01 1.01 1.00 1.03 < 0.05 FRI 0,47 1.60 1.14 2.22 < 0.01 Tabla 17. Regresión de Cox para infecciones urinarias postrasplante, modelo multivariante. Modelo 2. B HR (IC 95%) HR. i nf . HR. su p. p Sexo femenino 0,58 1.79 1.29 2.48 < 0.001 Edad r ece pt or 0,01 1.02 1.00 1.03 < 0.01 Tiempo en diálisis 0,07 1.00 0.99 1.01 0.054 Resultados 98 Figura 22. Probabilidad de ITU durante el ingreso (Hazard – Rate). IV.4.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS PACIENTES CON Y SIN INFECCIONES URINARIAS DURANTE EL INGRESO Las características generales de los pacientes del estudio en los que se observó alguna infección urinaria durante el ingreso del trasplante frente a los que no la presentaron, se muestran en la tabla 18. Encontramos diferencias significativas entre ambos grupos de trabajo, para la edad de donante y receptor, tiempo en diálisis, DM pretrasplante, FRI, retirada de la sonda por Resultados 99 encima de 7 días y días de ingreso. No se observaron diferencias para el resto de variables. Tabla 18. Características de los pacientes con y sin ITU durante el ingreso Pacientes Sin ITU (n = 273) Pacientes Con ITU (n = 49) p Edad donante (años) (media ± DE) 54.21 ± 15.60 60.04 ± 12.18 0.014 Tipo de trasplante (%) 0.991 - vivo 28 (84.8) 5 (15.2) - fallecido 245 (84.8) 44 (15.2) Género (%) 0.892 - femenino 92 (84.4) 17 (15.6) - masculino 181 (85) 32 (15) Edad receptor (años) (media ± DE) 52.80 ± 13.59 57.29 ± 11.84 0.031 Retrasplante (%) 29 (87.9) 4 (12.1) 0.601 Tiempo en diálisis (meses) (media ± DE) 32.84 ± 24.30 44.80 ± 27.81 0.002 Prediálisis (%) 10 (100) 0 (0) 0.174 Técnica de diálisis (%) 0.168 - HD 230 (83.3) 46 (16.7) - DP 33 (91.7) 3 (8.3) CUMS patológico (%) 27 (81.8) 6 (18.2) 0.617 Diabetes pretrasplante (%) 54 (77.1) 16 (22.9) 0.044 Inducción (%) 232 (85.6) 39 (14.4) 0.341 Basiliximab / Timoglobulina (%) 126 (56.3) / 106 (45.7) 22 (56.4) / 17 (43.6) 0.807 FRI (%) 81 (74.3) 28 (25.7) < 0.001 TIF (horas) (media ± DE) 13.78 ± 5.20 13.59 ± 5.22 0.811 Tutor (%) 215 (86.3) 34 (13.7) 0.149 Retirada sonda > 7 días (%) 79 (73.1) 29 (26.9) < 0.001 Días de ingreso (media ± DE) 10.75 ± 7.46 21.12 ± 17.56 < 0.001 Complicaciones urológicas en ingreso (%) 17 (77.3) 5 (22.7) 0.653 RA mes 1 (%) 26 (78.8) 7 (21.2) 0.460 Resultados 100 IV.4.2 FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS AL DESARROLLO DE INFECCIONES URINARIAS DURANTE EL INGRESO. ANÁLISIS UNIVARIANTE. En la tabla 19 se presenta el análisis univariante para las ITU durante el ingreso del trasplante, mediante regresión logística. En este caso, los factores que se asocian de forma significativa son la edad del donante y del receptor, el tiempo en diálisis, los días de ingreso, la FRI y la retirada de la sonda después de 7 días (OR = 1.02, 1.02, 1.01, 1.1, 3.16 y 3.56, respectivamente). Para la diabetes pretrasplante encontramos una tendencia hacia la significación estadística (p = 0.06). La relación de las ITU durante el ingreso con el tiempo en diálisis y los días de ingreso se presentan en la figura 23. Resultados 101 Tabla 19. Análisis univariante ITU durante ingreso OR (IC 95%) OR.inf. OR.sup. p Edad donante 1.02 0.55 1.98 0.0043 Donante Fallecido 1.01 0.37 2.75 0.8701 Sexo femenino 1.05 0.55 1.98 0.8901 Edad receptor 1.02 1.00 1.05 0.0206 Retrasplante 0.75 0.25 2.23 0.7895 Tiempo en diálisis 1.01 1.00 1.02 0.0027 DP vs HD 2.2 0.65 7.48 0.2942 Días de ingreso 1.1 1.06 1.15 < 0.0001 CUMS patológico 1.27 0.5 3.26 0.8067 Diabetes pretrasplante 1.97 1.01 3.83 0.0682 Inducción 0.69 0.32 1.49 0.4581 FRI 3.16 1.69 5.89 0.0003 TIF 0.99 0.93 1.05 0.8112 Tutor ureteral 0.61 0.31 1.2 0.2089 Retirada sonda > 7 días 3.56 1.9 6.66 < 0.0001 Complicaciones urológicas en ingreso 1.71 0.6 4.88 0.4786 RA mes 1 1.88 0.34 10.32 0.4650 Resultados 102 Figura 23.A. Relación de las ITU durante el ingreso con tiempo en diálisis (meses) Figura 23.B. Relación de las ITU durante el ingreso con tiempo de ingreso (días) Resultados 103 IV.4.3 FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS AL DESARROLLO DE INFECCIONES URINARIAS DURANTE EL INGRESO. ANÁLISIS MULTIVARIANTE. En el modelo multivariante representado en la tabla 20, resultaron significativos la edad del donante, la FRI y la retirada de la sonda por encima de 7 días (OR = 1.03, 2.64 y 3.55). Tabla 20. Análisis multivariante para las ITU durante ingreso OR (IC 95%) OR. i nf . OR. su p. p Edad donante 1.03 1.00 1.05 < 0.05 Tiempo en diálisis 1.01 1.00 1.02 0.13 FRI 2.64 1.33 5.28 < 0.01 Retirada sonda > 7 días 3.55 1.85 6.93 < 0.001 IV.4.4 NOMOGRAMA PARA LAS INFECCIONES URINARIAS DURANTE EL INGRESO HOSPITALARIO En la figura 24 se representa el nomograma y el sistema de puntuación para las ITU que ocurren durante el ingreso del trasplante. La curva ROC se representa en la figura 25, más representativa que la curva ROC para las ITU en el primer año (AUC = 0.74). Resultados 104 Figura 24.A. Nomograma para las ITU que ocurren durante el ingreso Puntuación total 80 0.05 118 0.10 160 0.20 142 0.15 188 0.30 210 0.40 231 0.50 252 0.60 Resultados 105 Figura 24.B. Score para cada factor en las ITU durante el ingreso Puntos Edad del donante (años) - 5 0 - 15 14 - 25 29 - 35 43 - 45 57 - 55 71 - 65 86 - 75 100 Retirada de la sonda vesical - ≤ 7 días 0 - > 7 días 65 Tiempo en diálisis (meses) - 0 0 - 12 6 - 24 12 - 36 18 - 48 24 - 60 30 - 72 36 - 84 42 - 96 48 - 108 54 - 120 59 - 132 65 - 144 71 - 156 77 - 168 83 - 180 89 FRI - No 0 - Sí 50 Resultados 106 Figura 25. Curva ROC para ITU durante el ingreso vs edad del receptor, retirada de la sonda y tiempo en diálisis IV.5 INFECCIONES URINARIAS DESPUÉS DEL ALTA El 37.57% de los pacientes de nuestro estudio (n = 121) presentaron alguna ITU tras el alta. En la figura 26 se representa la probabilidad ITU tras el alta mediante el método de Kaplan-Meier, y en la figura 27 expresado en hazard rate. Resultados 107 Figura 26. Probabilidad de aparición de alguna ITU tras el alta (Kaplan – Meier). 30 días 60 días 90 días 120 día s 240 días 330 días Su p ervi v encia % 15.4 22.6 25.8 29.3 34.8 37.1 LI IC 95 % 11.3 17.9 20.8 24.1 29.3 31.5 LS IC 95 % 19.3 27.1 30.4 34.1 39.8 42.2 inicio 30 días 60 días 90 días 120 días 240 días 330 días En riesgo 322 270 246 234 220 202 189 Resultados 114 IV.6 INFECCIONES URINARIAS TRAS UN MES POSTRASPLANTE El 33.85% de los pacientes de nuestro estudio (n = 109) presentaron alguna ITU después de un mes del trasplante. En la figura 30 se representa la probabilidad ITU 30 días después del trasplante mediante el método de Kaplan-Meier, y en la figura 31 expresado en hazard rate. Figura 30. Probabilidad de ITU un mes tras el trasplante (Kaplan – Meier). 30 días 60 días 90 días 120 días 240 días 330 días Su p ervi v encia % 5.9 15.6 20.0 24.1 30.5 34.1 LI IC 95 % 3.3 11 .6 15.5 19.3 25.3 28.6 LS IC 95 % 8.5 19.5 24.3 28.7 35.4 39.1 inicio 30 días 60 días 90 días 120 días 240 días 330 días En riesgo 322 303 270 254 238 217 200 Resultados 115 Figura 31. Probabilidad de ITU un mes tras el trasplante (Hazard – Rate). Un mes postrasplante IV.6.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS PACIENTES CON Y SIN INFECCIONES URINARIAS TRAS UN MES POSTRASPLANTE En la tabla 24 se presentan las características generales de los pacientes con y sin ITU un mes después del trasplante. Encontramos diferencias entre ambos grupos en la edad de donante y receptor, sexo del receptor e ITU previa. Resultados 116 Tabla 24. Características clínicas generales de los pacientes con y sin ITU un mes postrasplante Pacientes Sin ITU (n = 213) Pacientes Con ITU (n = 109) p Edad donante (años) (media ± DE) 53.82 ± 15.15 57.60 ± 15.22 0.035 Tipo de trasplante (%) 0.105 - fallecido 187 (64.7)) 102 (35.3) - vivo 26 (78.8) 7 (21.2) Género (%) < 0.001 - femenino 56 (51.4) 53 (48.6) - masculino 157 (73.7) 56 (263.3) Edad receptor (años) (media ± DE) 52.23 ± 13.10 55.91 ± 13.75 0.020 Retrasplante (%) 20 (60.6) 13 (39.4) 0.478 Tiempo en diálisis (meses) (media ± DE) 33.20 ± 24.89 37.51 ± 25.65 0.147 Prediálisis (%) 9 (90) 1 (10) 0.105 Técnica de diálisis (%) 0.841 - HD 181 (65.6) 95 (34.4) - DP 23 (63.9) 13 (36.1) CUMS patológico (%) 18 (54.5) 15 (45.5) 0.137 Diabetes pretrasplante (%) 47 (67.1) 23 (32.9) 0.843 Inducción (%) 177 (65.3) 94 (34.7) 0.465 Basiliximab / Timoglobulina 94 ( 53.1) / 83 (46.9) 54 (57.4) / 40 (42.6) 0.495 FRI (%) 65 (59.6) 44 (40.4) 0.077 TIF (horas) (media ± DE) 13.55 ± 5.47 14.15 ± 4.61 0.330 Tutor ureteral (%) 163 (65.5) 86 (34.5) 0.630 Retirada sonda >7 días (%) 73 (67.6) 35 (32.4) 0.697 Días de ingreso (%) 11.84 ± 8.82 13.26 ± 12.82 0.246 Complicac. Urológicas en ingreso (%) 13 (59.1) 9 (40.9) 0.544 ITU en ingreso (%) 28 (57.1) 21 (42.9) 0.148 ITU previa (%) 11 (33.3) 22 (66.7) < 0.001 Creatinina mes 1 (%) 1.74 ± 0.92 1.79 ± 0.92 0.666 eGFR mes 1 (media ± DE) 51.01 ± 23.37 46.77 ± 23.26 0.124 Nivel alto inmunosupresión mes 1 (%) 86 (69.9) 37 (30.1) 0.135 CMV mes 1 1 (100) 0 (0) 0.253 RA mes 1 (%) 14 (42.4) 19 (57.6) 0.742 Resultados 117 IV.6.2 FACTORES DE RIESGO RELACIONADOS CON LAS INFECCIONES URINARIAS TRAS UN MES POSTRASPLANTE. ANÁLISIS UNIVARIANTE. En la tabla 25 se presenta el análisis univariante para las ITU un mes tras la cirugía del trasplante, mediante modelo de Cox. Encontramos diferencias estadísticamente significativas para la edad de donante y receptor, sexo femenino e ITU previa tras el alta. No encontramos diferencias entre ambos grupos para el resto de variables. Resultados 118 Tabla 25. Análisis univariante para las ITU que ocurren 30 días después del trasplante. B HR HR.inf. HR.sup. p Edad donante 0.01 1.02 1.00 1.03 0.0192 Donante fallecido 0.47 1.60 0.78 3.28 0.2028 Sexo femenino 0.75 2.13 1.46 3.10 < 0.0001 Edad r ece pt or 0.01 1.02 1.01 1.04 0.0074 Re tr as pl an te 0.19 1.21 0.68 2.15 0.5278 Tiempo en diálisis 0 1.00 1.00 1.01 0.1773 DP vs HD - 0.06 0.94 0.52 1.67 0.8240 Días de ingreso 0.01 1.01 0.99 1.03 0.3054 CUM S patológico 0.30 1.36 0.79 2.35 0.2649 D i ab e t es pre t rasplante - 0.01 0.99 0.63 1.57 0.9670 In du cció n 0.16 1.18 0.68 2.03 0.5546 FRI 0.23 1.26 0.85 1.86 0.2424 TIF 0.01 1.02 0.98 1.06 0.2652 Tutor u r et eral 0.22 1.25 0.78 2.01 0.3579 Retirada sonda > 7 días - 0.06 0.94 0.63 1.41 0.7759 Complicaciones urológicas en ingreso 0.01 1.02 0.50 2.09 0.9631 ITU en ingreso 0.44 1.56 0.96 2.53 0.0730 ITU previa 1.95 7.08 4.50 11.13 < 0.0001 Crs mes 1 0.04 1.05 0.86 1.28 0.6505 FG EPI mes 1 - 0.01 0.99 0.98 1.00 0.1412 Nivel alto de inmunosupresión mes 1 - 0.18 0.83 0.56 1.24 0.3684 RA mes 1 0.18 1.20 0.47 3.05 0.6931 Resultados 119 IV.6.3 FACTORES DE RIESGO RELACIONADOS CON LAS INFECCIONES URINARIAS TRAS UN MES POSTRASPLANTE. ANÁLISIS MULTIVARIANTE. En la tabla 26 se presenta el análisis multivariante para las ITU que ocurren después de un mes tras el trasplante. Observamos que resultan estadísticamente significativos el sexo femenino, edad del receptor y las ITU que ocurren previamente, con una HR de 2.17, 1.02 y 2.71, respectivamente. Tabla 26. Análisis multivariante para las ITU observadas 30 días tras el trasplante. B HR HR.inf. HR.sup. p Sexo femenino 0.77 2.17 1.48 3.17 < 0.001 Edad r ece pt or 0.01 1.02 1.00 1.03 < 0.01 Tiempo en diálisis 0.004 1.00 0.99 1.01 0.32 ITU previa 0.99 2.71 1.83 4.02 < 0.001 IV.6.4 NOMOGRAMA DE INFECCIONES URINARIAS TRAS UN MES POSTRASPLANTE En la figura 32 se representa el nomograma y el sistema de puntuación para las ITU que se presentan después de un mes del trasplante. En la figura 33 se muestra la curva ROC, con un AUC de 0.66. Resultados 120 Figura 32.A. Nomograma de las ITU observadas un mes tras el trasplante Resultados 121 Figura 32.B. Score para cada factor relacionado con las ITU después de un mes Puntos Género - Masculino 0 - femenino 62 Edad del receptor (años) - 20 0 - 30 17 - 40 33 - 50 50 - 60 67 - 70 83 - 80 100 ITU previa - no 0 - sí 85 Puntuación total - 11 0.10 51 0.20 89 0.30 119 0.40 144 0.50 167 0.60 189 0.70 213 0.80 243 0.90 Resultados 122 Figura 33. Curva ROC para las ITU que ocurren 30 días tras el alta, vs sexo, edad del receptor e ITU previa AUC = 0,6625 Resultados 123 IV.7 NÚMERO DE INFECCIONES URINARIAS TRAS EL ALTA En la tabla 27 se representan el número de episodios de infecciones urinarias en el primer año postrasplante después del alta. El 62.4% de los pacientes no tuvieron ninguna ITU tras el alta. Tabla 27. Número de ITU tras el alta n % LI LS 0 201 62.4 57.0 67.5 1 48 12.7 9.5 16.8 2 33 10.2 7.4 14.0 3 15 4.7 2.8 7.5 4 10 3.1 1.7 5.6 5 8 2.5 1.3 4.8 6 5 1.6 0.7 3.6 7 6 1.9 0.9 4.0 8 2 0.6 0.2 2.2 9 1 0.3 0.0 1.7 Total 322 100 130 Discusión 131 El trasplante renal es el tratamiento de elección para los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal, ya que aumenta la calidad de vida y la supervivencia si lo comparamos con la estancia en diálisis. Las infecciones suponen una causa importante de morbimortalidad en los pacientes trasplantados renales 1. Las infecciones urinarias son las infecciones más frecuentes en los trasplantados renales. Por lo tanto, una prevención adecuada de estas infecciones debería ser uno de los objetivos de la práctica clínica diaria, evitando así las complicaciones derivadas de las mismas y el número de hospitalizaciones postrasplante. En este trabajo estudiamos la incidencia de las infecciones urinarias que ocurren en el primer año postrasplante y los factores de riesgo relacionados. Además, dividimos las infecciones urinarias en varios grupos de estudio para analizarlas cronológicamente con más detalle (ITU en el primer año, durante el ingreso, tras el alta y un mes después del alta) y presentamos un nomograma para cada una de ellas con el fin de utilizarlo como herramienta clínica de trabajo e incorporarlo a la práctica clínica diaria para la predicción de esta comorbilidad. Por otra parte, analizamos los factores asociados a presentar más de un episodio de infección urinaria. En la literatura existen nomogramas sobre otras patologías importantes, tales como el fallo renal agudo tras la cateterización coronaria percutánea 79, las litiasis ureterales 80 o las neoplasias 81. También podemos encontrar varios artículos que hablan sobre nomogramas para predecir las infecciones urinarias en mujeres 82, 83, o el RVU en niños 84, 85. En la población trasplantada renal hay publicados nomogramas sobre la incidencia de eventos cardiovasculares tras el trasplante 86, la función retrasada del injerto 87, la Discusión 132 función del injerto o la supervivencia del donante de vivo 88. Sin embargo, no hay publicados nomogramas que estudien las infecciones urinarias en los pacientes trasplantados renales, a pesar de la elevada frecuencia de estas infecciones en este grupo de pacientes. Estos nomogramas, sin duda, pueden contribuir a diseñar estrategias profilácticas dirigidas a disminuir la incidencia de estas complicaciones. A continuación señalaremos los resultados más importantes del trabajo que presentamos y haremos referencia a los datos publicados en la literatura (tabla 30). V.1 EPIDEMIOLOGÍA La ITU es la complicación más frecuente después del trasplante renal. En nuestro trabajo, la incidencia de ITU en el primer año postrasplante fue de 46.27%. La frecuencia de ITU durante el ingreso del trasplante supone un 15.21%, tras el alta un 37.57%, y un mes tras la cirugía es de 33.85%. La frecuencia reportada de ITU postrasplante es muy variable en la literatura, oscilando entre el 10 y el 98%, y varía en función de diversos factores entre los que destacan el diseño del estudio, los brotes de infección en cada centro, la falta de uniformidad en las definiciones, los criterios diagnósticos y las diferentes estrategias en el tratamiento antibiótico 10, 19. De los artículos publicados, podemos destacar aquellos con el mismo periodo de seguimiento que nuestro estudio, es decir, el primer año postrasplante. Martínez-Marcos Discusión 133 et al señala que el 63% de 50 pacientes trasplantados seguidos durante el primer año postrasplante desarrollan alguna ITU 1, 22. Parasuraman et al, en una revisión publicada en 2013, hacen referencia a un estudio multicéntrico y prospectivo en el que se informa de un 26% de incidencia de ITU durante el primer año postrasplante en pacientes que reciben un régimen estándar de inmunosupresión con tacrolimus, MMF y esteroides 23, 24, 89. Golebiewskaet al 90, en un artículo publicado en 2014, muestra un 53% de incidencia de ITU en el primer año tras la cirugía. Las ITU representan un 47.8% de todas las complicaciones infecciosas en nuestro grupo de trabajo, incluyendo infecciones por CMV y BK. Esta cifra es similar a la que encontramos en algunas revisiones, por ejemplo la de Saemann et al en 2008 1, que informa de una frecuencia de 40-50% de infecciones urinarias en relación al conjunto de complicaciones infecciosas, pero no se centra únicamente en el primer año postrasplante. La mayoría de las infecciones urinarias postrasplante ocurren en el primer año tras al cirugía, que es el periodo de seguimiento en el que se basa nuestro trabajo. Dentro del primer año, y según los trabajos publicados, la mayor parte ocurren en los primeros tres meses 1. Este dato coincide con los resultados de nuestro trabajo, en el que la probabilidad de presentar al menos un episodio de ITU es del 35.1% a los 90 días. En nuestro grupo de estudio, y si tenemos en cuenta el total de ITU observadas (385 episodios), el 42.34% aparecen en los primeros tres meses, el 25.19% en el periodo entre el tercer y el sexto mes, y el 32.47% por encima de los seis meses postrasplante. Este porcentaje cercano al 35% de ITU tras seis meses de la cirugía, quizá pueda Discusión 134 deberse a la tasa de ITU recidivantes y recurrentes, que suman un total de 24.52%. Bodro et al 15 en su trabajo publicado recientemente, hace referencia a una frecuencia del 6.5% al 56% de bacterias multirresistentes e infecciones recurrentes. Otros trabajos informan de una prevalencia de ITU recurrente de entre el 2.9% y el 27% en la población trasplantada renal 23, 25, 26. Como ya sabemos, en los últimos años ha aumentado la resistencia al tratamiento antibiótico, convirtiéndose en un importante problema de salud pública a nivel mundial. Varios estudios han informado ya del incremento en la incidencia de infecciones por microorganismos multirresistentes tanto en inmunocompetentes como en inmunodeprimidos 12, 15. Es posible que debido a este problema de resistencia antibiótica, en nuestro trabajo se mantenga una elevada frecuencia de infecciones urinarias a lo largo del primer año postrasplante, aunque aún siga siendo mayor en los primeros tres meses tras la cirugía. Futuros estudios son necesarios para aclarar este importante aspecto. V.2 UROPATÓGENOS En nuestro estudio, el uropatógeno más frecuente fue Escherichia coli en cada uno de los meses de seguimiento (42.08% a lo largo del primer año). Este dato coincide con lo publicado en la literatura en diversos trabajos (Säemannet al 1, Valera et al 12, Parasurman et al 24, Gołębiewskaet al 90, Maraha et al 91, Silva et al 92). Discusión 135 En los primeros tres meses postrasplante, las bacterias más frecuentes, además de E. coli, fueron Enteroccocus faecalis (14.11%), Pseudomona aeruginosa (10.43%) y Klebsiella pneumoniae BLEE (8.59%). En el periodo entre el tercer y el sexto mes, el segundo uropatógeno más observado fue Klebsiella pneumoniae BLEE (13.4%), seguido por Enteroccocus faecalis (6.19%). Tras los seis pimeros meses, las bacterias más habituales por detrás de E. coli fueron Klebsiella pneumoniae BLEE (23.2%) y Enteroccocus faecalis (8%). La frecuencia total de Enterococcus faecalis y faecium en nuestra población fue de 11.69%. Tal y como se describe en la literatura, como en las publicaciones de Alangaden et al 14 en 2006 o de Riceet al 93 en 2009, Enterococcus se está destacando como un importante agente causal de ITU postrasplante, coincidiendo así con los datos observados en nuestro trabajo. Una posible explicación para el creciente número de ITU por Enterococcus podría ser el uso rutinario de Cefotaxima de forma profiláctica antes de la intervención quirúrgica, que si bien actúa sobre los gram negativos no es activa frente a Enterococcus 90. De forma similar a otros estudios, Cándida spp no fue el uropatógeno más frecuente, con una frecuencia de 1.3%. Chuang et al 29 informa de una frecuencia de infecciones fúngicas del 5% y Alangaden et al 14 del 6.2%. Algunos autores, como Schmaldienst et al 94 o Muñoz et al 39, refieren que la candidiuria puede ser en ocasiones la única manifestación de enfermedad invasiva, lo cual implica una elevada morbimortalidad, por lo que se recomienda su tratamiento. Sin embargo, Safdar et al 95 publica en 2005 un estudio con 1738 pacientes trasplantados renales, con un 11% de ITU por Cándida, y sin diferencias en los resultados entre los casos de candidurias asintomáticas tratadas y aquellas que no recibieron tratamiento. En este trabajo tratamos todos los casos de candiduria independientemente de que presentaran o no síntomas, por lo que no Discusión 136 podemos analizar los resultados que hubiéramos obtenido si hubiéramos decidido no tratarlas. El 20% de todas las ITU de nuestro estudio precisaron ingreso hospitalario, una cifra ligeramente más alta a la de Valera et al 12 y que se corresponde con un 14%. La indicación de ingreso dependía de los signos de sepsis de cada paciente y de la necesidad de administración de tratamiento antibiótico intravenoso, en base a la alta resistencia a antibióticos de determinados uropatógenos, como la Klebsiella BLEE presente en el 14.55% de nuestros pacientes y que se trata del segundo agente causal más frecuente en nuestra población trasplantada. V.3 GÉNERO FEMENINO Muchos autores confirman que el género femenino se presenta como un importante factor de riesgo para las ITU, debido a la uretra más corta y la proximidad a la vagina y al ano (Säemannet al 1, Gołębiewskaet al 17, Song et al 25, Dupont et al 26, Chuang et al 29, Khosroshahiet al 31, Giral et al 53, Memikoğluet al 96). Este dato se mantiene en nuestro trabajo, mostrándose como estadísticamente significativo en todos los casos salvo en las ITU ocurridas durante el ingreso. En efecto, las receptoras de sexo femenino de nuestro estudio presentaron mayor frecuencia de ITU a lo largo del primer año postrasplante, después del ingreso y 30 días tras la cirugía. Sin embargo, no encontramos diferencias entre receptores de sexo Discusión 137 femenino y masculino en las ITU ocurridas durante el ingreso. Este resultado probablemente pueda explicarse porque durante los días de ingreso, los pacientes portan sondaje vesical independientemente del género, y la mayor o menor permanencia de la sonda vesical depende de la presencia de diabetes pretrasplante y de la cirugía, por lo que la longitud de la uretra no se comportaría como un factor de riesgo. Sin embargo, cuando estudiamos el número de ITU a lo largo del primer año, el sexo femenino no resulta un factor determinante. En este caso los hombres presentan mayor número de ITU, y aunque no llega a alcanzar significación estadística sí que podría tener relevancia clínica. Este hallazgo quizá pueda explicarse por el perfil de resistencia a antibióticos en nuestro centro de trabajo, con mayor porcentaje de Klebsiella BLEE y E. coli BLEE en varones. Un 12.1% de los pacientes de nuestro estudio (39 pacientes) presentaron uropatógenos productores de betalactamasa de espectro ampliado, el 6.8% fueron varones (22) y el 5.3% mujeres (17). De los pacientes que presentaron tres o más ITU por Klebsiella BLEE o E. coli BLEE, el 3.4% eran varones y tan sólo el 0.6% mujeres. Discusión 138 V.4 EDAD DE DONANTE Y RECEPTOR Clásicamente, la edad avanzada del receptor se ha reconocido como un factor de riesgo para la aparición de ITU en el periodo postrasplante renal, como se describe en la revisión de Saemannet al de 2008 1, en el artículo publicado por Chuang et al en 2005 29 o por Bodro et al en 2015 15. Este riesgo incrementado quizá se deba a la peor movilidad de los pacientes, peor higiene, alta tasa de ITU secundaria a retención urinaria por prostatismo o atrofia vesical y deterioro del sistema inmune. En nuestro trabajo, y tal como se refleja en la literatura, la edad del receptor resulta significativa como factor asociado para todos los grupos estudiados, salvo para las ITU que ocurren durante el ingreso. En este caso, es la edad del donante la que se presenta como factor predisponente. En algunos de los estudios publicados, como el de Giral et al 53, Cepeda et al 97, o Camargo et al 98 se analiza la edad del donante como factor de riesgo para ITU, pero en ninguno de estos trabajos resulta significativa. Por otra parte, es de destacar que tampoco se centran en las ITU que ocurren durante el ingreso. Es bien conocido que la edad avanzada del donante es un factor de riesgo para la aparición de necrosis tubular aguda postraplante 99, 100. Se trata de una lesión por isquemia-reperfusión, en la que la restitución de flujo al injerto ocasiona una liberación de radicales libres de oxígeno que produce lesión celular. En este contexto, se produce disminución del filtrado glomerular, obstrucción celular por cilindros tubulares, aumento de la presión intersticial y de las resistencias vasculares corticales 5. Por tanto, nosotros especulamos que a mayor edad del donante encontraremos mayor frecuencia Discusión 139 de necrosis tubular aguda, y por lo tanto el número de días de ingreso también se verá incrementado, pudiéndose explicar así la mayor frecuencia de ITU durante el periodo de ingreso en aquellos pacientes que reciben un injerto renal de donantes de edad avanzada. V.5 TIEMPO EN DIÁLISIS El mayor tiempo en diálisis antes de recibir un injerto renal, ya sea hemodiálisis o diálisis peritoneal, se ha asociado en algunos trabajos como factor protector para las infecciones urinarias postrasplante. Alangadenet al 14 en 2006, o Mitra et al 20 en 2011 plantean una asociación negativa entre el tiempo en diálisis y las infecciones urinarias, y especulan que una disminución en la función renal de los riñones nativos durante la estancia en diálisis, disminuye el riesgo de infecciones latentes procedentes de los riñones propios. Sin embargo, en otras revisiones como la de Saemann et al 1, se considera el tiempo en diálisis como factor de riesgo para la aparición de ITU postrasplante, coincidiendo con los resultados de nuestro trabajo, en el cual resulta significativo la estancia en diálisis como factor de riesgo para las ITU en el primer año postrasplante y las ocurridas durante el ingreso. Durante el periodo en el que el paciente recibe terapia renal sustitutiva, la producción de orina disminuye y la vejiga se atrofia, por lo cual la capacidad vesical se ve reducida. Después del trasplante renal, la diuresis aumenta y la función vesical se recupera paulatinamente. Pero hay algunos problemas que pueden