Rehabilitación pulmonar aislada versus asociada a un suplemento nutricional específico en pacientes con bronquiectasias

! ! ! ! ! Tesis Doctoral Rehabilitación pulmonar aislada versus asociada a un suplemento nutricional específico en pacientes con bronquiectasias Universidad de Málaga Esperanza Doña Díaz 2015 AUTOR: Esperanza Doña Díaz EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es Dr.! Gabriel! Olveira! Fuster,! ! Jefe! de! Sección!del! Servicio! de! Endocrinología! y! Nutrición!del!Hospital!Regional!Universitario!de!Málaga!y!profesor!asociado!de!la! Universidad!de!Málaga!(Departamento!de!Medicina!y!Dermatología),!! ! ! ! ! ! ! ! ! CERTIFICA:!Que!el!trabajo!presentado!como!Tesis!Doctoral!por!Esperanza!Doña!Díaz! titulado! “Rehabilitación! pulmonar! aislada! versus! asociada! a! un! suplemento! nutricional!específico!en!pacientes!con!bronquiectasias”!!ha!sido!realizado!bajo!mi! dirección,!y!considero!que!reúne!las!condiciones!apropiadas!en!cuanto!a!contenido!y! rigor!científico,!para!ser!presentado!a!trámite!de!lectura.!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Málaga,!Julio!2015!! Dr.!Gabriel!Olveira!Fuster!! ! ! ! ! ! ! Dra.! Casilda! Olveira! Fuster,! ! Facultativa! Especialista! de! Área! del! Servicio! de! Neumología!del!Hospital!Regional!Universitario!!de!Málaga!y!profesora!asociada!de! la!Universidad!de!Málaga!(Departamento!de!Medicina!y!Dermatología),!! ! ! ! ! ! ! ! ! CERTIFICA:!Que!el!trabajo!presentado!como!Tesis!Doctoral!por!Esperanza!Doña!Díaz! titulado! “Rehabilitación! pulmonar! aislada! versus! asociada! a! un! suplemento! nutricional!específico!en!pacientes!con!bronquiectasias”!!ha!sido!realizado!bajo!mi! dirección,!y!considero!que!reúne!las!condiciones!apropiadas!en!cuanto!a!contenido!y! rigor!científico,!para!ser!presentado!a!trámite!de!lectura.!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Málaga,!Julio!2015!! !!!!!!!!!!!Dra.!Casilda!Olveira!Fuster!! ! ! ! Yo,! Esperanza! Doña! Díaz! declaro! que! soy! la! autora! del! presente! trabajo! de! investigación! titulado! “Rehabilitación! pulmonar! aislada! versus! asociada! a! un! suplemento!nutricional!específico!en!pacientes!con!bronquiectasias”!!que!ha!sido! realizado! bajo! la! dirección! del! Dr.! Gabriel! Olveira! Fuster! y! la! Dra.! Casilda! Olveira! Fuster.!! Y!para!que!así!conste,!firmo!el!presente!certificado:!! ! ! Málaga,!Julio!2015!! Esperanza!Doña!Díaz!! !! ! ! ! ! ! INTRODUCCIÓN! ! ! ! ! ! ! ! 1.U!Bronquiectasias!no!debidas!a!fibrosis!quística.!!!!!!!!25!! 1.1.PDefinición!de!bronquiectasias.! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!25!! 1.2.P!Epidemiología.! ! ! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!26! 1.3.P!Clínica.! ! ! ! ! ! ! ! !!!!!27!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 1.4.P!Diagnóstico.! ! ! ! ! ! ! !!!!!29 !1.4.1.PDiagnóstico!!de!!bronquiectasias.! ! ! !!!!!29 !1.4.2.PDiagnóstico!etiológico.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!34! 1.5.P!Fisiopatología.! ! ! ! ! ! !!!!!!!!!!!!38! 1.6.P!Valoración!de!la!gravedad!y!seguimiento.!Pronóstico.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!41! !1.7.P!Tratamiento!y!cuidados!del!paciente!con!bronquiectasias.! !!!!!45 !1.7.1.P!Tratamiento!etiológico!de!las!bronquiectasias.!!!!!!!!!!!!45 !1.7.2.P!Tratamiento!de!la!afectación!respiratoria.!!! ! !!!!!45! !1.7.2.1!.P!Mucolíticos.!! ! ! ! ! !!!!!45! !1.7.2.2.P!Tratamiento!de!la!colonización!e!infección.!!! !!!!!45! !1.7.2.3!.P!Tratamiento!antiinflamatorio.! ! !!!!!!!!!!!48! !1.7.2.4.P!Broncodilatadores.!!! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!49! !1.7.2.5.P!Vacunaciones.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!49! !1.7.2.6.P!Cirugía.! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!49! !1.8.P!Abordaje!e!importancia!del!estado!nutricional!en!BQ!no!FQ.!!!!!!49! 1.9.PInflamación!y!estrés!oxidativo!en!BQ.! ! ! ! !!!!!52! 1.9.1.PInflamación!en!BQ.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!52!!!!!!!!!! 1.9.2.PEstrés!oxidativo!en!BQ.! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!55! 2.U!Rehabilitación!en!bronquiectasias.!! ! ! ! !!!!!61! 2.1.P!Introducción.! ! ! ! ! ! ! !!!!!61! 2.2.PProgramas!y!componentes.! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!62! 2.2.1.PEntrenamiento!muscular.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!63!!!!!!!! 2.2.2.PFisioterapia!respiratoria.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!64!!!!!!!!! 2.2.3.PEducación.! ! ! ! ! ! !!!!!66! 2.3.PMedia!de!los!resultados.!! ! ! ! ! !!!!!67! 2.3.1.PEfectos!sobre!la!capacidad!de!esfuerzo.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!67!!!! 2.3.2.PEfectos!sobre!la!disnea!y!agudizaciones.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!69!!!!!!! 2.3.3.PEfectos!sobre!la!calidad!de!vida.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!70!! 2.3.4.PEfectos!sobre!síntomas!psicológicos.! ! ! !!!!!72! 3.U!Técnicas!de!valoración!de!la!composición!corporal!en!la!!!!!!!! práctica!clínica.!!!!!!!!!!!!74! 3.1.P!Densitometría!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!75!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 3.2.P!Impedanciometría.!! ! ! ! ! !!!!!76!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 3.3.P!Antropometría.!!! ! ! ! ! !!!!!78!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 3.3.1.PPeso!corporal,!talla!e!IMC.! ! ! ! !!!!!78!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 3.3.2.PMediciones!de!los!pliegues!subcutáneos.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!78! JUSTIFICACIÓN,!HIPÓTESIS!Y!OBJETIVOS.! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!81! 1.U!Justificación.!!!!!!!!!!!!!!83! 2.U!Hipótesis.!!!!!!!!!!!!!86! 3.U!Objetivos.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!86!!!!!!!! 3.1.P!Objetivo!general.! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!86!!!!!!!!!!!!!!!! 3.2.P!Objetivos!específicos.! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!86! MATERIAL!Y!MÉTODOS! ! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!89! 1.U!Selección!de!pacientes.! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!91! 1.1.P!Criterios!de!inclusión.! ! ! ! ! !!!!!!91!!!! 1.2.P!Criterios!de!exclusión.! ! ! ! ! !!!!!!92!!!!!!!!!!! 1.3.P!Tamaño!muestral!y!aleatorización.!!!!!!!!!93! 2.U!Diseño!del!estudio.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!94! 3.U!Variables.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!96! 3.1.U!Variables!clínicas!y!demográficas.! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!96! 3.2.U!Valoración!del!estado!nutricional.! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!98! 3.2.1.P!Parámetros!antropométricos.! ! ! !!!!98!!!!!!!!!! a)!Peso,!talla,!IMC.! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! ! !!!!98!!!!!!!!! b)!Antropometría.! ! ! ! ! ! !!!!98!!!!!!!! c)!Densitometría!de!rayos!X.! ! ! ! ! !!!!98!!!!!!!!!!! d)!Impedanciometría!multifrecuencia.! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!99! 3.2.2.P!Encuesta!dietética.! ! ! ! ! !!!!99! ! 3.3.U!Función!respiratoria:! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!99! 3.3.1.PEspirometría!forzada!y!pletismografía.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!100! 3.3.2.PPrueba!de!esfuerzo!cardiopulmonar.!! ! !!!100! ! 3.4.PFuerza!muscular!periférica!y!nivel!de!actividad!física.! !!!101! 3.4.1.PDinamometría! ! ! ! ! ! !!!101! 3.4.2.PCuestionario!IPAQ! ! ! ! ! !!!101! 3.4.3.PAcelerómetro! ! ! ! ! ! !!!102! !!!!!!! 3.5.U!Mediciones!de!laboratorio.! ! ! ! ! !!!102! !3.5.1.PMarcadores!de!inflamación.!!!!!!!!102! 3.5.2.PExpresión!de!GPR55!en!células!blancas!Y!CB2.!!!!!!!!!!!!!103! !!!! 3.5.3.PMarcadores!séricos!de!estrés!oxidativo.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!105! 3.5.4.P!Insulina!y!Somatomedina!C! !!!!!!105! ! 3.6.UCuestionarios.!!!!!!!!!!!!!!105! !3.6.1.PCalidad!de!vida!en!Bronquiectasias!(QOLPB)! ! !!!106! 3.6.2.PSíntomas!de!Ansiedad!y!Depresión!(HADS)!!!!!! !!!106! 3.7.UAdherencia.! ! ! ! ! ! ! !!!106! 4.U!Análisis!de!datos.!!!!!!!!!!!!107! 5.U!Aspectos!éticos.! ! ! ! ! ! ! !!!107! ! RESULTADOS.!! ! ! ! ! ! ! !!!109! 1.U!Datos!basales.!!!!!!!!!!!111! 1.1.P!Características!clínicas.! ! ! ! ! !!!111!!!!!!!!!! 1.2.P!Estado!nutricional.! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!119!!!!!!!!!!!!!!! 1.2.1.P!Antropometría.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!119!!!!!!!!!!!!!!! 1.2.2.P!Densitometría!de!rayos!X.! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!120!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 1.2.3.P!Impedanciometría!multifrecuencia.! !!!!!!!!!!!!!!!!121!! 1.2.4.P!Encuesta!dietética.! ! ! ! !!!122! 1.3.P!Fuerza!muscular!periférica!y!nivel!de!actividad!física.!!!!124! 1.4.P!Prueba!de!esfuerzo!cardiopulmonar.! ! ! !!!126! 1.5.P!Datos!analíticos.!! ! ! ! ! !!!128! 1.6.P!Marcadores!de!inflamación,!estrés!oxidativo,!!! !!!! expresión!de!GPR55!en!células!blancas!y!CB2.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!131! 1.3.P!Calidad!de!vida.! ! ! ! ! ! !!!134! 1.4.P!Ansiedad!y!Depresión.! ! ! ! ! !!!135! ! ! 2.U!Evolución!de!los!datos.!!!!!!!!!!!!!136! !2.1.U!Adherencia.! ! ! ! ! ! !!!136! 2.2.U!Evolución!de!los!datos!a!los!3!y!6!meses.! ! !!!136! !2.2.1.Características!clínicas.!! ! ! !!!136! 2.2.2.P!Antropometría.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! ! !!!140!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 2.2.3.P!Densitometría!de!rayos!X.! ! !!!!!!!!!!!!!!!!142!!!!!!!!! 2.2.4.P!Impedanciometría!multifrecuencia.! !!!!!!!!!!!!!!!!144! 2.2.5.P!Encuesta!dietética.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!146!!!!!!!! 2.2.6.P!Fuerza!muscular!periférica!y!nivel!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! de!actividad!física.!! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!148!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 2.2.7.P!Prueba!de!esfuerzo!cardiopulmonar.!!!!!!!!!!!!!!!!!151!!!!!!!!! 2.2.8.P!Datos!analíticos.! ! ! ! !!!153! 2.2.9.P!Marcadores!de!inflamación,!estrés!oxidativo,!! expresión!de!GPR55!en!células!blancas!y!CB2.!!!!!!!!!!!!!157! 2.2.10.P!Calidad!de!vida.! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!159! 2.2.11.P!Ansiedad!y!Depresión.! ! ! !!!162! 2.3.UVariables!asociadas!a!respuesta!al!programa!de!RR.!!!!!163!! 3.U!Concordancia!entre!los!datos!de!composición!corporal.!!!!180! ! DISCUSION!!!!!!!!!!!193! 1.UEfecto!sobre!composición!corporal!y!fuerza.! ! !!!!!!!!!!!!!!!!195! 2.UEfecto!sobre!actividad!física!y!!capacidad!de!esfuerzo.!!!!!!!!!!!!!!!!!!203! !2.1.P!Actividad!física.! ! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!203! !2.2.P!Efecto!sobre!capacidad!de!esfuerzo.! ! !!!!!!!!!!!!!!!!206! 3.UEfecto!sobre!variables!clínicas!y!respiratorias.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!208! 4.UEfecto!sobre!calidad!de!vida!y!ansiedad!y!depresión.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!211! !4.1.PEfecto!sobre!calidad!de!vida.!!!!!!!!!!211! !4.2.PEfecto!sobre!ansiedad!y!depresión.!!!!!!!!!212! 5.UVariables!asociadas!a!mejor!respuesta!al!programa!de!RR.! !!!214! 6.UEfecto!sobre!marcadores!de!inflamación!y!estrés!oxidativo.!!!!!!!215! !6.1.PEfecto!sobre!marcadores!de!inflamación!.! !!!!!!!!!!!!!!!!215! !6.2.PEfecto!sobre!!marcadores!de!estrés!oxidativo.!!!!!!!!220! 7.UConcordancia!entre!medidas!de!composición!corporal.!!!!!!!225! ! CONCLUSIONES.!!!!!!!!!!233! ! BIBLIOGRAFÍA.!!!!!!!!!!!!239! ! PUBLICACIONES!CIENTÍFICAS.! ! ! ! !!!!!!!!!!283! !!!! !! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! INTRODUCCIÓN! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !25! 1.U!Bronquiectasias!no!debidas!a!fibrosis!quística.! 1.1.UDefinición!de!bronquiectasias.! Las! bronquiectasias! (BQ)! son! dilataciones! anormales! e! irreversibles! de! los! bronquios!con!alteración!del!epitelio!ciliar!e!inflamación!crónica!de!la!pared.!No!son! una!enfermedad!en!sí!mismas!sino!el!resultado!final!de!enfermedades!diferentes!que! tienen!puntos!de!manejo!en!común(1).!! Suelen! dividirse! en! BQ! debidas! a! fibrosis! quística! (FQ),! que! representan! un! pequeño!porcentaje!y!se!controlan!en!unidades!especializadas!y!BQ!no!FQ,!que!afectan! a!una!población!heterogénea,!tienen!diferentes!etiologías,!se!controlan!generalmente! en!consultas!no!especializadas!y!la!investigación!y!el!interés!comercial!han!sido!muy! inferiores(1).! Hace! aproximadamente! dos! décadas! las! BQ! no! asociadas! a! FQ! se! consideraban! una! enfermedad! respiratoria! huérfana! (“orphan! disease”)! debido! a! su! teórica! baja! frecuencia! en! países! desarrollados(2).! Actualmente! se! reconoce! su! importancia! como! causa! de! morbilidad! respiratoria! tanto! en! países! en! vías! de! desarrollo!como!en!países!desarrollados!por!lo!que!en!los!últimos!años!el!interés!por! las! BQ! no! FQ! ha! ido! creciendo,! cambiando! la! tendencia! anterior! de! nihilismo! y! orfandad!científica(3).!!Son!necesarios!y!esperables!!algoritmos!de!actuación!basados! en!la!evidencia,!resultado!de!registros!de!investigación!multicéntrica!y!ensayos!clínicos! llevados!a!cabo!específicamente!en!esta!población(4).!! ! ! ! ! ! ! ! ! !32! Tabla!1.!Signos!de!BQ!en!TCAR.! SIGNOS!DIRECTOS! PDilatación!Bronquial!ª!º!!!!!! !Indice!broncoarterial!mayor!que!1º! PAnormalidades!del!contorno!bronquial!ª!º! ! ! ! !Signo!del!anillo!de!sello!(corte!transversal)! ! ! !Raíl!de!tranvía!!!!(horizontalmente!al!corte)!! ! ! !Ristra!de!perlas!!(horizontalmente!al!corte)!! ! ! ! !Quistes!arracimados!! PFalta!de!afilamiento!bronquial!más!de!2cm!distal!a!la!bifurcación!º! PVisualización!de!bronquios!periféricos!ª!º! ! ! ! !!!A!menos!de!1!cm!de!la!pleura!costal!! ! ! ! !!!!En!contacto!con!la!pleura!mediastínica.! SIGNOS!INDIRECTOS! PEngrosamiento!peribronquial!ª!º! PImpactos!mucoides!ª!º! PEstructuras!tubulares!o!en!forma!de!Y!ª!º! POpacidades!redondeadas!o!ramificadas!(cortes!tranversales)!ª!º! PNiveles!hidroaéreosº! PPatrón!en!mosaico!ª! PNódulos!centrolobulillares,!nódulos!en!árbol!en!brote!ª! PÁreas!focales!de!atrapamiento!aéreo!ª! PAtelectasias!/!consolidación!ª! ª! Hallazgos! más! frecuentes! ! ! ! º! Hallazgos! más! útiles! para! el! diagnóstico! diferencial!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! TACAR:! tomografía! computarizada! de! alta! resolución! Tomada!de.PWebb!WR.!Muller! NL.Naidich!DP.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Airways!diseases.!En:!High!resolutión!CT!of!the!lung! .Third!edition.!Philadelphia;!2001:!467P546.! ! ! !33! Tabla!2.!Sistema!de!puntuación!para!BQ!basado!en!TCAR.! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Tomada!y!traducida!de:!Bhalla!M,!Turcios!N,!Aponte!V,!Jenkins!M,!Leitman!BS,! Mc!! !Cauley!DI,!Naidich!! !DP,!et!al.!Cystic! fibrosis:! scoring! system! with! thinPsection! CT.Radiology.1991;179:783P788.! ! ! !34! 1.4.2.U!Diagnóstico!etiológico.!! Las!BQ!!son!!la!!consecuencia!final!de!gran!variedad!de!procesos!patológicos! (tabla! 3).! La! frecuencia! de! las! distintas! causas,! así! como! el! porcentaje! de! ! BQ! consideradas! idiopáticas! (10P53%),! varía! sustancialmente! en! las! ! series! publicadas! dependiendo!!de!la!edad!!y!procedencia!geográfica!!de!los!sujetos!analizados!y!!del! protocolo!diagnóstico!utilizado(14,31).!Tradicionalmente!se!describía!como!causa!más! frecuente!!la!postPinfecciosa!(bacterias,!virus,!tosferina!o!tuberculosis).!En!los!!países! desarrollados,!!las!BQ!secundarias!!a!!infecciones!son!cada!vez!menos!frecuentes!y!es! mayor!!el!porcentaje!de!pacientes!con!una!enfermedad!subyacente!que!los!predispone! a! inflamación! persistente! en! el! árbol! bronquial! y! a! infecciones! crónicas! o! recurrentes(5,13,29).En! una! reciente! investigación! sobre! etiología! de! las! bronquiectasias! llevado! a! cabo! en! un! centro! estadounidense,! tras! una! evaluación! sistemática!de!106!pacientes,!se!identificaron!los!factores!causantes!en!más!del!90%! de!los!casos.!En!dicho!estudio!los!trastornos!de!inmunidad,!tanto!inmunodeficiencias! como!enfermedades!autoinmunes,!fueron!la!causa!más!frecuente!de!bronquiectasias.! Un!hallazgo!novedoso!fue!que!el!trasplante!de!médula!ósea!se!asoció!con!frecuencia!al! desarrollo!de!BQ(31).!Actualmente!está!claramente!justificada!la!búsqueda!sistemática! de!las!causas!con!un!protocolo!extenso!de!pruebas!diagnósticas!ya!que!varios!estudios! han! demostrado! que! establecer! la! etiología! tiene! importantes! implicaciones! clínicas! con!mejoras!en!el!tratamiento!y!el!pronóstico!(1,4,14,22,32–34).! El!estudio!etiológico!y!por!tanto!la!elección!de!las!pruebas!diagnósticas!estará! dirigido!por!la!historia!clínica!y/o!los!datos!suministrados!por!la!TCAR.!En!la!Figura!1!!se! muestra! el! algoritmo! diagnóstico! propuesto! por! la! normativa! de! BQ! de! la! Sociedad! Española! de! Patología! Respiratoria! (NPSEPAR/BQ).! Las! causas! que! siempre! hay! que! descartar!ante!unas!BQ!sin!orientación!etiológica!clara!son:!las!inmunodeficiencias!con! déficit! de! producción! de! anticuerpos! (Ac),! reflujo! gastroesofágico,! aspergilosis! broncopulmonar! alérgica,! infección! por! micobacterias,! FQ,! discinesia! ciliar! primaria(35,36),! déficit! de! αP1antitripsina! y! otras! enfermedades! asociadas,! ya! que! requieren!un!manejo!específico(1)!(figura!1,!tabla!3).!Por!ello,!antes!de!clasificar!unas! BQ!como!idiopáticas,!si!no!existe!una!sospecha!clínicoPradiológica!que!oriente!sobre!la! causa! y! por! tanto! de! las! pruebas! específicas! a! realizar,! habrá! que! hacer! un! estudio! !35! etiológico,!como!mínimo,!con:!analítica!general,!cultivos!de!esputo,!pruebas!de!función! respiratorio!(PFR),!estudio!inmunológico!completo,!test!del!sudor,!Inmunoglobulina!E! total,!prick!cutáneo,!estudio!del!aclaramiento!mucociliar!(según!la!técnica!disponible! en!el!centro:!gammagrafía!motilidad!ciliar!–99m!Tc!albúmina!coloidal–!o!prueba!de!la! sacarina!u!óxido!nítrico!nasal),!αP1antitripsina!y!factor!reumatoide!(37).!! ! ! !36! Tabla!3.!Etiología!de!las!BQ.! ! •!Postinfección! ◦!Bacterias:!neumonía!necrosante! ◦!Micobacterias:!tuberculosis,!micobacterias!no!tuberculosas! ◦!Virus!(Adenovirus,!sarampión)! ◦!Hongos!(aspergilosis!broncopulmonar!alérgica)! •!Obstrucción!bronquial! ◦!Intraluminal:!estenosis!cicatricial,!broncolitiasis,!cuerpo!extraño,!tumor! ◦!Extraluminal:!adenopatías,!tumor,!aneurisma! •!Inmunodeficiencias! ◦!Primarias:! P Déficit! de! anticuerpos! (agammaglobulinemia,! inmunodeficiencia! común! variable,! déficit! de! activación! de! desaminasa! citidina! inducida,! déficit! de! anticuerpos! con! inmunoglobulinas! normales,! etc.)! P Inmunodeficiencias!combinadas!(déficit!de!TAP,!etc)! P Otras! (síndrome! de! WiskottPAldrich,! síndrome! de! hiperinmunoglobulinemia!E,!disfunción!de!los!neutrófilos,!etc.)! o Secundarias:! quimioterapia,! trasplante,! neoplasias! hematológicas,! VIH! •!Alteración!de!la!escalera!mucociliar:!!! ◦Fibrosis!quística! ◦Discinesia!ciliar!primaria! ◦Síndrome!de!Young! •!Neumonitis!inflamatoria:!!Aspiración,!reflujo!gastroesofágico,!!Inhalación!de! tóxicos!(drogas,!gases,…)! •!Anormalidad!del!árbol!traqueobronquial:!!! ◦Traqueobroncomegalia!(síndrome!de!MounierPKuhn)! ◦Defectos!del!cartílago!(síndrome!de!WilliamsPCampbell)! ◦Secuestro!pulmonar! ◦Traqueobroncomalacia! ◦Bronquio!traqueal! •!Asociada!a!otras!enfermedades! ◦Enfermedades!sistémicas:!artritis!reumatoide,!lupus!eritematoso!sistémico,! síndrome! de! Sjögren,! síndrome! de! Marfan,! policondritis! recidivante,! espondilitis!anquilosante,!sarcoidosis! ◦!Enfermedad!inflamatoria!intestinal:!colitis!ulcerosa,!enfermedad!de!Crohn! ◦!Otras!enfermedades!respiratorias:!asma,!EPOC,!síndrome!de!SwyerPJames! ◦!Déficit!de!alfaP1Pantitripsina!! ◦!Síndrome!de!las!uñas!amarillas! •!Aspergilosis!o!micosis!broncopulmonar!alérgica! •!Panbronquiolitis!difusa! •!Humo!del!tabaco! •!Etiología!no!conocida! EPOC:!enfermedad!pulmonar!obstructiva!crónica;!TAP:!transportador!asociado!al!procesamiento! de!antígenos;!VIH:!virus!de!la!inmunodeficiencia!humana.!Tomada!de:!Vendrell!M,!de!Gracia!J,!Olveira!C,! Martínez!MA,!Girón!R,!Máiz!L,et!al.!Diagnosis!and!treatment!of!bronchiectasis.!Recommendations!of!The! Spanish!Society!of!Pulmonology!and!Thoracic!Surgery!(SEPAR).!Arch!Bronconeumol.!!2008;44(11):629P640;! Martínez! Martínez! MT.! Epidemiología! y! etiología! de! las! bronquiectasias.! Manual! de! bronquiectasias! no! fibrosis!quística.!Neumomadrid,!editor.!Madrid:!Adalia!farma,!SL;!2009;!p:!11P19.! ! ! !37! Figura!1.!Algoritmo!diagnóstico!de!las!BQ.!! ! ! *Test!del!sudor:!Screening:!SweatPChek!sweat!conductivity!analyzer!(Wescor):!FQ:!>!90! mmol/L;! negativo:! <50! mmol/L(13).! ! Confirmación:! clorhidrometría:! diagnóstico! de! FQ:! >! 60! mEq/L;!dudoso:!30P59mEq/L.!ABPA:!aspergilosis!broncopulmonar!alérgica;!BQ:!bronquiectasias;! DCP:! discinesia! ciliar! primaria;! EPOC:! enfermedad! pulmonary! obstructiva! crónica;! FQ:! fibrosis! quística;!DPN:!diferencia!de!potencial!nasal!(no!disponible!en!la!mayoría!de!los!centros);!IPE:! insuficiencia! pancreática! exocrina;! IgE:! inmunoglobulina! E;! IgG:! inmunoglobulina! G;! MNT:! micobacterias! no! tuberculosas;HRBI:! hiperreactividad! bronquial;! Hib:! Haemophilus! influenzae! tipo! b;! PFR:! pruebas! de! función! respiratoria;! PPD:! derivado! proteico! purificado! RTP23;! TCAR:! tomografía! computarizada;! TBC:! tuberculosis;! VIH:! virus! de! la! inmunodeficiencia! humana.! Tomada!de:!Vendrell!M,!de!Gracia!J,!Olveira!C,!Martínez!MA,!Girón!R,!Máiz!L,!et!al.!Diagnosis!and! treatment! of! bronchiectasis.! Recommendations! of! The! Spanish! Society! of! Pulmonology! and! Thoracic! Surgery! (SEPAR).! Arch! Bronconeumol.! ! 2008;44(11):629P640! y! ! C.! Olveira! Fuster,! F.! Espíldora!Hernandez,!A.!Padilla!Galo,!JL.!De!la!Cruz!Rios.!Valoración!y!tratamiento!del!paciente! con! bronquiectasias! no! FQ.! En:! Soto! Campos! JG.! Manual! de! diagnóstico! y! terapeútica! en! Neumologia.!2ª!edición.2010:495P509! ! ! !38! ! 1.5.U!Fisiopatología! La! secreción! que! recubre! el! árbol! respiratorio! procede! del! epitelio! y! de! la! actividad! de! las! glándulas! submucosas.! En! esta! secreción! pueden! distinguirse! dos! capas:!una!más!fluida,!con!un!espesor!similar!al!de!los!cilios!de!las!células!del!epitelio!y! que!permite!a!los!cilios!moverse!libremente!y,!otra!capa!más!viscosa!que!la!cubre.!El! movimiento! de! los! cilios! hace! progresar! la! secreción! hacia! los! grandes! bronquios,! ayudando! a! eliminar! las! partículas! y! bacterias! retenidas! en! la! capa! viscosa.! De! esta! forma!se!consigue!limpiar!el!árbol!respiratorio!de!sustancias!extrañas(38).! Las! BQ! son! consecuencia! de! un! círculo! vicioso! compuesto! por! infección,! inflamación!(donde!está!cobrando!importancia!el!papel!del!estrés!oxidativo)(39),!lesión! del! sistema! mucociliar! ! y! proceso! de! reparación! de! la! vía! aérea,! con! diferencias! en! cuanto!a!la!etiología!específica!que!desencadena!la!alteración!inicial(32,40–42).!Cole! desarrolló!la!hipótesis!del!círculo!vicioso,!!según!la!cual,!una!agresión!inicial!sobre!la!vía! aérea! compromete! el! funcionamiento! del! sistema! mucociliar! dificultando! la! eliminación!del!moco.!En!esta!situación!se!produce!un!nicho!ecológico!ideal!para!la! colonización!por!microorganismos!potencialmente!patógenos!(MPP)!y!se!produce!un! sobrecrecimiento! bacteriano! que! altera! los! mecanismos! de! defensa! del! epitelio! bronquial.!Las!bacterias!mantienen!un!contacto!prolongado!con!el!epitelio!y!provocan! una!reacción!inflamatoria!crónica!con!liberación!de!enzimas!proteolíticas!que!resultan! en!un!daño!epitelial!y!empeoramiento!del!aclaramiento!mucociliar!(40).!En!general,!las! bacterias!que!colonizan!la!mucosa!respiratoria!son!menos!virulentas,!no!se!adhieren!al! epitelio! ni! invaden! los! tejidos! pero! desarrollan! mecanismos! que! facilitan! su! persistencia! entorpeciendo! la! acción! de! los! mecanismos! de! defensa! y! de! los! antibióticos! (biopelículas,! hipermutabilidad,! mutantes! resistentes…).! Este! proceso! crónico!genera!inflamación!sin!invasión!de!los!tejidos!adyacentes,!debido!al!elevado! inóculo! bacteriano,! con! agudizaciones! infecciosas! de! repetición! y! daño! pulmonar! progresivo(32,40–42).! Los!tipos!de!células!!implicadas!en!la!!inflamación!bronquial!son!los!neutrófilos,! linfocitos! y! macrófagos.! Los! neutrófilos! predominan! en! la! luz! bronquial! y! los! !39! macrófagos! y! linfocitos! en! la! pared(29).! Localmente,! las! secreciones! respiratorias! presentan!un!incremento!de!neutrófilos,!del!contenido!de!elastasa,!mieloperoxidasa,! factor! de! necrosis! tumoral! alfa! (TNF! alfa),! interleuquina! 6! y! 8,! interleuquinaP1α,! interleuquinaP1β!y!factor!estimulador!de!colonias!de!granulocitos.!El!reclutamiento!de! neutrófilos!en!pacientes!con!BQ!está!mediado!fundamentalmente!por!la!interleuquinaP 8,!TNF!alfa!y!por!el!leucotrieno!B4!(LTB4)!siendo!especialmente!potente!esta!acción! quimiotáctica!en!los!periodos!de!agudización.!Los!neutrófilos!activados!migran!hacia! las!vías!aéreas!para!atacar!a!las!bacterias,!liberando!grandes!cantidades!de!oxidantes,! como!el!anión!superóxido,!el!peróxido!de!hidrógeno!(H2O2),!y!el!ácido!hipocloroso(43).! Un!ambiente!prooxidativo!conduce!a!la!apoptosis,!aumento!de!la!síntesis!y!secreción! de! mucina! y! alteraciones! en! el! transporte! de! iones! de! cloruro.! El! resultado! es! una! cascada!excesiva!de!inflamación,!la!liberación!de!mediadores,!y!la!lesión!de!los!tejidos,! eventos!que!caracterizan!la!enfermedad!pulmonar!de!las!bronquiectasias.!El!acúmulo! de! neutrófilos! en! la! luz! bronquial! es! responsable! de! la! purulencia! del! esputo! (más! verde!cuantas!más!células!inflamatorias!contenga)(1).Un!estudio!reciente!de!Dupont! et!al.!en!pacientes!con!BQ!confirmó!que!una!mayor!purulencia!del!esputo!se!asociaba! con!un!incremento!de!la!inflamación,!de!la!actividad!gelatinolítica!y!de!la!afectación! radiológica!por!TC(44).!!!! Debemos! diferenciar! varios! conceptos! importantes! que! llevan! a! modificaciones!sustanciales!en!el!manejo!del!paciente!con!BQ:! a) Colonización! bronquial:! Población! bacteriana! en! el! epitelio! bronquial! sin! inducción!de!inflamación!y!sin!síntomas,!salvo!expectoración!mucosa.!Hay! que!distinguir!tres!situaciones(1):! UInicial:! Primer! cultivo! positivo! a! un! microorganismo! no! aislado! previamente,!en!fase!estable.! UIntermitente:! Cultivos! que! alternan! resultados! positivos! y! negativos! para!un!mismo!microorganismo!con!un!mes!o!más!de!diferencia!entre! ellos,!en!pacientes!sin!tratamiento!antibiótico!específico.!Suele!tratarse! de!una!colonización!bronquial!crónica!con!bajos!recuentos!bacterianos.! !40! UCrónica:!Tres!o!más!cultivos!positivos!para!un!mismo!microorganismo! en! un! plazo! de! 6! meses! en! muestras! con! intervalos! de,! al! menos,! un! mes.!! b) Infección! bronquial! crónica:! Presencia! de! colonización! bacteriana! con! respuesta! inflamatoria! bronquial! y! expectoración! purulenta! persistente(1,45).!! c) Inflamación!bronquial:!Reacción!bronquial!inespecífica!frente!a!la!infección! microbiana! con! el! objetivo! de! eliminarla.! Suele! cronificarse! y! conlleva! expectoración! purulenta! y! progresión! del! daño! pulmonar! con! respuesta! inflamatoria!sistémica!en!ocasiones(46).! ! El! diagnóstico! de! estas! situaciones! se! realiza! mediante! los! cultivos! microbiológicos!y!la!clínica.!Así,!hay!que!tener!en!cuenta!que!el!volumen!y!el!color!del! esputo! se! relacionan! con! la! cantidad! de! células! inflamatorias(44,45)! y! los! síntomas! generales.!En!pacientes!que!no!pueden!expectorar!puede!utilizarse!el!esputo!inducido!!y! en!aquellos!!con!esputo!negativo!y!con!curso!clínico!desfavorable,!puede!ser!necesaria!! la!broncoscopia(13).!! En!adultos!con!BQ!no!FQ,!los!microorganismos!potencialmente!patógenos!(MPP)! más!frecuentes!son!Haemophilus*influenzae*no*tipable!y!PA.*La!PA!se!aísla!sobre!todo!en! los!pacientes!de!mayor!edad,!con!peor!función!pulmonar,!mayor!número!de!ingresos!y! más!cursos!de!antibióticos.!El!Staphylococcus*aureus*es!más!frecuente!en!FQ!y!en!casos! de!ABPA.!En!algunos!pacientes,!la!colonización!es!polimicrobiana.!La!transición!desde! formas!no!mucosas!a!formas!mucosas!es!un!indicador!de!infección!crónica!y!se!asocia!a! empeoramiento! clínico,! mayor! daño! tisular,! deterioro! de! la! función! pulmonar! y! peor! pronóstico.!Es!prácticamente!imposible!erradicarlos,!aunque!el!tratamiento!antibiótico! reduce! los! recuentos! bacterianos! y! mejora! la! función! respiratoria.! En! adultos,! los! microorganismos!responsables!de!las!agudizaciones!suelen!ser!los!mismos!presentes!en! los! periodos! de! estabilidad! (en! más! del! 94%! de! los! casos! presentan! el! mismo! morfotipo)(1,47–49).!! ! ! !41! 1.6.UValoración!de!la!gravedad!y!seguimiento.!Pronóstico.! Las!BQ!son!una!patología!crónica!y!progresiva!cuyo!pronóstico!depende!de!la! enfermedad! subyacente,! la! extensión! de! las! lesiones,! la! repercusión! en! la! función! pulmonar!y!de!la!frecuencia!y!gravedad!de!las!agudizaciones.!La!infección!bronquial! crónica,!especialmente!por!PA*(se!ha!observado!disminución!del!FEV1!de!123!ml!/!año! en! pacientes! colonizados),! las! agudizaciones! graves! y! la! inflamación! sistémica! se! asocian!con!progresión!de!la!enfermedad(21,47,50,51).La!!mortalidad!por!BQ!es!mayor! en!pacientes!con!hipoxemia,!hipercapnia!y!gran!extensión!radiológica,!y!en!!los!que! requieren! ingreso! en! UVI! se! ha! descrito! una! tasa! de! supervivencia! del! 60%! a! 4! años(52).! La! espirometría! añade! información! útil! para! valorar! la! gravedad! del! cuadro! clínico.!!No!proporciona!información!diagnóstica,!pero!puede!servir!como!un!marcador! de!!la!progresión!de!las!agudizaciones!infecciosas!intercurrentes!y!de!la!enfermedad,! aunque!no!es!sensible!para!detectar!cambios!estructurales!precoces(6).!La!pérdida!de! la!función!pulmonar!se!ha!!observado!en!pacientes!con!BQ!no!FQ!no!fumadores!con! una!disminución!media!de!50!ml/!año!en!el!FEV1.!! Es!muy!importante!un!estrecho!control!de!los!síntomas!y!de!la!severidad!de!la! enfermedad! así! como! la! prevención,! diagnóstico! y! tratamiento! precoz! de! las! agudizaciones! infecciosas.! Las! nuevas! terapias,! especialmente! en! el! campo! de! la! antibioterapia! inhalada,! han! mejorado! la! calidad! de! vida! de! estos! pacientes! y! han! aumentado!su!supervivencia(53).! Las! BQ! son! una! enfermedad! multidimensional! y,! por! tanto,! su! gravedad! o! pronóstico!no!se!puede!cuantificar!adecuadamente!mediante!el!análisis!de!una!sola! variable;!a! propósito! de!ello! recientemente! se!ha! introducido! el!! sistema!FACED!de! clasificación,!!sistema!multidimensional!fácil!de!usar!que!ha!demostrado!ser!capaz!de! clasificar! con! exactitud! la! gravedad! de! las! bronquiectasias! de! acuerdo! con! su! pronóstico(54)teniendo! en! cuenta! los! diversos! aspectos! clínicos,! funcionales,! radiológicos!y! microbiológicos!característicos!de! la!enfermedad.! !En!este! sistema!se! tiene!en!cuenta!la!edad!de!los!pacientes,!el!número!de!lóbulos!afectados,!si!presentan! colonización!crónica!por!Pseudomona!aeruginosa,!el!grado!de!disnea!(mMRC)!y!el!FEV1! !48! 1.7.2.3.UTratamiento!antiinflamatorio.! !Glucocorticoides:!Por!vía!oral!sólo!están!indicados!en!pautas!cortas!en!el!caso! de! agudizaciones! agudas! que! cursan! con! broncoespasmo! y! no! responden! al! tratamiento!convencional(67)!y!en!la!aspergilosis!broncopulmonar!alérgica(68).!Su!uso! por! vía! inhalada! está! indicado! en! los! pacientes! con! hiperreactividad! bronquial! que! presenten!un!efecto!beneficioso(1,69).!! Azitromicina:!Se!sabe!que!los!macrólidos!son!capaces!de!modificar!los!factores! de!virulencia!de!los!microorganismos!y!también!alteran!la!ultraestructura!bacteriana,! disminuyendo! la! capacidad! de! adherencia! de! bacterias,! como! PA* o! Staphylococcus* aureus,!!a! las! células! epiteliales.! Existe! evidencia! de! que! el! uso! de! azitromicina! disminuye! las! agudizaciones! respiratorias(1,70–73),! reduce! la! necesidad! de! antibioterapia!oral!frente! a!PA(74,75)! y!también! es!efectiva!en! el!tratamiento! de!la! panbronquiolitis! difusa(1).! Los! macrólidos! son! capaces! de! modular! la! respuesta! inflamatoria(76),!además!de!reducir!los!niveles!de!expresión!de!RNAm!y!de!secreción! de! TNF! alfa! en! las! células! epiteliales! de! la! vía! aérea(77).! Hasta! la! fecha,! se! han! publicado!estudios!que!revelan!que!el!uso!de!azitromicina!a!corto!plazo!produce!una! reducción! en! los! niveles! de! marcadores! sistémicos! de! inflamación,! así! como! una! mejora! en! la! función! pulmonar! y! la! calidad! de! vida(78).! Antes! de! utilizarla! en! monoterapia!se!debe!descartar!la!presencia!de!micobacterias!no!tuberculosas!en!las! secreciones!respiratorias(1,71,73,79,80).!! Otros!fármacos!antiinflamatorios:! La! suplementación! con! ácidos! grasos! omega! 3! en! pacientes! con! FQ,! se! ha! evaluado! en! diversos! estudios(81–83)! en! los! que! se! han! encontrado! mejorías! en! la! función! pulmonar! y! descensos! en! el! número! de! agudizaciones! y! en! el! uso! de! antibióticos,!aunque!en!otros!trabajos!no!se!han!obtenido!estos!resultados(84,85).! ! ! ! !49! 1.7.2.4.UBroncodilatadores.!! Están! indicados! en! pacientes! con! hiperreactividad! bronquial,! en! las! agudizaciones! respiratorias! y! en! los! pacientes! con! mejoría! subjetiva! tras! su! inhalación(1,69).!! ! 1.7.2.5.UVacunaciones.! Se! recomiendan! las! vacunaciones! antigripal! y! antineumocócica(1).! No! se! ha! confirmado!la!eficacia!de!la!vacuna!antipseudomona,!por!lo!que!no!se!recomienda.! ! 1.7.2.6.UCirugía.! El! trasplante! pulmonar! es! la! alternativa! terapéutica! en! los! pacientes! con! enfermedad!pulmonar!crónica!en!fase!terminal.!La!resección!pulmonar(86)!sólo!debe! emplearse! en! casos! de! BQ! localizadas! que! produzcan! problemas! en! su! manejo! (hemoptisis!grave!con!embolización!no!efectiva,!zonas!abcesificadas!no!curables!con! tratamiento!médico)!y!siempre!que!se!descarte!que!sean!secundarias!a!enfermedades! subyacentes!que!favorecen!su!aparición(1).! ! 1.8.U!Abordaje!e!importancia!!del!estado!nutricional!en!BQ!no!FQ.! Otro!punto!importante!de!abordaje!en!el!tratamiento,!es!mantener!un!estado! nutricional!adecuado!debido!a!que!los!!pacientes!con!enfermedad!respiratoria!crónica! suelen! presentar! un! incremento! en! el! gasto! energético! basal! ! motivado! por! un! aumento!del!trabajo!respiratorio!(que!es!más!ineficiente),!por!la!inflamación!sistémica! crónica!con!liberación!de!citoquinas!proinflamatorias!y!catabólicas!(por!ejemplo!el!TNF! alfa)! y! por! el! propio! tratamiento! (los! agonistas! β2! ! lo! incrementan! un! 8%).! Los! corticoesteroides! también! aumentan! ! el! catabolismo! proteico! e! inhiben! la! síntesis! proteica.!Además,!se!ha!objetivado!que!existe!un!incremento!en!el!gasto!por!actividad! física,! debido! a! una! ! posible! ineficiencia! mecánica! y! metabólica! de! los! músculos! !50! estriados.!Por!último,!se!ha!descrito!una!ingesta!inadecuada!calórica!y/o!proteica!en! relación! a! los! requerimientos,! especialmente! en! un! subgrupo! de! pacientes! hipermetabólicos!y!durante!las!agudizaciones!respiratorias.!! La! desnutrición! va! acompañada! de! una! pérdida! de! masa! diafragmática,! alteraciones! metabólicas! y! estructurales! del! músculo! estriado! y! del! parénquima! pulmonar,!así!como!alteraciones!en!la!inmunidad!humoral!y!celular.!El!!empeoramiento! del!estado!de!nutrición,!en!especial!el!descenso!de!masa!magra,!guarda!una!relación! directa!con!el!descenso!de!los!parámetros!de!función!pulmonar!y!se!ha!propuesto!como! un!factor!predictor!de!morbilidad!e!incluso!de!!mortalidad!en!pacientes!con!patologías! respiratorias! crónicas! (incluyendo! BQ! no! FQ),! independiente! del! grado! de! disfunción! pulmonar(23,87).!La!reducción!de!la!masa!magra!muscular,!y!de!su!función,!influye!en!la! capacidad! de! realizar! esfuerzos! en! estos! sujetos! así! como! sobre! su! sensación! de! bienestar!(88).! La!prevalencia!de!la!desnutrición!en!pacientes!con!BQ!no!FQ!no!es!bien!conocida.! En!estos!pacientes,!la!depleción!de!masa!magra!puede!ser!muy!elevada!(entre!un!cuarto! y!un!tercio!de!los!mismos)!a!pesar!de!existir!una!baja!prevalencia!de!bajo!peso!(10!%!de! pacientes! con! IMC! menor! a! 18.5! kg/m2)(89).! ! En! un! estudio! que! analiza! los! factores! relacionados!con!la!mortalidad!en!!pacientes!afectos!de!BQ!no!FQ,!el!índice!de!masa! corporal!(IMC)!fue!un!factor!predictivo!independiente!de!supervivencia,!con!un!punto! de!corte!de!20!kg/m2,!a!partir!del!que!se!incrementaba!la!mortalidad(55,90).! La!valoración!nutricional!puede!realizarse!mediante!la!combinación!de!diferentes! métodos,!!en!función!de!la!disponibilidad!del!centro.!Como!mínimo,!la!!historia!clínica! debe!recoger!el!peso,!el!IMC!y!la!pérdida!de!peso!en!el!tiempo(90).! Aunque! existen! pocos! estudios! sobre! los! efectos! que! provocan! los! cambios! dietéticos!en!pacientes!con!BQ!no!FQ,!parece!adecuado!promover!un!patrón!de!dieta!de! tipo! mediterránea(91)! y! recomendar! una! serie! de! modificaciones! con! el! objetivo! de! mantener! o! mejorar! la! ingesta! calórica! y! prevenir! la! pérdida! de! peso,! sobre! todo! en! pacientes!con!enfermedad!grave!o!en!agudizaciones,!antes!de!llegar!a!un!claro!estado! de!desnutrición!que!requiera!el!empleo!de!suplementos!orales.!!! !51! !Precisarán!la!administración!de!suplementos!nutricionales!los!sujetos!con!IMC! menor!de!20!kg/m2!o!que!estén!perdiendo!peso!de!forma!aguda!aunque!su!IMC!sea! mayor! con! especial! atención! a! los! periodos! con! agudizaciones! o! ingresos! hospitalarios(90)!.! Se! utilizarán! fórmulas! poliméricas! e! hipercalóricas,! sobre! todo! si! se! requiere! restricción!de!líquidos.!En!situaciones!de!alto!estrés!metabólico!(niveles!de!albúmina!<!3! g/dl)!es!recomendable!que!sean,!además,!hiperproteicas.!El!!empleo!de!fórmulas!altas! en!grasas!no!debe!ser!la!norma(90).!!En!caso!de!diabetes!concomitante,!las!fórmulas!con! alto!contenido!en!ácidos!grasos!monoinsaturados!mejoran!el!control!metabólico(92).!!! En!pacientes!con!EPOC!desnutridos!(que!se!comportan!como!un!modelo!clínico! similar!al!de!las!BQ),!el!uso!de!suplementación!nutricional,!asociada!!a!programas!de! Rehabilitación!pulmonar!(RP),!ha!demostrado!mejorar!no!sólo!la!capacidad!de!esfuerzo! si! no! también! el! estado! nutricional! (con! incrementos! de! la! masa! magra! y/o! grasa)! y! disminuir!marcadores!de!inflamación!(93–95).!En!personas!con!descenso!de!masa!y/o! función!muscular,!la!suplementación!nutricional!(con!suplementos!orales!hiperproteicos! o!módulos! proteicos),! asociados!o! no!a!un! programa!de!ejercicios! parece!que!puede! aumentar!tanto!la!masa!magra!como!la!fuerza!muscular!(96),!aunque!no!en!todos!los! pacientes.!! La!suplementación! de!la! dieta!con! el!aminoácido! leucina,!en! combinación!con! ejercicios! de! resistencia,! también! parece! incrementar! la! masa! magra! y! la! fuerza! muscular.! Los! efectos! beneficiosos! parecen! estar! mediados! por! la! conversión! del! aminoácido! a! un! metabolito! conocido! como! betaPhidroxyPbetaPmetilbutirato! (HMB).! Dicho!metabolito!ha!demostrado!prevenir!el!daño!muscular!secundario!al!ejercicio!tanto! en! sujetos! entrenados! como! no! entrenados,! además! aumenta! la! masa! magra! y! la! funcionalidad!y,!combinado!con!un!programa!de!ejercicios,!facilita!la!pérdida!de!masa! grasa.!Su!acción!parece!mediada!tanto!por!un!aumento!de!la!síntesis!proteica!como!por! un!descenso!en!la!proteolisis.!Su!empleo!es!seguro!tanto!en!estudios!animales!como!en! humanos!a!corto!y!largo!plazo!(97).!Aunque!la!dosis!más!estudiada!es!el!aporte!de!3! gramos! diarios,! la! ingesta! de! dosis! menores! también! ha! demostrado! aumentos! en! la! masa!magra!(97).!El!uso!de!HMB!en!pacientes!con!EPOC!podría!tener!un!efecto!antiP !52! inflamatorio!y!antiPcatabólico!y!mejorar!la!función!pulmonar(98).! En! pacientes! con! BQ! no! existen! estudios! que! hayan! empleado! el! HMB.! No! obstante,!recientemente,!se!ha!publicado!el!efecto!de!su!suplementación!en!pacientes! críticos! con! EPOC! con! ventilación! mecánica.! Los! pacientes! con! HMB! disminuyeron! la! creatinina! y! la! PCR! así! como! del! nitrógeno! ureico! (p=0.079)! lo! que! podría! sugerir! un! descenso!en!la!proteolísis!y!marcadores!inflamatorios(98)!.! ! 1.9.U!Inflamación!y!estrés!oxidativo!en!bronquiectasias.! 1.9.1.UInflamación!en!BQ.! La! inflamación! bronquial! presente! en! las! bronquiectasias! es! fundamentalmente! mononuclear!y!neutrofílica(99,100).Uno!de!los!principales!!!mecanismos!de!defensa!de! la!infección!pulmonar!en!pacientes!con!BQ!son!los!macrófagos!alveolares!y!las!células! epiteliales(101).! El! estímulo! de! los! macrófagos! hace! que! se! ! segreguen! una! serie! de!!! citoquinas!!proinflamatorias!que!desempeñan!un!papel!directo!en!la!quimiotaxis!de!los! neutrófilos(102).! La! severidad! de! la! respuesta! inflamatoria! depende! de! la! interacción! entre! las! citoquinas! proinflamatorias,! que! se! encuentran! elevadas,! y! las! citoquinas! antiinflamatorias! y! diversas! citoquinas! inhibidoras,! que! son! liberadas! para! limitar! su! alcance! y! duración(103).! Entre! esas! citoquinas! proinflamatorias! que! favorecen! la! migración! de! neutrófilos! al! pulmón! se! incluyen! ILP8,! TNF! alfa,! ILP1,! quimoatrayentes! derivados!del!complemento!y!leucotrieno!B4(104).!! En!las!vías!respiratorias!de!los!pacientes!con!BQ,!el!número!de!neutrófilos!está! incrementado!(105),!estos!neutrófilos!juegan!un!papel!relevante!en!la!respuesta!inmune! migrando!rápidamente!a!los!!tejidos!inflamados!y!!proporcionan!potentes!mecanismos! defensivos! tales! como! la! fagocitosis,! la! producción! de! especies! reactivas! de! oxígeno! (ROS)! y! ! sustancias! antimicrobianas(106,107).! Los! neutrófilos! activados! liberan! cantidades!masivas!de!elastasa!y!otras!proteasas!que!sobrepasan!las!defensas!locales! del! huésped,! incluyendo! α1Pantitripsina! y! el! inhibidor! de! la! proteasa! secretora! del! neutrófilo,!provocando!daño!local.!Además,!el!neutrófilo!al!degradarse!libera!grandes! !53! cantidades! de! ADN! de! alto! peso! molecular,! que! incrementa! la! viscosidad! de! las! secreciones!endobronquiales!y!reduce!el!aclaramiento!mucociliar(108).!! La!inflamación!bronquial!en!las!!BQ!no!FQ,!al!igual!que!en!la!FQ,!se!produce!no! solo! por! el! resultado! de! una! alteración! del! sistema! inmune,! sino! también! por! una! respuesta!alterada!de!éste!en!el!contexto!de!las!infecciones!bacterianas!crónicas!de!las! vías!respiratorias(109).!La! presencia!de!patógenos!en!el!árbol!bronquial!(como!la!PA)! agrava!la!situación.!!La!infección!bronquial!crónica!y!la!inflamación!interactúan,!siendo! responsables!de!daño!pulmonar!progresivo.(110)(111).!! Aunque!se!acepta!que!la!respuesta!inflamatoria!en!las!BQ!está!compartimentada! en! el! pulmón(112,113),! varios! estudios! han! observado! un! incremento! de! la! concentración! periférica! de! marcadores! de! inflamación! sistémica,! reactantes! de! fase! aguda!como!la!VSG,!la! PCR,!fibrinógeno!o!algunas!inmunoglobulinas!en!los!pacientes! con!BQ!no!FQ!clínicamente!estables(114,115).!!Angrill!et!al(113)observaron!que!sólo!el! 53!y!el!63%!de!sus!pacientes!con!BQ!no!FQ!clínicamente!estables!presentaron!valores! periféricos!normales!de!ILU6!e!ILU1b,!y!que!tan!sólo!el!37%!tuvo!concentraciones!séricas! normales!de!TNF!alfa,!con!una!concentración!media!de!20!pg/ml,!si!bien!no!evaluaron!si! estos!pacientes!presentaban!algunas!características!que!los!diferenciaran!del!resto.!En! pacientes!con!BQ!no!FQ,!las!concentraciones!de!TNF!alfa!!correlacionan!con!parámetros! de!inflamación!sistémica!como!la!PCR,!la!VSG!o!el!porcentaje!de!neutrófilos!circulante,! así! como! con! una! mayor! extensión! de! la! enfermedad.! Así,! los! valores! anormalmente! elevados!de!TNF!alfa!se!asocian!a!una!mayor!extensión!pulmonar!de!las!bronquiectasias,! mayor!obstrucción!al!flujo!aéreo!y!mayor!probabilidad!de!tener!una!colonización!crónica! por!PA!o!insuficiencia!respiratoria(114).!! En!los!pacientes!con!FQ! ,!así!como!en!pacientes! con!EPOC!y!BQ!no! FQ,!se!han! descritos!niveles!plasmáticos!altos!de!citoquinas!inflamatorias!que!se!relaciona!con!una! reducción! en! la! masa! magra,! aumento! de! la! proteolisis! muscular,! exacerbaciones! respiratorias!,!fenotipos!graves,!y!empeoramiento!de!la!función!pulmonar,!incluso!en! pacientes! que! estaban! clínicamente! estables! (114,116).! En! un! estudio! reciente,! realizado!por!nuestro!grupo,!observamos!que!los!pacientes!con!BQ,!independiente!de!su! etiología! y! en! una! situación! clínica! estable,! pueden! presentar! niveles! de! citoquinas! !54! inflamatorias! elevados,! lo! que! se! asoció! con! el! estado! nutricional! (principalmente! el! descenso! de! masa! magra)! y! con! mayor! severidad! de! la! enfermedad! (89).! En! este! estudio,!!los!niveles!de!ILP6!y!PCR!fueron!significativamente!mayores!en!los!pacientes! con!BQ!(tanto!FQ,!como!!BQ!no!FQ),!en!comparación!con!el!grupo!control.!En!pacientes! con! FQ,! los! niveles! de! ILP6! fueron! significativamente! mayores! que! en! el! resto.! Se! encontró! una! importante! asociación! entre! los! niveles! de! citoquinas! proinflamatorias,! especialmente!ILP6,!con!la!severidad!de!la!enfermedad!respiratoria.!Así!los!niveles!de!ILP 6! fueron! significativamente! más! altos! en! los! pacientes! con! más! exacerbaciones,!! colonizados!por!Pseudomonas,!con!un!FEV1<50%,!con!mayor!daño!estructural!!(Bhalla<! 16),!!diabéticos,!o!desnutridos!(con!un!IMC<18.5!kg/m2).!! !Todo!esto!apoya!!la!idea!de!que!la!determinación!en!suero!de!mediadores!de!la! inflamación!podría!usarse!como!!marcador!de!gravedad!!y!podría!correlacionarse!con! el!pronóstico!en!pacientes!con!BQ!de!cualquier!etiología(47,89,114,117)! ! La! adiponectina,! es! una! adipocitoquina! que! regula,! no! sólo! los! lípidos! y! el! metabolismo! de! la! glucosa,! con! un! ! aumento! de! la! sensibilidad! a! la! insulina,! sino! también! la! homeostasis! energética.! Numerosas! condiciones! pueden! afectar! a! la! regulación! de! la! adiponectina! en! pacientes! con! BQ,! como! la! deficiencia! crónica! de! energía,! infecciones! pulmonares! frecuentes! y! la! inflamación,! aumento! de! estrés! oxidativo,! la! composición! corporal! alterada,! intolerancia! a! la! glucosa! y/o! déficit! de! insulina(118,119).!En!el!estudio!realizado!por!nuestro!grupo!en!pacientes!con!BQ,!se! evidenció! que! los! niveles! de! adiponectina! fueron! más! altos! en! los! pacientes! con! depleción! de! masa! magra(89);! esta! asociación! se! mantuvo! una! vez! excluidos! los! pacientes! con! alteración! del! metabolismo! hidrocarbonado.! Moriconi! et! al! describió! concentraciones!superiores!séricas!de!adiponectina,!en!pacientes!con!FQ,!que!en!los! sujetos!control,!hecho!que!se!atribuyó!al!balance!negativo!de!energía!que!a!menudo! caracteriza! a! la! FQ(120).! Otros! investigadores! postularon! que! los! niveles! de!! adiponectina,! en! pacientes! con! FQ! y! otras! enfermedades! respiratorias! crónicas,!! podrían! verse! menos! afectados! por! el! tejido! adiposo! visceral! o! por! la! resistencia! o! sensibilidad!a!la!insulina(121–123).! !55! 1.9.2.UEstrés!oxidativo!en!BQ.! Se!conoce!como!estrés!oxidativo!a!los!efectos!!debidos!al!desequilibrio!entre!la! acción!de!agentes!oxidantes!sobre!las!células!y!la!respuesta!antioxidante!de!éstas,!con! una! preponderancia! a! favor! de! los! primeros(124).Los! agentes! oxidantes! pueden! ser! exógenos! (fármacos! o! venenos)! o! endógenos! (entre! los! más! potenetes! están! las! ROS)(125).!Por!su!parte,!el!sistema!antioxidante!del!organismo!humano!tiene!también! agentes!exógenos!y!endógenos.!Entre!los!exógenos!están!las!vitaminas!antioxidantes! (A,!C,!E)!y!microelementos,!metales!como!el!Selenio!(Se)!y!entre!los!endógenos!tienen! un! papel! importante! las! enzimas! oxidorreductasas,! tanto! las! del! metabolismo! intermediario! como! las! ligadas! al! transporte! electrónico! en! las! biomembranas,! y! ciertos!agentes!reductores!como!el!glutatión!(126).!! Actualmente! se! cuenta! con! una! gran! batería! de! marcadores! biológicos! para! evaluar!el!estrés!oxidativo,!cuyos!indicadores!han!sido!desarrollados!para!determinar! el!daño!mediado!por!los!radicales!libres!in!vivo,!dentro!de!los!cuales!se!incluyen!las! mediciones! de! lípidos,! proteínas! y! ADN! oxidados.! Estas! técnicas! son! ampliamente! aplicadas!en!la!investigación!clínica!y!epidemiológica.!! Aún! no! se! ha! encontrado! un! marcador! de! estrés! oxidativo! ideal! que! pueda! predecir!el!desarrollo!de!las!enfermedades(127).!En!la!mayoría!de!los!estudios!sobre! estrés! oxidativo! se! han! utilizado! de! uno! a! tres! biomarcadores,! y! solo! un! pequeño! porcentaje!de!los!trabajos!utilizan!cuatro!o!más!biomarcadores(124).!! El!aumento!del!daño!oxidativo!se!ha!observado!en!casi!todas!las!enfermedades! conocidas,! desde! procesos! inflamatorios! hasta! tumorales! como! el! cáncer! de! pulmón(128),pero! el! hallazgo! de! ! "falsos! positivos! "! en! este! campo! es! un! hecho! frecuente.!Por!lo!tanto,!no!está!probada!una!clara!correlación!entre!la!enfermedad!y!el! estrés!oxidativo!en!la!mayoría!de!estas!situaciones!patológicas(124).! Se! cree! que! el! estrés! oxidativo! podría! desempeñar! un! papel! importante! en! la! fisiopatología!de!la!FQ!y!de!las!BQ!no!FQ!.!Hay!muchos!factores!que!pueden!contribuir! a!un!aumento!del!estrés!oxidativo!en!la!FQ,!como!un!aumento!de!la!producción!de!las! !56! ROS,!con!protección!antioxidante!deteriorada.!La!FQ!ocasiona!inflamación!de!las!vías! aéreas! intensa! y! recurrente! y! los! marcadores! de! estrés! oxidativo! se! encuentran! elevados! a! pesar! de! la! suplementación! rutinaria! de! vitaminas! liposolubles! antioxidantes!como!la!vitamina!E!o!carotenoides(129,130).! Aunque!existen!muchos!menos!trabajos!en!comparación!con!la!FQ,!!también!!se! cree!que!el!estrés!oxidativo!desempeña!un!papel!importante!en!la!fisiopatología!de!las! BQ!no!FQ.!La!inflamación!crónica!de!la!vía!aérea!provocaría!la!liberación!de!citoquinas! proinflamatorias(109)!que!podrían!!desencadenar!una!liberación!prolongada!de!ROS!y! elevar!los!marcadores!de!estrés!oxidativo.(130–132)! En! ! un! reciente! estudio! elaborado! por! nuestro! grupo! objetivamos! unincremento! ! en! el! estrés! oxidativo! mediante! la! determinación! de! diferentes! bimarcadores!en!un!grupo!de!pacientes!con!BQ!(FQ!y!no!debidas!a!FQ)!en!situación!de! estabilidad! clínica,! comparado! con! un! grupo! de! controles! sanos(130),! sin! que! se! evidenciaran!diferencias!en!función!de!la!causa!de!las!BQ.!! Esta! elevación! del! estrés! oxidativo! en! pacientes! con! FQ! y! BQ! no! FQ! ha! sido! valorado! mediante! marcadores! en! diferentes! compartimentos! como! pueden! ser! el! sérico,! urinario,! y! en! determinados! fluidos! del! aparato! respiratorio! como! son! en! esputo,!saliva,!lavado!broncoalveolar!(BAL)!y!condensado!de!aire!espirado(133,134).!! Entre!los!marcadores!urinarios,!los!isoprostanos!!se!han!encontrado!elevados! en!la!orina!de!los!pacientes!con!FQ(135,136).!No!existen!estudios!en!pacientes!con!BQ! no!FQ.! En!saliva,!los!antioxidantes!salivales!han!mostrado!niveles!significativamente!más! bajos! de! peroxidasa! salival! en! pacientes! con! FQ! lo! que! podría! ser! consecuencia! del! aumento!del!estrés!oxidativo!en!la!cavidad!oral!de!pacientes!con!FQ;!por!el!contrario,! la!capacidad!antioxidante!total,!la!SOD!y!los!valores!de!ácido!úrico!en!el!grupo!de!FQ! fueron! significativamente! superiores,! lo! que! podría! reflejar! una! respuesta! compensatoria(137).En! pacientes! con! BQ! no! FQ! se! ha! visto! un! descenso! no! significativo!de!la!SOD!a!nivel!salival!comparado!con!controles(137).! !57! En! el! esputo! de! los! pacientes! con! FQ! se! ha! observado! un! aumento! del! estrés! oxidativo!con!!elevación!de!los!niveles!de!isoprostanos!y!por!una!mayor!producción!de!! leucotrienos!y!prostaglandinas(138).!En!sujetos!con!BQ!no!FQ,!las!concentraciones!de! 8PisoPPG2α!en!esputo!inducido!se!han!encontrado!también!elevadas!en!comparación! con!los!sujetos!!sanos(139).!También!se!ha!demostrado!que!el!contenido!de!GSH!en! esputo! es! mayor! en! pacientes! con! FQ! que! en! personas! sanas,! lo! que! indica! que! la! deficiencia!de!GSH!en!FQ!podría!limitare!a!las!vías!respiratorias!inferiores(140).!! Respecto! al! lavado! broncoalveolar! Hull! et! al! han! demostrado! un! aumento! de! hidroperóxidos!lipídicos!en!pacientes!con!FQ,!siendo!posiblemente!mejor!indicador!de! oxidación!pulmonar!que!la!medición!en!plasma(141).!No!hay!estudios!en!BQ!no!FQ.! En! aire! exhalado,! los! pacientes! con! FQ! colonizados! por! PA! tienen! niveles! de! óxido!nítrico!!superiores!a!aquellos!pacientes!no!colonizados(142).!En!pacientes!con! BQ!no!debidas!a!FQ!existe!una!disminución!del!pH!en!el!condensado!de!aire!exhalado,! cuando!se!los!compara!con!individuos!sanos!o!con!otras!afecciones!de!las!vías!aéreas,! como!el!asma(143),!guardando!una!relación!significativa!con!la!presencia!de!peróxido! de!hidrógeno! y!el! grado!de!obstrucción!al!flujo! aéreo;!también! se!ha! observado!en! estos!pacientes!una!disminución!de!nitratos!en!aire!exhalado!tras!el!tratamiento!con! azitromicina.! Sin! embargo,! no! se! ha! podido! demostrar! una! correlación! significativa! entre! la! acidificación! y! los! valores! de! 8Pisoprostano! o! la! concentración! de! nitritros/nitratos!en!el!exhalado!de!las!vías!aéreas,!ni!se!han!encontrado!diferencias!en! el! pH! entre! los! pacientes! con! BQ! no! FQ! que! presentan! colonización! crónica! por! patógenos! y! los! que! no,! y! tampoco! se! han! observado! ninguna! relación! con! los! parámetros!de!gravedad!de!la!enfermedad.!! Centrándonos!en!los!marcadores!sanguíneos!podemos!hablar!de:! "Marcadores!intracelulares!en!leucocitos:!! Entre! los! marcadores! intracelulares,! el! anión! superóxido!y! el! peróxido! de! hidrógeno!(H2O2)!se!han!encontrado!significativamente!elevados!en!pacientes!con!BQ! debidas!a!FQ!y!no!FQ,!con!valores!similares!en!los!dos!grupos(130).! !64! El!Entrenamiento!de!los!músculos!respiratorios,!en!concreto!el!entrenamiento! de!la!musculatura!inspiratoria!en!pacientes!con!EPOC!ha!demostrado!mejorar!la!fuerza! y!resistencia!muscular!mejorando!la!sensación!de!disnea!,!la!capacidad!funcional!y!la! calidad! de! vida(162,185,194,195).! ! A! pesar! de! ello! existen! datos! contradictorios! y! actualmente!se!recomienda!añadir!entrenamiento!de!los!músculos!inspiratorios!en!los! casos! en! los! que! se! demuestre! debilidad! de! la! musculatura! inspiratoria! (162,185,194,196).!El!entrenamiento!de!la!musculatura!inspiratoria!puede!ser!de!dos! tipos,!de!fuerza!o!de!resistencia;!el!de!fuerza!se!logra!realizando!maniobras!repetidas! de! presiones! máximas! o! respirando! contra! una! resistencia,! y! el! de! resistencia! realizando!maniobras!de!hiperventilación!o!usando!también!respiraciones!contra!una! resistencia(192).! ! En! general! deben! realizarse! dos! veces! al! día! con! una! duración! de! unos!15!minutos!!y!a!una!intensidad!que!sea!el!30!%!de!la!presión!inspiratoria!máxima! (PIM)!(162,185,194,195).!Para!este!entrenamiento!existen!diferentes!dispositivos!que! son!fáciles!de!usar,!pequeños!y!asequibles,!entre!ellos,!los!más!utilizados!son!los!de! umbral!como!el!Inspiratory!Pressure!Threshold!Device®!;!los!de!carga!resistida!como!el! PFLEX! Resistive! Trainer! ®o! el! PowerPBreathe®! ;! y! por! último,! los! dipositivos! de! hiperpnea!isocápnica!voluntaria!como!el!SpiroTiger®(197)!.! De!entre!los!dispositivos!de!carga!resistida!El!OrygenPDual!Valve®!fue!diseñado! y!patentado!por!investigadores!de!Barcelona!y!permite!realizar!un!trabajo!simultáneo!y! secuencial!de!los!músculos!inspiratorios!y!espiratorios(198).!El!OrygenPDual!Valve®!es! una!pieza!relativamente!barata,!portátil!y!fácil!de!usar!que!ofrece!cargas!de!trabajo!de! hasta!70!cm!H2O!a!un!ritmo!de!15P20!respiraciones!/!min(198).! !! 2.2.2.UFisioterapia!respiratoria.! Es!un!elemento!muy!importante!de!la!RR!en!pacientes!con!BQ!y!su!objetivo!es! facilitar!la!eliminación!de!secreciones,!optimizar!el!patrón!de!ventilación!y!mejorar!la! movilidad!de!la!caja!torácica,!consiguiendo!una!mejoría!de!la!disnea.!!Se!recomienda! en!pacientes!que!presentan!secreción!bronquial!superior!a!30!ml/día(192).!! !65! La! fisioterapia! respiratoria! incluye! las! técnicas! de! drenaje! bronquial,! reeducación!respiratoria!y!técnicas!de!relajación.!! Las!técnicas!de!drenaje!bronquial!las!podemos!dividir!a!su!vez!en!tres!grupos:! PTécnicas! tradicionales! como! el! drenaje! postural.! ! Las! percusiones! o! vibraciones! manuales! no! se! recomiendan! en! la! actualidad! ya! que! pueden! provocar! broncoespasmo,! desaturaciones,! reflujo! gastroesofágico! y! riesgo! de! traumatismo! costal.(199).! PTécnicas!manuales!basadas!!en!la!modulación!de!flujo,!estas!técnicas!usan!la! tos,!las!espiraciones!forzadas,!técnicas!de!aumento!del!flujo!espiratorio,!técnicas!de! espiración!lenta!y!drenaje!autógeno.!Se!pueden!dividir!en!técnicas!espiratorias!lentas!y! técnicas!espiratorias!rápidas.!Las!primeras!se!usan!para!el!drenaje!de!las!vías!aéreas! centrales!y!distales!y!las!técnicas!rápidas!para!las!secreciones!proximales(200).!! PTécnicas! instrumentales,! que! a! su! vez! incluyen! a! los! sistemas! de! presión! espiratoria! positiva! (PEP),! las! vibraciones! instrumentales! extraPtorácicas! y! las! maniobras!de!hiperinsuflación!.!No!hay!evidencia!de!que!una!técnica!sea!mejor!que! otra,!por!lo!que!se!recomienda!elegir!la!que!mejor!se!adapte!al!paciente(200).! Las!técnicas!de!reeducación!respiratoria!tratan!de!crear!un!patrón!respiratorio! más! eficaz! con! mayor! volumen! corriente! y! menor! frecuencia! respiratoria! para! conseguir! mejorar! la! relación! ventilaciónPperfusión,! ! la! función! de! la! musculatura! respiratoria,! prevenir! deformidades! de! la! caja! torácica! y! mejorar! la! sensación! de! disnea(201).! !Las!técnicas!de!relajación!van!encaminadas!a!disminuir!el!coste!energético!de! la!respiración!y!controlar!la!disnea,!además!de!reducir!el!componente!de!ansiedad!que! suelen!presentar!estos!pacientes(192).!! ! !! ! !66! 2.2.3.UEducación.! ! La! educación! tanto! del! paciente! como! de! su! familia! constituye! el! primer! peldaño! en! el! proceso! de! RR,! aunque! es! difícil! medir! su! impacto! directo! en! los! resultados(162,185,194).!!Su!objetivo!es!que!el!paciente!y!sus!cuidadores!aprendan!a! conocer!y!aceptar!la!enfermedad,!y!se!impliquen!en!su!manejo!para!lograr!la!máxima! autonomía!posible.!La!educación!debe!ser!un!proceso!continuo!que!se!inicia!desde!el! diagnóstico!de!la!enfermedad!y!debe!adaptarse!a!cada!individuo.! Los! programas! de! educación! están! diseñados! fundamentalmente! para! EPOC(202)!y!Asma(203),!pero!se!aplican!en!otras!enfermedades!respiratorias!crónicas.!! Los! programas! de! educación! deben! cubrir! los! siguientes! aspectos! fundamentales(192):!! PConocimiento! de! la! enfermedad,! manejo! de! los! síntomas,! sobre! todo! síntomas! de! alarma,!para!prevenir!y!tratar!de!forma!precoz!las!exacerbaciones.!Conocimientos!de! anatomía!y!fisiología!respiratoria!básicas.!! PConocimiento! del! tratamiento,! sus! beneficios! y! expectativas,! efectos! secundarios! y! tratamiento!de!las!comorbilidades.!Junto!con!estrategias!para!afianzar!su!adherencia.!!!! PConsejo! higiénicoPdietético! que! promuevan! hábitos! de! vida! saludables:! consejo! nutricional,!medidas!de!deshabituación!tabáquica,!ejercicio!físico,!etc.!! PActividades! de! la! vida! cotidiana! como! las! medidas! de! optimización! de! energía,! el! conocimiento!de!los!recursos!de!la!comunidad!y!medios!de!contacto!con!el!personal! asistencial.! Las! guías! internacionales(162,185,194)! consideran! que! la! educación! es! una! pieza!indiscutible!dentro!de!los!programas!de!RR.! ! ! ! !67! 2.3.UMedida!de!los!resultados.! 2.3.1.UEfectos!sobre!la!capacidad!de!esfuerzo.! La! valoración! de! la! capacidad! de! esfuerzo! es! fundamental! tanto! para! la! inclusión! de! pacientes! en! un! programas! de! RR,! como! para! valorar! los! cambios! producidos! después! de! la! misma(204).! No! está! establecida! cual! es! la! prueba! más! apropiada,!habría!que!tener!en!cuenta!la!disponibilidad!de!recursos!de!cada!centro.!! La!prueba!de!marcha!de!6!minutos!es!la!más!ampliamente!utilizada!por!ser!una! prueba!válida,!sencilla,!segura!!y!barata.!La!variable!de!seguimiento!más!importante!es! la! distancia! recorrida! en! metros(205),! considerándose! 35! metros! como! el! cambio! mínimo!clínicamente!significativo,!e!incluso!26!metros!en!pacientes!con!obstrucción! grave.! Su! principal! inconveniente! es! la! alta! variabilidad! y! la! alta! dependencia! a! la! motivación!del!sujeto.! ! La! prueba!de! marcha! incremental! o! prueba! de! la! lanzadera,! es! más! reproducible! y! sigue! un! protocolo! de! esfuerzo! incremental.! En! esta! prueba! se! considera!un!cambio!mínimo!clínicamente!significativo,!el!aumento!en!47,5!m(206).!! La!prueba!de!esfuerzo!es!la!más!aconsejable!por!ser!la!más!reproducible(161),! aunque!son!pruebas!más!complejas!y!costosas.!En!RR!es!útil!para!prescribir!el!nivel! adecuado!de!entrenamiento!y!para!la!reevaluación!aportando!datos!fisiológicos!de!la! respuesta! al! ejercicio! como! la! reserva! cardiaca,! metabólica! y! respiratoria! (204).! Se! trata!!de!una!prueba!de!esfuerzo!incremental!con!cicloergómetro;!los!programas!de!RR! pueden!!mejorar!la!resistencia!al!ejercicio!y!la!capacidad!máxima!de!esfuerzo!(207).!La! prueba!de!esfuerzo!se!puede!realizar!a!un!nivel!de!ejercicio!constante!que!represente! el!70P85%!del!máximo!alcanzado!en!una!prueba!de!ejercicio!progresiva!y!se!considera! que!el!cambio!mínimo!relevante!clínicamente!es!de!100P105!segundos(161).!También! puede! ser! realizada! de! forma! incremental! ! limitada! por! síntomas! y! se! observan! las! mejoras! en! el! consumo! de! oxígeno! máximo! y! la! carga(208–210)La! mayoría! de! los! estudios!sobre!el!efecto!de!la!RR!en!la!capacidad!de!esfuerzo!han!sido!realizados!en! pacientes!con!EPOC;!así!en! una!revisión!Cochrane! (actualizado!en!2009)(211)!de!un! metaPanálisis!de!13!ensayos!en!relación!con!la!capacidad!de!ejercicio!máximo!medido! !68! por! una! prueba! de! cicloergómetro! (268! pacientes! recibieron! RR,! 243! recibieron! la! atención!habitual)!se!demostró!!una!diferencia!de!medias!ponderada!de!8,43!W.!En! otros!estudios!se!usó!la!prueba!de!la!lanzadera,!como!!el!de!Griffiths!et!al(212)!en!el! que!se!mostró!una!diferencia!entre!los!grupos!de!75,9!m!favor!del!grupo!de!RR.!En!otra! revisión!Cochrane!sobre!RR!en!pacientes!con!EPOC!se!describió!una!mejora!de!48!m!en! a!favor!del!grupo!de!RR!en!un!metaPanálisis!de!16!ensayos!(346!pacientes!recibieron! RR,!323!recibieron!la!atención!habitual)!que!utilizó!la!prueba!de!marcha!de!6!min!para! medir!la!capacidad!de!ejercicio(168).! En! resumen! se! puede! afirmar! que! en! pacientes! con! EPOC! la! capacidad! de! ejercicio!mejora!con!la!RR!en!comparación!con!la!atención!habitual!y!debe!ser!ofrecida! en!el!tratamiento!de!estos!pacientes(185).!! Existen! pocos! estudios! que! midan! el! efecto! de! la! RR! sobre! la! capacidad! de! esfuerzo!en!pacientes!con!BQ!no!debidas!a!FQ.!!En!un!ensayo!en!el!que!se!estudió!el! efecto! de! la! RR! y! el! entrenamiento! de! la! musculatura! inspiratoria,! ! Newall! et! al! evidenció! una! mejora! de! la! capacidad! de! ejercicio! medida! por! la! prueba! de! la! lanzadera! tras! el! programa! de! RR,! pero! no! por! ergometría.! Tampoco! hubo! mejoras! adicionales!al!añadir!ejercicios!de!entrenamiento!de!la!musculatura!inspiratoria(183).!! En! otros! estudios,! también! con! pacientes! con! BQ! no! debidas! a! FQ,! la! RR! ha! demostrado! mejorar! la! capacidad! de! esfuerzo! a! corto! plazo! medida! mediante! la! prueba!de!la!lanzadera!(178,179,184).!También!se!ha!comunicado!la!mínima!diferencia! clínicamente!significativa!en!el!prueba!de!marcha!de!6!minutos!y!la!prueba!de!marcha! incremental! en! pacientes! con! BQ! no! debidas! a! FQ! tras! un! programa! de! ejercicio;! considerándose! el! cambio! mínimo! clínicamente! significativo,! los! umbrales! de! 25! metros!para!el!prueba!de!marcha!de!6!minutos!y!35!metros,!para!la!prueba!!de!marcha! incremental.(213).!Un!estudio!transversal!reciente,!también!realizado!en!pacientes!con! BQ! no! debidas! a! FQ,! ha! evaluado! la! validez! y! fiabilidad! de! la! prueba! de! marcha! incremental!comparándolo! con!la! prueba!de! esfuerzo!cardiopulmonar,! y!se! observó! correlación!entre!la!distancia!recorrida!en!metros!en!la!prueba!de!marcha!incremental! y! la! carga! máxima! alcanzada! y! VO2! máximo! de! la! prueba! de! esfuerzo;! además! el! prueba! de! marcha! incremental! ocasionó! más! desaturación! a! los! pacientes! que! la! prueba!de!esfuerzo(214).!!!! ! !69! 2.3.2.UEfectos!sobre!la!disnea!y!agudizaciones.! La!disnea!es!un!síntoma!muy!común!en!las!enfermedades!respiratorias;!dado! que!no!se!trata! de! un! fenómeno! físico!sino!una! percepción! personal,! que! debe! ser! cuantificada!de!manera!objetiva.!Es!el!síntoma!que!produce!mayor!incapacidad!y!más! deterioro!de!la!calidad!de!vida!relacionada!con!la!salud!en!pacientes!con!EPOC(161).!La! escala!de!la!Medical!Research!Council!modificada!(mMRC)(215)!es!la!más!utilizada!por! simplicidad! y! reproducibilidad.! Para! la! evolución! de! la! disnea! relacionada! con! el! ejercicio! la! más! utilizada! es! la! escala! de! Borg,! que! se! aplica! antes! y! después! de! la! prueba! de! esfuerzo(161),! de! la! prueba! de! marcha! de! 6! minutos! y! de! la! prueba!de! marcha!incremental.!!Además!!de!estas!escalas,!la!disnea!también!se!evalúa!en!algunos! cuestionarios!de! calidad!de!vida! como!el! Chronic!Respiratory!Disease! Questionnaire! (CRDQ)!(216,217).! En!los!estudios!realizados!sobre!RR!en!pacientes!con!EPOC,!!!se!ha!demostrado! que!la!disnea!mejora!con!la!aplicación!de!programas!de!RR(161,162,185).!En!pacientes! con!BQ,!los!pocos!estudios!realizados!hasta!ahora,!!no!han!medido!la!disnea!como!una! variable!independiente,!aunque!sí!ha!sido!evaluada!en!relación!con!el!esfuerzo!en!la! ergometría!(183),!en!relación!a!las!pruebas!de!marcha!(178,179,183,184)o!en!relación! a!los!cuestionarios!!de!CVRS!que!recogen!esta!variable!(CRDQ)(184)!.! Sobre!el!efecto!de!la!RR!en!las!agudizaciones!en!pacientes!con!EPOC,!la!RR!ha! demostrado!reducir!el!número!de!ingresos!hospitalarios!así!como!el!número!de!días!de! hospitalización(162,185,194).! Hay! diferentes! estudios! que! muestran! que! el! realizar! programas!de!RR!tras!una!agudización,!en!pacientes!con!EPOC,!consigue! !reducir!el! número!de!ingresos!hospitalarios!posteriores!por!agudización,!además!de!mejorar!la! calidad!de!vida!y!la!tolerancia!al!ejercicio(218,219).!Actualmente!se!aconseja,!tras!una! agudización,!iniciar!precozmente!la!RR(162,185).!En!pacientes!con!BQ!la!aplicación!de! programas! de! RR! ha! mostrado,! en! un! ! reciente! estudio,! reducir! el! número! de! exacerbaciones! a! largo! plazo! (12! meses),! el! riesgo! relativo! de! presentarlas! y! un!! aumento!del!tiempo!hasta!la!aparición!de!la!primera!agudización!(en!el!grupo!control! era! de! 6! meses! y! en! el! de! RR! era! de! 8! meses).! No! se! apreciaron! diferencias! en! el! !70! número! de! días! de! duración! de! cada! agudización,! ni! el! número! de! días! que! cada! paciente!recibía!antibioterapia!en!cada!agudización(184).!!! ! 2.3.3.UEfectos!sobre!la!calidad!de!vida.! En!1994!la!Organización!Mundial!de!la!Salud!(OMS)!definió!la!calidad!de!vida! como!“la!percepción!personal!de!un!individuo!de!su!situación!en!la!vida,!dentro!del! contexto! cultural! y! de! los! valores! en! que! vive! en! relación! con! sus! objetivos,! expectativas,!valores!e!intereses.!La!calidad!de!vida!no!es!igual!a!estado!de!salud,!estilo! de!vida,!satisfacción!con!la!vida,!estado!mental!ni!bienestar,!sino!que!es!un!concepto! multidimensional!que!debe!tener!en!cuenta!la!percepción!por!parte!del!individuo!de! éste! y! otros! conceptos! de! la! vida”(220)Se! trata! de! un! concepto! unipersonal,! multidimensional! o! multideterminado! (actitud! frente! a! la! vida,! creencias,! actividad! laboral,! etc.),! ! por! lo! que! engloba! la! esfera! física! y! síntomas,! estado! psicológico! y! emocional!y! las! relaciones!sociales,! y!que!no! siempre!coincide!con! las!estimaciones! realizadas! por! el! médico.! Su! medición! es! útil! en! la! valoración! del! sujeto! ya! que! las! medidas!de!los!parámetros!físicos!tradicionales!no!captan!el!impacto!de!la!enfermedad! en!las!esferas!física,!psicológica!y!social(221,222).! Los! cuestionarios! de! CV! están! diseñados! para! proporcionar! mediciones! normalizadas!del!deterioro!de!la!salud!y!han!de!evaluar!la!distancia!entre!la!CV!actual! ligada! a! la! enfermedad! y! el! estilo! de! vida! deseado.! Existen! escalas! de! salud! o! cuestionarios! genéricos! de! calidad! de! vida! que! cubren! una! gran! cantidad! de! dimensiones,! y! son! útiles! para! hacer! comparaciones! entre! grupos! diferentes! de! enfermedades!o!pacientes,!o!para!compara!grupos!de!pacientes!y!población!sana.!Los! más!utilizados!son!el!Sickness!Impact!Profile!(SIP),!el!Nottingham!Health!Profile!(NHP)!y! el!SFP36!(ampliamente!utilizado!en!enfermedades!respiratorias)(223).!Las!Escalas! de! salud! o! cuestionarios! específicos! permiten!analizar!aspectos!mucho!más! concretos,! tienen! una! mayor! sensibilidad! que! los! anteriores! para! captar! cambios! evolutivos(224,225),! dan! mayor! capacidad! de! discriminación! y! de! predicción,! y! son! particularmente!útiles!para!ensayos!clínicos(226);!algunos!de!ellos!son:!el!Cuestionario! Respiratorio! de! St.! George! (SGRQ),! el! CRDQ,! el! Cuestionario! de! Insuficiencia! !71! Respiratoria!Grave!(SRI),!el!Cystic!Fibrosis!Questionnaire!(CFQ)!o!el!Chronic!obstructive! Pulmonary! Disease! Assessment! Test! (CAT).! Recientemente! ha! sido! introducido! el! cuestionario!Quality!of! LifePBronchiectasis!(QOLPB)(227),!que! es!específico!para!BQ!,! válido!y!fiable!y!ha!sido!!validado!para!población!española!por!nuestro!grupo(228).!! En!RR,!teniendo!en!cuenta!que!la!mayoría!de!los!estudios!han!sido!realizados!en! pacientes!con!EPOC,!los!cuestionarios!más!utilizados!han!sido!el!CRDQ!considerándose! 0,5!puntos!el!cambio!mínimo!clínicamente!significativo(229)!para!puntuación!total!y! para!los!diferentes!dominios!del!test!(230);!el!SGRQ!considerándose!4!puntos!como!el! cambio!mínimo!clínicamente!significativo(231)!tanto!para!puntuación!total!como!para! los!diferentes!dominios!del!test!(230);!otros!cuestionarios!también!utilizados!son!el!SFP 36!o!el!CAT.!!! En! pacientes! con! EPOC! la! RR! ha! demostrado! mejorar! la! CVRS! (161,162,185,194).!En!la!revisión!Cochrane!realizada!por!Lacasse!et!al!(211)!también!se! evaluó!el!efecto!de!la!RR!sobre!la!CVRS,!13!de!los!23!ensayos!incluidos!midieron!esta! variable;! el! cuestionario! más! utilizado! fue! el! CRDQ,! que! muestran! una! reducción! inequívoca!del!dominio!de!disnea!después!de!la!RR.!Los!otros!dominios!del!CRQ!de! fatiga,!función!emocional!y!control!!de!los!pacientes!también!mostraron!mejoría;!otros! estudios!de!los!incluidos!en!esta!revisión!usaron!el!SGRQ.!! En!pacientes!con!BQ!la!RR!también!ha!evidenciado!mejorías!!de!la!CVRS.!!En!!el!! estudio!realizado!por!Lee!et!al!se!observó!un!incremento!en!la!percepción!de!!calidad! de!vida!a!corto!plazo!medida!por!el!cuestionario!CRDQ,!en!las!dimensiones!de!disnea!y! fatiga(184);! en! otros! estudios! también! se! ha! objetivado! ! una! mejora! de! la! CVRS! utilizando!el!SGRQ(178,179,183):!Murray!et!al!evidenció!un!cambio!significativo!!en!la! puntuación! total! del! test! e! individualmente,! en! la! dimensión! de! actividad! (178),! en! otros!estudios!se!muestra!una!mejoría!en!la!puntuación!total!del!SGRQ(179,183).!! ! ! ! ! !72! 2.3.4.UEfectos!sobre!síntomas!psicológicos.! Aunque!son!pocos!los!estudios!que!han!evaluado!los!síntomas!de!ansiedad!y! depresión!en!pacientes!con!BQ,!se!ha!comunicado!en!éstos!una!alta!prevalencia!de! síntomas!ansiosos!y!depresivos(232–234).!O’Leary!et!al.!observaron!que!el!34%!de!los! pacientes!con!BQ!no!FQ!presentaban!ansiedad,!depresión!o!ambos(232).La!mayoría!de! los! estudios! se! han! centrado! principalmente! en! pacientes! con! FQ(235,236),! en! población!muy!seleccionada!y!en!algunos!casos!aplicando!test!de!evaluación!en!los!que! se!superponen!los!síntomas!de!enfermedad!crónica!en!sí!misma!con!los!de!depresión!y! ansiedad(234).!Un!estudio!de!nuestro!grupo!que!incluía!93!pacientes!con!BQ!(43!de! ellos!con!FQ)!mostraba!que!los!síntomas!de!depresión!y!ansiedad!estaban!aumentados! (23%!presentaban!síntomas!de!depresión!elevados!y!el!38%!de!ansiedad)!y!predecían! una! peor! calidad! de! vida(233).! En! otro! estudio! reciente! de! nuestro! grupo,! con! una! muestra! más! amplia! de! pacientes! con! BQ! no! FQ! (se! incluyeron! 207,! reclutados! en!! cuatro! hospitales! españoles)! y! utilizando! como! método! de! cribado! de! síntomas!! depresivos!o!ansiosos!el!HADS,!!!!se!observó!!una!elevada!prevalencia!de!síntomas!de! depresión! (12,7%)! y! ansiedad! (18,0%),! lo! que! ! condicionaba,! ! además,! una! ! ! peor!! calidad! de! vida.! Por! otro! lado,! ! una! mayor! adherencia! a! la! dieta! mediterránea! se! asociaba! ! con! una! menor! probabilidad! de! tener! estos! síntomas,! sobre! todo! de! depresión(91).! Existen! diferentes! cuestionarios! para! detectar! depresión! y! ansiedad,! pero! pueden!contener!ítems!que!pueden!confundir,!sobre!todo!en!el!caso!de!la!depresión,! síntomas! somáticos! comunes! ! (como! cansancio,! dificultad! para! respirar! etc.)! con! síntomas!de!la!propia!enfermedad!crónica!respiratoria.!Un!instrumento!de!medida!que! excluye!síntomas!somáticos!y!que! tiene!la!ventaja!de!valorar! síntomas!depresivos!y! ansiosos! es! la! Hospital! Anxiety! and! Depression! Scale! (HADS).! Ha! sido! validado! en! población!española!presentando!una!adecuada!consistencia!interna!y!validez!externa,! y! demostrando! una! buena! especificidad! y! sensibilidad! para! identificar! trastornos! psiquiátricos! tal! y! como! son! definidos! mediante! la! entrevista! clínica! estructurada! según!el!DSM!IV(237).!Las!!propiedades!psicométricas!de!la!escala!HADS!y!su!brevedad! (se! completa! en! 5! minutos)! lo! hacen! muy! útil! para! el! cribado! de! trastornos! psiquiátricos!en!pacientes!con!enfermedades!médicas!crónicas.!Una!puntuación!menor! !73! de! 8! se! considera! como! un! cribado! negativo! y! de! 8P10! indica! síntomas! leves.! Una! puntuación!mayor!o!igual!a!11!indica!síntomas!claros!de!depresión!y!ansiedad!(238).! Otra! escala! también! utilizada! es! la! Escala! de! Depresión! del! Centro! de! Estudios! Epidemiológicos!(CESPD).!!En!el!caso!de!la!FQ!se!ha!aplicado!con!éxito!para!evaluar!los! síntomas! depresivos! y! ansiosos! tanto! en! pacientes! como! en! cuidadores(236)!,! no! obstante,!incluye!síntomas!somáticos!y!refleja!prevalencias!más!elevadas!que!con!el! HADS.!! Los!programas!de!RR!en!pacientes!con!EPOC!han!demostrado!beneficios!en!el! aspecto! psicoemocional! mejorando! los! síntomas! de! ansiedad! y! depresión(161,185,194).!Un!metaPanálisis!de!seis!ensayos!concluyó!que!la!RR!fue!más! eficaz!que!la!atención!estándar!para!la!reducción!de!la!ansiedad!y!depresión!(239).De! los!seis!ensayos!incluidos!en!la!revisión!,!uno!era!metodológicamente!débil!y!dos!eran! de!poca!potencia;!sin!embargo!uno!de!estos!ensayos!presentó!datos!más!consistentes,! comparando!la!RR!(!n!=!99!)!con!la!atención!habitual!(!n!=!101!)!y!demostró!una!mejora! significativa!en!la!ansiedad!y!la!depresión,!medida!por!la!escala!HADS(212).!Entre!el! grupo! de! atención! habitual! y! el! grupo! de! RR! se! observó,! seis! meses! después! de! la! intervención,!un!descenso!de!1,5!puntos!en!síntomas!de!ansiedad!y!de!2,1!puntos!en! síntomas!de!depresión,!ajustado!a!la!puntuación!basal,!a!favor!del!grupo!de!RR;!al!año,! estas!diferencias!!eran!de!1!punto!para!ansiedad!y!1,3!puntos!para!depresión,!también! a!favor!del!grupo!de!RR(212).! Acerca! del! efecto! que! provoca! la! RR! en! pacientes! con! BQ! en! los! síntomas! psicológicos!hay!muy!pocas!evidencias,!sólo!el!estudio!realizado!por!Lee!et!al!recoge! esta!variable,!utilizando!la!escala!HADS,!pero!no!se!observaron!mejoras!!significativas! tras! el! programa! de! RR,! lo! que! puede! ser! debido! a! que! se! incluyeron! muy! pocos! pacientes! que! basalmente! presentaban! una! puntuación! sugestiva! de! depresión! y/o! ansiedad!en!el!test!HADS(184).!! ! ! ! !80! ! ! !81! ! ! ! ! ! ! JUSTIFICACIÓN,!HIPÓTESIS!Y! OBJETIVOS! ! ! !82! ! ! !83! 1.UJUSTIFICACION! Las! BQ! son! dilataciones! anormales! e! irreversibles! de! los! bronquios! con! alteración!del!epitelio!ciliar.!Son!el!resultado!final!de!enfermedades!diferentes!con!un! manejo!común.!Sea!cual!sea!la!etiología,!los!pacientes!son!susceptibles!de!infectarse!a! nivel!bronquial!y!desarrollar!una!respuesta!inflamatoria!que!favorece!la!progresión!del! daño!pulmonar!(1,23,89,130).!Las!BQ!presentan!un!curso!crónico!con!exacerbaciones! infecciosas!de!repetición!y!deterioro!de!la!función!pulmonar!y!de!la!CVRS!(114,233).! Deben!atenderse!en!unidades!especializadas,!al!menos!en!casos!de!infección!bronquial! crónica,! agudizaciones! repetidas! o! BQ! con! etiología! susceptible! de! tratamiento! específico!(1).!! Dado! que! las! BQ! son! una! enfermedad! crónica! y! progresiva! con! gran! morbiP mortalidad!y!costes!asociados,!es!importante!establecer!precozmente!las!estrategias! de!manejo!más!efectivas!!(1).!La!RR!se!ha!convertido!en!los!últimos!años!en!una!pieza! básica! del! tratamiento! de! los! pacientes! con! enfermedades! pulmonares! crónicas,! existiendo!en!el!caso!de!la!EPOC!una!amplia!evidencia!científica!de!su!utilidad!para! mejorar!la!disnea,!la!tolerancia!al!ejercicio!y!la!calidad!de!vida!(164,165).!Así!mismo!ha! demostrado! su! eficacia! para! reducir! el! número! de! hospitalizaciones! y! los! días! de! ingreso!en!el!hospital!(166,167).!Los!sujetos!con!BQ!suelen!presentar!broncorrea!diaria! y!grados!variables!de!disnea!con!disminución!de!la!tolerancia!al!ejercicio,!afectando! ambas!circunstancias!a!la!calidad!de!vida!y!a!la!realización!de!las!actividades!de!la!vida! diaria!de!los!pacientes.!No!hay!establecidos!programas!específicos!de!Rehabilitación!en! BQ!(161)!y!existe!evidencias!muy!limitadas!a!cerca!de!las!ventajas!del!entrenamiento! físico! y! sus! efectos! a! largo! plazo,! suponiéndose! que! los! resultados! pueden! ser! comparables! a! los! obtenidos! en! otras! enfermedades! respiratorias! (176–179).! En! algunos!estudios!retrospectivos!se!objetiva!una!mejora!a!corto!plazo!de!la!capacidad! de!ejercicio!y!calidad!de!vida(181,182)y!en!un!reciente!estudio!prospectivo!!en!BQ!no! FQ,!se!evidencia!una!disminución!en!el!número!de!exacerbaciones!a!los!12!meses(184).!! En!la!actualidad,!la!práctica!clínica!y!la!opinión!de!los!expertos!sugieren!que!los! pacientes! con! BQ! también! deberían! entrar! en! programas! de! RR! (dirigidos! por! profesionales!especializados)!que!incluyan!técnicas!de!fisioterapia!respiratoria!con!el! !84! objetivo!de!facilitar!la!eliminación!de!secreciones,!así!como!programas!de!ejercicio!que! mejoren!la!tolerancia!a!la!actividad!física!y!la!calidad!de!vida!relacionada!con!la!salud! (177).!! Las! personas! con! BQ,! al! igual! que! otras! patologías! respiratorias! crónicas,! presentan!riesgo!de!desnutrición!y!un!deterioro!progresivo!de!la!función!pulmonar!y!la! resistencia!al!ejercicio!(177,180).!Además,!en!pacientes!con!BQ,!la!depleción!de!masa! magra!puede!ser!muy!elevada!(entre!un!cuarto!y!un!tercio!de!los!mismos)!a!pesar!de! existir!una!baja!prevalencia!de!bajo!peso!(10!%!de!pacientes!con!IMC!menor!a!18.5! kg/m2)(89).!En!este!sentido!el!empeoramiento!del!estado!de!nutrición,!especialmente! de! masa! magra,! guarda! una! relación! directa! con! el! descenso! de! los! parámetros! de! función!pulmonar!y!se!ha!propuesto!como!un!factor!predictor!de!morbilidad!e!incluso! de! mortalidad! en! pacientes! con! patologías! respiratorias! crónicas! (incluyendo! BQ! de! cualquier! etiología),! incluso! independientemente! del! grado! de! severidad! pulmonar! (23,87).! La! reducción! de! la! masa! magra! muscular,! y! de! su! función,! influye! en! la! capacidad! de! realizar! esfuerzos! en! estos! sujetos! así! como! sobre! su! sensación! de! bienestar!(88).!! En!un!modelo!humano!similar!(EPOC)!,!la!RR!puede!mejorar!la!masa!muscular!y! la!función!(274,275);!y!su!combinación!con!suplementos!nutricionales!(con!fórmulas! enterales! orales! estándar! o! específicas! Pcon! proteína! de! suero! lácticoP)! además! de! mejorar!la!capacidad!de!esfuerzo!y!el!estado!nutricional!(incremento!de!masa!magra)! puede!disminuir!los!marcadores!de!inflamación!(93–95).!No!obstante,!!pocos!estudios! han!investigado!la!eficacia!de!la!intervención!multimodal!,!incluyendo!la!nutrición!.!La! intervención!combinada!podría!mejorar!el!peso!corporal!,!masa!magra,!y!la!tolerancia! al! ejercicio! ,! sobre! todo! en! pacientes! desnutridos! (93,276)! aunque! no! en! todos! los! pacientes! (277)! .! No! obstante! solo! un! ! artículo! mide! la! masa! magra! mediante! DEXA(274)!y,!hasta!la!fecha!no!!se!ha!evaluado!en!pacientes!con!BQ.!La!reducción!de!la! masa!magra!y!su!funcionalidad!!en!el!EPOC!y!otras!enfermedades!crónicas!podría!estar! relacionada!con!los!niveles!circulantes!y!de!expresión!de!la!miostatina,!un!péptido!que! actúa!como!potente!regulador!negativo!en!el!músculo(278)!.! La!suplementación!de!la!dieta!con!el!aminoácido!leucina,!en!combinación!con! !85! ejercicios! de! resistencia,! también! parece! incrementar! la! masa! magra! y! la! fuerza! muscular,!debido!a!que!la!conversión!del!aminoácido!a!un!metabolito!conocido!como! betaPhidroxiPbetaPmetilbutirato!(HMB),!que!ha!demostrado!prevenir!el!daño!muscular! secundario! al! ejercicio! tanto! en! sujetos! entrenados! como! no! entrenados,! además! aumenta! la! masa! magra! y! la! funcionalidad! y,! combinado! con! un! programa! de! ejercicios,!facilita!la!pérdida!de!masa!grasa.!Su!acción!parece!mediada!tanto!por!un! aumento!de!la!síntesis!proteica!como!por!un!descenso!en!la!proteolisis.!En!pacientes! con!BQ!no!existen!estudios!que!hayan!empleado!el!HMB.!No!obstante,!!en!pacientes! críticos!con!EPOC,!con!ventilación!mecánica,!su! suplementación!podría!!disminuir! la! proteolísis!y!marcadores!inflamatorios!(279).!! Las! personas! con! BQ! desarrollan! una! respuesta! inflamatoria! que! favorece! la! progresión! de! la! lesión! pulmonar! (1,23,32,87,89,109,114,130,176,177,180,233).! En! estos! pacientes! se! han! descrito! niveles! elevados! de! citoquinas! proinflamatorias! asociadas!a!descenso!de!masa!magra,!aumento!de!proteólisis!y!mayor!severidad!de!la! clínica!respiratoria!incluso!en!pacientes!estables!(89,114,116).!La!infamación!crónica! podría! favorecer! una! liberación! prolongada! de! especies! reactivas! de! oxígeno! aumentando! los! niveles! de! biomarcadores! del! estrés! oxidativo! (32,87,89,109,114,116,130,132,176,177,180,233).! En! un! reciente! estudio! de! nuestro! grupo!hemos!objetivado!que!las!personas!con!BQ!(de!cualquier!causa,!fuera!FQ!o!no! FQ)!presentaban!un!aumento!del!estrés!oxidativo!comparado!con!controles!sanos!y! determinado! a! partir! de! múltiples! biomarcadores! tanto! celulares! (en! leucocitos! de! sangre!periférica)!y!como!plasmáticos!(130).!! En! pacientes! con! BQ,! la! calidad! de! vida! está! asociada! a! la! severidad! de! la! enfermedad! pulmonar! (FEV1,! broncorrea,! exacerbaciones! anuales),! y! ! también! a! la! presencia!de!síntomas!psicológicos!como!la!depresión!y!ansiedad(233).!Es!posible!que! los!programas!de!RR!mejoren!también!la!calidad!de!vida,!indirectamente!a!través!de!la! modulación!de!estos!síntomas(93,280).!! ! Con! estos! antecedentes! nos! planteamos! realizar! un! ensayo! clínico! con! dos! ramas!con! el!objetivo! de!valorar!el!efecto!de! la!RR! sobre!la! capacidad!de!esfuerzo,! !86! parámetros! clínicos! y! analíticos! en! pacientes! con! BQ! versus! RP! asociada! a! un! suplemento!hiperproteico!específico!enriquecido!con!HMB!.!! ! 2.U!HIPÓTESIS!! La! administración! de! un! suplemento! hiperproteico! enriquecido! con! (HMB)! junto! con! un! programa! de! intervención! de! RR,! diseñado! específicamente! para! personas!con!BQ,!podría!mejorar!la!capacidad!al!ejercicio!y!el!consumo!de!oxígeno,! mejorar! la! composición! corporal! (aumento! de! masa! magra),! la! calidad! de! vida,! los! síntomas!psicológicos!y!respiratorios!así!como!disminuir!los!biomarcadores!de!estrés! oxidativo! y! de! actividad! inflamatoria,! respecto! a! los! controles! que! solo! recibirían! rehabilitación!pulmonar.! ! ! !!!!!! 3.U!OBJETIVOS!!!!!!!!! ! 3.1.U!Objetivo!general! Comparar! el! efecto! de! la! RR! durante! 12! semanas! vs! RP! más! un! suplemento! hiperproteico! enriquecido! en! HMB! en! pacientes! con! BQ! sobre:! la! respuesta! clínica,! síntomas!respiratorios,!nivel!de!ejercicio! físico,!espirometría,!capacidad! de!esfuerzo,! composición!corporal!(masa!magra)!y!fuerza,!calidad!de!vida!y!síntomas!psicológicos!y! sobre!!marcadores!biológicos!de!inflamación,!musculares!y!oxidación.! ! !!! 3.2.U!Objetivos!específicos! ! Objetivo!principal:!capacidad!de!esfuerzo! 1.!Evaluar!la!respuesta!a!la!intervención!sobre!la!prueba!de!esfuerzo!cardiopulmonar:! Consumo!máximo!de!Oxígeno!(V02max).! !87! Objetivos!secundarios:!! 1.!Evaluar!los!cambios!tras!la!intervención!sobre:!!!!!!!!!!!!!!! 1.1.!La!composición!corporal!(incremento!de!masa!magra!total!y!segmental!)!medida! por:! ! 1.1.1!Densitometría!de!rayos!X!de!doble!energía!(DEXA)!! 1.1.2.Impedanciometría! multifrecuencia! (TANITA! MC980MA):! composición! corporal!y!ángulo!de!fase.!! ! 1.1.3:!Antropometría.! 1.2.!!La!fuerza!muscular!periférica!y!respiratoria!medidos!por:!! !1.2.1.!Dinamometría!de!mano!(JAMAR!hidráulico)!!! 1.3.!El!nivel!de!actividad!física:! 1.3.1. Cuestionario!IPAQ.! 1.3.2. Acelerómetro!portátil!(wGT3X)!! 1.4.!La!calidad!de!vida:! 1.4.1.!Cuestionario!!QOLPB!Spain.!! 1.5.!Los!síntomas!psicológicos:! 1.5.1.!Ansiedad!y!depresión!por!el!cuestionario!HADS!! 1.6.!La!adherencia!al!tratamiento!(RP!y!suplementación)!! 1.7.! Los! parámetros! inflamatorios! y! adipoquinas:! ILP6,! TNF! alfa,! adiponectina,! expresión!de!GPR55!en!células!blancas!y!CB2,!PCR.! 1.8.! Los! biomarcadores! de! oxidación! (actividad! SOD,! 8Pisoprostanos,! capacidad! antioxidante!total,!TBARS).!! 1.9.!La!composición!de!la!dieta!(encuesta!dietética!prospectiva)!! !88! 1.10.!Síntomas!respiratorios:! !1.10.1.!Nivel!de!disnea:!Escala!MRC!modificada.! !1.10.2.!Agudizaciones! !1.10.3.!Broncorrea! 1.11.!Pruebas!Funcionales!Respiratorias:! !1.11.1.!Espirometría!forzada.! 2.! Evaluar! la! concordancia! entre! las! diferentes! técnicas! de! valoración! de! la! composición!corporal!en!la!muestra!! ! ! !89! ! ! ! ! ! ! ! MATERIAL!Y!MÉTODOS! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! ! ! !96! (mMRC)!(215).!! En!el!grupo!aleatorizado!a!recibir!el!suplemento!nutricional!hiperproteico,!se! recomendó!ingerirlo!al!menos!60!minutos!antes!de!realizar!la!RP.!Dado!que!se!estima! que!una!sesión!de!entrenamiento!de!una!hora!generará!un!gasto!calórico!medio!de! unas! 300! kcal,! y! se! sabe! que! el! suplemento! dietético! aporta! 330! kcal! extra! diarias! (2.300!kcal!extra!a!la!semana)!se!calcula!un!incremento!calórico!semanal!de!1.400!kcal! en! las! personas! suplementadas.! Por! ello! se! les! informó! cómo! reducir! la! ingesta! de! alimentos!naturales!en!una!cantidad!equivalente!a!200!kcal/!diarias!para!compensar!el! incremento!calórico!aportado!(haciendo!especial!énfasis!en!personas!con!IMC!mayor! 25! kg/m2! y,! solo! recomendándoselo,! en! el! resto! ).! Al! grupo! aleatorizado! a! RP,! sin! suplementación,! solo! se! le! instruyó! sobre! recomendaciones! generales! sobre! dieta! saludable,!tipo!mediterránea,!durante!la!intervención.!! Una!vez!terminada!la!RR!se!instruyó!a!los!participantes!a!mantener!un!nivel!de! actividad! física! no! sedentaria! y! que! siguieran! empleando! la! válvula! ! OrygenPDual! Valve®! dos! veces! por! semana! durante! el! periodo! de! seguimiento.! Se! realizaron! llamadas!telefónicas!mensuales!y!se!recordó!en!las!visitas!programadas!(!en!su!caso)!a! la!Unidad. ! ! 3.U!VARIABLES! ! 3.1.UVARIABLES!CLÍNICAS!Y!DEMOGRÁFICAS! ! • Datos! demográficos:! edad,! sexo,! situación! laboral,! estado! civil,! nivel! de! estudios.!! • Causa!de!las!BQ!! • Número!de!agudizaciones!en!el!último!año!(según!normativa!SEPAR)!(1,286).! Se!evaluaron!en!los!3!meses,!6!meses!y!año!previo!antes!de!iniciar!el!estudio,!y! posteriormente! a! los! tres! meses! ,! seis! meses! y! al! año! de! comenzar! la! !97! intervención.!! • Colonizaciones! crónicas! por! patógenos! (para! catalogar! a! los! pacientes! como! colonizados!hemos!considerado!la!aparición!del!microorganismo!en!el!esputo! (al!menos!3!positivos),!independientemente!de!su!persistencia!en!el!momento! del!estudio!basal!(37).!! • El!daño!estructural!fue!evaluado!con!el!sistema!de!puntuación!Bhalla!(basado! en! la! TCAR! de! tórax:! a! menor! puntuación! final,! peor! estado! radiológico)! realizada!en!el!contexto!de!la!revisión!anual!(27).!Se!analizó!la!extensión!de!las! BQ!(número!de!lóbulos!afectados;!língula!y!lóbulo!medio!contabilizados!por! separado)!en!la!TCAR!y!la!presencia!de!BQ!quísticas.!Se!evaluó!en!el!momento! basal.!! • Saturación!basal!en!fase!estable.!Medida!en!el!momento!basal,!tres!meses,!seis! meses,!año.!! • Broncorrea!diaria:!se!evaluó!el!volumen!(según!estimación!del!paciente!en!los! tres!días!previos!a!la!visita!y!señalizando!en!un!envase!de!100!cc!dividido!en! escalas! de! 20! ml)! (130)! y! el! color! del! esputo(286).! Se! midió! en! el! momento! basal,!tres!meses,!seis!meses,!año.!! • Grado! de! disnea! según! la! escala! de! disnea! mMRC.! La! mMRC! es! una! escala! categórica!de!0!a!4!puntos!que!define!entre!cinco!expresiones!la!disnea!(215).! Fue!evaluada!en!el!momento!basal,!3!y!6!meses.!!! • Tratamiento! habitual.! También! se! registró! por! separado! la! toma! de! antidepresivos,!ansiolíticos!o!asistencia!a!psicoterapia.!! • Índice! de! comorbilidad! de! Charlson! (287).! Se! entiende! por! comorbilidad! “cualquier!entidad!(enfermedad,!condición!de!salud)!adicional!que!ha!existido! o! puede! ocurrir! durante! el! curso! clínico! de! un! paciente! con! una! enfermedad”(288).!! • Puntuación! según! escala! de! FACED.! Es! un! sistema! de! clasificación! !98! multidimensional! fácil! de! usar! capaz! de! clasificar! la! gravedad! de! las! BQ! de! acuerdo!con!su!pronóstico!(54).!En!este!sistema!se!tiene!en!cuenta!la!edad!de! los! pacientes,! el! número! de! lóbulos! afectados,! si! presentan! colonización! crónica!por!PA,!el!grado!de!disnea!(mMRC)!y!el!FEV1!post!broncodilatador!en! porcentaje(54).!! ! 3.2.U!VALORACIÓN!DEL!ESTADO!NUTRICIONAL! ! Todas!las!variables!fueron!recogidas!en!el!momento!basal,!a!los!3!meses!y!a!los! 6!meses.!! ! ! 3.2.1.U!Parámetros!antropométricos!!!!! a)! Peso,! talla,! IMC.! El! peso! se! midió! con! Impedanciómetro! multifrecuencia! (TANITA!MC980MA)!con!sensibilidad!de!0,1!kg;!y!también!por!!Densitometría!de!rayos! X!de! doble!energía!(DEXA).!La!talla!se!calculó! con!un! tallímetro!(Holtain! Limited).!A! partir!de!ellos!se!calculó!el!índice!de!masa!corporal!(IMC)!y!se!clasificó!siguiendo!los! criterios!de!la!OMS!(289).! b)!Antropometría.! La!medición!de!los!pliegues!cutáneos(tricipital,!abdominal,! bicipital! y! subescapular)! se! realizó! mediante! un! lipocalibrador! de! presión! constante! tipo!Holtain!al!inicio!de!la!intervención!a!los!tres!y!seis!meses.!El!mismo!investigador! realizó!las!mediciones!por!triplicado!en!la!extremidad!dominante!y!calculó!la!media.! Los!percentiles!fueron!estimados!a!partir!de!los!valores!de!referencia!para!la!población! española(290).!Mediante!la!medición!de!pliegues!cutáneos,!también!se!estimaron!los! porcentajes! y! kg! de! masa! grasa! y! masa! magra! según! las! fórmulas! de! Siri! y! Durnin! (291,292).! ! ! c)! Densitometría! de! rayos! X.! La! densitometría! de! doble! energía! (DEXA)! Se! realizó! mediante! un! densitómetro! tipo! Lunar! Prodigy! Advance! (General! Electric! Medical!Systems),! aportando!información,!tanto! a!nivel! segmentario!como!total,! de! !99! masa!libre!de!grasa,!masa!grasa!y!densidad!mineral!ósea.!!El!software!empleado!fue! EnCore!12.3!(iDXA!and!Prodigy!Advance).!! d)! Impedanciometría! multifrecuencia.! La! Impedanciometría! multifrecuencia! realizó! un! análisis! corporal! total! y! segmental! a! través! de! la! balanza! electrónica! multifrecuencia!(TANITA!MC980MA).!Se!consignó,!además,!el!ángulo!de!fase.!Se!realizó! en! situación! de! reposo,! tras! haber! vaciado! la! vejiga,! en! ropa! interior! y! sin! ningún! objeto!metálico.! ! 3.2.1.UEncuesta!dietética.! Se! realizó! una! valoración! de! la! composición! de! la! dieta! mediante!registro!nutricional,!una!dietista!con!experiencia!realizó!un!registro!dietético! prospectivo! de! 7!días! de! acuerdo! con!un! protocolo! previamente! descrito! (293).!Los! datos!recogidos!en!el!registro!con!la!ingesta!de!los!pacientes!se!introdujeron!en!un! ordenador!preparado!con!un!software!con!información!nutricional!(Dietstat!2.0)!con! tablas!actualizadas!de!la!alimentación!española(89).!! También! se! administró! el! Cuestionario! de! patrón! de! dieta! Mediterránea! (Predimed)(207).! Anexo! 7.! Es! un! cuestionario! autoadministrado! que! consta! de! 14! ítems!y!que!evalúa!la!adherencia!del!paciente!a!un!patrón!de!dieta!Mediterránea.!Se! trata!de!un!instrumento!validado!que!se!utilizó!en!el!ensayo!clínico!de!Prevención!con! Dieta!Mediterránea!(PREDIMED)(181,!207,!211,!212)!La!puntuación!va!desde!0!a!14,! indicando!las!puntuaciones!más!altas!una!mayor!adherencia!a!la!dieta!Mediterránea.!! Para! valorar! el! índice! y! carga! glucémica! empleamos! los! datos! de! las! tablas! internacionales!(294)!.!! ! 3.3.U!FUNCIÓN!RESPIRATORIA:! Todas!las!variables!fueron!recogidas!en!el!momento!basal,!a!los!3!meses!y!a!los! 6!meses.! ! !100! 3.3.1.UEspirometría!forzada!y!pletismografía.!Se!realizó!una!espirometría!forzada!con! neumotacógrafo!marca!JAEGER,!OXICOM,!siguiendo!las!indicaciones!de!la!Normativa! SEPAR.!Los!valores!de!capacidad!vital!forzada!(FVC),!volumen!espirado!máximo!en!el! primer!segundo!(FEV1)!y!la!relación!porcentual!entre!ambos!(FEV1%)!se!midió!en!mL!y! expresados!como!porcentaje!del!valor!teórico!esperado!para!personas!del!mismo!sexo,! edad,!peso!y!altura!de!una!población!de!referencia!(295).!Los!volúmenes!estáticos!se! midieron!en!pletismógrafo!de!la!marca!JAEGER,!OXICOM!,!y!los!datos!se!analizaron!con! el!programa!Lab!Manager!generatión,!versión!4.52c,!y!se!calculó!la!capacidad!residual! funcional!(FRC),!volumen! residual! (RV),!capacidad! pulmonar! total! (TLC)!y! la! relación! entre! volumen! residual! y! capacidad! pulmonar! total! (RV/TLC).! Los! valores! fueron! expresados!en! términos!absolutos! (en!ml)! y!como! porcentaje!del! valor!teórico! para! sujetos! de! la! misma! edad,! peso! y! altura! según! una! población! de! referencia.! Las! maniobras!fueron!realizadas!por!personal!ampliamente!entrenado.!El!espirómetro!se! calibró!diariamente!con!jeringa!de!3!litros.!! ! 3.3.2UPrueba!de!esfuerzo!cardiopulmonar.!! La! prueba! de! esfuerzo! cardiopulmonar! es! la! más! aconsejable! tanto! para! la! valoración! inicial! del! paciente! en! programas! de! RR! como! para! la! evaluación! de! los! resultados! obtenidos,! por! ser! la! más! reproducible! (161),! además! de! que! permite! analizar! el! nivel! de! disnea! a! un! mismo! nivel! de! ejercicio,! la! ventilación! minuto! y! la! capacidad!inspiratoria(162).!! Se! realizó! una! Ergometría! previa! para! valorar! la! capacidad! aérobica.! Los! pacientes!no!habían!!realizado!ejercicio!físico!las!24!horas!previas!a!la!prueba.!El!!test! de!esfuerzo! se!realizó! con!un!protocolo!incremental!en! bicicleta!ergométrica! marca! ergometrics!900,!ergoline,!incrementando!15!Wt!cada!minuto!hasta!que!el!sujeto!era! incapaz!de!mantener!el!ritmo!de!pedaleo!(40!rotaciones/minuto),!la!carga!más!elevada! mantenida! durante! un! minuto! fue! tomada! como! la! máxima.! El! aire! espirado! fue! analizado! continuamente! usando! el! sistema! de! MedGraphics! (Breeze! suite! 6.1,! Medical!Graphics!Corporation,!mientras!se!medían!las!concentraciones!de!gas!espirado! de! O2! y! CO2! en! cámara! de! mezcla,! respiración! a! respiración! con! mediciones! del! !101! consumo!máximo!de!oxigeno!(VO2!max),!umbral!anaeróbico!(UATPSe!determinó!el!AT! en!el!punto!de!cruce!O2!y!CO2),!cociente!respiratorio!(RER),!equivalente!ventilatorio! de! oxigeno! (VE/VO2),! equivalente! ventilatorio! de! carbónico! (VE/VCO2),! volumen! espiratorio!(VE),!frecuencia!cardiaca!(HR),!pulso!de!oxígeno!(HR/VO2)!y!carga!máxima! de! trabajo! en! vatios.! Los! datos! fueron! analizados! con! el! programa! Lab! Manager! generation,!versión!4,52c!y!fueron!expresados!en!valores!absolutos!y!en!porcentajes! con!respecto!al!valor!teórico!para!el!sexo,!edad!y!altura.!En!todo!momento!se!contó! con!monitorización!continua!!electrocardiográfica!y!de!la!saturación!arterial!de!Hb!con! pulsioxímetro!Minolta!PulsoxP3!AVLPMedical!Systems!AG.!! ! 3.4.PFUERZA!MUSCULAR!PERIFERICA!Y!NIVEL!DE!ACTIVIDAD!FÍSICA! ! Todas!las!variables!fueron!recogidas!en!el!momento!basal,!a!los!3!meses!y!a!los! 6!meses.! ! ! 3.4.1.UDinamometría.! La! fuerza! de! prensión! de! la! mano! se! evaluó! ! mediante! un! dinamómetro! de! adultos! (JAMAR! Hidráulico,! USA).! Se! tomaron! 3! medidas! con! el! dinamómetro! en! la! extremidad! dominante! en! la! mano,! se! calculó! la! media! que! se! expresó! en! Kilogramos! y! se! consigno! el! valor! máximo! de! las! tres! mediciones.! Se! comparó!con!valores!de!normalidad!según!edad!y!sexo(296).!!! ! 3.4.2.UCuestionario!IPAQ.!!Se!realizó!en!el!momento!basal,!a!los!tres!y!seis!meses.!Con! el!cuestionario!IPAQ,!versión!corta,!se!evaluó!la!actividad!física!(297).!El!IPAQ!permite! evaluar! la! actividad! física! como! variable! continua,! a! través! del! cálculo! de! METs! por! semana,!y!categórica,!clasificando!a!los!sujetos!según!si!tienen!un!nivel!de!actividad! física! bajo,! moderado! o! alto.! Se! evaluó! la! evolución! del! nivel! de! actividad! física,! pasando!desde!un!nivel!bajo!a!un!nivel!moderado!o!alto,!o!aumentando!el!número!de! unidades!“Metabolic!Equivalenty”!(MET)!por!semana.!Este!instrumento!muestra!una! buena!validez!y!fiabilidad!en!la!población!general!en!estudios!previos!(297).!! !102! ! 3.4.3.UAcelerómetro.!Se! midió! el! nivel! de! actividad! física! mediante! acelerómetro! wGT3X!(ActiGraph).!El!dispositivo!wGT3X!junto!con!el!ActiLife!analysis!software!versión! 6.6.1.,!proporciona!una!medición!de!la!actividad!física!durante!24!horas!así!como!del! tiempo!de!vigilia/sueño!por!medio!de!acelerómetros(298).!Se!colocó!a!los!pacientes! durante!7!días:!previo!a!la!intervención,!la!semana!posterior!a!finalizar!la!misma!y!a!los! seis! meses! del! inicio! del! estudio.! Lo! configuramos! para! que! tomara! épocas! de! 10! segundos;! no! se! retiró! durante! el! sueño! y! solo! durante! el! baño! o! ducha.! Se!! ha! considerado!válido!tenerlo!más!de!5!días!de!7!!!!! ! ! 3.5.U!MEDICIONES!DE!LABORATORIO! ! ! En! la! evaluación! basal,! y! coincidiendo! con! el! estudio! anual,! se! realizaron! las! siguientes!mediciones!!en!el!laboratorio!del!complejo!hospitalario!(repetido!a!los!tres!y! seis!meses):!Prueba!de!embarazo!en!orina!!(mujeres!en!edad!fértil),!!Albúmina!(g/L),! Prealbúmina,! Glucosa,! Creatinina! (mg/dL),! Urea! (mg/dL),! transaminasas,! Colesterol! (mg/dL),! total,! LDL! y! HDL,! PCR,! Insulina! (HOMA),! Péptido! C,! Hematocrito,! Hemoglobina,! Hierro,! Ferritina,! Transferrina,! Acido! úrico,! Proteína! total,! Urea,! triglicéridos,!Potasio,!Fósforo,!Calcio,!vitaminas!A,!E!D,!inmunoglobulinas!y!HbA1c.!! Basal,!y!a!los!tres!y!seis!meses!del!inicio!de!la!intervención,!fueron!alicuotadas! varias!muestras!que!se!congelaron!a!P70ºC!hasta!su!análisis!posterior!una!vez!finalizado! el!ensayo!clínico!(en!el!Biobanco!del!HospitalPIBIMA!que!forma!parte!del!Biobanco!del! Sistema!Sanitario!Público!de!Andalucía!(BSSPA)!y!a!la!Spanish!Plataforma!Nacional!de! Biobancos!(PT13/0010/0006)).!Se!realizaron!los!siguientes!análisis:!! ! !3.5.1.UMarcadores!de!inflamación,!Adipoquinas!y!mioquinas,!TNF!alfa,!adiponectina,! miostatina!e!ILU6. Las! mediciones! de! las! citoquinas! inflamatorias! IL! 6! y! TNF! alfa! se! realizaron! mediante! enzimoinmunoanálisis! (EIA)usando! el! kit! comercial! R&D! Systems! Europe! !103! Ltd,con!una!reproducibilidad!intrasujeto!con!CV!del!6!al!2,8!%!e!intersujeto!con!CV!6!al! 4,9!%.!Para!las!determinaciones!de!!Adiponectina!se!usó!el!kit!comercial!R&D!Systems! Europe!Ltd,!con!una!reproducibilidad!intrasujeto!con!CV!del!3,4!%!e!intersujeto!con!CV! del!5,7!%.!Para!la!miostatina!!(GDF8)!se!usó!el!kit!comercial!R&D!Systems!Europe!Ltd,!! con!una!reproducibilidad!intrasujeto!con!CV!del!3,8!%!e!intersujeto!con!CV!del!4,2%.! Nuestros! datos! fueron! comparados! con! un! grupo! control! de! similar! edad,! sexo! y! composición!corporal.! ! 3.5.2.Expresión!de!!GPR55!en!las!células!blancas!y!CB2.! Las! muestras! de! sangre! de! los! pacientes! se! obtuvieron! por! punción! venosa! después! de! un! ayuno! durante! la! noche! y! se! recogieron! y! ! almacenaron! a! P80Cº! en! tubos!específicos!para!la!conservación!del!RNA!(PAXgene!Blood!RNA!Qiagen).!Con!el!fin! de!evaluar!la!expresión!de!ARNm!de!GPR55,!el!RNA!total!fue!extraído!y!purificado!a! partir! de! la! fracción! celular! de! la! sangre! usando! el! KIT! RNA! ! PAXgene! (PreAnalytiX,! Qiagen).!La!concentración!y!la!pureza!de!muestras!de!ARN!total!se!midieron!mediante! el!uso!de!un!!espectrofotómetro!Nanodrop!(Thermo!Fisher!Scientific).!Posteriormente,! 250ng! de! RNA! total! de! cada! muestra! se! convirtieron! a! ADNc! mediante! retrotranscripción!(RT)!utilizando!la!enzima!reverso!transcriptasa!MPMLV!(Promega)!y! cebadores! (Random! primers,! Promega).! La! amplificación! se! llevó! a! cabo! en! un! termociclador!a!tiempo!real!Rotor!Gene!Q!(Qiagen)!y!usando!el!formato!de!detección! con!SYBR!Green!(Kapa!Biosystems).!Los!cebadores!específicos!usados!(Tabla!A)!fueron! diseñados!teniendo!en!cuenta!las!secuencias!humanas!de!ARNm!de!la!base!de!datos! del! NCBI! (The! National! Center! for! Biotechnology! Information,! NIH,! USA)! y! comprobados! con! el! software! BLAST! de! la! propia! web! del! NCBI! (http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi).!Los!cebadores!fueron!sintetizados!por!SigmaP Aldrich.!Las!muestras!de!cDNA!se!diluyeron!previamente!cinco!veces!con!agua!libre!de! ARNasa!/!ADNasa.! Los!parámetros!de!la!amplificación!por!PCR!fueron:! •!Inicio!de!la!reacción:!95!ºC!durante!20!segundos!para!activar!la!ADN!polimerasa,! !104! •!Amplificación!(40P50!ciclos):! •Etapa!de!desnaturalización!del!ADN!a!95º!C!durante!3!segundos.! •Etapa!de!hibridación!de!los!cebadores!y!extensión!durante!25!segundos!(para!conocer! la!secuencia!de!los!cebadores!usados!y!la!temperatura!!de!hibridación!de!cada!pareja! de!cebadores!véase!la!tabla!A).!En!este!!paso!se!adquiere!la!señal!de!fluorescencia.! •Etapa!de! análisis!de! la!curva!de!fusión:!rampa! de!72! °!C! a!95!°!C,!con! adquisición! continua!de!fluorescencia! Además! del! análisis! de! la! curva! de! fusión,! la! especificidad! de! la! reacción! se! confirmó!por!electroforesis!de!los!productos!de!RTqPPCR!en!gel!de!agarosa!al!2%,!en!la! que! se! comprobó! que! los! fragmentos! amplificados! coincidían! en! tamaño! con! lo! esperado!y!que!había!ausencia!de!otros!fragmentos!contaminantes.!La!cuantificación! se! llevó! a! cabo! con! una! curva! estándar! que! se! amplifica! al! mismo! tiempo! que! las! muestras,!con!cada!dilución!por!duplicado!(igual!que!las!muestras).!La!curva!estándar! se! genera! a! partir! de! un! ARN! total! comercial,! procedente! de! leucocitos! de! sangre! periférica! humano! (Clontech)! usando! el! mismo! método! de! amplificación! descrito! arriba.!La!cuantificación!relativa!de!los!niveles!de!expresión!de!los!diferentes!genes!se! realizó!mediante!el!método!ΔΔCt.!Como!gen!de!referencia!se!utilizó!la!Histona!H2ab.! Tabla!A.!Cebadores!específicos!RTUqPCR.! ! Gene!symbol! (name)! ! GenBank®! accession!no.! Oligosense!(5!´!à!3`)! Oligoantisense!(5!´!à!3`)! Product! size!(bp)! Temperatura! de! hibridaión(ºC)! H2ab! NM_003513.2! CGGTGCTTGAGTACCTGACC! TTCACTTTCCCTTGGCCTTA! 234! 61.1! CNR2! NM_001841.2! TCCTGGGAGAGGACAGAAAA! GTCTTCTGGGGACCACTCAG! 223! ! 59.8! GPR55! NM_005683.3! AAAATACATGTGCTTCCACA! GAAGGAGACCACGAAGACAG! 226! 52.6! ! ! !105! ! ! 3.5.3.U!Marcadores!séricos!de!estrés!oxidativo:!! Niveles!de!peroxidación!lipídica:!! PLos! niveles! de! 8Uisoprostano! (8PisoPPGF2α)! se! analizaron! por! inmunoensayo! enzimático!(ELISA),!con!una!reproducibilidad!intrasujeto!con!CV!del!4,4!%!e!intersujeto! con! CV! del! 6,5! %.! Se! midió! en! plasma! utilizando! los! kits! comerciales! de! Cayman! Chemical!(Ann!Arbor,!USA)! P! Capacidad! antioxidante! total:! mediante! el! método! del! 6PsulfonatoP3P etilbenzotiazolina!(ABTS).!Se!utilizó!el!kit!comercial!de!Cayman!Chemical!(Ann!Arbor,! USA),!con!una!reproducibilidad!intrasujeto!con!CV!del!3,2!%!e!intersujeto!con!CV!del! 4,7%.!! !PLa!Actividades! enzimática! de! la! Superóxido! dismutasa! (SOD):! Se!midió!en!plasma! utilizando!los!kits!comerciales!de!Cayman!Chemical!(Ann!Arbor,!USA):!SOD!Assay!Kit,! con!una!reproducibilidad!intrasujeto!con!CV!del!3,1!%!e!intersujeto!con!CV!del!4,9!%.!! PLas!determinación!de!TBARS!se!realizaron!manualmente!(299)! ! 3.5.4.U! Insulina! y! somatomedina! C! :! La! insulina! se! midió! en! plasma! por! radioinmunensayo!usando!el!kit!comercial!!CoatPaPCount!Insulin,!DPC,!Los!Angeles,!CA! con!un!reproducibilidad!intrasujeto!con!CV!!del!5.2%,!e!intersujeo!con!!CV!7.3%.!La!! Somatomedina!C!fue!medida!medainte!el!kit!!IRMA!P!Immunotecth,!France,!con!una! reproducibilidad! intrasujeto! con! CV! del! 5.6%,! e! intersujeto! con! CV! del! 8.3%)! .! ! Se! calculó! el! modelo! de! evaluación! de! la! homeostasis! de! la! resistencia! a! la! insulina! (HOMAIR)(294).! 3.6.UCUESTIONARIOS! Los!cuestionarios!fueron!completados!!en!el!momento!basal,!a!los!tres!y!seis! !112! Figura!2.!Esquema!de!participación.! ! !113! Las!características!demográficas!!se!muestran!en!la!tabla!7.La!edad!media!de! los!pacientes!era!de!56,1!años,!el!60%!!eran!mujeres!y!un!82,8!%!!tenían!pareja.!No! había!diferencias!estadísticamente!significativas!entre!los!2!grupos.!! ! Tabla!7.!Características!demográficas.!! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! !!!!m! ±! DE:! media! ±! desviación! estándar.!p:! comparación! rehabilitación! (RR)! vs! rehabilitación!+!suplementación!(RR+S)!NS:!sin!diferencia!estadísticamente!significativa! ! ! Características! ! Total!(n)! RR! RR!+!S! p! Edad! (m!±DE)! 56,1!±!13! 53,7!±!13,1! 58,4!±!12,9! NS! Sexo! ! ! ! ! ! ! Varones! n!(%)! 12!(40)! 4!(26,7)! 8!(53,3)! NS! ! Mujeres! n!(%)! 18!(60)! 11!(73,3)! 7!(46,7)! NS! Estado!civil! ! ! ! ! ! ! Con!pareja! n!(%)! 24!(82,8)! 11!(78,6)! 13!(86,7)! NS! ! Sin!pareja! n!(%)! 5!(17,2)! 3!(21,4)! 2!(13,3)2! NS! !114! Respecto!a!la!etiología!de!las!BQ,!la!más!frecuentemente!detectada,!en!el!total!de! pacientes,! fue! postPinfecciosa! en! un! 50! %! y! discinesia! ciliar! en! un! 30%.! No! había! diferencias!estadísticamente!significativas!entre!los!dos!grupos!respecto!a!la!etiología.! En!la!tabla!8!se!pueden!ver!representados!los!principales!grupos!etiológicos.! Tabla!8.!Etiología!de!las!bronquiectasias.! Etiología!de!las!BQ! ! Total! (n)! RR! RR!+!S! p! Desconocida! n!(%)! 4!(13,3)! 2!(13,3)! 2!(13,3)! ! NS!! Discinesia!ciliar!! n!(%)! 9!(30)! 5!(33,3)! 4!(26,6)! Postinfecciosa! n!(%)! 16!(53,3)! 8!(53,3)! 8!(53,3)! Obstrucción!bronquial! n!(%)! 1!(3,3)! 0!(0)! 1!(6,7)! !m! ±! DE:! media! ±! desviación! estándar.! P:! comparación! rehabilitación! vs! rehabilitación! +! suplementación!NS:!sin!diferencia!estadísticamente!significativa.! ! En! la! tabla! 9! se! recogen! las! principales! características! respiratorias!!no! observándose!diferencias!estadísticamente!significativas!entre!los!dos!grupos.!!En!el! grupo!total!de!pacientes!la!puntuación!media!Bhalla!fue!de!17,6;!la!puntuación!media! FACED!de!1,9;!y!la!disnea!fue!grado!0!en!el!56,7%.!El!volumen!de!esputo!diario!medio! fue!de!33,2cc;!!el!26,7%!estaban!colonizados!por!Staphilococcus*aureus,!el!70%!por!PA! y!el!56,7!%!por!Haemophilus*influenzae.!Ninguno!!presentaba!ABPA!y!el!79,3!%!tenía! hiperreactividad!bronquial.!Se!registraron!las!agudizaciones!totales!en!el!año!previo!al! inicio!del!programa!de!RR,!con!una!media,!en!el!grupo!total,!de!1,53;!al!dividirlas!en! levesPmoderadas!y!graves,!la!media!de!levesPmoderadas! fue!!de!1,43!y!la!media! de! graves!fue!de!0,1.! ! ! !115! Tabla!9.!Características!respiratorias.!! ! ! Total!(n)! RR! RR!+!S! p! Bhalla!! (puntuación)! (m!±!DE)! 17,6!±!2,1! 18,3!±!1,7! 16,9!±!2,3! NS! FACED! (puntuación)! (m!±!DE)! 1,90!±!1,02! 1,86!±!1,18! 1,93!±!0,88! NS! DISNEA!(MRC!m)! ! ! ! ! ! Grado!0! n!(%)! 17!(56,7)! 8!(53,3)! 9!(60)! ! ! NS! ! Grado!1! n!(%)! 9!(30)! 5!(33,3)! 4!(26,7)! Grado!2! n!(%)! 3!(10)! 1!(6,7)! 2!(13,3)! Grado!3! n!(%)! 1!(3,3)! 1!(6,7)! 0!(0)! Grado!4! n!(%)! 0!(0)! 0!(0)! 0!(0)! Broncorrea!diaria! en!fase!estable! (ml)! (m!±!DE)! 33,2!±!43! 33,7!±!54,5! 32,7!±!28! NS! Colonización!por! S.!aureus! n!(%)! 8!(26,70)! 3!(20,00)! 5!(33,30)! NS! Colonización!por! H.!influenzae! n!(%)! 17!(56,7)! 9!(60,00)! 8!(53,3)! NS! Colonización!por! P.!aeruginosa! n!(%)! 21!(70,00)! 10!(66,70)! 11!(73,3)! NS! ABPA! n!(%)! 0!(0)! 0!(0)! 0!(0)! NS! Hiperreactividad! bronquial! n!(%)! 23!(79,30)! 13!(86,70)! 10!(71,40)! NS! Agudizaciones! totales!en!el!año! previo! (m!±!DE)! 1,53!±!1,3! 1,4!±!1,45! 1,66!±!1,17! NS! Agudizaciones! leves!Umoderadas! en!el!año!previo! (m!±!DE)! 1,43!±1,25! 1,33!±!1,34! 1,53!±!1,18! NS! Agudizaciones! graves!en!el!año! previo! (m!±!DE)! 0,1!±!0,3! 0,06!±!0,25! 0,13!±!0,35! NS! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar.!P:!comparación!rehabilitación!vs!rehabilitación!+! suplementación!NS:!sin!diferencia!estadísticamente!significativa! ! ! !116! En!la!tabla!10!se!recogen!los!principales!parámetros!funcionales!respiratorios,! espirometría! y! volúmenes! pulmonares.! Tampoco! hubo! diferencias! estadísticamente! significativas!entre!los!dos!grupos.!!El!FEV1!(%)!medio!en!el!grupo!total!de!pacientes! fue!del!66,1%,!el!40!%!tenían!un!FEV1!(%)!mayor!del!70!%.!El!volumen!residual!!(%)! medio!fue!del!165,5!%.!! ! Tabla!10.!Características!funcionales!respiratorias.!! ! ! ! Total!(n)! RR! RR!+!S! p! FEV1!(ml)!! (m!±!DE)! 1815,6!±! 705,4! 1800,6!±! 861,3! 1830,6!±! 536,9! NS! FEV1!(%)! (m!±!DE)! 66,1!!±!23,6! 66,8!±!28,1! 65,3!±!19! NS! FVC!(ml)!! (m!±!DE)! 2512!±!724,1! 2522,6!±! 856,3! 2501,3!±! 593,7! NS! FVC!(%)! (m!±!DE)! 68,4!±!18,4! 71!±!21,2! 65,8!±!15,6! NS! FEV1/FVC! (m!±!DE)! 68,8!±!11,5! 66,7!!±!12! 70,9!±!11,1! NS! FEV!1!%!<30%! n!(%)! 2!(6,7)! 1!(6,7)! 1!(6,7)! ! NS! ! 30!%<!FEV1! %<!50%! n!(%)! 5!(16,7)! 3!(20)! 2!(13,3)! 50%!<FEV1! %<70%! n!(%)! 11!(36,7)! 5!(33,3)! 6!(40)! FEV1%>!70%! n!(%)! 12!(40)! 6!(40)! 6!(40)! RV!(ml)! (m!±!DE)! 3114,3!±! 1143! 2820!±!819! 3406,6!±! 1360,8! NS! RV(!%)! (m!±!DE)! 165,5!±!52,5! 156,6!±!43,5! 174,4!±!60,5! NS! TLC!(ml)! (m!±!DE)! 5567,6!±! 1176,7! 5304!±!897,4! 5831,3!±! 1383,4! NS! TLC!(%)! (m!±!DE)! 104,8!±!14,8! 105,2!±!15,9! 104,4!±!14,1! NS! RV/TLC! (m!±!DE)! 55,3! 53,7! 56,9!±!11,1! NS! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar.!P:!comparación!rehabilitación!vs!rehabilitación!+! suplementación!NS:!sin!diferencia!estadísticamente!significativa! ! ! !117! En!el!estudio!de!las!comorbilidades,!el!16,7!%!del!total!de!pacientes!presentaba! hepatopatía!sin!hipertensión!portal!y!el!13,3!%!diabetes!mellitus!sin!lesión!de!órganos! diana.!Del!total!de!pacientes,!un!6,7!%!(2!pacientes,!uno!perteneciente!a!cada!grupo)! presentaron!historia!de!haber!sido!tratados!de!un!tumor!sólido!sin!metástasis.!La!media! de!la!puntuación!del!índice!de!comorbilidad!de!Charlson!fue!de!1,6!±!0,77.!En!la!tabla!11! se!muestra!la!frecuencia!con!que!se!detectaron!las!distintas!patologías!que!se!recogen! en!el!índice!de!Charlson.!No!hubo!diferencias!estadísticamente!significativas!entre!los! dos!grupos.!! Ningún! paciente! tenía! edemas! o! signos! de! insuficiencia! cardiaca! y! ninguno! tomaba!diuréticos!habitualmente.! ! ! ! !118! Tabla!11.!Comorbilidades.!! ! ! Total!(n)! RR! RR+S! p! Índice!Comorbilidad!de! Charlson!! (m!±!DE)! 1,6!±!0,77! 1,46!±!0,63! 1,73!±!0,88! NS! Infarto!agudo!de! miocardio! n!(%)! 0!(0)! 0!(0)! 0!(0)! NS! Insuficiencia!cardíaca! n!(%)! 0!(0)! 0!(0)! 0!(0)! NS! Enfermedad!arterial! periférica! n!(%)! 1!(3,3)! 0!(0)! 1!(6,7)! NS! Enfermedad!vascular! cerebral! n!(%)! 0!(0)! 0!(0)! 0!(0)! NS! Demencia! n!(%)! 0!(0)! 0!(0)! 0!(0)! NS! Hemiplejía!o!paraplejía! n!(%)! 0!(0)! 0!(0)! 0!(0)! NS! Enfermedad! respiratoria!crónica! n!(%)! 30!(100)! 15!(100)! 15!(100)! NS! Conectivopatía! n!(%)! 1!(3,3)! 0!(0)! 1!(6,7)! NS! Úlcera!gastroduodenal! y/o!HDA! n!(%)! 2!(6,7)! 1!(6,7)! 1!(6,7)! NS! Hepatopatía!crónica! leve!(sin!hipertensión! portal)! n!(%)! 5!(16,7)! 3!(20)! 2!(13,3)! NS! Hepatopatía!crónica! moderada!severa!(con! hipertensión!portal)! n!(%)! 0!(0)! 0!(0)! 0!(0)! NS! Diabetes!sin!lesión!de! órganos!diana! n!(%)! 4!(13,3)! 2!(13,3)! 2!(13,3)! NS! Diabetes!con!lesión!de! órganos!diana! n!(%)! 0!(0)! 0!(0)! 0!(0)! NS! Enfermedad!renal! moderada!o!grave! n!(%)! 2!(6,7)! 0!(0)! 2!(13,3)! NS! Tumor!sólida!sin! metástasis! n!(%)! 2!(6,7)! 1!(6,7)! 1!(6,7)! NS! Tumor!sólida!con! metástasis! n!(%)! 0!(0)! 0!(0)! 0!(0)! NS! Leucemia! n!(%)! 0!(0)! 0!(0)! 0!(0)! NS! Linfoma! n!(%)! 0!(0)! 0!(0)! 0!(0)! NS! SIDA! n!(%)! 0!(0)! 0!(0)! 0!(0)! NS! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar.!P:!comparación!rehabilitación!vs!rehabilitación!+!suplementación!NS:! sin!diferencia!estadísticamente!significativa.!HDA:!hemorragia!digestiva!alta.! !119! 1.2.U!Valoración!del!estado!nutricional!y!composición!corporal.! 1.2.1.U!Composición!corporal!por!antropometría.! No! se! observaron! diferencias! estadísticamente! significativas! en! los! datos! antropométricos!entre!los!dos!grupos.!Los!resultados!se!muestran!en!la!tabla!12.!El! IMC!medio!!fue!de!26,6!kg/m2!y!!la!masa!magra!media!!era!de!46,3!kg(lo!que!supone! un!65,8!%!del!peso!total).!El!índice!de!masa!magra!en!hombres!era!de!19,2!kg/m2!y!en! mujeres!de!16,1!kg/m2.! Tabla!12.!Antropometría! ! Total!(n)! (m!±DE)! RR! (m!±DE)! RR!+!S! (m!±DE)! p! Peso!(kg)!!!!!!!!!!!!!!!!!! 70,5!±!!16,2! 71!±!20,0! 70,1!±!12! NS! Talla!(cm)!!!!!!!!! 162,2!±!!8,2! 160,3!±!!8,8! 164,1!±!7,4! NS! IMC!(kg/m2)!!!!!!! 26,6!±!4,7! 27,3!±!!5,8! 25,9!±!3,4! NS! Pliegue!tricipital! (percentil)!!!!!! 49,3!±!!28,8! 46,9!±!!30,5! 51,6!±!!27,9! NS! Pliegue!subescapular! (percentil)!!!!!! 45,7!±!29,5! 41,3±!!7! 50,2!±!32,2! NS! Pliegue!bicipital! (percentil)!!!!!! 59,4±!28,3! 56,6!±!!26,5! 62,20!±!30,8! NS! Perímetro!braquial! (percentil)!!!! 57,6!±!28,4! 50,9±!27,8! 64,3!±!28,3! NS! Perímetro!muscular! del!brazo!(percentil)!!! 62,5±!!24,5! 56,2!±!25,6! 68,8!±!22,5! NS! Masa!grasa(kg)!!!!! 24,2!±!8,5! 25,1!±!10,6! 23,3!±!6! NS! Masa!magra!(kg)!!!!!!!!! 46,3±!!10,4! 45,8!±!11,9! 46,!±!!9! NS! Masa!grasa!(%)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 34,1!±!!6,5! 35!±!!7! 33,2±!!6,1! NS! Masa!magra!(%)!!!!!!! 65,8±!!6,5! 64,9±!!7! 66,7±!!6,1! NS! Índice!de!masa!magra! kg!masa!magra/talla2! 17,4±!!2,5! 17,5±!!2,8! 17,2±!!2,2! NS! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar.!P:!comparación!rehabilitación!vs!rehabilitación!+!suplementación! NS:!sin!diferencia!estadísticamente!significativa.!IMC:!índice!de!masa!corporal.!!! ! ! !120! 1.2.2.U!Composición!corporal!por!densitometría!de!rayos!X.! Tampoco!hubo!diferencias!estadísticamente!significativas!entre!los!dos!grupos! en!los!datos!de!composición!corporal!medidos!por!densitometría,!cuyos!principales! valores!se!recogen!en!la!tabla!13.!La!media!de!masa!magra!era!de!43,5!Kg,!lo!que! supone!un!63,2%!del!peso!total.!La!densidad!mineral!ósea!(DMO)!media!era!de!1,141! g/cm2!.! Tabla!13.!Composición!corporal!medida!por!densitometría.! ! Total!(n)! (m±!!DE)! RR! (m±!!DE)! RR!+!S! (m±!!DE)! p! Peso!(kg)!!!!!!!!!!!!!!!!!! 69,6!±!15,9! 69,8!±!19,3! 69,5±!12,2! NS! Masa!grasa(kg)!!!!! 25,9±!10,5! 27,4!±!13,3! 24,5!±!6,9! NS! Masa!magra!(kg)!!!!!!!!! 43,5!±!!9,6! 42,1!±!10! 44,9!±!9,2! NS! Índice!de!masa! magra!(kg/m2)! 17,3!±!2,3! 17,1!±!2,3! 17,4!±2,4! NS! Masa!grasa!(%)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 36,7!±!8,6! 38,4!±!9,6! 35,1!±!7,4! NS! Masa!magra!(%)!!!!!!! 63,2!±!8,6! 61,5!±!9,6! 64,8!±!7,5! NS! CMO!(g)! 2523,6±!556,6! 2502,4±!531,2! 2544,8!±! 598,9! NS! DMO!(g/cm2)! 1,141!±!0,121! 1,142!±!0,106! 1,141!±!0,138! NS! Masa!grasa! piernas(kg)!!!!! 8,5!±!3,9! 9,4!±!5,2! 7,6!±!1,8! NS! Masa!magra! piernas!(kg)! 13,6!±!3,2! 13,1!±!3,4! 14,1!±!3,1! NS! Masa!grasa!brazos! (kg)! 2,4±!0,9! 2,4!±!0,8! 2,4!±!0,9! NS! Masa!magra! brazos!(kg)! 4,7±!!1,5! 4,4±!1,5! 5!±!1,4! NS! Masa!grasa!tronco! (kg)! 14,1!±!6,4! 14,6!±!7,9! 13,6±!5,1! NS! Masa!magra! tronco!(kg)! 21,3±!4,8! 21!±!5,3! 21,7!±!4,4! NS! m! ±! DE:! media! ±! desviación! estándar.! P:! comparación! rehabilitación! vs! rehabilitación! +! suplementación! NS:! sin! diferencia! estadísticamente! significativa.! CMO:! concentración! mineral! ósea.!DMO:!densidad!mineral!ósea.! ! ! !121! 1.2.3.UImpedanciometría!multifrecuencia.! ! Los!principales!datos!de!composición!corporal!medidos!por!impedanciometría! se!recogen!en!la!tabla!14.!No!hubo!diferencias!estadísticamente!significativas!entre! los!dos!grupos!en!ninguna!de!las!variables.!La!masa!magra!media!era!de!48,3!Kg,!lo! que!supone!un!69!%!del!peso!total.!El!ángulo!de!fase!medio!era!de!5,4.!! Tabla!14.!Composición!corporal!medida!por!impedanciometría.! ! ! Total!(n)! RR! RR!+!S! p! Peso!(kg)! (m!±!DE)! 70,5!±!!16,2! 71!±!20,0! 70,1!±!12! ! Masa!grasa(kg)!!!!! (m!±!DE)! 22,2±!10! 23,9!±!12,9! 20,5!±!5,7! NS! Masa!magra! (kg)!!!!!!!!! (m!±DE)! 48,3!±!9,9! 47!±!10,1! 49,6!±!!10! NS! Masa!grasa!(%)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 30,9!±!7,6! 32,6!±!8,4! 29,2!±!6,7! NS! Masa!magra!(%)!!!!!!! (m!±!DE)! 69!±!!7,7! 67,3!±!8,4! 70,6!±!!6,7! NS! Índice!de!masa! magra!(kg/m2)! (m!±!DE)! 18,1!±!2,3! 18,1!±2,1! 18,2!±!2,6! NS! Ángulo!de!fase! (m!±!DE)! 5,4!±!0,8! 5,3!±!0,8! 5,4!±!0,9! NS! Masa!grasa! piernas(kg)!!!!! (m!±!DE)! 8,2!±!3,9! 9,2!±!4,9! 7,2!±!!2,3! NS! Masa!magra! piernas!(kg)! (m!±!DE)! 15,8!±!3,4! 15,6!±!3,7! 16!±!3,2! NS! Masa!grasa! brazos!(kg)! (m!±!DE)! 2,3!±!1,5! 2,7±!2,1! 2!±!0,6! NS! Masa!magra! brazos!(kg)! (m!±!DE)! 5,5±!82,9! 5,8!±!4! 5,2!±!1,3! NS! Masa!grasa! tronco!(kg)! (m!±!DE)! 11,5!±!4,9! 11,9!±!6,2! 11,2!±!3,5! NS! Masa!magra! tronco!(kg)! (m!±!DE)! 27,5!±!5,3! 26,6!±!5,2! 28,3!±!5,5! NS! Agua! intracelular!! (m!±!DE)! 18,5!±!4! 17,9!±!4! 19!!±!4,1! NS! Agua! extracelular! (m!±!DE)! 15,3!±!2,9! 15,1±!3,2! 15,5!±!2,7! NS! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar.!p:!comparación!rehabilitación!vs!rehabilitación! +!suplementación!NS:!sin!diferencia!estadísticamente!significativa! ! ! !128! 1.5.U!Datos!analíticos.! Respecto! a! los! datos! analíticos,! los! niveles! de! colesterol! total,! HDL! y! LDL! no! presentaron!diferencias!estadísticamente!significativas!entre!los!dos!grupos,!al!igual!los! niveles!de!proteínas!totales,!albúmina,!prealbúmina!!y!vitaminas.!El!cociente!vitamina!E! /colesterol!tampoco!presentó! diferencias!estadísticamente!significativas! entre! los!dos! grupos.!Estos!datos!se!recogen!en!la!tabla!21.!! ! ! !129! Tabla!21.!!Hemograma,!bioquímica!básica!y!vitaminas.! ! ! Total!(n)! RR! RR!+!S! p! Hemoglobina!(g/dl)!!! (m!±!DE)! 13,6!±!1,2! 13,4!±!1,3! 13,8!±!1! NS! Linfocitos!!(x109/l)!!!! (m!±!DE)! 1,85!±!0,66! 1,85!±!0,43! 1,85!±!0,84! NS! Linfocitos!(%)!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 28,5±!8,3! 30,2!±!6,6! 26,8±!9,6! NS! Colesterol!(mg/dl)!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 106,2!±!27,1! 195,9!±!24,4! 178,6±!47! NS! HDLUcolesterol!(mg/dl)!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 64,2!±!20,4! 65,4!±!13! 63!±!26,3! NS! LDLUcolesterol!(mg/dl)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 106,2!±!27,1! 112!±!24,4! 100,4!±!29,3! NS! Triglicéridos!(mg/dl)!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 84,2!±!!49,3! 92,4!±!63,9! 75,9!±!28,4! NS! GOT!(U/l)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 20,7±!7,1! 18,8!±!3,5! 22,6!±!9,3! NS! GPT!(U/l)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 18,5!±!10,9! 16,9!±!6,1! 20,1!±!14,3! NS! GGT!(U/l)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 19,7±!11,3! 17,2!±!12! 22,3!±!10,3! NS! Fosfatasa!alcalina!(U/l)!!!!!!! (m!±!DE)! 70,8!±!20,5! 63,7±!15,1! 77,8!±!23,2! NS! VSG!!(mm/h)!!!!!! (m!±!DE)! 18,5!±!21,3! 19,2!±!24! 17,8±!19! NS! Zinc!(mcg/dl)!!!! (m!±!DE)! 72,4!±!11,9! 73,6±!12,5! 71,2!±!11,6! NS! Hierro!(mcg/dl)!!!!!!! (m!±!DE)! 72,6!±27,4! 74,2!±!32,7! 71!±!22! NS! Ferritina!!(mcg/l)!!!!!! (m!±!DE)! 54,6!±!44,3! 46!±!44,1! 66,3!±!44,3! NS! Transferrina!(mg/dl)! (m!±!DE)! 263,!4!±!33! 266,8!±!34,1! 260!±!32,7! NS! Proteínas!totales!(g/dl)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 7,2!±!0,3! 7,1!±!0,3! 7,3!±!0,4! NS! Albúmina!(g/dl)!!!! (m!±!DE)! 4,4!±!!0,3! 4,3!±!0,2! 4,5!±!0,4! NS! Prealbúmina!(mg/dl)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 22,1!±!4,1! 22,4!±!4,5! 21,8!±!3,7! NS! Vitamina!D3!(mcg/dl)!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 33,3!±!13,8! 33,7!±!13,8! 33!±!14,2! NS! Vitamina!A!(mcg/dl)!!!!!!! (m!±!DE)! 46,6!±!12! 48,1!±!12,6! 45,1!±!11,7! NS! Vitamina!E!(mg/g)! (m!±!DE)! 1443,6!±271,9! 1532,6±!235,1! 1354,7!±!284,5! NS! Vitamina!E/Colesterol!! (m!±!DE)! 7,8!±!1,1! 7,8!±!1,1! 7,7!±!1,2! NS! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar.!p:!comparación!rehabilitación!vs!rehabilitación!+!suplementación!NS:!sin! diferencia!estadísticamente!significativa! !130! En! los! datos! analíticos! referentes! al! metabolismo! hidrocarbonado! no! hubo! diferencias! significativas! entre! los! grupos! respecto! a! la! resistencia! a! la! insulina! (HOMAIR),! ni! respecto! al! índice! de! secreción! de! insulina! (HOMASEC),! al! igual! que! respecto! a! los! niveles! de! somatomedina! C;! los! datos! se! analizaron! incluyendo! y! excluyendo!a!los!pacientes!con!diabetes!mellitus.!En!la!comparación!con!los!controles! se!observó!que!los!niveles!de!Somatomedina!C!fueron!significativamente!!más!bajos!en! el! grupo! total! (incluyendo! y! excluyendo! a! los! pacientes! diabéticos! )! que! en! los! controles;!!el!HOMASEC!tuvo!niveles!superiores!en!el!grupo!total!que!en!los!controles! cuando!se!incluían!los!pacientes!diabéticos.!!Los!datos!se!muestran!en!las!tablas!22!y! 23.! Tabla! 22.! Parámetros! del! metabolismo! hidrocarbonado! y! somatomedina!C! ! ! Total!!!!!!!!!!!!!! (n!=!30)! RR!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (n!=15)! RR!+!S!!!!!!!!!!!!!! (n!=!15)! HOMAIR!1! (m!±!DE)! 1,89!!±!0,97! 1,69!±!0,9! 2,1!±!1! HOMAIR2! (m!±!DE)! 1,77!!±!0,87! 1,46!±!0,64! 2!±!1! HOMASEC!1! (m!±!DE)! 195,2!!±!94,6! 217,3!±!103,1! 173,1±!82,8! HOMASEC!2! (m!±!DE)! 204,1!!±!96,5! 225,4!±!107! 182,8!±!83,4! Insulina U/ml1! (m!±!DE)! 9!!±!4,18! 8,3!±!3,9! 9,8!±!4,4! Insulina!U/ml2! (m!±!DE)! 8,55!±!3,92! 7,49!±!3! 9,6!±!4,5! Somatomedina!C! (ng/ml)!1! (m!±!DE)! 142,3!±42,8! 150,8!±!46,9! 133,7!±!38! Somatomedina!C! (ng/ml)!!2! (m!±!DE)! 142,3!±42,8! 150,8!±!46,9! 133,7!±!38! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar.!p:!comparación!rehabilitación!vs!rehabilitación!+! suplementación!!!!!!!1:!datos!incluyendo!pacientes!diabéticos.!2:!Datos!excluyendo!pacientes! diabéticos.!*p<0,05;!**p<0,01;!***p<0,001.!! ! ! ! ! ! !131! ! Tabla! 23.! Parámetros! del! metabolismo! hidrocarbonado! y! somatomedina!C,!comparación!con!controles!! ! ! Control!!!!!!!!!(n!=!30)! Total!!!!!!!!!!!!!!(n!=!30)! HOMAIR!1! (m!±!DE)! 1,73!!±!1,15! 1,89!!±!0,97! HOMAIR2! (m!±!DE)! 1,77!±!1,15! 1,77!±!0,93! HOMASEC!1! (m!±!DE)! 94,7!!±!41,9! 195,2!!±!94,6**! HOMASEC!2! (m!±!DE)! 94,7!±!!41,9!!! 202,3!±!98,4! Insulina U/ml1! (m!±!DE)! 7,45!±!3,8! 9!!±!4,18! Insulina!U/ml2! (m!±!DE)! 7,45!±!3,8! 8,65!±!4! Somatomedina!C! (ng/ml)!1! (m!±!DE)! 168,4!±!66,1! 142,3!±42,8*! Somatomedina!C! (ng/ml)!!2! (m!±!DE)! 168,4!±!66,1! 140,1!±44,3*! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar.!p:!comparación!rehabilitación!vs!rehabilitación!+! suplementación!!1:!datos!incluyendo!pacientes!diabéticos.!2:!Datos!excluyendo!pacientes!diabéticos.! *p<0,05;!**p<0,01;!***p<0,001.!! ! ! 1.6.U!Marcadores!de!inflamación,!estrés!oxidativo!y!expresión!de!GPR55!en!células! blancas!y!CB2.! En!las!tablas!24!y!25!se!muestran!los!valores!de!los!marcadores!de!inflamación,! estrés!oxidativo!y!la!expresión!de!GPR55!en!células!blancas!y!CB2;!!la!comparación!con! controles! y! ! entre! los! grupos! de! RR! y! RR! más! suplementación.! Los! valores! de! 8P isoprostanos,!TBARS,!TNF!alfa,!miostatina!e!interleuquina!6!fueron!significativamente! más! altos! en! el! grupo! total! que! en! los! controles;! por! el! contrario! los! niveles! de! capacidad!antioxidante!total! y!!superóxido! dismutasa! fueron!más! bajos! en!el!grupo! total! que! en! los! controles.! No! se! encontraron! diferencias! estadísticamente! significativas!entre!los!dos!grupos!en!los!marcadores!de!inflamación!y!estrés!oxidativo,! salvo!en!los!valores!de!TNF!alfa,!que!fueron!menores!en!el!grupo!de!RR!+!S.!Tampoco! se!hallaron!diferencias!en!la!expresión!del!GPR55!en!células!blancas!ni!CB2.!! ! !132! ! Tabla!24.!Marcadores!de!inflamación,!adipoquinas,!mioquinas,!!estrés! oxidativo!y!expresión!de!GPR55!en!células!blancas!y!CB2.! ! ! Total!!!!!!!!!!!!!!! (n!=30)! RR!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (n!=15)! RR!+!S!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (n!=15)! 8UIsoprostano!(pg/ml)!!! (m!±!DE)! 103,1!±!32,7! 105,7!±!38! 100,5!±!27,5! Capacidad!Antioxidante! total!(nM)!!!! (m!±!DE)! 1,79!±!0,49! 1,77!±!0,48! 1,82!±!0,52! TBARS!(uM)! (m!±!DE)! 5,4!±!2,48! 5,32!±!2,69! 5,49!±!2,35! Superóxido!dismutasa! U/ml)!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 6,45!±!2,35! 6,04!±!2,28! 6,8!±!2,4! TNF!alfa!(pg/ml)!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 5,35!±!4! 6,85!±!2,42! 3,8!±!3,2*! Interleuquina!6!(pg/ml)!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 4,33!±!5,24! 3,02!±!3,05! 5,63!±6,62! PCR!(mg/dl)! (m!±!DE)! 6!±!9,3! 6,1!±!10,8! 6!±!7,9! CB!2! (m!±!DE)! 158,9!±!104,9! 144,3!±!92,9! 173,5!±!117,9! GPR55! (m!±!DE)! 29,7!±!11,85! 28,88!±!9,59! 30,52!±!14,08! Adiponectina!(mg/L)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 11,4!±!5,6! 12,2!±!4,6! 10,6!±!6,6! Miostatina!humana! (ng/ml)!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 2,82!±!1,34! 3!±!1,5! 2,55!±!1! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar.!!*p<0,05!! ! ! ! !133! Tabla! 25.!Marcadores! de! inflamación,! adipoquinas,! mioquinas! y!! estrés!oxidativo,!comparación!con!controles.! ! ! Control!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (n!=!30)! Total!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (n!=30)! 8UIsoprostano!(pg/ml)!!! (m!±!DE)! 87,4!±!30! 103,1!±!32,7*! PCR!(mg/dl)! (m!±!DE)! 0,18!±!0,74! 6!±!9,3***! Capacidad!Antioxidante! total!(nM)!!!! (m!±!DE)! 2,58!±!0,88! 1,79!±!0,49***! TBARS!(uM)! (m!±!DE)! 1,02!±!0,21! 5,4!±!2,48**! Superóxido!Dismutasa! (U/ml)!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 10,6!±!4,3! 6,44!±!2,35***! TNF!alfa!(pg/ml)!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 2,65!±!0,49! 5,35!±!4***! Interleuquina!6!(pg/ml)!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 1,82!±!1,08! 4,33!±!5,24**! Adiponectina!(mg/L)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 9,5!±!4,6! 11,4!±!5,6! Miostatina!humana! (ng/ml)!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 2,05!±!0,71! 2,82!±!1,34*! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar.!!*p<0,05;!**p<0,01;!***p<0,001.!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !134! 1.3.U!Calidad!de!vida.! En!la!tabla!!26!se!recogen!las!puntuaciones!para!las!diferentes!dimensiones!del! cuestionario!QOLB!de!calidad!de!vida.!No!se!observaron!diferencias!estadísticamente! significativas!entre!los!dos!grupos!en!ninguna!de!las!dimensiones!del!cuestionario!.! ! Tabla!26.!Puntuaciones!medias!de!las!dimensiones!del!cuestionario!!QOLUBUSpUV3.0!! ! ! Total!(n)! Rehabilitación! Rehabilitación! +!Suplemento! p! Capacidad!Física! (m!±!DE)! 53!±!31! 46,6!±!31,5! 59,3!±!30,1! NS! Limitaciones!de!Rol! (m!±!DE)! 68!±!26,2! 65,8!±!28,3! 70,1!±!24,9! NS! Vitalidad! (m!±!DE)! 50,3!±!24! 46,6!±!28,5! 54!±!18,7! NS! Estado!Emocional! (m!±!DE)! 70,2!±!25,3! 64,4!±!31! 76,1!±!16,9! NS! Aislamiento!Social!!!! (m!±!DE)! 67,6!±!27,7! 68,5!±!26,7! 66,8!±!29,6! NS! Carga!!tratamiento! (m!±!DE)! 64,6!±!28! 65,8!±!30,9! 63,7!±!26,3! NS! Percepción!de!salud!!!! (m!±!DE)! 44,9!±!21,1! 46,4!±!23! 43,3!±!19,7! NS! Síntomas! respiratorios!!!! (m!±!DE)! 69,3!±!17,8! 66,1!±!19,1! 72,5!±!16,4! NS! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar.!P:!comparación!rehabilitación!vs!rehabilitación!+! suplementación!NS:!sin!diferencia!estadísticamente!significativa! ! ! !135! 1.4.U!Ansiedad!y!Depresión.! Los!datos!referentes!a!ansiedad!y!depresión!según!la!escala!HADS!se!recogen! en!la!tabla!27.!No!se!han!observado!diferencias!estadísticamente!significativas!entre! los!dos!grupos!en!los!síntomas!de!ansiedad!y!depresión.! ! Tabla!27.!!Síntomas!de!ansiedad!y!depresión!según!escala!HADS! ! ! Total!(n)! Rehabilitación! Rehabilitación!+! Suplemento! p! Puntuación!HADSUD!! (m!±!DE)! 5,7±!4,2!! 5,7!±!4,3! 5,8!±!4,2! NS! Puntuación!HADSUA! (m!±!DE)! 7,1!±!5,4! 8!±!5,9! 6,1!±!4,9! NS! HADSUD!<8! n!(%)! 21!(70)! 11!(73,3)! 10!(66,7)! NS! ! HADSUD!≥!8! n!(%)! 9!(30)! 4!(26,7)! 5!(33,3)! HADSUA!<8! n!(%)! 17!(56,7)! 7!(46,7)! 10!(66,7)! NS! ! HADSUA!≥!8! n!(%)! 13!(43,3)! 8!(53,3)! 5!(33,3)! HADSUD!<11! n!(%)! 26!(86,7)! 13!(86,7)! 13!(86,7)! NS!! HADSUD!≥!11! n!(%)! 4!(13,3)!! 2!(13,3)! 2!(13,3)! HADSUA!<11! n!(%)! 21!(70)! 10!(66,7)! 11!(73,3)! NS!! HADSUA!≥!11! n!(%)! 9!(30)! 5!(33,3)! 4!(26,7)! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar.!p:!comparación!rehabilitación!vs!rehabilitación!+! suplementación!.!NS:!sin!diferencia!estadísticamente!significativa! ! ! !136! 2.U.!Evolución!de!las!variables!de!resultados!tras!la!rehabilitación.! ! 2.1.U!Adherencia.! La! adherencia! al! programa! de! RR! recoge! en! la! tabla! 28.! ! Se! clasificó! la! adherencia!en:!alta!(más!de!15!sesiones),!moderada!(entre!15!y!11!sesiones)!y!baja!(10! o!menos!sesiones).!La!media!de!asistencia!fue!!19,5!sesiones.!El!66,7!%!de!los!pacientes! tuvieron! alta! adherencia! y! tampoco! hubo! diferencias! estadísticamente! significativas!! entre!los!dos!grupos.!!! ! Tabla!28.!Adherencia!al!programa!de!RR! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar.!p:!comparación!rehabilitación!vs!rehabilitación!+!suplementación! NS:!sin!diferencia!estadísticamente!significativa! ! ! 2.2.U!Evolución!de!los!datos!a!los!3!y!6!meses.! ! ! 2.2.1.Características!clínicas.! En!la!tabla!29!se!muestra!la!evolución!de!las!agudizaciones!a!los!3,!6!meses!y!al! año.!Se!compararon!con!los!mismos!periodos!del!año!anterior,!sin!que!se!observasen! diferencias!estadísticamente!significativas.!Un!10%,!del!total!de!pacientes,!presentaron! agudizaciones! graves! en! el! año! anterior;! ningún! paciente! presentó! agudizaciones! graves! en! el! año! posterior! a! la! intervención,! aunque! la! reducción! no! alcanzó! significación!estadística.!! ! ! ! ! ! ! ! Características! ! Total!(n)! RR! RR!+!S! p! Numero!de!sesiones! de!rehabilitación! (m!±DE)! 19,5!!±!5,7! 18,8!!±!6,6! 20,2!!±!4,8! NS! !137! ! ! Tabla!29.!Evolución!de!las!agudizaciones.! ! ! 3!Meses!!! 6!Meses!! 1!Año!! 3!Meses! 6!Meses! 1Año! Durante!el!año!anterior!al!inicio!de! la!RR! Durante!el!año!posterior!al!inicio!de! la!RR! !Agudizaciones! totales! ! ! ! ! ! ! ! Total!(n)! (m!±!DE)! 0,56!±!0,72! 1,16!±!1,11! 1,53!±!1,3! 0,7!±!0,59! 1,23!±!0,77! 1,53!±!1! RR! (m!±!DE)! 0,46!±!0,74! 1,06!±!1,22! 1,4!±!1,45! 0,73!±!0,59! 1,2!±!0,67! 1,4!±!0,82! RR!+!S! (m!±!DE)! 0,66!±!0,72! 1,26!±!1,03! 1,66!±!1,17! 0,66!±!0,61! 1,26!±!0,88! 1,66!±!1,29! Agudizaciones! levesU moderadas! ! ! ! ! ! ! ! Total!(n)! (m!±!DE)! 0,53!±!0,68! 1,1!±!1,02! 1,43!±1,25! 0,7!±!0,59! 1,23!±!0,77!! 1,53!±!1! RR! (m!±!DE)! 0,4!±!0,63! 1!±!1,13! 1,33±!1,34! 0,73!±!0,59! 1,2!±!0,67! 1,4!±!0,82! RR!+!S! (m!±!DE)! 0,66!±!0,72! 1,2!±!0,94! 1,53!±!1,18! 0,66!±!0,61! 1,26!±!0,88! 1,66!±!1,29! Agudizaciones! graves! ! ! ! ! ! ! ! Total!(n)! n!(%)! 1!(3,3)! 2!(6,7)! 3!(10)! 0!(0)! 0!(0)! 0!(0)! RR! n!(%)! 1!(6,7)! 1!(6,7)! 1!(6,7)! 0!(0)! 0!(0)! 0!(0)! RR!+!S! n!(%)! 0!(0)! 1!(6,7)! 2!(13,3)! 0!(0)! 0!(0)! 0!(0)! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar.! ! ! En! la! tabla! 30! se! muestra! la! evolución! de! los! datos! funcionales! respiratorios! respecto!al!basal.!Se!observó!un!aumento!significativo!(p<!0,05)!del!FEV1!en!ml!a!los!3! meses!en!el!grupo!total.!El!FEV1!en!porcentaje!aumentó!significativamente!(p<0,01)!en! el!grupo!total!y!en!el!grupo!de!RR!!(P<!0,05)!a!los!3!meses.!La!FVC!en!ml!aumentó!!(p<! 0,05)!a!los!3!meses!en!el!grupo!total!y!en!el!de!RR+!S.!La!FVC!en!porcentaje!aumentó! significativamente!(<0,01)!a!los!3!meses!en!el!grupo!total!y!en!el!de!RR.!!El!VR!en!ml!! disminuyó!de!forma!significativa!en!el!grupo!total!a!los!3!meses!(p<!0,05)!y!a!los! 6! meses!(p<0,01).!En!los!grupos!de!RR!y!RR+!S!disminuyó!a!los!6!meses!(p<!0,05).! ! !144! !Tabla!34.!Evolución!de!datos!antropométricos!por!densitometría.! Datos!segmentales! ! Basal!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±DE)! 3!Meses!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±DE)! 6!Meses!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±DE)! Masa!grasa!piernas(kg)!!!!! ! ! ! Total!(n)! 8,5!±!3,9! 8,5!±!4! 8,4!±!4,5! RR! ! 9,4!±!5,2! 9,6!±!5,3! 9,5!±!6! RR!+!S! 7,6!±!1,8! 7,5!±!1,7! 7,4!±!1,8! Masa!magra!piernas!(kg)! ! ! ! Total!(n)! 13,6!±!3,2! 13,9!±!3,3*! 13,8!±!3,3! RR! ! 13,1!±!3,4! 13,4!±!3,2! 13,6!±!3,3! RR!+!S! 14,1!±!3,1! 14,3!±!3,3! 14,1!±!3,5! Masa!grasa!brazos!(kg)! ! ! ! Total!(n)! 2,4±!0,9! 2,4!±!!0,8! 2,8!±!1,7! RR! ! 2,4!±!0,8! 2,4!±!!!0,8! 3,1!±!2,2! RR!+!S! 2,4!±!0,9! 2,4!±!!!0,8! 2,4!±!0,9! Masa!magra!brazos!(kg)! ! ! ! Total!(n)! 4,7±!!1,5! 4,8!±!1,5! 5,3!±!2,7! RR! ! 4,4±!1,5! 4,4!±!!1,4! 5,4!±!3,6! RR!+!S! 5!±!1,4! 5,2!±!!!1,5*! 5,2!±!1,5*! Masa!grasa!tronco!(kg)! ! ! ! Total!(n)! 14,1!±!6,4! 14!±!5,9! 14!±!6,2! RR! ! 14,6!±!7,9! 14,3!±!!!7! 14,7!±!7,6! RR!+!S! 13,6±!5,1! 13,7!±!!!4,8! 13,3!±!4,5! Masa!magra!tronco!(kg)! ! ! ! Total!(n)! 21,3±!4,8! 21,7!±!!4,6! 21,3!±!4,7! RR! ! 21!±!5,3! 21,1!±!5! 20,7!±!5! RR!+!S! 21,7!±!4,4! 22,3!±!4,3*! 21,9!±!4,6! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar.!*!:!p<!0,05;!**:!p<!0,01!respecto!al!basal! ! 2.2.4.U!Impedanciometría!multifrecuencia.!! ! Los!datos!de!composición!corporal!por!impedanciometría!se!muestran!en!las! tablas!!35!y!36.!Se!observó!un!aumento!(p<0,05)!de!masa!grasa!a!los!3!meses!en!el! grupo!de!RR! !y!una! disminución! significativa!(p<0,05)! a! los!6! meses! en!el!grupo! de! RR+S,!tanto!en!valores!absolutos!como!en!porcentaje!respecto!al!peso!total.!!La!masa! grasa!del!tronco!disminuyó!(p<!0,05)!en!el!grupo!de!RR+S!!a!los!6!meses.!! !145! Tabla!35.!Evolución!de!datos!antropométricos!por!impedanciometría!! ! Basal!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±DE)! 3!Meses!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±DE)! 6!Meses!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±DE)! Peso!(kg)!!!!!!!!!!!!!!!!!! ! ! ! Total!(n)! 70,5!±!!16,2! 71!±!15,3!! 70,5!±!15! RR! 71!±!20,0! 71,3!±!18,7! 71,1!±!18,4! RR!+!S! 70,1!±!12! 70,8±!11,6! 70!±!11,2! Masa!grasa(kg)!!!!! ! ! ! Total!(n)! 22,2±!10! 22,5!±!9,9! 21,9!±!9,5! RR! 23,9!±!12,9! 24,5!±!12,8*! 24,1!±!12,3! RR!+!S! 20,5!±!5,7! 20,4!±!5,6! 19,6!±!5,1*! Masa!magra!(kg)!!!!!!!!! ! ! ! Total!(n)! 48,3!±!9,9! 48,5!±!9,6! 48,6!±!9,7! RR! 47!±!10,1! 46,7!±!9,5! 47!±!9,5! RR!+!S! 49,6!±!!10! 50,3!±!9,6! 50,2!±!9,9! Índice!de!masa!magra!(kg/m2)! ! ! ! Total!(n)! 18,1!!±!2,3! 18,2!±!2,1! 18,3!±!2,2! RR! 18,1!±!2,1!! 17,9!±!1,9! 18,1!±!1,9! RR!+!S! 18,2!±!2,6! 18,5!±!2,6! 18,5!±!2,4! Masa!grasa!(%)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! ! ! ! Total!(n)! 30,9!±!7,6! 31,1!±!8! 30,6!±!7,8! RR! 32,6!±!8,4! 33,4!±!8,9! 33!±!8,5! RR!+!S! 29,2!±!6,7! 28,9!±!6,6! 28,3!±!6,6*! Masa!magra!(%)!!!!!!! ! ! ! Total!(n)! 69±!!7,7! 68,8!±!8! 69,3!±!7,8! RR! 67,3!±!8,4! 66,5!±!9! 66,9!±!8,5! RR!+!S! 70,6!±!!6,7! 71!±!6,6! 71,6!±!6,5! Ángulo!de!fase! ! ! ! Total!(n)! 5,4!±!0,8! 5,4!±!0,7! 5,4!±!0,8! RR! 5,3!±!0,8! 5,3!±!0,7! 5,1!±!0,7! RR!+!S! 5,4!±!0,9! 5,6!±!0,8! 5,6!±!0,9! Agua!intracelular! ! ! ! Total!(n)! 18,5!±!4! 18,4!±!4! 18,8!±4,2! RR! 17,9!±!4! 17,6!±!3,7! 18,1!±!3,9! RR!+!S! 19!!±!4,1! 19,2!±!4,2! 19,4!±!4,4! Agua!extracelular! ! ! ! Total!(n)! 15,3!±!2,9! 16,4!±!5,3! 15,3!±!2,8! RR! 15,1±!3,2! 17,2!±!7! 15,2!±!3! RR!+!S! 15,5!±!2,7! 15,7!±!2,7! 15,5!±2,7! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar.!*!:!P<!0,05;!**:!P<!0,01!respecto!al!basal! !146! Tabla!36.!Evolución!de!los!datos!por!impedanciometría.!Datos!segmentales.!! ! Basal!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±DE)! 3!Meses!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±DE)! 6!Meses!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±DE)! Masa!grasa!piernas(kg)!!!!! ! ! ! Total!(n)! 8,2!±!3,9! 8,3!±!3,6! 8,2!±!3,7! RR! ! 9,2!±!4,9! 9,2!±!4,5! 9,2!±!4,6! RR!+!S! 7,2!±!!2,3! 7,4!±!2,2! 7,2!±!2,2! Masa!magra!piernas!(kg)! ! ! ! Total!(n)! 15,8!±!3,4! 15,6!±!3,3! 15,8!±!3,2! RR! ! 15,6!±!3,7! 15,3!±!3,5! 15,7!±!3,4! RR!+!S! 16!±!3,2! 16!±!3,2! 15,9!±!3,2! Masa!grasa!brazos!(kg)! ! ! ! Total!(n)! 2,3!±!1,5! 2,3±!1,4! 2,3!±!1,4! RR! ! 2,7±!2,1! 2,6!±!1,9! 2,7!±!1,9! RR!+!S! 2!±!0,6! 2!±!0,6! 1,9!±!0,5! Masa!magra!brazos!(kg)! ! ! ! Total!(n)! 5,5±!82,9! 4,9!±1,3! 5!±!1,3! RR! ! 5,8!±!4! 4,7!±!1,2! 4,7!±!1,2! RR!+!S! 5,2!±!1,3! 5,1!±!1,4! 5,2!±!1,4! Masa!grasa!tronco!(kg)! ! ! ! Total!(n)! 11,5!±!4,9! 11,7!±!5,2! 11!±!5,2! RR! ! 11,9!±!6,2! 12,2!±!6,7! 11,6!±!6,7! RR!+!S! 11,2!±!3,5! 11,2!±!3,3! 10,4!±!3,1*! Masa!magra!tronco!(kg)! ! ! ! Total!(n)! 27,5!±!5,3! 27,6!±!5,3! 27,7!±!5,3! RR! ! 26,6!±!5,2! 26,5!±!5,1! 26,8!±!5,2! RR!+!S! 28,3!±!5,5! 28,6!±!5,4! 28,7!±!5,5! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar*!:!p<!0,05!respecto!al!basal! ! ! 2.2.5.U!Evolución!de!los!datos!de!la!encuesta!dietética.! ! La!evolución!de!los!datos!de!la!encuesta!dietética!se!muestra!en!las!tabla!37.! En! relación! a! la! distribución! de! los! macronutrientes! se! observó! una! disminución! significativa! (p<0,05)! en! la! ingesta! de! calorías! procedentes! de! los! lípidos,! en! porcentaje! respecto! al! total,! a! los! 3! meses! en! el! grupo! de! RR+! S.! La! ingesta! de! proteínas!por!kilo!de!peso!aumentó!(p<0,05)!a!los!3!meses!en!el!grupo!de!RR+S.!! ! ! !147! Tabla!37.!Evolución!de!los!datos!de!la!encuesta!dietética.!Macronutrientes.! ! Basal!!!!!!!!!!!!!!! (m!±DE)! 3!Meses!!!!!!!!! (m!±DE)! 6!Meses!!!!!!!!!!!!!! (m!±DE)! Kilocalorías!totales!consumidas!! ! ! ! Total!(n)! 1915,6!±!518,4! 1997!±!526,8! 1933,3!±!585,8! RR! ! 1804,8!±!!416,7! !1813,4!±!492,6! 1729,9!±!459,7! RR!+!S! 2019,1!±!593,8! 2180,5!±!511,1! 2123,1!±!640,4! Kilocalorías!consumidas/kg!de!peso!! ! ! ! Total!(n)! 28,6!±!8,7! 29,1!±!9,1! 28,6!±!9,1! RR! ! 28!±!9! 26,4!±!8,6! 26,4!±!8,8! RR!+!S! 29,2!±!8,6! 31,7!±!9! 30,8!±!9,2! Calorías!de!hidratos!de!carbono!(%)!! ! ! ! Total!(n)! 40,7!±!6,7! 41,3!±!5,8! 41,5!±!5,3! RR! ! 40,9!±!7,6! 39,5!±!5,5! 41,1!±!5,7! RR!+!S! 40,6!±!6! 43,2!±!5,8! 41,9!±!5! Calorías!de!proteínas!(%)!! ! ! ! Total!(n)! 17!±!3! 17,2!±!2,3! 16,7!±!2,6! RR! ! 17,7!±!3,5! 16,8!±!2,2! 17,7!±!3! RR!+!S! 16,4!±!2,5! 17,6!±!2,3! 15,8!±!1,8! Calorías!de!lípidos!(%)!! ! ! ! Total!(n)! 41,5!±!5,4! 40,2!±!5,6! 40,5!±!4,1! RR! ! 41,1!±!5,6! 42,2!±!4! 39,6!±!4,1! RR!+!S! 41,9!±!5,3! 38,1!±!6,2*! 41,2!±!4,1! Hidratos!de!carbono/kg!de!peso!! ! ! ! Total!(n)! 2,9±!1,2! 3!±!1,2! 2,9!±!1,1! RR! ! 2,9!±!1,3! 2,6!±!1! 2,7!±!1,2! RR!+!S! 3!±!1! 3,4!±!1,3! 3,2!±!0,9! Proteínas/kg!de!peso!!! ! ! ! Total!(n)! 1,2!±!0,3! 1,2!±!0,4! 1,1!±!0,3! RR! ! 1,2!±!1,3! 1!±!0,3! 1,1!±!0,3! RR!+!S! 1,2!±!0,4! 1,3!±!0,4*! 1,2!±!0,3! Lípidos/kg!de!peso!!! ! ! ! Total!(n)! 1,3!±0,3! 1,2!±!0,3! 1,2!±!0,4! RR! ! 1,2!±!0,3! 1,2!±!0,4! 1,1!±!0,3! RR!+!S! 1,3!±!0,3! 1,3!±!0,3! 1,4!±!0,4! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar.!*!:!p<!0,05;!**:!p<!0,01!respecto!al!basal! !148! 2.2.6.U!Evolución!de!la!fuerza!muscular!periférica!y!nivel!de!actividad!física.! ! Los! valores! de! dinamometría! máxima! aumentaron! de! forma! significativa! (p<0,01)! a! los! 3! y! 6! meses! en! el! grupo! total! y! en! el! de! RR! +S.! Los! valores! de! dinamometría!media!aumentaron!de!forma!significativa!a!los!3!y!6!meses!en!el!grupo! total!y!en!ambos!grupos!.!En!la!tabla!38!se!muestra!la!evolución!de!la!fuerza!muscular! periférica.! ! Tabla!38.!Evolución!de!la!fuerza!muscular!periférica.!! ! ! Basal!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 3!Meses!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! 6!Meses!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±!DE)! Dinamometría! máxima! ! ! ! ! Total!(n)! (m!±!DE)! 29,6±!!13! 31,3!±!13,5**! 31,5!±!13,3**! RR! (m!±!DE)! 29,1!±!!14,3! 30,4±!15,2! 30,4!±!15,3! RR!+!S! (m!±!DE)! 30!±!!11,9! 32,2!±!!11,9**! 32,6!±!11,4**! Dinamometría!media!!!!!!!!! ! ! ! ! Total!(n)! (m!±!DE)! 27,6±!!12,2! 29,6!±!13**! 30!±!12,8**! RR! (m!±!DE)! 27,1±!!13,5! 28,6!±!14,9**! 29,1!±!14,6*! RR!+!S! (m!±!DE)! 28,2!±!!11,2! 30,3!±!11,4**! 30,8!±!11,2**! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar.!*!:!p<!0,05;!**:!p<!0,01!respecto!al!basal! ! ! La!evolución!de!los!datos!de!actividad!física,!medidos!mediante!el!cuestionario! IPAQ,! se! muestran! en! la! tabla! 39.! El! porcentaje! de! pacientes! que! incrementaron! la! actividad! física! aumentó! significativamente(p<0,01)! en! el! grupo! total! y! a! los! 3! y! 6! meses.!También!aumentó!(p<0,05)!en!el!grupo!de!RR!+S!a!los!3!y!6!meses.! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !149! ! ! Tabla! 39.! Evolución! de! la! actividad! física! medida! por! cuestionario! IPAQ! ! ! Basal! 3!Meses! 6!Meses! !Total!(n)! ! ! ! ! Baja!actividad! n!(%)! 14!(46,7)! 3!(10)! 5!(16,6)! Moderada!+!Alta! actividad!! n!(%)! 16!(53,3)! 27!(90)!**! 25!(83,3)!**! RR! ! ! ! ! Baja!actividad! n!(%)! 6!(40)! 2!(13,3)! 2!(13,3)! Moderada!+!Alta! actividad!! n!(%)! 9!(60)! 13!(86,7)! 13!(86,7)! RR!+!S! ! ! ! ! Baja!actividad! n!(%)! 8!(53,3)! 1!(6,7)! 3!(20)! Moderada!+!Alta! actividad!! n!(%)! 7!(46,7)! 14!(93,3)*! 12!(80)*! *!:!p<!0,05;!**:!p<!0,01!respecto!al!basal! ! ! La! evolución! de! la! actividad! física! medida! por! acelerómetro! se! recoge! en! la! tabla!40.!! ! ! No!se!observaron!cambios!significativos!entre!los!tres!momentos!evaluados!.! ! ! !150! Tabal!40.!Evolución!de!la!actividad!física!medida!por!acelerómetro.! ! Basal!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±DE)! 3!meses!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±DE)! 6!meses!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±DE)! Kilocalorías!por!día!! ! ! ! Total!(n)! 308!±!167,6! 371,5!±!321,8! 359,6!±!169,7! RR! 288,1!±!101,6! 346,3!±!268,8! 378!±!200,4! RR!+!S! 327,9!±!216,8! 396,7!±!375,4! 339,7!±!134,4! Pasos/Semana! ! ! ! Total!(n)! 44681,1!±!17629,7! 43228,2!±!16606,9! 42151,1!±!13769,6! RR! 45833,2!±!20937,6! 45166,6!±!19369,7!! !!!!!!42722,3!±!16442,9! RR!+!S! 43529!±!14233,2! 41289,8!±!13712,8! 41536!±!10822! METs! ! ! ! Total!(n)! 1,15!!±!0,10! 1,17!±!0,15! 1,17!±!0,09! RR! 1,14!±!0,09! 1,15±!0,08! 1,16!±!0,1! RR!+!S! 1,16!±!0,12! 1,2!±!0,2! 1,17!±!0,09! METs/!sem!Actividad!Sedentaria!! ! ! ! Total!(n)! 7282,3!±!728,4! 8105!±!3660,7! 6692,5!±!2285! RR! 7100,9!±!785! 8593,6!±!4818,2! 6843,9!±!2595,8! RR!+!S! 7463,7!±!642,1! 7616,5!±!2008,1! 6529,6!±!1989,4! METs/!sem!Actividades!de!la! vida!cotidiana!y!ligera! ! ! ! Total!(n)! 2373,2!±!599,7! 2318,6!±!950,3! 2152,5!±!1053,1! RR! 2554!±!582,5! 2555,3!±!954,7! 2449,2!±!1325,6! RR!+!S! 2192,4!±579,5! 2081,9!±!916! 1832,9!±!534,8! METs/sem!Actividad!moderada! ! ! ! Total!(n)! 416,4!±!258,1! 454,4!±!341,9! 444,4!±!380,5! RR! 416,2±!274,3! 478,2!±!382,4! 463,9!±!514,3! RR!+!S! 416,6±!250,5! 430,6!±!307,8! 423,5!±!162! METs/sem!Actividad!vigorosa! ! ! ! Total!(n)! 7,8!±!16,8! 6,12!±!13! 5,75!±!15,1! RR! 8,5!±!17,3! 3,17!±!2,4! 7,1!±!20,5! RR!+!S! 7!±!16,8! 9!±!18,1! 4,2!±!6,1! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar.!METs/sem:!METs!por!semana.!! !151! 2.2.7.U!Prueba!de!esfuerzo!cardiopulmonar.! La!evolución!de!los!datos!del!test!de!esfuerzo!cardiorrespiratorio!se!muestran!en! la!tabla!41.!El!VO2!aumentó!de!forma!significativa!(p<0,01)!a!los!3!y!6!meses!en!el!grupo! total,!RR!y!RR+!S.!El!VO2/Kg!!se!incrementó!(p<0,01)!a!los!6!meses!en!el!grupo!total!y!de! RR!y!también!en!el!grupo!de!RR+S!(p<0,05).!Los!METs!aumentaron!a!los!3!meses!en!el! grupo!total!(p<0,05)!y!a!los!6!meses!en!los!tres!grupos!(p<0,01).!A!los!6!meses!disminuyó! (p<0,05)!el!cociente!respiratorio!en!el!grupo!total!de!pacientes.!La!HR!máxima!se!elevó! (p<0,01)!a!los!3!meses!en!el!grupo!total!y!de!RR!y!también!a!los!6!meses!(p<0,05)!en! estos!dos!grupos.!El!pulso!de!O2!se!incrementó!de!forma!significativa!(p<0,01)!a!los!6! meses!en!todos!los!grupos.! ! ! !152! Tabla!41.!Evolución!de!los!principales!parámetros!del!test!de!esfuerzo.! ! Basal!!!!!!!!!!!!!(m! ±DE)! 3!Meses!!!!!!!!!!!!!! (m!±DE)! 6!Meses!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (m!±DE)! VO2!máximo!(ml/min)! ! ! ! Total!(n)! 910,8!±!334,8! 1004,6!±!348,1**! 991,03!!±!352,41**! RR! 889,8!!±!379,3! 991!±!415,4**! 984,2!±!421,5**! RR!+!S! 931,8!±!295,6! 1018!±!!279,3**! 997,8!±!281,9**! VO2!/kg!(ml/kg/min)! ! ! ! Total!(n)! 13,2!±!4,7! 13,6!±!5,1! 14,2!±!4,5**! RR! 12,7!±!4,9! 12,9!±!6! 14!±!5**! RR!+!S! 13,7!±!4,7! 14,3!±!4,1! 14,5!±!4*! MET! ! ! ! Total!(n)! 3,7!±!1,3! 4!±!1,4*! 4,9!±!2**! RR! 3,5!±!1,6! 4!±!1,73! 4,6!±!2,3**! RR!+!S! 3,8!±!1! 4!±!1,16! 5,13!±!1,7**! Carga!alcanzada!(w)! ! ! ! Total!(n)! 80,5!±!35,3! 80,5!±!36,2! 80,3!±!37,9! RR! 82!!±!37,5! 81!±!41,9! 79!±!43,7! RR!+!S! 79!±!34,2! 80!±!30,8! 81,6!±!32,7! RER! ! ! ! Total!(n)! 1,15!±!0,13! 1,13!±!0,11! 1,10!±!0,09*! RR! 1,16!±!0,12! 1,14!±!0,12! 1,1!±!0,11! RR!+!S! 1,15!±!0,15! 1,11!±!0,1! 1,1!±!0,07! Reserva!ventilatoria!!(l/min)! ! ! ! Total!(n)! 30!±!7,7! 26,5!±!19! 23,1!±!17,1! RR! 34,6!±!29,4! 26!±!22,5! 23,9!±!19,5! RR!+!S! 25,3!±!13,4! 27!±!15,4! 22,2!±!14,7! Frecuencia!respiratoria!máxima! (rpm)! ! ! ! Total!(n)! 33,7!±!7,7! 33,1!±!6,3! 32,6!±!7,9! RR! 34,2!±!7,8! 33,5!±!6,7! 32,6!±!8,1! RR!+!S! 25,3!±!13,4! 32,8!±!6! 32,5!±!7,9! HR!máxima!(latidos.min)! ! ! ! Total!(n)! 125,8!±!26,4! 131,8!±!24,4**! 129,3!±!26,2*! RR! 126,4!±!20,5! 135!±!20,2**! 132,3!±!21,6*! RR!+!S! 125,1!±!32! 128,7!±!28,6! 126,3!±!30,7! Pulso!O2!(ml!/!latido)! ! ! ! Total!(n)! 7,1!±!2,2! 7,5!±!2,2! 9,4!±!3**! RR! 6,6!±!2,5! 7!±!2,2! 8,6!±!3,3**! RR!+!S! 7,6!±!1,9! 8!±!2,2! 10,2!±!2,5**! m!±!DE:!media!±!desviación!estándar.!*!:!p<!0,05;!**:!p<!0,01!respecto!al!basal! !153! 2.2.8.U!Datos!analíticos.! La!evolución!de!los!datos!analíticos!se!recogen!en!las!tablas!42!y!43.!Los!niveles! de!transferrina!fueron!significativamente!mayores!(P<0,05)!a!los!6!meses!en!el!grupo! total!y!en!el!de!RR+S.!La!albúmina!disminuyó!significativamente!a!los!3!meses!en!el! grupo! total! (p<0,01)! y! en! el! grupo! de! RR! (P<0,05).! La! prealbúmina! aumentó! significativamente!(p<0,01)!en!los!3!grupos!a!los!3!meses!y!a!los!6!meses!en!el!grupo! total!y!de!RR+S.!!Los!triglicéridos!disminuyeron!(p<0,05)!a!los!3!meses!en!el!grupo!de! RR.!Los!niveles!de!vitamina!E!fueron!significativamente!menores!(p<0,01)!en!el!grupo! de!RR!a!los!3!meses;!al!igual!que!el!cociente!entre!vitamina!E!y!colesterol.! ! !256! 174.!!Güell!R,!Casan!P,!Belda!J,!Sangenis!M,!Morante!F,!Guyatt!GH,!et!al.!LongPterm! effects!of!outpatient!rehabilitation!of!COPD:!A!randomized!trial.!Chest.! 2000;117(4):976–83.!! 175.!!Güell!R,!Díez!JL!SJ.!Rehabilitación!respiratoria!y!fisioterpia!respiratoria:!un!buen! momento!para!su!impulso.!Arch!Bronconeumol.!2008;44:35–40.!! 176.!!Lee!AL,!Cecins!N,!Hill!CJ,!Holland!AE,!Rautela!L,!Stirling!RG,!et!al.!The!effects!of! pulmonary!rehabilitation!in!patients!with!nonPcystic!fibrosis!bronchiectasis:! protocol!for!a!randomised!controlled!trial.!BMC!Pulm!Med.!2010;10:5.!! 177.!!Olveira!Fuster!C!OFG.!Manual!de!bronquiectasias.!In:!L.!Maíz!Carro!y!J!de!Miguel! 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Oral* supplement* combined* with* pulmonary* rehabilitation* improves* body* composition,* bone* mineral* density,* muscle* strength* and* health* related* quality* of* life* in* patients* with* bronchiectasis* (Prospective,* Randomised*Study)...!Clinical!Nutrition!(2015!en!Revisión)! ! •!Comunicaciones!a!Congresos!! ! o Casilda!Olveira!Fuster,!Esperanza!Doña!Díaz,!Francisco!Javier!Palenque! Lobato,! ! Nuria! Porras! Pérez,! Antonio! Dorado! Galindo,! Rocío! Martín! Valero,! ! Ana! M.! Godoy! Ramírez,! Gemma! Rojo! Martínez,! ! Gabriel!! Olveira!Fuster.!! Efecto* de* la* rehabilitación* pulmonar* aislada* versus* asociada* a* un* suplemento* proteico* específico* sobre* la* calidad* de* vida* de* pacientes* con* bronquiectasias* (estudio* aleatorizado).* Comuncación! oral.! 48! Congreso! nacional! de! la! Sociedad! Española! de! Patología! del! Aparato! Respiratorio.! Gran! Canaria! 5P8! Junio! 2015.! Comunicación! oral.! Concedido!el!premio!“Selección*oro”!a!la!mejor!comunicación!del!área! TIR.! o Olveira! Fuster! Gabriel,! Doña! Díaz! ! Esperanza,! Palenque! Lobato! !278! Francisco!Javier,!Porras! Pérez! Nuria,!Dorado!Galindo! Antonio,! Martín! Valero!Rocío,!Godoy!Ramírez!Ana!María,!Rubio!Martín!Elehazara,!Rojo! Martínez! Gemma,! Olveira! Fuster! Casilda.! Inflamación* y* oxidación* en* pacientes*con*Bronquiectasias:*efecto*de*la*rehabilitación*pulmonar*con* o* sin* suplemento* oral* (estudio* aleatorizado).! 57! Congreso! de! la! Sociedad!Española!de!Endocrinología!y!Nutrición.!Madrid!27P29!Mayo! 2015.!Comunicación!oral.! o Olveira! Fuster! Gabriel,! Doña! Díaz! ! Esperanza,! Palenque! Lobato! Francisco!Javier,!Porras! Pérez! Nuria,!Dorado!Galindo! Antonio,! Martín! Valero! Rocío,! Godoy! Ramírez! Ana! María,! Rojo! Martínez! Gemma,! Olveira! Fuster! Casilda.! La* adición* de* * un* suplemento* con* HMB* a* un* programa* de* Rehabilitación* pulmonar* mejora* la* masa* magra* en* pacientes*con*bronquiectasias*(estudio*aleatorizado).III!Congreso!de!la! Federación! Española! de! Sociedades! de! Nutrición,! Alimentación! y! dietética.!Sevilla!5P7!Marzo!2015.!Poster.* o Esperanza!Doña!Díaz,!Antonio!Dorado!Galindo,!Casilda!Olveira!Fuster,! Francisco!Javier!Palenque!Lobato,!Rocío!Martín!Valero,!!Ana!M.!Godoy! Ramírez,!!Rubio!Martín!Elehazara,!!Gabriel!!Olveira!Fuster.!Efecto*sobre* la* composición* corporal* de* la* rehabilitación* pulmonar* asociada* a* un* suplemento* proteico* específico* en* pacientes* con* bronquiectasias* (estudio* aleatorizado).* 41!Congreso!Neumosur.!Córdoba!19P21!Marzo! 2015.!Poster. o Casilda!Olveira!Fuster,!Luis!Fernández!de!Rota!García,!Esperanza!Doña! Díaz,! Francisco! Javier! Palenque! Lobato,! Nuria! Porras! Pérez,! Antonio! Dorado! Galindo,! Rocío! Martín! Valero,! ! Ana! María! Godoy! Ramírez,!! Gabriel! Olveira! Fuster.!Effect* of* isolated* pulmonary* rehabilitation* vs* associated* with* a* specific* protein* supplement* on* exercise* test* in* patients* with* bronchiectasis:* a* randomized* study. 25th! International! Congress! of! the! European! Respiratory! Society.! Amsterdam! 26P30! Septiembre!2015.!Poster. !279! o Gabriel! Olveira,! Casilda! Olveira,! !Esperanza! Doña,! Francisco! Javier! Palenque,!! Nuria! Porras! Pérez,! Antonio! Dorado,!! Ana! M.! Godoy,! Elehazara!RubioPMartínez,!Gemma!RojoPMartínez,!Rocío!MartínPValero.! Oral! supplement! enriched! in! HMB! combined! with! pulmonary! rehabilitation! improves! body! composition,! bone! mineral! density,! muscle! strength! and! health! related! quality! of! life! in! patient! with! bronchiectasis! (prospective! randomised! study)).!37th!ESPEN! Congress.!Lisboa!5P8!Septiembre!2015.!Poster!! ! ! ! !280! !