Análisis de los factores implicados en el aumento de la masa ventricular izquierda en una cohorte de pacientes con infección por el VIH-1

! ! 1! UNIVERSIDAD DE MÁLAGA FACULTAD DE MEDICINA ! ANÁLISIS!DE!LOS!FACTORES!IMPLICADOS!EN!EL!AUMENTO!DE! LA!MASA!VENTRICULAR!IZQUIERDA!EN!UNA!COHORTE!DE! PACIENTES!CON!INFECCIÓN!POR!EL!VIH71.! TESIS DOCTORAL MARTA POMBO JIMÉNEZ AUTOR: Marta Pombo Jiménez EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está sujeta a una licencia Creative Commons: Reconocimiento - No comercial - SinObraDerivada (cc-by-nc-nd): Http://creativecommons.org/licences/by-nc-nd/3.0/es Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es ! ! 2! Universidad de Málaga Facultad de Medicina Departamento de Farmacología y Pediatría Don Julián Olalla Sierra, Profesor Colaborador Honorario de Farmacología de la Universidad de Málaga y Facultativo Especialista de Área de Medicina Interna, CERTIFICA: Que el trabajo de investigación que presenta Doña MARTA POMBO JIMÉNEZ sobre “título de la tesis” ha sido realizado bajo mi dirección y considero que tiene el contenido y rigor científico necesario para ser sometido al superior juicio de la comisión que nombre la Universidad de Málaga para optar al grado de Doctora. Y para que así conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes, expido y firmo el presente certificado en Málaga a quince de abril de dos mil quince. Fdo. Dr. Julián Olalla Sierra. ! ! 3! Universidad de Málaga Facultad de Medicina Departamento de Farmacología y Pediatría Don Francisco Martos Crespo, Profesor Titular de Farmacología de la Universidad de Málaga, CERTIFICA: Que el trabajo de investigación que presenta Doña MARTA POMBO JIMÉNEZ sobre “título de la tesis” ha sido realizado bajo mi dirección y considero que tiene el contenido y rigor científico necesario para ser sometido al superior juicio de la comisión que nombre la Universidad de Málaga para optar al grado de Doctora. Y para que así conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes, expido y firmo el presente certificado en Málaga a quince de abril de dos mil quince. Fdo. Dr. Francisco Martos Crespo ! ! 4! A Julio, mi compañero siempre y a mis niños queridos, Juan, Carlos y Marta. ! ! 5! AGRADECIMIENTOS ! ! 6! Al Dr Julián Olalla, especialista en Medicina Interna y adjunto al Departamento de Medicina Interna de la Agencia Sanitaria Costa del Sol, sin cuyo esfuerzo y empeño no hubiera sido posible este trabajo. Al Dr Ruiz Mateas, Director de Área de Gestión de Cardiología de la Agencia Sanitaria Costa del Sol, por su confianza depositada en mi labor como profesional y su apoyo en éste y otros proyectos. A la Dra Regina Dalmau, especialista en cardiología, adjunta al Servicio de Cardiología del Hospital de la Paz de Madrid, y compañera desde el inicio en este camino de la Cardiología, por su amistad, su fortaleza y su ejemplo como médico y persona. A la Dra Arantza Martín, Dra Elena Mendía, Dra María Molina y Dra Ainhoa Arenaza, compañeras de Universidad y de vida, por su apoyo incondicional y por tantos momentos compartidos. A mis padres, sin cuyo esfuerzo, ejemplo y generosidad nunca habría llegado a ejercer mi profesión. ! ! 7! ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN..........................................................................................13 1.1. BREVE RESEÑA HISTÓRICA.........................................................................14 1.2. ASPECTOS MICROBIOLÓGICOS DEL VIH...................................................14 1.2.1. LA INFECCIÓN VIH COMO UNA ZOONOSIS......................................14 1.2.2. ESTRUCTURA DEL VIH.......................................................................15 1.2.3. CICLO DE REPLICACIÓN DEL VIH.....................................................16 1.3. HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN......................................................18 1.3.1. Transmisión del virus.............................................................................18 1.3.2. Infección Primaria..................................................................................19 1.3.3. Seroconversión......................................................................................19 1.3.4. Periodo de latencia clínica.....................................................................20 1.3.5. Infección sintomática temprana.............................................................20 1.3.6. Sida........................................................................................................21 1.3.7. Progresores lentos.................................................................................22 1.3.8. Controladores de élite............................................................................22 1.4. TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN...............................................................22 1.4.1. Fundamentos.........................................................................................22 1.4.2. Parámetros para guiar el TARGA..........................................................23 1.4.2.1. Linfocitos CD4............................................................................24 1.4.2.2. Carga viral plasmática................................................................26 1.4.3. Tratamiento antirretroviral inicial............................................................26 1.4.3.1. Efectos del TARGA en la reducción de la mortalidad y el Sida.............................................................................................26 1.4.3.2. Efectos del TARGA en la morbilidad asociada a la infección VIH..............................................................................................27 1.4.3.3. Combinaciones de fármacos en el TARGA inicial.......... 28 1.4.4. Efectos adversos del TARGA................................................................30 1.4.4.1. Toxicidad mitocondrial................................................................30 1.4.4.2. Reacciones de hipersensibilidad................................................30 1.4.4.3. Hepatotoxicidad..........................................................................30 1.4.4.4. Trastornos neuropsiquiátricos....................................................31 1.4.4.5. Nefrotoxicidad ...........................................................................31 ! ! 8! 1.4.4.6. Anomalías de la distribución de la grasa corporal....................31 1.4.4.7. Otros afectos adversos..............................................................31 1.5. RIESGO VASCULAR E INFECCIÓN VIH.......................................................32 1.5.1. Evidencias Clínicas de eventos vasculares en población con infección VIH............................................................................................................32 1.5.2. Papel del VIH como factor de riesgo vascular.......................................34 1.5.3. Inhibidores de la Proteasa y riesgo vascular.......................................35 1.5.4. Análogos de nucleósido/nucleótido y riesgo vascular..........................36 1.5.5. Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido y riesgo vascular..........................................................................................38 1.5.6. Inhibidores de la integrasa ....................................................................38 1.5.7. Inhibidores del correceptor CCR5..........................................................38 1.6. INFECCION VIH Y APARATO CARDIOVASCULAR.......................................39 1.6.1. Miocardiopatía dilatada..........................................................................39 1.6.2. Derrame pericárdico...............................................................................41 1.6.3. Endocarditis............................................................................................42 1.6.4. Hipertensión Pulmonar...........................................................................42 1.7. HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDA ...............................................43 1.7.1. Diagnostico de HVI................................................................................44 1.7.1.1. Diagnóstico electrocardiográfico.................................................45 1.7.1.2. Diagnóstico ecocardiográfico......................................................48 1.7.1.2.1. Cálculo de medidas lineales y volumétricas del VI.........49 1.7.1.2.2. Cálculo de la masa ventricular izquierda........................54 1.7.1.2.2.1. Medición en modo 2D..........................................55 1.7.1.2.2.2. Medición en modo M...........................................56 1.7.1.2.3. Ajuste de la MVI por altura/área de superficie corporal..57 1.7.1.2.4. Valores de referencia y puntos de corte.........................58 1.7.1.2.5. Patrones geométricos.....................................................61 1.7.1.3. Diagnóstico por Resonancia Magnética Nuclear Cardiaca.....................................................................................64 1.7.2. Influencia de factores adicionales en la determinación de la MVI........65 1.7.2.1. Sexo...........................................................................................65 1.7.2.2. Obesidad....................................................................................66 1.7.2.3. Edad...........................................................................................67 1.7.2.4. Raza...........................................................................................68 1.7.3. Factores clínicos relacionados con HVI.................................................70 ! ! 15! Tanto la infección del VIH 1 como la del VIH 2 son zoonosis. Ambos virus proceden del grupo de los Virus de la Inmunodeficiencia de los simios (VIS). La especie de chimpancés Pan troglodytes troglodytes se ha establecido como el reservorio natural del VIH-1. A través de la práctica de la caza de estos chimpancés para su consumo humano, se habría producido el salto entre especies en el ámbito geográfico de África Occidental. El VIH-2 guarda más relación filogenética con el VIS presente en el mangabey fuliginoso (Cercocebus atis) que con el VIH-1, avalando el salto entre especies. En los chimpancés el VIS produce un cuadro de inmunodeficiencia progresiva similar al que el VIH produce en los humanos6. Son dos los virus VIH que producen infección en humanos: el VIH-1 y el VIH-2. El VIH-1 es el más extendido en nuestro medio y el más virulento. Deriva del virus del chimpancé VIScpz, habiéndose introducido en la población humana al menos tres veces, originando tres grupos diferentes: M (de main, en inglés, el grupo principal en cuanto a frecuencia7), O (de outlier, del que se han descrito varios centenares de casos, sobre todo procedentes de Camerún, Gabón y Guinea Ecuatorial) y N, con muy pocos casos descritos, también procedentes de Camerún. Además, en 2009 se aisló un nuevo grupo de VIH en una mujer camerunesa, recibiendo éste el nombre de grupo P8. El grupo M se subdivide a su vez en diez subtipos, que se nombran de forma consecutivas con las letras del alfabeto de la A a la J, siendo el más prevalente en nuestro medio el subtipo B. 1.2.2. Estructura del VIH El VIH-1 es una partícula icosaédrica de 80-100 nm con una estructura en tres capas: la interna o nucleoide, (que contiene el ARN más la nucleoproteína y algunas enzimas), una cápside icosaédrica y una envoltura derivada de la célula infectada, (donde se insertan las glicoproteínas del virus, lipoproteínas y los antígenos de histocompatibilidad de clases I y II). Cada virión contiene 72 complejos de glicoproteína compuestos por trímeros de la glicoproteína externa gp 120 y de la glicoproteína transmembrana gp41. La cápside está formada por una proteína: el antígeno p24. El genoma del VIH se conforma por dos hebras de ARN de polaridad positiva. Este ARN forma parte de un complejo proteína-ácido nucleico compuesto por la nucleoproteína p7 y la transcriptasa inversa p66. El virión contiene en sí todo el equipo ! ! 16! de enzimas necesario para replicarse: la transcriptasa inversa, la integrasa p32 y la proteasa p11. La mayoría de los retrovirus competentes para la replicación presentan tres genes fundamentales: Gag (hace referencia al antígeno de grupo), env (a la envoltura) y pol (a la polimerasa). Gag y env codifican para la nucleocápside y las glicoproteínas de la membrana viral, y pol para la transcriptasa inversa y otras enzimas. Además el VIH-1 presenta otros genes (vif, vpu, vpr, tat, rev, nef), que contribuyen a su complejidad genética. 1.2.3. Ciclo de replicación del VIH Fig.1. Ciclo de replicación del VIH El VIH se une a la célula que va a ser infectada a través de la glicoproteína gp120, siendo su principal receptor el receptor CD49, una glicoproteína monomérica que se detecta en torno al 60% de los linfocitos T, en los precursores de las células T de médula ósea y timo, en los monocitos, macrófagos, eosinófilos, células dendríticas, células de Langerhans y células de la microglía del sistema nervioso central. En los primeros días de la infección la replicación viral es masiva, y se estima que en una semana todos los órganos linfoides del individuo han quedado infectados10, siendo los grandes reservorios de la infección. Cuando gp 120 se une al receptor CD4, experimenta cambios en su conformación que hacen posible su unión a una de las dos familias de receptores de ! ! 17! quimiocinas (CCR5, CXCR4)11. El virus se une a uno u otro correceptor en función de la secuencia de su envoltura. Según el correceptor que use el virión, se clasifica en tres grupos: R5 (usa exclusivamente el correceptor R5), X4 (usa exclusivamente el correceptor CXCR4) y R5X4 o dual (puede usar cualquiera de los dos correceptores). Tras la unión con el correceptor, se produce la fusión de la membrana celular con la viral y el vertido de la cápside en el interior de la célula. La cápside se desensambla de forma parcial, liberándose el ARN monocatenario que es transcrito a ADN de doble hebra gracias a la transcriptasa inversa o retrotranscriptasa viral. Este ADN de doble cadena se asocia a factores celulares y virales formando el complejo de preintegración, que se transporta al núcleo de la célula y se integra en el genoma de la célula hospedadora. A partir de ese momento, el virus puede permanecer latente o dar paso a su replicación con el consiguiente efecto citopático sobre la célula infectada. Precisamente, el inicio de la replicación viral va a depender de factores celulares como ReL/NF-κB12, que se activan tan solo cuando el linfocito T es activado. Una vez activada la replicación, la proteína viral Tat estimulará dicho proceso y otra proteína viral (rev) hará posible el transporte del ARNm al citosol celular. Tras su síntesis, las proteínas virales deben ser procesadas por proteasas virales y celulares antes de su ensamblaje. El virus inducirá una linfopenia CD4 progresiva a través, sobre todo, de un efecto citopático directo (se estima que diariamente se destruyen 108 linfocitos CD4 por efecto citopático directo en el individuo infectado13), destrucción por mecanismos inmunológicos (el linfocito infectado expresa en su superficie partículas virales, convirtiéndose en diana de los linfocitos citotóxicos14), apoptosis (tanto por vía intrínseca por la unión de factores como el factor de necrosis tumoral -TNF-, como por la extrínseca por alteración de la permeabilidad de la pared mitocondrial), redistribución linfocitaria (una vez establecida la infección, gran parte de los linfocitos CD4 quedan “atrapados” en los ganglios linfáticos, estos son los que van a quedar liberados de forma precoz con el inicio del TARGA efectiva antes de que se verifique una verdadera repoblación celular15) y la hiperactivación y agotamiento del sistema inmune. La vida media del VIH en suero es de 1.2 días, de 24 h intracelularmente, y de 6 horas como virus extracelular, lo que implica que aproximadamente el 30% del montante de virus de una persona se renueva diariamente. ! ! 18! 1.3. HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN VIH Las fases de la historia natural de la infección VIH-1 son: 1. Transmisión del virus. 2. Infección primaria. 3. Seroconversión. 4. Período clínico latente con o sin linfadenopatía generalizada persistente (LGP). 5. Infección VIH sintomática temprana. 6. Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (Sida). La historia natural de la infección por VIH hizo que se adoptara un sistema de clasificación de la infección, propuesto en 1993 por los Centers for Diseases Control de Estados Unidos16, y se refleja en la tabla 1. Niveles de linfocitos CD4 A (asintomático, LGP, o infección aguda) B (sintomático (no A, no C) C (evento definitorio de Sida) >500 cél/µl (≥29%) A1 B1 C1 200-499 cél/µl (14-28%) A2 B2 C2 <200 cél/µl (<14%) A3 B3 C3 Tabla 1. Clasificación de la infección VIH 1.3.1. Transmisión del virus El VIH se adquiere a través de contactos sexuales, exposición a sangre contaminada o por transmisión perinatal. Los principales factores de riesgo para la transmisión son: 1. Carga viral del VIH: a mayor carga viral de la fuente, mayor es la probabilidad de infección del individuo expuesto17, por cada incremento de la carga viral de un logaritmo decimal, la probabilidad de contagio se multiplica por 2.45. En el caso de los contagios por vía sexual, se estima que buena parte de los casos son transmitidos por individuos con infección primaria, con cargas virales muy elevadas18. 2. Enfermedades de transmisión sexual: la presencia de úlceras genitales multiplica por 4 la posibilidad de contagio17. ! ! 19! 3. Ausencia de circuncisión: se asocia a mayor probabilidad de contagio tanto en contactos hetero como homosexuales17. La posibilidad de contagio en función de la exposición19 queda reflejada en la tabla 2. Tipo de exposición Riesgo estimado de transmisión del VIH (%) Transfusión de sangre (una unidad) 90-100 Recepción anal 0.1-3 Recepción vaginal 0.1-0.2 Penetración vaginal 0.03-0.09 Penetración anal 0.06 Sexo oral-genital receptivo 0-0.04 Pinchazo percutáneo con aguja 0.3 Compartir material de inyección 0.67 Exposición de mucosas 0.09 Tabla 2. Riesgo de contagio según la exposición 1.3.2. Infección primaria Es sintomática en más de la mitad de los casos, siendo sus síntomas similares a los de una viriasis común, sobre todo a una mononucleosis o una meningoencefalitis viral. Los más comunes son la fiebre, adenopatías, mialgias, exantema, sudoración nocturna y artralgias20. La intensidad de los síntomas y la duración de los mismos (>14 días) se asocian a una mayor rapidez en la progresión a Sida21. 1.3.3. Seroconversión Tras la primoinfección, existe un período de ventana en el que no se detecta respuesta humoral específica, coincidiendo con niveles elevados de carga viral, aunque ya comienza la respuesta celular clonal. Después del período ventana se produce la positivización de la serología VIH. ! ! 20! Tras este período disminuye la carga viral hasta un nivel que refleja el equilibrio entre el virus y el sistema inmune, siendo este nivel un factor pronóstico en la evolución del paciente. Comienza así la fase crónica de la infección. En la fase avanzada de la infección decaen tanto la respuesta humoral como la celular, con aumento progresivo de la carga viral y disminución de los linfocitos CD4. Esta evolución se refleja en la figura 2. Fig.2. Evolución de la carga viral y respuesta humoral y celular 1.3.4. Período de latencia clínica El paciente permanece asintomático, salvo por la presencia a veces de adenopatías. La linfadenopatía generalizada persistente propia de esta fase, se define como la presencia de adenopatías en al menos dos territorios no contiguos, excluidas las regiones inguinales. Durante este período, la cifra de linfocitos CD4 cae, como media, en torno a 50 células/µl por año, relacionado siempre con los niveles de carga viral22,23. Sin embargo, los progresores lentos mantienen generalmente altos niveles de linfocitos CD4. 1.3.5. Infección sintomática temprana Se corresponde con la categoría B de la clasificación de los CDC de 1993. Se corresponde con presencia de infecciones como la candidiasis vaginal persistente o frecuente, leucoplasia oral vellosa, herpes zóster que afecta a más de un dermatoma o ! ! 21! más de un episodio, displasia cervical, carcinoma cervical in situ, síntomas constitucionales (como fiebre o diarrea) de más de un mes de duración, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria pélvica, listeriosis, angiomatosis bacilar, neuropatía periférica o aftas. 1.3.6. Sida Las condiciones definitorias de caso Sida son: • Candidiasis de esófago, tráquea, bronquios o pulmones. • Cáncer de cérvix invasivo. • Coccidiomicosis extrapulmonar. • Criptococosis extrapulmonar. • Criptosporidiasis con diarrea de al menos un mes de duración. • Infección por Citomegalovirus en un órgano diferente de ganglios linfáticos, hígado, bazo. • Herpes simples con úlcera mucocutánea de más de un mes de duración o esofagitis, bronquitis o neumonitis. • Histoplasmosis extrapulmonar. • Demencia asociada a VIH. • Síndrome consuntivo asociado al VIH. • Isosporiasis con diarrea de al menos un mes. • Sarcoma de Kaposi. • Linfoma cerebral primario. • Linfoma no Hodgkin fenotipo B o indeterminado, de células pequeñas no hendidas o inmunoblástico. • Infección diseminada por Mycobacterium avium complex o M. kansasii. • Infección diseminada por Mycobacterium tuberculosis. • Tuberculosis pulmonar. • Nocardiosis. • Neumonía por Pneumocistis jiroveci. • Neumonía bacteriana de repetición (dos o más en un año). • Leucoencefalopatía multifocal progresiva. • Septicemia recidivante por Salmonella (no tifoidea). • Estrogiloidosis extraintestinal. • Toxoplasmosis cerebral. ! ! 22! 1.3.7. Progresores lentos Se definen como pacientes con infección VIH conocida al menos desde hace 13 años, sin tratamiento antirretroviral, asintomáticos, linfocitos CD4 por encima de 600 células/µl y nivel de CD4 mantenido en los últimos cinco años. Según las series, entre un 4 y un 7% de los pacientes infectados son progresores lentos. En ellos la respuesta citotóxica es efectiva en los primeros estadios de la infección24 y la arquitectura del ganglio linfático está preservada. 1.3.8. Controladores de élite Son individuos con infección VIH en los que no se logra detectar viremia por métodos ultrasensibles (<50 copias/ml) y mantienen altos niveles de linfocitos CD4. Se da en uno de cada trescientos infectados. Se especula sobre si son individuos infectados por virus defectivos o si son las características de la respuesta inmune del individuo las que condicionan su aparición. 1.4. TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN VIH 1.4.1. Fundamentos A finales de 2014 se dispone en España de 25 fármacos antirretrovirales (ARV) frente al VIH englobados en 7 familias: 1. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIAN): zidovudina (AZT), didanosina (ddI), estavudina (d4T), abacavir (ABC), lamivudina (3TC), emtricitabina (FTC). 2. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótido (ANt): tenofovir (TDF). 3. Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINAN): efavirenz (EFV), nevirapina (NVP), etravirina (ETV) y rilpivirina (RPV). 4. Inhibidores de la proteasa (IP): saquinavir (SQV), nelfinavir (NFV), indinavir (IDV), fosamprenavir (FPV), lopinavir (LPV), ritonavir (rtv), atazanavir (ATV), darunavir (DRV) y tipranavir (TPV). 5. Inhibidores de la integrasa (INI): raltegravir (RTG), elvitegravir (EVG) y dolutegravir (DTG). ! ! 23! 6. Inhibidores del correceptor CCR5: maraviroc (MRV). 7. Inhibidores de la fusión: enfuvirtide (ENF). El TARGA se basa, como normal general, en el uso combinado de al menos tres fármacos, lo que ha disminuido drásticamente la mortalidad, morbilidad y los costes asociados a la infección VIH4. La adherencia al TARGA es fundamental en la eficacia del mismo. Los elementos básicos para decidir cuándo iniciar tratamiento y monitorizar su eficacia son la situación clínica del paciente, la cifra de linfocitos CD4 y la carga viral plasmática (CV). Existe en general una buena correlación entre la respuesta virológica, inmunológica y clínica25. Una vez iniciado el TARGA, el objetivo del mismo es mantener la CV por debajo de los límites de detección habitual (<50 copias/ml) el mayor tiempo posible. Sin embargo, si se mantiene una presión selectiva de fármacos pero el VIH continúa su replicación, es inevitable la selección de cepas resistentes; en este sentido, son muy útiles las pruebas de resistencia genotípica y fenotípica. Un TARGA eficaz logra generalmente la restitución del sistema inmune cuantitativa y cualitativamente, con mayor dificultad en pacientes de edad avanzada y cuando el deterioro previo es muy marcado26. En el caso de los IP, rtv no se usa como fármaco activo a dosis plenas, sino como cofármaco, ya que su actividad inhibidora potente sobre el citocromo P450 lleva a una disminución del metabolismo del IP al que acompaña aumentando los niveles del mismo. Hoy día se usa, según los casos, en dosis de 100 ó 200 mg diarios. Aunque no es el propósito de esta exposición, no se puede hablar de TARGA sin incidir en la adherencia al mismo. La mala adherencia al TARGA es la primera causa de fracaso viral, relacionándose con la peor restauración inmunológica y una mayor mortalidad27-29. Se recomienda evaluar la adherencia a las 2-4 semanas de iniciado el TARGA. 1.4.2. Parámetros para guiar el TARGA Los principales motivos para iniciar el TARGA son la reducción de morbimortalidad asociada a la infección, le recuperación de la función inmunológica, evitar el efecto nocivo de la replicación del VIH sobre comorbilidades existentes y la prevención de la transmisión del VIH. Como hemos dicho, los linfocitos CD4 y la CV constituyen los dos principales parámetros a la hora de indicar el TARGA. ! ! 24! 1.4.2.1. Linfocitos CD4 Son un factor fundamental para decidir el inicio del TARGA. No existe duda sobre la necesidad de tratar a todos los pacientes con sintomatología relacionada con la infección (eventos clínicos B o C de la clasificación CDC del 2003), puesto que el tratamiento aumenta la supervivencia. Con respecto a los pacientes asintomáticos diversos ensayos clínicos han demostrado que el riesgo de progresión y/o muerte es mayor cuando se inicia el TARGA con cifras de linfocitos CD4<350 células/µl, que cuando se inicia con cifras superiores a ésta. Estudios como el Art Cohort Collaboration30, HIV CAUSAL31 o CASCADE Collaboration32, han demostrado este hecho. El debate actual se centra en si es necesario iniciar el tratamiento en pacientes con CD4>500células/µl. El Art Cohort Collaboration no demostró una menor progresión a SIDA o muerte en los pacientes con CD4 entre 500 y 799 células/µl con respecto al grupo que lo inició entre 350-500 células/µl. Por el contrario, los datos de la cohorte NA-ACCORD33 sí que mostraron una mayor mortalidad entre los pacientes en los que se retrasa el inicio del TARGA hasta cifras de CD4<500 células/µl comparados con aquellos en los que se iniciaba más precozmente. Así, no existen datos concluyentes, si bien la tolerabilidad y la simplicidad de los regímenes actuales no justifica la demora en el inicio del tratamiento. Se ha descrito, además, una reducción en las tasas de transmisión y en nuevas infecciones, con el inicio precoz del TARGA. En cualquier caso hay determinados grupos de riesgo en los que sí se debería iniciar el tratamiento de forma precoz, como aquellos con mas posibilidad de progresión: pacientes con más de 105 copias/ml y edad mayor o igual a 55 años, mujeres embarazadas, coinfectados por VHC, cirrosis hepática, riesgo vascular elevado, tumores no relacionados con el SIDA y trastornos neurocognitivos. Por tanto se recomienda el inicio del TARGA en todo paciente infectado con el VIH para evitar la progresión de la enfermedad, disminuir el riesgo de transmisión y limitar el efecto nocivo sobre comorbilidades, si bien en función de la cifra de linfocitos CD4, varía la fuerza de la evidencia para justificar la indicación del TARGA (Tabla 3). ! ! 31! transaminasas. Debido a una mayor incidencia de hepatotoxicidad, se desaconseja el uso de NVP en varones con más de 400 linfocitos CD4/µL o en mujeres con más de 250 linfocitos CD4/µL50. 1.4.4.4. Trastornos neuropsiquiátricos EFV produce síntomas neuropsiquiátricos diversos (mareo, somnolencia, sueños vívidos, etc…) en algo más de la mitad de los pacientes. Suelen remitir en las primeras 2-4 semanas, siendo causa de interrupción en pocos casos. Se desaconseja su uso en pacientes con trastornos psiquiátricos mayores. 1.4.4.5. Nefrotoxicidad TDF puede inducir toxicidad renal en un reducido grupo de pacientes. En los ensayos clínicos se ha observado el descenso no progresivo de un 10% del filtrado glomerular51. Puede producir un daño tubular que se manifiesta como un síndrome de Fanconi con disminución del filtrado glomerular52. Suele coincidir con otros factores de riesgo para disfunción renal. IDV y ATV (menos frecuentemente) pueden producir nefrolitiasis por depósito de cristales. 1.4.4.6. Anomalías de la distribución de la grasa corporal La lipodistrofia se caracteriza por la pérdida de grasa periférica (lipoatrofia) y acúmulo de grasa perivisceral, en abdomen, mamas y cuello (lipohipertrofia). La lipoatrofia se relaciona sobre todo con los análogos de timidina. Las pautas con d4T o AZT presentan un mayor riesgo de lipoatrofia, y su cambio a TDF o ABC se relaciona con leve mejoría53. 1.4.4.7. Otros efectos adversos La incidencia de fracturas óseas, osteopenia y osteoporosis está aumentada en la población infectada respecto a la no infectada, jugando un papel en dicho aumento de la incidencia tanto el propio VIH como el TARGA54. TDF ha sido asociado a una mayor disminución de densidad mineral ósea que ABC. EFV es teratogénico, contraindicándose en el primer trimestre de gestación. ! ! 32! 1.5. RIESGO VASCULAR E INFECCIÓN VIH Con la instauración del TARGA no sólo se ha asistido a una drástica disminución de la morbimortalidad de los pacientes infectados por el VIH, sino que, a través de los años, hemos observado un cambio en las causas de morbimortalidad. Existen condiciones no asociadas directamente a la infección, sino más bien al envejecimiento, como los eventos vasculares, las neoplasias no asociadas al VIH, el deterioro neurocognitivo, las fracturas osteoporóticas, la hepatopatía crónica y la insuficiencia renal, que se han constituido como una causa de mortalidad conjunta mayor que los eventos Sida y se engloban bajo el acrónimo ENOS (eventos no Sida)55. En 2010 los pacientes VIH integrantes de la cohorte D:A:D morían 2.34 veces más por este tipo de eventos no Sida que por eventos Sida56, y de forma específica, el número de fallecimientos atribuibles a los eventos Sida (1.75 muertos por 1000 pacientes-año) era comparable al producido por eventos vasculares (1.5 muertos por 1000 pacientes-año). Buena parte de la evidencia de estos ENOS no proviene de ensayos clínicos aleatorizados, sino de cohortes de pacientes de gran tamaño. Entre ellas merece destacar la cohorte a la que hemos hecho referencia anteriormente: la cohorte D:A:D. Esta es una cohorte observacional prospectiva que nace de la unión de once cohortes de diferentes países del entorno cultural occidental. Ya en el análisis de 2008 fueron evaluados 33.308 pacientes que sumaban un total de 178.835 pacientes-año57. 1.5.1. Evidencias Clínicas de eventos vasculares en población con infección VIH Al aplicar la ecuación de Framingham, usada para predecir el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) en población sin infección VIH, a la población incluida en el D:A:D, se observa cómo aquéllos que nunca recibieron TARGA presentan una tendencia a un menor riesgo IAM que los que siguen tratamiento durante más de un año58. A partir de ese año, la incidencia de IAM observada es mayor que la predicha de forma constante sin alcanzar significación estadística. Esto puede ser explicado por los factores de riesgo cardiovascular clásicos (FRCV): a más años de exposición al TARGA aumenta la edad, el LDL colesterol, triglicéridos, incidencia de diabetes mellitus, etc… Sin embargo, el riesgo era menor en el primer año de TARGA frente a aquéllos que nunca habían recibido tratamiento. Esto es, a partir de un tiempo de TARGA, el riesgo de IAM es mayor que el esperado si esa población no tuviera infección VIH. Otros estudios de cohortes estiman que los pacientes con infección VIH presentan un incremento de enfermedad coronaria entre 1.5 y 2 veces la de la ! ! 33! población no infectada59, lo que aún no supone una gran diferencia en términos de incidencia absoluta. Los pacientes VIH suelen ser más jóvenes al diagnóstico de IAM, con mayor frecuencia de enfermedad monovaso, menores niveles de HDL colesterol y con una tasa de reestenosis de los stents coronarios mayor que los no infectados (52% vs 14%)60. Estas diferencias de eventos se han observado no sólo con el IAM, sino también con la Insuficiencia Cardíaca (IC) o el ictus. Respecto a este último, en Estados Unidos se ha visto como entre 1997 y 2006 los pacientes VIH ingresados por ictus crecieron del 0.09% al 0.15%, mientras que los no VIH bajaron un 7%61. En 2011 la cohorte de veteranos publicaba los resultados de seguimiento de 8486 integrantes de su cohorte, de los que un 28.2% sufrían infección por el VIH. La mediana de seguimiento era de 7.3 años y se recogieron los casos incidentes de IC de debut, de los que se registraron 286. Ninguno de ellos tenía diagnóstico previo de enfermedad coronaria. La incidencia de IC de debut fue significativamente mayor en los pacientes VIH (7.12 vs 4.82 casos por 1000 pacientes-año). Al ajustar el resultado por edad, sexo, raza, HTA, DM, consumo actual de tabaco, dislipemia, historia de abuso de alcohol o cocaína, la infección VIH mantuvo su asociación a la aparición de IC de debut con una Hazard Ratio (HR) de 1.81 (IC95%: 1.39-2.36), comparable en la magnitud de la asociación a una década de envejecimiento, o la HTA o la DM62. Diferentes estudios confirman una mayor prevalencia de enfermedad vascular silente en la población VIH. Se ha comparado el grosor íntima-media carotídeo (GIMc) y medidas de distensibilidad arterial en pacientes con y sin infección VIH63. Tras ajustar por los factores de riesgo vascular clásicos (FRCV), en los pacientes VIH el GIMc era un 10.8% mayor que en los controles. También era menor la distensibilidad arterial. Al comparar los pacientes con TARGA y sin TARGA, el GIMC era similar, pero la distensibilidad arterial era un 25.9% menor en los que tomaban antirretrovirales. Estudios previos habían mostrado que la infección VIH se asociaba de forma significativa a un mayor GIMc (0.91 vs 0.74 mm) y a mayor progresión de este índice al año64. Al intentar asociar los diferentes componentes del TARGA con el GIMc, un estudio observacional sobre 538 pacientes infectados encontró una asociación entre una mayor exposición a TDF y un menor GIMc (-0.0094 mm/año de exposición)65. El contenido coronario de calcio, predictor independiente de eventos vasculares y de la extensión de la placa de ateroma coronario66, ha sido también evaluado en población infectada por VIH frente a seronegativos. Ajustando por FRCV, ! ! 34! el análisis de la cohorte MACS establece que la calcificación coronaria es más frecuente en la población VIH (Odds Ratio-ORde 1.35, IC95%: 0.7-2.6)67. 1.5.2. Papel del VIH como factor de riesgo vascular La replicación del VIH puede incrementar la incidencia de eventos vasculares. El estudio SMART68 fue un ensayo clínico aleatorizado en el que se administraba TARGA a un grupo de pacientes de forma continua, mientras que al otro grupo se les interrumpía el TARGA cuando los linfocitos CD4 llegaban a 350, volviéndose a introducir cuando caían a 250 células/µl. Dicho estudio observó como los pacientes aleatorizados a interrupción estructurada del TARGA presentaban una incidencia de eventos vasculares mayores o fatales 1.6 veces la del grupo control (IC95%: 1-2.5). La infección VIH supone un estado inflamatorio crónico nunca completamente revertido, con una mayor expresión de marcadores de disfunción endotelial y de activación plaquetaria, que descienden con el TARGA efectivo69.70 La incidencia de eventos trombóticos es mayor que en los no infectados71, derivado de una mayor presencia de factores procoagulantes (como el factor tisular) y una depleción de los factores anticoagulantes. Pero existen otros mecanismos: la seroconversión se asocia a un descenso de los niveles de HDL y LDL colesterol. El HDL colesterol realiza el transporte reverso del colesterol desde las células periféricas hacia el hígado, iniciado por la activación de proteínas específicas a nivel de macrófagos (ABCA-1). La proteína viral Nef regula a la baja la expresión de estas proteínas, favoreciendo el acúmulo macrofágico de colesterol. Los pacientes infectados presentan menor vasodilatación arterial que los no infectados, y niveles de vasodilatación dependientes del endotelio similares a los no infectados 25 años mayores. Además, el VIH disminuye la capacidad fibrinolítica del endotelio. Hay también una mayor prevalencia de síndrome metabólico en población VIH sin TARGA respecto a los no infectados, como se ha observado en población mediterránea72 (OR 2.2, IC95%: 1.5-3.3), aunque no todos los estudios coinciden en este punto. Por otro lado, la coinfección por el virus de la hepatitis C (VHC) se ha relacionado con la presencia de insulinorresistencia. El metaanálisis73 de Islam establece, a través de la comparación de 82.762 infectados vs 1.493.403 no infectados, un riesgo relativo (RR) para eventos isquémicos: enfermedad isquémica cardíaca y enfermedad cerebrovascular de 1.61 (IC95%: 1.43-1.81). ! ! 35! 1.5.3. Inhibidores de la Proteasa y riesgo vascular La primera entrega del D:A:D74 apuntaba ya a una HR de IAM por año de TARGA de 1.26 (IC95%: 1.12-1.41). En el siguiente corte, se observó un riesgo acumulado por año de tratamiento de 1.16 (IC95%: 1.1-1.23). En el corte dado a conocer en 2009 sólo se incluyeron en el análisis aquellos ARV que aportaran en torno a 30.000 pacientes/año, lo que a efectos de los IP cumplían indinavir (IDV), nelfinavir (NFV), saquinavir (SQV) y lopinavir/ritonavir (LPV/r). Se dividió la exposición a ARV en acumulada (por cada año de uso) y reciente (si se usaba actualmente o en los seis meses previos al corte o a sufrir un evento). Se observó una asociación entre el uso acumulado de LPV/r (HR: 1.09, IC95%: 1.01-1.18) e IDV (HR: 1.08, IC95%: 1.02-1.14) con la incidencia de IAM, tras ajustar el análisis por los FRCV, linfocitos CD4 y carga viral. Por otro lado, un estudio francés de casos-controles comparó el uso de ARV en pacientes con IAM vs no infartados, apareados por edad, sexo y hospital. Al analizar los IP, se observaba una OR de IAM por año de uso de LPV/r de 1.38 (IC95%: 1.101.74), y para amprenavir (APV) y fosamprenavir (FPV) de 1.55 (IC95%: 1.20-1.99)75. Los IP clásicos se han asociado a un aumento medio de colesterol total (CT) de un 66%, de los triglicéridos (TG) de un 88% y del LDL colesterol del 37%76. Pero los IP más recientes (DRV-rtv, ATV-rtv) han mostrado mejor perfil lipídico. DRV-rtv ha demostrado un incremento porcentual de los TG del 12% frente a un 50% de LPV-rtv (p<0.001) en pacientes naive a 96 semanas77. A 192 semanas LPV-rtv y DRV-rtv muestran un perfil similar en cuanto al aumento de HDL y LDL colesterol, con menor incremento de TG en los pacientes aleatorizados a DRV-rtv78. En la comparación de ATV-rtv vs LPV-rtv en pacientes naive, ambos junto con tenofovir y emtricitabina, a 96 semanas se verificaron diferencias en los cambios porcentuales de CT (8.9% menos en la rama de ATV-rtv), colesterol no-HDL (9.7% menos) y TG (24.5% menos)79. ATV ha demostrado en simplificación proveniente de otros IP (sobre todo LPV-rtv y NFV) mejoría estadísticamente significativa del CT (descenso de un 15% con ATV vs 3% en el comparador), TG (descenso del 33% frente a incremento del 9%) y del colesterol no HDL (descenso del 18% vs 3%)80. En otro estudio de simplificación a ATV/rtv frente a mantenimiento de LPV-rtv, ATV-rtv disminuyó los TG y CT de 51 mg/dl y 19 mg/dl respectivamente81. Existe ya evidencia proveniente del D:A:D en torno a ATV-rtv, sin que se haya encontrado asociación entre su uso acumulado o reciente con la aparición de eventos isquémicos82. No existe todavía ese tipo de evidencia con DRVrtv, permaneciendo a la espera de que se incluya en siguientes análisis de este estudio. ! ! 36! 1.5.4. Análogos de nucleósido/nucleótido (ITIAN) y riesgo vascular En 2008, el estudio D:A:D concluyó que algunos análogos de nucleósidos se comportaban como factor de riesgo independiente para la ocurrencia de IAM83. En ese momento se había analizado un total de 157.912 pacientes/año, con una tasa de incidencia de 3.3 IAM por 1000 pacientes/año. Se incluyeron en el análisis AZT, d4T, ddI, 3TC y abacavir (ABC). Se ajustó el análisis por FRCV, CD4, carga viral y por el RV a 10 años (ecuación de Framingham), exposición a IP e inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN). Se incluyeron las interacciones entre ITIAN e IP o ITINAN y, por último, se excluyeron los IAM acontecidos en los dos primeros meses de uso de ABC (por una posible interferencia de la reacción de hipersensibilidad). Las características basales de los pacientes eran similares, salvo que la proporción de pacientes de riesgo vascular intermedio y alto era algo mayor en los que usaron ABC. Tras este análisis, el uso reciente de ddI mostró una HR de IAM de 1.49 (IC95%: 1.14-1.95), y abacavir de 1.9 (IC95%: 1.47-2.45). Existía interacción entre el RV alto y el uso de ABC, de forma que el riesgo absoluto era más alto en los pacientes de alto RV, pero el relativo era mayor en los de RV bajo. Se asoció también el uso de AZT y d4T a una mayor incidencia de diabetes. En el corte publicado en 2009, se incluyeron un total de 178.835 pacientes/año, tenofovir (TDF) entró en el análisis y se confirmó una HR de IAM para la exposición reciente a ddI de 1.41 (IC95%: 1.09-1.82), a ABC de 1.68 (IC95%: 1.33-2.13), y para la acumulada a ABC de 1.07 (IC95%: 1.01-1.14). La edad media de los infartados era de 49 años frente a 44 años en los no infartados. Los resultados del estudio casos-control francés mencionado previamente apuntaban también a esta relación, con el uso reciente de ABC (<6 meses) en el primer año de exposición (OR IAM: 1.97, IC95%: 1.09-3.56)75. Un estudio prospectivo de cohortes danés encontró también una OR de 2 para hospitalización por IAM en los pacientes que usaban abacavir frente a los que no lo usaban84. Se han publicado estudios que no apoyan estas evidencias. Así por ejemplo el ACTG A5001, que reúne pacientes naive provenientes de 5 ACTG, de 37 años de edad media, en los que ABC se compara frente a otros ITIAN sumando 10.272 pacientes/año, en los que se diagnosticaron 27 IAM85. La Food and Drug Administration (FDA) llevó a cabo un metaanálisis con los resultados de ensayos clínicos provenientes tanto del ámbito de la industria farmacéutica como de investigadores independientes en lo que ABC se comparaba en triple terapia con otros ! ! 37! ITIAN en pacientes naive, sin que encontrara asociación de su uso reciente o acumulado con mayor incidencia de IAM86. La edad de estos pacientes y el seguimiento de los mismos era mucho menor que la de los estudios de cohorte referidos. Una crítica común al estudio D:A:D es que no controla las asociaciones por la presencia de disfunción renal. Dado que TDF presenta limitaciones de uso en ese tipo de pacientes, pudiera estar dándose un sesgo de indicación que afectara la relación entre el uso de ABC y los eventos vasculares. La cohorte de veteranos diseñó un estudio de seguimiento sobre pacientes naive que iniciaban tratamiento antirretroviral entre 1997 y 2007, con la misma metodología que el estudio D:A:D, pero incluyendo también los resultados de filtrado glomerular y la proteinuria en el análisis de regresión logística87. Se incluyeron 10.931 pacientes (60.588 pacientes-año), confirmando la asociación del uso reciente de ABC con la aparición de eventos isquémicos (HR: 1.48, IC95%: 1.08-2.04) y asociando el uso reciente de TDF con la aparición de IC (HR: 1.82, IC95%: 1.02-3.24). El estudio SMART realizó un subanálisis de los pacientes aleatorizados al brazo de TARGA continuado, observando la incidencia de IAM y diversos objetivos compuestos (que incluían también, por ejemplo, el ictus o la insuficiencia cardíaca), y encontrando siempre una HR significativamente mayor en el grupo asignado a abacavir al inicio del estudio88. En concreto, la HR para IAM en los asignados a ABC fue de 4.25 (IC95%: 1.39-13). Existía una tendencia no significativa a una mayor incidencia de IAM en el grupo de ABC en aquellos pacientes con cinco o más FRCV y en los que presentaban anormalidades basales en el electrocardiograma. Se apuntaba una explicación proinflamatoria del aumento de eventos con ABC: en los pacientes asignados a éste al inicio del estudio, los niveles de IL-6 y PCR-US eran mayores que en el resto de pacientes. Pero el estudio HEAT89, doble ciego y aleatorizado a 96 semanas que comparaba ABC+3TC+LPV/r vs TDF+FTC+LPV/r, demostró que en ambas ramas se producía descenso de similar magnitud de IL-6 y PCR-US; estudios posteriores no han podido demostrar tampoco diferencia en el descenso de biomarcadores relacionados bien con la inflamación90, la coagulación, la adhesión endotelial (dímeros D, el fibrinógeno, la interleuquina 6, los amiloides P y A, etc…). Han surgido otras explicaciones como la hiperreactividad plaquetaria (mayor con ABC) o el empeoramiento de la respuesta vasodilatadora arterial (peor con ABC). ! ! 38! 1.5.5. ITINAN y riesgo vascular Nevirapina (NVP) ha demostrado un perfil lipídico favorable91, elevando el colesterol HDL hasta un 49%. También se mostró como factor protector frente a nuevos casos de diabetes en el estudio D:A:D (HR: 0.89, IC95%: 0.84-0.95). En lo que se refiere a los casos incidentes de IAM, el estudio D:A:D encuentra una HR para EFV y NVP en torno a 1 (categoría de referencia). EFV induce no sólo elevación de HDL, sino también una elevación clara de los niveles de LDL colesterol en pacientes que inician TARGA, lo que ha hecho que la Sociedad Europea de Sida (EACS) incluya la dislipemia como efecto secundario frecuente de este fármaco. Respecto al otro ITINAN utilizado en naive, la rilpivirina, ha demostrado en pacientes naive, al compararse frente a EFV (ambos en combinación con TDF+FTC), que tiene un perfil casi neutro en cuanto a LDL colesterol, con una leve disminución de TG y un leve aumento de HDL colesterol92,93. 1.5.6. Inhibidores de la Integrasa A finales de 2013 sólo existía sólo un II comercializado en España: Raltegravir. Raltegravir ha demostrado mejor perfil lipídico (tanto en CT, como LDL, HDL colesterol y TG) que EFV en pacientes naive, ambos en combinación con TDF+FTC94. En estrategias de simplificación desde IP-rtv, ha demostrado disminución de los niveles de TG del 22%, de LDL colesterol del 6.5% y de la ratio CT/HDL del 4.85%, todos ellos significativos95. 1.5.7. Inhibidores del correceptor CCR5 Maraviroc ha mostrado un mejor perfil lipídico que EFV, ambos en combinación con AZT+3TC, en pacientes naive96. La delección homocigota ∆32, que genera una expresión aberrante del correceptor CCR5, se asocia a una menor incidencia de IAM y de enfermedad cardiovascular severa97. Sin embargo, maraviroc ha incluido en ficha técnica una advertencia sobre su uso en pacientes con alto riesgo vascular debido a la aparición de eventos coronarios en estudios en fase III, se piensa que a través de la inducción de hipotensión ortostática. ! ! 39! 1.6. INFECCION VIH Y APARATO CARDIOVASCULAR El TARGA ha supuesto un incremento en la supervivencia de los pacientes con infección VIH, si bien ello ha puesto de manifiesto una mayor prevalencia de los efectos a largo plazo de la propia infección. Estudios ecocardiográficos y necrópsicos han demostrado la implicación cardiaca en los estadios avanzados de la infección, siendo las manifestaciones cardiacas más frecuentes: miocardiopatía dilatada, miocarditis, hipertensión pulmonar (HTP), derrame pericárdico, endocarditis, neoplasias malignas asociadas a la infección VIH y cardiotoxicidad relacionada con fármacos. Muchas de las secuelas cardiacas no se ven afectadas por el TARGA y continúan su evolución a pesar del tratamiento. Además, el TARGA en sí puede incrementar la prevalencia de enfermedad vascular periférica y enfermedad coronaria, tal y como hemos descrito en el apartado anterior. Se han descrito diversas causas potenciales para la afectación cardiaca relacionada con la infección, incluyendo la propia infección por el VIH, infecciones oportunistas, respuesta autoinmune a la infección viral, cardiotoxicidad inducida por drogas, deficiencias nutricionales y la inmunosupresión prolongada98. 1.6.1. Miocardiopatía dilatada La incidencia estimada de miocardiopatía dilatada con infección VIH antes de la introducción del TARGA era de 15.9/1000 personas99. Los síntomas atribuibles a la disfunción ventricular podían verse enmascarados por enfermedades concomitantes como diarrea o malnutrición, incluso con infecciones broncopulmonares. Los hallazgos ecocardiográficos y necrópsicos son similares a los de la miocardiopatía dilatada idiopática, con dilatación de las cuatro cavidades, fibrosis miocárdica parcheada, hipoquinesia global y disfunción ventricular izquierda. Comparados con pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática, los pacientes con infección VIH tienen peor pronóstico, con reducción marcada de la supervivencia (HR para muerte por Insuficiencia Cardiaca: 5.86)100. No hay evidencia en estudios prospectivos de que el TARGA tenga efecto beneficioso sobre la cardiopatía asociada a la infección VIH, sin embargo, algunos estudios retrospectivos sugieren que previniendo las infecciones oportunistas y mejorando los parámetros inmunológicos, el TARGA podría reducir la incidencia de enfermedad cardiaca o modificar su curso. Las causas mejor estudiadas en la miocardiopatía asociada a la infección VIH han sido la miocarditis y la infección miocárdica por el VIH99. Los viriones del VIH 1 parecen infectar las células miocárdicas con una distribución parcheada, sin que exista ! ! 40! una relación directa de la presencia del virus con la disfunción cardiaca. La necrosis miocárdica es poco frecuente, pero sí suele existir un infiltrado linfocítico levemoderado. No está claro cómo el VIH entra en el miocito, que no tiene receptores CD4, aunque las células dendríticas reservorio podrían jugar un papel en la activación de citoquinas multifuncionales que contribuirían, al daño tisular tardío y progresivo, tales como el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α), interleukinas (IL): IL-1, IL-6, IL10. Coinfección con virus como el coxackie 23 y citomegalovirus, también podría jugar un papel patogénico en la miocardiopatía. La autoinmunidad es un factor que contribuye a la miocardiopatía. Autoanticuerpos específicos del corazón (anti-alfamiosina) son mas frecuentes en los pacientes VIH con miocardiopatía que en pacientes VIH con corazón sano101. Además, se ha descrito que los pacientes infectados tienen con mayor probabilidad anticuerpos específicos cardiacos que los controles seronegativos. Y son más frecuentes todavía en aquellos pacientes infectados con datos ecocardiográficos de disfunción ventricular izquierda102. Todo ello sustenta la teoría de que la autoinmunidad jugaría un papel relevante en la patogénesis de la miocardiopatía y de que los autoanticuerpos cardiacos podrían utilizarse como marcadores de disfunción ventricular en pacientes con ecocardiograma previo normal. Además, se sabe que la infusión mensual de inmunoblobulina en pacientes pediátricos minimiza la disfunción ventricular, incrementa el grosor de pared y disminuye el estrés de la pared miocárdica, sugiriendo que tanto el crecimiento como la disfunción ventricular podrían estar mediadas inmunológicamente103. La expresión de las citoquinas cardiacas también juegan su papel en el desarrollo de la afectación miocárdica. La miocarditis y la miocardiopatía dilatada se asocian a un nivel elevado de producción de citoquinas, específicamente en el tejido miocárdico. Cuando se comparan biopsias miocárdicas de pacientes con miocardiopatía dilatada e infección VIH con biopsias de pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática, las primeras tiñen de forma más intensa para el FNT-α y la oxido nítrico sintetasa inducible, sobre todo en pacientes con infección miocárdica viral y en coinfectados por virus coxackie B3, citomegalovirus etc...100 Además, los pacientes con miocardiopatía dilatada asociada a la infección VIH que muestran mayor densidad de oxido nítrico sintetasa tienen una tasa de supervivencia menor, mientras que aquellos con menor densidad de dicho factor tienen una supervivencia similar a los pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática. La respuesta inflamatoria podría verse potenciada por la infección miocárdica del VIH 1, la coinfección por otros virus ! ! 47! - Índice de Sokolov: 1. La suma de S en V1 y R en V5 o V6≥ 35mm y/o 2. R en aVL ≥11mm. - Score de puntos Romhilt-Estes: este score adjudica diferente puntuación a hallazgos específicos (Tabla 5) y los suma. Un score de 5 o mayor indica HVI definitiva y un score de 4 indica HVI probable. Criterio Puntuación Onda R en derivación de miembros u onda S ≥2.0 mV (20 mm) ó S en V1 o S en V2 ≥ 3.0 mV (30 mm) ó R en V5 o R en V6 ≥3.0 mV (30 mm) 3 Cambios en el ST-T típicos de HVI Con digital Sin digital 1 3 Onda P con componente negativo final en V1 ≥1mm de profundidad y duración de 40ms 3 Desviación del eje a la izquierda ≥-30º 2 Duración QRS ≥90 ms 1 Deflexión intrinsecoide en V5, V6 ≥50 ms (0.05 s)* 1 Tabla 5. Score de puntos Romhilt-Estes *La deflexión intrinsecoide se define como el intervalo comprendido entre el inicio del QRS y el pico de la onda R. ! ! 48! - Criterios de voltaje de Cornell: Este criterio más reciente se basa en la correlación con estudios ecocardiográficos designados para detectar un índice de MVI > 132 g/m2 en varones y >109 g/m2 en mujeres. 1-Varones: S en V3 + R en aVL > 28mm. 2-Mujeres: S en V3 + R en aVL >20mm. La sensibilidad y especificidad de estos criterios varían enormemente dependiendo de la población estudiada y del “gold estándar” empleado (ETT o estudio necrópsico). En general, una estimación conservadora acerca de la sensibilidad de los diversos criterios para detectar HVI moderada-severa se acercaría al 30-60%, con una especificidad en torno al 80-90%135. La monitorización seriada del ECG puede ser de utilidad de forma que cambios en el voltaje pueden indicar cambios en la MVI y correlacionarse con el riesgo cardiovascular136. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la disminución de voltaje puede deberse a otras causas como la situación de anasarca, derrame pleural o pericárdico, ganancia de peso o mayor severidad de la enfermedad pulmonar. Por ello la regresión de la HVI deber determinarse por ETT. 1.7.1.2. Diagnóstico ecocardiográfico La ecocardiografía es hoy en día uno de los métodos de imagen no invasivos más utilizados en la evaluación de la morfología y función cardiaca. En las últimas décadas los métodos y técnicas ecocardiográficas se han incrementado y optimizado considerablemente, lográndose una mejoría en la calidad de la imagen gracias a la introducción de transductores de mayor frecuencia, segundo armónico, equipos totalmente digitales, la aplicación de contrastes y otros avances tecnológicos. Dimensiones, volúmenes y espesores de pared del VI son medidas ecocardiográficas empleadas ampliamente en la práctica clínica y en investigación. La estandarización de la cuantificación de las cavidades ha sido siempre una cuestión controvertida y de gran interés. Por ello la Sociedad Americana de Ecocardiografía (ASE) junto con la Asociación Europea de Ecocardiografía han elaborado unas recomendaciones para cuantificar las cavidades cardiacas por medio de la ecocardiografía137, recientemente actualizadas138. A pesar de los avances técnicos que han permitido obtener una mejoría significativa en la calidad de la imagen, la obtención de imagen óptima requiere pericia ! ! 49! y prestar atención a ciertos aspectos prácticos de gran importancia. En general, las imágenes obtenidas para la cuantificación de una cavidad pueden no ser óptimas para la medición de otras estructuras cardiacas. La posición del paciente es importante, obteniéndose generalmente imágenes adecuadas con el pacientes colocado en decúbito lateral izquierdo con el brazo izquierdo elevado para lograr separación de las costillas. El exceso de movimiento de traslación se puede evitar con una respiración tranquila y si la adquisición de imágenes se realiza al final de una espiración forzada hay que evitar la maniobra de Valsalva, ya que puede degradar la calidad de la imagen. La captura y visualización digital de imágenes debe mostrar imágenes óptimas a una velocidad de por lo menos 30 frames/sg. En la practica clínica diaria se puede considerar representativo para la medición un solo ciclo cardiaco siempre que el pacientes esté en ritmo sinusal. Si está en fibrilación auricular habrá que tomar varios latidos. Cuando los intervalos R-R son muy irregulares puede ser útil realizar el promedio con ciclos adicionales. En el caso de latidos ectópicos prematuros auriculares o ventriculares se deben evitar las medidas del latido postectópico porque la longitud del ciclo cardiaco previo puede influir en el volumen ventricular y el falso acortamiento de las fibras. 1.7.1.2.1. Cálculo de medidas lineales y volumétricas del VI Con frecuencia, el tamaño y función del VI se estiman aún visualmente, quedando sometido a una no despreciable variabilidad interobservador y a la habilidad propia del que lo interpreta. Por eso es aconsejable de forma regular compararlo con medidas cuantitativas, especialmente cuando la variabilidad conlleva diferentes valores de función ventricular izquierda. De la misma forma, conviene contrastar la medición cuantitativa con la estimación visual, para evitar sobrevalorar las medidas cuantitativas que dependen de estructuras valoradas en una única imagen estática. Para obtener medidas lineales del septo interventricular (SIV), pared posterior (PP) y medidas internas del ventrículo izquierdo (VI) como sus diámetros telesistólico (DTSVI) y telediastólico (DTDVI), la valoración debe hacerse desde el plano paraesternal eje largo, tomando el eje menor del ventrículo a nivel de la cúpula de las valvas mitrales. Estas medidas pueden realizarse mediante el modo 2D o el modo M guiado por 2D. ! ! 50! Fig.3. Medición de VI en modo M (A) guiado por 2D en eje largo plano paraesternal (B) El modo M, por su elevada frecuencia de pulso, tiene una resolución temporal excelente, es altamente fiable en ventrículos con morfología normal y permite separar estructuras, tales como trabéculas adyacentes a la pared posterior, falsos tendones en el lado izquierdo del septo, aparato tricuspídeo o banda moderadora del lado derecho del SIV, con respecto al endocardio subyacente. Como limitaciones, es posible que no pueda alinearse el cursor en modo M perpendicular al plano eje largo, lo cual es mandatorio para obtener medidas del verdadero eje menor del ventrículo. Alternativamente, las dimensiones del VI pueden adquirirse en el plano paraesternal eje corto, con modo 2D o modo M guiado por 2D, emplazando el cursor perpendicular al SIV y PP. ! ! 51! Fig.4. Medición de VI en modo M guiado por 2D en eje corto plano paraesternal El modo 2D se utiliza fundamentalmente en pacientes con enfermedad coronaria y alteraciones de la contractilidad segmentaria. Las medidas se toman considerando también la menor dimensión del VI, a nivel de las cuerdas tendinosas, atravesándose así el SIV debajo del tracto de salida del VI, permitiendo una valoración global en ventrículos con contracción simétrica y una evaluación de la contractilidad segmentaria basal en ventrículos con alteraciones de la motilidad. Las medidas lineales con el modo 2D son algo menores que las realizadas con el modo M, con el límite del diámetro telediastólico de VI de 5.2 cm en vez de 5,5 cm y un límite de normalidad de fracción de acortamiento también menor (0.18 vs 0.25)139. Los avances en el procesado de las imágenes, tanto con uno como con otro modo han permitido medir las dimensiones de la cavidad o el grosor de pared directamente a partir de la interfase tejido-sangre y no mediante la distancia entre los ecos provenientes de los bordes, tal y como se hacía previamente. Los volúmenes ventriculares basados en mediciones lineales pueden ser inexactos porque implica asumir una forma geométrica fija del VI, como una elipse alargada, lo cual no es aplicable a gran parte de patologías cardiacas. Por ello se prefieren los modos 2D y 3D. El método más utilizado para el cálculo de volúmenes mediante el modo 2D, es el método biplano de sumación de discos (regla modificada de Simpson). La medición de volúmenes se basa en el trazado de la interfase entre el ! ! 52! miocardio compacto y la cavidad ventricular. Los planos más importantes para la cuantificación en modo 2D son el plano paraesternal eje corto a nivel de los músculos papilares y el plano apical de 2 y 4 cámaras. Las medidas volumétricas requieren el trazado manual de los bordes endocárdicos (que deben, por tanto, ser perfectamente visualizados para evitar errores) excluyendo los músculos papilares en la medición de la MVI. El borde basal del VI debe trazarse mediante una línea que una la inserción de las valvas en los bordes lateral y septal del anillo valvular en el plano apical 4 cámaras y los borde anterior e inferior en el 2 cámaras (Fig.5). La telediástole se define como el inicio del QRS o mediante el fotograma que sigue al cierre de la válvula mitral o el fotograma en el ciclo cardiaco en el cual la dimensión del VI es mayor. La telesístole se identifica como el fotograma que precede a la apertura mitral o aquél en el que la dimensión ventricular es menor. Debe evitarse el acortamiento del VI que infraestimaría las medidas y la adquisición de imágenes debería intentar maximizar las área ventriculares. Un método alternativo al Simpson para el cálculo de los volúmenes ventriculares cuando la definición endocárdica del ápex impide el correcto trazado, es el método área-longitud, en el que se asume que el VI tiene forma de bala. El área transversal de VI se mide mediante planimetría en el eje corto paraesternal y la longitud del ventrículo desde el punto medio del plano del anillo valvular hasta el ápex en plano apical 4 cámaras (Fig. 6). En caso de ventana acústica subóptima pueden utilizarse contrastes que permitirían una mejor delineación endocárdica, especialmente cuando dos o más segmentos endocárdicos contiguos no se visualizan correctamente en el plano apical. Los valores volumétricos obtenidos con la utilización de contraste son algo mayores a aquellos en los que no se utiliza contraste y cercanos a los descritos con resonancia magnética nuclear (RMN) cardiaca140. Hay que tener precaución con la sombra acústica que puede aparecer en los segmentos basales del VI, en presencia de altas concentraciones de contraste. La ventaja del modo 3D es que no asume patrones geométricos, no se afecta por el posible acortamiento del ápex y en pacientes con buena calidad de imagen las medidas son precisas y reproducibles por lo que debería utilizarse si está disponible (Fig. 7). ! ! 53! DTDVI DTSVI I Fig. 7. Modo 3D centric remodeling (normal LV mass with increased RWT) (Figure 5). 22 The most commonly used 2D methods for measuring LV mass are based on the area-length formula and the truncated ellipsoid model, as described in detail in the 1989 ASE document on LV quantitation. 2 Both methods were validated in the early 1980s in animal models and by comparing premorbid echocardiograms with measured LV weight at autopsy in human beings. Both methods rely on measurements of myocardial area at the midpapillary muscle level. The epicardium is traced to obtain the total area (A1) and the endocardium is traced to obtain the cavity area (A2). Myocardial area (Am) is computed as the difference: Am !A1 "A2. Assuming acirculararea,theradiusiscomputed:b!#A2/$, andameanwallthicknessderived (Figure 6). LV mass can be calculated by one of the two formulas shown in Figure 6. In the presence of extensive regional wall-motion abnormalities (eg, MI), the biplane Simpson’s method may be used, although this method is dependent on adequate endocardial and epicardial definition of the LV, which often is challenging from this window. Most laboratories obtain the measurement at end diastole and exclude the papillary muscles in tracing the myocardial area. TEE evaluation of LV mass is also highly accurate, but has minor systematic differences in LV PWT. In particular, LV mass derived from TEE wall-thickness measurements is higher by an average of6g/m 2 . 8 LV Systolic Function: Linear and Volumetric Measurement Many echocardiography laboratories rely on M-mode measurements or linear dimensions derived from the 2D image for quantification. Linear measurements from M-mode and 2D images have proven to be reproducible with low intraobserver and interobserver variability. 20,23-26 Although linear measures of LV function are problematic when there is a marked regional difference in function, in patients with uncomplicated hypertension, obesity, or valvular diseases, such regional differences are rare in the absence of clinically recognized MI. Hence, FS and its relationship to end-systolic stress often provide useful information in clinical studies. 27 The previously used Teichholz or Quinones methods of calculating LV EF from LV linear dimensions may result in inaccuracies as a result of the geometric assumptions required to convert a linear measurement to a 3D volume. 28,29 Accordingly, the use of linear measurements to calculate LV EF is not recommended for clinic practice. Contraction of muscle fibers in the LV midwall may better reflect intrinsic contractility than contraction of fibers at the endocardium. Calculation of midwall rather than endocardial FS is particularly useful in revealing underlying systolic dysfunction in the setting of concentric hypertrophy. 30 Midwall fraction and shortening (MWFS) may be computed from linear measures of diastolic and systolic cavity sizes and wall thicknesses based on mathematic models, 30,31 according to the following formulas: Figure 6 Two methods for estimating LV mass based on area-length (AL) formula and the truncated ellipsoid (TE) formula, from short-axis (left) and apical four-chamber (right) 2-D echo views. Where A 1 !total LV area; A 2 ! LV cavity area, A m !myocardial area, ais the long or semi-major axis from widest minor axis radius to apex, bis the short-axis radius (back calculated from the short-axis cavity area) and dis the truncated semimajor axis from widest short-axis diameter to mitral anulus plane. Assuming a circular area, the radius (b) is computed and mean wall thickness (t) derived from the short-axis epicardial and cavity areas. See text for explanation. Figure 7 Two-dimensional measurements for volume calculations using biplane method of disks (modified Simpson’s rule) in apical 4-chamber (A4C) and apical 2-chamber (A2C) views at end diastole (LV EDD) and at end systole (LV ESD). Papillary muscles should be excluded from the cavity in the tracing. Journal of the American Society of Echocardiography 1446 Lang et al December 2005 Fig.5. Medidas del DTDVI y DTSVI en plano apical 4 cámaras (dos fotogramas superiores) y plano apical 2 cámaras (dos fotogramas inferiores). Fig.6. Método área-longitud para cálculos volumétricos en modo 2D. ! ! 54! 1.7.1.2.2. Cálculo de la MVI Todos los algoritmos de cálculo de la MVI realizados a partir de medidas ecocardiográficas, tanto en modo M como en modo 2D se basan en el cálculo de la sustracción del volumen de la cámara ventricular izquierda del volumen delimitado por el epicardio, para la obtención del volumen de la capa muscular. El volumen de la capa muscular se convierte en masa multiplicando por un factor de densidad miocárdica. La cuantificación de la masa requiere, por tanto, la identificación precisa de la interfase entre la sangre y el endocardio y entre el epicardio y el pericardio. Hasta el momento, la mayor parte de los cálculos de la MVI se realizan utilizando medidas lineales obtenidas en modo M guiado por 2D o en modo 2D. El modo M permite una mejor definición de los bordes, siempre que el haz de ultrasonidos esté adecuadamente alineado y la forma del ventrículo se aproxime a la normalidad. El modo 2D define mejor la forma del ventrículo e identifica alteraciones en la contractilidad segmentaria, sin embargo tiene mayor limitación en cuanto a que tiene una menor resolución lateral y menor frecuencia de pulso. No obstante, los avances en el procesado de la imagen, particularmente el segundo armónico ha mejorado la calidad de las mediciones en este modo. El 2D suele emplearse en los pacientes con enfermedad cardiovascular en los que la forma del VI puede jugar un papel crítico en la estimación de masa. Los planos empleados en el modo 2D son paraesternal y apical, dependiendo de la fórmula empleada. El modo M orientado mediante el modo 2D ha sido el mas comúnmente empleado en la medición de la MVI, obteniéndose las imágenes perpendicularmente al eje longitudinal, ligeramente por encima del nivel de músculo papilar. La preferencia por este método se basa en la facilidad técnica y su disponibilidad en el momento en el que fueron realizados la mayoría de los estudios. Hoy en día, la variabilidad atribuible a la medición durante y tras el procedimiento que existían en equipos antiguos han disminuido considerablemente debido a la imagen digitalizada. A pesar de ello, se considera que el modo M puede infraestimar la MVI hasta en 20 gramos. Dado que el modo 3D es el único método ecocardiográfico que mide directamente los volúmenes, se puede considerar como un método apropiado para medir la MVI. Sin embargo, son pocos los estudios que han determinado su utilidad práctica, viabilidad y valor pronóstico en entornos clínicos a gran escala. De ahí que en las últimas guías de la ASE para la cuantificación de las cavidades cardiacas138 se ha establecido que los valores disponibles sobre la MVI medida por ecocardiografía ! ! 55! 3D en sujetos normales no son suficientes para establecer unos valores de referencia. Además, los continuos avances en resolución temporal y espacial de la ecocardiografía 3D influirá también en los valores normales y en la variabilidad de las medidas. 1.7.1.2.2.1. Medición en modo 2D Se basa fundamentalmente en la fórmula de área-longitud y en el modelo de elipse truncada, como fue descrito en 1989 en el documento de la American Society of Echocardiography (ASE) de cuantificación del VI. Ambos métodos han sido validados en animales y comparando ecocardiogramas premórbidos con el peso del VI medido en estudio necrópsico. Se fundamentan en la medida del área miocárdica a nivel del músculo papilar. Se traza el epicardio para obtener el área total (A1) y el endocardio para el área 2 (A2). El área miocárdica se calcula mediante la diferencia: Am=A1-A2. Asumiendo un área circular, el radio sería: b=√A2/π y secundariamente puede calcularse el grosor medio de pared: t= √A1/π-b. La MVI puede calcularse con cualquiera de las fórmulas descritas en la figura 8. En presencia de alteraciones extensas de la contractilidad segmentaria puede utilizarse el método biplano de Simpson, aunque éste depende de la correcta definición del epicardio y endocardio, lo cual no siempre en sencillo. Fig.8. Dos métodos de estimación de la MVI basada en la fórmula área-longitud y modelo de la elipse truncada, desde el plano paraesternal eje corto (izquierda) y apical cuatro cámaras (derecha). ! ! 56! 1.7.1.2.2.2. Medición en modo M Las señales de ultrasonidos son remarcadas donde las superficies cambian de densidad, permitiendo la definición de los límites entre las diversas capas de tejido. La inclusión o exclusión de estos ecos de la interfase de la cavidad ventricular o pared miocárdica puede provocar discrepancias en la medida global (Fig.9). La medición inicial estándar en modo M recomendaba la inclusión de los bordes como parte del septo interventricular (SIV) y la exclusión del borde epicárdico de la pared posterior141: MVI (Troy)= 1.05 ([DTDVI + PP + SIV]3 - [DTDVI]3) gramos (g). Investigadores de la universidad de Pensilvania desarrollaron un criterio (la Convención Penn), según el cual los bordes no eran incluidos en la medida del grosor parietal pero sí eran considerados como parte de la cavidad ventricular142: MVI (Penn): 1.04 ([DTDVI + PP+ SIV ]3 ) – 13.6 g. Este criterio infraestimaba la MVI comparada con la valoración en modo M realizada por la ASE. Esta última es la más aceptada en cuanto a definición de bordes, convirtiéndose en la recomendación estándar para las estimaciones en modo M y utilizando el borde inicial de cada capa143: MVI (Ase) = 0.8 x {1.04[(DTDVI + PP +SIV)3 – (DTDVI)3]} +0.6 g. Esta fórmula es apropiada para pacientes sin excesiva distorsión de la geometría ventricular (por ejemplo paciente hipertensos). Dado que esta fórmula requiere la elevación al cubo de la medición inicial incluso errores pequeños pueden magnificarse. Con respecto a estas fórmulas, deben señalarse ciertas limitaciones: los estudios de necropsia en los que están basados tienen un tamaño de muestra limitado, las fórmulas pueden no ser adecuadas en caso de ventrículos con morfología alterada en los que es preferible el modo 2D, los valores de corte pueden ser diferentes según la fórmula empleada y la correlación de la estimación de la masa por ecocardiografía con el estudio necrópsico puede ser tan solo moderada, tal y como se demuestra en un estudio postmortem realizado por Bachenberg y cols.144, en el que compara la estimación de la MVI por ecocardiografía-modo M (según formulas de Penn y ASE) con la MVI en estudio postmorten, objetivándose un coeficiente de correlación de 0.58-0.67. La desviación era mayor cuanto mayor era la MVI. ! ! 63! covariables relevantes (edad, TA, tratamiento antihipertensivo, niveles de colesterol total, DM, IMC y la presencia de soplo cardiaco en exploración física de grado >2). La tasa de eventos cardiovasculares o muerte por cualquier causa fue mayor en los pacientes con HVI concéntrica con respecto a pacientes con geometría normal. En varones, la HVI concéntrica comparada con la geometría normal se asoció a una OR de 2,1 (IC 95%: 1.5-3.1) para eventos cardiovasculares y una OR de 2.1 (IC95%:1.33.4) para mortalidad por cualquier causa. En el caso de la mujeres, la HVI concéntrica se asoció a una OR de 1.6 (IC 95%: 1.9-2.6) para eventos cardiovasculares y de 1.5 (IC 95%: 0.9-2.5) para mortalidad por cualquier causa. El ajuste por MVI además del resto de covariables, atenuó de forma importante la asociación entre el patrón geométrico y el pronóstico, dejando de existir diferencias estadísticamente significativas entre los patrones geométricos y eventos adversos tanto en hombres como en mujeres162. Los autores concluyen que en población libre de enfermedad cardiovascular, el conocimiento de los patrones geométricos aporta poca información pronóstica, mas allá de la proporcionada por la MVI y los factores de riesgo cardiovascular clásicos. Verdecchia y cols. diseñaron un estudio para determinar el valor pronóstico independiente de la geometría ventricular (HVI concéntrica vs excéntrica) en pacientes hipertensos con MVI mayor o igual a 125 g/m2. La tasa de eventos cardiovasculares fue de 2.20 y 3.34 /100 pacientes/año en hipertrofia excéntrica y concéntrica respectivamente (p no significativa). La edad >60 años y la MVI > 145g/m2 fueron predictores independientes de mal pronostico, mientras que la geometría ventricular no. La tasa de eventos fue de 1.38 en pacientes con MVI <145g/ASC y de 3.98/100 pacientes/año en pacientes con MVI >145g/ASC (riesgo relativo ajustado por edad de 2.7; IC95%: 1.03-6.63, p=0.015). Los autores concluyen que en pacientes hipertensos con HVI establecida, la MVI pero no el patrón geométrico proporciona información pronostica independiente de factores de riesgo convencionales163. Aunque el papel pronostico adicional de los patrones geométricos es menor de lo que inicialmente se pensó, su clasificación permite la identificación de un proceso adaptativo. El remodelado concéntrico podría relacionarse con una adaptación fisiopatológica específica, particularmente relacionada con el metabolismo glucídico e insulínico. Sundstrom y cols., en un estudio de cohortes, investigaron la relación entre la geometría ventricular y el síndrome de resistencia a la insulina en una población de 475 varones hipertensos con una media de edad de 71 años. Era considerada una geometría normal aquella con GRP<0.44 y MVI< 150g/m2. El GRP se relacionó de forma significativa con diversos componentes del síndrome de resistencia a la insulina ! ! 64! (insulina en ayunas, gap insulínico, proinsulina, ácidos grasos no esterificados, triglicéridos, test de tolerancia oral a la glucosa) y tan solo la presión sistólica de 24horas, la insulinemia tras sobrecarga oral de glucosa y la frecuencia cardiaca se relacionaron de forma significativa con el índice de MVI. Comparando sujetos con parámetros geométricos diversos (remodelado concéntrico, geometría normal, HVI concéntrica y excéntrica) observaron que la frecuencia cardiaca de 24 horas, el test de tolerancia oral a la glucosa y niveles de insulina, el índice muñeca-cadera y el índice de masa corporal (IMC) eran significativamente mayores (p<0.005) y el gap insulínico significativamente menor (p<0.01) en el grupo con remodelado concéntrico que en el grupo de geometría normal. La medición de tensión arterial durante 24 horas fue significativamente mayor en el grupo con HVI concéntrica con respecto al grupo con geometría normal. Los autores concluyen que varios componentes del síndrome de resistencia a la insulina se relacionan con el GRP y remodelado concéntrico pero en menor medida con la HVI en una población de varones de edad avanzada164. De cualquier modo, la clasificación geométrica, puede aportar una información valiosa para comprender los procesos adaptativos, más allá de la proporcionada por la HVI. 1.7.1.3. Diagnóstico por Resonancia Magnética Nuclear (RMN) Cardiaca La RMN se considera la técnica de referencia para cuantificar la MVI, el grosor de pared y las dimensiones de las cavidades cardiacas con la mayor precisión y reproducibilidad de todas las técnicas no invasivas. Se adquieren múltiples cortes desde el anillo valvular mitral hasta el ápex utilizando la Secuencias de cine: True FISP (true fast imaging with steady-state precession sequence). Los volúmenes y MVI se calculan definiendo y sumando los contornos epicárdicos y endocárdicos en telesístole y telediástole. No se requieren supuestos geométricos y el hábito corporal no es una limitación, lo cual hace que sea una técnica precisa incluso en corazones con distorsión geométrica. Dada la excelente resolución de contraste entre la sangre y el miocardio proporcionado por la secuencia FISP, los bordes endocárdicos y epicárdicos son fáciles de definir y la masa y volúmenes ventriculares pueden determinarse con una variabilidad del 5%, lo que supera con creces la aportada por la ecocardiografía165. Por esta razón, los estudios que utilizan esta técnica para la medición de volúmenes y MVI necesitan cohortes de menor tamaño, dada la detección precisa de grados pequeños de cambios. Como inconvenientes destacan la baja disponibilidad y la moderada complejidad, lo que hace que no pueda ser considerada ! ! 65! como prueba de rutina en un numero no despreciable de laboratorios. En la Tabla 7 quedan reflejadas las ventajas y desventajas de los diferentes métodos de medición de la MVI. Tabla 7. Ventajas y desventajas de ECG/ETT/RMN en la medición de la MVI 1.7.2. Influencia de factores adicionales en la determinación de la MVI e HVI Además del sexo y la superficie corporal, factores por los que habitualmente se ajusta y/o se estratifica la MVI, existen otros factores constitucionales que pueden inducir cambios en la MVI. Algunos de ellos están fisiopatológicamente implicados en la HVI y por tanto interaccionan entre sí, limitando la interpretación del papel independiente de cada uno. 1.7.2.1. Sexo La MVI es mayor en varones que en mujeres, independientemente del tamaño corporal y aumenta con el tamaño corporal. El estudio Framingham sobre el espectro de HVI en una muestra de población general (510 varones y 855 mujeres de la cohorte original y 1718 varones y 892 mujeres descendientes) publicado por Savage y cols., demostró ciertas diferencias por sexo a este respecto: un mayor rango de índice de MVI en varones, una mayor prevalencia de HVI en varones con respecto a las mujeres en edades jóvenes (8.6% vs 6.6%), una menor prevalencia en la cohorte original (23.7% vs 33%), una probabilidad 3-4 veces mayor en mujeres de presentar HVI electrocardiográfica en presencia de índice de MVI>200g/m2 y una transición en la prevalencia de HVI excéntrica sin dilatación como patrón dominante a una HVI concéntrica a la edad de 40-59 años en mujeres frente a la edad de 30-49 años en varones166. Levy y cols. en un estudio sobre prevalencia y factores de riesgo de HVI detectada ecocardiográficamente también en población Framingham (4976 pacientes, ! ! 66! de 17 a 90 años), describieron una prevalencia de HVI de 16% en varones y 19% en mujeres, con un incremento dramático con la edad (p<0-001) hasta un 33% en varones y 49% en mujeres por encima de los 70 años. En el análisis multivariante, la edad, TA, obesidad, enfermedad valvular e infarto de miocardio se asociaban a la MVI en ambos sexos117. Concretamente la edad implicaba un incremento del riesgo de un 15% en varones y de un 67% en mujeres por cada incremento de 10 años de edad. Las diferencias en la MVI atribuidas al sexo, independientemente de los aspectos relacionados con la superficie corporal, pueden tener implicaciones fisiopatológicas. Parece que las mujeres tienen una repuesta hipertrófica aumentada a la sobrecarga de presión, incluso tras corregir por la superficie corporal. Este patrón adaptativo ha sido también demostrado en animales. La implicación pronóstica desfavorable de esta respuesta fue sugerida por Liao y cols. que encontraron un riesgo de muerte 5 veces mayor asociado a HVI ajustada por ASC en mujeres, comparando con el riesgo de HVI en varones. Sin embargo, a pesar de emplear puntos de corte diferentes para HVI por sexos, no se realizó ajuste adicional por obesidad149. 1.7.2.2. Obesidad La obesidad es factor pronóstico independiente de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Asimismo, se ha demostrado que la obesidad se asocia de forma independiente a la MVI, particularmente en poblaciones con alta prevalencia de hipertensión y otros factores de riesgo metabólicos. Ya el estudio Framingham demostró una fuerte asociación entre la obesidad y la prevalencia HVI y una relación entre la severidad y duración de la obesidad, reflejada por la edad y la HVI. Del mismo modo, también existiría una interacción aditiva entre la HTA y la HVI, de forma que en ambos sexos, la HVI se incrementaba 17 veces desde el grupo con TA más baja (<110mmHg en mujeres y <120mmHg en varones) y menor IMC (<22kg/m2 en mujeres y <24 kg/m2), al grupo con mayor TA (>140mmHg en ambos sexos) y mayor IMC (>26 kg/m2 en mujeres y >29 kg/m2 en varones). Al igual que la edad y la TA, la obesidad sería un factor independiente de HVI en ambos sexos, con un incremento del 47% en varones y 51% en mujeres por cada incremento de 2kg/m2 en el IMC117. El estudio HyperGEN demostró cómo la adición progresiva factores de riesgo tales como obesidad, DM e hipercolesterolemia se asociaban con una mayor masa ajustada por altura2.7 (y no a la MVI ajustada por ASC o por masa libre de grasa) independientemente de la HTA y de otras covariables biológicas importantes (edad, ! ! 67! raza, sexo, tratamiento antihipertensivo). Por otra parte, en pacientes hipertensos con factores de riesgo cardiovascular (FRCV), la prevalencia de HVI (medida por MVI/ altura2.7) era mayor de forma significativa tanto en pacientes con obesidad (p: 0.0001) como en pacientes con obesidad y otro FRCV asociado (DM+obesidad, p: 0.001; colesterol+obesidad, p: 0.008; DM+colesterol, p: no significativa), en relación a los pacientes hipertensos sin FRCV. La prevalencia de HVI se asociaba de forma independiente con la edad avanzada, presencia de HTA, distribución central de la grasa y raza negra. Curiosamente, la probabilidad de HVI en pacientes normotensos con 2 o mas FRCV era tan alta como en pacientes hipertensos sin ningún FRCV añadido. La obesidad, por tanto, jugaría un papel fundamental en esta asociación167. Otros autores como Iacobellis y cols.168 describen que la obesidad “no complicada” (con tolerancia a la glucosa, TA y lípidos plasmáticos en rango de normalidad) no constituye un factor de riesgo para HVI cuando se ajusta por ASC o por altura2.7. Sin embargo, la obesidad habitualmente produce complicaciones y se acompaña de otros FRCV. El ajuste de la MVI por la altura 2.7 minimiza la interferencia de la obesidad en la estimación de la masa. 1.7.2.3. Edad La MVI aumenta progresivamente con la edad, particularmente el grosor parietal, tanto en pacientes hipertensos como en normotensos. El estudio Framingham evaluó a 4796 pacientes (rango de edad: 17-90 años) en los que se detectó ecocardiograficamente HVI en 356 varones (16%) y en 513 mujeres (19%) tras ajuste de la MVI por altura. La prevalencia de HVI aumentaba 10 veces en pacientes mayores de 70 años en relación a los menores de 30 (48.9 vs 4.6%, p<0.001). El análisis multivariante mostró que esta asociación persistía independientemente de otras variables como la TA, obesidad y enfermedad coronaria o valvular. La asociación independiente de la edad con la HVI era significativa en ambos sexos, con un 15% de incremento del riesgo en varones y un 67% de incremento de riesgo en mujeres por cada incremento de 10 años de edad. La prevalencia aumentaba de forma dramática con la edad, afectando al 33% de varones y el 49% de mujeres mayores de 70 años117. Sin embargo, Dannenberg y cols. demostraron que la MVI no aumentaba con la edad en una muestra de sujetos sanos (no obesos ni hipertensos, sin enfermedad cardiovascular ni medicación para enfermedad cardiopulmonar) del estudio Framingham. De la década de 20-29 años a la década de 70-79, la MVI ajustada por ! ! 68! altura disminuía de 102 a 96g/m (-6%, p: no significativa) en este subgrupo de sujetos sanos, y aumentaba de 106 a 133g/m (+25%) en el grupo total. En el análisis multivariante del subgrupo sano, la MVI se asociaba de forma significativa al IMC y a la altura (p<0.001) tanto en varones como en mujeres, y sin embargo la tensión arterial sistólica no se asociaba a la MVI en ningún sexo y la edad sólo se relacionaba con la MVI en mujeres (p<0.001). Incluso el coeficiente de edad en mujeres era mucho menor en el subgrupo sano que en el grupo total (3,6 vs 9 g/10años de edad). Estos autores sugieren que la MVI permanece relativamente estable con la edad en ausencia de otros FRCV169. De Simeone y cols. evalúan los efectos de la edad en el GRP en 766 sujetos no obesos ni hipertensos de 1-85 años de edad y en 331 pacientes italianos hipertensos. El GRP se incrementaba progresivamente con la edad, en 0.005/año de edad hasta los 17 años y en 0.002/año a partir de dicha edad (p<0.0001). Tras ajustar el GRP a la edad mediante coeficiente de regresión se calcularon los percentiles 90 y 95% del GRP en jóvenes y adultos (0.41 y 0.43 respectivamente en adultos y 0.36 y 0.38 respectivamente en jóvenes). Comparando con el punto de corte tradicional para patrones geométricos (GRP≥0.43), el GRP normalizado identificó un mayor porcentaje de pacientes con patrón geométrico concéntrico (p<0.0001). Los autores concluyen que es recomendable definir la presencia de HVI concéntrica mediante la combinación de MVI elevada con el GRP ajustada por edad170. Gardin y cols., en el Cardiovascular Health Study incluyeron parámetros ecocardiográficos de MVI y función sistólica de VI en 5201 pacientes (edad≥65 años) y encontraron que la MVI aumentaba con la edad (p<0.0001) pero tras ajuste por peso corporal el efecto era modesto (<1 gramo de aumento por cada año de vida)171. A pesar de los resultados contradictorios de los estudios mencionados parece prudente ajustar por edad en aquellos trabajos relacionados con MVI e HVI. 1.7.2.4. Raza Se ha descrito con frecuencia una mayor prevalencia de HVI en pacientes afroamericanos con respecto a los caucásicos tanto en estudios basados en electrocardiografía como en ecocardiografía. Se ha visto también cómo la HVI incrementa el riesgo de diversos eventos clínicos tales como insuficiencia cardiaca, ictus, arritmia y mortalidad. Por tanto, entender las disparidades étnicas de la HVI tiene relevancia e implicaciones en salud pública, en cuanto a los intentos de prevención de esta patología que deberían realizarse especialmente en pacientes de raza negra. ! ! 69! En 1998 Deveraux y cols. realizaron un metaanálisis de 9 estudios ecocardiográficos previos, acerca de las diferencias en la prevalencia de HVI entre pacientes hipertensos de raza blanca o negra. Concluyeron que los pacientes de raza blanca tenían mayor grosor de pared pero no mas MVI172. No obstante, los estudios en los que estaba basado este metaanálisis tenían un bajo número de pacientes y por tanto escasamente representativos de la población general. En otro estudio publicado por Chapman y cols., de 408 pacientes hipertensos (271 de raza negra y 137 de raza blanca) se encontró una mayor prevalencia de HVI en pacientes negros (50.4%) con respecto a los blancos (32.8%; p<0.001). La MVI indexada por ASC fue significativamente mayor en los pacientes de raza negra (127.6+2.74 vs 110.9+ 1.92 g/m2, p: 0.0001). Igualmente, el grosor de pared posterior y de SIV fueron significativamente mayores en el grupo de raza negra (p: 0.0009 y p: 0.0001 respectivamente)173. A diferencia de estos resultados, en un estudio con 332 pacientes blancos y 112 negros, todos ellos participantes del Hypertension Optimal Treatment Study, no hubo diferencias significativas en cuanto a la raza y MVI ajustada por superficie corporal174. Otro estudio epidemiológico prospectivo, el Cardia (The Coronary Artery Disease Risk Development in Young Adults), encontró una mayor MVI en pacientes de raza negra en una cohorte aproximada de 4000 sujetos (varones de raza negra: 176±42g; varones de raza blanca: 169±40g; mujeres de raza negra:135±38g; y mujeres de raza blanca: 125±33g). Tras ajustar por covariables (altura, grosor de pliegue subescapular, altura, TA, consumo de alcohol, función pulmonar, actividad física, colesterol total e historia familiar de HTA), la MVI seguía siendo mayor en varones negros que en blancos (P<0.0001) y en mujeres negras que en blancas (p<0.002)175. Además, la extensión del estudio CARDIA a 10 años realizado en 669 individuos de raza negra y 949 de raza blanca demostró una mayor prevalencia de HVI (MVI>51g/m2.7) en pacientes de raza negra (p<0.0001)176. La proporción global de pacientes con HVI era no obstante escasa (2% de la cohorte), lo que cuestionaba la fuerza de los resultados. El estudio ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities Study) comunicó los hallazgo ecocardiográficos en 1730 sujetos de raza negra. La HVI era extremadamente prevalente, con un rango entre un 35% (definida por MVI indexada por ASC) al 56% (definida por MVI indexada por altura2.7). La HVI era incluso más ! ! 70! prevalente en mujeres hipertensas (64-79%). Sin embargo, considerando que la población era enteramente de raza negra no fue posible determinar si existía disparidad étnica en esta comunidad177. El estudio de cohortes de Kizer y cols, comparando 1060 pacientes negros y 580 pacientes blancos, encontró también diferencias sustanciales en cuanto a estructura cardiaca, incluyendo una mayor MVI (173.9±30.9g versus 168.3±24.3g, p= 0.006) y un mayor grosor septal (0.355±0.055g versus 0.340±0.055g, p<0.001) en pacientes de raza negra, tras ajustar por variables clínicas y hemodinámicas (índice cardiaco, índice de resistencias periféricas e índice presión de pulso/gasto cardiaco). La presencia de HVI determinada por MVI ajustada por altura2.7 o ASC también fue superior en la raza negra que en la blanca (OR: 1.80, IC95%: 1.29-2.51; y OR: 2.50, IC 95%: 1.58-3.96, respectivamente), lo cual se cumplió también para la geometría concéntrica (OR: 2.28; IC95%: 1.22-4.25). A su vez, el diámetro interno del ventrículo izquierdo (VI) fue menor en el grupo de raza negra, confirmando el predominio del patrón concéntrico y no excéntrico, que sería el esperable si la HVI fuese atribuido a la HTA178. Otro interesante estudio, el estudio Dallas (publicado por Drezner y cols.), compara la prevalencia de HVI entre dos grupos étnicos (1335 pacientes de raza negra y 858 de raza blanca) valorada por Resonancia Magnética (RMN) ajustando a los FRCV clásicos y a la composición corporal medida mediante densitometría de energía dual. Los criterios de HVI por RMN cardiaca ajustados por sexo (percentil 97.5%) fueron MVI/ASC: 89 g/m2 (mujeres) y 112 g/m2 (varones); MVI (altura2.7): 39 g/m2.7 (mujeres) y 48 g/m2.7 (varones) y MVI/masa libre de grasa: 3.7 g/kg (hombres y mujeres). La HVI, indexada por ASC (p<0.001), masa libre de grasa (p= 0.002) o altura2.7 (p<0.001) fue 2-3 veces mas prevalente en mujeres de raza negra vs mujeres de raza blanca. Se obtuvieron similares resultados al comparar varones negros y blancos cuando la MVI era indexada por ASC o altura2.7 (p<0.001) o indexada por masa libre de grasa (p= 0.05). La disparidad étnica en cuanto a prevalencia de HVI se mantenía tras ajustar, en modelo multivariante, por masa grasa, masa libre de grasa, TAS, edad, sexo y medidas de estatus socioeconómico179. 1.7.3. Factores clínicos relacionados con HVI 1.7.3.1. Presión arterial y HTA La enfermedad cardiaca hipertensiva es una constelación de alteraciones que ! ! 71! incluye la HVI y la disfunción sistólica y diastólica y sus manifestaciones clínicas incluyen la arritmias y la insuficiencia cardiaca. Numerosos estudios han relacionado de forma inequívoca HTA y HVI (determinada por MVI>143g/m en varones y >102g/m en mujeres). El estudio Framingham ya demostró una asociación continua entre la TA y la HVI, desde valores de TAS<140mmHg considerados normales (ajustado por edad, p<0.001 en ambos sexos). Ajustando por otras variables (tratamiento antihipertensivo, IMC, infarto previo, angina o enfermedad valvular), la TAS era variable independiente de HVI en ambos sexos, con un 43% de incremento de riesgo de padecer HVI en varones y un 25% en mujeres por cada incremento de TAS de 20mmHg117. Tingleff y cols., estiman la prevalencia de HVI en una población de pacientes hipertensos (358) frente a un grupo de pacientes normotensos (194). De forma global, la prevalencia de HVI (MVI>134g/m2 en varones, >102g/m2 en mujeres) fue del 14/20% en varones/mujeres respectivamente en la población normotensa y del 25/26% en hipertensos (p<0.01). Tras ajuste por edad y sexo, la prevalencia de HVI entre hipertensos y normotensos fue significativamente diferente únicamente el grupo de 65 años de edad (p<0.02 para varones y p<0.05 para mujeres)180. La prevalencia de la HVI varia con la severidad de la HTA, con un rango que oscila entre <20% en sujetos con HTA leve frente a casi un 100% en pacientes con HTA severa o complicada118. Hammonds y cols. estudiaron la prevalencia de HVI en población general, incluyendo 160 normotensos y 461 hipertensos (145 con HTA borderline definida como TAS: 140-159 o TAD: 90-94mmHg y 316 con HTA sostenida: TAS≥160mmHg o TAD≥95mmHg). Los criterios de HVI utilizados fueron: MVI>134g/m2 para varones y MVI>110g/m2 para mujeres. La prevalencia de HVI de acuerdo a estos criterios se estimó en un 3.1% el en grupo normotenso, frente a un 12% y un 20% en los grupos de pacientes con HTA borderline y HTA sostenida respectivamente. Estos dos últimos grupos presentaron una MVI mayor con respecto a los pacientes normotensos (p= 0.0001). En el análisis multivariante, las cifras mayores de TA junto al hábito tabáquico se correlacionaron con la HVI en los pacientes normotensos, mientras que la edad fue el único factor asociado a la HVI en pacientes con HTA borderline. En pacientes con HTA sostenida, el sexo masculino, los bajos niveles de renina plasmática y la elevación en sangre de urea nitrogenada se asociaron de forma significativa a la HVI. Es destacable que entre los pacientes con HTA sostenida, aquellos con HVI tenían un gasto cardiaco mayor (p<0.05) asociado a una menor actividad de renina en plasma (p<0.005) y una menor excreción de potasio (p<0.005) que los pacientes sin HVI181. Los cambios patológicos presentes en pacientes con enfermedad cardiaca ! ! 72! hipertensiva incluyen un incremento en el tamaño de los miocitos, alteraciones en la matriz extracelular con acúmulo de fibrosis y anomalías en la vasculatura coronaria intramiocárdica incluyendo la hipertrofia de la media y la fibrosis perivascular182,183. Los mecanismos responsables de la progresión a la HVI no son solo la respuesta al estrés mecánico por la TA elevada sino también la influencia neurohormonal, de factores de crecimiento y citoquinas. Por otra parte, existe una gran variabilidad individual en el crecimiento de la MVI en respuesta a la HTA. Como hemos visto en apartados anteriores, los pacientes de raza negra presentan un mayor incremento de la MVI178 en relación a los pacientes de raza blanca así como una más severa disfunción diastólica184. Por otra parte, estudios como el Strong Heart Study, que utilizan modelos multivariantes con ajuste por factores de riesgo clásicos (que incluyen la TA), explican solo el 50% de la variabilidad de la MVI determinada ecocardiográficamente153 y el 6068% determinada por RMN185. Esto datos sugieren la presencia de otros factores de riesgo, como los factores genéticos, que podrían modular la respuesta de la MVI a la HTA. Probablemente existan múltiples variables implicadas, cada una de las cuales contribuya de forma moderada al desarrollo de la HVI. Hay evidencia de que la HVI relacionada con la TA se asocia de forma mas estrecha con la media de TA durante 24 horas y con la variación de la TA que con las mediciones en consulta de la TA. Fagard publica en 1995 un metaanálisis sobre la relación entre la medición ambulatoria de la TA (24 horas) y la medición de la TA en consulta con la MVI. El coeficiente de correlación entre MVI y la medición ambulatoria de la TAS era de 0.50, significativamente mayor al coeficiente de correlación entre MVI y medición de la TA en consulta (0.35, p<0.001). También la diferencia era significativa para la tensión arterial diastólica (TAD) (p= 0.01). Sin embargo, también señala este autor que en aquellos estudios en los que se realiza un número adecuado de mediciones en consulta y en condiciones correctamente estandarizadas (en reposo, decúbito supino, en la misma franja horaria…) la relación MVI-medición ambulatoria de la TA no es superior a la relación MVI-medición de TA en consulta186. De hecho, este mismo autor publica un estudio en el que apunta que el incremento en el numero de medidas refuerza la relación de medición de la TA en consulta con la MVI y el grosor de pared (coeficiente de relación: 0.56-0.58 para 10 determinaciones) e, inversamente, disminuye el poder predictivo adicional de la medición de 24 horas (únicamente la TAD de 24 horas añade información sobre la medición en consulta; p<0.05)187. A pesar de estos datos, la TA medida tanto en consulta como de forma ambulatoria, explicaría tan sólo entre el 10-25% de la variación de la MVI. Es más, Lauer y cols. determinan la relación entre la MVI ajustada por altura y la media de TAS durante 30 años en 451 ! ! 79! adaptación fisiológica a la sobrecarga cardiaca promovida con el ejercicio, pero, como tantas otras variables biológicas, parece tener una distribución de «curva en J», ya que se ha identificado que el remodelado excesivo, especialmente el estructural, está estrechamente ligado con las principales enfermedades cardiacas graves relacionadas con el deporte. Por lo tanto, el gran reto para los profesionales implicados en el seguimiento de los deportistas es identificar el momento en que la adaptación cardiaca al ejercicio empieza a suponer un riesgo, pudiendo provocar una complicación cardiaca grave206. Es importante destacar que la mala adaptación cardiaca al ejercicio solo ocurre en un pequeño porcentaje de deportistas. Otros factores como el nivel de lípidos en sangre, función pulmonar, FC y hematocrito has sido implicados, aunque con cierta inconsistencia entre los diferentes estudios. 1.7.4. Patogénesis de la HVI El remodelado cardiaco se define como la alteración en la estructura (dimensiones, masa o forma) del corazón en respuesta a una sobrecarga hemodinámica o un daño cardiaco en asociación con activación neurohormonal. El remodelado puede ser fisiológico, como ocurre durante el embarazo o en el corazón del deportista o patológico, desencadenado por una sobrecarga de presión (HTA, estenosis aórtica), sobrecarga de volumen (insuficiencia valvular) o daño miocárdico (infarto, miocarditis o miocardiopatía dilatada)207. La HVI patológica se asocia a fenotipos estructurales y moleculares distintos a los de la HVI fisiológica (Tabla 8). De hecho, la respuesta del cardiomiocito a la sobrecarga de presión no debe considerarse como una simple hipertrofia adaptativa sino como una consecuencia nociva y además, en términos de estructura miocárdica, la HVI no es solo una hipertrofia del cardiomiocito sino un remodelado global208. Fisiológica Patológica Condiciones Embarazo Crecimiento postnatal Actividad física Sobrecarga de presión Sobrecarga de volumen Daño miocárdico Estímulos Factores de crecimiento peptídicos Sobrecarga física Activación neurohormonal Cambios en cardiomiocito ! ! 80! Receptor Vías señalización Homeostasis del calcio Expresión de genes fetales Apoptosis RTK GPCR Pl3K-Akt Preservada Relativamente normal Normal Gαq/PCL Alterada Regulada al alza Estimulada Cambios no cardiomiociticos Matriz extracelular Vasos intramiocárdicos Normal Normal Fibrosis Remodelado arteriolar Rarefacción capilar Aspectos clínicos Función cardiaca Asociación con IC Incidencia de Arritmia Reserva coronaria Incremento mortalidad Regresión completa Normal/aumentada No Normal Normal/aumentada No Habitual Deprimida a largo plazo Si Aumentada Reducida Si Habitualmente no Tabla 8. Diferencias entre las manifestaciones fisiológicas y patológicas de la HVI. GPCR: receptor de la proteína G; Pl3K-Akt: Fosfatidilinositol 3’Quinasa-Akt; RTK: receptor tirosinquinasa La sobrecarga de presión implica un remodelado concéntrico con o sin incremento global de la MVI209. Se caracteriza por un incremento en el grosor de la pared en relación al tamaño de la cavidad e implica una aposición de los sarcómeros en paralelo y un incremento en el grosor de los cardiomiocitos. La sobrecarga de volumen o ejercicio isotónico conlleva una hipertrofia excéntrica caracterizada por un incremento de la masa y del tamaño de la cavidad. El grosor relativo de pared puede ser normal o estar aumentado o disminuido, y en ella los sarcómeros se posicionan en serie y con incremento individual de la longitud de los miocitos. En el caso del infarto de miocardio, el tejido cicatricial incrementa el volumen ventricular e implica una sobrecarga de presión/volumen sobre las zonas no infartadas, produciendo una hipertrofia concéntrica y excéntrica. ! ! 81! Las diferentes causas del remodelado cardiaco comparten vías comunes bioquímicas, moleculares y mecánicas. El miocito es la célula cardiaca implicada en mayor medida, pero también intervienen el intersticio, los fibroblastos, el colágeno y la vasculatura coronaria. 1.7.4.1. Respuesta del cardiomiocito a la sobrecarga de presión Uno de los principales componentes de la respuesta del cardiomiocito a la sobrecarga de presión es el enlentecimiento de la velocidad máxima de acortamiento, con una disminución del calor producido por gramo de tensión activa durante la contracción210. Los datos termodinámicos han sugerido que esta reducción se debe a un menor reclutamiento de los puentes de miosina. A nivel del miocito esa disminución de la velocidad de acortamiento puede ser beneficiosa al permitir la contracción de la fibra cardiaca a un coste de energía normal, pero a nivel del VI, esta disminución de la velocidad puede ser el primer paso que lleve a la disfunción ventricular211. Otro componente de la respuesta del cardiomiocito incluye las modificaciones cuantitativas que llevan a un incremento en el tamaño de la célula, lo cual multiplicará las unidades contráctiles y, de acuerdo a la Ley de Laplace, normalizará el estrés de pared y preservará la función ventricular. Sin embargo, varios estudios han demostrado que evitando la respuesta hipertrófica no se produce disfunción ventricular e incluso la modificación la estructura ventricular y el progresivo aumento del número de fibras puede contribuir al problema y causar disfunción ventricular por cuestión meramente anatómica212. A su vez, durante la sobrecarga de presión se produce una desviación del sustrato oxidativo, desde los ácidos grados a los carbohidratos213. Aunque la glucosa es más eficiente en términos de coste de energía, si consideramos, por ejemplo, el palmitato, la oxidación de una molécula de acido graso implica un rendimiento mucho mayor (ATP:129) que en el caso de la glucosa (ATP:36)214. Como consecuencia, el corazón hipertrófico es un órgano comprometido energéticamente, con una disminución en la producción de ATP. Por otra parte, la disminución en la oxidación de ácidos grasos puede causar la acumulación inapropiada de lípidos en el cardiomiocito hipertrofiado, resultando en disfunción contráctil y eventualmente en muerte celular215. Algunos estudios sugieren que la regulación a la baja del receptor alfa activado multiplicador del peroxisoma (receptor nuclear que regula el metabolismo lipídico incrementando la transcripción de genes implicados en la oxidación de ácidos grasos) ! ! 82! contribuiría a las alteraciones en la oxidación de ácidos grasos en la hipertrofia patológica de los cardiomiocitos216. Para que todo esto ocurra es necesario que se dé una reexpresión del programa genético fetal del cardiomiocito217. La activación de este programa permite la síntesis coordinada de proteínas, necesaria para incrementar en tamaño del cardiomiocito y el ajuste de las demandas de energía de estas células de mayor tamaño. Estudios recientes han demostrado que en condiciones de sobrecarga de presión tanto los factores neurohormonales como el estiramiento físico estimulan la proteína G heterotrimérica (subunidad Gαq) y la fosfolipasa C, conduciendo a la activación de varias moléculas de señal como: proteínas dependientes de Calcio (calmodulina, calcineurina), proteinquinasas (proteinquinasa C)218 y factores de crecimiento endocrinos (angiotensina II)219, que resultan en una expresión genética alterada con hipertrofia patológica del cardiomiocito. Evidencia directa de la importancia de esta subclase de proteína G heterotrimérica la proporciona el fenotipo de ratón transgénico que selectivamente sobreexpresa el péptido carboxi-terminal de la subunidad G(q)-. Este péptido compite con las proteínas G endógenas, inhibiendo la señalización intracelular de los receptores de la superficie celular ligados. En respuesta a la sobrecarga de presión inducida de forma quirúrgica, los animales transgénicos desarrolla menos HVI comparados con los ratones control220. Hay una serie de factores de transcripción implicados en la activación de genes cardiacos en respuesta a las vías de señalización previamente mencionadas: GATA4, GATA6, Csx/Nkx2.5, factor 2 potenciador del miocito (MEF 2), c-jun, c-fos, c-myc y NFAT221. Además, la evidencia apunta a que la fosforilación e inactivación de las deacetilasas de histona clase II, la subsecuente desrepresión de factores de transcripción incluyendo el factor nuclear de las células T activadas y MEF 2, la regulación a la baja y la pérdida de algunos microRNA 222y la regulación al alza de otros micro RNA juegan un papel importante en la activación del programa genético fetal del cardiomiocito durante la sobrecarga de presión. 1.7.4.2. Estructura miocárdica en el corazón hipertrófico 1.7.4.2.1. Cambios en el miocardio hipertrófico y repercusión clínica Durante las dos ultimas décadas, diversos estudios han demostrado que, mas allá de la hipertrofia del cardiomiocito, en el corazón hipertrófico se desarrollan cambios complejos en la composición del miocardio, responsables del remodelado ! ! 83! estructural del miocardio223. Estudios genéticos han identificado perfiles de expresión de genes en racimo tales como inflamación, reparación tisular, apoptosis y estrés oxidativo que podrían estar implicados en el remodelado cardiaco hipertensivo224. En la microcirculación del miocardio se desarrollan cambios estructurales (p.e. remodelado arteriolar hipertrófico, rarefacción capilar…) que reducen la reserva coronaria y causan isquemia subendocárdica durante ciertas condiciones de alta demanda metabólica, como en el caso de HTA no controlada o taquicardia. Esto puede agravarse por las alteraciones vasculares funcionales que ocurren en la HTA como la vasoconstricción coronaria secundaria a disfunción endotelial debido a una menor disponibilidad de óxido nítrico y el aumento en la rigidez arterial que acelera la presión de pulso aórtico, incrementa la poscarga del VI y disminuye la presión diastólica y la perfusión coronaria225. Otro aspecto reconocido en el corazón hipertrófico es el depósito exagerado de fibras de colágeno I y III, lo que promueve la fibrosis intersticial y perivascular226. La fibrosis intersticial puede ser el resultado de complejas alteraciones que controlan el metabolismo del colágeno por parte de los fibroblastos y de los fibroblastos diferenciados a miofibroblastos bajo la influencia de factores profibróticos como el factor de crecimiento β227. La fibrosis intersticial incrementa la rigidez miocárdica facilitando la disfunción diastólica y la insuficiencia cardiaca diastólica, al igual que heterogeneidad eléctrica en el miocardio que predispone a la arritmogénesis. La fibrosis perivascular sería la repuesta reparativa de los fibroblastos producida por la infiltración local de células inflamatorias debido a la exocitosis endotelial y la adhesión de factores proinflamatorios y profibróticos, como la aldosterona228. La fibrosis perivascular disminuye la distensibilidad de la pared del vaso, contribuyendo a la reducción de la reserva de flujo coronario. La apoptosis de los cardiomiocitos está anormalmente estimulada en el corazón hipertrófico229, especialmente cuando se desarrolla disfunción ventricular, y puede contribuir a la perdida de masa contráctil efectiva a través de dos mecanismos: induciendo la muerte del cardiomiocito o alterando la función de las organelas (p.e. reduciendo la producción mitocondrial de ATP o potenciando la proteólisis del aparato contráctil) en las células viables. La autofagia también es un mecanismo implicado que tiene como objetivo mantener la homeostasis celular en la HVI pero que a la larga puede eliminar elementos celulares esenciales y provocar la muerte celular230. ! ! 84! Todos estos cambios estructurales presentes en el remodelado miocárdico producen un retraso en la activación eléctrica y una alteración en la secuencia excitación-contracción con la consiguiente asincronía231. Esta asincronía mecánica tiene efectos en la perfusión miocárdica regional, en el metabolismo y en las propiedades electrofisiológicas. 1.7.4.2.2. Mecanismos de remodelado miocárdico El remodelado tiene lugar como consecuencia de las respuestas de los cardiomiocitos y de los componentes no cardiomiocíticos del corazón a los estímulos mecánicos dinámicos y neurohormonales157. Estas respuestas probablemente tengan mediadores comunes, aspecto corroborado por la descripción del factor de transcripción relacionado con la miocardina, que media tanto la respuesta al estrés mecánico como a la estimulación neurohormonal determinada genéticamente. Se ha visto también que este factor juega un papel importante en la conversión de los fibroblastos en miofibroblastos en respuesta a factores mecánicos y humorales activados por un programa genético232. Al proceso local de remodelado se añaden factores sistémicos que resultan perjudiciales en dicho proceso, tales como la senectud, la obesidad y la DM. Se ha visto que en las células cardiacas expuestas a altos niveles de glucosa, están incrementados los niveles de la angiotensina II233. Además, las ratas diabéticas también tienen niveles intracelulares elevados de angiotensina II, lo que resulta en un mayor grado de apoptosis celular y fibrosis234. Los pacientes diabéticos presentan un nivel de angiotensina II intracelular en miocardio 3 veces mayor a los pacientes no diabéticos y este nivel se incrementa aún más en los paciente diabéticos e hipertensos235. Respecto al papel de la angiotensina, el hallazgo del desarrollo de HVI independiente de la HTA en ratones transgénicos que sobreexpresan el gen del angiotensinógeno, específicamente en el corazón, podría corroborar el papel de la angiotensina II236. El efecto de la angiotensina II estaría relacionado en parte con el desarrollo de fibrosis miocárdica237. Se han identificado receptores AT1 (receptor 1 de la angiotensina II) en fibroblastos y cardiomiocitos humanos de corazones isquémicos y con cardiomiopatía238. Estos fibroblastos responden a la angiotensina II mediante la síntesis de colágeno inducida por el receptor AT1239, efecto que puede revertirse con los inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina (IECAs). También a través del receptor AT1 la angiotensina estimula la síntesis de proteínas e induce hipertrofia en los cardiomiocitos240. Un interesante estudio realizado en corazones de ratones ! ! 85! desprovistos del receptor AT1 frente a ratones con dicho receptor tras un infarto de miocardio demuestra que los ratones con el receptor AT1, tras 4 semanas del infarto, presentan un remodelado más marcado, con aumento del tamaño del ventrículo, disfunción ventricular y fibrosis. Todos los ratones portadores del receptor desarrollaron insuficiencia cardiaca241. Por otra parte, ratones transgénicos con sobreexpresión del receptor AT1 limitado al cardiomiocito desarrollan remodelado cardiaco sin cambios en la TA242. Lo que no está claro es si este sistema se regula en vivo por la renina liberada in situ o mediante la captación de renina circulante con la consiguiente producción local de angiotensina II243. Es más, aunque la angiotensina II puede promover el desarrollo de HVI relacionado con la sobrecarga de presión, estudios sobre ratones desprovistos de receptor AT1 han demostrado que la actividad de la angiotensina vía este receptor no es esencial para que ocurra este proceso244. Un estudio en humanos evaluando los factores correlacionados con la MVI en 84 sujetos sanos con edades comprendidas entre 16 y 24 años aportó hallazgos compatibles con un papel directo de la angiotensina en el desarrollo de la HVI. El análisis de regresión mostró que la angiotensina II plasmática, la renina y los niveles del enzima convertidor de la angiotensina se correlacionaban de forma significativa con la MVI, siendo el componente más importante la angiotensina II. Esta relación era independiente de la presión arterial sistólica y de la superficie corporal245. La importancia de la angiotensina en el desarrollo de HVI se ha sugerido también de forma indirecta por los siguientes hallazgos: la terapia antihipertensiva con inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina causan mayor regresión de la HVI que los betabloqueantes246 y los pacientes con aterosclerosis renovascular (con angiotensina II presumiblemente elevada) tienen un mayor MVI de forma significativa que individuos control con niveles de TA similar247. El hecho de que la HVI pueda preceder al desarrollo de HTA y que pacientes con grado similar de HTA puedan tener marcadas diferencias en la MVI sugiere que factores genéticos puedan tanto promover como retardar el desarrollo de HVI. Hasta un 60% de la variabilidad la MVI puede deberse a factores genéticos, independientemente de la TA. Se han identificado numerosos genes implicados en el desarrollo del la HVI y entre ellos destacan los polimorfismos de genes que codifican componentes del sistema renina-angiotensina-aldosterona248. El dato de que hombres de mediana edad con genotipo DD del gen del enzima convertidor de la angiotensina, que se asocia a mayores niveles plasmáticos y tisulares de dicho enzima, tengan mayor riesgo de desarrollar HVI es compatible con la importancia de los factores ! ! 86! genéticos y la producción local de angiotensina II en la patogénesis de la HVI249. El aumento de riesgo asociado al genotipo DD se ha extendido a los pacientes sometidos recientemente a transplante renal250. Otra anomalía genética relacionada con el desarrollo de HVI es el polimorfismo del gen del receptor de la bradiquinina 2 (B2BKR). Entre sujetos sometidos a entrenamiento físico, aquellos con una delección 9bp del gen receptor (9+) tenían menor concentración de bradiquinina y del receptor de bradiquinina y un mayor grado de HVI que aquellos sin dicha delección. El grado de HVI era mayor en los pacientes con genotipo DD del gen del enzima convertidor de la angiotensina y con genotipo +9/+9 del gen B2BKR. La regresión de la HVI causada por los inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina podría estar mediada en parte por un incremento en los niveles de quininas251. La sobreexpresión del gen responsable de la proteinquinasa C también ha sido implicada en el desarrollo de la HVI. La proteinquinasa C comprende una familia de serin/treoninquinasas que influyen en gran variedad de funciones celulares: proteínas del sarcolema y retículo sarcoplásmico implicadas en la homeostasis del calcio, proteínas del sarcómero que influyen en la sensibilidad del calcio en la maquinaria contráctil, en la modulación de la expresión de genes cardiacos y en el desarrollo de HVI. En un modelo animal transgénico, la sobreexpresión de la proteinquinasa C en adultos resultó en HVI progresiva y disfunción diastólica252. La sobrecarga crónica de presión juega un papel importante en la sobreexpresión de isoformas fetales de proteínas contráctiles como la cadena pesada de la β-miosina, β-troponina y la α-actina esquelética, responsables de la HVI. A su vez, la sobreexpresión del gen procolágeno conduciría a la síntesis de proteínas de colágeno y a la fibrosis253. Además de factores humorales, hemodinámicos y genéticos, factores relacionados con el sexo y estilo de vida también se han relacionado con la composición miocárdica en la enfermedad cardiaca hipertensiva. Varones y mujeres tienen diferente composición corporal, de ahí que al ajustar la MVI a la masa corporal magra las diferencias en la MVI deberían compensarse. Sin embargo, estudios experimentales y estudios clínicos observacionales y postmortem han sugerido que el remodelado cardiaco es mas benigno en mujeres que en hombres254. Estudios realizados en pacientes portadores de estenosis aortica severa, con el fin de determinar la influencia del sexo en el remodelado han demostrado una mayor HVI ! ! 87! (mayor MVI, GRP, y menores dimensiones sistólica y diastólica de VI) en mujeres, pero también una FEVI preservada en mayor grado que los hombres. También se han descrito diferencias en el remodelado geométrico y un desarrollo más precoz de disfunción ventricular izquierda en un grupo de ratas hipertensas de género masculino, con una mayor FE, IC, y menor volumen diastólico y sistólico de VI en ratas femeninas, con los mismos valores de TA255. La expresión de cadenas pesadas de βmiosina y del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) del factor natriurético atrial fue mayor en las ratas masculinas, mientras que los niveles del ARNm de la calcioadenosin trifosfatasa del retículo sarcoplásmico estaba reducida en ratas masculinas pero no en las femeninas. Por tanto, la diferencia por sexos de la expresión de genes clave implicados en la regeneración del calcio y en la función contráctil en estadios precoces de la sobrecarga de presión podría influir en el desarrollo posterior de disfunción ventricular256. Estas diferencias se deban probablemente a la acción de hormonas sexuales, como los estrógenos, aunque el efecto molecular de dichas hormonas sobre el tejido ventricular no se conozca aun con claridad. Finalmente, algunos estudios han demostrado que una dieta con exceso de sal se asocia a alteraciones exacerbadas de la estructura y función en VI, así como en los riñones, lo cual favorecería el fracaso de dichos órganos vitales257. También se ha demostrado que las dietas occidentales que favorecen el síndrome metabólico también exacerban el remodelado miocárdico en estudios genéticos experimentales realizados en ratas hipertensas258. La relevancia fisiopatológica de estos factores no hemodinámicos es que pueden verse implicados en el desarrollo de una MVI inapropiada, definida como el crecimiento del VI que excede a las necesidades individuales para compensar la carga hemodinámica impuesta por la HTA. La MVI inapropiada se asociaría a disfunción de VI y a un pronostico cardiovascular adverso, independientemente de la HVI definida clásicamente259. 1.7.5. Implicaciones pronósticas de la HVI Surgida inicialmente como proceso adaptativo para compensar la poscarga, la HVI por sí misma puede contribuir a un incremento de la tasa de eventos cardiovasculares a través de sus efectos sobre la función ventricular, circulación coronaria y arritmogénesis. Numerosos estudios han documentado la relación de la HVI (detectada bien mediante ECG o ETT) con futura morbimortalidad126 y ! ! 88! contrariamente, una regresión en la HVI conllevaría un menor riesgo de eventos cardiovasculares. Ya en 1986, Casale y cols. estudiaron el valor predictivo de eventos cardiovasculares de la HVI en 140 pacientes varones con HTA no complicada, a los que se realizó un seguimiento de 4.8 años. El ETT inicial fue normal en 111 pacientes (< 125 g/m2 área de superficie corporal) y mostró HVI en 29. Ocurrieron más eventos en pacientes con HVI por ETT (7 de 29, 4.6 eventos/100 pacientes-año) que en pacientes con masa normal (7 de 111, 1.4 eventos/100 pacientes-año; p <0.01). El ECG detectó HVI en un numero de pacientes mucho menor, lo que limitó su valor predictivo. Múltiples análisis de regresión logística mostraron que el índice de MVI constituía un factor de riesgo fundamental para eventos futuros, independientemente de la edad, presión arterial o función ventricular izquierda260. Ghali y cols. publicaron en 1992 un estudio realizado en 785 pacientes (la mayoría de raza negra e hipertensos) en el que pretendían analizar la asociación entre HVI determinada ecocardiográficamente y mortalidad, tanto en pacientes con enfermedad coronaria como sin ella. La HVI (diagnosticada a partir de MVI indexada por área de superficie corporal) fue diagnosticada en 194 de 381 pacientes (51%) con enfermedad coronaria y en 162 de 404 (40%) sin dicha enfermedad. La HVI implicó una menor supervivencia tanto en un grupo como en otro. Tras ajustar por edad, sexo y HTA, el riesgo relativo de mortalidad por cualquier causa en pacientes con HVI fue del 2.14 (IC95%: 1.24-3.68) entre aquellos con enfermedad coronaria y 4.14 (IC95%: 1.77-9.71) entre aquellos sin enfermedad coronaria261. Este mismo autor publica en 1998 un nuevo estudio en 988 pacientes consecutivos sometidos a coronariografía y ecocardiografía en los que se determina el valor pronóstico del patrón geométrico ventricular tras un seguimiento de 9 años. Los pacientes con HVI concéntrica presentaban el mayor grosor de PP y SIV y mayor MVI, independientemente del estado de las coronarias y este patrón confería un mayor riesgo tanto en cuanto a mortalidad cardiovascular (RR: 2.97 en pacientes sin enfermedad coronaria y RR: 2.21 en pacientes con enfermedad coronaria; p<0.01 en ambos casos) como a mortalidad por cualquier causa (RR: 2.60 y 2.92 en pacientes sin y con enfermedad coronaria respectivamente; p<0.05). La HVI excéntrica incrementaba el riesgo de forma moderada comparada con la geometría normal (RR mortalidad por cualquier causa: 2.28 en pacientes sin enfermedad coronaria; p<0.05; RR: 1,94 en pacientes con enfermedad coronaria; p<0.01) y no hubo aumento de mortalidad en los pacientes con remodelado concéntrico en relación a los pacientes con geometría normal262. ! ! 95! hay que tener en cuenta que parte de la acción de la terapia inhibidora del SRA podría estar relacionada con mecanismos no mediados por el SRA, tales como el sistema calicreína-quinina282 o los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARγ)283. Un inhibidor mas específico y completo del SRA tal y como el inhibidor de renina, con la habilidad de bloquear la formación intra y extracelular de angiotensina II podría proporcionar un tratamiento mas efectivo de la cardiopatía hipertensiva, especialmente en pacientes diabéticos en los que está estimulado el SRA intracelular. Esta hipótesis se sustenta en los hallazgos clínicos y experimentales del beneficio del aliskirén como inhibidor de la renina, añadido al IECA o al ARAII en la reducción de la fibrosis miocárdica en la HTA asociada a DM269. A pesar de estos hallazgos, hay que decir que estudios posteriores han puesto de manifiesto el riesgo de hiperpotasemia, hipotensión y deterioro de función renal al asociar el aliskiren a IECAs o ARA II en pacientes diabéticos o con aclaramiento de creatinina<60ml/mn, por lo que actualmente se contraindica en este contexto284. Además, algunos beneficios del bloqueo del receptor de la aldosterona en pacientes hipertensos han sido atribuidos a la reducción de la fibrosis miocárdica independiente de la TA285. En pacientes con HTA esencial, la adición de dosis bajas de espironolactona al IECA se seguía de un mayor descenso de la MVI y de un marcador sérico de la síntesis de colágeno tipo III (péptido aminoterminal del procolágeno tipo III) que con el IECA sólo, a pesar de la ausencia de caída en la TA en respuesta a la espironolactona286. De la misma forma se han obtenido similares resultados sobre la MVI al añadir espironolactona a la terapia con candesartán en pacientes hipertensos con HVI287. La combinación de eplerenona y enalapril provocó una reducción mayor de la MVI que estos dos fármacos por separado288. También se ha visto que la adición de la eplerenona al tratamiento estándar en pacientes con IC y FEVI preservada previene el aumento progresivo del péptido aminoterminal del procolágeno tipo III289. El fracaso de la inhibición del ECA en conseguir la regresión total de la MVI podría deberse en parte al fenómeno del escape de la aldosterona, ya que la MVI no se redujo en pacientes con este fenómeno bajo tratamiento con IECAs en contraposición con el descenso de la MVI ocurrido en pacientes sin dicho fenómeno290. Los calcioantagonistas, como el amlodipino, puede poseer propiedades antiapoptoicas. En el contexto de la apoptosis de los cardiomiocitos inducida por doxorrubicina se ha visto que este agente atenuaba varias fases del proceso de apoptosis, incluyendo la liberación mitocondrial del citocromo C, la activación de la ! ! 96! caspasa-3 y la exposición de la fosfatidilserina de la membrana, sobre los que la nifedipina no tiene efecto. El amlodipino posee, entre los anillo dihidropiridínicos, dos átomos de hidrógeno que pueden reprimir las especies oxidativas, lo cual explicaría el hecho de que las especies oxidativas estén reducidas en los cardiomiocitos tratados con doxorrubicina expuestos al amlodipino291. El manejo de la terapia farmacológica optima del remodelado estructural miocárdico requiere la utilización de biomarcadores clínicos y bioquímicos que identifiquen el mecanismo subyacente predominante en dicho remodelado. Concretamente los marcadores bioquímicos reflejan alteraciones en los diferentes componentes del desarrollo de HVI (hipertrofia del cardiomiocito, fibrosis o apoptosis celular) que pueden ayudar a identificar a pacientes sin evidencia clínica de enfermedad pero con alteraciones en componentes histológicos envueltos en la HVI y aplicar medidas más agresivas durante las distintas fases de su enfermedad. Concretamente la concentración plasmática de propéptido C-terminal del procolágeno tipo I, un marcador circulante de fibrosis miocárdica, disminuye de forma significativa en los pacientes hipertensos tratados con losartán con respecto a los tratados con amlodipino a pesar de similar descenso de la TA en ambos grupos277. Estudios experimentales recientes han proporcionado nuevos objetivos para aminorar o revertir la hipertrofia del cardiomiocito y en remodelado miocárdico en la enfermedad cardiaca hipertensiva. Se han descrito diversas estrategias de tratamiento más allá de la reducción de la TA o de la MVI, tales como estrategias para optimizar los fármacos actualmente disponibles (el uso de drogas con efecto antirremodelado o drogas con capacidad para bloquear en SRA intracelular o para restaurar la sincronía ventricular), para revertir el crecimiento patológico del cardiomiocito (manipulación genética o intervención farmacológica), para inducir el crecimiento fisiológico del cardiomiocito (ejercicio físico, administración de la hormona del crecimiento o del factor 1 de crecimiento similar a la insulina) o estrategias para reparar el remodelado miocárdico (favorecer la perfusión intramural, reducir la fibrosis, inhibir la apoptosis, corregir los trastornos metabólico e intervenciones basadas en terapia celular). Tal y como se ha comentado previamente, estudios preclínicos han demostrado que el crecimiento patológico del cardiomiocito puede atenuarse con la manipulación genética o intervenciones farmacológicas, sin necesidad de afectar al funcionamiento contráctil del miocardio. Intervenciones mas directas que regulan el programa genético fetal como la activación de las deacetilasas de histona clase II292 o ! ! 97! la reducción de la expresión del microRNA 28293 podrían asimismo reducir el crecimiento patológico del cardiomiocito. Esta estrategia se basa en el hecho de que la supresión de la HVI, por manipulación genética o farmacológica podría impedir la progresión a IC294. Mientras que la evidencia experimental en algunos casos apoya la supresión de la HVI como objetivo en sí mismo, en otros se sugiere que algunas moléculas podrían ser mediadores en los diferentes aspectos del remodelado (hipertrofia, fibrosis, apoptosis), constituyendo nuevos objetivos terapéuticos para ser inhibidos o estimulados. Otras estrategias se han focalizado en la activación del crecimiento fisiológico mediante el ejercicio295, la estimulación de factores de crecimiento296 o el tratamiento con hormona del crecimiento297. Además, tratamientos experimentales que promueven la angiogénesis coronaria vía inducción del factor de crecimiento dependiente del endotelio298 o la disponibilidad aumentada del oxido nítrico vía estimulación de su síntesis299 o inhibición de su degradación, han demostrado una mejoría entre el crecimiento del músculo (hipertrofia) y el aporte de nutrientes (densidad capilar) en animales con HVI. Especial interés tendría el concepto de “rescate metabólico” con el objetivo de restaurar las reservas de energía en el miocardio remodelado. En este sentido, se ha comunicado que el dicloroacetato, un compuesto que mejora la oxidación de la glucosa, atenúa la transición de HVI a IC asociado con el incremento de reservas energéticas, la activación de la vía de la fosfato pentosa y la reducción del estrés oxidativo en ratas sensibles a la sal alimentadas con dieta rica en sal300. Por último, se ha visto, in vitro, que los miofibroblastos promueven la arritmogénesis a través de una modificación directa de la electrofisiología del cardiomiocito siguiendo un acoplamiento eléctrico heterocelular301. Así los miofibroblastos podrían ser objetivo no cardiomiocítico para la estrategia antiarrítmica basada en terapia celular. En cualquier caso son necesarios estudios preclínicos que identifiquen potenciales nuevas terapias y nuevas estrategias de tratamiento para prevenir o revertir la enfermedad cardiaca hipertensiva. 1.7.7. MVI e infección VIH El uso de terapias combinadas y fármacos antirretrovirales, así como la mejor atención clínica han supuesto una mayor expectativa de vida en los pacientes con esta infección, con la consiguiente preocupación por su pronostico a largo plazo tanto por ! ! 98! los efectos de la terapia como por la propia infección. Las complicaciones cardiacas, que han sido ya descritas en numerosas ocasiones tanto en estudios necrópsicos como ecocardiográficos, constituyen un problema importante en estos pacientes e incluyen entre las mas frecuentes: miocardiopatía dilatada, miocarditis, hipertensión pulmonar, derrame pericárdico, endocarditis, neoplasias malignas y cardiotoxicidad relacionada con fármacos. La terapia antirretroviral de alta actividad (TARGA) ha prolongado la vida de los pacientes pero cierta patología cardiovascular sigue desarrollándose a pesar de dicha terapia y además, la propia terapia por sí misma se ha asociado al aumento de la incidencia de enfermedad coronaria y patología vascular periférica, así como de dislipemia e insulinorresistencia, como ya se ha expuesto previamente. Hoy en día es un hecho que la afectación cardiaca es relativamente común en pacientes infectados con el VIH, aunque con escasa repercusión en estadios precoces, habiendo pocas series que describan la prevalencia de alteraciones cardiacas en pacientes asintomáticos. Varios estudios demostraron antes de la terapia antirretroviral una elevada prevalencia de miocardiopatía dilatada y derrame pericárdico en estos pacientes. Pocos estudios han tenido como objetivo determinar alteraciones cardiacas detectadas por ETT en adultos con infección VIH, concretamente la MVI como factor predictor de eventos cardiovasculares. Además, los resultados en este particular han sido contradictorios. Bárbaro y cols., en un estudio basado en la realización de ecocardiograma a 1236 pacientes infectados con el VIH asintomáticos y con linfocitos CD4≥ 600células/µl y a 1230 sujetos sanos, demostró un incremento de la MVI en los infectados en relación con pacientes sanos (114±35g/m2 vs 100±12g/m2, p<0.001; IC95% de la diferencia: 11.93-16.07) así como una reducción del 19.7% de la FEVI, una reducción de la relación E/A del 34.6% y un aumento del 19.7% del tiempo de relajación isovolumétrica en relación con los controles (p<0.001)302. Martínez-García y cols., realizaron un análisis ecocardiográfico de MVI (valor absoluto y según índice de masa corporal) y función diastólica en 61 pacientes asintomáticos con infección VIH y en 32 controles sanos. Sus resultados mostraron una menor MVI en pacientes con infección VIH (76.7±23.6 vs 118.8±23.5g/m2, p<0.001), relacionado este hallazgo con el estado nutricional y no con la carga viral, recuento de CD4+, infecciones pasadas o tratamiento antirretroviral. Se trataba de ! ! 99! pacientes reclutados entre Marzo y Junio de 1996, era preTARGA, con un 42.6% de ellos con criterios de malnutrición303. El Estudio Multicentrico Prospectivo P2C2 HIV analizó las alteraciones ecocardiográficas desarrolladas a lo largo de dos años en 196 niños infectados por el VIH, adquirido por transmisión vertical. Se obtuvieron valores normalizados de cada una de las variables ecocardiográficas a partir de los datos de una población de 285 niños no infectados y se calculó asimismo el score z ajustado por edad o superficie corporal para cada uno de los parámetros. Se trataba de una población con infección sintomática, con bajo peso (score z ajustado por edad: mediana: -1.02, media±DE: - 1.32±1.6), inmunodeprimidos (score z CD4: mediana: -1.86, media±DE: -1.81±1.0) y con mediana de edad: 2.1 años (media±DE 3.2±2.8). Todas las variables ecocardiográficas estaban alteradas basalmente (disminución de la fracción de acortamiento del VI, aumento de las dimensiones del VI, e incremento del estrés sistólico de pared como consecuencia de la reducción del grosor de la PP del VI). La MVI estaba elevada con respecto a los valores normales para el ASC (z score: 0.74±1.1, p<0.001), como resultado de una respuesta inadecuada a la dilatación persistente de VI. La reducción de la relación grosor de pared/dimensión de VI incrementa el estrés de pared, lo cual induciría una HVI que normalizaría el estrés de pared. La elevación persistente de dicho estrés traduciría una HVI inadecuada. Además, la MVI ajustada por ASC era mayor a la normal, incluso a pesar de que el peso y la talla, ajustados por edad y sexo eran menores de lo normal. En este aspecto los resultados son contrarios a los presentados por Martinez-Garcia y cols., reflejando un probable ahorro de MVI relativo a un desgaste de masa muscular esquelética en niños infectados por el VIH. La mayoría de alteraciones ecocardiográficas, incluida la MVI, se correlacionaron basalmente con la cifra de linfocitos CD4 y con la presencia de encefalopatía, y además, la MVI mostró un incremento progresivo a lo largo del seguimiento (p= 0.02) y con el aumento de edad (p= 0.006)304. El estudio de Mengs y cols. en 98 pacientes con infección VIH bajo tratamiento antirretroviral estable investigó los efectos de los inhibidores de la proteasa disponibles comercialmente hasta el momento (indinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir) en la función y estructura cardiaca. Los pacientes con dicho tratamiento (n=55) presentaban mayor grosor de septo (1.1±0.3 vs 1.0±0.2cm, p=0.49) y pared posterior (1.1±0,2 vs 1.0±0.2; p=0.027), una menor relación E/A, especialmente en tratados durante más de un año y una mayor MVI (valor absoluto e indexada por área de superficie corporal), siendo, no obstante, la diferencia en este último parámetro no significativa ! ! 100! (98.9g/m2±24.9 vs 94.0±15.4g/m2; p= 0.47). El análisis de regresión logística mostró que el uso de inhibidores de la proteasa durante mas de un año se asociaba de forma significativa al grosor de pared posterior, tras ajustar por edad, sexo e IMC. Este estudio excluía a pacientes con HTA, enfermedad coronaria, hospitalización previa por infarto de miocardio, angina o signos electrocardiográficos de daño miocárdico previo, lo cual impidió determinar el efecto de dicha terapia en pacientes de mayor riesgo cardiovascular o en pacientes con coronariopatía ya establecida305. Schuster y cols. realizaron un estudio sobre la afectación subclínica de pacientes VIH tratados con TARGA. Se incluyeron 56 pacientes varones, 30 de ellos infectados y 26 no infectados, excluyéndose aquellos con afectación metabólica (DM o dislipemia) o HTA. Se estudió la función diastólica (incluyendo el doppler tisular), sistólica y MVI indexada por altura2,7. La duración media de tratamiento fue de 7±3.9 años y de TARGA: 5.3±2.1años. La MVI en el grupo VIH fue de 40.6±9.5 g/m2,7 y en el grupo control: 37.5±9.3 g/m2,7, sin alcanzar dicha diferencia la significación estadística. El 64% de pacientes VIH positivos mostraron un patrón de disfunción diastólica (alteración de la relajación o llenado pseudonormal) frente a un 12% en el grupo control (p<0.001). Este estudio no permitió correlacionar las alteraciones cardiacas con los diferentes regímenes de tratamiento306. Nayak y cols. realizaron un estudio transversal mediante ETT convencional y doppler tisular en 91 pacientes VIH de bajo riesgo cardiovascular y asintomáticos, para determinar la prevalencia de disfunción diastólica en pacientes con TARGA. La duración media de tratamiento con antirretrovirales fue de 6.15 años (IC95%: 2.1-8.4). Se detectó disfunción diastólica en un 37% de los pacientes, sin que factores de riesgo cardiovascular ni predictores de progresión de la enfermedad infecciosa estuvieran relacionados con presencia o no de dicha disfunción. Sí se observó una tendencia no significativa a una mayor tasa de disfunción diastólica en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa durante más de un año con respecto a los tratados durante menos de un año o no tratados (44% vs 28%, OR: 2.02, IC95%: 0.83-4.90). La MVI indexada por área de superficie corporal fue normal (<116g/m2) en pacientes con o sin disfunción diastólica (101.5g/m2, 89.3-115.5 vs 94.8g/m2, 83.8-105.4). Los autores concluyen que la prevalencia de disfunción diastólica es elevada en pacientes VIH (similar a pacientes de alto riesgo: hipertensos, diabéticos, con enfermedad coronaria…) y podría ser un marcador temprano de enfermedad coronaria. No estaría claro si la influencia del tratamiento con inhibidores de la proteasa en la aparición de ! ! 101! disfunción diastólica podría deberse a efecto de la propia droga o al efecto metabólico relacionado con la droga307. Un estudio específicamente diseñado para analizar la asociación entre infección VIH y MVI fue el publicado por Mansoor y cols. en 654 mujeres (edad media: 40±9.3años), 454 de las cuales eran VIH positivo, frente a 200 mujeres no infectadas de alto riesgo como grupo control. Compararon MVI (indexada tanto por altura como por área se superficie corporal) entre pacientes con/sin infección VIH, así como la prevalencia de HVI en ambos grupos y su relación con la TA, factores clínicos y demográficos. La MVI ajustada por área fue mayor en el grupo de infectados que en el control (81.7±17.8 vs 78.5±16.3g/m2, p= 0.03) pero tras ajustar por edad la diferencia no fue estadísticamente significativa. La infección VIH, el peso y el tabaquismo se relacionaron con la masa ajustada por altura. La prevalencia de HVI (≥ 110g/m2, ≥51g/m2.7) fue similar en ambos grupos: 5.8% vs 5.1%(MVI indexada por área) y 15% vs 13% (MVI indexada por altura2.7). Entre los pacientes con HVI, la hipertrofia excéntrica fue el patrón mas prevalente en ambos grupos (90.3% vs 88%, p= 0.74). En el análisis multivariante, sólo el peso (OR:1.04, IC95%: 1.02-1.06) y la duración del hábito tabáquico (OR: 1.03, IC95%: 1.01-1.06) se asociaron de forma independiente a la HVI pero no la presencia o no de infección HIV. En el grupo de infectados la MVI ajustada por altura2,7 se asociaba de forma independiente únicamente con el peso. No hubo diferencias entre los pacientes que tomaban inhibidores de la proteasa con respecto a los que no lo tomaban en cuanto a la masa ajustada por altura2,7, grosor relativo de pared, o en la prevalencia de HVI. La MVI media fue mayor en pacientes VIH que estaban tomando inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos comparado con pacientes sin dicho tratamiento (42±11.4 vs 39.8±10.6g/m2,7; p= 0.03). El mecanismo que explicaría este hecho no está claro, aunque los autores barajan la posibilidad de que podría ser debido a la toxicidad mitocondrial descrita por este tipo de drogas. No se incluye en el análisis multivariante las clases específicas de drogas dada la gran variabilidad en la duración, tipo de drogas usadas así como el uso simultáneo de múltiples clases de fármacos308. En el estudio de casos y controles publicado por Hsue se comparó una población de 196 pacientes con infección VIH con 52 controles sanos, estableciendo en ambos grupos la prevalencia de alteraciones ecocardiográficas y su relación con la presencia/ausencia de infección, la viremia y la toma de tratamiento antirretroviral. Demostró que la MVI (indexada por área de superficie corporal) era mayor en pacientes VIH positivos (77.2 g/m2 vs 65.6 g/m2, p<0.0001), asociándose la MVI a una ! ! 102! mayor edad, sexo masculino, raza latina y presencia de HTA. Tras ajuste por raza y TA, la MVI continuaba siendo 8 g/m2 mayor en el grupo de infectados (p= 0.001). Entre los pacientes infectados, la cifra nadir de CD4 se relacionaba de forma límite con una mayor MVI (Spearman rho -14, p= 0.052) y tras ajuste por sexo, HTA, cada descenso de 100 células/µl en la cifra de CD4 se asociaba a 1.3 g más de MVI (p= 0.013). Asimismo los pacientes tratados presentaban mayor MVI que los del grupo control (p<0.001), sin relación con la cifra nadir de linfocitos CD4. No se encontró relación de la MVI con la cifra de linfocitos CD4 actual o el nivel de RNA del VIH plasmático (p>0.13 para ambos). Se detectó asimismo disfunción diastólica (menor relación E/A, mayor tiempo de deceleración y menor E´) en 49% de los pacientes VIH frente al 29% del grupo control (p=0.008). Tras ajustar por edad y TA, dicha disfunción seguía siendo 2.4 veces mas frecuente en los infectados, y se relacionaba con un menor número de linfocitos CD4 y tiempo más prolongado de tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. Se trata de un estudio bien diseñado, que incluyó un grupo control y empleó además el doppler tisular para estudio de la función diastólica. No obstante no ajustó la MVI por la edad ni comparó pacientes tratados con no tratados309. Mondy y cols publican en 2011 un estudio observacional multicéntrico con 656 pacientes VIH positivos, en los que se determina ecocardiográficamente alteraciones cardiacas estructurales y funcionales asintomáticas y sus factores asociados. La edad media de los pacientes era de 41 años (amplitud intercuartil: 35-47), 24% mujeres, 29% de raza negra y 10% hispánicos. La media de linfocitos CD4 era de 462 células/µl y el 73% se encontraban bajo tratamiento con TARGA, 91% de los cuales tenían menos de 400 copias/ml. Se objetivó disfunción sistólica en el 18% de los pacientes y diastólica en un 26% (9% de grado severo). De 322 pacientes a los que se les pudo medir el flujo de regurgitación tricuspídea, 50% tuvieron una presión sistólica pulmonar (PSP) ≥31mmHg y 7% PSP≥41mmHg. El 40% presentaron dilatación de aurícula izquierda. Con respecto a la MVI (indexada por altura2.7), el 6% tenían algún grado de HVI (definida como >45g/m2.7 en mujeres y >49g/m2.7 en varones). En análisis univariante, se asociaron de forma significativa con la HVI el sexo femenino, la raza negra, una mayor ASC, HTA, DM, coinfección por VHC, glucosa en ayunas elevada, mayores niveles de insulina en ayunas, niveles elevados de PCR ultrasensible, menor nivel de vitamina D, menor numero de CD4+ nadir, mayor grosor de la intima-media carotidea, y uso actual de abacavir. Tras análisis multivariante la HVI se asoció de forma significativa con la HTA, raza diferente a la raza blanca no hispánica, sexo ! ! 103! femenino con IMC>25, DM, uso actual de abacavir y niveles elevados de PCR. Factores asociados a la disfunción sistólica fueron la historia de infarto previo, niveles elevados de PCR y tabaquismo actual y a la disfunción diastólica la presencia de HTA y PCR elevada. Con respecto a la hipertensión pulmonar, solo se relacionó con el uso actual de inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir. Por último la dilatación de aurícula izquierda se asoció de forma significativa con la HTA y consumo actual de marihuana. Solo el 16% de los pacientes eran naive, por lo que no se pudo establecer comparaciones entre tratados y no tratados111. Este estudio de amplio número de pacientes demuestra una prevalencia notable de alteraciones ecocardiográficas en un grupo de pacientes infectados, a pesar de la edad relativamente joven y el buen estado inmunológico de los mismos. Sus autores promulgan que posiblemente la infección por sí misma o la exposición a antirretrovirales podrían acelerar los cambios en la morfología y función cardiaca que típicamente ocurren en épocas mas tardías de la vida en respuesta a factores de riesgo tradicionales (tales como la edad y la HTA). Como limitación principal del estudio señalar que no existe grupo control no infectado con el que comparar la población estudiada. Otro estudio prospectivo que evalúa si la infección por el VIH y el TARGA se relacionan con el remodelado ventricular per se, independientemente de la TA, es el publicado por Grandi y cols. En este estudio se incluyeron 4 grupos de pacientes apareados por sexo, edad, IMC y hábito tabáquico: 30 VIH (+) hipertensos, 30VIH (+) normotensos, 30VIH (-) hipertensos y 30 VIH (-) normotensos. Los pacientes VIH (+) estaban tratados con TARGA y la HTA era de reciente diagnóstico en los últimos 6 meses y sin tratamiento para esta condición. A pesar de cifras similares de TA durante 24 horas, los pacientes VIH (+) hipertensos tenían mayor MVI (51.5g/m2.7 vs 44.5g/m2.7; 0.02<p<0.001) y mayor prevalencia de disfunción diastólica preclínica que los pacientes VIH (-) hipertensos. Comparados con VIH (-) normotensos, los pacientes VIH (+) normotensos tenían similares cifras de TA pero mayor MVI (42.8g/m2.7 vs 36.3g/m2.7, p<0.001), similar a los pacientes VIH (-) hipertensos, con mayores cifras de TA. La prevalencia de HVI (definida como MVI>48g/m2.7 en varones y >44g/m2,7 en mujeres) fue mayor en los VIH (+) que en los VIH (-) (40 vs 15%, p=0.004). Los autores concluyen que la infección VIH asintomática y la terapia crónica con TARGA se asocian a HVI y disfunción diastólica preclínica, en definitiva a remodelado ventricular, conocido como FRCV310. Reinsch y cols., realizan un estudio de cohortes con el objetivo de determinar la función y estructura cardiaca en 803 pacientes VIH (+), 83% de ellos varones y con ! ! 104! edad media de 44.2 años. El 85.2% de los pacientes estaban tratados con TARGA (96% con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, 45.7% con no análogos de nucleósidos y 48.5% con inhibidores de la proteasa). La media de linfocitos CD4 era de 509±301células/µl. El SIV y la PP presentaban un grosor mayor de lo normal en el 18% y 11% de los pacientes respectivamente. La MVI media era de 103.9±29.7g/m2 en varones (rango de referencia : 49-115g/m2) y de 90.2±26.5g/m2 en mujeres (rango: 43-95g/m2). El 14.3% de los varones y 19.4% de las mujeres tenían la MVI elevada. La disfunción diastólica estaba presente en el 48% de los pacientes, siendo leve en el 36%, moderada en el 9% y severa en el 3%. El 32% de los pacientes tenían disfunción sistólica leve (FE: 45-54%). Los autores concluyen que existe un número relevante de alteraciones en función y estructura cardiaca en la población infectada por el VIH. No incluyen, no obstante, grupo control para establecer comparaciones311. Se han postulado diversos mecanismos fisiopatológicos que asocian la infección VIH y la TARGA con el remodelado cardiaco. Es posible que el efecto de la infección sobre la MVI sea secundaria a aterosclerosis subclínica. Se ha demostrado una asociación entre el nivel de CD4+ nadir y la aterosclerosis subclínica, como se ha establecido por el grosor de la íntima carotidea en pacientes con infección VIH64. La cifra nadir de CD4+ se ha relacionado a su vez con el nivel de activación inmunitaria. Incluso en pacientes tratados con terapia antirretroviral los niveles de activación inmunitaria permanecen elevados312. Los niveles elevados de inflamación presentes en pacientes con la infección podrían teóricamente contribuir al incremento de la MVI, como se ha sugerido en estudios con pacientes no infectados que incluyen a pacientes con lupus eritematoso sistémico313 y artritis reumatoide314. La disfunción endotelial precede y se relaciona con la aterosclerosis clínica. Pacientes con infección VIH presentan disfunción endotelial que mejora con el tratamiento, aunque no retorna a valores normales a corto plazo. Los mecanismos de la disfunción endotelial no están claros, aunque se incluyen el trastorno lipídico asociado a la infección, la activación endotelial relacionada con proteínas virales, el efecto sistémico de citoquinas inflamatorias, o infección directa del endotelio por el VIH o de las células musculares lisas vasculares. La inflamación sistémica producida por la infección VIH podría contribuir a la disfunción endotelial, dado que se ha visto que tratando pacientes infectados naive con agentes inflamatorios como salicilatos puede disminuir la disfunción endotelial315. ! ! 111! 3.1. DISEÑO DEL ESTUDIO 3.1.1. Tipo de estudio, ámbito temporal y geográfico Se trata de un estudio transversal con recogida de datos retrospectivos, llevado a cabo entre el 4 de diciembre de 2009 y el 28 de febrero de 2011 en la consulta de Infección VIH del Hospital Costa del Sol de Marbella. Se presentó el estudio al Comité Ético de nuestro centro, obteniendo su aprobación. 3.1.2. Población de estudio Se consideró candidato a participar en el estudio todo aquel paciente con infección VIH-1 crónica atendido en la consulta de infección VIH del Hospital Costa del Sol de forma regular (al menos dos visitas ambulatorias anuales). Todos estos pacientes aportaban una serología positiva para infección por el VIH-1 (Western Blott) y se extraen, de forma previa a la visita médica, analítica para determinación de carga viral de VIH-1, linfocitos CD4 y parámetros bioquímicos y de hemograma habituales. A todos los posibles candidatos se les explicaba el desarrollo del estudio y se solicitaba que firmaran el consentimiento informado que se adjunta como anexo 1. 3.1.3. Ecocardiografía transtorácica Se realizó un ecocardiograma transtorácico por parte de un único experto en ecocardiografía, mediante un ecógrafo Siemens Acuson Sequoia C256 con transductor de 3,5 MHz. Las medidas fueron realizadas en eje largo paraesternal , en modo M guiado por modo 2D, registrándose los siguientes parámetros: diámetros telediastólico y telesistólico de VI, grosor de septo interventricular y de pared posterior y fracción de eyección, siguiendo las directrices de las guías de la Sociedad Americana de Ecocardiografía. También se calculó el volumen de aurícula izquierda mediante el modo Simpson. La MVI fue medida en el plano paraesternal eje largo, obteniéndose las imágenes perpendicularmente al eje longitudinal, ligeramente por encima del nivel de músculo papilar. Se utilizó la siguiente fórmula: MVI (Ase) = 0.8 x {1.04[(DTDVI + PP +SIV)3 – (DTDVI)3]} +0.6 g ! ! 112! La MVI fue ajustada por altura2.7 para evitar la infraestimación de dicho parámetro en población obesa o con sobrepeso. Se consideró HVI en varones la presencia de MVI>48g/m2.7 y en mujeres una MVI>44m2.7, de acuerdo a los valores de referencia determinados por la Sociedad Americana de Ecocardiografía138. Asimismo se calculó el GRP mediante la fórmula (2xPP)/DTDVI para definir diferentes patrones geométricos: incremento de la MVI asociado a un GRP≥ 0.42 se definió como hipertrofia concéntrica mientras que si se asociaba a un GRP≤ 0.42 se le consideró hipertrofia excéntrica. Este parámetro permitió asimismo reconocer el patrón de remodelado concéntrico, aquel con masa normal y GRP≥ 0.42, frente a aquellos que tenían geometría normal en caso de MVI normal y GRP≤ 0.42 3.1.4. Variables recogidas Se llevó a cabo la recogida de datos por dos encuestadores entrenados que revisaron los historiales clínicos a través del programa de manejo de historias clínicas de nuestro centro (HP Doctor). Las variables recogidas se agruparon de la siguiente forma: 1. Datos demográficos y antropométricos: sexo, fecha de nacimiento, peso, altura. 1. Datos de la exploración física: tensión arterial sistólica y diastólica (TAS y TAD respectivamente, determinadas tras 5-10 minutos de reposo en camilla). 2. Presencia de factores de riesgo cardiovascular: de forma específica, se recoge en la plantilla de datos de la consulta de infección VIH de nuestro centro, la presencia o ausencia de factores de riesgo cardiovascular clásicos y el uso de medicación para dichas condiciones. Se consignó la presencia o no de diabetes (si se registraba así en el apartado de antecedentes personales, juicios clínicos, si presentaba glucosa en ayunas>126 g/dl medida en dos ocasiones separadas al menos 3 meses o si el paciente tomaba antidiabéticos orales o usaba insulina), hipertensión arterial (si se registraba así en el apartado de antecedentes personales o juicios clínicos, en caso de TAS>140mmHg o TAD>90mmHg en dos tomas distintas con 3 meses de separación o si el paciente tomaba antihipertensivos sin otra causa justificada a juicio del investigador), dislipemia (si se registraba así en el apartado de ! ! 113! antecedentes personales, juicios clínicos, si el LDL-colesterol era >160mg/dl o los triglicéridos ≥150mg/dl en dos determinaciones consecutivas o si el paciente tomaba fármacos hipolipemiantes), consumo actual de tabaco (sí/no), antecedentes personales de eventos vasculares, antecedentes familiares de eventos vasculares precoces en familiares de primer grado (<55 años en varones y <65 años en mujeres). 3. Uso de medicación no relacionada directamente con la infección VIH: se consignó el uso de cualquier tipo de medicación actual por parte del paciente que no fueran antirretrovirales para el tratamiento de su infección VIH. 4. Datos sobre la infección VIH: fecha del diagnóstico de la infección (primera serología positiva), grupo de exposición al virus, clasificación de la infección de acuerdo a los CDC, fecha de inicio del TARGA, nadir de linfocitos CD4, linfocitos CD4 en el momento del estudio, carga viral en el momento del estudio, meses con cada uno de los antirretrovirales en el momento del estudio, uso de cada antirretroviral en los tres meses previos a la visita, uso de cada antirretroviral en la historia farmacológica del paciente (sí/no). 5. Datos analíticos habituales: determinación sérica de creatinina (mg/dl), filtrado glomerular (calculado por la fórmula MDRD-4), glucemia, colesterol total, HDL colesterol, LDL colesterol y triglicéridos (mg/dl), proteinuria estimada por tira reactiva, y determinación de serología para virus de la hepatitis B (VHB) y virus de la hepatitis C (VHC): se consideró positivo para VHB aquel paciente que presentara positividad para los anticuerpos frente al core de dicho virus (antiHBc), y para el VHC, aquel paciente que presentara ELISA positivo para este virus. 6. Riesgo cardiovascular: se calculó para cada participante en el estudio el riesgo de enfermedad cardiovascular a 10 años según la ecuación de Framingham modificada que durante años ha propuesto la European AIDS Clinical Society. En esta fórmula se incluyen: sexo, edad, peso, talla, tabaquismo actual, DM, TAS, HVI en ECG, cifra de colesterol total y colesterol HDL. (http://www.hivpv.org/Home/Tools/tabid/91/ctl/ExamView/mid/500/eid/0/l id/0/Default.aspx). Se consideró RV10 bajo: <10%, moderado: 10-20% y alto: >20%. ! ! 114! 7. Datos ecocardiográficos: DTDVI, DTSVI, grosor SIV, grosor PP, FEVI. PSP, GRP. 3.2. ANÁLISIS ESTADÍSTICO 3.2.1. Estadística descriptiva y análisis univariante Se calculó, para cada una de las variables consideradas, la media y la desviación típica (con el correspondiente intervalo de confianza al 95% [IC95%]) en el caso de variables cuantitativas, y la distribución de frecuencias en el caso de las variables categóricas. Se investigó la asociación estadística univariante de cada una de las variables recogidas con la presencia o no de MVI elevada, utilizando la comparación de medias a través de la prueba t de Student para variables cuantitativas, previa comprobación de su distribución simétrica, y la prueba de la U de Mann-Whitney en caso contrario. Para la comparación de proporciones se usó la prueba de χ2 o la prueba exacta de Fisher cuando ésta estaba indicada. El nivel de significación se estableció, para todos los contrastes, en p < 0.05. La magnitud de la asociación se estimó mediante la Odds Ratio (OR) de incidencia, con su correspondiente IC95%. 3.2.2. Regresión logística Para el análisis de regresión logística se incluyeron aquellas variables que mostraron asociación estadística (p<0.05) en el análisis univariante y el tiempo de exposición al tratamiento antirretroviral a la vista de la hipótesis del estudio. Se llevó a cabo una regresión logística hacia delante, con criterio de inclusión de p<0.1 y de salida de p>0.05. Se expusieron los coeficientes con su correspondiente IC95%. 3.2.3. Regresión lineal Se realizó un segundo análisis, considerando la MVI como una variable continua, y estudiando la asociación de cada una de las variables recogidas con el valor de la MVI, a través de la prueba t de Student para variables cuantitativas, previa comprobación de su distribución simétrica, y la prueba de la U de Mann-Whitney en caso contrario. En el caso de variables continuas, se aplicó un análisis de la varianza. Aquéllas variables que mostraron asociación con mayores niveles de MVI fueron incluidas en un modelo de regresión lineal, así como el tiempo de exposición al tratamiento antirretroviral. ! ! 115! 4. RESULTADOS ! ! 116! Se realizaron un total de 388 ecocardiografías transtorácicas entre el 4 de diciembre de 2009 y el 28 de febrero de 2011. Como se detallará más adelante, 69 de los sujetos del estudio (17.78%) presentaron MVI elevada. 4.1. CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Del total de participantes en el estudio, 297 (75.5%) eran varones y 91 (23.5%) mujeres. No hubo diferencias significativas en la proporción de individuos con MVI elevada según sexo (17.5% de los varones y 18.7% de las mujeres). La edad media de los participantes en el estudio fue de 45.38 años (IC95%: 44.42-46.34). La media de edad fue significativamente mayor en aquellos que presentaron MVI elevada (48.97 vs 44.60 años, p=0.001). 4.2. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA INFECCIÓN VIH 4.2.1. Antigüedad de la infección VIH La media de antigüedad de la infección VIH fue de 9.13 años (IC95%: 8.459.81), sin diferencias significativas entre los que presentaban MVI aumentada frente a los que no (9.83 vs 8.98 años, p=0.43). 4.2.2. Antigüedad del TARGA La media de tiempo con TARGA fue de 6.20 años (IC95%: 5.68-6.73), existía cierta tendencia no significativa a un mayor tiempo de exposición al TARGA en el grupo de pacientes con MVI elevada (7.30 vs 5.96, p=0.1). 4.2.3. Pacientes naive Tan solo 54 pacientes (13.9%) eran naive para el TARGA en el momento del estudio, sin que existieran diferencias significativas entre los que presentaban MVI elevada o no (13% vs 14.1%, p=0.49). ! ! 117! 4.2.4. Clasificación de los CDC Casi dos tercios de la muestra (62.9%) pertenecían a la categoría A de los CDC, mientras que cerca de una cuarta parte (25.3%) pertenecían a la C. Se muestran los resultados con más detalle en la tabla 9. No hubo diferencias entre grupos según tuvieran o no MVI elevada (p para la comparación global: 0.31). Tabla 9. Distribución de frecuencias de los integrantes del estudio según la clasificación de los CDC 4.2.5. Grupo de exposición En nuestro estudio, el grupo de exposición más numeroso fue el de contactos heterosexuales (149 individuos, 38.4%), seguido de los varones homosexuales (121 individuos, 31.2%). En la tabla 10 se muestran en detalle los porcentajes de cada grupo de exposición. No hubo diferencias significativas en cuanto a los grupos de exposición según se presentara MVI elevada o no (p para la comparación global: 0.5). Tabla 10. Distribución de los integrantes del estudio según vía de contagio. Estadio CDC 91 23,5 23,5 113 29,1 52,6 40 10,3 62,9 6 1,5 64,4 19 4,9 69,3 21 5,4 74,7 3 ,8 75,5 9 2,3 77,8 86 22,2 100,0 388 100,0 A1 A2 A3 B1 B2 B3 C1 C2 C3 Total Frecuencia Porcentaje Porcentaje acumulado Grupo de exposición 149 38,4 121 31,2 102 26,3 2 ,5 1 ,3 13 3,4 388 100,0 Contacto heterosexual Contacto homosexual ADVP Transfusión hemoderivados Vertical otros Total Frecuencia Porcentaje ! ! 118! Figura 11. Grupos de exposición 4.2.6. Nadir de linfocitos CD4 y linfocitos CD4 actuales La media del nadir de linfocitos CD4 fue de 286 células/µl (IC95%: 263-309). No hubo diferencias significativas en la media del nadir de linfocitos CD4 entre el grupo de pacientes con MVI elevada o no (302 vs 283 células/µl, p=0.72). La media de linfocitos CD4 en el momento del estudio fue de 650 células/µl (IC95%: 616-685 células/µl), sin que tampoco existieran diferencias significativas entre los dos grupos de pacientes con o sin MVI elevada (711 vs 637 células/µl, p=0.17). 4.2.7. Proporción de pacientes con carga viral indetectable Se disponía de carga viral en 381 de los 388 participantes en el momento de recogida de datos (98.2%). Permanecían indetectables (carga viral<50 copias/ml) 254 pacientes (65.5% del total de la muestra). No hubo diferencias significativas en la proporción de pacientes con carga viral indetectable según presentaran MVI elevada o no (70.3% vs 65.9%, p=0.49). otros Vertical Transfusión hemoderivados ADVP Contacto homosexual Contacto heterosexual Grupo de exposición ! ! 119! 4.3. PARÁMETROS DE LA ANALÍTICA GENERAL En la tabla 11 se reflejan los resultados extraídos de la analítica general, sin que se encontraran diferencias significativas en ninguno de los parámetros entre los pacientes con y sin MVI elevada. Parámetro n (%) Media global (IC95%) Media (IC95%) Grupo MVI elevada Media (IC95%) Grupo MVI normal P Glucosa (mg/dL) 379 (97.7) 103 (100.66105.41) 102.3 (97.27107.33) 103.2 (100.5105.89) 0.82 Colesterol total (mg/dL) 381 (98.2) 191.8 (187.5196.3) 199.1 (187.4210.7) 190.3 (185.5195.1) 0.13 HDL colesterol (mg/dL) 377 (97.2) 46.9 (45.548.4) 45.4 (41.849.01) 47.3 (45.748.9) 0.35 LDL colesterol (mg/dL) 374 (96.4) 114.9 (111.3118.4) 120.3 (110.8129.8) 113.6 (109.8117.4) 0.15 Triglicéridos (mg/dL) 381 (98.2) 165.6 (153.7177.4) 181.2 (150.2212.3) 162.1 (149.3174.9) 0.22 Creatinina (mg/dL) 380 (97.9) 0.82 (0.8-0.84) 0.8 (0.750.86) 0.82 (0.80.84) 0.21 Filtrado glomerular MDRD-4 (mL/minuto) 311 (80.2) 106.7 (104.1109.4) 111.1 (102.7117.6) 106 (103.2108.9) 0.27 Tabla 11. Parámetros analíticos ! ! 120! 4.4. COINFECCIÓN POR VIRUS HEPATOTROPOS Presentaron ELISA positivo para el VHC 122 pacientes (32.2% del total). No existieron diferencias significativas en la proporción de coinfectados por VHC según presentaran o no MVI elevada (22.4% vs 34.3%, p=0.058), aunque sí cierta tendencia a una mayor proporción en los pacientes con MVI normal. Presentaron positividad para los anticuerpos antiHBc 64 pacientes (17% del total), sin diferencias en la proporción de coinfectados por VHB entre el grupo de MVI elevada o normal (19.1% vs 16.5%, p=0.6). 4.5. DATOS ANTROPOMÉTRICOS Se contaba con el peso y la talla de todos los participantes en el estudio. El peso medio fue de 72.8 kg (IC95%: 71.27-74.34), sin que hubiera diferencias entre el grupo de pacientes con MVI elevada o normal (media de 75.64 vs 72.19 kg, p=0.09). La talla media fue de 170.72 cm (IC95%: 169.89-171.55 cm). Los pacientes con MVI elevada presentaron menor talla que los que tenían MVI normal (166.48 vs 171.64 cm, p<0.0005). El índice de masa corporal medio fue de 24.9 kg/m2 (IC95%: 24.45-25.34 kg/m2), siendo mayor en los pacientes con MVI elevada frente a los de MVI normal (27.38 vs 24.37 kg/m2, p<0.0005). 4.6. FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR CLÁSICOS 4.6.1. Hipertensión arterial y determinación de tensión arterial en consulta Se contaba con el dato de la determinación en consulta de la tensión arterial en 381 pacientes (98.2%). La media de tensión arterial sistólica (TAS) determinada en consulta fue de 127.33 mmHg (IC95%: 125.65-129.01 mmHg). La TAS fue significativamente mayor en los pacientes con MVI elevada frente a los de MVI normal (133.79 vs 125.90 mmHg, p=0.003). La media de tensión arterial diastólica (TAD) fue de 76.27 mmHg (IC95%: 75.16-77.38 mmHg), siendo también significativamente mayor en el grupo de MVI elevada (79.26 vs 75.62 mmHg, p=0.006). ! ! 127! Tabla 12. Uso de antirretrovirales en la historia del paciente. Se expone en negrita el valor de la “p” que alcanza la significación estadística, según el criterio expuesto en el apartado Material y Métodos. Se hará de la misma forma en sucesivas tablas (13-22). 4.10.2. Uso acumulado de antirretrovirales En la tabla 13 se exponen los datos sobre uso acumulado de antirretrovirales en la historia del paciente hasta el momento del estudio, así como la comparación según el grupo de MVI elevada o no. El único hallazgo con significación estadística fue el menor uso acumulado de enfuvirtide en pacientes con MVI elevada (media de 3 meses vs 24 meses de uso, p= 0.009). Atazanavir 60 (15.5) 10 (14.5) 50 (15.7) 0.8 Darunavir 40 (10.3) 7 (10.1) 33 (10.3) 0.96 Fosamprenavir 51 (13.1) 10 (14.5) 41 (12.9) 0.71 Indinavir 61 (15.7) 16 (23.2) 45 (14.1) 0.06 Lopinavir 72 (18.6) 17 (24.6) 55 (17.3) 0.15 Nelfinavir 37 (9.5) 9 (13) 28 (8.8) 0.27 Saquinavir 33 (8.5) 6 (8.7) 27 (8.5) 0.95 Tipranavir 5 (1.3) 0 5 (1.3) - Inhibidores de la integrasa Raltegravir 34 (8.8) 9 (13) 25 (7.8) 0.16 Bloqueadores del correceptor CCR5 Maraviroc 6 (1.5) 4 (5.8) 2 (0.6) 0.02 Inhibidores de la fusión Enfuvirtide 5 (1.3) 2 (2.9) 3 (0.9) 0.19 ! ! 128! Fármaco Meses de uso Media (IC95%) MVI elevada Meses de uso Media (IC95%) MVI normal Meses de uso Media (IC95%) P Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de núcleos(t)idos Abacavir 46.66 (41.68-51.64) 51.25 (39.12-63.37) 45.72 (40.2-51.23) 0.41 Didanosina 35.39 (28.94-41.84) 40.64 (21.82-59.46) 34.3 (27.34-41.26) 0.5 Emtricitabina 22.65 (19.39-25.9) 28.16 (16.39-39.93) 21.49 (18.38-24.61) 0.2 Estavudina 40.9 (34.27-47.54) 52.05 (33.76-70.35) 37.95 (30.98-44.93) 0.08 Lamivudina 62.24 (56.4-68.07) 66.78 (51.04-82.53) 61.18 (54.91-67.44) 0.48 Tenofovir 24.51 (21.39-27.62) 28.3 (17.44-39.17) 23.69 (20.66-26.72) 0.52 Zalcitabina 20 (3.14-43.12) 5 23.5 (1.56-50.58) 0.48 Zidovudina 50.34 (44.17-56.51) 51.35 (44.56-58.13) 46.4 (31.03-61.78) 0.38 Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de núcleosidos Efavirenz 41 (36.26-45.73) 46.28 (33.81-58.75) 39.96 (34.81-45.11) 0.35 Etravirina 11.15 (3.94-18.36) 22.5 (0.1-38.15) 9.09 (4.05-14.13) 0.63 Nevirapina 62.24 (56.4-68.07) 43.04 (24.77-61.32) 54.35 (42.65-66.06) 0.29 Inhibidores de la proteasa Atazanavir 23.02 (17.79-28.24) 25.6 (7.43-43.77) 22.5 (17.02-27.98) 0.66 Darunavir 13.55 (9.82-17.28) 9.86 (1.24-18.47) 14.3 (10.04-18.62) 0.36 Fosamprenavir 28.02 (19.17-36.87) 48.5 (5-91.99) 23.02 (17.79-28.26) 0.07 Indinavir 26.29 (22.02-30.57) 28.68 (21.52-35.85) 25.44 (20.11-30.78) 0.5 Lopinavir 26.56 (20.76-32.38) 27 (15.5-38.49) 26.43 (19.51-33.36) 0.47 Nelfinavir 22.11 (16.18-28.03) 27 (7.28-46.72) 20.53 (14.84-26.22) 0.49 ! ! 129! Saquinavir 18.21 (14.29-22.13) 11.17 (3.82-18.51) 19.78 (15.32-24.23) 0.08 Tipranavir 14.4 (2.2-31.02) - 14.4 (2.2-31.02) - Inhibidores de la integrasa Raltegravir 16.08 (11.56-20.62) 20.33 (10.39-30.27) 14.56 (9.23-19.89) 0.26 Bloqueadores del correceptor CCR5 Maraviroc 18.33 (5.01-31.65) 22 (1.33-45.31) 5 0.37 Inhibidores de la fusión Enfuvirtide 15.6 (0.73-30.46) 3 (0.1-13.97) 24 (12.61-35.38) 0.009 Tabla 13. Uso acumulado en meses de cada antirretroviral, desglosado según grupo de MVI elevada o normal. 4.10.3. Uso actual de antirretrovirales En la tabla que mostramos a continuación figura el uso actual de antirretrovirales los grupos de MVI elevada y normal. El uso actual de maraviroc fue el único caso en el que hubo diferencias entre los pacientes con MVI elevada o normal (5.8% vs 0.6%, p= 0.002) aunque hay que resaltar nuevamente el bajo número de pacientes que se encontraban en tratamiento con dicho fármaco en el momento del estudio. Fármaco N global (%) N (%) MVI elevada N (%) MVI normal P Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de núcleos(t)idos Abacavir 95 (24.5) 15 (21.7) 80 (25.1) 0.56 Didanosina 5 (1.3) 1 (1.4) 4 (1.3) 0.89 Emtricitabina 202 (52.1) 34 (49.3) 168 (52.7) 0.6 Estavudina 3 (0.8) 0 3 (0.9) 0.42 Lamivudina 107 (27.6) 20 (18.7) 87 (27.3) 0.77 Tenofovir 210 (54.1) 35 (50.7) 175 (54.9) 0.53 ! ! 130! Zidovudina 19 (4.9) 4 (5.8) 15 (4.7) 0.7 Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de núcleosidos Efavirenz 203 (52.3) 25 (36.2) 126 (39.5) 0.61 Etravirina 15 (3.9) 2 (2.9) 13 (4.1) 0.64 Nevirapina 37 (9.5) 9 (13) 28 (8.8) 0.27 Inhibidores de la proteasa Atazanavir 47 (12.1) 7 (10.1) 40 (12.5) 0.58 Darunavir 39 (10.1) 6 (8.7) 33 (10.3) 0.68 Fosamprenavir 24 (6.2) 5 (7.2) 19 (6) 0.69 Lopinavir 21 (5.4) 4 (5.8) 17 (5.3) 0.88 Inhibidores de la integrasa Raltegravir 31 (8) 9 (13) 22 (6.9) 0.09 Bloqueadores del correceptor CCR5 Maraviroc 6 (1.5) 4 (5.8) 2 (0.6) 0.002 Tabla 14. Uso actual de fármacos antirretrovirales 4.11. MASA VENTRICULAR IZQUIERDA La masa ventricular izquierda indexada por la altura2.7 (MVI) pudo ser calculada en los 388 participantes en el estudio. Su valor fue de 39.59 gr/m2.7 (IC95%: 38.3440.73). Presentaron MVI elevada 69 pacientes (17.8%). 4.11.1. Análisis de regresión logística Del análisis univariante, resultaron asociados a una MVI elevada la edad, la presencia de HTA, de cualquier tipo de dislipemia, el RV10 elevado y el uso de nevirapina en la historia del paciente. No se incluyeron las asociaciones con fármacos antirretrovirales que atañían a menos de 10 pacientes por criterio del investigador. No se incluyó la edad por participar de forma directamente proporcional en el cálculo del ! ! 131! RV10. Tampoco se incluyó el uso de medicación de la esfera cardiovascular, por estar asociados a HTA, dislipemia y RV10 elevado. De igual forma no se incluyó la altura ni el IMC, por estar ambos correlacionados con la MVI a través de la indexación por la altura2.7. Se generó un modelo de regresión logística en el que se introdujeron como variables independientes la antigüedad del TAR, la presencia de HTA, cualquier tipo de dislipemia, el RV10 y el uso de nevirapina en la historia del paciente. Permanecieron en el modelo el uso de nevirapina (OR: 2.20, IC95%: 1.18-4.14) y el RV10 alto (OR: 2.66, IC95%: 1.24-5.72). Se detallan los resultados en la tabla 15. Parámetro OR IC 95% P Uso de nevirapina 2.20 1.18-4.14 0.013 RV10 Bajo Moderado Alto Referencia 1.94 2.92 0.96-3.91 1.39-6.15 0.062 <0.0005 Tabla 15. Parámetros que permanecen en modelo de regresión logística Se incluyó posteriormente la interacción multiplicativa entre el uso de nevirapina y el RV10, sin que resultara significativa (p=0.2). 4.11.2. Análisis de la MVI como variable continua 4.11.2.1. Correlación de la MVI considerada de forma continua con las variables independientes continuas, exceptuando el uso acumulado de antirretrovirales Se exploró la correlación entre las variables dependientes cuantitativas con la MVI considerada como variable continua a través del coeficiente de correlación de Pearson. Se exponen estos datos en la tabla 16. ! ! 132! Parámetro (unidad) n Coeficiente de correlación de Pearson p Edad (años) 388 0.255 <0.005 Altura (cm) 388 -0.196 <0.005 IMC 388 0.366 <0.005 TAS 381 0.234 <0.005 TAD 380 0.121 0.018 Antigüedad Infección VIH (años) 387 0.093 0.067 Antigüedad del TAR 327 0.093 0.09 Nadir linfocitos CD4 (células/µl) 388 -0.001 0.984 Linfocitos CD4 actuales (células/µl) 387 0.067 0.191 Carga viral actual (copias/ml) 381 -0.08 0.12 Glucosa (mg/dl) 379 0.052 0.31 Colesterol total (mg/dl) 381 0.092 0.07 Colesterol HDL (mg/dl) 377 -0.157 0.002 Colesterol LDL (mg/dl) 374 0.106 0.04 Triglicéridos (mg/dl) 381 0.087 0.09 Creatinina (mg/dl) 380 0.002 0.96 Filtrado glomerular (mL/minuto) 311 0.022 0.69 Nº de FRCV 386 0.136 0.007 RV10 371 0.315 <0.005 Tabla 16. Correlación de MVI como variable continua y otras variables continuas ! ! 133! 4.11.2.2. Asociación de las variables independientes categóricas con la MVI considerada de forma continua 4.11.2.2.1. Sexo La MVI fue significativamente mayor en los hombres que en las mujeres (40.42 gr/m2.7 vs 36.68 gr/m2.7, p=0.005). Esta diferencia queda reflejada en la figura 12. Figura 12. MVI y sexo: diagramas de box plot. 4.11.2.2.2. Naive No hubo diferencias en la media de MVI entre los pacientes naive y los que ya seguían TARGA (38.11 gr/m2.7 vs 39.77 gr/m2.7, p=0.34). 4.11.2.2.3. Estadio de los CDC y Sida No hubo diferencias en la media de MVI entre los pacientes según el estadio de la clasificación de los CDC (p=0.13), ni tampoco entre los que cumplían condición Sida y los que no (40.83 gr/m2.7 vs 39.11 gr/m2.7, p=0.22). mujerhombre Sexo 100,00 80,00 60,00 40,00 20,00 0,00 Masa VI indexada por altura elevada a 2.7 382 380 371 386 385 384 381 387 388 ! ! 134! 4.11.2.2.4. Grupo de exposición No hubo diferencias en la media de MVI entre los pacientes según el grupo de exposición al virus (p=0.34). 4.11.2.2.5. Infección por VHC y VHB La infección por VHC se asoció a una menor media de MVI (37.58 gr/m2.7 vs 40.47 gr/m2.7, p=0.04). La infección por VHB no se asoció a una media de MVI diferente que los no coinfectados (38.92 gr/m2.7 vs 39.81 gr/m2.7, p=0.59). La figura 13 muestra la distribución gráfica de la MVI según el grupo de coinfección por VHC. Figura 13. MVI y coinfección por VHC: diagrama de box plot. 4.11.2.2.6. Diabetes No hubo diferencias en la media de MVI entre los pacientes diabéticos y los que no lo eran (40.19 gr/m2.7 vs 39.49 gr/m2.7, p=0.78). síno Virus Hepatitis C 100,00 80,00 60,00 40,00 20,00 0,00 Masa VI indexada por altura elevada a 2.7 385 381 375 387 384 388 ! ! 135! 4.11.2.2.7. Hipertensión arterial Los pacientes con HTA mostraron una media de MVI significativamente mayor que los no hipertensos (44.82 gr/m2.7 vs 38.79 gr/m2.7, p=0.001). La figura 14 refleja gráficamente estas diferencias. Figura 14. MVI y HTA: diagrama de box plot 4.11.2.2.8. Cualquier tipo de dislipemia Los pacientes con cualquier tipo de dislipemia mostraron una media de MVI significativamente mayor que los no dislipémicos (43.86 gr/m2.7 vs 38.23 gr/m2.7, p<0.0005). La figura 15 refleja gráficamente estas diferencias. síno Hipertensión arterial 100,00 80,00 60,00 40,00 20,00 0,00 Masa VI indexada por altura elevada a 2.7 387 383 2 386 385 384 380 388 ! ! 136! Figura 15. MVI y dislipemia: diagrama de box plot. Estas diferencias se mantuvieron al explorar las diferencias de medias de MVI entre los diferentes grupos (p=0.001), como se refleja en la figura 16. SíNo Cualquier tipo de dislipemia 100,00 80,00 60,00 40,00 20,00 0,00 Masa VI indexada por altura elevada a 2.7 387 383 385 384 380 388 ! ! 143! 4.11.2.2.19. Análisis multivariante Se realizó un análisis de regresión multivariante en el que se incluyó la antigüedad del TAR, el riesgo vascular como variable cuantitativa, la coinfección por VHC, la hipertensión arterial, cualquier tipo de dislipemia, el tiempo acumulado con lamivudina, el uso de nevirapina en la historia del paciente, el uso de indinavir en la historia del paciente y el uso de raltegravir en la historia del paciente. No se introdujeron ni el sexo, ni la edad, ni las cifras de tensión arterial tomadas en, ni el LDL colesterol por estar integrados en la fórmula de cálculo del riesgo vascular, ni los parámetros antropométricos asociados a diferencias en la MVI por estar dicha masa corregida por la altura2.7. Permanecieron en el modelo asociadas a una mayor MVI el uso de nevirapina en la historia del paciente y el RV10, mientras que la coinfección por VHC permaneció en el modelo asociada a menor MVI. Se exponen los resultados con más detalle en la tabla 20. Parámetro Coeficiente estandarizado β p Constante <0.0005 RV10 0.334 <0.0005 Uso de nevirapina en la historia del paciente 0.143 0.03 Coinfección por VHC -0.134 0.04 Tabla 20. Análisis multivariante de la MVI considerada como variable cuantitativa. E 4.11.3. Análisis de los patrones de remodelado miocárdico Del total de pacientes, 226 (58.2%) presentaban un patrón normal, 93 (24%) remodelado concéntrico (RC), 32 (8.2%) hipertrofia concéntrica (HC) y 37 (9.5%) hipertrofia excéntrica (HE). No hubo diferencias por sexo en cuanto a la distribución de los patrones geométricos. El estado inmunológico, el estadio de la enfermedad o el grupo de exposición no implicaron diferencias en la distribución de los patrones descritos como tampoco lo hicieron la diferencia de coinfección por VHB o VHC. ! ! 144! Tal y como queda reflejado en la Tabla 21, la presencia de DM sí implicó diferencias significativas con respecto a los no diabéticos, con menor proporción de pacientes con patrón normal (33.3% vs 59.9%) y mayor porcentaje de pacientes con remodelado concéntrico (54.2 vs 22%), (p=0.002). Los pacientes hipertensos mostraron mayor porcentaje de patrones patológicos (RC, HC, HE) y menor proporción de patrón normal, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. La dislipemia como FR sí que presentó diferencia significativa en los patrones con respecto a los pacientes sin dicho trastorno metabólico, con menor proporción de pacientes con patrón normal (44.4% vs 62.4%, p=0.01). El tabaquismo y los antecedentes personales o familiares de eventos vasculares no dio lugar a diferencias en la distribución de patrones. Con respecto a la medicación cardiovascular, la toma de uno o dos antiagregantes implicó una menor prevalencia del patrón normal (31.2%, 0% respectivamente) comparada con la ausencia de antiagregación (60.2%), con significación estadística (p=0.024). De forma similar, el tratamiento con IECAs/ARA I también supuso una menor prevalencia del patrón geométrico normal con respecto a los pacientes sin dicho tratamiento (39.3% vs 60.1%, p=0.02). El tratamiento diurético también supuso una diferencia estadísticamente significativa en relación a la ausencia de tratamiento, sobre todo a expensas de una mayor prevalencia de la hipertrofia concéntrica (37.5 vs 7.6%, p=0.02) aunque con mayor prevalencia de remodelado concéntrico e hipertrofia excéntrica entre los que no tomaban dicho tratamiento con respecto a los que sí lo tomaban. Finalmente, los pacientes tratados con estatinas nuevamente presentaron menor proporción de patrón normal (38.6% vs 60.8%, p=0.038). Ni el tratamiento con fibratos ni los antidiabéticos orales mostraron influencia significativa en la distribución de patrones geométricos, como tampoco la toma de betabloqueantes. El análisis del RV mostró diferencias significativas en la distribución de dichos patrones, con mayor prevalencia de patrones patológicos en los pacientes con RV elevado, en relación con pacientes con RV bajo (RC: 32.4%% vs 21.4; HC: 12.1 vs 5.7; HE: 18.3 vs 7.1) con una p global=0.001, tal y como queda reflejado en la Tabla 21. ! ! 145! Parámetro Normal n (%) Remodelado concéntrico n (%) Hipertrofia concéntrica n (%) Hipertrofia excéntrica n (%) p Sexo • Hombre • Mujer 169 (56.9%) 57 (62.6%) 76 (25.6%) 17 (18.7%) 23 (7.7%) 9 (9.9%) 48.21 (44.81-51.60) 0.524 Naive • No • Si 195 (58.4%) 31 (57.4%) 79 (23.7%) 14 (25.9%) 30 (9%) 2 (3.7%) 30 (9%) 7 (13%) 0.48 SIDA • No • Si 178 (61.4%) 48 (49%) 64 (22.1%) 29 (29.6%) 23 (7.9%) 9 (9.2%) 25 (8.6%) 12 (12.2%) 0.18 Grupo exposición • Heterosexual • Homosexual • AVP • Transfusión • Vertical • Otros 87 (58.4%) 6,5 (56.2%) 6,3 (61.8%) 1 (50%) 0 (0%) 7 (53.8%) 32 (21.5%) 29 (24%) 27 (26.5%) 1 (50%) 1 (100%) 3 (23.1%) 14 (9,4%) 10 (8.3%) 6 (5.9%) 0 (0%) 0 (0%) 2 (15.4%) 16 (10.7%) 14 (11.6%) 6 (5.9%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (7.7%) 0.87 DM • No • Si 218 (59.9%) 8 (33.3%) 8 (22.0%) 13 (54.2%) 32 (8.8%) 0 (0%) 34 (9.3%) 3 (12.5%) 0.002 HTA • No • Si 205 (60.3%) 21 (45.7%) 8 (23.5%) 12 (28.1%) 25 (7.4%) 7 (15.2%) 30 (8.8%) 6 (13.0%) 0.14 ! ! 146! RV • Bajo • Moderado • Alto 131 (66.2%) 56 (54.9%) 26 (36.6%) 43 (21.7%) 24 (23.5%) 23 (32.4%) 10 (5.1%) 13 (12.7%) 9 (12.7%) 14 (7.1%) 9 (8.8%) 13 (18.3%) 0.001 Antecedentes familiares vasculares: • No • E. Cardiovasc. 219 (58.1%) 7 (70%) 91 (24.1%) 2 (20%) 32 (8.5%) 0 (0%) 35 (9.3%) 1 (10%) 0.76 Antecedentes personales vasculares: • No • E. Cerebrovasc. • E. Cardiovasc. • Art. Periférica 221 (59.6%) 2 (25%) 2 (28.6%) 1 (100%) 88 (23.7%) 3 (37.5%) 2 (28.6%) 0 (0%) 28 (7.5%) 2 (25%) 2 (28.6%) 0 (0%) 34 (9,2%) 1 (12.5%) 1 (14.3%) 0 (0%) 0.29 Dislipemia • No • Si 186 (62.4%) 4 (44.4%) 67 (22.5%) 26 (28.9%) 21 (7.0%) 11 (12.2%) 24 (8.1%) 13 (14.4%) 0.01 Antidiabético oral • No • 1 • 2 • 3 224 (60,1%) 0 (0%) 1 (25%) 1 (100%) 82 (22%) 10 (100%) 1 (25%) 0 (0%) 32 (8.6%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 35 (9.4%) 0 (0%) 2 (50%) 0 (0%) 0.00 Antiagregación • No • 1 • 2 221 (60.2%) 5 (31.2%) 0 (0%) 86 (23.4%) 5 (31.2%) 1 (33.3%) 27 (7.4%) 4 (25%) 1 (33.3%) 33 (9.0%) 2 (12.5%) 1 (33.3%) 0.024 ! ! 147! Estatina • No • Si 209 (60.8%) 17 (38.6%) 79 (23%) 14 (31.8%) 26 (7.6%) 6 (13.6%) 30 (8.7%) 7 (15.9%) 0.038 Fibratos • No • Si 218 (59.2%) 8 (40%) 87 (23.6%) 6 (30%) 30 (8.2%) 2 (10%) 33 (9%) 4 (20%) 0.25 Betabloqueante • No • Si 213 (58.4%) 13 (56.5%) 90 (24.7%) 3 (13%) 27 (7.4%) 5 (21.7%) 35 (9.6%) 2 (8.7%) 0.08 Diurético • No • Si 222 (58,4%) 4 (50%) 92 (24.2%) 1 (12.5%) 29 (7.6%) 3 (37.5%) 37 (9.7%) 0 (0%) 0.020 IECAs/ARA II • No • Si 214 (60.1%) 11 (39.3%) 86 (24.2%) 5 (17.9%) 25 (7%) 7 (25%) 31 (8.7%) 5 (17.9%) 0.002 Tabla 21. Patrones geométricos y variables cualitativas Con respecto a la medicación antiretroviral en la historia del paciente, únicamente la toma de estavudina y nevirapina mostraron distinta distribución de patrones, con predominio del RC (32.6% en tratados vs 21.5% en no tratados) e HE (14% vs 8,3%) (p=0.037) en el caso de la estavudina y de la HC (16.5% vs 6.1% en tratados y no tratados, p=0 0.01) en el caso de la nevirapina. No hubo diferencias en la distribución de patrones en el resto de análogos de nucleótidos, no análogos de nucleósidos ni en los inhibidores de la proteasa. La terapia con maraviroc sí que implicó una ausencia de patrón normal, con igual distribución de pacientes entre el RC, HC e HE (33.3%). En cuanto al tratamiento actual con antirretrovirales, igualmente la nevirapina y el maraviroc mostraron diferencias significativas con respecto a la ausencia de dicho tratamiento en cuanto a la distribución de los patrones. La distribución en el caso del maraviroc fue: RC: 33.3% vs 23.2%; HC: 33.3% vs 7.9%; ! ! 148! HE: 33.3% vs 9.2%) (p=0.007) y con la nevirapina: HC: 16.5% vs 6.1%; HE: 12.7% vs 8.7% (p=0.01). Con respecto a la relación de los patrones geométricos con variables cuantitativas, se objetivó una mayor edad en aquellos pacientes con HC y mayor antigüedad de la infección y del TARGA en aquellos con HE. En cuanto a las variables antropométricas, se objetivó una mayor altura en pacientes con patrón normal y remodelado concéntrico, y un mayor IMC en los patrones de HC y HE. La TAS y TAD fueron mas elevadas en los patrones de HE e HC. El RV también fue significativamente mayor en los pacientes con patrones patológicos de HC y HE, con respecto a aquellos con patrón normal o remodelado concéntrico (Tabla 22). ! ! 149! Parámetro Normal Remodelado concéntrico Hipertrofia concéntrica Hipertrofia excéntrica p Edad (años) 43.44 (42.27-44.62) 47.45 (45.46-49.44) 49.87 (46.25-53.49) 48.21 (44.81-51.60) <0.0005 Antigüedad de la infección VIH (años) 8.53 (7.66-9.41) 10.07 (8.65-11.49) 8.79 (6.33-11.25) 10.73 (8.28-13.18) 0.13 Antigüedad del TAR (años) 5.77 (5.09-6.44) 6.47 (5.45-7.50) 6.05 (4.19-7.91) 8.57 (6.34-10.80) 0.03 Nadir Linfocitos CD4 (cél/µL) 283 (255-310) 283 (234-332) 227 (145-310) 366 (258-473) 0.09 Linfocitos CD4 actuales (cél/µL) 624 (579-669) 669 (598-739) 643 (542-743) 770 (638-902) 0.11 Filtrado glomerular (ml/min) 107 (104-111) 104 (99-108) 111 (100-123) 109 (98-119) 0.45 Creatinina (mg/dL) 0.82 (0.79-0.85) 0.83 (0.79-0.86) 0.82 (0.72-0.91) 0.79 (0.73-0.85) 0.78 Glucosa (mg/dL) 101 (98-104) 108 (102-113) 99 (95-102) 105 (96-115) 0.07 Colesterol total (mg/dL) 188 (183-194) 195 (186-204) 206 (187-226) 193 (179-207) 0.16 HDL colesterol (mg/dL) 48 (46-50) 46 (43-50) 48 (42-54) 43 (39-48) 0.34 LDL colesterol (mg/dL) 113 (108-117) 116 (108-123) 126 (112-141) 115 (102-128) 0.25 Altura (cm) 172 (170-173) 172 (170-173) 167 (164-169) 166 (164-169) <0.0005 IMC (kg/m2) 24 (23-25) 25 (24-26) 27 (25-29) 28 (26-29) <0.0005 TAS (mmHg) 125 (123-127) 128 (125-132) 136 (129-143) 132 (125-138) 0.001 TAD (mmHg) 75 (74-77) 77 (76-79) 81 (77-85) 78 (74-81) 0.02 RV10 9.64 (8.4710.82) 14.67 (11.8917.45) 15.88 (11.1320.64) 17.39 (12.3922.40) <0.0005 ! ! 150! Tabla. 22. Patrones geométricos y variables cuantitativas. Valores expresados: media e intervalo de confianza (entre paréntesis). Fig. 17. Patrones geométricos y RV10: diagrama de box plot. Hipertrofia excéntricaHipertrofia concéntricaRemodelado concéntrico Normal Patrones de aumento de MVI 70 60 50 40 30 20 10 0 Riesgo cardiovascular a 10 años ! ! 151! 5. DISCUSIÓN ! ! 152! 5.1. PRINCIPALES HALLAZGOS 5.1.1. Factores demográficos En nuestra serie existía una preponderancia clara de varones (75.5%), con una edad media global relativamente joven (45.38 años, IC95%: 44.42-46.34). El peso medio fue de 72.8 kg, la talla media fue de 170.72 cm (IC95%: 169.89-171.55 cm) y el índice de masa corporal medio fue de 24.9 kg/m2 (IC95%: 24.45-25.34 kg/m2). Un 5,5% presentaban un IMC<19kg/m2. 5.1.2. Características clínicas de la infección La antigüedad de la infección era de 9.3 años (IC95%: 8.45-9.81), con 6.2 años de media de tratamiento con TARGA (IC95%: 5.68-6.73). Tan solo un 13.9% de los pacientes eran naive para TARGA en el momento del estudio. En cuanto al estado inmunológico, mas de la mitad de los pacientes tenían carga viral indetectable (65.5%) y la media de linfocitos CD4 en el momento del estudio fue de 650 células/µl (IC95%: 616-685 células/ µl). Casi dos tercios de la muestra (62.9%) pertenecían a la categoría A de los CDC. Respecto a los grupos de exposición, los heterosexuales constituían el grupo mas numeroso (38.4%). 5.1.3. Factores de riesgo cardiovascular Casi un 12% de pacientes eran hipertensos. La media de tensión arterial sistólica (TAS) determinada en consulta fue de 127.33 mmHg (IC95%: 125.65-129.01 mmHg). La media de tensión arterial diastólica (TAD) fue de 76.27 mmHg (IC95%: 75.16-77.38 mmHg). Un 6.2% de los pacientes eran diabéticos y un 23.2% presentaban algún tipo de hiperlipidemia. Más de la mitad de los pacientes de nuestra cohorte eran fumadores, menos del 3% presentaban antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz y alrededor de un 4% tenían antecedentes personales de eventos cardiovasculares. 5.1.4. Medicación Un 37% de nuestros pacientes estaban tomando medicación no antirretroviral. 5.6% de los pacientes de la muestra estaban antiagregados fundamentalmente con AAS. Un 5.9% tomaba betabloqueante, un 4.1% IECAs, un 3.1% ARA II y un 2% diuréticos. 16.5% tomaban tratamiento hipolipemiante, 11.3% estatinas y 5.4% fibratos. El porcentaje de pacientes con tratamiento antidiabético oral o insulina fue bajo (4.9%). Respecto al tratamiento antibiótico, un 5.7% tomaba trimetroprim-