Riesgo trombótico y hemorrágico en pacientes hospitalizados en áreas médicas: Grado de acuerdo entre modelos de valoración de riesgo trombótico y propuesta de una nueva escala de valoración de riesgo conjunto

UNIVERSIDAD DE MÁLAGA. Facultad de Medicina. Departamento de Medicina y Dermatología. TESIS DOCTORAL “RIESGO TROMBÓTICO Y HEMORRÁGICO EN PACIENTES HOSPITALIZADOS EN ÁREAS MÉDICAS: GRADO DE ACUERDO ENTRE MODELOS DE VALORACIÓN DE RIESGO TROMBÓTICO Y PROPUESTA DE UNA NUEVA ESCALA DE VALORACIÓN DE RIESGO CONJUNTO” MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR: Patricia Gallardo Jiménez Bajo la dirección del Doctor: Ricardo Gómez Huelgas Málaga, Enero de 2016 AUTOR: Patricia Gallardo Jiménez http://orcid.org/0000-0002-6309-3350 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es 3 Universidad de Málaga. Facultad de Medicina. Departamento de Medicina y Dermatología. Dr. D. Ricardo Gómez Huelgas, Doctor en Medicina y Jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital Regional Universitario de Málaga, CERTIFICA: Que el presente trabajo de investigación titulado “Riesgo trombótico y hemorrágico en pacientes hospitalizados en áreas médicas: grado de acuerdo entre modelos de valoración de riesgo trombótico y propuesta de una nueva escala de valoración de riesgo conjunto” constituye la Memoria presentada por Dª. Patricia Gallardo Jiménez, que ha sido realizada bajo mi dirección y que reúne, a mi juicio, el contenido necesario para ser sometido al superior juicio de la Comisión que nombra la Universidad de Málaga, para optar al Grado de Doctor que es la finalidad pretendida. Y para que así conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes, extiendo el presente documento en la ciudad de Málaga, siendo el 16 de noviembre de 2015. Fdo. Director: Ricardo Gómez Huelgas 4 5 AGRADECIMIENTOS: En este capítulo quisiera agradecer la colaboración a todas las personas que han formado parte de este proyecto en mayor o menor medida. En primer lugar, dar las gracias a mi Director de Tesis, el Dr. Ricardo Gómez Huelgas, por su dedicación y supervisión durante el proceso de realización de este trabajo. A Ricardo Guijarro, por despertar en mí la curiosidad por la investigación en este campo y sus sabios consejos. Al Servicio de Medicina Interna y mis compañeros durante la residencia del Hospital Regional Carlos Haya, tanto a los que participaron en algún momento al inicio del trabajo como a los que nos estuvieron acompañando para apoyarnos en las diferentes comunicaciones realizadas. A los pacientes, porque con cada uno de estos proyectos buscamos como mejorar su atención. A mis amigas de la facultad, Ana y Eli, que siempre están ahí cuando se las necesita y continúan siendo de gran ayuda ante cualquier duda. A mis amigos de siempre, y más en concreto a Laura, Lorena y Miriam, por entender que en ocasiones no haya podido estar presente. A Esteban, por su amor, comprensión y paciencia, ya que sin lugar a dudas ha sido la persona que más me ha tenido que sufrir durante el desarrollo de este trabajo. A mis abuelos porque los llevo en el recuerdo, especialmente a mi abuela Amelia, porque sé que estaría muy orgullosa de verme en este momento. A mi familia, a mi hermano y como mención especial, a mis padres. No encuentro palabras para agradecerles su apoyo y su ayuda incondicionales, si no fuera por ellos no habría podido alcanzar esta meta. Os quiero. Gracias a todos… 6 7 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN….…………………………………………………….…13 1.1 Epidemiología de la enfermedad tromboembólica venosa……………...15 1.2 Fundamentos de la tromboprofilaxis en pacientes médicos hospitalizados .………………………………………………………….19 1.3 Factores de riesgo trombótico ………………………………………....25 1.4 Guías y escalas de valoración de riesgo trombótico ....………………....35 1.5 Tromboprofilaxis mecánica en pacientes médicos hospitalizados …......45 1.6 Tromboprofilaxis extendida en pacientes médicos ..…………………....47 1.7 Adecuación de la tromboprofilaxis a las guías de prevención ..………...49 1.8 Complicaciones hemorrágicas asociadas a la tromboprofilaxis ……......51 1.9 Factores de riesgo hemorrágico ………………………………………...55 1.10Escalas de valoración de riesgo hemorrágico …....………………….....57 2. OBJETIVOS ..………………………………………………………….…..63 2.1 Objetivo principal ...…………………………………………………….65 2.2 Objetivos secundarios…………………………………………………...65 3. MATERIAL Y MÉTODOS ………………………………………………67 3.1 Diseño del estudio………………………………………………………69 3.1.1 Fase preliminar: Análisis de la situación y valoración del riesgo trombótico y hemorrágico en una población de pacientes médicos hospitalizados……………………………….69 3.1.2 Fase de desarrollo de una escala de valoración de riesgo conjunto trombótico/hemorrágico……………………………....70 3.2 Criterios de inclusión y exclusión…………………………………........71 3.3 Variables y definiciones ..……………………………………………....72 3.4 Análisis estadístico ……………………………………………………..76 8 4. RESULTADOS…………………………………………………….…….….79 4.1 Estudio preliminar ..……………………………………………………..81 4.1.1 Factores de riesgo de la enfermedad tromboembólica venosa…….83 4.1.2 Contraindicaciones para la anticoagulación ..…………………….84 4.1.3 Prescripción de tromboprofilaxis ..…………………………….....85 4.1.4 Riesgo de enfermedad tromboembólica venosa y adecuación de la tromboprofilaxis……………………………………………….......86 4.1.5 Adecuación de la tromboprofilaxis por subgrupos de riesgo……..90 4.1.6 Grado de acuerdo entre las guías de riesgo trombótico ….…….....91 4.1.7 Riesgo hemorrágico y complicaciones hemorrágicas durante la hospitalización ...…………………………………………….96 4.2 Fase de desarrollo de la escala de valoración de riesgo conjunto ..........100 4.2.1 Análisis univariante ..…………………………………………...102 4.2.2 Análisis multivariante….………………………………………...104 5. DISCUSIÓN………………………………………………………….…....109 5.1 Riesgo tromboembólico y adecuación de la tromboprofilaxis ...….112 5.2 Diferencias de catalogación del riesgo trombótico entre diferentes guías………………………………………………………...118 5.3 Importancia de la valoración conjunta del riesgo de enfermedad tromboembólica y del riesgo hemorrágico ...……………..120 5.4 Relevancia de las guías de estratificación de riesgo hemorrágico....123 5.5 Fortaleza y limitaciones del estudio………………………………..125 6. CONCLUSIONES ..…………………………………………………….....129 7. BIBLIOGRAFÍA ... …………………………………………………….....133 8. ANEXO: ACRÓNIMOS …………………………………….…………....153 9. ANEXO: PUBLICACIONES RELACIONADAS .………….…………...157 9 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Riesgo absoluto de trombosis venosa profunda en pacientes hospitalizados sin tromboprofilaxis…………………………………………………20 Tabla 2. Riesgo atribuible ajustado asociado a los diferentes factores de riesgo para enfermedad tromboembólica venosa…………………………………………..26 Tabla 3. Factores de riesgo para enfermedad tromboembólica venosa en pacientes médicos: resultados del estudio SIRIUS …………………….……….….27 Tabla 4. Factores de riesgo tromboembólico en pacientes no quirúrgicos. Incidencia de enfermedad tromboembólica venosa y ponderación del riesgo. Guía PRETEMED 2007…………………………………………………………….29 Tabla 5. Niveles de riesgo trombótico y tromboprofilaxis recomendada en pacientes hospitalizados (ACCP)…………………………………………………...36 Tabla 6. Clasificación del riesgo de enfermedad tromboembólica venosa según las recomendaciones VIII conferencia ACCP…………………………….….37 Tabla 7. Recomendaciones de la Guía de Práctica Clínica de la ACCP (ACCP-9) para la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes no quirúrgicos…………………………………………………………………………..38 Tabla 8. Cálculo del riesgo de enfermedad tromboembólica venosa según guía PRETEMED 2007…………………………………………………………………..39 Tabla 9. Escala de riesgo trombótico de Padua.………………………………….....40 Tabla 10. Registro IMPROVE: modelo predictivo-asociativo para identificar pacientes médicos hospitalizados con riesgo de enfermedad tromboembólica venosa ...…………………………………………………………..42 Tabla 11. Estudio MITH: valoración del riesgo de enfermedad tromboembólica venosa al ingreso en pacientes médicos hospitalizados….…….....44 Tabla 12. Eventos de hemorragia mayor en pacientes médicos hospitalizados recibiendo tromboprofilaxis farmacológica en diferentes estudios ...……………....53 Tabla 13. Comparación de factores de riesgo trombóticos y hemorrágicos………...56 Tabla 14. Escala de riesgo hemorrágico HASBLED ……………………………..57 16 La mayoría de los estudios epidemiológicos se han llevado a cabo en EEUU y en el norte de Europa. En EEUU, el Estudio de Worcester (Massachusetts)10, realizado entre 1985 y 1986 en pacientes tras alta hospitalaria, la incidencia anual fue de 48/100.000 casos de trombosis venosa profunda (TVP) y 23/100.000 casos de embolia pulmonar (EP) con/sin TVP con un incremento exponencial con la edad y una mortalidad del 12%. Silverstein et al. en un análisis retrospectivo de una cohorte en el Condado de Olmsted (Minnesota) encontraron una incidencia de 117/100.000 (48/100.000 TVP y 69/100.000 EP), detectando un ligero descenso en la incidencia de EP a lo largo de los 25 años del estudio (1966-1990)11. En otra cohorte de sujetos mayores de 45 años seguidos durante una media de 7 años (19871997), se estimó una incidencia anual de 192/100.000 con una mortalidad a los 28 días del 11%12. Considerando estos y otros estudios, en un trabajo publicado por White en 2003 se estimó que la incidencia de la ETV que se diagnostica por primera vez en EEUU es de aproximadamente 100/100.000 personas y año, aumentando de forma exponencial desde menos de 5/100.000 en menores de 15 años a 500/100.000 en mayores de 80 años. Cerca de 1/3 de los pacientes sintomáticos presentan EP y la tasa de recurrencia estimada es de aproximadamente 7% en los primeros 7 meses13. En un estudio epidemiológico más reciente publicado en 2010 por Stein et al. se observó que más de 700.000 americanos eran hospitalizados cada año por ETV y que cerca de 50.000-100.000 fallecían por EP14. De los supervivientes, el 40% podrán sufrir una ETV recurrente en los siguientes 10 años y cerca del 50% desarrollarán un síndrome postrombótico15-16. Con respecto a Europa, en un estudio realizado en Noruega entre 1995 y 2001 por Naess et al., la incidencia encontrada de un primer evento de TVP fue de 143/100.00017. En Brest (Francia), el estudio EPI-GETBO18, realizado entre 1998-1999 demostró una incidencia anual de 183/100.000 (TVP de 124/100.000 y EP de 60/100.000) y en Inglaterra, el análisis de una gran base de datos de pacientes atendidos en asistencia primaria entre 1994-2000 encontró una incidencia de ETV de 74,5/100.000 habitantes y año19. 17 Según el estudio VITAE realizado por Cohen et al., que se llevó a cabo en 6 países Europeos incluido España, la tasa calculada de incidencia de TVP fue de 148/100.000 personas/año (65 en TVP adquirida en la comunidad y 83 en el hospital) y la tasa para EP de 95/100.000 (28 en la comunidad y 67 en el hospital). Estos resultados se obtuvieron tras aplicar un modelo probabilístico basado en los datos existentes en la literatura y en la opinión de expertos de distintos países, que trató de estimar el número de casos de ETV y muertes relacionadas con ETV durante un año (diagnosticados o no). Para el cálculo de los eventos aparecidos en la comunidad los autores se basaron en los datos del estudio francés EPI-GETBO ajustando los resultados a las poblaciones de los distintos países. En este estudio se observó que la ETV constituye el 12% de los fallecimientos en Europa. Los casos diagnosticados representan una minoría y sólo el 7% de los fallecimientos por EP se reconocen como tal. Además, el 34% de los casos de EP se presenta como muerte súbita. La EP se observó causante del 5-10% de fallecimientos en pacientes hospitalizados. Aproximadamente el 75% de los EP fatales diagnosticados en autopsias se dieron en pacientes médicos hospitalizados20. Con respecto a la situación en España, hasta la fecha no se ha desarrollado un gran estudio acerca de la epidemiología de la ETV y se ha tendido a extrapolar los datos de otros países. En un estudio realizado por Guijarro et al. en 2005 tras un análisis de las altas del Servicio Andaluz de Salud del periodo 1998-2001 (que recoge aproximadamente el 77% de las altas hospitalarias de Andalucía), se encontró una tasa de ETV con respecto a la población general de 74/100.000 habitantes y año21. Los cálculos del estudio VITAE estimaron que en nuestro país en 2004 el número de personas con riesgo de sufrir una ETV era de 1.975.398 (aproximadamente el 4,5% de la población total española censada ese año según los datos del Instituto Nacional de Estadística)20. En un estudio realizado en el ámbito del "Grupo Multidisciplinar para el Estudio de la ETV en España" y publicado por Guijarro et al. en 2008, basado en al análisis de los registros de todas las altas hospitalarias producidas en el Sistema Nacional de Salud (SNS) desde 1999 a 2005, la tasa calculada de diagnósticos de ETV para el total de altas hospitalarias fue de 103/100.000 habitantes, reflejando únicamente los casos hospitalizados, por lo que hay que tener en cuenta que el número puede estar subestimado debido a la tendencia actual de tratar la TVP de forma ambulatoria (con 18 una estimación de diagnósticos totales, hospitalizados o no, de 154/100.000). Aproximadamente el 75% de los episodios de ETV aparecieron en pacientes no quirúrgicos. El 53% fueron EP con una tendencia ascendente y el 47% TVP con una tendencia descendente, con un incremento exponencial con la edad. Finalmente, en este estudio se pone de manifiesto que las tasas de incidencia en España parecen estar incrementándose progresivamente en los últimos años22. En relación al aumento de incidencia referido, ha sido publicado en 2014 un artículo por de Miguel-Díez et al. en el que observaron en el periodo de 2002 a 2011 como aumentó la incidencia de diagnóstico de EP en pacientes hospitalizados (de 20,44 a 32,66 por cada 100.000 habitantes), asociado a un descenso en los días de estancia hospitalaria y en la mortalidad23. En otro estudio retrospectivo nacional publicado en 2010 por Barba et al., identificaron la proporción de pacientes ingresados en Servicios de Medicina Interna de diferentes hospitales nacionales durante un periodo de 3 años que presentaban ETV durante el ingreso y lo relacionaron con la prevalencia de factores de RT previamente existentes. Fueron analizados 1.344.959 pacientes en los que se identificaron 12.458 eventos trombóticos agudos durante hospitalización de más de dos días (incidencia 0,93%), lo que se traducía en un evento cada 100 pacientes24. En una revisión más reciente publicada en 2015 por Heit JA sobre los artículos publicados en relación a la incidencia de ETV se estima que la incidencia anual de ETV en Europa se encuentra en un rango entre 104-183/100.000 habitantes25. La ETV es una enfermedad predominante en edad avanzada, muy infrecuente antes de la adolescencia10,11,17,26. La incidencia aumenta con la edad tanto para varones como mujeres. La incidencia total ajustada a la edad es mayor en varones (130/100.000) que en mujeres (110/100.000)11,17. Se ha observado un aumento de las tasas de incidencia desde 1981 a 2000, con un aumento más sustancial desde 2001 a 2009, sobre todo relacionado con el aumento de incidencia de EP 11,27,28. 19 1.2 Fundamentos de la tromboprofilaxis en pacientes médicos hospitalizados La ETV es una causa potencialmente evitable de morbi-mortalidad en pacientes hospitalizados por enfermedades médicas agudas29-32. En este sentido, la Agencia Americana de Calidad Sanitaria considera que la TP constituye una de las medidas de seguridad más eficientes en pacientes que se encuentran hospitalizados33. La EP es considerada la causa de muerte evitable más frecuente en pacientes hospitalizados20,29,34 y la mayoría de los casos de EP fatal en estos pacientes ocurren en los que se encuentran por patologías médicas35-37. En un estudio publicado por Alikhan et al. en 2004 sobre una revisión de las autopsias durante 10 años, se observó que la EP era causante del 5-10% de los fallecimientos en pacientes hospitalizados y aproximadamente el 75% de los EP fatales diagnosticados en autopsias se dieron en pacientes médicos36. Los pacientes médicos son más propensos a tener EP potencialmente fatal, tienen comorbilidades más severas y en ellos las TP es más frecuentemente omitida3,6,38. La mayoría de estas muertes son súbitas o en las primeras dos horas antes de que el tratamiento pueda ser instaurado de modo efectivo, por lo que la TP constituye una actuación clave en este problema29,39. Sin realización de TP, la incidencia de TVP confirmada durante el ingreso es aproximadamente del 10-40% en pacientes médicos29,40 y con cirugía menor y asciende al 40-60% en pacientes tras intervenciones mayores, sobre todo ortopédicas. En la tabla 1 se adjunta la prevalencia de TVP sin TP en los diferentes grupos de pacientes29. Además, debemos tener también en cuenta, que evitaremos complicaciones a largo plazo. En casi un tercio de los pacientes que presenta una TVP sintomática se desarrollará un síndrome postrombótico, un porcentaje similar presentará recidivas de ETV sintomática en los 8 años posteriores41,42 y en el 4% se desarrollará una hipertensión pulmonar entre 3 y 4 años tras presentar una EP43. 20 Tabla 1. Riesgo absoluto de trombosis venosa profunda en pacientes hospitalizados sin tromboprofilaxis29. Grupo de Pacientes Prevalencia TVP (%) Pacientes Médicos 10-20 Cirugía General 15-40 Cirugía Ginecológica Mayor 15-40 Cirugía Urológica Mayor 15-40 Neurocirugía 15-40 Accidente Cerebrovascular (ACV) 20-50 Cirugía de cadera, artroplastia de cadera o rodilla 40-60 Trauma mayor 40-80 Lesión medular 60-80 Pacientes de Cuidados Críticos 10-80 Existen múltiples estudios aleatorizados controlados que han comparado el uso de TP farmacológica frente al no uso en pacientes médicos hospitalizados, tanto con heparina de bajo peso molecular (HBPM) como con heparina no fraccionada (HNF) o con fondaparinux1-3,44-49. Cuando se revisan estos estudios individuales se observa que son relativamente pequeños, difieren en el tipo de fármaco utilizado, presentan diferentes criterios de inclusión, diferencias en la duración de tratamiento, en los métodos diagnósticos, en la duración del seguimiento y en la selección ítems a evaluar50. En general, incluyen pacientes con una edad media mayor de 65 años, hospitalizados por insuficiencia cardiorrespiratoria aguda, infecciones agudas, enfermedades inflamatorias o reumáticas, inmovilizados y con algún factor más de riesgo concomitante. La duración del tratamiento oscilaba entre 6-21 días o hasta el alta hospitalaria. En todos ellos se hizo una búsqueda sistemática de TVP al final del estudio, bien por venografía o mediante ecografía. En la mayoría de los estudios el objetivo de eficacia incluyó tanto la ETV sintomática o muerte relacionada como los eventos asintomáticos detectados por imagen. Conviene advertir en este punto que la consideración de la ETV asintomática como marcador subrogado válido es un motivo de fuerte controversia porque, si bien es cierto que el análisis agrupado de estudios demuestra que la reducción de eventos asintomáticos refleja una reducción similar de 21 los sintomáticos, resulta difícil establecer en estos casos el riesgo-beneficio de la intervención51. En la gráfica 1 se muestra un resumen de los resultados de los tres principales estudios1-3 doble ciego controlados con placebo a este respecto (prevalencia de ETV comparada entre placebo y TP farmacológica). Grafico 1. Resultados de los ensayos clínicos controlados sobre tromboprofilaxis en pacientes médicos hospitalizados52. En los últimos años se han publicado varios meta-análisis que han tratado de estimar el efecto neto de la TP farmacológica (HBPM, HNF, fondaparinux) frente a placebo en este grupo de pacientes4,5,53-57. En el meta-análisis de Dentali et al., seleccionaron 9 estudios con un total de 19.958 pacientes. Encontraron una reducción significativa en la incidencia de EP (Riesgo relativo (RR) 0,43 (IC 95%: 0,26 – 0,71); Reducción del riesgo absoluto (RRA): 0,29%; número necesario a tratar (NNT): 345) y EP fatal (RR 0,38 (IC 95%: 0,21 – 0,69); RRA: 0,25% NNT: 400). Hubo una tendencia a la reducción de la TVP sintomática que no llegó a alcanzar significación estadística (RR 0,47 (IC 95%: 0,22 – 1,00)) y un aumento no significativo en el número de hemorragias mayores (RR 1,32 22 (IC 95%: 0,72 – 2,37)), aunque en este como en otros análisis las definiciones de hemorragia no fueron uniformes. No hubo diferencias en la mortalidad global4. El mismo año 2007, Wein et al. publicaron otro meta-análisis con 36 estudios y encontraron que, comparado con el control, la HNF dió lugar a una reducción del riesgo de sufrir una ETV (RR para TVP: 0,33 (IC 95%: 0,26-0,42), y RR para EP: 0,64 (IC 95%: 0,50-0,82), al igual que las HBPM (RR para TVP: 0,56 (IC 95%: 0,45-0,70) y RR de EP: 0,37 (IC 95%: 0,21-0,64)). En este análisis las HBPM resultaron más eficaces en la prevención de ETV que las HNF, pero ninguna tuvo ningún efecto sobre la mortalidad y por el contrario, provocaron un aumento en las hemorragias totales, mayor con la HNF (RR 3,11 IC 95%: 2,44-3,96)) que con las HBPM (RR 1,51 (IC 95%: 1,311,74))53. Lloyd et al. realizaron una revisión sistemática para analizar si la TP farmacológica reducía el riesgo de TVP asintomática en pacientes médicos hospitalizados de riesgo. Este análisis se fundamentaba en que aproximadamente el 80% de los eventos detectados en los ensayos clínicos son asintomáticos y que en muchos casos las TVP son difíciles de detectar clínicamente, bien por las condiciones del paciente que puede no desarrollar los mismos síntomas que el paciente ambulatorio o bien porque muchos pacientes no puedan expresar adecuadamente los síntomas lo que, en cualquier caso, podría suponer un peligro de EP fatal. Seleccionaron 4 estudios con 5.516 pacientes incluidos. El análisis agrupado demostró que la TP con anticoagulantes produjo una reducción significativa de las TVP asintomáticas totales (RR: 0,51 (IC 95%: 0,39-0,67); RRA 2,6%) y proximales (RR: 0,45 (IC 95%: 0,31-0,65); RRA 1,8%), pero a expensas de un incremento en las hemorragias mayores (RR: 2 (IC 95%: 1,053,79) con un aumento del RA del 0,5%) y sin ninguna incidencia sobre la mortalidad5. En el meta-análisis de Själander et al. seleccionaron todos los estudios aleatorizados controlados doble ciego en relación con la TP con HBPM o fondaparinux. Observaron un 48% de reducción de riesgo para TVP sintomática, un 48% de reducción de riesgo para EP sintomático y un 51% de reducción de riesgo para TVP asintomática, que se traduce en un NNT de 241, 271 y 33 pacientes respectivamente. No observaron efecto sobre la mortalidad total54. 23 Alikhan et al. en un meta-análisis de 9 estudios con un total de unos 19.000 pacientes, publicado por la Biblioteca Cochrane, observaron una reducción significativa en el riesgo de TVP del 60% (RR: 0,40 (IC 95%: 0,31-0,53); p < 0,00001) y de EP del 42% (RR 0,58 (IC 95%: 0,43-0,80); p = 0,0007) cuando la heparina se comparó con placebo o ningún tratamiento. Sin embargo, la heparina provocó un aumento significativo de las hemorragias graves (RR 2,18 (IC 95%: 1,283,72); p = 0,004) y de las hemorragias leves (RR 1,74 (IC 95%: 1,26-2,41); P = 0,0008). En este estudio no hubo diferencias significativas en la eficacia de la HBPM o la HNF, pero si una reducción del riesgo del 72% de hemorragia grave cuando la HBPM se comparó con la HNF (RR 0,28 (IC 95%: 0,10-0,78); p = 0,02). Los autores concluyeron que los datos de esta revisión apoyaban el uso de la TP con heparina en los pacientes no quirúrgicos que presentan una enfermedad aguda55. En otro meta-análisis más reciente publicado en 2012 por Streiff et al. que incluyó 8.617 pacientes), se observó que la TP farmacológica se asoció a un 51% de reducción del riesgo de TVP (RR=0,49), a un 49% de reducción del riesgo de EP (RR=0,51) y a un 54% de reducción del riesgo de EP fatal (RR= 0,46). Se observó una tendencia hacia un aumento de hemorragia mayor en el grupo de tratamiento activo (RR=1,07). En número absolutos, la TP farmacológica previno una TVP de cada 22 pacientes tratados (NNT: 22) y una EP de cada 181 pacientes tratados (NNT: 181), por lo tanto superiores al riesgo de hemorragia mayor (NNH: 707)57. Con respecto al uso de HBPM frente a HNF, han sido comparadas en 10 ensayos clínicos aletorizados entre 1988 y 2010. Los meta-análisis de estos estudios han demostrado una eficacia similar tanto en prevención de ETV como sobre mortalidad global, aunque si se han demostrado de forma consistente una menor incidencia de hemorragias en pacientes tratados con HBPM55-57. La HBPM fue asociada con una reducción del riesgo relativo (RRR) del 55% de complicaciones hemorrágicas mayores frente a HNF57. 24 En resumen, el fundamento para la aplicación de TP en pacientes hospitalizados con riesgo moderado-elevado de ETV se basa en los siguientes puntos29: a) Prevalencia elevada de ETV - La mayoría de los pacientes hospitalizados tienen FR de ETV - La TVP es común en numerosos grupos de pacientes hospitalizados - La ETV adquirida en hospital tiene clínica silente en muchas ocasiones y por lo tanto dificultad en el diagnóstico - Es difícil predecir qué pacientes de riesgo experimentarán complicaciones tromboembólicas sintomáticas - La evaluación selectiva de pacientes de riesgo mediante exploración física o pruebas no invasivas no es eficaz ni coste-efectiva b) Consecuencias adversas de la ETV no evitada - TVP y EP sintomáticos - EP fatal - Costes de investigar a los pacientes sintomáticos - Riesgos y costes de tratar la ETV no evitada, especialmente la hemorragia - Aumento del riesgo futuro de ETV recurrente. Síndrome postrombótico c) Eficacia y efectividad de la TP - La TP es altamente eficaz para evitar la TVP y la TVP proximal - La TP es muy eficaz para evitar la ETV sintomática y la EP mortal - La prevención de la TVP también evita la EP - El coste-efectividad de la TP ha sido demostrado en múltiples ocasiones58-63 25 1.3 Factores de riesgo trombótico Casi todos los pacientes hospitalizados tienen al menos un FR de ETV y aproximadamente el 40% tienen tres o más. En general, los principales FR asociados al desarrollo de ETV según la guía de la American College of Chest Physicians (ACCP) son los siguientes29: - Cirugía: principalmente cirugía mayor de más de 30 minutos en pacientes mayores de 40 años. Sobre todo en relación con prótesis en fracturas de cadera o rodilla. - Traumatismos: mayores o en extremidades inferiores - Inmovilización en cama - Parálisis de extremidades inferiores, sobre todo en periodo agudo - Neoplasia maligna (activa u oculta) - Tratamiento antineoplásico (quimioterapia (QT), hormonal, inhibidores de angiogénesis, radioterapia) - Compresión venosa (tumor, hematoma, anormalidad arterial) - ETV previa: mayor riesgo en idiopáticas - Edad avanzada - Embarazo y puerperio - Anticonceptivos orales con estrógenos o tratamiento hormonal sustitutivo - Moduladores selectivos de receptores de estrógenos - Agentes estimuladores de eritropoyesis - Enfermedad médica aguda - Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) - Síndrome nefrótico - Enfermedades mieloproliferativas 32 FR Riesgo de ETV Pesos ajustados (1) Factor V Leyden › 60 años 25‰ 2 Déficit proteína C o S 20‰ 2 Déficit combinado (heterocigotos) 40‰ 2 Déficit de antitrombina 40‰ 2 Ac. Antifosfolípidos 200‰ 2 TVP previa En general 50‰ 2 Tras 1er episodio espontáneo 120‰ 3 Con trombofilia 350‰ 5 Varices Sin riesgo 0 Vasculitis Enfermedad de Beçhet 270‰ 2 Wegener 70‰ personas/año 2 (1) Escala de ponderación del riesgo: 1-2 riesgo bajo; 3 riesgo medio; 4-5 riesgo alto; 6 riesgo muy alto En 2010, Barbar et al. publicaron un modelo para la identificación de los pacientes médicos hospitalizados con riesgo de ETV (escala cuantitativa predictiva de Padua) que es el considerado en la actualidad el mejor modelo disponible para la valoración del RT en los pacientes médicos hospitalizados según la última edición de la guía de la ACCP69. El modelo de evaluación de riesgo fue generado empíricamente integrando el modelo de Kucher et al. para su sistema de alertas electrónicas70 con algunos ítems adicionales tras revisar las últimas guías sobre TP29,71. Se trató de un estudio observacional prospectivo (1.180 pacientes ingresados en un departamento de Medicina Interna) realizando un seguimiento de 90 días observando la aparición de ETV sintomática. Se asignaron diferentes puntuaciones a los 11 FR más comunes. Los investigadores categorizaron a los pacientes como de bajo riesgo si la puntuación era <4 (el 60% de los casos de la serie) y de alto riesgo si la suma era ≥4 (el 40%). La ETV se diagnosticó en el 11% (31 casos) de los pacientes de alto riesgo que no recibieron TP y 33 en el 2,2% (4 casos) de los que si la recibieron, frente al 0,3% (2 casos) en los pacientes de bajo riesgo (Hazard ratio (HR) 32; IC 95%: 4,1-251). Entre los 283 pacientes de alto riesgo que no recibieron TP, el riesgo de TVP fue del 6,7%, el 3,9% tuvieron una EP no fatal y el 0,4% un EP fatal. Tuvieron hemorragias mayores o clínicamente relevantes 3 de los 186 (1,6%) pacientes de alto riesgo que estaban con TP. Entre los 942 pacientes que no recibieron TP presentaron una ETV el 0,2% de los que puntuaron menos de 4, el 8,4% de los que puntuaron 4, el 13,9% de los de 5 puntos y el 19,2% entre los de más de 5. Un hecho relevante es que entre los pacientes de alto riesgo que recibieron TP la incidencia de ETV se igualó (sin mejorarla) a la de los pacientes de bajo riesgo. En el apartado de guías de prevención de ETV veremos cómo se puntúan los diferentes FR y como se catalogan a los pacientes. Los FR considerados fueron72: - Cáncer activo - ETV previa - Movilidad reducida - Trombofilia conocida - Traumatismo o cirugía reciente (≤1 mes) - Edad avanzada (≥70 años) - Insuficiencia cardiaca o respiratoria - IAM o ictus isquémico - Infección aguda o enfermedad reumatológica - Obesidad (IMC ≥30 kg/m2) - Tratamiento hormonal activo En el estudio nacional retrospectivo publicado en 2010 por Barba et al. referido previamente, se detectaron los siguientes FR independientes de ETV: sexo femenino (Odds ratio (OR) 1,31), edad >70 años (OR 1,08), infección aguda (OR 1,22), enfermedad respiratoria aguda (OR 1,23), demencia (OR 1,22), neoplasia (OR 2,29) y hemiplejia (OR 1,49)24. 34 En otro artículo reciente publicado en 2012 por Dobromirski et al. se revisaron de manera extensa los FR trombótico más comunes73. En esta revisión los FR fueron divididos en 3 grupos: - Enfermedades agudas: IAM, InC grado III o InC grado IV de la NYHA, infección aguda, enfermedad respiratoria aguda, enfermedad reumatológica aguda, enfermedades autoinmunes e ictus isquémico. - Factores clínicos: edad >60 años, historia previa de ETV, historia tumoral, trombofilia conocida, limitación de movilidad, terapia estrogénica o embarazo, obesidad, trombocitosis, venas varicosas e insuficiencia renal crónica o síndrome nefrótico. - Factores genéticos: deficiencia antitrombina, deficiencia proteína C o S, hiperhomocisteinemia, niveles elevados de protrombina, factor V Leyden, niveles elevados de factor VIII e hiperfibrinogenemia73. La InC congestiva (grado III o IV de la NYHA) y la insuficiencia respiratoria aguda (insuficiencia respiratoria o descompensación de EPOC) son FR bien reconocidos de ETV47,74. Las condiciones médicas asociadas con respuesta inflamatoria (infección aguda, EII, enfermedades reumatológicas) han mostrado una asociación con aumento de RT75-77. La interrelación entre mediadores de la inflamación y de la coagulación está cada vez más clara78. Hay datos que orientan hacia el papel influyente de los marcadores inflamatorios y el factor tisular en la activación de la cascada de la coagulación79-81. En otros estudios se observado una relación entre los niveles de proteína C reactiva y la ETV82,83. Con respecto al cáncer, representa uno de los principales FR de ETV estando presente en el 20 y 30 % de los pacientes diagnosticados de ETV, con una incidencia que ha estado aumentando de forma continua en los últimos años84. Además, la ETV aumenta de forma significativa el riesgo de muerte de los pacientes con cáncer. En el estudio Tromso la tasa de mortalidad encontrada en pacientes sin ETV o cáncer fue 0,63, mientras que la tasa de mortalidad en pacientes con ETV aislada fue 5,1, con cáncer aislado 12,7 y con cáncer y ETV ascendía hasta 55 por 100 persona-año (HR 31,2, IC 95%: 24,6-39,6)85. 35 1.4 Guías y escalas de valoración de riesgo trombótico En base a todas las publicaciones referidas previamente, la mayoría de las GPC actuales recomiendan el uso de TP con un alto grado de evidencia29,69,86. En los últimos años se han tratado de optimizar las diferentes recomendaciones en relación al uso de TP en los pacientes médicos hospitalizados con RT elevado, intentando minimizar los riesgos. Previamente habían sido desarrollados varios modelos de estratificación del RT en pacientes quirúrgicos87, pero la información respecto a los FR en pacientes médicos hospitalizados al ingreso era más limitada para predecir un determinado riesgo de ETV. La mayoría de los datos disponibles sobre FR de ETV en pacientes médicos eran derivados de subgrupos de pacientes dentro de ensayos controlados más que de cohortes reales37,75,88. Aunque han sido desarrollados múltiples modelos cuantitativos de la estratificación de RT, ninguno ha conseguido una aceptación realmente amplia. Además, los estudios de validación de las escalas, generalmente han fallado para replicar la capacidad de estratificar el riesgo de las mismas89. Por esta razón y para un uso más sencillo, la mayoría de las guías clínicas simplemente dividen los pacientes entre alto riesgo y bajo riesgo basándose en la presencia de al menos uno o dos FR90. En muchas ocasiones, parece suficiente con tener un FR aislado sumado a una hospitalización o reducción de movilidad, para justificar la TP73. Con respecto a las guías británicas NICE y SIGN, recomiendan que el riesgo de ETV sea evaluado en todos los pacientes hospitalizados. En resumen en estas guías, cualquier adulto con edad ≥60 años con movilidad reducida y una enfermedad médica aguda debería recibir TP farmacológica, a no ser que exista contraindicación para la misma91,92. Según las recomendaciones de la 8ª edición de la ACCP, existen dos enfoques generales para obtener decisiones acerca de la TP. Uno de ellos es considerar el riesgo de ETV en cada paciente, basándonos en sus factores predisponentes individuales y en el riesgo asociado con la enfermedad actual o procedimiento. En este caso, la TP sería prescrita de forma individual según el riesgo estimado. Este enfoque mediante modelos de estratificación de riesgo no está rutinariamente extendido entre la mayoría de los 36 profesionales debido a que no están adecuadamente validados y es más incómodo en la práctica diaria. El segundo enfoque, sería la implementación de grupos específicos en los que se realizaría TP según determinados ítems. La ACCP recomienda más este método para la toma de decisiones ya que se consideraría como principal FR la causa primaria de hospitalización, lo que permitiría realizar recomendaciones generales sobre TP. Los diferentes niveles de RT y las recomendaciones generales sobre TP se adjuntan en la tabla 529. Tabla 5. Niveles de riesgo trombótico y tromboprofilaxis recomendada en pacientes hospitalizados (ACCP)29 Niveles de riesgo Riesgo aproximado de ETV sin TP TP sugerida Riesgo bajo: Cirugía menor en pacientes móviles Pacientes médicos con movilidad conservada <10% No TP especifica Movilización temprana Riesgo moderado: Cirugía general, ginecológica, urológica Pacientes médicos, con reposo en cama Riesgo moderado de ETV con RH elevado 10-40% HBPM, HNF, fondaparinux TP mecánica Riesgo elevado: Artroplastia de cadera o rodilla, cirugía fractura cadera, traumatismo mayor, traumatismo espinal Riesgo elevado con RH elevado 40-80% HBPM, fondaparinux o anticoagulantes orales (INR 2-3) TP mecánica 37 Han sido publicadas múltiples recomendaciones y guías para el manejo de la TP en pacientes médicos hospitalizados, incluyendo escalas cuantitativas en las que se suman diferentes FR66,70,72,93,94. Las de uso más extendido en la actualidad y por lo tanto las que serán utilizadas en este trabajo son los siguientes: a) Recomendaciones de la ACCP29,69 b) Guía de práctica clínica PRETEMED66 c) Escala cuantitativa de RT de Padua72 d) Escala cuantitativa de RT del registro IMPROVE (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism)93 a) Recomendaciones de la ACCP En la guía de la VIII conferencia de la ACCP se recomienda con un grado de evidencia 1A el uso de TP (HBPM, HNF, fondaparinux) en los pacientes médicos hospitalizados con alto riesgo de ETV. Con respecto a los pacientes que presentan contraindicación para TP farmacológica, recomiendan el uso de TP mecánica (grado 1A). La criterios clásicos para la diferenciación entre alto y bajo riesgo se muestran en la tabla 629. Tabla 6. Clasificación del riesgo de enfermedad tromboembólica venosa según las recomendaciones de la VIII conferencia ACCP29 1) Pacientes de alto riesgo de ETV a) Pacientes ingresados con fallo cardiaco o descompensación respiratoria aguda severa b) Pacientes encamados con enfermedad aguda con uno o más de los siguientes FR: - Cáncer activo - ETV previa - Infección aguda grave/sepsis - Enfermedad aguda neurológica - EII activa 2) Pacientes de bajo riesgo de ETV - Cuando no se presentan las situaciones anteriores 38 En la última actualización de la ACCP (9ª edición, publicada en 2012), la recomendación sobre el abordaje del paciente para la decisión de TP es más individualizada, teniendo en cuenta la relación entre el beneficio de la TP frente al riesgo de sangrado en cada paciente. Se mantiene la recomendación de TP con HBPM, HNF o fondaparinux en pacientes médicos hospitalizados con alto riesgo (grado 1B). Para los pacientes con alto RT que presentan hemorragia activa o un alto riesgo de hemorragia mayor, recomiendan el uso de TP mecánica (grado 2C). Cuando el RH disminuye y persiste un RT elevado, sugieren la sustitución de TP mecánica por TP farmacológica (grado 2B). Las recomendaciones sobre TP en pacientes médicos de la 9º edición de la ACCP se resumen en la tabla 769. Tabla 7: Recomendaciones de la Guía de Práctica Clínica de la ACCP (ACCP-9) para la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes no quirúrgicos69 Recomendación: Grado de recomendación* Para pacientes con un riesgo elevado de trombosis se recomienda TP con anticoagulantes (HBPM, baja dosis de HNF, Fondaparinux). 1B Para pacientes con bajo riesgo de trombosis se desaconseja el uso de TP. 1B Para pacientes con hemorragia o alto riesgo de hemorragia se desaconseja TP con anticoagulantes. 1B Para pacientes con alto riesgo de trombosis y con hemorragia activa o alto riesgo de sangrado mayor se sugiere uso de TP mecánica. Cuando desciende el RH si persiste riesgo de ETV se sugiere cambiar a TP farmacológica. 2C 2B Se desaconseja la extensión de la TP tras la inmovilización o la estancia en el hospital. 2B En pacientes críticos se sugiere el uso de TP con HBPM o HNF. 2C En pacientes críticos con hemorragia o alto riesgo de hemorragia se sugiere TP mecánica hasta que el riesgo desciende. Cuando el RH desciende se sugiere cambiar a TP farmacológica. 2C 2C * Nivel de recomendación41 (1A) Recomendación fuerte, evidencia de alta calidad (1B) Recomendación fuerte, evidencia calidad moderada (1C) Recomendación fuerte, evidencia de baja calidad (2A) Evidencia débil, evidencia de alta calidad (2B) Recomendación débil, evidencia de calidad moderada (2C) Recomendación débil, evidencia de baja calidad 39 b) Guía de práctica clínica PRETEMED La guía PRETEMED permite calcular el riesgo específico de ETV en un paciente médico concreto cuando concurren simultáneamente varios FR y establecer recomendaciones sobre las intervenciones preventivas mediante el desarrollo de una escala ponderada de riesgo66,95. Tabla 8. Cálculo del riesgo de enfermedad tromboembólica venosa según guía PRETEMED 200766 (a) Peso 3 si: embarazo y trombofilia; Peso 4 si: embarazo y TVP previa (b) Peso 2 si: factor V Leyden en >60 años, déficit de proteína C o S, déficit combinado, déficit de antitrombina, anticuerpos antifosfolípidos (c) Peso 3 si: TVP previa espontánea Peso 5 si: TVP previa y trombofilia (d) Peso 4 si: mieloma en tratamiento con QT y talidomida Cálculo del riesgo ajustado (RA): RA= Suma de los pesos de los distintos procesos precipitantes (rojo) + suma de pesos de otras circunstancias de riesgo (verde) (Esta fórmula sólo se aplica si paciente presenta al menos un proceso precipitante o un proceso asociado con peso ajustado ≥ 2) Recomendaciones de TP según RA RA Recomendación 1-3 Considerar uso de medidas físicas 4 Se sugiere profilaxis con HBPM >4 Se recomienda profilaxis con HBPM 40 c) Escala cuantitativa de RT de Padua Se trata de una escala cuantitativa para el cálculo de riesgo tromboembólico en pacientes médicos hospitalizados. Los FR incluidos en la escala y sus diferentes puntuaciones se muestran en la tabla 972. En la última actualización de la ACCP (9ª edición) esta escala es la más recomendada para el cálculo del RT69. Tabla 9: Escala de riesgo trombótico de Padua72 Factor Riesgo Puntos Cáncer activo a 3 ETV previa (excluída TV superficial) 3 Movilidad reducida (al menos 3 días) b 3 Trombofilia conocida 3 Cirugía o trauma reciente (<1 mes) 2 Edad ≥ 70 años 1 Insuficiencia cardiaca y/o respiratoria 1 IAM o AVC 1 Infección aguda y/o enf. Reumatológica 1 Obesidad (BMI ≥ 30) 1 Tratamiento hormonal 1 (a) Pacientes con tumor local o metástasis y/o que han sido tratados con radioterapia o QT en los 6 meses previos. (b) Se definió la movilidad reducida como la permanencia en cama al menos 3 días, levantándose solo para ir al baño. (c) Portador de deficiencia de antitrombina, proteína C o S, Factor V de Leyden, mutación G20210 de prontrombina o síndrome antifosfolípido Puntuación <4: Bajo riesgo Puntuación ≥4: Alto riesgo 41 d) Escala cuantitativa de RT del registro IMPROVE En 2011, Spyropoulos et al. desarrollaron otro modelo cuantitativo de escala de RT basada en los datos recogidos en el registro IMPROVE93. Este registro fue diseñado para examinar las prácticas de TP y la evolución clínica en pacientes hospitalizados al menos durante tres días por enfermedades médicas agudas. Entre julio de 2002 y septiembre de 2006 se recopilaron de forma prospectiva los datos de 15.156 pacientes en 52 hospitales de 12 países diferentes96. Los pacientes fueron seguidos durante tres meses para determinar la incidencia de ETV y los posibles FR para su desarrollo. Los autores, mediante un análisis de regresión múltiple, identificaron los posibles FR independientes para ETV y derivaron dos modelos predictivos: un modelo basado solamente en 4 factores identificables en el momento del ingreso y otro modelo con 7, añadiendo factores presentes durante la hospitalización. La escala fue calculada asignando 1 punto al factor de menor riesgo y calculando el resto de puntuaciones según la diferencia relativa de riesgo obtenida. En esta escala los factores asociados con ETV fueron: el antecedente de ETV, tener una trombofilia conocida, la parálisis de miembros inferiores, el cáncer, la inmovilización de más de 7 días, el ingreso en unidades de cuidados intensivos (UCI) o unidades coronarias o la edad superior a 60 años. Algunos de estos factores son intrínsecos al individuo y están presentes en el momento de su ingreso (factores predictivos) y otros (factores asociativos) están relacionados con la situación clínica y pueden cambiar durante su hospitalización (tabla 10). De los 15.156 pacientes registrados, 184 (1,2%) tuvieron una ETV sintomática durante los tres meses de seguimiento, la mayoría (69%) durante el primer mes, y el 45% tras el alta hospitalaria. Entre los 79 pacientes con ETV diagnosticada en el hospital 12 (15%) fallecieron durante el ingreso y 4 (5%) tras el alta. Entre los que se diagnosticaron de ETV tras el alta fallecieron 24 (38%). La EP fue la causa de muerte más frecuente con una tasa cruda de mortalidad del 28% mientras que la mortalidad entre los pacientes sin ETV fue del 9%. Hay que comentar que aunque el 52% de los pacientes recibieron algún tipo de profilaxis, mecánica o farmacológica, el modelo no cambió significativamente al 48 médicos agudos con InC, insuficiencia respiratoria u otras enfermedades con al menos un FR añadido para ETV, hospitalizados durante al menos 3 días. El estudio no demostró ningún beneficio en la incidencia de ETV en el grupo tratado con apixaban que además se asoció a un aumento significativo de las hemorragias mayores al final del seguimiento (RR 2,58 (IC 95%: 1,02-7,24))108. El estudio MAGELLAN comparó, en un estudio aleatorizado de no inferioridad, rivaroxaban a dosis de 10 mg una vez al día durante 35±4 días con enoxaparina 40 mg durante 10±4 días en 8.101 pacientes. La eficacia del rivaroxaban fue similar (no inferior) a la enoxaparina durante el tiempo estándar de tratamiento (10 días) y redujo la incidencia de ETV al final del periodo de estudio (4,4% vs 5,7%; RR 0,77; IC 95%: 0,62-0,96; p=0,02). Sin embargo, hubo una mayor incidencia de hemorragia mayor o clínicamente relevante con rivaroxaban (4,1% vs 1,7%)109. Por último, un reciente estudio multicéntrico y aleatorizado diseñado para analizar la eficacia de un sistema de alertas para la prescripción de TP al alta en pacientes médicos de alto riesgo demostró que, aunque en el grupo que recibió alertas se aumentó la prescripción a más del doble, no se observó un descenso significativo en la incidencia de ETV sintomática durante el seguimiento110. Como se deduce de todos estos resultados, el beneficio de la TP extendida en pacientes médicos es dudoso y conlleva un aumento significativo del riesgo de hemorragia. Un estudio conjunto que incluyó los tres ensayos mencionados (EXCLAIM, ADOPT y MAGELLAN) concluyó que, aunque la duración prolongada de la TP redujo la incidencia del objetivo combinado (TVP sintomática o asintomática, EP o muertes relacionadas con la ETV) con un NNT estimado de 320, no se encontró beneficio en los objetivos individuales (TVP asintomática proximal, RR 0,85 (IC 95%: 0,681,05); TVP sintomática, RR 0,44 (IC 95%: 0,19-1,00); EP no fatal, RR 0,80 (IC95%: 0,43-1,48) o muerte relacionada con la ETV (RR 0,64 IC 95%: 0,38-1,10)), y sin embargo se produjo un aumento significativo de las hemorragias mayores con un NNH de 194, concluyendo los autores que no se puede demostrar con estos resultados un beneficio neto favorable de la intervención111. 49 1.7 Adecuación de la tromboprofilaxis a las guías de prevención Diversos estudios tanto a nivel internacional6,30,96,112-118 como nacional119-121 han alertado sobre la falta de cumplimentación de TP adecuada, particularmente en el grupo de pacientes médicos a pesar de las evidencias de la efectividad de la profilaxis y del peor pronóstico en este subgrupo122, probablemente debido tanto a una infraestimación del riesgo como al temor a los posibles efectos adversos objetivados en algunos estudios107. Múltiples factores parecen contribuir al inadecuado uso de TP en este tipo de pacientes, ya que se trata de un grupo más heterogéneo, de pacientes en general más complejos, con múltiples comorbilidades y con mayor frecuencia de FR hemorrágicos73,123. En los pacientes médicos hospitalizados, es frecuente la existencia concomitante de varias circunstancias de riesgo (hasta en el 80% de los casos pueden existir más de tres FR), por lo que en estos pacientes resulta más complicado estratificar el riesgo124. En el estudio IMPROVE publicado en 2007, la tasa de TP correcta en los pacientes médicos fue del 60% según las recomendaciones de la ACCP96. En otro estudio multicéntrico realizado en EEUU por Amin et al. (227 hospitales incluyendo 196.104 pacientes) sólo el 33,9% de los pacientes médicos mayores de 40 años ingresados durante 6 o más días tenían una TP adecuada según las recomendaciones de la ACCP112. Una auditoría realizada en 29 hospitales canadienses en 2007 constató que aunque el 90% de los pacientes médicos tenían indicación de TP según las recomendaciones de la ACCP, tan sólo el 16% la recibían de forma apropiada113. El estudio ENDORSE fue uno de los principales trabajos que puso de manifiesto la importancia del problema. Se trató un estudio transversal multicéntrico y multinacional realizado en 358 hospitales de 32 países que incluyó 68.183 pacientes (45% quirúrgicos y 55% no quirúrgicos). Según este estudio, el 39,5% de los pacientes médicos y el 58,5% de los pacientes quirúrgicos recibieron una correcta TP en situaciones de alto riesgo según los criterios de la ACCP. Incluso se observó que este porcentaje de pacientes infratratados era mayor en los pacientes menores de 50 años con riesgo de ETV (70%)6. En el análisis del subgrupo de participantes españoles, estos datos fueron sensiblemente mejores. De los 2.069 pacientes, realizaban profilaxis adecuada el 64% de los pacientes médicos y el 84% de los pacientes quirúrgicos, resultados similares a los de los hospitales suizos y alemanes. Según los datos españoles 50 de este estudio la tasa de pacientes de alto riesgo fue 61% (un 10% más que en el resto de países)119. En el estudio VTE START, realizado en EEUU en pacientes médicos, quirúrgicos y de cuidados intensivos (68.278 pacientes médicos ingresados con riesgo de 16 hospitales), valoraron no sólo la cumplimentación, sino también el tipo de profilaxis, la dosis y la duración de TP de acuerdo con las recomendaciones de la ACCP. En este estudio se observó que de los pacientes con riesgo el 63,2% recibían algún tipo de profilaxis siendo mejor en pacientes en cuidados intensivos, seguido de los quirúrgicos y por último de los médicos. Se observó además que de los pacientes de riesgo que recibían profilaxis, el 50,2% la recibían de forma inapropiada por fallo en el tipo, dosis o duración de la profilaxis114. El estudio nacional de Borobia et al. fue un estudio transversal con seguimiento prospectivo hasta el alta hospitalaria únicamente en pacientes médicos ingresados (Medicina Interna, Neumología y Oncología) y utilizando criterios de PRETEMED 2007. Los resultados fueron peores obteniendo una profilaxis adecuada sólo en el 49,1% de su muestra de 116 pacientes120. En un estudio realizado en 2004 por Villar el al. se valoró el grado de riesgo de ETV en pacientes tratados con HBPM profiláctica ingresados en un Servicio de Medicina Interna según el protocolo establecido en su hospital y detectaron los pacientes no tratados con RT elevado. Observaron que el 30% de los pacientes recibió HBPM y de ellos el 43,5% recibió una prescripción ajustada a su riesgo. Además, del grupo de pacientes no tratados, el 72% presentaba un nivel de RT moderado-alto121. 51 1.8 Complicaciones hemorrágicas asociadas a la tromboprofilaxis Una de principales las razones que se han relacionado con la falta de adecuación de la TP en pacientes médicos es el temor a las posibles complicaciones hemorrágicas4. Por tanto, el segundo factor a tener en cuenta para optimizar la prescripción de TP es la valoración del RH que, como sabemos, en los pacientes médicos es más elevado al ser pacientes más frágiles, plurimedicados y con frecuentes comorbilidades asociadas. Desafortunadamente, existe información limitada sobre los FR individuales que presentan los pacientes médicos hospitalizados al ingreso y por lo tanto de cómo contribuye esto al riesgo de hemorragia. Existen algunos datos dentro de estudios diseñados para evaluar es riesgo de ETV, pero la mayoría están basados en opiniones de expertos o derivados de resultados pacientes dentro de ensayos clínicos aleatorizados en vez de cohortes reales37,70,75,93,125. Existe un solo estudio diseñado específicamente para el estudio del RH en estos pacientes126. La incidencia de hemorragia mayor clínicamente significativa atribuida al uso de TP farmacológica no está clara y oscila entre un 0,2% y un 5,6% en diferentes estudios, con un riesgo estimado de hemorragia fatal del 0,02-0,5%. Esta variabilidad se debe principalmente a las diferentes definiciones para describir los episodios de hemorragia127. En otro estudio publicado en 2005 por Fanikos et al. realizado en servicios especializados en anticoagulación, se observó un riesgo absoluto de hemorragia mayor en pacientes anticoagulados entre 0,32-2,1% al año y de hemorragia fatal entre 0-0,25% al año128. En el meta-análisis de Lloyd et al., la TP farmacológica se asoció a un pequeño pero significativo aumento de incidencia de hemorragia mayor comparado con placebo (1% vs 0,5 % respectivamente, RR 2; (IC 95%: 1,05-3,79))5. 52 Las definiciones de hemorragia de uso más extendido son las siguientes: - Se define como hemorragia mayor la hemorragia que contribuye a la muerte o la hemorragia en órgano crítico (intracraneal, intraespinal, intraocular con afectación de visión, retroperitoneal, pericárdica o intramuscular con síndrome compartimental) o la hemorragia que produce un descenso de ≥2 g/dL de hemoglobina o que precise transfusión de ≥2 concentrados de hematíes. - Se definen como hemorragias clínicamente relevantes las hemorragias no mayores que son clínicamente abiertas y requieren alguna intervención médica. Entre estas encontraríamos: hemorragia gastrointestinal (excepto sangrado hemorroidal poco significativo), hematuria (macroscópica y que dura más de 24 h), epistaxis sustanciales que requieran intervención y/o duración al menos 5 minutos, extenso hematoma (≥5 cm de diámetro), hemorragia intrarticular (documentado por aspiración), menorragia o metrorragia (aumento de la cantidad o la duración) u otra hemorragia suficientemente importante como para ser registrada en la historia clínica129,130. - Se define como hemorragia fatal a cualquier hemorragia mayor en la que ocurra la muerte en los 7 días posteriores, en ausencia de otra causa alternativa de muerte129-131. La proporción de eventos de hemorragia mayores en diferentes estudios clínicos aleatorizados, meta-análisis y un estudio observacional se encuentran resumidas en la tabla 12. Las hemorragias menores fueron encontradas en un máximo de 11% en pacientes que recibían TP farmacológica, sin embargo los eventos hemorrágicos observados en el brazo de los controles de estos estudios fue similar y en la mayoría de los casos la diferencia fue no significativa para eventos mayores y menores1-5,48,127. 53 Tabla 12. Eventos de hemorragia mayor en pacientes médicos hospitalizados recibiendo tromboprofilaxis farmacológica en diferentes estudios50. Estudio Tipo estudio Tipo TP Número pacientes Grupo estudio Control Edad media Eventos hemorragia mayor Grupo estudio Control MEDENOX (1) Ensayo clínico controlado aleatorizado Enoxaparina 40mg/24h 360 362 73,1±10,8 1,7 1,1 ARTEMIS (3) Ensayo clínico controlado aleatorizado Fondaparinux 2,5mg/24h 425 414 73,4±8,3 0,2 0,2 PREVENT (2) Ensayo clínico controlado Aleatorizado Dalteparina 5000UI/24h 1518 1473 33% ≥75 0,43 0 Mahe et al. (48) Ensayo clínico controlado aleatorizado Nadroparina 7500UI/24h 1230 1244 67,3 0,08 RR 0,34 (IC 0,733,24) 0,24 Själander et al. (54) Metaanálisis HNF/HBPM/ fondaparinux 4183 4181 - HR 1,39 (0,77, 2,51) - Dentali et al. (4) Meta-análisis HNF/HBPM/ fondaparinux 4301 4304 - 0,58 RR 1,32 (IC 0,732,37) 0,44 Lloyd et al. (5) Meta-análisis HBPM/ fondaparinux 2761 2755 - 1 HR 2 (IC 1,053,79, p=0,03) 0,5 IMPROVE (126) Observacional (registro) HNF/HBPM 9388 No 68,1 (51,879,9) 1,2 - 54 En el meta-análisis de Dentali et al. publicado en 2007, el uso de profilaxis farmacológica fue asociado con un ligero, pero significativo, incremento en la incidencia de sangrado, en comparación con el placebo (1,0% vs 0,5%, respectivamente; RR 2; (IC 95%: 1,05-3,79))4. En el meta-análisis de Själander et al. publicado en 2008 se observó que el número de pacientes que debían ser tratados con HBPM para observar un evento hemorrágico mayor fue 598 (NNH)54. A partir de los datos del registro IMPROVE se publicó un estudio en 2011 con el objetivo de identificar los FR independientes para hemorragia presentes en el momento del ingreso y proponer un modelo predictivo de riesgo de sangrado. El análisis final se realizó sobre 9.388 pacientes con una incidencia acumulada de hemorragia mayor y no mayor intrahospitalaria en los primeros 14 días de ingreso de 3,2% (230 pacientes). De ellos, 1,2% presentaron hemorragia mayor y el 2,1% hemorragia no mayor pero clínicamente relevante. De las hemorragias mayores, 12 fueron hemorragias fatales. El sangrado gastrointestinal fue la localización más común de hemorragia no mayor pero clínicamente relevante (0,27%, 35 pacientes). También hay que destacar, que la proporción de hemorragia en pacientes que recibieron solo TP mecánica fue 1,9% (OR 2,45, (IC 95%: 1,75-3,43))126. En otro estudio de Hull et al. se observó que cuando se realiza una TP extendida (4 semanas), las complicaciones hemorrágicas fueron más comunes en pacientes tratados con enoxaparina que con placebo (0,8% vs 0,3%, diferencia de riesgo absoluto 0,51%, (IC 95%: 0,12 %-0,89%) para hemorragia mayor)107. En otro estudio multicéntrico nacional de los investigadores del estudio MEDITROM y en el que nos referiremos más ampliamente en el apartado de discusión, se observaron episodios de hemorragia durante la hospitalización en el 5,2% (IC 95%: 4,1-6,2%). Los episodios de hemorragia fueron incluidos cuando se consideraron lo suficientemente relevantes para ser referidos en informe de alta, sin distinción entre episodios mayores o menores. De estos, el 49% fueron gastrointestinales, 17% genitourinarios, 7,1% intracraneales y 9,5% hematomas. Revisaron también el porcentaje de pacientes que estaban recibiendo TP, observando que los eventos hemorrágicos ocurrieron menos frecuentemente en pacientes con TP con HBPM o fondaparinux, comparado con los que no la recibían (4,1% vs 8,7%)132. 55 1.9 Factores de riesgo hemorrágico Los principales factores de RH definidos en los diferentes trabajos son: edad avanzada, insuficiencia renal, cáncer activo, trombopenia e insuficiencia hepática29,127,130. A partir del Registro Informatizado de pacientes con Enfermedad Tromboembólica (RIETE), se identificaron como FR: cáncer activo, hemorragia previa, insuficiencia renal y edad avanzada133. En relación con el registro IMPROVE, se observó que la úlcera gastroduodenal activa (OR 4,15, IC 95%: 2,21-7,77), el sangrado previo (OR 3,64, IC 95%: 2,21-5,99), y un bajo recuento de plaquetas (OR 3,37, IC 95%: 1,84-6,18) fueron los principales FR independientes al ingreso para el sangrado. Otros FR de sangrado fueron: edad >85 años, insuficiencia hepática o insuficiencia renal, estancia en UCI, CVC, enfermedad reumática, cáncer y sexo masculino126. Lo que complica aún más la situación, es que algunos de los FR de sangrado también son FR importantes de ETV37,70. Por ejemplo, pacientes ingresados en UCI, con edad avanzada o los pacientes con cáncer activo (tabla 13). Por lo tanto, las decisiones con respecto a la profilaxis tromboembólica en estos pacientes son complicadas, y se debería realizar un análisis de riesgo-beneficio individualizado en cada caso. 56 Tabla 13. Comparación de factores de riesgo trombóticos y hemorrágicos50. FR RT RH Edad ≥75 años Sí Sí Ingreso en UCI Sí Sí Cáncer activo Sí Sí ACV isquémico agudo Sí Sí CVC Sí Sí Trauma o cirugía reciente Sí Sí Sexo masculino Sí Sí Obesidad Sí No ETV reciente Sí No Trombofilia Sí No Hemorragia reciente No Sí Diátesis hemorrágica No Sí Uso de antiagregantes No Sí Comorbilidades Anemia No Sí Insuficiencia renal No Sí Insuficiencia hepática No Sí Hipertensión arterial No Sí Insuficiencia cardiaca/respiratoria Sí Sí Enfermedad reumatológica Sí No Infección aguda Sí No *Basado en el modelo de estratificación de riesgo de Padua72, HAS BLED score134 y escala de RH de IMPROVE126 57 1.10 Escalas de valoración de riesgo hemorrágico Los principales estudios sobre RH y escalas de valoración de RH en relación a la ETV han sido realizados a partir de datos de pacientes con diagnóstico de ETV aguda en curso de anticoagulación131,133,135-139. Sin embargo, en la actualidad no existe ninguna escala validada para el cálculo de RH en pacientes médicos al ingreso hospitalario. La única escala desarrollada hasta el momento para valorar específicamente el riesgo de sangrado al ingreso en pacientes médicos agudos ha sido la desarrollada por los investigadores del registro IMPROVE, a la que nos referiremos posteriormente126. Previamente se habían diseñado escalas de riesgo que valoran RH o conjuntamente RT y RH en poblaciones de diferentes características, como en pacientes con fibrilación auricular (FA)140-146 o en relación a eventos coronarios agudos147-149. La principal escala validada externamente para el cálculo de RH es la escala HAS-BLED, principalmente orientada a pacientes con FA anticoagulados134,150-152 y también en otras cohortes con otras indicaciones para anticoagulación153-155. Esta escala define como FR: hipertensión arterial, insuficiencia renal o insuficiencia hepática, ictus, hemorragia aguda, INR lábil, edad avanzada y abuso de drogas o alcohol (tabla 14). Los pacientes con alto RH presentan una puntuación ≥ 3145. Tabla 14. Escala de riesgo hemorrágico HASBLED145. Letra Característica clínica Puntuación H Hypertension 1 A Abnormal renal and liver function (1 punto cada uno) 1 o 2 S Stroke 1 B Bleeding 1 L Labile INR 1 E Elderly (>65 años) 1 D Drugs or alcohol (1 punto cada uno) 1 o 2 64 65 2.1 Objetivo principal a) Desarrollar una escala de valoración de riesgo conjunto trombótico y hemorrágico en pacientes médicos agudos hospitalizados al ingreso hospitalario. 2.2 Objetivos secundarios b) Identificar los posibles factores de riesgo trombóticos y hemorrágicos en los pacientes médicos hospitalizados. c) Establecer el grado de acuerdo entre las escalas de valoración de riesgo trombótico previamente existentes. d) Evaluar el grado de cumplimentación de la tromboprofilaxis y su adecuación a los protocolos de uso general establecidos en esta población de pacientes. 66 67 3. MATERIAL Y MÉTODOS 68 69 El trabajo se compone de un estudio preliminar para analizar la situación sobre una muestra de pacientes médicos hospitalizados en un hospital de tercer nivel, en el que se evalúa el riesgo de ETV mediante diferentes guías, se analiza el grado de acuerdo entre ellas y calculamos la adecuación de TP en los diferentes servicios médicos. Además se calcula el RH y las complicaciones hemorrágicas en esta muestra. Ante la hipótesis de un aumento de RT y RH que podría ser paralelo y debido a la baja prevalencia de complicaciones hemorrágicas descrita en la bibliografía, desarrollamos sobre una muestra de mayor tamaño una escala para evaluar los riesgos trombótico y hemorrágico de manera conjunta al ingreso hospitalario en pacientes médicos. 3.1 Diseño del estudio El estudio fue dividido en dos fases: 3.1.1 Fase preliminar: Análisis de la situación y valoración del riesgo trombótico y hemorrágico en una población de pacientes médicos hospitalizados Para conocer el riesgo de ETV y valorar el grado de cumplimentación de TP en pacientes hospitalizados en servicios médicos de nuestro medio, se realizó un estudio de corte transversal durante cinco días consecutivos (19-23) en octubre de 2009, que incluyó a todos los pacientes ingresados en ese momento en los servicios médicos del Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga. Para la valoración del riesgo se aplicaron diferentes GPC y escalas de valoración de amplia difusión: las recomendaciones de la VIII conferencia del ACCP29, la guía PRETEMED 200766, la escala de Padua72 y la propuesta por los investigadores del Registro IMPROVE93. Dado la diferente catalogación del riesgo que se aplica en las diferentes guías y escalas, valoramos en segundo lugar el grado de acuerdo existente entre los protocolos utilizados. Los pacientes fueron reevaluados al alta hospitalaria mediante revisión de las historias clínicas 70 y los informes de alta para detectar la presencia de complicaciones hemorrágicas durante ingreso. 3.1.2 Fase de desarrollo de una escala de valoración de riesgo conjunto trombótico/hemorrágico. Una vez analizado en nuestro medio la prevalencia de riesgo tromboembólico y hemorrágico y el grado de cumplimentación de TP y para disponer de un mayor poder estadístico que permitiera desarrollar una escala predictiva que tuviera en cuenta ambos riesgos de forma conjunta, se estudió en una gran cohorte retrospectiva de pacientes hospitalizados por causas no quirúrgicas los posibles FR trombótico y hemorrágico durante el ingreso. Para ello se utilizó una base de datos administrativa que recoge el conjunto mínimo básico de datos al alta hospitalaria en 250 hospitales del SNS. En estas bases se registran datos demográficos, fechas de ingreso y alta, diagnóstico principal (que causó ingreso) y hasta 14 diagnósticos secundarios y hasta 20 procedimientos. Todos los procedimientos y diagnósticos están codificados mediante la ICD-9 (International Classification of Diseases-9, 4ª edición)164. En esta base de datos se analizó, en los pacientes dados de alta en servicios médicos, la frecuencia de los posibles FR para el desarrollo de una ETV durante el ingreso y en los tres meses siguientes al alta y la incidencia de las hemorragias durante el ingreso hospitalario y calculamos el cociente entre el riesgo de presentar una hemorragia y el riesgo de sufrir una ETV para intentar estratificar que pacientes tenían un riesgo bajo, medio o alto y poder desarrollar una escala de riesgo. 71 3.2 Criterios de inclusión y exclusión En la fase preliminar se incluyeron todos los pacientes ingresados en ese momento en servicios médicos del Hospital Carlos Haya de Málaga (Medicina Interna, Enfermedades Infecciosas, Oncología Médica, Digestivo, Neumología y Neurología). Los pacientes con contraindicación absoluta o relativa para anticoagulación fueron incluidos en el estudio, para evaluar si tenían RT elevado y si se estaban utilizando en ellos medidas alternativas a la profilaxis farmacológica. Se excluyeron del estudio los servicios de Cardiología y Nefrología por las peculiaridades clínicas y la alta proporción de pacientes con tratamiento anticoagulante y/o antiagregante que interfiere en la evaluación correcta del uso de TP. Se excluyeron también los pacientes con anticoagulación crónica por cualquier motivo y los pacientes ingresados por ETV aguda. Para el cálculo del RH y de las complicaciones hemorrágicas fueron excluidos además los que presentaban hemorragia activa al ingreso. En la fase de desarrollo de la escala de riesgo se incluyeron para el estudio todos los pacientes mayores de 14 años dados de alta en servicios médicos del SNS durante un año (entre el 1 de Octubre 2005 y el 30 de Septiembre de 2006) y en los que se registró como diagnóstico secundario una TVP aguda (ICD-9-CM TVP-451.x y 453.x) o una EP (ICD-9-CM 415.x). Se incluyeron también los ingresados por ETV en los 90 días posteriores al alta. Se excluyeron del análisis los pacientes dados de alta en servicios quirúrgicos, los pacientes con ETV o una hemorragia como diagnóstico principal (pacientes que ingresaron por este motivo), aquellos que se sometieron a cirugía mayor durante ingreso por cualquier motivo, embarazadas y mujeres en postparto. 72 3.3 Variables y definiciones a) En el estudio preliminar se recogieron las siguientes variables: - Datos demográficos: edad, sexo, servicio médico donde ingresa, motivo de ingreso, días de ingreso. - Datos antropométricos: peso, talla, IMC, perímetro de cintura, perímetro de cadera. - Grado de autonomía previa del paciente: activo, movilidad reducida, camasillón, cama. - Presión arterial sistólica (TAS) y diastólica (TAD) al ingreso y en el día del corte. - Toma de anticoagulación crónica y motivo. - Toma de antiagregentes - Contraindicaciones para anticoagulación29:  se consideró como contraindicacion absoluta: hemorragia activa, trombocitopenia <50000, historia de trombocitopenia inducida por heparina, alergia a heparina, diátesis hemorrágica grave, hemorragia cerebral reciente en el último mes.  se consideró contraindicacion relativa: aneurisma cerebral o aórtico, úlcera péptica activa, TA no controlada, insuficiencia hepática, varices esofágicas, traumatismo mayor, intervención neuroquirúrgica u ocular reciente en el último mes, riesgo de hemorragia no activa, endocarditis bacteriana, pericarditis/derrame pericárdico. - Presencia de FR de ETV: encamamiento mayor a 4 días, inmovilidad prolongada, obesidad, tabaquismo mayor 35 cigarros/día, DM, infección por VIH, EPOC descompensada, InC grado III o IV de la NYHA, parálisis aguda o crónica de miembros inferiores, ETV previa, toma de fármacos que aumentan riesgo, CVC, EII activa, infección aguda grave, cáncer activo y 73 tipo de cáncer, QT, síndrome nefrótico, trombofilia conocida, vasculitis (Beçhet o Wegener), ACV agudo, IAM, mieloma en tratamiento con QT, traumatismo de miembros inferiores sin cirugía, embarazo/puerperio, presencia de varices. - Cálculo de riesgo de ETV según recomendaciones de la VIII conferencia de la ACCP, según guía PRETEMED 2007, según escala de Padua y según escala del estudio IMPROVE. - Tipo de TP realizada: medidas físicas, HBPM (tipo y dosis) o ambas. - Adecuación de la TP según criterios utilizados (sobretratado, adecuado, infratratado).  Las HBPM utilizadas fueron enoxaparina y bemiparina según criterio del médico responsable, considerando como dosis profiláctica adecuada la aconsejada para pacientes de alto RT (4.000 UI y 3.500 UI respectivamente).  Consideramos pacientes infratratados aquellos a los que, teniendo alto riesgo, no se les estuviera administrando HBPM a dosis de alto riesgo (a excepción de aquellos con IMC inferior a 18 kg/m2 o una insuficiencia renal avanzada, que podrían recibir dosis menores), o medidas físicas en caso de contraindicación para el uso de anticoagulantes.  Consideramos pacientes sobretratados aquellos a los que, teniendo bajo riesgo, se les estuviera administrando una medida superior que la que les corresponde (HBPM a dosis de alto riesgo), o dosis de HBPM superiores a las establecidas salvo que tuvieran un IMC mayor de 35 kg/m2. Tipo de TP realizada: medidas físicas, HBPM o ambas. - Grado de concordancia o acuerdo entre las cuatro guías utilizadas para cálculo de RT.  Como tanto los criterios de ACCP, escala de Padua y escala IMPROVE dividen los pacientes en 2 categorías (bajo y alto riesgo), al compararlo 80 81 4.1 Estudio preliminar En el estudio preliminar, se recogieron un total de 149 pacientes ingresados en los servicios médicos. La distribución por servicios se muestra en el gráfico 2. Gráfico 2. Distribución de la muestra por servicios médicos (N:149) Se excluyeron 4 pacientes (2,7%) por estar ingresados por ETV y 17 pacientes (11,4%) por estar en tratamiento con anticoagulación crónica por diversas causas (4,7% por FA crónica, 4% por TVP previa, 1,3% por prótesis valvular metálica, 0,7% por trombofilia y 0,7% por hipertensión pulmonar). Por lo tanto, el análisis definitivo se realizó con 128 pacientes. 60,2% (77) eran varones y 39,8% (51) mujeres. La edad media de la muestra fue de 59,02 ± 19,72 años, siendo en varones de 60,21 ± 18,85 años y en mujeres de 57,2 ± 21,04 años (p=0,20). La media de estancia hospitalaria el día del corte fue de 12,32 ± 14,53 días. La TAS media al ingreso fue de 126,5 ± 22,9 y la TAD de 71,8 ± 12,2 y en el día del corte la TAS media de 121,3 ± 21,8 y la TAD de 70,8 ± 11,9. El 17,2% de los pacientes (22) tomaban antiagregantes. Las características de la población a estudio se resumen en la tabla 17. 29% 13% 11% 16% 11% 20% Medicina Interna Infecciosas Oncología Médica Neumología Neurología Digestivo 82 Tabla 17: Características de la población y factores de riesgo de enfermedad tromboembólica venosa Características N (%) Sexo (varón) 77 (60,2%) Edad media X(DE) (años) 59,02(19,7) Peso medio X(DE) (kg) 73,8 (16,3) IMC X(DE)(kg/m2) 26,2 (5,4) Movilidad: Normal 80 (62,5%) Reducida 20 (15,6%) Cama-sillón 19 (14,8%) Cama 9 (7%) Motivo de Ingreso Infección aguda 47 (37%) Cáncer 16 (12%) Enfermedad digestiva 16 (12%) Enfermedad pulmonar 11 (9%) Enfermedad neurológica 10 (8%) Enfermedad hepatobiliar 10 (8%) Enfermedad cerebrovascular 5 (4%) Enfermedad cardiovascular 4 (3%) Otros 9 (6%) FR: Edad >60 años 71 (55,5%) Hospitalización encamado > 4 días 71 (55,5%) Infección aguda 58 (45,3%) IMC >28 kg/m2 43 (33,6%) Fármacos 42 (32,8%) CVC 34 (26,4%) DM tipo 2 32 (25%) Cáncer activo 30 (23,4%) Tabaco> 35 cigarros/día 17 (13,3%) QT actual 14 (11%) Parálisis de miembros inferiores 10 (7,8%) EPOC descompensado 9 (7%) InC III-IV 9 (7%) VIH 6 (4,7%) ACV agudo 6 (4,7%) EII activa 6 (4,7%) IAM 4 (3,1%) TVP previa 2 (1,6%) TV superficial previa 2 (1,6%) Vasculitis 1 (0,8%) Traumatismo miembros inferiores sin cirugía 1 (0,8%) 83 4.1.1 Factores de riesgo de la enfermedad tromboembólica venosa La relación completa de FR para la ETV se muestra en la segunda parte de la tabla 17. Dentro de las medidas antropométricas nos encontramos una media de peso en kilogramos de 73,8 ± 16,35 y media de altura en centímetros de 166,29 ± 18,56. El IMC medio de la muestra fue 26,17 ± 5,36 kg/m2 existiendo un 41% de pacientes con normopeso, 33% con sobrepeso, 24% con obesidad y 2% con obesidad mórbida. El IMC >28 kg/m2, que es lo que considera PRETEMED como FR, se encontró en 33,6%. Presentaban parálisis de miembros inferiores 10 pacientes (7,8%) de los cuales 6 tenían hemiparesia aguda (4,7%), 3 paraparesia aguda (2,3%) y 1 crónica (0,8%). La prevalencia de cáncer fue 23,4% (30 pacientes) y fueron metastásicos en 19 pacientes (14,8%). Las localizaciones principales fueron: pulmón (20%), estómago-esófago (13%), colorectal (13%), cabeza y cuello (10%), linfoma (7%), renal (7%), hepatobiliar (7%), cerebral (3%), próstata (3%) y el resto (17%) en otras localizaciones. Se encontraban en tratamiento QT en el momento del corte 14 pacientes (10,9%). 20 pacientes (15,6%) estaban diagnosticados de EPOC y de estos se encontraban en situación de descompensación aguda 9 pacientes (7%). Padecían InC crónica 17 pacientes (13,3%) y en el momento del corte 4 pacientes (3,1%) presentaban InC grado III y 5 pacientes (3,9%) InC grado IV. Con respecto a los fármacos que aumentan el riesgo de ETV, un 20,3% tomaban antidepresivos (26), un 11,7% antipsicóticos (15) y un 0,8% anticonceptivos (1). No encontramos ningún paciente que tomara inhibidores de la aromatasa, tamoxifeno/raloxifeno o terapia hormonal sustitutiva. Sólo se encontró en la muestra 1 paciente con vasculitis asociada a crioglobulinemia, 1 paciente con traumatismo de miembros inferiores sin cirugía y 1 paciente en puerperio ingresada por una corioamnionitis. Otros FR como el 84 síndrome nefrótico, la trombofilia o el mieloma con QT no se encontraron en ninguno de nuestros pacientes. Con respecto a la presentación de más de un FR para ETV:  Según los criterios de ACCP el 32% de los pacientes presentaban un solo FR, el 31,3% dos factores, el 14,1% tres factores y el 3,1% cuatro factores.  Según los criterios de PRETEMED considerando los FR con más peso (procesos precipitantes y procesos asociados con peso mayor o igual a 2), el 29,7% de los pacientes presentaban un solo FR, el 28,1% dos factores, el 16,4% tres factores y el 7% cuatro o más factores. 4.1.2 Contraindicaciones para la anticoagulación Tenían contraindicación absoluta 12 pacientes (9,4%), 5,5% (7) por hemorragia activa y 3,9% (5) por trombocitopenia <50000. Tenían contraindicación relativa 17 pacientes (13,3%). Las principales contraindicaciones relativas observadas fueron 4,7% por insuficiencia hepática, 1,6% por varices esofágicas, 1,6% por úlcera péptica activa y 1,6% por hipertensión no controlada. De los pacientes con contraindicación absoluta (12), 2 (16,7%) estaban siendo tratados con HBPM por tener riesgo alto de ETV, en vez de uso de medidas mecánicas y 10 (83,3%) no tenían ningún tipo de profilaxis. De estos 10 pacientes sin TP, 4 tenían alto riesgo de ETV según las guías ACCP y PRETEMED pero no estaban recibiendo medidas alternativas a la anticoagulación farmacológica. 85 4.1.3 Prescripción de tromboprofilaxis La prescripción de TP (gráfico 3) se realizó con HBPM en 69 pacientes (54%), siendo los fármacos elegidos enoxaparina en el 47,7% de los pacientes (61) y bemiparina en el 6,3% de los pacientes (8), con una dosis media de 4282,6 ± 1037,8 UI (rango:2000-6000). Encontramos dosis inferiores a 3500-4000 UI en 6 pacientes (4,7%) y dosis superiores a 3500-4000 UI en 16 pacientes (12,5%). Se realizó TP con medidas mecánicas en un solo paciente con contraindicación relativa por úlcera péptica activa. No se realizó tratamiento combinado con HBPM y medidas mecánicas en ningún paciente de nuestra serie. Gráfico 3. Prescripción de tromboprofilaxis 45,3% 0,8% 53,9% Prescripción TP no mecánica HBPM ambas 86 4.1.4 Riesgo de enfermedad tromboembólica venosa y adecuación de la tromboprofilaxis a) El cálculo del riesgo de ETV según los criterios de la ACCP se muestra en la tabla 18. Las adecuaciones de la TP en la muestra global y en el subgrupo de pacientes con alto riesgo de ETV se muestran en las tablas 19 y 20. Tabla 18. Cálculo del riesgo de enfermedad tromboembólica venosa según criterios de ACCP Riesgo ACCP Nº Pacientes Frecuencia Bajo 64 50% Alto 64 50% Tabla 19. Adecuación de la tromboprofilaxis al riesgo calculado según ACCP Adecuación ACCP Frecuencia IC 95% Infratratado 10,9% 6,36%-17,26% Adecuado 74,2% 66,12%-81,23% Sobretratado 14,8% 9,45%-21,81% Tabla 20. Adecuación de tromboprofilaxis en pacientes de alto riesgo según ACCP Adecuación Riesgo Infratratado Adecuada Riesgo alto 21,9% (IC 95%: 13,03-33,2) 78,1% (IC 95%: 66,8-86,9) 87 b) El cálculo del riesgo de ETV según la guía PRETEMED se muestra en la tabla 21. Las adecuaciones de la TP en la muestra global y en el subgrupo de pacientes de alto riesgo de ETV se muestran en las tablas 22 y 23. Tabla 21. Cálculo del riesgo de enfermedad tromboembólica venosa según guía PRETEMED 2007 Riesgo PRETEMED Nº Pacientes Frecuencia 1-3 44 34,4% 4 8 6,3% >4 76 59,4% Tabla 22. Adecuación de tromboprofilaxis al riesgo calculado por PRETEMED Adecuación PRETEMED Frecuencia IC 95% Infratratado 18,8% 12,69%-26,21 % Adecuado 72,7% 64,45%-79,85% Sobretratado 8,6% 4,60%-14,44% Tabla 23. Adecuación de tromboprofilaxis en pacientes de moderado-alto riesgo según PRETEMED Adecuación Riesgo Infratratado Adecuada Riesgo moderado-alto 28,6% (IC 95%: 19,7-38,9) 71,4% (IC 95%: 61,09-80,31) 88 c) El cálculo de riesgo de ETV según la escala de Padua se muestra en la tabla 24. La adecuaciones de la TP en la muestra global y en el subgrupo con alto riesgo de ETV se muestran en las tablas 25 y 26. Tabla 24. Cálculo del riesgo de enfermedad tromboembólica venosa según escala de Padua Riesgo PADUA Nº Pacientes Frecuencia Bajo 51 39,8% Alto 77 60,2% Tabla 25. Adecuación de tromboprofilaxis al riesgo calculado por escala de Padua Adecuación PADUA Frecuencia IC 95% Infratratado 15,6% 10,09%-22,7 % Adecuado 74,2% 66,12%-81,23% Sobretratado 10,2% 5,76%-16,33% Tabla 26. Adecuación de tromboprofilaxis en pacientes de alto riesgo según escala Padua Adecuación Riesgo Infratratado Adecuada Riesgo alto 25,97% (IC 95%: 17,12-36,61) 74,03% (IC 95%:63,39-82,88) 89 d) El cálculo de riesgo de ETV mediante la escala propuesta en registro IMPROVE se muestra en la tabla 27. Las adecuaciones de la TP en la muestra global y en el subgrupo de pacientes con alto riesgo de ETV se muestran en las tablas 28 y 29. Tabla 27. Cálculo de riesgo de enfermedad tromboembólica venosa según escala IMPROVE Riesgo IMPROVE Nº Pacientes Frecuencia Bajo 60 46,9% Alto 68 53,1% Tabla 28. Adecuación de tromboprofilaxis al riesgo calculado por escala IMPROVE Adecuación IMPROVE Frecuencia IC 95% Infratratado 13,3% 8,19%-20,01 % Adecuado 72,7% 64,45%-79,85% Sobretratado 14,1% 8,82%-20,91% Tabla 29. Adecuación de tromboprofilaxis en pacientes de alto riesgo según IMPROVE Adecuación Riesgo Infratratado Adecuada Riesgo alto 25% (IC 95%: 15,8-36,28) 75% (IC 95%:63,72-84,2) 96 4.1.7 Riego hemorrágico y complicaciones hemorrágicas durante la hospitalización El cálculo del RH al ingreso se realizó tras excluir también los pacientes con hemorragia activa al ingreso (7 pacientes, 4,69%), por lo que el análisis se realizó sobre 121 pacientes en esta parte del estudio. Según la escala de RH propuesta por estudio IMPROVE, 97 pacientes (80,2%) tenían riesgo bajo y 24 (19,8%) riesgo alto (grafico 4). Gráfico 4. Riesgo de hemorragia total Aparecieron complicaciones hemorrágicas durante ingreso en 11 pacientes (9,1%), de los que estaban en tratamiento con HBPM profiláctica 10 pacientes (90%). Si comparamos el RH con el número de complicaciones hemorrágicas que aparecieron durante ingreso nos encontramos los datos que se muestran en el gráfico 5. 80,2 % (97) 19,8 % (24) 97 Gráfico 5. Relación riesgo hemorrágico/complicaciones hemorrágicas Por lo tanto, observamos que aparecieron complicaciones hemorrágicas en 7 pacientes (29,2%) de los que tenían alto RH. De los pacientes con RH bajo, 4 (4,1%) tuvieron complicación hemorrágica. Analizamos también el RT en estos pacientes con RH alto. De los pacientes con RH alto (24), presentaron además RT alto (gráfico 6): - 21 pacientes (87,5%) según PRETEMED agrupado de las dos formas - 20 pacientes (83,3%) según ACCP y PADUA - 15 pacientes (62,5%) según IMPROVE 98 Gráfico 6. Riesgo trombótico según diferentes guías en pacientes con riesgo hemorrágico alto (N:24) De los pacientes que presentaron complicaciones hemorrágicas (11), presentaban RT alto (gráfico 7): - 11 pacientes (100%) según PRETEMED - 10 pacientes (90,9%) según PADUA - 9 pacientes (81,8%) según ACCP e IMPROVE Finalmente observamos que, de los pacientes con RH alto que tuvieron complicación hemorrágica (7 pacientes), 6 estaban con tratamiento profiláctico con HBPM (85,7%) por presentar además RT elevado. 99 Gráfico 7. Riesgo trombótico según diferentes guías en pacientes que presentaron complicaciones hemorrágicas (N:11) Por último, utilizando la escala de RT de IMPROVE, comparamos en los 24 pacientes con RH elevado (>7), la puntuación obtenida por cada uno de ellos en la escala de RT (0-4), observándose, como comentamos previamente, que el 62,5% de los pacientes tenían además RT elevado (puntuación ≥2) y, que además en puntuaciones de RH más elevadas (>9) todos tenían RT elevado. 100 4.2 Fase de desarrollo de la escala de valoración de riesgo conjunto Debido al aumento paralelo del RT y RH observado en el estudio preliminar, decidimos diseñar una escala que valore de forma balanceada el RT y RH de los pacientes médicos hospitalizados al ingreso. Desde Octubre de 2005 a Septiembre de 2006, 1.148.301 pacientes fueron dados de alta en los Hospitales del SNS. El 57% eran varones y el 43% mujeres, con edades comprendidas en un rango entre 15 y 99 años, siendo la media 67 años. La distribución por servicios desde los que fueron dados de alta se muestra en gráfico 8. Gráfico 8. Distribución por servicios al alta (N: 1.148.301) 42% 15% 9% 8% 6% 5% 3% 3% 2% 2% 1% 1% 3% Medicina Interna Cardiología Neumología Digestivo Neurología Oncología Hematología Nefrología UCI Geriatría Endocrinología Infecciosas Otras 101 Con respecto a la aparición de complicaciones hemorrágicas y tromboembólicas durante ingreso: el 3,10% (35567 pacientes) presentaron complicaciones hemorrágicas, el 0,41% (4759 pacientes) desarrollaron EP sintomática y el 0,79% (9089 pacientes) desarrollaron TVP sintomática. La ratio entre la incidencia de complicación hemorrágica y complicación tromboembólica fue 2,58, indicando una incidencia mayor de complicaciones hemorrágicas. El 8,64% (99163) de los pacientes fallecieron. Las tasas de letalidad se representan en gráfico 9. - La tasa de letalidad asociada a hemorragia fue 20,8% (7405). - La tasa de letalidad asociada a EP fue 32,2% (1532). - La tasa de letalidad asociada a TVP fue 13,1% (1194). - La tasa de letalidad para aquellos que no tenían hemorragia ni ETV fue 8,22% (90362). - 798 pacientes tuvieron ETV y hemorragia y su tasa de letalidad asociada ascendió a 33%. Gráfico 9. Tasas de letalidad asociadas a enfermedad tromboembólica y hemorragia 0 50 100 32,2% 13,1% 20,8% 8,22% 33% Tasas de letalidad 102 4.2.1 Análisis univariante En la tabla 41 se muestran los datos asociados al análisis univariante: - La incidencia de complicaciones hemorrágicas fue mayor en: pacientes >70 años, varones, enfermedad respiratoria crónica, InC crónica, cáncer, infección, enfermedad tracto gastrointestinal superior, enfermedad hepática, trastornos de coagulación y/o trombocitopenia, insuficiencia renal y anemia. - Por el contrario, las complicaciones hemorrágicas aparecieron con menor frecuencia en: pacientes con obesidad, DM, hipertensión, enfermedad coronaria, ictus isquémico, EII, insuficiencia respiratoria aguda y InC aguda. - Observamos que la incidencia de ETV fue más frecuente en: pacientes con edad >70 años, mujeres, InC crónica, cáncer, infección, enfermedad de tracto gastrointestinal alto, trastornos de coagulación y/o trombocitopenia, insuficiencia renal, anemia e InC aguda. - Por el contrario, la incidencia de ETV fue menos frecuente en: pacientes con DM, hipertensión, enfermedad coronaria, ACV isquémico y enfermedad hepática. 103 Tabla 41. Análisis univariante para tromboembolismo venoso, hemorragia y muerte. ETV No ETV Hemorragia No hemorrag Muerte No muerte N pacientes 13748 1134553 35567 1112734 99163 1049138 Características clínicas Edad 69±16‡ 66±17 68±16‡ 66±17 74±14‡ 66±17 Sexo (varones) 7103 (52%)‡ 646388 (57%) 22887 (64%)‡ 630604 (57%) 56939 (57%)† 596552 (57%) Días hospitalizado X(DE) 19 ±20‡ 9,5±12 15±19‡ 9±12 13±19‡ 9±11 Condiciones médicas Obesidad 716 (5,2%) 58059 (5,1%) 1210 (3,4%)‡ 57565 (5,2%) 2578 (2,6%)‡ 56197 (5,4%) EPOC 874 (6,4%) 69292 (6,1%) 2382 (6,7%)‡ 67784 (6,1%) 7385 (7,4%)‡ 62781 (6%) IC crónica 1597 (12%)† 122757 (11%) 4206 (12%)‡ 120148 (11%) 15498 (16%)‡ 108856 (10%) DM 2623 (19%)‡ 256340 (23%) 7333 (21%)‡ 251630 (23%) 22011 (22%)† 22011 (22%) Hipertensión 4237 (31%)‡ 379155 (33%) 10532 (30%)‡ 372860 (33%) 28758 (29%)‡ 354634 (34%) Enfermedad coronaria 1727 (13%)‡ 223727 (20%) 6433 (18%)‡ 219021 (20%) 16931 (17%)‡ 208523 (20%) Ictus isquémico 892 (6,5%)‡ 84666 (7,5%) 2282 (6,4%)‡ 83276 (7,5%) 9424 (9,5%)‡ 76134 (7,3%) Cáncer 4496 (33%)‡ 183033 (16%) 8196 (23%)‡ 179333 (16%) 36141 (36%)‡ 151388 (14%) Infección 2860 (21%)‡ 148642 (13%) 6987 (20%)‡ 144515 (13%) 18308 (18%)‡ 133194 (13%) EII 153 (1,1%) 10908 (1%) 232 (0,7%)‡ 10829 (1%) 248 (0,3%)‡ 10813 (1%) Úlcera gastrointestinal 709 (5,2%)‡ 46585 (4,1%) 4797 (13%)‡ 42497 (3,8%) 3285 (3,3%)‡ 44,009 (4,2%) Insuficiencia hepática 719 (5,2%)‡ 69499 (6,1%) 6571 (18%)‡ 63647 (5,7%) 8846 (8,9%)‡ 61372 (5,8%) T. coagulación/ trombope /trombopenia Tcoagulación/trmbopeniaT T.coagulación/trombopenia trombopenia 389 (2,8%)‡ 18646 (1,6%) 1927 (5,4%)‡ 17108 (1,5%) 3803 (3,8%)‡ 15232 (1,5%) Insuficiencia renal 1620 (12%)‡ 94982 (8,4%) 5247 (15%)‡ 91355 (8,2%) 19992 (20%)‡ 76610 (7,3%) Anemia 2218 (6,2%)‡ 125656 (11%) 10336 (29%)‡ 117538 (11%) 13474 (14%)‡ 114400 (11%) Diagnóstico principal Insufic. respiratoria aguda 1190 (8,7%) 99277 (8,8%) 2190 (6,2%)‡ 98277 (8,8%) 7981 (8%)‡ 92486 (8,8%) IC aguda 851 (6,2%)‡ 12900 (1,2%) 1737 (4,9%)‡ 78756 (7,1%) 7629 (7,7%)‡ 72864 (6,9%) Complic. Hemorrágicas Gastrointestinal 382 (2,8%)‡ 16864 (1,5%) 17246 (48,5%) - 4170 (4,2%)‡ 13076 (1,2%) Cerebral 74 (0,5%)‡ 2220 (0,2%) 2294 (6,4%) - 866 (0,9%)‡ 1428 (0,1%) Otras 410 (3%)‡ 16951 (1,5%) 17361 (49%) - 2782 (2,8%)‡ 14579 (1,4%) Cualquier hemorragiaa 798 (5,8%)‡ 34769 (3,1%) 35567 (100%) - 7405 (7,5%)‡ 28162 (2,7%) ETV TVP durante ingreso 7800 (57%) - 431 (1,2%)‡ 7369 (0,7%) 1091 (1,1%)‡ 6709 (0,6%) EP durante ingreso 3254 (24%) - 207 (0,6%)‡ 3047 (0,3%) 1260 (1,3%)‡ 1994 (0,2%) TVP durante reingreso 1289 (9,4%) - 73 (0,2%)‡ 1216 (0,1%) 103 (0,1%) 1186 (0,1%) EP durante reingreso 1505 (11%) - 98 (0,3%)‡ 1407 (0,1%) 272 (0,3%)‡ 1233 (0,1%) Cualquier ETV 13748 (100%) - 798 (2,2%)‡ 12950 (1,2%) 2710 (2,7%)‡ 11038 (1,1%) Comparaciones entre pacientes con o sin evento: *p<0,05; †p<0,01; ‡p<0,001 a35465 pacientes con hemorragia durante ingreso y 102 pacientes con hemorragia en reingreso 104 4.2.2 Análisis multivariante Mediante regresión logística, tratamos de identificar los distintos FR tanto para ETV con para hemorragia, asignando puntuaciones positivas o negativas según si el riesgo era mayor para trombosis o para hemorragia en cada caso. Según la ratio entre ETV y hemorragia se le atribuye una puntuación a cada factor (ver material y métodos). En la tabla 42 se muestran los datos relacionados con el análisis multivariante y la puntuación obtenida para cada factor: - 8 variables se asociaron de forma independiente a riesgo aumentado tanto de ETV como de hemorragia: Edad >70años, InC crónica, infección, enfermedad de tracto gastrointestinal alto, trastornos de coagulación y/o trombocitopenia, insuficiencia renal, anemia y cáncer. - Una sola variable fue asociada a un descenso de riesgo para ETV y hemorragia: DM - 4 variables fueron asociadas a un riesgo aumentado de ETV pero descendido de hemorragia: sexo femenino, obesidad, EII e insuficiencia respiratoria aguda. - 2 variables estuvieron asociadas a un riesgo aumentado de hemorragia pero descendido de ETV: enfermedad hepática y enfermedad coronaria. - Una sola variable estuvo asociada a riesgo disminuido de hemorragia: hipertensión. 105 Tabla 42. Análisis multivariante para tromboembolismo venoso o hemorragia ETV OR (95% IC) Hemorragia OR (95% IC) Ratio ETV vs hemorragia Ratio hemorragia vs ETV Puntos Características clínicas Edad>70 años 1,27 (1,22-1,32) ‡ 1,27 (1,24-1,30) ‡ 1,00 1,00 0 Sexo (varones) 0,80 (0,77-0,82) ‡ 1,34 (1,30-1,37) ‡ 1,68 +0,7 Condiciones médicas Obesidad 1,25 (1,15-1,35) ‡ 0,82 (0,77-0,87) ‡ 1,52 - 0,5 Insuf. cardiaca crónica 1,13 (1,07-1,19) ‡ 1,11 (1,07-1,15) ‡ 1,02 0 Enfermedad coronaria 0,72 (0,69-0,76) ‡ 1,09 (1,06-1,12) ‡ 1,51 +0,5 Infección 1,67 (1,61-1,5) ‡ 1,28 (1,25-1,32) ‡ 1,30 -0,3 EII 1,44 (1,22-1,69) ‡ 0,79 (0,69-0,90) ‡ 1,82 -0,8 Úlcera gastrointestinal 1,23 (1,14-1,32) ‡ 3,01 (2,91-3,11) ‡ 2,45 +1,5 Enfermedad hepática 0,77 (0,72-0,84) * 3,01 (2,92-3,10) ‡ 3,89 +2,9 T.coagulación/trombopenia 1,40 (1,27-1,56) ‡ 2,32 (2,20-2,44) ‡ 1,65 +0,6 Insuficiencia renal 1,37 (1,30-1,45) ‡ 1,49 (1,44-1,54) ‡ 1,09 0 DM 0,85 (0,82-0,89) ‡ 0,88 (0,85-0,90) ‡ 1,03 0 Hipertensión 0,97 (0,93-1,01) 0,95 (0,93-0,98) ‡ 1,02 0 Anemia 1,27 (1,21-1,33) ‡ 2,73 (2,66-2,80) ‡ 2,14 +1,1 Cáncer 2,56 (2,46-2,66) ‡ 1,45 (1,42-1,49) ‡ 1,77 -0,8 Diagnóstico principal Insufic. respiratoria aguda 1,11 (1,04-1,18) † 0,77 (0,74-0,81) ‡ 1,44 -0,4 Insuf. cardiaca aguda 0,97 (0,90-1,04) 0,67 (0,64-0,70) ‡ 1,45 -0,4 Comparaciones entre pacientes con o sin evento: *p<0,05; †p<0,01; ‡p<0,001 112 5.1 Riesgo tromboembólico y adecuación de la tromboprofilaxis En los últimos años, varias publicaciones en diferentes países han alertado sobre la deficiente adecuación a las vigentes recomendaciones de TP en los pacientes hospitalizados tanto médicos como quirúrgicos, obteniendo resultados variables pero indicativos de que no siempre se siguen de forma correcta los criterios de aplicación de dichas recomendaciones6,96,112-114,120,121. Estos datos reflejan la pobre protocolización en la valoración del riesgo de ETV y la TP en muchos de nuestros centros. En 2009 el Ministerio de Sanidad realizó un estudio de las buenas prácticas sobre seguridad del paciente en una muestra de hospitales del SNS observando que solo el 50% de los centros disponía de un protocolo hospitalario de TP y que solo el 5,8% de los pacientes tenían documentado en su historia clínica el riesgo de ETV165. En nuestro estudio, el 50% de los pacientes presentaban alto riesgo según los criterios de ACCP y la tasa de profilaxis fue adecuada en el 74,2%, resultado algo mejor que el publicado por otros autores. Comparando con los estudios referidos en la introducción, en el estudio IMPROVE observaron un 60% de TP adecuada en pacientes médicos96. En otro estudio multicéntrico realizado en EEUU, solo el 33,9% tenían una TP adecuada112. En la auditoría realizada en hospitales canadienses en 2003, el 90% de los pacientes médicos tenían indicación de TP pero solo el 16% la recibían de forma apropiada113. En el estudio VTE START, el 63,2% de los pacientes con riesgo recibían algún tipo de profilaxis, observándose que el 50,2% de los pacientes de alto riesgo recibían la TP de forma inapropiada114. Por último, en el estudio ENDORSE, recibieron una TP correcta el 59% de los pacientes quirúrgicos y solo el 40% de los pacientes médicos, alcanzándose un porcentaje del 70% de pacientes infratratados entre los menores de 50 años con riesgo de ETV6,30. Según este estudio, la tasa de pacientes de alto riesgo en España fue del 61% (un 10% mayor que en el del resto de países analizados), y la TP fue adecuada en el 64% de los pacientes médicos y en el 84% de los pacientes quirúrgicos, resultados similares a los de los hospitales suizos y alemanes119. En todos estos estudios se utilizaron las recomendaciones de la ACCP para determinar el riesgo tromboembólico y las medidas de profilaxis. La peor adecuación de TP en los pacientes médicos parece tener relación con que la evaluación del riesgo en este subgrupo está peor establecida, teniendo mayor complejidad la estratificación del 113 riesgo tromboembólico por el mayor número de comorbilidades y el incremento de RH en estos pacientes, habiéndose desarrollado pocas guías específicas con recomendaciones claras93,126. Con respecto a los estudios que utilizaron otras guías para la catalogación del riesgo, en el estudio de Borobia et al. realizado en 2008 basándose en la guía PRETEMED, solo el 49,1% de los pacientes tenían una TP adecuada frente al 72,7% de adecuación encontrada en nuestra población. Al igual que la tendencia observada en nuestro estudio, la adecuación a las recomendaciones en los pacientes oncológicos de alto riesgo fue menor120, lo que en nuestra opinión podría justificarse por el mayor temor a complicaciones hemorrágicas en este subgrupo. Los pacientes con cáncer que precisan ser hospitalizados por causas no quirúrgicas se consideran de alto riesgo y la TP con HBPM se recomienda de forma habitual en las guías, independientemente del tipo de cáncer que padezcan o de su grado de extensión. Es sorprendente sin embargo que esta recomendación, generalmente aceptada, está basada en pruebas poco consistentes. En una reciente revisión sistemática de Carrier et al. entre 242 citaciones bibliográficas encontradas de estudios de TP frente a placebo en los que la incidencia de ETV o hemorragia era el objetivo principal, solamente en tres ensayos controlados se analizó el subgrupo de pacientes con cáncer sin que se pudiera apreciar un beneficio claro de la TP (RR calculado de ETV: 0,91 (IC 95%: 0,21-4)166. Aunque nuestros resultados son mejores que los registrados por otros autores, hecho que puede estar influenciado por la existencia en el Servicio de Medicina Interna de una Unidad específica dedicada al estudio y seguimiento de los pacientes con ETV, la TP en nuestro medio continua siendo inadecuada en un número importante de pacientes con independencia de la guía utilizada, lo que pone de manifiesto la necesidad de intensificar los esfuerzos para reducir la incidencia de ETV en pacientes médicos ya que la población es cuantitativamente mayor, recibe menos profilaxis y hay notable heterogenicidad de la práctica entre diferentes hospitales. En los últimos tres años, posteriormente a la publicación del trabajo presentado, se han realizado varios estudios sobre la adecuación de la TP en pacientes médicos, siendo dos de ellos nacionales. 114 En 2014 Flanders et al. publicaron un estudio realizado en 35 hospitales de forma retrospectiva con el objetivo de analizar la asociación entre la prescripción de profilaxis y la aparición de ETV. Se utilizó TP al ingreso en el 70% de los pacientes y observaron que la incidencia de ETV no se asoció a la no utilización de la misma (HR 1,09 (IC al 95%: 0,80-1,48)). No obstante, este trabajo tiene varias peculiaridades: la estancia media de los pacientes fue de 4 días, se utilizó la escala de Caprini para estratificar el riesgo de ETV y la tasa de ETV fue muy baja167. Con respecto a los estudios nacionales, Nieto et al. (investigadores del grupo MEDITROM) publicaron en 2014 un estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico realizado en 78 hospitales españoles. Analizaron en primer lugar la incidencia de ETV sintomática en una muestra de pacientes médicos ingresados consecutivamente teniendo en cuenta la asociación a diferentes FR y la TP usada y en segundo lugar la incidencia de hemorragia en estos pacientes. Para la estratificación del riesgo de la ETV utilizaron las guías de la ACCP de 2008 y PRETEMED 2007. Según la primera guía, el 59,8% de los pacientes clasificados como de bajo riesgo recibió TP (sobretratados). En este subgrupo se produjo un episodio de ETV. Entre los pacientes con alto riesgo de ETV sin contraindicaciones para anticoagulación, recibieron TP el 83,7% (6 casos de ETV en este grupo) y el 16,3% no recibió TP (ningún caso de ETV en este subgrupo). También observaron que la TP fue indicada en el 71,7% de los pacientes con alto riesgo de ETV que además presentaban contraindicación para la anticoagulación. En este subgrupo se produjeron 4 casos de ETV. En comparación con nuestro estudio, observamos una adecuación menor en los pacientes de alto RT (78,1% según ACCP y 71,4% según PRETEMED)132. Finalmente, Navarro Puerto et al. presentaron en 2015 un estudio observacional, transversal y multicéntrico sobre la adecuación de la TP al ingreso y al alta en pacientes médicos realizado en 16 hospitales andaluces durante el año 2010. Para la estratificación del riesgo de la ETV se utilizó la guía PRETEMED 2007. Al ingreso, un 91,7% de los pacientes recibió TP a pesar de que solo el 56,4% presentaba un riesgo de ETV moderado o alto. La prescripción resultó adecuada en el 59,9%, inadecuada por sobreutilización en el 38,4% e inadecuada por infrautilización en el 1,7%. Al alta, el riesgo de ETV era elevado en el 31% de los pacientes, y moderado en el 10,6%, siendo la prescripción adecuada al alta en el 74,7%, inadecuada por sobreutilización en el 5,4% e inadecuada por infrautilización en el 19,9%. Los autores concluyen que en Andalucía, 115 el uso de TP con HBPM es prácticamente rutinario durante el ingreso, con independencia del umbral de riesgo de ETV. Este trabajo identifica una alta inadecuación por sobreutilización de TP durante el ingreso e infrautilización al alta susceptibles de ser corregidas mediante intervenciones específicas168. En nuestro estudio, según PRETEMED, la inadecuación durante el ingreso por sobreutilización fue menor (8,6%), lo que nos diferencia de este estudio de 2015. Estos datos sugieren una amplia tendencia en los últimos años en nuestro medio a la sobreindicación de TP en pacientes médicos, que puede derivar en un incremento de complicaciones hemorrágicas. Por lo tanto, deberían adoptarse medidas que no solo enfaticen el uso de TP sino que además eduquen para una correcta estratificación del riesgo de ETV123. Otro aspecto importante observado en este estudio es la infautilización de TP al alta hospitalaria en pacientes con alto RT. La tendencia general a acortar las estancias hospitalarias puede favorecer esta situación. Además, se trata de un área de gran incertidumbre ya que los ensayos clínicos sobre prolongación de la TP farmacológica han mostrado una reducción en la incidencia de ETV pero a costa de incrementar el número de hemorragias mayores, por lo que en general no se recomienda107-109. Existen dos nuevos estudios en desarrollo (APEX y MARINER) que pueden ayudar a clarificar este tema169. En el estudio de Barbar et al. realizaron una observación interesante a este respecto ya que, a pesar de que la TP se mantuvo solo durante el tiempo de hospitalización, el efecto protector en los pacientes de alto riesgo se mantuvo durante todo el tiempo de seguimiento, fenómeno que ya se había podido observar en algunos estudios previos y que podría explicar, al menos en parte, los malos resultados obtenidos en los estudios de profilaxis extendida72. En los últimos años se han puesto en marcha numerosas iniciativas para aumentar el porcentaje de enfermos que reciben una TP adecuada. Las estrategias pasivas, como entregar material educativo o las auditorías se han mostrado ineficaces170, mientras que las estrategias proactivas como la utilización de sistemas de alerta electrónica, la monitorización activa de las políticas locales de TP o la incorporación de un farmacéutico clínico a los servicios médicos si han demostrado un incremento de la utilización de TP70,171-175. Se realizó una intervención publicada por Lecumberri et al. implantando la guía PRETEMED con alertas electrónicas, donde se observó reducción 116 de los casos de ETV durante la hospitalización (OR 0,36; IC 95% 0,12-0,98)171. Otro estudio publicado por Lecumberri et al., centrado en pacientes oncológicos, no observó disminución de los eventos trombóticos en estos pacientes a pesar de las alertas electrónicas176. No obstante, aunque estas estrategias han demostrado mejorar la infrautilización de la TP en pacientes de alto riesgo, no han mejorado la adecuación global177-179. En 2015 Lorenzo-Pinto et al. publicaron los resultados de un trabajo que evalúa el impacto del estudio ENDORSE en la prescripción de TP en pacientes médicos atendidos en servicios de Urgencias mediante la evaluación de la prescripción apropiada al ingreso180. Se trató de un estudio observacional, descriptivo, que incluyó a todos los pacientes médicos que ingresaban durante seis días consecutivos, excluyendo aquellos a los que se les prescribía anticoagulación con fin terapéutico, pacientes que ingresaban en UCI o pacientes embarazadas. La adecuación de la TP se basó en el cálculo del RT mediante la escala de Padua72. Se observó que de los 207 pacientes incluidos el 34,8% presentó una TP inadecuada (14,5% por infratratamiento y 20,3 % por sobretratamiento). Estos resultados muestran una mejoría respecto a los obtenidos en el estudio ENDORSE (60,4% con TP inadecuada)6, y con la diferencia de que en este estudio la inadecuación era principalmente debida a sobretratamiento180. En nuestra población, la práctica totalidad de la TP se realizó con HBPM. En tan sólo un paciente de alto RT y contraindicación relativa a la anticoagulación se indicaron medidas mecánicas. En la misma línea, en el estudio multicéntrico andaluz publicado por Navarro Puerto et al., sólo se prescribieron medidas mecánicas en un paciente al alta y ninguna durante el ingreso168. En contraste, la profilaxis mecánica es más ampliamente utilizada en otros estudios. Por ejemplo, en el estudio ENDORSE los medios mecánicos de profilaxis se usaron en un 21% con carácter general y en un 6% como única medida6. La profilaxis mecánica se recomienda en pacientes quirúrgicos, especialmente cuando el riesgo de hemorragia es elevado. Sin embargo, no hay evidencias sólidas acerca de su uso en pacientes médicos100,102,181,182, incluso el empleo de medias de compresión se ha demostrado en algún estudio inadecuado en pacientes con ictus183, circunstancias que explicarían en parte su escasa utilización, particularmente en España119. 117 En resumen, el intento por mejorar la TP en pacientes médicos no consiste únicamente en elevar el porcentaje de los que la reciban sino en optimizar la prescripción de la misma, proporcionando la profilaxis a los que verdaderamente la requieren y dejando de hacerlo en aquellos en los que supone un riesgo de hemorragia excesivo123. Los puntos clave en los que se debería basar cualquier plan de mejora de la TP podrían ser: a) Considerar la prevención de la ETV como un elemento obligado en la atención al paciente hospitalizado b) Recordar que los clínicos deben identificar los FR para ETV y las posibles contraindicaciones para la TP c) Los clínicos deben prescribir la profilaxis adecuada al riesgo del paciente d) El riesgo debe ser reevaluado periódicamente durante la estancia en el hospital e) El sistema debe monitorizar la información para asegurar el adecuado cumplimiento del programa f) Los efectos adversos (ETV durante la estancia hospitalaria o los sangrados) deben ser monitorizados g) Los resultados se deben medir con regularidad para asegurar la mejora continua184. 118 5.2. Diferencias en la catalogación del riesgo trombótico entre las diferentes guías Los criterios clásicos de la guía de la ACCP29 se han mostrado insuficientes para estratificar de forma adecuada a los pacientes, por lo que distintos grupos de investigadores han propuesto en los últimos tiempos varias escalas para poder establecer mejor el RT individual. Entre sus limitaciones hay que señalar la falta de validación prospectiva de la mayoría de las escalas, su aplicabilidad solo en subgrupos de alto riesgo, el escaso seguimiento de pacientes en el tiempo, una llamativa variabilidad entre los FR propuestos y sus pesos relativos y, generalmente, su excesiva complejidad. La escala cuantitativa predictiva de Padua72, a pesar de sus limitaciones (pequeño número de eventos, validación subóptima), es considerada hasta la fecha el mejor modelo disponible y es la que recomienda usar la guía de la ACCP (9ª edición) para la valoración del riesgo tromboembólico69. Con respecto a la variabilidad de los FR propuestos podemos observar como, a un FR clásico como la insuficiencia cardiorrespiratoria, se le da un peso bajo en la escala de Padua72, no aparece en la escala IMPROVE93 y sin embargo se le da un peso alto en el estudio MITH98. Lo mismo cabría decir acerca de los distintos pesos que se dan al cáncer, presente en más del 20% de los casos de ETV diagnosticados. Todo ello probablemente refleja las diferentes metodologías utilizadas, las diferentes cohortes de pacientes sobre las que se han basado y el escaso número de eventos clínicos. Por otra parte, en todas las escalas el cáncer se identifica como un FR único, cuando en realidad constituye un grupo muy heterogéneo de pacientes con distintos riesgos para sufrir ETV o hemorragia. En una revisión sistemática, Horster et al. estimaron que el riesgo más alto para ETV lo presentaban los pacientes con cáncer de páncreas, cerebro y pulmón. Entre los pacientes considerados de muy alto riesgo (debido a enfermedad metastásica o por recibir tratamientos de alto riesgo), el riesgo estimado de ETV fue de 68 casos por 1.000 personas-año, siendo máximo en pacientes con tumores cerebrales (200 por 100 personas año)185. En el presente trabajo, una cuestión importante es la distinta catalogación del RT observada entre las diferentes guías. La guía PRETEMED, está desarrollada mediante una metodología diferente y contempla un mayor número de FR en comparación con las recomendaciones del ACCP y las otras escalas. En nuestro análisis, el grado de acuerdo 119 entre ACCP y PRETEMED, aunque era bueno, mejoraba significativamente (alcanzando una concordancia del 81%) al agrupar los pacientes valorados por PRETEMED en riesgo bajo-moderado y riesgo alto. En nuestra opinión, esta estratificación tiene la ventaja añadida de establecer unas recomendaciones más claras ya que en los pacientes de riesgo intermedio la recomendación es ambigua, siendo en este caso necesario valorar también el RH. En el estudio de Nieto et al., realizado posteriormente, en el que se compararon las recomendaciones de ACCP y PRETEMED, se observó también un elevado índice de concordancia entre ambas guías (82,4%)132. Estas diferencias se deben principalmente a que la guía PRETEMED sobreestima el riesgo de ETV con respecto a las recomendaciones del ACCP al contemplar más FR, algunos tan frecuentes como la obesidad, la DM o la edad avanzada. La discordancia se refleja particularmente en los pacientes con cáncer donde los resultados de adecuación observados en nuestro estudio fueron peores cuando se aplicaron los criterios PRETEMED, dado que esta guía incluye como FR la presencia de CVC y el tratamiento QT, que son muy prevalentes en esta población. Esta sobreestimación del riesgo tiene la ventaja de una mejor protección frente a la ETV pero probablemente a expensas de un mayor RH que habrá que valorar con cuidado en cada caso, ya que en algunos subgrupos de pacientes médicos hay datos indirectos que sugieren que el RH puede ser incluso mayor que el trombótico93,126. Con respecto a la escala de Padua, los índices de concordancia fueron buenos con ACCP y PRETEMED (0,70-0,76). Con esta escala hay mayor porcentaje de pacientes con alto riesgo que con ACCP porque considera de alto riesgo a los pacientes con movilidad reducida (3 puntos) más edad avanzada u obesidad (1 punto). La concordancia de las guías con la escala de RT propuesta por el grupo IMPROVE fue menor, oscilando entre 0,53 a 0,6. Este hecho puede estar influenciado al no incluir esta escala procesos tan comunes como la InC, la EPOC o la infección activa dentro de los FR considerados y considerar como pacientes de alto riesgo a todos los que presentan cáncer activo. 120 5.3 Importancia de la valoración conjunta del riesgo de enfermedad tromboembólica y del riesgo hemorrágico En nuestro estudio, realizado sobre una muestra de más de un millón de pacientes médicos hospitalizados, observamos que la incidencia de hemorragia fue 2,6 veces más elevada que la incidencia de ETV sintomática. La incidencia observada de eventos hemorrágicos en nuestra serie (3,09%) es similar a la encontrada en el registro IMPROVE (3,2%)126 y en otros estudios1-3. Igualmente, la incidencia de ETV sintomática en nuestra población (1,2%) es consecuente con la publicada en otros hospitales, que han mostrado incidencias del 1% al 1,9%1,2,93,126. Una consideración importante es que la mayoría de los ensayos clínicos realizados sobre la TP farmacológica, excluyen a los pacientes que presentan riesgo de hemorragia elevado, por lo que estos ensayos fallan en reflejar el verdadero dilema diario en la práctica clínica en el balance entre RT y RH126. Como hemos comentado previamente, uno se los principales motivos que conduce a una inadecuación de la TP farmacológica en pacientes médicos es el temor a las posibles complicaciones hemorrágicas. El hecho de que en algún estudio la tasa de hemorragia de la TP mecánica sea similar a la presentada con TP farmacológica126, hace pensar en que el sangrado podría atribuirse mayormente a las propias comorbilidades que presentan los pacientes. Con respecto al subgrupo de pacientes con cáncer, en los que el RH ha sido más debatido, tampoco disponemos de herramientas que analicen de manera específica el RH en este subgrupo más allá de las que se han propuesto para la población médica hospitalizada general. Por estudios epidemiológicos sabemos que la incidencia de hemorragias es mayor en los pacientes con cáncer y de forma más acusada en los de vejiga y tracto gastrointestinal superior. Este RH es todavía más elevado cuando se asocian algunos tipos de tratamientos QT como el cetuximab o el bevacizumab186. 121 Una cuestión importante observada en nuestro estudio fue que la tasa de letalidad en los pacientes con EP (32,2%) era 1,5 veces mayor que la tasa de letalidad en los pacientes con hemorragia (20,8%), por lo que la valoración de la relación riesgobeneficio sobre el uso de TP es de vital importancia en estos pacientes. Otra tema interesante, es que varios de los FR para ETV lo son también para hemorragia (tabla 13)29,37,50,70. En el estudio multicéntrico de Nieto et al. se observó que el 10% de la muestra tenía tanto un RT como RH elevados. En ese subgrupo se registraron el 90% de los eventos hemorrágicos y el 36% de los eventos trombóticos, lo que se tradujo en que un porcentaje muy alto de los pacientes que sangraron tenían también elevado RT. La ratio de hemorragia en pacientes con alto riesgo de ETV de acuerdo con los criterios de ACCP fue 5,6%132. En nuestro estudio encontramos que algunos de los factores predictores de hemorragia (por ejemplo edad>70 años, InC crónica, infección aguda, enfermedad tracto gastrointestinal superior, alteraciones de coagulación, insuficiencia renal, anemia y cáncer) son además predictores de ETV, aunque tienen diferentes pesos, por ejemplo los pacientes con enfermedad del tracto digestivo superior o anemia tenía dos veces más riesgo de hemorragia que de ETV. Por otro lado, otras variables (obesidad, EII o insuficiencia respiratoria aguda) fueron considerados predictores de hemorragia pero no de ETV o viceversa (sexo masculino, IAM, enfermedad hepática). Finalmente, identificamos 3 subgrupos de pacientes con diferentes ratios entre la incidencia de hemorragia y de ETV sintomática. Uno de cada 5 pacientes (21%) mostraron una incidencia similar de ETV (1,93%) y de hemorragia (2,29%). Para estos pacientes, la decisión de tratamiento es altamente dependiente de las características individuales. Otro subgrupo de pacientes (55%) mostraron incidencia de hemorragia de 2,14% y 1,01% de incidencia de ETV. Para estos pacientes, la información adicional (ETV previa o hemorragia previa, duración esperada de inmovilización, uso de drogas concomitantes…) tiene que ser considerada para la toma de decisiones. Finalmente el 24% de los pacientes mostraron un 5,98% de incidencia de hemorragia y 0,98% de ETV, por lo que en este grupo la TP farmacológica consideramos que debe ser evitada. Comparado con los datos del registro IMPROVE, observamos que la mayoría de factores considerados por ellos como predictores de hemorragia (edad >85 años, hemorragia previa, úlcera gastrointestinal activa, insuficiencia hepática, insuficiencia 128 129 6. CONCLUSIONES 130 131 1. La escala de valoración conjunta del riesgo trombótico y hemorrágico desarrollada en el presente trabajo permite detectar al ingreso hospitalario los pacientes médicos que presentan simultáneamente un alto riesgo trombótico y hemorrágico, demostrando ser una herramienta útil para la optimización de la tromboprofilaxis. 2. En los pacientes médicos hospitalizados, la incidencia de hemorragia es 2,6 veces más frecuente que la incidencia de enfermedad tromboembólica sintomática y muchos de los factores predictores de hemorragia observados lo son a su vez de trombosis venosa. 3. La cumplimentación de la profilaxis trombótica según las recomendaciones de las actuales guías es inadecuada en alrededor de un cuarto de la población estudiada, siendo estos resultados ligeramente mejores que los observados en estudios anteriores. 4. El grado de acuerdo entre las diferentes escalas de valoración del riesgo trombótico es variable. La mejor concordancia se observó entre las escalas PRETEMED, ACCP y Padua, siendo inferior con la escala IMPROVE, si bien la escala PRETEMED tiende a sobrestimar el riesgo trombótico al contemplar más factores de riesgo. 132 133 7. BIBLIOGRAFÍA 134 135 1. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, Desjardins I, Eldor A, Janbon C, et al. 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