Modificaciones de la masa ventricular izquierda y parámetros de función diastólica en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2: Efectos comparativos de ARAII en dosis estándar versus altas dosis

! 1! !! ! ! UNIVERSIDAD DE MÁLAGA. FACULTAD DE MEDICINA. ! MODIFICACIONES EN LA MASA VENTRICULAR IZQUIERDA Y PARÁMETROS DE FUNCIÓN DIASTÓLICA EN PACIENTES HIPERTENSOS CON DIABETES MELLITUS TIPO 2: EFECTOS COMPARATIVOS DE ARA II EN DOSIS ESTANDAR VERSUS ALTAS DOSIS. TESIS DOCTORAL ANTONIO ESTEBAN LUQUE. ! ! ! AUTOR: Antonio Esteban Luque http://orcid.org/0000-0003-0037-8129 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es ! 3! Universidad de Málaga Facultad de Medicina Departamento de Medicina y Dermatología Don Domingo Hernández Marrero, Profesor Titular del departamento de Medicina y Dermatología de la Universidad de Málaga. CERTIFICA: Que el trabajo de investigación que presenta Don ANTONIO ESTEBAN LUQUE sobre “MODIFICACIONES EN LA MASA VENTRICULAR IZQUIERDA Y PARÁMETROS DE FUNCIÓN DIASTÓLICA EN PACIENTES HIPERTENSOS CON DIABETES MELLITUS TIPO 2: EFECTOS COMPARATIVOS DE ARA II EN DOSIS ESTÁNDAR VERSUS ALTAS DOSIS” ha sido realizado bajo mi dirección y considero que tiene el contenido y rigor científico necesario para ser sometido al superior juicio de la comisión que nombre la Universidad de Málaga para optar al grado de Doctor. Y para que así conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes, expido y firmo el presente certificado en Málaga a 10 de Noviembre de dos mil quince. Fdo. Dr. Domingo Hernández Marrero. ! 4! ! 5! A mis tres vidas: Reme, Sofia y Martina. ! 6! ! 7! AGRADECIMIENTOS. ! 8! ! 9! Al Dr. Ruiz Mateas, Director del Área de Gestión de Cardiología de la Agencia Sanitaria Costa de Sol, por su apoyo y confianza constante en todos los proyectos que llevamos a cabo a diario en nuestra amada profesión. Al Dr. Hernández Marrero, Jefe de Servicio de Nefrología del Hospital Regional Universitario de Málaga y Profesor Titular del departamento de Medicina y Dermatología de la Universidad de Málaga con cuya importante colaboración ha sido posible completar este trabajo. A mis antiguos compañeros de Residencia en el Hospital Regional Universitario de Málaga, y en especial al Dr. Urbano Carillo, con los que inicié y compartí mi formación en el largo camino de la Cardiología. A mis compañeros del Servicio de Cardiología del Hospital Costa del Sol, con los que todos los días comparto mi profesión y son un ejemplo a seguir de entrega y trabajo. A D. Franciso Rivas Ruiz, Técnico de Investigación de la Agencia Sanitaria Costa del Sol, por su gran ayuda en la realización de este proyecto. A Doña Maite Fernández Morata por su amistad y constante colaboración. A mis padres, que desde siempre me ensañaron que con esfuerzo y trabajo se pueden conseguir todas las metas que te propongas. Muy especialmente, Al Doctor, amigo y mentor D. Pedro Aranda Lara, que gracias a su estímulo, confianza, consejos y a su excelencia personal y profesional pudo realizarse este proyecto bajo su dirección. Eternamente agradecido. ! 16! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 17! 1. INTRODUCCIÓN. ! ! ! ! ! ! ! ! ! 18! ! 19! 1. INTRODUCCIÓN. ! 1.1. FISIOPATOLOGÍA DEL REMODELADO MIOCÁRDICO. FACTORES IMPLICADOS. La estructura básica cardíaca está determinada al inicio del desarrollo del individuo. Tras el nacimiento esta estructura se somete a un remodelado constante que puede forma parte de un proceso adaptativo que contribuye al control homeostático. Pero este remodelado también puede formar parte de una serie de eventos patológicos en el sistema cardiovascular. En la patogenia de la Hipertensión Arterial (HTA), una de los principales causas responsables que producen remodelado miocárdico patológico, están implicados factores genéticos y ambientales que por diferentes mecanismos alteran el equilibrio de las sustancias reguladoras del tono vascular. Como resultado de ello predomina la vasoconstricción sobre la vasodilatación lo que se traduce en un aumento de las resistencias periféricas y por lo tanto en una elevación de la presión arterial (PA). La HTA se asocia a ambos tipos de remodelado. En individuos hipertensos se han observado cambios estructurales incluso en las fases precoces de la elevación de la PA. Estas alteraciones se conocen como cardiopatía hipertensiva y a largo plazo, son un factor clave en el mantenimiento de una PA elevada. Desde un punto de vista general la cardiopatía hipertensiva puede definirse como el conjunto de cambios de la masa ventricular izquierda (MVI), la función cardíaca y el flujo coronario que se producen en el corazón como respuesta a la elevación anormal y mantenida de la PA. Más específicamente, la sobrecarga de presión que la HTA impone en el ventrículo izquierdo genera una situación de estrés biomecánico, que aumenta las demandas de trabajo del parénquima miocárdico. Como consecuencia del estrés biomecánico se producen diversas respuestas por parte de todas las células miocárdicas, cuyo resultado final son distintas alteraciones fenotípicas (hipertrofia y apoptosis de los cardiomiocitos, fibrosis del intersticio e hipertrofia de la capa media de las arterias y arteriolas intramiocárdicas) (Figura.1) que configuran el llamado remodelado miocárdico comentado con anterioridad. Este remodelado es lo que distingue a la hipertrofia patológica de la hipertensión de la hipertrofia adaptativa fisiológica del atleta. ! 20! Las consecuencias de la HTA sobre el corazón son las siguientes. - Hipertrofia Ventricular izquierda (HVI). - Isquemia Miocárdica. - Disfunción sistólica. - Disfunción diastólica. - Arritmias. 1.1.2. HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDA. La HVI se define como un aumento anormal de la masa ventricular izquierda que puede ser detectada por diversos métodos: mediante electrocardiografía, mediante ecocardiografía, siendo esta última más sensible en su detección, y por Resonancia Magnética Nuclear considerada en la actualidad como la prueba de referencia, aunque compleja en su realización y económicamente costosa. La hipertrofia de ventrículo izquierdo se clasifica en hipertrofia concéntrica o excéntrica y remodelado concéntrico. Estos términos viene determinados por el Indice de espesor relativo: cociente de la pared del ventrículo izquierdo (VI) respecto al radio del mismo medido mediante ecocardiografía (véase más adelante). De modo que si este índice es superior a 0,42 estaremos frente a una geometría ventricular concéntrica, y si por el contrario es inferior a 0,42 será excéntrica. Por otro lado si la masa ventricular es normal pero el índice es superior a 0,42 estaremos frente a un remodelado concéntrico. Esta clasificación tiene valor predictivo, de modo que la geometría concéntrica se relaciona con peor pronóstico1. Inicialmente, el aumento de la PA, induce una hipertrofía concéntrica de ventrículo izquierdo con un aumento del grosor de la pared y de la masa muscular del mismo. Este es un mecanismo compensador para mantener un gasto cardíaco y una fracción de eyección normales. No obstante, ya en este estadio existe una reducción de la reserva de flujo coronario. A medida que pasa el tiempo, las fibras del músculo hipertrofiado se engrosan y se acortan así como existe una proliferación intersticial gradual del tejido conectivo. En conjunto, estas modificaciones inducen un aumento del radio ventricular, del volumen telediastólico y del estrés parietal sistólico. Debido a la dilatación ventricular, la HVI se hace excéntrica, con una reducción del índice ! 21! cardíaco y la fracción de eyección. En esta fase, también existe habitualmente una fuerte implicación de la macro y microangiopatía coronaria, que contribuyen a reducir severamente la reserva de flujo coronario. Aunque la hipertrofia concéntrica de ventrículo VI es considerada una consecuencia de la elevación crónica de la PA, esto no siempre es así. Estudios como el Strong Heart Study, que utilizan modelos multivariantes con ajuste por factores de riesgo clásicos (que incluyen la PA), explican solo el 50% de la variabilidad de la MVI determinada ecocardiográficamente2 y el 60-68% determinada por RMN3. Esto datos sugieren la presencia de otros factores de riesgo, como los factores genéticos, que podrían modular la respuesta de la MVI a la HTA. Probablemente existan múltiples variables implicadas, cada una de las cuales contribuya de forma moderada al desarrollo de la HVI. Numerosos estudios han relacionado de forma inequívoca la HTA y la HVI (determinada por MVI>143g/m2 en varones y >102g/m2 en mujeres). El estudio Framingham ya demostró una asociación continua entre la tensión arterial (TA) y la HVI, desde valores de TAS<140mmHg considerados normales (ajustado por edad, p<0.001 en ambos sexos). Ajustando por otras variables (tratamiento antihipertensivo, Índice de Masa Corporal (IMC), infarto previo, angina o enfermedad valvular), la tensión aterial sistólica (TAS) era variable independiente de HVI en ambos sexos, con un 43% de incremento de riesgo de padecer HVI en varones y un 25% en mujeres por cada incremento de TAS de 20mmHg4. Tingleff y cols., estiman la prevalencia de HVI en una población de pacientes hipertensos (358) frente a un grupo de pacientes normotensos (194). De forma global, la prevalencia de HVI (MVI>134g/m2 en varones, >102g/m2 en mujeres) fue del 14/20% en varones/mujeres respectivamente en la población normotensa y del 25/26% en hipertensos (p<0.01). Tras ajuste por edad y sexo, la prevalencia de HVI entre hipertensos y normotensos fue significativamente diferente únicamente el grupo de 65 años de edad (p<0.02 para varones y p<0.05 para mujeres)5. ! 22! Figura 1. Los cambios estructurales, principales, a nivel cardíaco en la hipertensión arterial son: (A) la hipertrofia de los cardiomiocitos , (B) la apoptosis de los cardiomiocitos, (C) la fibrosis del intersticio miocárdico y (D) la angiopatía coronaria. La prevalencia de la HVI varia con la severidad de la HTA, con un rango que oscila entre <20% en sujetos con HTA leve frente a casi un 100% en pacientes con HTA severa o complicada6. Hammonds y cols. estudiaron la prevalencia de HVI en población general, incluyendo 160 normotensos y 461 hipertensos (145 con HTA borderline definida como TAS: 140-159 o TAD: 90-94mmHg y 316 con HTA sostenida: TAS≥160mmHg o TAD≥95mmHg). Los criterios de HVI utilizados fueron: MVI>134g/m2 para varones y MVI>110g/m2 para mujeres. La prevalencia de HVI de acuerdo a estos criterios se estimó en un 3.1% el en grupo normotenso, frente a un 12% y un 20% en los grupos de pacientes con HTA borderline y HTA sostenida respectivamente. Estos dos últimos grupos presentaron una Masa Ventricular Izquierda (MVI) mayor con respecto a los pacientes normotensos (p= 0.0001). En el análisis multivariante, las cifras mayores de TA junto al hábito tabáquico se correlacionaron con la HVI en los pacientes normotensos, mientras que la edad fue el único factor asociado a la HVI en pacientes con HTA borderline. En pacientes con HTA sostenida, el sexo masculino, los bajos niveles de renina plasmática y la elevación en sangre de urea nitrogenada se asociaron de forma significativa a la HVI. Es destacable que entre los pacientes con HTA sostenida, aquellos con HVI tenían un gasto cardiaco mayor (p<0.05) asociado a ! 23! una menor actividad de renina en plasma (p<0.005) y una menor excreción de potasio (p<0.005) que los pacientes sin HVI7. Hay evidencia de que la HVI relacionada con la TA se asocia de forma mas estrecha con la media de TA durante 24 horas y con la variación de la TA que con las mediciones en consulta de la TA. Fagard publica en 1995 un metaanálisis sobre la relación entre la medición ambulatoria de la TA (24 horas) y la medición de la TA en consulta con la MVI. El coeficiente de correlación entre MVI y la medición ambulatoria de la TAS era de 0.50, significativamente mayor al coeficiente de correlación entre MVI y medición de la TA en consulta (0.35, p<0.001). También la diferencia era significativa para la tensión arterial diastólica (TAD) (p= 0.01). Sin embargo, también señala este autor que en aquellos estudios en los que se realiza un número adecuado de mediciones en consulta y en condiciones correctamente estandarizadas (en reposo, decúbito supino, en la misma franja horaria…) la relación MVI-medición ambulatoria de la TA no es superior a la relación MVI-medición de TA en consulta8. De hecho, este mismo autor publica un estudio en el que apunta que el incremento en el numero de medidas refuerza la relación de medición de la TA en consulta con la MVI y el grosor de pared (coeficiente de relación: 0.56-0.58 para 10 determinaciones) e, inversamente, disminuye el poder predictivo adicional de la medición de 24 horas (únicamente la TAD de 24 horas añade información sobre la medición en consulta; p<0.05)9. A pesar de estos datos, la TA medida tanto en consulta como de forma ambulatoria, explicaría tan sólo entre el 10-25% de la variación de la MVI. Es más, Lauer y cols. determinan la relación entre la MVI ajustada por altura y la media de TAS durante 30 años en 451 pacientes del estudio Framingham objetivando una asociación débil (r= 0.27, p<0.01 en varones; r= 0.31, p<0.001 en mujeres), aunque algo más fuerte que con la toma de TA en el momento del estudio ecocardiográfico transtorácico (ETT) (r= 0.23, p<0.01 en varones y r= 0.24, p<0.001 en mujeres). Por tanto la asociación entre la MVI y la TA (incluso con la medición de 24 horas o con la media de TA durante 30 años) es pobre, sugiriendo la existencia de otros factores como la edad, el sexo, la raza, características antropométricas, factores neurohumorales, herencia, hábitos de vida, carga de volumen del VI y contractilidad10. Zakapoulos y cols. evalúan la asociación entre la tasa de variación de la TA derivada de medida ambulatoria de la misma y la MVI en 365 pacientes normotensos, 185 hipertensos de bata blanca y 448 pacientes con HTA no complicada. Según sus resultados, la tasa de variación de la TA durante el día y durante la noche fue significativamente mayor en los sujetos hipertensos que en los normotensos (p<0.001) ! 24! y que en los hipertensos de bata blanca (p<0.05). En la población global, los modelos de regresión múltiple reflejaron como determinantes de la MVI (además del IMC, TA durante el día, sexo masculino, edad y frecuencia cardiaca durante el día) la tasa de variación diurna de la TAS (β= 0.167, p<0.001) y el patrón dipper de la TAS (β= 0.132, p<0.001). Un incremento de 0.1 mmHg/min en la variación de la TAS diurna se correlacionó con un aumento de la MVI de 7.087g (IC95%: 4.775-9.399)11. Este mismo autor publicó otro estudio realizado en 250 pacientes con HTA esencial, a los que se les realizaba monitorización ambulatoria de la TA, frecuencia cardíaca (FC) y medición de la MVI por ETT. La MVI estaba relacionada con una menor FC durante 24 horas y con mayores valores de TA ambulatoria (TAS, TAD, TA media y presión de pulso) (p<0.001). En el análisis multivariante, tras ajustar por edad, sexo, ASC, IMC, hematocrito, glucosa, colesterol, hábito tabáquico y cada una de las medidas de TA ambulatoria medidas de forma separada, la FC durante 24 horas se relacionaba de forma inversa e independiente con la MVI (p<0.05). También los parámetros de TA ambulatoria, IMC y ASC resultaron determinantes de la MVI en el análisis multivariante (p<0.05)12. Perez-Lahiguera y cols. realizaron un estudio transversal en 392 pacientes con HTA sin tratamiento, en los que se valoraron presiones clínicas, ambulatorias de 24 horas y centrales (medidas mediante tonometría de aplanamiento) y a los que se les calculó el índice de MVI (IMVI) por ETT. Este índice se obtuvo dividiendo la MVI (g) por la superficie corporal (m2). Todos los valores de TA de 24 horas tenían mejor relación en el análisis de regresión múltiple con el Indice de Masa Ventricular Izquierda (IMVI) que los respectivos de presión clínica y central, tras corregir por edad, sexo y síndrome metabólico. La correlación del IMVI con la TAS de 24 horas fue superior a la que presentaba con la presiones sistólicas clínica (p<0.002) y central (p<0.002). La variación en las cifras de TAS de 24 horas es lo que produce un incremento mayor en el IMVI (p<0.001)13. Se han descrito como factor de riesgo relacionado con el desarrollo de HVI los aumentos transitorios exagerados de TA durante estrés físico o psíquico (particularmente en el trabajo). Devereux publica un estudio realizado en 19 sujetos normotensos y 81 pacientes con HTA leve, en los que se determina el IMVI y el GRP, relacionándolos con la toma de TA en consulta y medición de la TA durante 24 horas (en casa, trabajo y durmiendo). La relación entre las medición en consulta de TAS y TAD con el IMVI resultó débil (r= 0.24, p<0.02; r= 0.20, p<0.05 respectivamente) y sólo mejorada levemente por las mediciones en casa de TAS y TAD (r= 0.31, p<0.005; r= ! 25! 0.21, p<0.05 respectivamente). La medición de 24 horas y durante el sueño también se relacionaron pobremente con el IMVI. Sin embargo, la correlación fue significativamente mayor entre el IMVI y la TAS/TAD tomadas en 60 sujetos en el trabajo (r= 0.50, p<0.001, r= 0.39, p<0.01 respectivamente). La relación mas estrecha fue entre el GRP y la TAD durante el trabajo (r= 0.59, p<0.001). La monitorización ambulatoria de la TA ha puesto también de manifiesto dos factores de riesgo adicionales para el desarrollo de la HVI: un porcentaje elevado de TA >135/85 durante el día y > 120/80 por la noche y la HTA nocturna (cuando no existe la reducción esperada de TA durante el sueño). Cuspidi y cols. revisan recientemente los estudios que establecen relación entre el estado de “nondipper” y la HVI14. Se seleccionan 26 estudios que incluyen 3877 participantes y de ellos un total de 17 estudios con 2497 demostraron asociación positiva entre el estado “nondipper” y la HVI. Llamativamente, tres estudios que definían adecuadamente el estado de “nondipper” en base a dos o tres mediciones ambulatorias de TA en periodo corto de tiempo mostraron una asociación significativa de este patrón con la HVI. Esto sugiere que un estado “nondipper” persistente implica una repercusión cardiaca mayor. Por otra parte, en el estudio Framingham se demostró que en pacientes adultos normotensos, una MVI y grosor de pared aumentados se asociaban al desarrollo de HTA. Este estudio incluyó 1121 varones y 1559 mujeres no hipertensos a los que se les realizó medición de la MVI indexada por altura medida por ETT. A los 4 años de seguimiento, 18% de los varones y 16,5% de las mujeres desarrollaron HTA. La MVI basal (p= 0.01) y la suma del grosor del SIV y PP (p= 0.02) se asociaron con la progresión a HTA. El incremento en 26,5 g/m2 de la MVI se asociaba con una razón de riesgo para el desarrollo de HTA de 1.20 (IC95% 1.04-1.39, p= 0.01) y en el caso del grosor de pared, el incremento en 2.5 mm se relacionaba con una razón de riesgo de 1.16 (IC95%: 1.02-1.33; p= 0.02)15. Esta observación podría explicarse por el hecho de que los mismo factores como la angiotensina II, epinefrina, norepinefrina, incremento de la actividad simpática y la endotelina promueven tanto la HVI como la HTA. Asimismo la tendencia a la HVI puede tener una base genética que predispone al desarrollo de HTA. Factores no hemodinámicos diferentes a la PA, como edad, sexo, etnia, índice de masa corporal, rigidez de grandes arterias, diabetes mellitus (DM) (insulina y IGF1), ingesta de sal en la dieta, actividad del SRAA y actividad del sistema nervioso simpático, son fundamentales en el desarrollo del remodelado miocárdico y para ! 32! estudios experimentales que han demostrado un deterioro progresivo de la capacidad contráctil del músculo cardíaco durante el inicio gradual de la hipertensión. Esta discrepancia ha sido clarificada por la observación que la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI), medida en el endocardio, refleja la dinámica de la cavidad, pero puede no ofrecer una medida directa del acortamiento de las fibras miocárdicas. De hecho, las fibras circunferenciales responsables del acortamiento del eje corto del ventrículo izquierdo están localizadas en la porción media de las paredes ventriculares, entre dos capas longitudinales responsables del acortamiento del eje largo y la torsión. Datos experimentales han mostrado también que el acortamiento miocárdico en las capas subendocárdicas supera al que se ve en las capas externas (subepicárdicas) y que el efecto del engrosamiento no uniforme de la pared es mayor cuando hay hipertrofia cardíaca33. La utilización de un índice más fisiológico de la mecánica de la porción media de la pared, relacionado con la tensión telesistólica circunferencial, ha mostrado que la función de la cavidad miocárdica con frecuencia se sobreestima en paciente hipertensos, particularmente cuando está aumentado el grosor parietal del VI. Varios estudios han demostrado que la función de la porción media de la pared del VI está reducida con frecuencia en paciente hipertensos34. El subgrupo de pacientes con deterioro de la función de la porción media de la pared del ventrículo izquierdo tiene otras características asociadas a un perfil de riesgo cardiovascular elevado, como geometría concéntrica, elevación de la resistencia periférica y de la frecuencia cardíaca, sobrepeso y/u obesidad. 1.1.5. DISFUNCIÓN DIASTÓLICA. Durante muchos años la aparición de insuficiencia cardíaca se había atribuido a un deterioro progresivo de la función sistólica. Sin embargo se ha observado un elevado número de casos con semiología de insuficiencia cardíaca con una función sistólica de ventrículo izquierdo conservada. En los paciente hipertensos con HVI se han detectado alteraciones tanto en la relajación miocárdica como del llenado pasivo. Estos aspectos se han hecho más importantes debido al aumento de la población anciana en los países occidentales. Se puede observar disfunción diastólica en un mayor porcentaje de pacientes con HVI. La edad avanzada, la frecuencia cardíaca elevada y la obesidad puede reducir el llenado diastólico. ! 33! La relajación miocárdica refleja la evolución temporal y la magnitud de la disociación de los puentes cruzados después de la contracción sistólica. La carga que se impone al músculo, la reducción rápida del calcio citosólico hasta la concentración inicial y las alteraciones de la sensibilidad de los miofilamentos al calcio pueden modificar de forma profunda la relajación miocárdica. Las alteraciones de la relajación miocárdica se pueden relacionar con la inhibición y la reducción de la concentración de proteínas de las bombas del retículo sarcoplásmico depedendientes de ATP, lo que influye en la evolución temporal de las corrientes transitorias de calcio y la respuesta de frecuencia / fuerza. Además, el aumento de la actividad de la β-Miosina-ATPasa y los cambios de expresión y la fosforilización de las isoformas de las subunidades de la troponina representan otras adaptaciones moleculares que afectan a la relajación miocárdica. En pacientes hipertensos se ha observado con frecuencia aumento del tiempo de relajación isovolumétrica, debido a una relajación más lenta y tardía. Las técnicas invasivas, mediante cateterismo cardíaco y medición simultánea de presión y volumen, son el patrón de referencia para evaluar la función diastólica ventricular izquierda, con mediciones de velocidad de la relajación, la velocidad y secuencia cronológica del llenado diastólico y la rigidez miocárdica, sin embargo es evidente que no son prácticas para la evalución diagnóstica de rutina, que es importante en la gran población hipertensa. La dinámica de llenado pasivo depende también de alteraciones de las propiedades de deformación pasiva del miocardio, relacionadas no sólo con el espesor parietal, sino también, lo que es más importante, su composición. El aumento del tejido colágeno en la matriz extracelular está favorecido por la estimulación del SRAA tal y como se explica más adelante en este trabajo. La isquemia subendocárdica, que se ve típicamente en paciente con HVI, incluso con arterias epicárdicas normales, puede reducir el llenado diastólico. Por el contrario, como la mayor parte del flujo coronario se produce durante la diástole, las alteraciones de la relajación o de la distensibilidad miocárdica pueden afectar al aporte sanguíneo. Se puede observar alteraciones diastólicas en fase precoces de la evolución natural de la HTA. La evolución de la función diastólica del VI en paciente asintomáticos con HTA ha sido posible gracias a la utilización generalizada de la ecocardiografía, primero con las mediciones de los registros en Modo M y posteriormente con la evaluación de las ! 34! velocidades de flujo transmitral mediante Doppler y Doppler tisular a nivel de anillo Mitral. La determinación de estos parámetros ecocardiográficos se exponen en apartados siguientes. 1.1.6. ARRITMIAS CARDÍACAS. 1.1.6.1. Arritmias Ventriculares. El espectro clínico de la cardiopatía hipertensiva varía desde reducción de la reserva coronaria, disminución de la función de llenado y de bombeo y remodelado ventricular, hasta arritmias ventriculares, como actividad ectópica ventricular y fibrilación auricular. Ya en 1984 Messerli encontró que los paciente hipertensos con HVI tienen una prevalencia significativamente mayor de extrasístoles ventriculares y de arritmias ventriculares complejas que los pacientes sin HVI y que las personas normotensas35. Hallazgo más tarde confirmado en poblaciones más extensas36. Por tanto, la presencia de criterios de HVI en el electrocardiograma se asocian a mayor riesgo de muerte súbita. En la cohorte de Framingham se observó que en los pacientes con HVI la presencia de arritmias ventriculares sintomáticas se asociaba a un aumento de la mortalidad de casi el doble37. Los pacientes hipertensos con HVI también tienen mas arritmias ventriculares durante el intervalo desde las 6 de la mañana hasta el mediodía, intervalo en el que la muerte súbita es más frecuente. Esta observación y la presencia de aumento de la vulnerabilidad ventricular detectada mediante diferentes técnicas (potenciales tardíos, descenso del segmento ST en registros Doppler, estimulación ventricular programada, cambios del umbral de fibrilación) confirman la asociación entre la actividad ectópica ventricular y la muerte súbita cardíaca en pacientes hipertensos. Sin embargo, aún se debe determinar el mecanismo mediante el cual la HVI da lugar a un aumento de la arritmogenia y, último término, a un aumento de dicha mortalidad. Los posibles mecanismos son isquemia subendocárdica, hipertrofia cardíaca, la PA elevada en sí misma, un patrón de hipertrofia irregular, fibrosis dentro del miocardio (tanto intersticial como perivascular), y la propia hipertrofia de los miocitos cardíacos. Además, la actividad excesiva del Sistema Nervioso Simpático y del SRAA ejerce de forma directa o indirecta efectos arritmógenos. Sin embargo todavía no se ha demostrado si los pacientes con mayor grado de inestabilidad eléctrica tienen mayor probabilidad de tener mayor riesgo de muerte súbita. En si ! 35! misma la HVI se asocia arritmias ventriculares y por lo tanto la normalización de la masa ventricular izquierda conllevaría una reducción de las mismas. El bloqueo del SRAA que conlleva una reducción marcada de la HVI, al mismo tiempo, y también una marcada reducción de la actividad ectópica ventricular38. Por otro lado es importante los efecto proarritmogénicos de los diuréticos dada su modificación de los electrolitos intracelulares39. 1.1.6.2. Fibrilación Auricular. Datos clásicos del estudio de Framingham también aportan datos de la prevalencia de fibrilación auricular en pacientes con enfermedad cardiovascular hipertensiva en comparación con los controles, tanto en varones como en mujeres40. De entre los diferentes factores de riesgo cardiovascular, se encontró que la HVI era mejor factor predictivo de fibrilación auricular que el tabaquismo, la HTA y la DM. Estudios posteriores demostraron que tanto el diámetro de la cavidad auricular izquierda como la masa ventricular izquierda predecían independientemente la aparición de fibrilación auricular. Por lo tanto, la cardiopatía hipertensiva es el factor de riesgo independiente más prevalente y potencialmente modificable de la aparición de fibrilación auricular y sus complicaciones como la tromboembolia. En consecuencia, el control de la PA puede ser una estrategia oportuna de uso habitual para la prevención de la fibrilación auricular. Si coexiste HVI, el tratamiento debe dirigirse no sólo a controlar la PA, sino también a reducir la HVI. Inicialmente se puede considerar que los β-bloqueantes son el tratamiento de primera línea para mantener el ritmo sinusal en pacientes con infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca y cardiopatía hipertensiva. Sin embargo, en paciente hipertensos con HVI diagnosticada mediante ECG (Estudio LIFE) el tratamiento con ARAII, concretamente Losartan, fue más eficaz que el tratamiento con β-bloqueantes (Atenolol) en la reducción de la aparición de fibrilación auricular y de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares asociadas. De acuerdo con el estudio VALUE, en pacientes hipertensos con riesgo cardiovascular elevado el tratamiento con un ARAII (Valsartan) previno el nuevo inicio de fibrilación auricular en mayor medida que el tratamiento con calcioantagonistas (amlodipino)41. Otro dato a tener en cuenta que al combinación de ARAII (Irbesartan) con amiodarona permite mantener el ritmo sinusal mejor que el tratamiento con amiodarona sola42. Eso sí, destacar que no hay datos sólidos que ! 36! indiquen que el tratamiento con IECAS por sí solos reduce la incidencia de fibrilación auricular de nueva aparición en paciente hipertensos. En cambio los estudios LIFE y VALUE41 muestran beneficio a favor del uso de ARAII incluso después de ajustar por PA y la HVI durante el tratamiento. Esto indica que aparte del control de la PA y la reducción eficaz de la HVI, otros factores podrían tener importancia patogénica, ya que se ha encontrado que el bloqueo del SRAA previene la dilatación auricular izquierda, la fibrosis auricular, retrasa la velocidad de conducción y ejerce efectos antiarritmogénicos directos. Además hay datos acerca de que la inflamación de la aurícular izquierda tiene importancia en el desarrollo de fibrilación auricular y que fármacos con actividad anti-inflamatoria como los ARAII y las estatinas, previene este proceso43. 1.2. SISTEMA RENINA ANGIONTENSINA ALDOSTERONA. SISTÉMICO Y TISULAR. 1.2.1. INTRODUCCIÓN. Clásicamente se atribuía al SRAA endocrino o circulante un importante papel en la regulación de la presión arterial a través de la liberación de Angiotensina II y el equilibrio hidrosalino, a través de la liberación de aldosterona. Por lo que este sistema actuaría como un mecanismo de defensa que se activaría en respuesta a una hipotensión hipovolémica. Cuando la presión arterial disminuye como resultado de la restricción de Na+ o de hipovolemia, las células yuxtaglomerulares del riñón sintetizan una enzima, la renina, que se libera a la sangre circulante. La Renina rompe el enlace existente entre Leu10 y Val11 del angiotensinógeno, una glucoproteína β2 plasmática de 453 aminoácidos (55-61 kDa), sintetizada en el hígado, produciendo un decapéptido inactivo, la Angiotensina I (A-I); ésta sufre la acción de la Enzima de conversión de angiotensina (ECA), que hidroliza el dipéptido terminal His9-Leu10 de la Angiotensina I y la convierte en un octapéptido activo, la Angiotensina-II, que después puede generar Angiotensina III [A(2-8)] y Angiotensina V [A(3-8)]. Estas angiotensinas estimulan los receptores AT1 y AT4 y producen una respuesta vasoconstrictora arteriovenosa (que incrementa las resistencias vasculares periféricas y la presión arterial), cambios en la función glomerular y tubular renal así como un ! 37! aumento en la liberación de aldosterona, efectos que producen una retención renal de Na+ y agua, con lo que aumenta aún más la presión arterial. Estas acciones permiten restaurar la volemia y la presión arterial. A su vez, la propia Angiotensina-II estimula los receptores AT1 en las células yuxtaglomerulares y produce una inhibición de la síntesis y la liberación de renina a este nivel, con lo que se regula la activación del SRAA. Actualmente se reconoce que el SRAA es un sistema vasoactivo que actúa tanto a nivel endocrino como a nivel paracrino44. Se ha demostrado la presencia de SRAA tisulares en el corazón, vasos sanguíneos, hígado, páncreas, ovario, útero, cerebro, retina ocular, tejido adiposo, sistemas reproductivo y digestivo, etc., aparte de la consabida y clásica presencia en el tejido renal. Además se han descubierto distintos receptores de Angiotensina y de vías de señalización, así como nuevos tipos de angiotensinas. Como principal ejemplo, en el riñón se encuentran todos los componentes del SRAA, incluyendo el Angiotensinógeno, la renina, la ECA, y los receptores de Angiotensina II AT1 y AT2, y los de Ang-(1-7). La presencia de Angiotensinógeno, renina y ECA es fundamental para la formación local de Angiotensina II, independientemente de la Angiotensina II circulante. La tesis prevalente en la actualidad es que esos sistemas locales poseen casi completa autonomía, y que desarrollan acciones hemodinámicas y funciones como regulación del crecimiento, diferenciación y apoptosis celular, generación de especies reactivas de oxígeno, participación en inflamación, fibrosis y secreciones hormonales. Sus acciones serán detalladas más adelante. La activación crónica del SRAA, tanto circulante como tisular (que actúa como un sistema paracrino o autocrino), produce la síntesis de Angiontesina-II que, actuando sobre los receptores AT1 y AT4 en las células diana, incrementa las resistencias vasculares (sistémicas, pulmonares y coronarias), aumenta el estrés oxidativo, estimula la liberación de mediadores vasoconstrictores y mitogénicos (aldosterona, catecolaminas, vasopresina, endotelina 1 y de citocinas, produce disfunción endotelial, efectos proliferativos (hipertrofia e hiperplasia celular, fibrosis) implicados en el remodelado cardiovascular y respuestas proinflamatorias y protrombóticas. Todas estas acciones conducen a un aumento permanente de la PA y la aparición de alteraciones en la estructura y función cardiovascular y renal, que se traducen en lesiones en los órganos diana (hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca y renal, ictus, nefropatías, arteriosclerosis) y aumentan la mortalidad cardiovascular y ! 38! renal. En el tejido cardíaco se ha encontrado expresión de genes de todos los componentes del SRAA, incluyendo el ARN mensajero (ARNm) del gen de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA). El miocardio y otros tejidos contienen y sintetizan componentes del sistema actuando la Angiotensia II producida localmente como regulador. Los niveles del mensajero del ARN (ARNm) de renina en los miocitos son el 1% de los niveles producidos por el riñón. La concentración de angiotensinógeno en los miocitos ventriculares es el 4% de la existente en el plasma45. La ECA se encuentra en las células endoteliales parenquimatosas. En el corazón hay mayores concentraciones en las aurículas que en los ventrículos, y mayores en la aurícula derecha que en la izquierda46. El tejido de conducción contiene poca cantidad de ECA. En el endotelio y en los fibroblastos predomina la expresión de ECA. 1.2.2. BREVE HISTORIA DEL DESCUBRIMIENTO DEL SISTEMA RENINA ANGIONTENSINA ALDOSTERONA. El SRAA es uno de los sistemas hormonales más antiguos descubiertos. Los primeros datos científicos en relación con este sistema, el SRAA, se remontan a 1897 cuando Robert Tigestedt y Per Bergman comenzaron sus trabajos practicando inyecciones y perfusiones intravenosas de extractos renales en animales de experimentación. Por aquel entonces el riñón pasó de ser conceptuado como un simple órgano excretor a un órgano vasculoendocrino de mayor complejidad y con una función en el mantenimiento del «equilibrio del medio interno: homeostasis. En 1898 publicaron la respuesta presora arterial producida en el animal por la inyección de extractos de tejido renal47. A la sustancia, no dializable y termosensible, la identificaron como proteína y la llamaron Renina. Lo curioso fue que este hallazgo fue intrascendente y tuvieron que pasar más de 35 años para nuevamente despertar interés. Esto sucede a partir del conocimiento de la relación entre la isquemia renal y la hipertensión, mostrada primero en 1927 con la publicación del Dr. Loechst48 en 1927, que indujo experimentalmente inflamación toxico-isquémica renal y la ! 39! hipertensión sistémica consiguiente. Y de forma más elegante y concluyente en 1933, mediante las experiencias del Dr. Goldblatt49, con isquemia renal provocada con clips delas arterias renales en perros. La isquemia renal inducida era unilateral con riñón contralateral indemne oextirpado, o bilateral con clips en ambos riñones. Asociando o no en todos los modelos inducción de un “déficit asociado” de la función excretora mediante abocamiento de uréteres a cava. No solamente demostró la hipertensión persistente mediante isquemia renal en perros, sino en otros mamíferos, como argumento de que el hallazgo no se relacionaba con la especie. Asimismo demostró que, si durante el experimento no se afectaba «la función excretora renal», era difícil evidenciar lesiones arteriales en poco tiempo. Pero si, además de isquemia, se inducía incapacidad de la función excretora, se producían ateromas, arteriolosclerosis y arteriolonecrosis, como ocurre en la enfermedad maligna hipertensiva del humano. Estableció la relación de la hipertensión acelerada o maligna y el deterioro renal y vascular50. La relación isquemia renal-renina-hipertensión condujo a intentos de purificación y medición de renina, simultáneos a los trabajos de Goldblatt. La confirmación de que la renina era liberada por el riñón a la circulación por las venas renales fue demostrada y publicada en español en 1938 por Bernardo Houssay51 en Argentina, aunque su hallazgo no tuvo la difusión que mereció. Once años más tarde, Peart lo reconfirmaba. El efecto hipertensivo del “riñón Goldblatt” se debe a la secreción de renina a la sangre venosa por el riñón hipoperfundido. Continuó la investigación en busca de métodos de su medición y, desconociendo la naturaleza, la estructura molecular y la forma de actuar, la renina sólo era medible mediante el efecto presor que en el animal testigo podía producir una muestra problema que la contuviera; es decir, su actividad presora, o lo que Page y cols. y otros definieron como “effective renin activity”. Previamente, en 1940, el grupo de Page52 y el de Braun-Menéndez 53ya habían propuesto que la proteína denominada renina podría ser una enzima, por el hecho de que inyectarla en el animal de experimentación no producía de forma inmediata la elevación tensional, sino tras un periodo de latencia, y la duración de su acción era relativamente mantenida. Entonces esta proteína debería actuar sobre un sustrato que casi carecía de tiempo de latencia y tenía menos duración y más potencia. Un consenso internacional propuesto por el propio Braun-Menéndez decidió denominarla Angiotensina. En 1951 el grupo investigador liderado por Skeggs54 aisló la angiotensina de la sangre dializada del perro con riñón isquémico. Tres años después, ese mismo grupo descubrió, diferenció y aisló las dos angiotensinas55, tras observar la ! 40! diferente e inversa concentración que se producía en el medio de incubación de dos sustancias peptídicas que se comportaban como angiotensinas presoras: disminuía la de una y aparecía y aumentaba la de otra. Por ello dedujeron que en dicho medio «debería haber una enzima conversora que transforme la una en otra». Así detectaron y posteriormente aislaron por primera vez (en 1955-1956) la enzima de conversión de angiotensina56. Se pudo establecer la comparación de ambas angiotensinas, tras ser diferenciadas y establecer las secuencias de aminoácidos de ambas. Fueron purificadas y sintetizadas en el mismo año por el grupo de Skeggs. Asimismo aislaron un gran polipéptido que se comportaba como sustrato de la renina (angiotensinógeno)57, sin el que no era posible generar angiotensinas in vitro o in vivo. Lo sintetizaron inicialmente como tetradecapéptido: el angiotensinógeno36. Skeggs y su grupo cerraron el “sistema básico” completo renina-sustrato-angiotensina I-enzima de conversión de angiotensina-angiotensina II-aldosterona58. Hoy conocemos que el SRAA representa una cascada de reacciones enzimáticas donde la molécula precursora de la Angiotensina II es el Angiotensionógeno sobre el que actúa la renina para producir la Angiotensina I, que posteriormente es escindida por una metoloproteinasa ligada a la membrana denominada Enzima de conversión de la Angiotensina (ECA) para dar finalmente la principal hormona efectora del sistema que es la Angiotensina II. 1.2.3. COMPONENTES DEL SISTEMA RENINA ANGIONTENSINAALDOSTERONA. La actividad del SRAA es consecuencia de una sucesión de trasformaciones de distintas proteínas que obtienen formación de efectores biológicos: las Angiotensinas. Comienza por la acción de una enzima, Renina, que actúa sobre un sustrato, el Angiotensinógeno. transformándolo en Angiotensina I. Esta, a su vez, es transformada por la llamada Enzima de Conversión (ECA) en Angiotensina II. La Angiotensiona II tiene 2 receptores, AT1 y AT2, de acciones opuestas. ! 41! 1.2.3.1. Angiotensinógeno, renina y prorrenina. El primer componente de la cascada es el Angiotensinógeno, proteína plasmática α2 glicosilada con un peso molecular de 55 a 65 KDa. El gen de esta molécula se haya localizado en el cromosoma 1q42-3. El Angiotensinógeno está constituido por 452 aminoácidos, la Renina escinde los 10 primeros produciendo Angiontensina I. Existen evidencias de que una variante del gen del angiotensinógeno se asocia a niveles plasmáticos elevados del mismo y al desarrollo de hipertensión arterial59. El gen que codifica la preproteína precursora de la Renina, proteína de 340 aminoácidos y masa de 37 KDa (ref 6,115) , se localiza en el cromosoma 1q32. Esta es liberada fundamentalmente por el aparato yuxtaglomerular del riñon. La secreción de la renina está estrictamente controlada porque se trata del paso limitante en frecuencia de la cascada enzimática que lleva a la síntesis del efector final: Angiotensina II. Esto significa que la tasa de escisión de Angiotensinógeno viene establecida por la cantidad y actividad de la Renina y no por la cantidad de Angiotensinógeno, del que siempre hay una disponiblidad abundante en el plasma. La Renina tiene como antecesor una forma inactiva, la Prorrenina . La secuencia comienza por la producción de Prorrenina en el Retículo Sarcoplásmico de las células yuxtaglomerulares renales para luego alojarse en las cisternas de Golgi, después de haber sido sintetizada como un zimógeno inactivo. La Prorrenina puede ser excretada o convertida en renina (aproximadamente el 25% de la Prorrenina se transforma en renina). En condiciones normales la Prorrenina no es catalíticamente activa, dada la presencia en su estructura de un prosegmento de 43 aa ubicado en el extremo N-terminal, que recubre y obstruye la hendidura donde está la zona a ser catalizada, impidiendo el contacto de esta con el Angiotensinógeno. La Prorrenina puede activarse por dos mecanismos: proteolítico y no proteolítico; el proteolítico se produce solamente en las células yuxtaglomerulares renales, y es un proceso irreversible de escisión del prosegmento producido por agentes endógenos (catepsina B y diversas serinproteasas); el mecanismo no proteolítico (puede ser bajo pH [=3,3] o frío [4°C]), es un proceso reversible, tanto cuando la Prorrenina esté libre o cuando esté unida a su receptor (que no afecta su plena capacidad enzimática). La forma no proteolítica es la que interviene en la síntesis de Angiotensina, asociada a un aumento en la activación del SRAA tisular. La producción de Renina está en su mayor parte limitada al riñón, siendo ! 48! La actividad enzimática de ECA-2 es muy baja, por la presencia de un inhibidor endógeno. ECA-2 forma Angiotensina (1-7), por hidrólisis de Angiotensina II, y Angiotensina (1-9) por hidrólisis de Angiotensina I (esta última reacción varios cientos de veces más lenta que la hidrólisis de Angiotensina II). La Angiotensina-(1-7) puede convertirse en Angiotensina (1-5) por medio de la ECA, mientras que la ECA puede convertir a la Angiotensina (1-9) en Angiotensina (1-7). En el corazón humano los principales productos de la degradación de Angiotensina I son la Angiotensina-(1-7) y la Angiotensina II. La ECA-2 no actúa sobre la Bradiquinina y no es inhabilitada por los Inhibidores de la Enzima de Conversión (IECA). Se supone que la ECA-2 contrabalancea los efectos de la ECA al prevenir la acumulación de Angiotensina II en tejidos donde ambas enzimas son expresadas. Surge de allí que la producción de Angiotensina (1-7) protege al miocardio de las consecuencias de la isquemia, al disminuir los efectos dañinos de la Angiotensina II. La sobreexpresión de ACE-2 se asocia con aumento de la presencia de componentes antihipertensivos tales como Angiotensina (1-7) y su receptor Mas, y el receptor AT2 que llevan a disminución de la PA y a menor respuesta a la infusión de Angiotensina II. Es probable que el efecto hipotensor se deba más a la disminución de Angiotensina II que a la mayor producción de Angiotensina (1-7) La ECA-2 se localiza en las células endoteliales y células musculares lisas de los vasos intramiocárdicos. La ECA-2 tiene efectos directos sobre la función cardiaca: encontraron que la ablación del gen de ECA-2 en el ratón produce en el corazón adelgazamiento de la pared muscular y marcada reducción de la contractilidad, similar a la observable en el aturdimiento cardíaco. Se ha planteado la hipótesis de que la falta de ECA-2 facilitaría los procesos inflamatorios y el estrés oxidativo (EOx), medidos por la Angiotensina II, NADPH, anión superóxido y peroxinitrito68. En aortas de ratas carentes de ECA-2 se ha observado aumento de las citoquinas proinflamatorias MCP-1, IL-1b , IL-6, pero no de TNF-a. La Angiotensina II estimula a la proteína ligada a la actina llamada profilina1, que activa directamente las vías de señalamiento Akt/ERK, importantes contribuyentes del desacoplamiento de la eNOs (causante de producción de ROS y por ellos de peroxinitrito). El déficit de ECA-2 genera aumento de profilina-1, de actividad de la NADPH, de producción de superóxido y de peroxinitrito, todo ello vinculado con aumento de la fosforilación de Akt, eNOs y ERK-1. ! 49! Se ha encontrado que tanto la ECA como la ECA-2 están sobreexpresadas en los tejidos cardiacos y renales de animales con Insuficiencia cardíaca, comparados con controles sin insuficiencia cardíaca, lo que permite suponer que el aumento de la benefactora ECA-2 en la insuficiencia cardíaca sirve como un mecanismo compensatorio de la actividad dañosa de la ECA. Ha surgido la hipótesis de que la falta de ECA-2 facilitaría el proceso inflamatorio y el EOx, mediados por la Angiotensina II y el peroxinitrito. Habría un disbalance entre ECA y ECA-2 en pacientes hipertensos. La Angiotensina II regula hacia arriba a la ECA y hacia abajo a la ECA-2, en especial en presencia de nefropatía. Cuando se inhibe la ECA-2 aparece regulación hacia arriba de la ECA y activación de ERK1/2 y p38 MAPK. Habría una alteración del balance ECA/ECA-2 en la HTA, favorecedora del aumento de la generación de Angiotensina II (regulación hacia arriba de ECA), y de la disminución de la degradación de Angiotensina II (regulación hacia abajo de ECA-2). El heptapéptido Ang 1-7 es un componente biológico activo del SRAA que posee un receptor específico denominado mas que media varias acciones que incluyen la inhibición del crecimiento de las células vasculares, la inhibición de la ATPasa Na-K tubular renal, facilitando así la natriuresis y diuresis, la protección de la lesión por isquemia/reperfusión, características antiarrítmicas, inhibición del estrés oxidativo y antiinflamación. La Angiotensina 1-7 a concentraciones farmacológicas y suprafarmacológicas pude unirse al Receptor AT1 y también al AT2. 1.2.3.4. Vías alternativas de formación de Angiotensina II. Son importantes las vías alternativas de transformación de la Angiotensina I en Angiotensina II - en las que no se requiere presencia de la ECA o ECA-2 - constituidas por enzimas, como la quimasa, tonina, catepsina G, CAGE (Chymostatin-sensitive Ang II Generating Enzyme) y Activador Tisular del Plasminógeno69. La distinta distribución celular y regional en el corazón y vasos sanguíneos de estas enzimas indica que desempeñan funciones diferentes, como por ejemplo la formación de Angiotensina II en ausencia de ECA en corazones isquémicos o hipóxicos. La Quimasa es una serina proteinasa presente en los gránulos secretores de las células cebadas que ha sido detectada en el líquido intersticial de miocardio ! 50! ventricular, y en algunas células endoteliales. Esa localización hace suponer que participa en la formación de Angiotensina II intersticial; existiendo una expresión selectiva del gen de la quimasa humana en el corazón de ratones transgénicos, abonandola hipótesis de una doble vía de formación de la Angiotensina II (a través de ECA y de Quimasa) en el tejido cardiaco. La Quimasa es la enzima predominante entre las que median la conversión de Angiotensina I a Angiotensina II en el corazón humano. La quimasa adquiere la capacidad de actuar enzimáticamente transformando la Angiotensina I en Angiotensina II luego de que las células cebadas son activadas por un fuerte estímulo como puede ser la injuria vascular producida por catéter. Se ha comprobado la acción enzimática sobre la Angiotensina I de la quimasa en las venas dorsales de la mano. La quimasa, para generar Angiotensina II escinde a la Angiotensina I, en el aminoácido fenilalaninia, en forma quizás más eficiente que la ECA; no es inactivada por los IECAs, haciéndose responsable en parte de la generación de Angiotensina II en pacientes tratados por su HTA con esas drogas. La quimasa se almacena en los gránulos secretorios de las células cebadas, y una vez expulsada por exocitosis es rápidamente inactivada, por lo cual plantea dudas sobre que tenga gran importancia en la formación de Angiotensina II; aunque puede serlo cuando existe disfunción vasomotora, proliferación vascular, remodelamiento miocárdico, formación de aneurisma abdominal y regulación de la PA. La quimasa jugaría un papel en el remodelado cardiaco al aumentar la formación de Angiotensina II y activar a la MMP-9, y regular la expresión del gen del colágeno I. Se han encontrado en miocitos de tejido auricular humano que la Quimasa provoca la transformación de la Angiotensina-(1-12) en Angiotensina II. El mismo efecto, aunque de mucho menor cuantía, es producido por la ECA. La identificación de diferentes enzimas eventualmente formadoras de Angiotensina II, originadas en otros tipos celulares, tal como la catepsina G de los neutrófilos, establece interrogantes sobre la importancia de la formación de Angiotensina II por las células cebadas. Cuando se inhibe la ECA hay una disminución marcada de los niveles plamáticos de Angiotensina II, pero luego de un tiempo esos niveles vuelven a casi lo normal pese a mantenerse la inhibición70; además hay una marcada elevación de Braquinina, que va a activar la liberación de quimasa por las células cebadas, ! 51! manteniéndose asi los niveles de Angiotensina II en los líquidos intersticiales. Se ha visto que los estrógenos inhiben la liberación de quimasa por las células cebadas, y que son responsables de la protección contra el remodelamiento cardiaco. Las vías distintas de la ECA, alternativas de formación de Angiotensina II, cobran importancia en procesos tales como la hipertrofia ventricular izquierda y la Insuficiencia cardíaca. 1.2.3.5. Receptores de Angiotensina II. La Angiotensina II ejerce su acción fundamentalmente a través de dos tipos de receptores denominados AT1 y AT2. En la figura 3 aparecen sus principales características. Hacía tiempo que se sospechaba la existencia de más de un receptor de Angiotensina II, pero no se pudo demostrar hasta 1989 gracias al desarrollo de ligandos específicos para dichos receptores (AT3 y AT4). Inicialmente las acciones de vasoconstricción, liberación de vasopresina, reabsorción de sodio y agua fueron atribuidas al receptor AT1 mientras que las funciones ejercidas por el receptor AT2 se han ido introduciendo en los últimos años y parecen ser que son contrarias a las realizadas por el receptor AT1. Características principales de los Receptores de Angiontensina II. - Receptor AT1: El mensaje genético de este receptor se localiza en el Cromosoma 3q22 codificando una proteína de 359 aminoácidos. Pertenece a la familia de los receptores acoplados a proteína G que muestran siete dominios transmembrana. Se acopla a una gran variedad de vías de señalización, incluyendo la activación de la Fosfolipasa A, C o D, la formación de fosfatos de inositol, la apertura de canales de calcio o la actividad de diversas serina/treonina y tirosina-cinasas. - Receptor AT2: El gen de esta proteína se encuentra en el cromosoma X y ha sido mapeado en la región Xq22-q23. Está constituido por tres exones pero la región codifica la proteína se localiza exclusivamente en el exón 3. Al igual que el RAT1, el RAT2 también muestra siete glucoproteínas transmembrana acopladas a la proteína G. Activa varias fosfatasas, el sistema GMPc/óxido nítrico, y la estmiulacion de la fosfolipasa A2. Figura 3. Receptores AT1 y AT2. Principales características. ! 52! Los AT1 presentan dos subtipos, AT1a y AT1b. Los receptores AT1 tienen 7 dominios transmembrana, e intervienen en múltiples caminos de señalamiento intracelulares que involucran al calcio, fosfolípidos, kinasas y radicales libres . Se encuentran en las glándulas suprarrenales, en el cerebro, en el riñón, en el hígado, en el músculo liso vascular y en el corazón, mientras que los receptores AT2 se ubican en grandes cantidades en los tejidos fetales para luego disminuir grandemente después del nacimiento; están presentes en gran número en las células musculares lisas vasculares y en baja cantidad en la adventicia de la vasculatura (casi no se expresan en las células endoteliales. Ambos receptores difieren en cuál de las proteínas G ellos activan preferencialmente y en la variedad de señales que inician. La Ang II regula al AT1 por medio de una señal que incluye a la AP-1 (Activator Proteín-1) , quien contribuiría a la formación de ROS y presencia de estrés oxidativo (EOx). La administración de H2O2 (peróxido de hidrógeno), que es una forma de ROS, estimula a la MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase) y a la JNK (cJun-terminal amino kinase). Las ROS promovidas por la Angiotensina II van a activar a la SAPK (stress activated protein kinase)71. El AT1 participa en el manejo tubular renal de electrolítos, en la liberación de Aldosterona, en la facilitación de la actividad adrenérgica, y es responsable del remodelamiento hipertrófico de las paredes vasculares vinculado a las señales de promoción de crecimiento de la Ang II, todo ello relacionado con tirosino-kinasas. La contracción del músculo liso vascular se debe a la regulación dual de la fosforilación de la cadena ligera de miosina (Myosin Light Chain MLC) La estimulación del receptor AT1 genera múltiples cascadas de señalamiento, principalmente a través de las MAPK, inositol-trifosfato (IP3) y fosfolipasa C e inhibe la adenilciclasa, mediando vasoconstricción, reabsorción de Na+, hipertrofia proliferación celular, fibrosis tisular y reacción inflamatoria71. En el estudio de las acciones de cada receptor se han producido hallazgos contrapuestos en distintas investigaciones (Figura 4) : La función del AT2 depende del contexto, o sea de la relación entre AT1 y AT2 (que no es estática) en el momento dado72. En la hipertrofia cardiaca aumenta la relación AT1:AT2, explicándose así la razón por la cual la inhibición de AT2 no amplifica la respuesta de crecimiento en corazones normales (ratas); en corazones en insuficiencia los niveles de AT1 están disminuidos mientras que los de AT2 no muestran cambios o están aumentados. Es probable que el AT2 module el accionar del AT1 por interacción directa, con lo cual decir, con respecto al miocito, que el AT2 tiene efecto anticrecimiento mientras que el ! 53! AT1 favorece el mismo. La Angiotensina II es un poderoso vasoconstrictor del músculo liso vascular, por medio de la activación del receptor AT1 y de las proteínas contráctiles: luego de estímulos específicos se promueve entrada de Ca2+ en la célula aumentando así su concentración intracelular; el catión se combina con calmodulín, formando un complejo que activa a la kinasa de la cadena liviana de miosina (MLCK), la que fosforila a la miosina, permitiendo así la formación del puente cruzado de actina-miosina. El Ca2+ intracelular aumenta fundamentalmente por la liberación del mismo desde el Retículo Sarcoplásmico, reacción gatillada por la entrada del catión a la célula a través de los canales de Ca2+. La activación del AT1 estimula la hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5difosfato (por la fosforilación de tirosina kinasa por la fosfolipasa C-γ1), formándose inositol1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), mensajeros intracelulares; el IP3 activa la liberación de Ca2+ de los almacenes intracelulares a través de los receptores de IP3, mientras que el DAG activa la protein-kinasa C (PKC), que actúa potenciando a una proteína inhibitoria de la fosfatasa de proteína tipo 1 (CPI17), e inhibe directamente la actividad de la fosfatasa de la miosina de cadena ligera (MLCP=miosin light chain phosphatase), por la vía RhoA/Rho-kinasa. La inhibición de la fosfatasa de la MLCP causa una mayor amplitud de la fosforilación de miosina para una dada elevación de Ca2+, o sea sensibiliza el miofilamento a la acción del Ca2+. La PKC unida al Ca2+ elevado promueven la expresión de factores de transcripción tales como c-fos, c-myc y c-jun , vinculados con la hipertrofia miocítica. También se estimula la transcripción de PDGF-A (Platelet Derived Growth Factor-A) y de TGFβ (Transforming Growth Factor beta). El AT1 también activa la entrada de Ca2+ por canales de la membrana. La densidad de los receptores AT1 (pero no la de AT2) está significativamente disminuida en caso de miocardiopatía dilatada idiopática, mas no en la isquémica73. La densidad de receptores AT1 se correlaciona con la de los β1-adrenérgicos. La regulación hacia abajo de ambos receptores, aunque no específica, se correlaciona con la gravedad de la IC. De estos los primeros son los predominantemente expresados en los tejidos. Es probable que la regulación del metabolismo del Na+ sea regulada por los AT1a.. La regulación hacia abajo del receptor AT1 puede atenuar el efecto inotrópico negativo de la Angiotensina II (probablemente vinculado a la alteración del manejo del Ca2+ como se ve en la Insuficiencia cardíaca); pero si se produce con el AT1 y no con el AT2 , pueden aparecer efectos perniciosos sobre el desempeño cardíaco por el incremento en los niveles de Angiotensina II con ! 54! potenciación de los efectos sobre los AT2. La Angiotensina II, en bajas dosis, induce la liberación de ET-1 quien activa al intercambiador Na+/H+ (NHE), produciéndose aumento del Na+ intracelular, que promueve la entrada de Ca2+ a la célula por medio del intercambio reverso de Na+/Ca2+ (NCX), obteniéndose así un efecto inotrópico positivo. Los AT2 inhiben el crecimiento celular e inducirían apoptosis, y participan también en antiproliferación de células endoteliales coronarias, inhibición de neoíntima y diferenciación celular. La estimulación del receptor AT2 (in vitro) induce la producción de NO, o sea efecto vasodilatador; en esa condición la estimulación de AT2 inhibe el crecimiento y proliferación del músculo liso vascular y cardiaco, estimula apoptosis, y promueve síntesis de la matriz extracelular74. El receptor AT2 se comporta como protector cardiaco, aparte del efecto vasodilatador, al inhibir el remodelado dañino y mejorar las funciones sistólica y diastólica luego de Infarto de miocardio, y prevenir fibrosis perivascular coronaria. Los receptores AT2 son re-expresados por fibroblastos cardiacos ubicados en las zonas fibrosadas de corazones insuficientes de animales de experimentación (ratas), que ejercen acción anti-AT1 durante la progresión de la fibrosis, inhibiendo el metabolismo del colágeno y el crecimiento de los fibroblastos, durante el remodelado miocárdico75. Tanto los receptores de Ang II como los β-adrenérgicos comparten mecanismos de regulación hacia abajo. El receptor AT1 se desensibiliza e internaliza rápidamente después de ser estimulado por agonistas. El receptor AT2 actúa por medio de la proteína G y fosfatasas de tirosina para ejercer acciones inhibitorias de aquellas mediadas por el AT176. Las evidencias apoyan a priori el concepto que una de las mayores funciones del receptor AT2 es la supresión del crecimiento, dado que alguna de las señales a partir del mismo provoca activación de la fosfatasa Ser/Thr (PP2A), de la fosfatasa MAPK y apoptosis, de la fosfatasa protein tirosina (SHP-1), y de la actividad de la ERK (Extracellular Regulated Kinase). ! 55! Figura 4. Efectos contrabalanceados de los AT1 y AT2. Modified from Siragy H. Am J Cardiol. 1999;84:3S–8S 1.3. PATOGENIA DE LA HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDA. PROCESOS MOLECULARES Y CELULARES. SISTEMA RENINA ANGIONTENSINA ALDOSTERONA TISULAR E INTRACELULAR. PAPEL DE LA ANGIOTENSINA II. En los complejos procesos moleculares que llevan al crecimiento del miocito cardíaco, la apoptosis de los mismos y la fibrosis del intersticio intervienen receptores de membrana, segundos mensajeros y factores de transcripción. Hay que tener en cuenta que el proceso de de este remodelado miocárdico, como la mayoría de los fenómenos biológicos, es un evento de elevada complejidad en el que intervienen distintos tipos celulares y en el que toda una gama de estímulos, receptores de membrana, cascadas de señalización intracelulares, factores de transcripción, genes y efectores, son los que en conjunto determinan el cambio en la arquitectura y funcionamiento del órgano. Efectos de la activación de los receptores de Angiotensina II. AT2 AT1 - Vasoconstricción. - Liberación de Aldosterone/ADH. - Stress oxidativo. - Activación del SNS. - Inhibición de la liberac. de Renina. - Reabsorción Renal de Na+ y H2O - Disfunción Endotelial. - Oxidacion,Inflamacion,Fibrosis - Creciemiento y proliferación cel. - Vasodilatción via ↑ NO, Bradk y cGMP producción. - Efectos Antiproliferativos, Antioxidativos y Antinflammatorios. ↓ Biosíntesis y liberación de Renina. ↓Actividad de la ECA ↑ Actividad de la Colagenasa . ! 56! Como se describe a continuación, la Angiotensina II, tanto a nivel tisular como intracelular, toma un papel preponderante en las procesos moleculares y celulares que suceden como consecuencias de sus efectos a nivel cardíaco pero todo ello se describe en el contexto de los todos los mecanismos involucrados para de este modo dar una visión más global. 1.3.1 HIPERTOFIA DEL CARDIOMIOCITO. Desde un punto de vista fenotípico se distinguen dos formas de hipertrofia del cardiomiocito, una concéntrica, secundaria a sobrecarga de presión y caracterizada en la célula por la adición en paralelo de sarcómeros con crecimiento lateral de los cardiomiocitos, y otra excéntrica, debida a sobrecarga de volumen, caracterizada por adición de sarcómeros en serie con un crecimiento celular longitudinal77. La hipertrofia ventricular acompaña a muchas formas de cardiopatía, incluida la enfermedad isquémica, la hipertensión arterial, la insuficiencia cardiaca y las valvulopatías. Desde un punto de vista patogénico, estos distintos procesos patológicos inducen un crecimiento del cardiomiocito, ya sea por un incremento en la tensión mecánica o en respuesta a un aumento de la estimulación neurohormonal. Esta distinción, sin embargo, obedece a razones didácticas, pues en condiciones fisiopatológicas, ambos tipos de estímulos están presentes simultáneamente y las vías intracelulares que se activan presentan diversas interconexiones entre sí. Estos procesos, finalmente, conducen a la activación de los genes tempranos (c-jun, c-fos, cmyc) y de los genes fetales (factor natriurético atrial [ANF], cadena pesada de la miosina β [β-MHC] y alfa-actina esquelética [SKA], entre otros), que son considerados y utilizados como los marcadores de la respuesta hipertrófica Si bien la concepción del corazón como un órgano posmitótico ha sido puesta en duda, se acepta ampliamente que el cardiomiocito no vuelve a entrar en el ciclo celular, por lo que muchas de las vías de señalización intracelular que en otros tipos celulares regulan la proliferación celular, en el miocito cardiaco, en cambio, modulan el crecimiento hipertrófico78. Este efecto es llevado a cabo a través de la convergencia de señalizaciones y cascadas citoplasmáticas en el núcleo donde, entre otras cosas, activan o inhiben proteínas capaces de regular la expresión génica, conocidas como ! 57! factores de transcripción. Hay una variedad considerable de factores de transcripción que parecen desempeñar un papel en la regulación de los eventos que conducen a la activación del programa genético de hipertrofia ventricular. Durante los últimos años se ha hecho cada vez más evidente que los distintos factores de transcripción que participan en la respuesta hipertrófica no actúan de forma independiente, sino que presentan diversas interacciones estructurales y/o funcionales entre sí, eventos que en el músculo cardiaco están comenzando a comprenderse en su magnitud real y que parecen bastante más complejos que los que tienen lugar en otros tipos celulares, como el miocito esquelético. La noción tradicional de que la hipertrofia ventricular tiene un papel compensador ha sido cuestionada79, lo que ha estimulado la investigación en torno a los eventos moleculares implicados en sus aspectos inadaptativos, como la arritmogenicidad y la evolución a insuficiencia cardiaca. El estrés biomecánico del miocardio puede producirse por dos tipos de noxas: el estiramiento mecánico y la liberación de factores neurohumorales80. El estrés mecánico inducido por estiramiento físico de cardiomiocitos adultos es suficiente para inducir una respuesta genética y fenotípica hipertrófica, incluso en ausencia de factores humorales y neuronales. El estímulo mecánico activa múltiples mensajeros y vías de señalización intracelulares. Tradicionalmente se asume que una molécula mecanosensible debe tener algún tipo de interacción con la membrana plasmática para poder cuantificar la tensión de ésta. La tensión ha sido largamente reconocida como un regulador bioquímico de la actividad de muchos tipos de células como, por ejemplo, el miocito esquelético, donde la fuerza generada sobre la membrana es suficiente para alterar una variedad de actividades enzimáticas. Debido a esto, se han propuesto diversos tipos de moléculas candidatas para cumplir este papel, entre las que destacan los canales iónicos, las integrinas y las tirosincinasas. Pero parece que el disco Z del sarcómero ha acaparado un interés creciente como candidato para cumplir el papel de mecanotransducción81. Los cardiomiocitos derivados de ratones que carecen de la proteína MLP (muscle LIM protein), normalmente presente en el disco Z, presentan una ausencia selectiva de respuesta frente al estiramiento mecánico, pero responden normalmente a agonistas de receptores unidos a proteína G; por otra parte, en humanos, una mutación en el gen de MLP que redunda en una disrupción de la unión teletonina/T-cap conduce a miocardiomiopatía dilatada. También se han descrito una nueva familia de proteínas específicas del disco Z del sarcómero de músculo estriado, denominadas calsarcinas, capaces de interactuar tanto con teletonina/T-cap como con calcineurina, lo que indica un posible papel como vínculo entre la captación del estímulo mecánico y la señalización hipertrófica. ! 64! actividad del factor de transcripción GATA-4, induciendo el fenotipo hipertrófico en cardiomiocitos neonatales de rata. La sobreexpresión de RhoA en el miocardio de ratones transgénicos, sin embargo, no es suficiente para inducir una respuesta hipertrófica del ventrículo, pero, en cambio, conduce a anomalías de la conducción, bradicardia, dilatación de cavidades e insuficiencia cardiaca. También destacar una nueva proteína denominada «activadora en el músculo estriado de la señalización de Rho» (STARS), que se encuentra unida a la banda I del sarcómero de miocitos cardiacos y esqueléticos de diversas especies, y es capaz de activar a RhoA y la polimerización de la actina, lo que a su vez lleva a cambios en la actividad de factores de transcripción. Esto resulta interesante, pues se podría especular que esta vía constituiría un puente entre los cambios mecánicos en el sarcómero y la expresión génica. La actividad del intercambiador Na+/H+ está aumentada en variados modelos in vivo e in vitro de HC93. Este fenómeno conduce a una depleción del gradiente transmembrana de Na+, lo que lleva a un incremento del Ca++ mediado por el intercambiador Na+/Ca++, y a una activación de varias cascadas de señalización. De manera coherente, la inhibición del intercambiador Na+/H+ por el inhibidor específico carporide ha demostrado rescatar distintos modelos de hipertrofia ventricular in vivo. Si tenemos en cuenta que la inhibición de esta vía no parece tener consecuencias hemodinámicas deletéreas, algunos la han propuesto como un eventual blanco de terapias antihipertróficas. También se ha puesto bastante atención en las anomalías en el ciclo del Ca++ en la hipertrofia ventircular. En la insuficiencia cardiaca se observa un menor aumento del Ca++ intracelular en la etapa de sístole, al menos en parte, por las menores reservas de éste. Esta depleción, a su vez, es la consecuencia de la activación adrenérgica, de la menor expresión de SERCA2a (sarcoplasmic reticulum Ca++ pump) y de la mayor fosforilación de fosfolamdano, que aumenta su acción tónica inhibitoria en SERCA2a. Interesantes aproximaciones terapéuticas se han dirigido a restaurar las concentraciones de Ca++ en el retículo sarcoplásmico, ya sea a través de la disminución de la actividad del receptor alfaadrenérgico, la sobreexpresión de SERCA2a o la eliminación de fosfolamdano. Hay una variada gama de agentes que también parecen desempeñar un papel en la transducción de señales durante el proceso hipertrófico, entre los que se cuenta la familia de IL-6 y sus receptores, la fosfatasa calcineurina y el factor nuclear y activador de la transcripción (NFAT), factores de crecimiento (FGF, TGF-β, IGF-1)12 y el ciclo de la actina. Las evidencias ! 65! disponibles a favor y en contra de cada una de ellas son numerosas y en la actualidad constituyen temas de intensa investigación, pues varias de ellas, además de estar implicadas en la patogenia de la hipertrofia ventricular, parecen desempeñar papeles centrales en otros procesos patológicos. 1.3.1.2. Expresión génica en el cardiomiocito hipertrófico Las señalizaciones intracelulares desencadenadas por los diversos mediadores inducidos por el estímulo hipertrófico se traducen finalmente en mensajes que acceden el núcleo de los cardiomiocitos, proceso que a su vez dará lugar a cambios en la transcripción de numerosos genes. A diferencia de lo que ocurre con los mecanismos que controlan la expresión génica en el músculo esquelético, que han sido estudiados con considerable detalle, los procesos que subyacen al control de los genes del músculo liso y cardiaco están aún mal definidos. Independientemente de la especie, se sabe que el cardiomiocito responde frente al estímulo hipertrófico patológico con una sucesión característica de cambios en la expresión génica. El primer grupo de genes activados durante el estrés mecánico son los genes de respuesta temprana, tales como c-fos, c-jun y c-myc, cuya transcripción ocurre a los 30 min y alcanza un máximo dentro de la primera hora90. Hay evidencias que señalan que la expresión cardiaca de los genes c-fos y cmyc se activa en ratas con constricción aórtica y que la expresión de c-fos es proporcional al estiramiento mecánico experimentado por la pared ventricular en corazones perfundidos en forma extracorpórea. La mayoría de estos genes se transcriben en exceso de manera transitoria, normalizándose la transcripción a las pocas horas a pesar de persistir el estímulo. Al parecer, esta respuesta transitoria corresponde a un patrón general de inducción del crecimiento en células que han perdido su capacidad de replicar su material genético. La hipertrofia del miocito está, además, asociada con la sobrerregulación del programa fetal, en el que destacan los genes ANF, β-MHC y SKA, entre otros91. Éstos se expresan con más lentitud, habitualmente en las 6-12 h posteriores a la producción del estímulo, requieren una activación de la síntesis proteínica y codifican para proteínas contráctiles que normalmente están presentes en cardiomiocitos embrionarios y que se re-expresan durante la hipertrofia del cardiomicito. Se han identificado varios elementos reguladores que pueden inducir la expresión de genes fetales tales en respuesta a ! 66! agentes alfaadrenérgicos o endotelina-1. Sin embargo, estos elementos reguladores no han sido totalmente caracterizados en el caso del estrés mecánico. Numerosos experimentos con construcciones de genes reporteros controlados por promotores de alguno de los genes fetales han mostrado escasa o nula respuesta frente al estiramiento. Se ha argumentado que esto podría ser consecuencia de errores de tipo metodológico: en estos experimentos se habría utilizado promotores de escaso tamaño, lo que privaría a la construcción artificial del dominio capaz de responder al estrés mecánico. Sin embargo, la mayoría de los investigadores coincide en que estos resultados son válidos y parecen indicar que la señalización inducida por el estiramiento celular puede utilizar un mecanismo distinto y particular. Los agentes causantes de los cambios en la expresión génica son proteínas con capacidad de unión a determinadas secuencias de ADN, denominadas factores de transcripción. En el caso del tejido cardiovascular, éstos actúan como reguladores de la expresión de genes cardiacos que codifican para proteínas estructurales o funcionales características de los cardiomiocitos. En los últimos años se ha descrito un número creciente de estos agentes, y la comprensión detallada de las regiones promotoras esenciales para la transcripción génica, así como la identidad de los diversos factores de transcripción implicados en la activación de dichas señales promotoras serán desafíos científicos para la investigación cardiovascular durante los próximos años y un requisito para el diseño de futuras terapias, tanto convencionales como génicas. Entre estos factores, cabe mencionar los factores GATA-4, GATA-5, GATA-6, Nkx2,5, TEF-1112, MEF-2, miocardina, SRF, HOP, Sp, HCB 1 y 2 y HAND, entre otros. Es interesante que muchos de estos agentes presenten interacciones entre sí, tanto de tipo sinérgico como antagónico, lo que sin duda contribuye a hacer aún más complejo este intrincado proceso. Durante la progresión de la hipertrofia del cardiomiocito patológica en modelos animales y en humanos, el corazón presenta un cambio en su metabolismo, de modo que la principal fuente para la generación de ATP, que en condiciones normales es la oxidación de ácidos grasos, pasa a ser la utilización de glucosa92. Los llamados PPAR (peroxisome proliferator activated receptors) corresponden a un grupo de factores de transcripción con una gran importancia clínica y ya que desempeñan la regulación del metabolismo lipídico en diversas especies, incluida la humana. Las 3 isoformas conocidas (α, β, γ) se expresan en el corazón de mamíferos y se activan en respuesta a ácidos grasos, uniéndose como heterodímeros con el ! 67! receptor de ácido retinoico (RXR) y a secuencias de consenso en las regiones reguladoras de diversos genes. Existen evidencias que han relacionado la desactivación de la vía de señalización de PPARα con la menor expresión génica de las enzimas implicadas en la oxidación de ácidos grasos en el corazón hipertrófico93. La isoforma γ de PPAR, por otra parte, no sólo parece llevar a cabo un papel protector en la hipertrofia del caridomiocito, sino también en el remodelado vascular producto de HTA, que al menos en parte estaría mediado por una mayor liberación de sustancias vasodilatadoras, como óxido nítrico. El efecto antihipertrófico de los PPARs α y γ probablemente está relacionado con la regulación de la oferta de ácidos grasos al miocardio y con una aceleración de su oxidación, que resulta en un incremento en la síntesis de ATP94. Otro fenómeno de particular importancia en la expresión génica es la acetilación de las histonas. Esta reacción, mediada por la histona acetil transferasa (HAT), modifica la estructura de la cromatina, lo que resulta en una descondensación de ésta y en la activación de la transcripción. La reacción inversa es catalizada por las histonas deacetilasas (HDAC), que a través de la deacetilación inducen una compactación de la cromatina y represión de la transcripción95. Por lo tanto, el balance entre HAT y HDAC parece desempeñar un papel especialmente importante en el control de la expresión génica, lo que según recientes evidencias también afectaría al proceso hipertrófico del cardiomiocito. Se han descrito al menos 9 genes de mayores: clase I y II. Según las evidencias disponibles, los papeles de estas enzimas en el proceso hipertrófico parecen ser opuestos. Así, mientras HDAC I tendría como papel inhibir genes antihipertróficos y, por tanto, favorecería el crecimiento miocitario, HDAC II actuaría «secuestrando» al factor de transcripción MEF-2 y, así, inhibiría el fenómeno hipertrófico. Si bien esta línea de investigación está aún poco explorada en sus detalles, ha suscitado un gran interés por sus potenciales aplicaciones clínicas,que no se limitan al área de las enfermedades cardiovasculares. En efecto, se han identificado y sintetizado inhibidores químicos de HDAC, y estudios recientes indican que estos compuestos tendrían un papel en promover la diferenciación de tumores mieloides, que han mostrado su potencial uso como fármacos antineoplásicos. Estos fármacos son sorprendentemente bien tolerados. ! 68! Se ha aplicado la tecnología del microarray para identificar genes alterados durante la hipertrofia del cardiomicito. Para ello, se utilizó un modelo de hipertrofia farmacológica en ratón (isoproterenol o Angiotensina II),y se analizó el perfil de expresión para más de 4.000 genes durante la inducción y regresión de la respuesta hipertrófica. Así, se confirmó la participación de 25 genes o vías previamente descritas como relevantes en el proceso hipertrófico, pero además se identificaron 30 genes que previamente no habían sido relacionados con la hipertrofia del cardiomiocito. De los 55 genes que globalmente muestran un cambio en su expresión, 32 se alteraron sólo durante la inducción y 8 durante la regresión, en tanto que los 15 restantes mostraron cambios en su expresión en ambas fases. Si tenemos en cuenta que este estudio sólo comprendió un 3% del genoma de ratón, cabe esperar que muchos otros genes relevantes en el proceso hipertrófico aún no estén identificados, lo que da una idea de lo complejo de los eventos que aquí tienen lugar y de lo parcial de nuestro conocimiento al respecto. La regulación de la síntesis proteínica representa un punto crucial en todas las formas de hipertrofia del cardiomiocito. En este proceso pueden distinguirse dos componentes: el control global de la síntesis proteínica y la regulación de la síntesis de ARNm específicos. A su vez, el control global de la síntesis proteínica implica la biogénesis ribosomal y la activación de la maquinaria de traducción. Tanto la biogénesis ribosomal como la activación de la maquinaria de traducción dependen, al menos en parte, de la proteincinasa mTOR. Tanto los factores de crecimiento como los factores neurohormonales pueden conducir a una activación de mTOR en células de mamífero, pero mientras los primeros lo hacen a través de PI3Kα, sustancias como Angiotensina II, endotelina o norepinefirna conducen a una activación de esta proteína por medio de PI3Kγ y la vía de las MAPK. Según este modelo, mTOR podría representar una vía final común para las diversas señales conducentes al crecimiento hipertrófico del cardiomiocito. En apoyo de esta hipótesis, se ha demostrado que rapamicina, un inhibidor de mTOR, bloquea e incluso revierte la HC secundaria a sobrecarga de presión66. Entre los agentes efectores de la respuesta hipertrófica desencadenada por mTOR cabe señalar a las proteincinasas S61 y S62, reguladoras centrales de la biogénesis ribosomal, traducción, progresión del ciclo celular e hipertrofia y a factores reguladores de la maquinaria de traducción, tales como el factor de iniciación de la traducción eIF4E y el factor de elongación de la traducción eEF2, las cuales son desinhibidas en respuesta a la acción de mTOR y permiten la traducción. La disposición de las proteínas sintetizadas desempeña un ! 69! importante papel en el crecimiento miocitario, especialmente en el llamado proceso de sarcomerogénesis, por el cual se da lugar a la formación de la compleja estructura proteínica propia del sarcómero. Mientras la adición lineal de sarcómeros conduce a un crecimiento longitudinal del cardiomiocito, el ensamblaje en paralelo aumenta su diámetro transversal, lo que puede tener importantes consecuencias para la arquitectura y la función ventriculares. La dirección del crecimiento está controlada por mecanismos postranscripcionales poco comprendidos en sus detalles. Al respecto, una de las hipótesis propuestas sostiene que el control de la adición de nuevos sarcómeros se basa en la capacidad de la célula para enviar ARNm a sitios específicos del aparato contráctil, que luego serían traducidos y ensamblados in situ. Esta hipótesis se encuentra avalada por estudios en miocitos esqueléticos y cardiacos, en los que se ha observado una localización diferencial de ARNm citoesqueléticos y sarcoméricos en períodos de rápido crecimiento celular y/o intensa actividad muscular. Parece ser, sin embargo, que la disposición y el ensamblaje de nuevos sarcómeros no depende exclusivamente de este mecanismo de traducción local, sino que responde a una serie coordinada y regulada de procesos, que involucra la interacción de múltiples proteínas y señalizaciones intracelulares, muchos de los cuales se vinculan directa o indirectamente al crecimiento hipertrófico del cardiomiocito. 1.3.2. APOPTOSIS DE LOS CARDIOMIOCITOS Los cardiomiocitos adultos, como ya se ha comentado con anterioridad, son células diferenciadas capaces de hipertrofiarse, pero no de proliferar, lo que significa que su muerte tiene un impacto desfavorable en la población celular del miocardio. Recientemente se ha descrito una excesiva muerte por apoptosis de los cardiomiocitos en la cardiopatía hipertensiva que evoluciona a Insuficiencia cardíaca. Estos pacientes los pacientes presentan una apoptosis de los cardiomiocitos significativamente mayor que la de los pacientes con cardiopatía hipertensiva sin insuficiencia cardíaca. Estudios efectuados en ratones transgénicos y experimentos realizados mediante la modulación farmacológica de la apoptosis señalan que ésta está causalmente vinculada con el desarrollo de la Insuficiencia cardíaca a través de distintas vías96. Así, a partir de la observación de que la densidad de cardiomiocitos ! 70! disminuye en la cardiopatía hipertensiva cuando se acompaña de Insuficiencia cardíaca, se ha propuesto que la apoptosis de los cardiomiocitos comporta la reducción de la masa contráctil y el compromiso de la función sistólica del miocardio. Además, estudios recientes señalan que, durante el proceso de la apoptosis, se activan enzimas, como las caspasas, que dañan las proteínas contráctiles97, por lo que la contracción de los cardiomiocitos viables está disminuida. Finalmente, en la apoptosis se puede producir una pérdida de citocromo C desde la mitocondria al citosol, lo que disminuye la fosforilación oxidativa y, en consecuencia, la disponibilidad de ATP para la contracción. La apoptosis de los cardiomiocitos en la Insuficiencia cadíaca puede ser la consecuencia del desequilibrio resultante de la estimulación de los factores que inducen la apoptosis y de la inhibición de los mecanismos intracelulares de supervivencia que la inhiben. Este último es el caso de diversas sustancias que, al interactuar con receptores específicos de la membrana del cardiomiocito, activan vías de señal mediadas por la fosfoinositol 3cinasa y la serina-treonina cinasa Akt que bloquean el proceso de la apoptosis. Por ejemplo, la cardiotrofina1 bloquea la apoptosis de los cardiomiocitos inducida por la Angiotensina II98. 1.3.3. FIBROSIS DEL INTERSTICIO. Es muy importante recordar que dos tercios de la población celular del corazón normal está compuesta por células no musculares, en su mayoría fibroblastos, cuya importancia en la patogenia de diversos procesos patológicos, como la hipertrofia ventricular y el remodelado miocárdico, parece ser crucial, de acuerdo con numerosas evidencias. En respuesta a diversos tipos de estrés, estas células presentan una modificación fenotípica, con expresión de marcadores característicos de la célula muscular lisa, por lo que se las denomina miofibroblastos, que producen y liberan sustancias como factores de crecimiento, citocinas, proteínas de la matriz extracelular (MEC) y proteasas99. Tanto los fibroblastos como los miofibroblastos desempeñan un papel importante en la regulación de la síntesis y la degradación de la MEC, cuya composición y cantidad es el resultado de un fino balance entre la síntesis de colágeno (y otras proteínas en menor medida) y la actividad de metaloproteasas e ! 71! inhibidores tisulares de metaloproteasas. Un hallazgo constante en el miocardio de animales y pacientes con cardiopatía hipertensiva es la alteración del depósito de fibras de colágeno de tipo I y de tipo III. Estas alteraciones reflejan la pérdida del equilibrio fisiológico entre la síntesis y la degradación de las moléculas de colágeno fibrilar, a su vez debida a que en el miocardio hipertenso está alterada la regulación tanto de los factores que estimulan la síntesis e inhiben la degradación, como de los factores con acciones opuestas100. Desde el punto de vista histológico, las alteraciones de la matriz de colágeno presentes en la cardiopatía hipertensiva son de dos tipos: a) fibrosis difusa secundaria a la acumulación exagerada de fibras en el intersticio y en el espacio perivascular, porque en esa localización su síntesis predomina sobre su degradación, y b) disrupción excesiva de la red de colágeno que rodea a cada cardiomiocito (endomisio) y a grupos de cardiomiocitos (perimisio) porque la degradación de fibras predomina sobre la síntesis en el entorno cardiomiocitario. Este exceso de fibrosis se asocia con la disfunción diastólica, y la disrupción con la disfunción sistólica. Sin embargo, las relaciones entre las alteraciones del colágeno miocárdico y las alteraciones de la función cardiaca todavía no están claras y no pueden contemplarse aisladas de posibles alteraciones de otros componentes de la matriz extracelular que también influyen en la rigidez de la cámara ventricular durante la diástole (la fibronectina) o la contractilidad sistólica del miocardio (las integrinas). Finalmente es muy importante destacar, que es «diálogo cruzado» entre fibroblastos y cardiomiocitos el que parece desempeñar un papel tanto en la situación fisiológica como en la patogenia de la cardiopatía hipertensiva y otras enfermedades. Por ejemplo, el estiramiento mecánico de cardiomiocitos induce la liberación de Ang II, la cual a su vez provoca la liberación de múltiples factores de crecimiento y citocinas por parte de los fibroblastos y miofibroblastos, que los afectan a ellos mismos por mecanismos autocrinos y a otros tipos celulares de modo paracrino, entre ellos, los cardiomiocitos. De este modo, las evidencias disponibles indican que, así como los agentes paracrinos liberados por los fibroblastos cardiacos son relevantes en la inducción de la respuesta hipertrófica del cardiomiocito, las actividades paracrinas de estos últimos son también importantes para la regulación de la función fibroblástica. Además, el corazón posee otros tipos celulares, como células endoteliales, pericitos, células musculares lisas y células del sistema inmunitario, que ! 72! también participan en esta red de comunicaciones y que probablemente desempeñan un papel en la patogenia del remodelado miocárdico, que a su vez puede afectar al curso y la progresión de la cardiopatía hipertensiva. 1.3.4. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA CARDIACO INTRACELULAR Existen numerosos estudios que demuestran que los cardiomiocitos, los fibroblastos y las células de músculo liso vascular sintetizan Angiotensina II intracelularmente101. En el SRAA intracelular cardiaco, el angiotensinógeno y la renina se producen localmente, además de proceder también del torrente circulatorio, y la ECA se expresa asimismo tanto en cardiomiocitos como en fibroblastos; además, los cardiomiocitos expresan receptores de pro-renina, que unen tanto pro-renina como renina y facilitan la síntesis local de Angiotensiona II, que ocurre tanto intracelularmente como en el espacio intersticial. La síntesis extracelular de Angiotensina II depende tanto de los receptores de pro-renina como de la ECA. En los cardiomiocitos, la síntesis de Angiotensina II intracelular puede ocurrir en el citoplasma, implicando a la renina y la quimasa, o en vesículas secretoras; la Angiotensina II sintetizada en estas se secretará o se relocalizará intracelularmente. Los valores altos de glucosa incrementan selectivamente la producción de Angiotensina II intracelular dependiente de quimasa en cardiomiocitos (sin afectar a la concentración intersticial) y su translocación al núcleo, mientras que, por ejemplo, la estimulación betaadrenérgica activa la síntesis de Angiotensina II por vesículas secretoras o en el intersticio101. La Angiotensina II intracelular regula la expresión de angiotensinógeno y renina, con lo que se genera un mecanismo de retroalimentación. Estos datos se han confirmado in vivo en corazones de ratas diabéticas, en los que se ha observado que la concentración de Angiotensina II intracelular se reducía con el tratamiento con el inhibidor de renina aliskiren, pero no con el IECA benazepril102. En los fibroblastos cardiacos, la síntesis de Angiotensina II está catalizada por la renina y por la ECA, como ocurre en el espacio intersticial, y responden también a altas concentraciones de glucosa y a la estimulación adrenérgica incrementando la producción de Angiotensina II tanto intracelular como extracelular. Las concentraciones elevadas de glucosa parecen ser, por lo tanto, un mecanismo común de activación del SRA intracelular, lo que indica un papel importante para este sistema en las complicaciones asociadas a la diabetes, como la cardiomiopatía diabética. ! 73! Los estudios con cardiomiocitos y fibroblastos cardiacos muestran que el sitio de síntesis intracelular de Angiotensina II depende del tipo celular y el estímulo que la desencadena103. La síntesis de Angiotensina II intracelular es dependiente de la renina, las enzimas intracelulares quimasa y catepsina B en células renales y cardiacas y catepsina B en células vasculares de músculo liso 112, 113. Mientras que se sabe que la renina se produce en células renales, su expresión en células cardiacas se ha debatido desde hace tiempo. algunos investigadores han podido detectar expresión génica y proteica de esta enzima en cardiomiocitos y fibroblastos cardiacos. Tal como ocurre con la concentración de Angiotensina II intracelular, también la concentración de renina intracelular en cardiomiocitos y fibroblastos cardiacos está incrementada en presencia de alta concentración de glucosa104 y se sabe, por otro lado, que la hiperglucemia se asocia a una elevada concentración de pro-renina circulante105, aunque se desconoce si esta puede contribuir a la activación del SRA intracelular observada en la diabetes. Se ha identificado un receptor para la pro-renina que activa no proteolíticamente la pro-renina e interviene en la síntesis de Angiotensina I mediada por renina, a la vez que inicia una cascada de señalización intracelular tras su unión a pro-renina. Existen datos que demuestran que la pro-renina induce en los cardiomiocitos una cascada de señalización intracelular independiente de Angiotensina II que puede afectar al crecimiento y el desarrollo cardiacos, lo que indica que el incremento de la concentración de pro-renina en la diabetes podría tener mucha relevancia clínica, especialmente en pacientes diabéticos con complicaciones microvasculares. Finalmente, se ha visto que los cardiomiocitos pueden incorporar prorenina circulante, que va a derivar bien en un proceso de aclarado, bien en activarse y generar Angiotensina II106. ! 80! de los varones y en el 20% de las mujeres133 Recientemente se ha publicado una revisión de los estudios publicados en la ultima década acerca de la prevalencia de la HVI hipertensiva determinada por ECG134. Se consideraron un total de 26 estudios con 40.444 pacientes hipertensos tratados y no tratados, objetivándose una prevalencia de HVI entre un 0,6-40%, con una media en la población global del 18%, 24% en varones y 16% en mujeres (OR: 1.38; IC95%: 0.91-2.09; p=0.11). Este estudio destaca el papel del ECG como un examen de primera línea en la identificación de daño subclínico de órgano diana y en la optimización del control de TA en pacientes hipertensos. A su vez, a pesar de su baja sensibilidad, el ECG tiene significado pronóstico. Pacientes hipertensos con HVI probada ecocardiográficamente que también cumplen criterios eléctricos tienen mayor masa ventricular que aquellos sin los cambios eléctricos esperados135. De la misma forma, cambios en el voltaje del ECG a lo largo del tiempo pueden reflejar cambios en la masa ventricular izquierda y correlacionarse con el riesgo cardiovascular. 1.5.1. DIAGNÓSTICO ELECTROCARDIOGRÁFICO DE HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDA. La HVI puede producir 5 hallazgos característicos en el ECG: incremento del voltaje del QRS, incremento de la duración del QRS, desviación del eje a la izquierda, cambios en la repolarización (ST-T) y alteración en la aurícula izquierda. Incremento del voltaje: Un aumento en la MVI implica un aumento en la amplitud del voltaje generado por estas fibras. Este efecto resulta en un aumento de la amplitud de las fuerzas positivas (onda R) en derivaciones izquierdas y de las fuerzas negativas (onda S) en derivaciones derechas. La HVI también aumenta la amplitud de la onda R en derivaciones de miembros que recogen estas fuerzas positivas (típicamente I y aVL). Duración del QRS: Un aumento de la MVI también se traduce en un incremento en la duración del QRS. Este aumento de duración puede ser inespecífico o con morfología de bloqueo de rama izquierda (BRIHH) completo o incompleto. Por ! 81! otra parte, la mayor parte de pacientes con BRIHH tienen HVI subyacente. A su vez, algunas causas de HVI pueden inducir BRIHH por otros mecanismos tales como la calcificación o fibrosis del sistema de conducción que se encuentra próximo al anillo valvular en la estenosis aórtica calcificada. Desviación del eje: La HVI se asocia habitualmente con un eje horizontal o desviado hacia la izquierda (≥ -30º) en el plano frontal. Sin embargo también puede cursar con un eje vertical o desviado a la derecha, especialmente en gente joven o con hipertrofia biventricular. Anomalías de la repolarización: la HVI severa, especialmente la atribuida a sobrecarga de presión, se asocia frecuentemente a descenso del ST e inversión de la onda T en derivaciones con onda R alta. Este patrón puede deberse a una alteración primaria de la repolarización en el músculo hipertrófico o a isquemia subendocárdica. En una revisión de 886 pacientes con HVI, estos cambios en el segmento ST-T estaban presentes en el 15%, eran mas frecuentes en aquellos con enfermedad coronaria y se asociaban a mayor masa ventricular136. En otro estudio de pacientes sin evidencia de enfermedad coronaria, una mayor magnitud en la depresión del segmento ST se correlacionaba con mayor masa ventricular y mayor prevalencia de HVI137. Sin embargo, la sensibilidad y especificidad del descenso del ST para detectar HVI fueron limitadas. En comparación con lo expuesto, la HVI secundaria a sobrecarga de volumen, particularmente insuficiencia mitral o aórtica, se asocia a ondas T prominentes en derivaciones laterales. Anomalías en la aurícula izquierda: la mayor parte de pacientes con HVI desarrollan anomalías en la despolarización de la aurícula izquierda debido a trastorno de la conducción y crecimiento de la aurícula. Los dos marcadores principales de crecimiento auricular izquierdo son: incremento de la duración de la onda P (≥120ms) u onda P bifásica con componente negativo prominente (≥40 ms de duración o ≥1mV en profundidad). La presencia de alteraciones en la onda P puede ser especialmente útil en contexto de BRIHH. En una serie de 220 pacientes que incluía a pacientes con y sin BRIHH, el 92% de aquellos con alteración de la onda P presentaban HVI objetivada por ETT138. El diagnóstico electrocardiográfico de HVI es bastante fiable en presencia de incremento de voltaje y duración del QRS, desviación del eje a la izquierda, alteraciones del segmento ST-T y anomalías de la aurícula izquierda. Sin embargo, no son infrecuentes los falsos positivos y negativos. En presencia de HVI, el voltaje puede ! 82! no estar incrementado, sobre todo si la hipertrofia es leve o coexiste con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La sensibilidad es discretamente más baja en mujeres que en hombres139 (5.6% vs. 9.0%, p = 0.075) y la obesidad se relaciona de forma inversa con la sensibilidad (14.2% en el cuartil de menor Índice de Masa Corporal (IMC) vs 5,7% en el cuartil de mayor IMC; p<0.05). El bloqueo de rama derecha (BRDHH), cuando se asocia con voltajes disminuidos de la onda S en V1y V2 puede disminuir la sensibilidad de este criterio para HVI. Asimismo, un voltaje aumentado puede darse en sujetos sanos, especialmente en varones jóvenes. Los criterios electrocardiográficos mas frecuentemente utilizados son los siguientes: - Índice de Sokolov: 1. La suma de S en V1 y R en V5 o V6≥ 35mm y/o 2. R en aVL ≥11mm. - Score de puntos Romhilt-Estes: este score adjudica diferente puntuación a hallazgos específicos (Tabla 1.) y los suma. Un score de 5 o mayor indica HVI definitiva y un score de 4 indica HVI probable. Criterio Puntuación Onda R en derivación de miembros u onda S ≥2.0 mV (20 mm) ó S en V1 o S en V2 ≥ 3.0 mV (30 mm) ó R en V5 o R en V6 ≥3.0 mV (30 mm) 3 Cambios en el ST-T típicos de HVI Con digital Sin digital 1 3 Onda P con componente negativo final en V1 ≥1mm de profundidad y duración de 40ms 3 Desviación del eje a la izquierda ≥-30º 2 Duración QRS ≥90 ms 1 Deflexión intrinsecoide en V5, V6 ≥50 ms (0.05 s)* 1 Tabla 1. Score de puntos Romhilt-Estes *La deflexión intrinsecoide se define como el intervalo comprendido entre el inicio del QRS y el pico de la onda R. ! 83! - Criterios de voltaje de Cornell: Este criterio más reciente se basa en la correlación con estudios ecocardiográficos designados para detectar un índice de MVI > 132 g/m2 en varones y >109 g/m2 en mujeres. 1-Varones: S en V3 + R en aVL > 28mm. 2-Mujeres: S en V3 + R en aVL >20mm. La sensibilidad y especificidad de estos criterios varían enormemente dependiendo de la población estudiada y del “gold estándar” empleado (ETT o estudio necrópsico). En general, una estimación conservadora acerca de la sensibilidad de los diversos criterios para detectar HVI moderada-severa se acercaría al 30-60%, con una especificidad en torno al 80-90%. La monitorización seriada del ECG puede ser de utilidad de forma que cambios en el voltaje pueden indicar cambios en la MVI y correlacionarse con el riesgo cardiovascular. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la disminución de voltaje puede deberse a otras causas como la situación de anasarca, derrame pleural o pericárdico, ganancia de peso o mayor severidad de la enfermedad pulmonar. Por ello la regresión de la HVI deber determinarse por ETT. 1.5.2. DIAGNÓSTICO ECOCARDIOGRÁFICO DE HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDA. La ecocardiografía es hoy en día uno de los métodos de imagen no invasivos más utilizados en la evaluación de la morfología y función cardiaca. En las últimas décadas los métodos y técnicas ecocardiográficas se han incrementado y optimizado considerablemente, lográndose una mejoría en la calidad de la imagen gracias a la introducción de transductores de mayor frecuencia, segundo armónico, equipos totalmente digitales, la aplicación de contrastes y otros avances tecnológicos. Dimensiones, volúmenes y espesores de pared del VI son medidas ecocardiográficas empleadas ampliamente en la práctica clínica y en investigación. La estandarización de la cuantificación de las cavidades ha sido siempre una cuestión controvertida y de gran interés. Por ello la Sociedad Americana de Ecocardiografía (ASE) junto con la Asociación Europea de Ecocardiografía han elaborado unas recomendaciones para cuantificar las cavidades cardiacas por medio de la ecocardiografía, recientemente actualizadas140. ! 84! A pesar de los avances técnicos que han permitido obtener una mejoría significativa en la calidad de la imagen, la obtención de imagen óptima requiere pericia y prestar atención a ciertos aspectos prácticos de gran importancia. En general, las imágenes obtenidas para la cuantificación de una cavidad pueden no ser óptimas para la medición de otras estructuras cardiacas. La posición del paciente es importante, obteniéndose generalmente imágenes adecuadas con el pacientes colocado en decúbito lateral izquierdo con el brazo izquierdo elevado para lograr separación de las costillas. El exceso de movimiento de traslación se puede evitar con una respiración tranquila y si la adquisición de imágenes se realiza al final de una espiración forzada hay que evitar la maniobra de Valsalva, ya que puede degradar la calidad de la imagen. La captura y visualización digital de imágenes debe mostrar imágenes óptimas a una velocidad de por lo menos 30 frames/sg. En la practica clínica diaria se puede considerar representativo para la medición un solo ciclo cardiaco siempre que el pacientes esté en ritmo sinusal. Si está en fibrilación auricular habrá que tomar varios latidos. Cuando los intervalos R-R son muy irregulares puede ser útil realizar el promedio con ciclos adicionales. En el caso de latidos ectópicos prematuros auriculares o ventriculares se deben evitar las medidas del latido postectópico porque la longitud del ciclo cardiaco previo puede influir en el volumen ventricular y el falso acortamiento de las fibras. 1.5.2.1. Cálculo de medidas lineales y volumétricas del Ventrículo izquierdo. Con frecuencia, el tamaño y función del VI se estiman aún visualmente, quedando sometido a una no despreciable variabilidad interobservador y a la habilidad propia del que lo interpreta. Por eso es aconsejable de forma regular compararlo con medidas cuantitativas, especialmente cuando la variabilidad conlleva diferentes valores de función ventricular izquierda. De la misma forma, conviene contrastar la medición cuantitativa con la estimación visual, para evitar sobrevalorar las medidas cuantitativas que dependen de estructuras valoradas en una única imagen estática. Para obtener medidas lineales del septo interventricular (SIV), pared posterior (PP) y medidas internas del ventrículo izquierdo (VI) como sus diámetros telesistólico (DTSVI) y telediastólico (DTDVI), la valoración debe hacerse desde el plano paraesternal eje largo, tomando el eje menor del ventrículo a nivel de la cúpula de las valvas mitrales. Estas medidas pueden realizarse mediante el modo 2D o el modo M guiado por 2D (Figura 6.) ! 85! Figura 6. Medición de VI en modo M (A) guiado por 2D en eje largo plano paraesternal (B) El modo M, por su elevada frecuencia de pulso, tiene una resolución temporal excelente, es altamente fiable en ventrículos con morfología normal y permite separar estructuras, tales como trabéculas adyacentes a la pared posterior, falsos tendones en el lado izquierdo del septo, aparato tricuspídeo o banda moderadora del lado derecho del SIV, con respecto al endocardio subyacente. Como limitaciones, es posible que no pueda alinearse el cursor en modo M perpendicular al plano eje largo, lo cual es mandatorio para obtener medidas del verdadero eje menor del ventrículo. Alternativamente, las dimensiones del VI pueden adquirirse en el plano paraesternal eje corto, con modo 2D o modo M guiado por 2D, emplazando el cursor perpendicular al SIV y PP. (Figura 7.) ! 86! Fig.7. Medición de VI en modo M guiado por 2D en eje corto plano paraesternal. El modo 2D se utiliza fundamentalmente en pacientes con enfermedad coronaria y alteraciones de la contractilidad segmentaria. Las medidas se toman considerando también la menor dimensión del VI, a nivel de las cuerdas tendinosas, atravesándose así el SIV debajo del tracto de salida del VI, permitiendo una valoración global en ventrículos con contracción simétrica y una evaluación de la contractilidad segmentaria basal en ventrículos con alteraciones de la motilidad. Las medidas lineales con el modo 2D son algo menores que las realizadas con el modo M, con el límite del diámetro telediastólico de VI de 5.2 cm en vez de 5,5 cm y un límite de normalidad de fracción de acortamiento también menor (0.18 vs 0.25). Los avances en el procesado de las imágenes, tanto con uno como con otro modo han permitido medir las dimensiones de la cavidad o el grosor de pared directamente a partir de la interfase tejido-sangre y no mediante la distancia entre los ecos provenientes de los bordes, tal y como se hacía previamente. Los volúmenes ventriculares basados en mediciones lineales pueden ser inexactos porque implica asumir una forma geométrica fija del VI, como una elipse alargada, lo cual no es aplicable a gran parte de patologías cardiacas. Por ello se prefieren los modos 2D y 3D. El método más utilizado para el cálculo de volúmenes mediante el modo 2D, es el método biplano de sumación de discos (regla modificada de Simpson). La medición de volúmenes se basa en el trazado de la interfase entre el ! 87! miocardio compacto y la cavidad ventricular. Los planos más importantes para la cuantificación en modo 2D son el plano paraesternal eje corto a nivel de los músculos papilares y el plano apical de 2 y 4 cámaras. Las medidas volumétricas requieren el trazado manual de los bordes endocárdicos (que deben, por tanto, ser perfectamente visualizados para evitar errores) excluyendo los músculos papilares en la medición de la MVI. El borde basal del VI debe trazarse mediante una línea que una la inserción de las valvas en los bordes lateral y septal del anillo valvular en el plano apical 4 cámaras y los borde anterior e inferior en el 2 cámaras (Figura 8.). La telediástole se define como el inicio del QRS o mediante el fotograma que sigue al cierre de la válvula mitral o el fotograma en el ciclo cardiaco en el cual la dimensión del VI es mayor. La telesístole se identifica como el fotograma que precede a la apertura mitral o aquél en el que la dimensión ventricular es menor. Debe evitarse el acortamiento del VI que infraestimaría las medidas y la adquisición de imágenes debería intentar maximizar las área ventriculares. Un método alternativo al Simpson para el cálculo de los volúmenes ventriculares cuando la definición endocárdica del ápex impide el correcto trazado, es el método área-longitud, en el que se asume que el VI tiene forma de bala. El área transversal de VI se mide mediante planimetría en el eje corto paraesternal y la longitud del ventrículo desde el punto medio del plano del anillo valvular hasta el ápex en plano apical 4 cámaras (Figura 9). En caso de ventana acústica subóptima pueden utilizarse contrastes que permitirían una mejor delineación endocárdica, especialmente cuando dos o más segmentos endocárdicos contiguos no se visualizan correctamente en el plano apical. Los valores volumétricos obtenidos con la utilización de contraste son algo mayores a aquellos en los que no se utiliza contraste y cercanos a los descritos con resonancia magnética nuclear (RMN) cardiaca140. Hay que tener precaución con la sombra acústica que puede aparecer en los segmentos basales del VI, en presencia de altas concentraciones de contraste. La ventaja del modo 3D es que no asume patrones geométricos, no se afecta por el posible acortamiento del ápex y en pacientes con buena calidad de imagen las medidas son precisas y reproducibles por lo que debería utilizarse si está disponible (Figura. 10). ! 88! DTDVI DTSVI I Fig. 10. Modo 3D centric remodeling (normal LV mass with increased RWT) (Figure 5). 22 The most commonly used 2D methods for measuring LV mass are based on the area-length formula and the truncated ellipsoid model, as described in detail in the 1989 ASE document on LV quantitation. 2 Both methods were validated in the early 1980s in animal models and by comparing premorbid echocardiograms with measured LV weight at autopsy in human beings. Both methods rely on measurements of myocardial area at the midpapillary muscle level. The epicardium is traced to obtain the total area (A1) and the endocardium is traced to obtain the cavity area (A2). Myocardial area (Am) is computed as the difference: Am !A1 "A2. Assuming acirculararea,theradiusiscomputed:b!#A2/$, andameanwallthicknessderived (Figure 6). LV mass can be calculated by one of the two formulas shown in Figure 6. In the presence of extensive regional wall-motion abnormalities (eg, MI), the biplane Simpson’s method may be used, although this method is dependent on adequate endocardial and epicardial definition of the LV, which often is challenging from this window. Most laboratories obtain the measurement at end diastole and exclude the papillary muscles in tracing the myocardial area. TEE evaluation of LV mass is also highly accurate, but has minor systematic differences in LV PWT. In particular, LV mass derived from TEE wall-thickness measurements is higher by an average of6g/m 2 . 8 LV Systolic Function: Linear and Volumetric Measurement Many echocardiography laboratories rely on M-mode measurements or linear dimensions derived from the 2D image for quantification. Linear measurements from M-mode and 2D images have proven to be reproducible with low intraobserver and interobserver variability. 20,23-26 Although linear measures of LV function are problematic when there is a marked regional difference in function, in patients with uncomplicated hypertension, obesity, or valvular diseases, such regional differences are rare in the absence of clinically recognized MI. Hence, FS and its relationship to end-systolic stress often provide useful information in clinical studies. 27 The previously used Teichholz or Quinones methods of calculating LV EF from LV linear dimensions may result in inaccuracies as a result of the geometric assumptions required to convert a linear measurement to a 3D volume. 28,29 Accordingly, the use of linear measurements to calculate LV EF is not recommended for clinic practice. Contraction of muscle fibers in the LV midwall may better reflect intrinsic contractility than contraction of fibers at the endocardium. Calculation of midwall rather than endocardial FS is particularly useful in revealing underlying systolic dysfunction in the setting of concentric hypertrophy. 30 Midwall fraction and shortening (MWFS) may be computed from linear measures of diastolic and systolic cavity sizes and wall thicknesses based on mathematic models, 30,31 according to the following formulas: Figure 6 Two methods for estimating LV mass based on area-length (AL) formula and the truncated ellipsoid (TE) formula, from short-axis (left) and apical four-chamber (right) 2-D echo views. Where A 1 !total LV area; A 2 ! LV cavity area, A m !myocardial area, ais the long or semi-major axis from widest minor axis radius to apex, bis the short-axis radius (back calculated from the short-axis cavity area) and dis the truncated semimajor axis from widest short-axis diameter to mitral anulus plane. Assuming a circular area, the radius (b) is computed and mean wall thickness (t) derived from the short-axis epicardial and cavity areas. See text for explanation. Figure 7 Two-dimensional measurements for volume calculations using biplane method of disks (modified Simpson’s rule) in apical 4-chamber (A4C) and apical 2-chamber (A2C) views at end diastole (LV EDD) and at end systole (LV ESD). Papillary muscles should be excluded from the cavity in the tracing. Journal of the American Society of Echocardiography 1446 Lang et al December 2005 Figura 8. Medidas del DTDVI y DTSVI en plano apical 4 cámaras (dos fotogramas superiores) y plano apical 2 cámaras (dos fotogramas inferiores). Figura 9. Método área-longitud para cálculos volumétricos en modo 2D. ! 89! 1.5.2.2. Cálculo de la Masa Ventricular Izquierda. Todos los algoritmos de cálculo de la MVI realizados a partir de medidas ecocardiográficas, tanto en modo M como en modo 2D se basan en el cálculo de la sustracción del volumen de la cámara ventricular izquierda del volumen delimitado por el epicardio, para la obtención del volumen de la capa muscular. El volumen de la capa muscular se convierte en masa multiplicando por un factor de densidad miocárdica. La cuantificación de la masa requiere, por tanto, la identificación precisa de la interfase entre la sangre y el endocardio y entre el epicardio y el pericardio. Hasta el momento, la mayor parte de los cálculos de la MVI se realizan utilizando medidas lineales obtenidas en modo M guiado por 2D o en modo 2D. El modo M permite una mejor definición de los bordes, siempre que el haz de ultrasonidos esté adecuadamente alineado y la forma del ventrículo se aproxime a la normalidad. El modo 2D define mejor la forma del ventrículo e identifica alteraciones en la contractilidad segmentaria, sin embargo tiene mayor limitación en cuanto a que tiene una menor resolución lateral y menor frecuencia de pulso. No obstante, los avances en el procesado de la imagen, particularmente el segundo armónico ha mejorado la calidad de las mediciones en este modo. El 2D suele emplearse en los pacientes con enfermedad cardiovascular en los que la forma del VI puede jugar un papel crítico en la estimación de masa. Los planos empleados en el modo 2D son paraesternal y apical, dependiendo de la fórmula empleada. El modo M orientado mediante el modo 2D ha sido el mas comúnmente empleado en la medición de la MVI, obteniéndose las imágenes perpendicularmente al eje longitudinal, ligeramente por encima del nivel de músculo papilar. La preferencia por este método se basa en la facilidad técnica y su disponibilidad en el momento en el que fueron realizados la mayoría de los estudios. Hoy en día, la variabilidad atribuible a la medición durante y tras el procedimiento que existían en equipos antiguos han disminuido considerablemente debido a la imagen digitalizada. A pesar de ello, se considera que el modo M puede infraestimar la MVI hasta en 20 gramos. Dado que el modo 3D es el único método ecocardiográfico que mide directamente los volúmenes, se puede considerar como un método apropiado para medir la MVI. Sin embargo, son pocos los estudios que han determinado su utilidad práctica, viabilidad y valor pronóstico en entornos clínicos a gran escala. De ahí que en las últimas guías de la ASE para la cuantificación de las cavidades cardiacas se ha establecido que los valores disponibles sobre la MVI medida por ecocardiografía 3D en sujetos normales no son suficientes para establecer unos valores de referencia. ! 96! Tabla 3 . Límites de referencia y rango de valores para la masa y geometría del VI en Mujeres. Alt: Alteración; MVI: Masa Ventricular Izquierda, ASC: Area de Superficie Corporal; GRP: Grosor Relativo de Pared, SIV: Septo Interventricular; PP: Pared Posterior. El grosor de pared y su relación con el tamaño de la cámara ventricular izquierda ha sido considerado como medida de HVI desde hace más de 30 años152. El cálculo del grosor relativo de pared (GRP) mediante la fórmula (2xPP)/DTDVI (donde PP: Pared Posterior y DTDVI: Diámetro Telediastólico de VI) añadido a la MVI, ha permitido establecer diversos patrones geométricos que definen de forma más precisa la respuesta adaptativa del VI a la sobrecarga de presión/volumen. Así, el incremento de la MVI asociado a un GRP ≥0.42 se le denomina hipertrofia concéntrica (HC) mientras que si se asocia a un GRP ≤0.42 se le considera hipertrofia excéntrica (HE). Este parámetro permite asimismo reconocer el patrón de remodelado concéntrico (RC), aquel con masa normal y GRP≥0.42, frente a aquellos que tienen geometría normal en caso de MVI normal y GRP ≤0.42 (Fig.13). ! 97! Fig.10. Patrones geométricos 1.6. DIAGNÓSTICO ECOCARDIOGRÁFICO DE LA DISFUNCIÓN DIASTÓLICA VENTRICULAR IZQUIERDA. Aunque la disfunción diastólica no es infrecuente en pacientes con una pared ventricular de grosor normal, la hipertrofia del VI se encuentra entre sus principales causas. En pacientes con insuficiencia cardíaca diastólica, puede observarse hipertrofia concéntrica (incremento de la masa y del engrosamiento parietal relativo) o remodelado concéntrico (masa normal con incremento del engrosamiento parietal relativo). Por el contrario, la hipertrofia excéntrica del VI, suele estar presente en pacientes con Fracción de Eyección disminuida. Debido a la alta prevalencia de hipertensión, especialmente en la población anciana, la hipertrofia del VI es habitual y la cardiopatía hipertensiva es la causa más frecuente de insuficiencia cardíaca diastólica. El método más preciso asi como laborioso, de medición de la masa del VI es la ecocardiografía tridimensional. No obstante, es posible medir este parámetro en la mayoría de los pacientes, por medio de la ecocardiografía bidimensional (2D) empleando las guías recientemente publicadas de la Sociedad Americana de Ecocardiografía (American Society of Echocardiography)153. El ecocardiograma, 0,42% ! 98! mediante la técnica de Doppler, permite estudiar la función diastólica. En los últimos años ha habido un aumento considerable del interés por su estudio debido a las claras implicaciones en el manejo de estos pacientes. No obstante, sigue siendo un problema complejo su estudio. La diástole se define como el período de tiempo durante el cuál el miocardio pierde su capacidad para generar fuerza y acortamiento y vuelve a un estado de longitud y fuerza sin estrés (Figura 14). Se extiende desde el momento del cierre de la válvula aórtica hasta el cierre de la válvula mitral, y su duración suele ser de dos tercios del ciclo cardíaco en reposo. Por extensión, la disfunción diastólica ocurre cuando estos procesos se prolongan, se ralentizan o se hacen de forma incompleta. No obstante, esto no implica la existencia de insuficiencia cardíaca. Se define la insuficiencia cardíaca con función sistólica preservada o Insuficiencia cardíaca diastólica un síndrome caracterizado por los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, una función sistólica preservada, medida ésta como fracción de eyección y una función diastólica anormal. Desde un punto de vista conceptual este síndrome tiene lugar cuando la cámara ventricular no puede aceptar un volumen adecuado durante la diástole, con una presión diastólica normal, para mantener un volumen latido adecuado a las demandas metabólicas. Estas alteraciones se deben a un deterioro en la relajación ventricular y/o a un aumento de la rigidez de la cámara ventricular. Figura. 14. Fases del ciclo cardiaco. La línea continua representa la presión ventricular. La línea intermitente representa la presión auricular medida simultáneamente. 1: relajación isovolumétrica. 2: llenado precoz. 3: diástasis. 4: contracción auricular. ! 99! Los parámetros que permiten determinar la función diastólica son los siguientes: - Flujo Mitral. - Flujo Venoso Pulmonar. - Velocidad de Propagación en Flujo Modo-M Color. - Velocidades Anulares Diastólicas Temprana y Tardía con Doppler Tisular. 1.6.1. FLUJO MITRAL. 1.6.1.1. Adquisición. Para obtener las velocidades de flujo mitral, y así evaluar el llenado del VI, se utiliza el Doppler pulsado (PW) en la vista apical de 4 cámaras. Las imágenes de flujo color pueden ayudar al alineamiento óptimo del haz ultrasonico, particularmente cuando el VI se encuentra dilatado. Para asegurar la obtención de las velocidades máximas, las velocidades pico E (diastólica temprana) y A (diastólica tardía) deben evaluarse primero con Doppler contínuo (CW) , antes de la aplicación del PW. Se utiliza el PW con un volumen de muestra de 1 a 3 mm , que se coloca entre los extremos de las valvas de la válvula mitral durante la diástole, para registrar un perfil de velocidad bien definido (Figura 15). Es importante la optimización de los parámetros de ganancia espectral de la imagen y del filtro de pared, para lograr una imagen clara del inicio y el final del flujo transmitral. Pueden registrarse ondas del flujo mitral de excelente calidad en casi todos los pacientes. Los registros de la velocidad del flujo mitral espectral deberían ser obtenidos inicialmente a velocidades de barrido de 25 a 50 mm/s para la determinación de la variación respiratoria de las velocidades de flujo, como puede verse en los pacientes con enfermedades pulmonares o pericárdicas. Si no se registra variación, la velocidad de barrido puede incrementarse a 100 mm/s, al final de la espiración, y promediarse en 3 ciclos cardíacos consecutivos. ! 100! Figura 15. Llenado Mitral con Doppler Pulsado. 1.6.1.2. Parámetros del Flujo Mitral. Las primeras mediciones del flujo mitral incluyen las velocidades pico de llenado temprano (onda E) y llenado diastólico tardío (onda A), la relación o cociente E/A, el tiempo de desaceleración (TD) del flujo de llenado temprano, y el tiempo de relajación isovolumétrica (TRIV) , el cual se calcula colocando el cursor del Doppler CW en el tracto de salida del VI para visualizar simultáneamente el final de la eyección aórtica y el inicio del flujo mitral. Las siguientes mediciones incluyen, la duración de la onda A mitral (obtenida a nivel del anillo mitral), el tiempo de llenado diastólico, la integral de velocidad-tiempo de la onda A, y la integral de velocidad-tiempo del flujo mitral total (así como la fracción de llenado auricular) con el volumen de muestreo a nivel del anillo mitral. El flujo mesodiastólico es una señal cuyo reconocimiento es importante. Pueden observarse velocidades bajas en sujetos normales, pero cuando éstas se encuentran incrementadas (≥20 cm/s) pueden indicar un retardo marcado en la ! 101! relajación del VI así también como la elevación de las presiones de llenado. Los valores normales viene reflejados en la tabla 4. 1.6.1.3. Patrones y Hemodinámica del Flujo Mitral. Los patrones de flujo mitral son identificados por la relación E/A mitral y el TD. Estos incluyen la relajación normal, la alteración de la relajación del VI, el patrón de llenado pseudonormal, y el patrón de llenado restrictivo del VI. La determinación del patrón pseudonormal puede ser dificultosa cuando sólo se emplean las velocidades del flujo mitral. De manera adicional, a veces se observan patrones menos típicos, tales como el patrón de flujo mitral trifásico. Las variantes más anormales de fisiología diastólica y de llenado del VI son observadas frecuentemente en los pacientes ancianos con hipertensión severa de larga data o en pacientes con miocardiopatía hipertrófica. Es un hecho bien establecido que la velocidad de flujo E mitral refleja principalmente el gradiente de presión AI-VI durante la diástole temprana, y por lo tanto se ve afectada por la precarga y las alteraciones en la relajación del VI. La velocidad de flujo A mitral refleja el gradiente de presión AI-VI durante la diástole tardía, y se ve afectada por la distensibilidad del VI y la función contráctil de la AI. El TD de la onda E esta influenciado por la relajación del VI, las presiones diastólicas del VI luego de la apertura de la válvula mitral, y por la compliance del VI (es decir, la relación entre la presión y el volumen del VI). Las alteraciones en los volúmenes de fin de sístole y/o de fin de diástole del VI, el rebote elástico del VI, y/o las presiones diastólicas del VI afectan directamente las velocidades (ej: la onda E) y los intervalos de tiempo (ej: el TD y el TRIV) del flujo mitral. ! 102! AÑOS. Tabla 4. Valores normales de las mediciones diastólicas realizadas por Doppler. Los datos son expresados como media ± DE (intervalo de confianza del 95%).J Am Soc Echocardiogr 2009;22:107-133 1.6.2. FLUJO VENOSO PULMONAR. 1.6.2.1. Adquisición. Las imágenes de Doppler PW del flujo venoso pulmonar son tomadas en la vista apical de 4 cámaras, y contribuyen en la evaluación de la función diastólica del VI. Las imágenes de flujo en color son útiles para localizar adecuadamente el volumen de muestreo en la vena pulmonar superior derecha. En la mayoría de los pacientes, los mejores registros Doppler son obtenidos al angular el transductor hacia arriba tal que se vea la válvula aórtica. Un volumen de muestreo de 2 a 3 mm es colocado >0,5 cm dentro de la vena pulmonar para el registro óptimo de las ondas espectrales. Los ajustes del filtro de pared deben ser lo suficientemente bajos como para visualizar el inicio y el cese de la onda de A de flujo reverso de la vena pulmonar (Ar). El flujo venoso pulmonar puede obtenerse en más del 80% de los pacientes ambulatorios, aunque la tasa de factibilidad es mucho menor en un contexto de cuidados intensivos. Los artificios de la motilidad parietal de la AI, causados por la contracción auricular, constituyen el principal problema técnico, interfiriendo con la visualización precisa de la velocidad de la onda Ar. Se recomienda que los registros espectrales sean obtenidos a velocidades de barrido de 50 a 100 mm/s al final de la espiración, y que las mediciones incluyan un promedio de 3 o más ciclos cardíacos consecutivos. ! 103! 1.6.2.2. Parámetros. Las mediciones de las ondas del flujo venoso pulmonar incluyen la velocidad sistólica (S) pico, la velocidad anterógrada diastólica (D) pico, el cociente S/D, la fracción de llenado sistólico (Sintegral tiempo-velocidad / [Sintegral tiempo-velocidad + Dintegral tiempo-velocidad]) y la velocidad Ar pico en diástole tardía. Otras medidas son la duración del flujo Ar, la diferencia de tiempo entre la Ar y la duración de la duración de la onda A mitral (Ar - A) y el TD en D. Existen dos flujos sistólicos (S1 y S2), los cuales son más evidentes cuando existe una prolongación del intervalo PR, ya que S1 se relaciona con la relajación auricular. El flujo S2 debe ser usado para computar el cociente entre las velocidades pico sistólica y diastólica (Figura. 16). Los valores normales viene determinada en la tabla 4. Figura 16. Flujo Venoso Pulmonar con Doppler Pulsado. ! 104! 1.6.2.3. Determinantes Hemodinámicos. La velocidad del flujo S1 se ve influenciada principalmente por los cambios en la presión de la AI y por la relajación y contracción de dicha cámara, mientras que el flujo S2 se relaciona con el volumen de eyección y la propagación de la onda pulsátil en el árbol de la AP. La velocidad del flujo D depende de los cambios en el llenado y la distensibilidad del VI y cambios en paralelo con la velocidad E mitral. La velocidad y duración de la Ar venosa pulmonar dependen de las presiones diastólicas tardías del VI, la precarga auricular, y la contractilidad de la AI.62 Un descenso en la distensibilidad de la AI y un incremento en la presión de la AI disminuyen la velocidad S e incrementan la D, resultando en un cociente S/D < 1, una fracción de llenado sistólico <40%63 y un acortamiento del TD de la onda D, usualmente < 150 ms. Con incrementos en la PFDVI, la velocidad y duración de la Ar se incrementan, así como la diferencia entre la duración de la Ar y la duración de la onda A mitral. La fibrilación auricular presenta una onda S atenuada y ausencia de la velocidad de Ar. 1.6.3. VELOCIDAD DE PROPAGACIÓN EN FLUJO MODO-M COLOR. 1.6.3.1. Adquisición y Parámetros. El enfoque más ampliamente utilizado para medir la propagación del flujo dentro del VI, de válvula mitral a ápex (transmitral) es el método de la pendiente,el cual (Figura 17.) parece tener la menor variabilidad. La adquisición de las imágenes es realizada en la vista apical de 4 cámaras, utilizando imágenes de flujo color con un sector cromático estrecho, ajustando la ganancia para evitar el ruido. La línea de registro del modo-M es colocada en el centro de la columna de sangre que entra en el VI , desde la válvula mitral hacia el ápex. Luego, la línea basal del flujo de color se desplaza, para disminuir el límite de Nyquist tal que el jet central de mayor velocidad se vea de color azul. La velocidad de propagación de flujo (Vp) es medida como la pendiente de la línea sobre la primera ! 105! velocidad de aliasing durante el llenado temprano, medido entre el plano de la válvula mitral y un punto 4 cm distal, dentro de la cavidad del VI. Alternativamente, la pendiente de la transición desde la ausencia de color hasta la visualización de color puede ser medida. Una Vp >50 cm/s es considerada normal. También es posible estimar el gradiente de presión mitral-apical en forma no invasiva, por medio del modo-M Doppler color tomando en cuenta las fuerzas de inercia, pero este enfoque es complicado y no es factible de realizar de forma rutinaria en la práctica clínica. Los valores normales figuran en la tabla 4. Figura 17. Imagen en Modo M-color de la Velocidad de propagación. 1.6.3.2. Determinantes Hemodinámicos. De modo similar a lo que sucede con el llenado transmitral, el llenado intracavitario normal del VI se ve dominado por una onda temprana y una onda de llenado inducido por la contracción auricular. La mayor parte de la atención se ha centrado en la onda de llenado diastólico temprana, debido a que se modifica marcadamente durante la relajación retardada que caracteriza a la isquemia miocárdica y a la falla del VI. En el ventrículo normal, la ! 112! suficientemente estrictos para obtener información fiable. Dejando a un lado a los ARAII, que se comentan más adelante y haciendo referencia a los estudios extensos y de diseño adecuado que aportan información más fiable destacamos los estudios ELVERA TRIAL161, PRESERVE TRIAL162 y FOAM TRIAL163. Estos estudios han demostrado una regresión equivalente con inhibidores de la ECA (lisinopril, enalapril y fosinopril, respectivamente) y antagonistas del calcio (amlodipino, nifedipino y amlodipino, respectivamente). El estudio de Agabit-Rosei y cols164 demostraron una regresión equivalente de la masa del ventrículo izquierdo con un antagonista del calcio (lacidipino) y un betabloqueante (atenolol). En cuanto a los diuréticos, el único estudio con la potencia estadística suficiente165 revela una eficacia significativa de indapamida; este mismo estudio también reveló superioridad de indapamida con respecto al inhibidor de la ECA enalapril. Dado que se trata del único estudio en el que se ha comprobado que un inhibidor de la ECA no provoca una reducción de la masa del ventrículo izquierdo, no pueden extraerse conclusiones sobre la eficacia comparativa de los diuréticos frente a los inhibidores de la ECA en cuanto a la regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo. Por lo que gran parte del arsenal de antihipertensivos han logrado disminuir la HVI con mayor o menor eficacia. Con respecto a los metaanalisis realizados, todos ellos demuestran que los fármacos que bloquean el SRAA, y más concretamente los ARAII, son superiores a los antihipertensivos convencionales en relación con la reducción de la HVI. El metaanálisis más significativo publicado por Klingbeil y cols166 incluía por primera vez una mayor cantidad de datos de los estudios con bloqueantes de los receptores de angiotensina (ARAII). En este metaanálisis se incluyó a 3.767 pacientes de 146 grupos de tratamiento activo y a 346 pacientes de 17 grupos de placebo. Todos los estudios eran aleatorizados, doble ciego, controlados y en grupos paralelos y utilizaban la ecocardiografía para el diagnóstico. Los resultados se ajustaron en función de la presión arterial y la duración del tratamiento. El índice de masa de VI se redujo un 13 % con los ARAII, un 11% con los antagonistas del calcio, un 10% con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), un 8% con los diuréticos y un 6% con los betabloqueantes (Figura 19). Las diferencias en la reducción de la masa ventricular izquierda entre las cinco clases de fármacos antihipertensivos fueron estadísticamente significativas (p=0,004). En la comparación pareada entre las clases de fármacos, los ARAII, los antagonistas del calcio y los IECA redujeron el índice de ! 113! masa ventricular izquierda significativamente más que los betabloqueantes. Del mismo modo, en el Cardiovascular Irbesartan Project este ARAII se comparó con el betabloqueante atenolol en relación con las variables cardiovasculares intermedias. Se evaluaron 240 pacientes con HTA esencial (32% de varones con MVI>134g/m2 y 42% de mujeres con MVI>110g/m2) tratados con irbesartán o atenolol durante 18 meses. El IMVI se redujo de forma significativa en sujetos con MVI basal en el cuartil mas alto en el grupo del irbesartán (-8.4g/m2, p=0.05) pero no en grupo del atenolol, llegando al rango superior de la normalidad de los parámetros ECGHVI167. Figura 19. % Reducción de MVI. Am J Med 2003;115:41-6. Además de estos metaanálisis, existen datos adicionales procedentes del estudio LIFE. El estudio LIFE es un estudio a gran escala en el que se asignó de manera aleatoria a 9.193 pacientes un régimen de tratamiento antihipertensivo con losartán o con atenolol. La población presentaba un alto riesgo de episodios cardiovasculares cuando, aparte de la hipertensión, el principal criterio de inclusión era la hipertrofia ventricular izquierda, valorada según los criterios ECG. Durante un seguimiento medio de 4,8 años el 11% de los pacientes hipertensos tratados con losartán y el 13% de los tratados con atenolol alcanzaron la variable principal compuesta (muerte, infarto miocárdico, ictus), lo cual refleja una reducción del 13 % del riesgo relativo con el tratamiento con losartán168. Análisis posteriores revelaron que ! 114! alrededor de la tercera parte del beneficio de losartán en comparación con atenolol podía atribuirse a una mayor reducción de la hipertrofia del VI. Ésta se valoró utilizando los criterios ECG. Losartán redujo el producto Cornell-QRS en un 10 % y el índice Sokolow-Lyon en un 16%. La reducción fue tan sólo del 4% y el 8 %, respectivamente, en el grupo tratado con atenolol. Seis meses después de iniciarse el tratamiento este efecto ya se había vuelto significativo. Cabe destacar que la diferencia entre los efectos de losartán y atenolol fue evidente durante todo el período de seguimiento de 4,8 años. En otras palabras, la superioridad de los ARA II respecto a la reducción de la hipertrofia ventricular izquierda no disminuye con el paso del tiempo. Es importante destacar que en este estudio la presión arterial era prácticamente idéntica en los dos grupos de tratamiento. Además, el análisis demostró que los efectos eran independientes de la presión arterial. Por tanto, los resultados de este estudio reflejan un efecto del bloqueo del SRAA sobre la hipertrofia ventricular independiente de la presión arterial, en comparación con el bloqueo de los receptores beta. Destacar también el estudio de Malmqvist y cols evaluaron los efectos de irbesartán y el atenolol durante 11 meses en 114 pacientes con HVI (IMVI>131g/m2 en varones y >100g/m2 en mujeres). El IMVI se redujo de forma progresiva con ambos agentes, siendo la reducción significativamente mayor con el irbesartán (16 vs 9%, p<0.01)169. El estudio REGAAL comparó el efecto del losartán y atenolol en 225 pacientes con MVI>120g/m2 (varones) y >105g/m2 (mujeres) durante un seguimiento de 9 meses. El losartán disminuyó la MVI de forma significativa (-6.6g/m2, p<0,01) mientras que el atenolol no tuvo efecto significativo (-3.7g/m2, p=ns)170. Yasunary y cols. evaluaron los efectos del valsartán comparado con amlodipino en el IMVI y marcadores inflamatorios en 104 pacientes con HTA y HVI (>134g/m2 en varones y >110g/m2 en mujeres) durante un seguimiento de 8 meses. A pesar de efectos similares sobre la TA, hubo diferencias estadísticamente significativas entre el valsartán y el amlodipino en el IMVI (descenso medio de 16.0g/m2 vs 1.2g/m2 respectivamente; p<0.01) y también en los marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva (p<0.01)171. ! 115! El estudio CATCH172, un estudio europeo multicéntrico diseñado para comparar los efectos del candesartán y enalapril en 239 pacientes hipertensos con MVI aumentada (>120g/m2 en varones, >100g/m2 en mujeres), demostró que candesartán y enalapril reducían la MVI de forma similar (en 15.0g/m2 y 13.1g/m2 respectivamente) en comparación con las cifras basales. El subestudio ecocardiográfico del LIFE173 fue diseñado para valorar la habilidad del losartán para reducir la MVI en mayor grado que el atenolol en un periodo de 5 años. Se realizaron 457 ecocardiografías en pacientes tratados con losartán y 459 en pacientes tratados con atenolol. La terapia con losartán indujo una mayor reducción del IMVI tras ajuste por IMVI basal, TA basal y TA durante el tratamiento (-21.7 vs -17.7g/m2, p=0.02). La diferencia se mantuvo en diferentes subgrupos, con HVI basal leve o severa, en mayores o menores de 65 años y en varones y mujeres. Por otro lado la disponibilidad de metodologías incruentas ha despertado el interés en el componente fibrótico de la hipertrofia del ventrículo izquierdo: dos ensayos aleatorizados y controlados recientes sobre la regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo se han vuelto a analizar mediante la técnica de ecorreflectancia. Ciulla y cols reveló en dos estudios que el antagonista del receptor de la angiotensina losartán es significativamente más eficaz que el betabloqueante atenolol174 en lo que se refiere a disminuir un índice de ecorreflectancia de la fibrosis miocárdica175, se constató que los índices bioquímicos de fibrosis, p. ej., propéptido del procolágeno de tipo I y III, varían en la dirección de una disminución del contenido de colágeno en los pacientes tratados con losartán, pero no con atenolol. Otro antagonista del receptor de la angiotensina candesartán, resulta igual de eficaz sobre el mismo índice que un inhibidor de la ECA, enalapril en el estudio CATCH ya comentado con anterioridad. Losartan también puso de maniesto una reducción péptidos natriuréticos mientras que aumentaron con atenolol, en el trabajo realizado por Olsen MH y cols176 lo que indica efectos opuestos sobre la distensibilidad del ventrículo izquierdo. Es muy importante destacar que gracias a diversos ensayos clínicos de los ! 116! ARA II comparado con otros agentes anithipertensivos han aparecido nuevas perspectivas con respecto al papel de la angiotensina II en la patología cardiaca más allá de la reducción de la TA177, concretamente con el papel de la angiotensina II intracelular. De hecho, la acción de la angiotensina II intracelular no se bloquea con los IECAs o ARAII debido a la incapacidad de estas drogas para entrar en la célula o para bloquear vías alternativas de la síntesis y acción de la angiotensina II178. Además, hay que tener en cuenta que parte de la acción de la terapia inhibidora del SRAA podría estar relacionada con mecanismos no mediados por el SRAA, tales como el sistema calicreína-quinina o los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARγ)179. Un inhibidor mas específico y completo del SRAA tal y como el inhibidor de renina, con la habilidad de bloquear la formación intra y extracelular de angiotensina II podría proporcionar un tratamiento mas efectivo de la cardiopatía hipertensiva, especialmente en pacientes diabéticos en los que está estimulado el SRA intracelular. Esta hipótesis se sustenta en los hallazgos clínicos y experimentales del beneficio del aliskirén como inhibidor de la renina, añadido al IECA o al ARAII en la reducción de la fibrosis miocárdica en la HTA asociada a DM180. A pesar de estos hallazgos, hay que decir que estudios posteriores han puesto de manifiesto el riesgo de hiperpotasemia, hipotensión y deterioro de función renal al asociar el aliskiren a IECAs o ARA II en pacientes diabéticos o con aclaramiento de creatinina<60ml/mn, por lo que actualmente se contraindica en este contexto181. 1.8. TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS PARA LA MEJORIA DE LA FUNCIÓN DIASTÓLICA Y SUS IMPLICACIONES PRONÓSTICAS. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIONTENSINA II. En la actualidad se acepta que una parte muy considerable, en torno al 50%, de la insuficiencia cardíaca se puede explicar por “disfunción diastólica”, con un deterioro escaso o nulo de la función sistólica, y que la llamada Insufciencia cardíaca diastólica es un trastorno de muy mal pronóstico como se refleja en la estudio de de Bursi y cols182 con morbi-mortalidad muy similar. Hay evidencias que la disfunción diastólica aumenta el riesgo de fibrilación auricular183. Asi como la presencia de esta alteración predice el posterior desarrollo de ! 117! insuficiencia cardíaca 184, y se asocia a un aumento de la incidencia de mortalidad por todas las causas185. Existe mucha menos información respecto a los efectos comparativos de diferentes tratamientos antihipertensivos sobre las anomalías diastólicas que se producen con frecuencia en pacientes hipertensos y de manera simultánea asociados a HVI. La mayoría de estos estudios se han realizado con ARA II y de modo comarativo a placebo (con un tratamiento antihipertensivo si se precisaba, obviamente) o bien a betabloqueantes, prinicipalemente un betabloqueante y más concretamente Atenolol. El aspecto más relevante de este conjuno de estudios es que en la mayoría de ellos no se exigía la presencia de disfunción diastólica a los pacientes incluidos. Haciendo referencia al estudio publicado por Müller y cols186. en el que incluyen 115 pacientes con HTA e HVI. Comparan la estrategia de tratamiento con Atenolol frente a Irbesartan, obteniendo en ambos grupos una reducción similar de la presión arterial (se permitía la introducción de hidroclotoriazida 12,5 o felodipino 5-10 mg si era preciso para obtener un buen control de la tensión arterial). El periodo de seguimiento fue de 6 mesesy la función diastólica fue determinada mediante parámetros de doppler pulsado del flujo mitral y flujo venoso pulmonar (Onda E, onda A, ratio E/A, desaceleración de la onda E, tiempo de relajación isovolumétrica). Finalmente Müller y cols encuentran mejoría de los parámetros de función diastólica con el uso de ambos tratamientos,no existiendo diferencias estadísicamente significaitvas entre ellos. En este estudio no se exigió la presencia de disfunción diastolica previa. Los pacientes que se incluyeron en este estudio pertenecían una gran trabajo de investigación, del cual derivan gran parten de las publicaciones en disfunción diastólica, que fue el SYLVHIA169. También grupo de Müller y cols187 realizan un nuevo estudio para determinar el efecto de una ARA II (Irbesartan) sobre la función diastólica de forma comparativa a atenolol. Se introdujeron 115 pacientes con HTA e HVI, 38 pacientes con HTA pero no HVI y 38 pacientes. El objetivo del estudio era examinar la presencia de fibrosis en relación con la presión arterial, la masa ventricular izquierda y la función diastólica. El grado de fibrosis fue determinado mediante el cálculo del propéptido de procolágeno ! 118! carboxi-terminal tipo I (PICP) a nivel sanguíneo (parámetro relacionado con la presencia de fibrosis miocárdica extensa). Período de seguimiento de 48 semanas. La función diastólica fue determinada mediante el empleo de cálculo de la velocidad de onda e´ de anillo septal mitral mediante doppler tisular y parámetros de doppler pulsado del flujo mitral. Demostraron que en los pacientes hipertensos comparativametne a los normotensos, presentaban un PICP estaba más elevado y mayor presencia de disfunción diastólica. La presencia o no de HVI condicionaba un ligero mayor aumento de PICP si ésta estaba presente. También objetivaron que el PICP estaba en relación con la presión arterial, con los parámetros de disfunción diastólica y, un dato interesante, no relacionada con la MVI. Con respecto a los fármacos Irbesartan y atenolol redución el PICP de forma similar y sólo Irbesartan estableció cambios en el PCIP relacionados con la mejoría de la función diastólica y la MVI. Así pues parece que Irbesartan produce un mayor efecto sobre la fibrosis miocárdica y la mejoría de la función diastólica de forma comparativa con atenolol. Un año más tarde aparace un estudio publicado por el mismo grupo anterior188 y empleando los mismos pacientes y comparando Irbesartan frente a Atenolol. La función diastólica medida con parámetros de Doppler tisular y ponen de manifiesto la mayor precisión de esta técnica con respecto al empleo del doppler pulsado del flujo mitral, realizando una comparativa. La función diastólica fue realizada con el empleo del Doppler tisular determinando la velocidad de onda e´del anillo mitral septal y lateral y doppler pulsado del flujo mitral. Tras 48 semanas de seguimiento se observó que la función diastólica estaba alterada en los pacientes con hipertensión arterial. Tanto Irbesartan como Atenolol mejoraban el tiempo de relajación isovolumétrica con descensos significativos en ambos (-44%, p<0,001 y -19 %, p<0,001 respectivamente). Pero como se observa irbesartan la reducía de modo más marcado con una p<0,001. Y solamente Irbesartan reducía el cociente E/e´en un 4% aunque con p:0.052. Los autores concluyen que Irbesartan y atenolol mejoran los el tiempo de relajación isovolumétrico aunque comparativamente el efecto con Irbesartan es mayor. Así como sólo Irbesartan parace que mejora el cociente E/e´. Por último y haciendo referencia al único estudio que emplea dosis elevadas de ARA II (Valsartan 320 mg) para valorar el efecto sobre la función diastólica fue el estudio VALIDD189. El objetivo de este ensayo fue evaluar el control de las cifras de presión arterial con valsartán frente al tratamiento sin un inhibidor SRAA en pacientes hipertensos con disfunción diastólica. Tras el diagnóstico de disfunción diastólica basado en la presencia de una velocidad de relajación anular lateral reducida en el ! 119! Doppler tisular cardiaco, los pacientes fueron aleatorizados con diseño doble ciego para recibir tratamiento hipotensor con valsartán (320 mg/día, n = 186), o tratamiento hipotensor sin inhibidor del SRAA (n = 198) durante 38 semanas. El objetivo del tratamiento fue reducir la presión arterial hasta valores < 135/80 mmHg en ambos grupos, en los que se emplearon otros hipotensores habituales como diuréticos, bloqueadores beta y antagonistas del calcio. La PAS se redujo en ambos grupos en comparación con las cifras basales (13 mmHg en el grupo de valsartán frente a 10 mmHg en el grupo control), sin diferencias significativas entre ambos grupos. El criterio principal de valoración, el cambio en la velocidad de relajación miocárdica a los 9 meses, cambió significativamente en ambos grupos (0,60 en el grupo de valsartán frente a 0,44 en el grupo control), pero sin diferencias entre ellos (p = 0,30). El índice de masa ventricular izquierda se redujo 3,9 en el grupo de valsartán y 3,8 en el grupo control (p = 0,84 entre grupos). Así pues en pacientes con disfunción diastólica, el tratamiento de la hipertensión basado en valsartán no causó efectos diferentes sobre la velocidad de relajación miocárdica a las 38 semanas de seguimiento en comparación con el tratamiento hipotensor sin la inclusión de un inhibidor del SRAA. Ambos grupos de tratamiento obtuvieron beneficios similares en la velocidad de relajación miocárdica basal esto se atribuyó al descenso de la cifras de TA. 1.9. TRATAMIENTO DE LAS NEFROPATIAS PROTEINÚRICAS. IMPORTANCIA DEL BLOQUEO DEL SRAA. PAPEL DEL USO DE ARA II A DOSIS ELEVADAS. El tratamiento con IECAs y ARAs está infrautilizado en paciente con nefropatías proteinúricas cuando su FG (filtrado glomerular) decae por debajo de 3020 ml/min/1,73 m2, amparado en la creencia de su escaso beneficio terapéutico y por los potenciales efectos secundarios asociados, fundamentalmente la hiperpotasemia. En el estudio REIN190, el efecto renoprotector del ramipril estuvo presente aun en los pacientes con FG más bajos (11-33 ml/min/1,73 m2). El ensayo clínico de Houu y cols, incluye incluye pacientes con nefropatías ! 120! crónicas proteinúricas avanzadas (Cr 3,1-5 mg/dl; proteinuria > 0,3 g/24 horas)191. El empleo de benazepril redujo el riesgo de alcanzar el objetivo combinado propuesto (duplicar creatinina, diálisis o muerte) en un 43% frente al grupo tratado con hipotensores no inhibidores del SRAA (tiempo medio de seguimiento 3,4 años). También redujo la excreción urinaria de proteínas (50 vs 20% p < 0,001). La hiperpotasemia (K > 6 mEq/l) ocurrió en 11 pacientes (11%), 8 fueron tratados con medidas dietéticas, diuréticos perdedores de potasio y mejorando el equilibrio ácido base. Los tres pacientes restantes abandonaron el estudio por este motivo. El potasio medio fue más elevado en el grupo tratado con benazepril comparado con placebo, aunque las diferen diferencias medias no excedieron 0,5 mEq/l. No hubo diferencias en la hemoglobina media ni en las dosis de eritropoyetina humana recombinante. La mayor parte de los ensayos clínicos en los que se ha evaluado la progresión renal han empleado la dosis de IECAs y ARAS recomendadas en ficha técnica y que representan las dosis óptimas para el control de la tensión arterial, aunque posiblemente están por debajo de las dosis óptimas nefroprotectoras. Forclaz y cols. 192observaron que la dosis habitual de telmisartán (80 mg/día) conseguía el bloqueo de tan solo el 40% del receptor AT1. Al duplicar la dosis se conseguía el 57%. En el estudio IRMA193 el efecto renoprotector del irbesartán fue dosis dependiente, si bien no se estableció la dosis óptima. Rossing y cols194 se propusieron evaluar si dosis supraterapéuticas conseguían una reducción más intensa de la albuminuria frente a la dosis estándar. Así, 52 pacientes con DM tipo 2 y microalbuminuria, fueron tratados secuencialmente con 300, 600 y 900 mg/día de irbesartán. Todas las dosis consiguieron reducir la microalbuminuria. La reducción media fue del 52% (IC 95% 46% a 57%), 49% (IC 95% 43 a 54%) y 59% (IC 95% 54 a 63%) (p < 0,01) respectivamente. La mayor reducción de microalbuminuria con dosis máximas de irbesartán se consiguió precisamente en aquellos pacientes que redujeron menos la albuminuria con la dosis inicial de 300 mg al día. En el ensayo clínico realizado por Aranda y cols195, dosis elevadas de telmisartán (80 mg cada 12 horas) consiguió un descenso significativamente más intenso de la proteinuria que dosis estandar y redujo la pérdida de Filtrado glomerular estimado cuando se comparó con pauta de 80 mg/24 horas en pacientes con nefropatías proteinúricas no diabéticas biopsiadas. No hubo diferencias en el control tensional durante el seguimiento. ! 121! El estudio ROAD196, en él se compararon dosis estándar de IECAs (benazepril 10 mg/día) y ARAs (losartán 50 mg/día) a dosis óptimas antiproteinúricas, que fueron estimadas individualmente. Para ello los pacientes fueron tratados con dosis crecientes de benazepril (10, 20, 40 mg/día) y losartán (50, 10, 200 mg/día). Se consideró dosis óptima a aquella que consiguió un mayor descenso de proteinuria, sin aumentar > 30% de creatinina sérica ni TAs < 120 mmHg a pesar de haber suspendido el resto de medicación hipotensora. La dosis óptima media para benazepril fue 20 mg/día (rango 10-40 mg/día) y 100 mg/día para losartán (rango 50200 mg/día). En ambos grupos farmacológicos, las dosis optimas redujeron significativamente la progresión de la enfermedad renal cuando se compararon a dosis convencionales, aun después de ajustar por TA, proteinuria y FG basal. No hubo diferencias entre los IECAs y ARAs, ni a dosis estándar ni a dosis óptimas. Estos resultados nos recuerdan el importante valor predictivo de la proteinuria y de su respuesta al tratamiento, en la evolución de estos pacientes, aunque deja sin resolver la cuestión de si dosis por encima de las antiproteinúricas aportan algún beneficio nefroprotector adicional. ! 128! ! 129! 3. MATERIAL Y MÉTODOS. ! 130! ! 131! 3. MATERIAL Y MÉTODOS. Se llevó a cabo un Ensayo clínico aleatorio simple ciego por intención de tratar. Se incluyeron de forma consecutiva a todos los pacientes con diagnóstico de HTA y ND Proteinúrica (Proteinuria superior a 300 mg/24 horas en orina) que no estuvieran previamente tomando como tratamiento farmacológico Antagonistas de los receptores de Angiontensina II. Todos los paciente fueron evaluados en la Consulta de Riesgo Cardiovascular del Servicio de Nefrología del Hospital Regional Universitario de Málaga. La población de referencia pertenece a toda la provincia de Málaga con pacientes remitidos a consulta de Riesgo Cardiovascular. Las derivaciones eran procedentes de las consultas de Atención Primaria de la provincia así como de los Servicios de Medicina Interna, Nefrología, Cardiología de los Hospitales del área de influencia y del Servicio de Urgencias del mismo hospital. Tras establecer el diagnóstico arriba indicado los paciente firmaron el consentimiento informado para la inclusión en el estudio. A todos los pacientes se les realizó una completa anamnesis donde se recogían sus antecedentes personales adoptando como variables del estudio las siguientes: - Edad (años). - Sexo. (%) - Tabaquismo. - Dislipemia. Diagnóstico previo de: Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o dislipemia mixta. - Cardiopatia isquémica. Diagnóstico previo de: Angor estable o Infarto Agudo de Miocardio. - Arteriopatia periférica. - Historia previa de Fibrilación Auricular. Fueron recopilados los tratamiento farmacologicos de los pacientes, en los que, como se ha comentado con anterioridad, no podían estar previamente tratados con ARAII. Se establecieron las siguientes variables en función de la toma de: ! 132! - Inhibidores de la Enzima Conversora de Angiotensina (IECAS). - Betabloqueantes. - Calcio Antagonistas. Tanto dihidropiridínicos como no dihidropiridínicos. - Diuréticos. Incluyendo: Tiazidas, diuréticos de ASA o antialdosterónicos. - Estatinas. - Antidiábéticos orales. Sulfonilureas o Biguanidas. - Insulinas. Insulina Regular, NPH o de acción ultralenta. - Antiagregantes. Salicilatos o clopidogrel. Con respecto a la exploración física de los pacientes se recogieron las siguientes variables. - Peso (Kgs.) - Talla (cms) - Índice de masa corporal (kg/m2) - Superficie corporal (m2). Mediante fórmula de Mosteller197 - Presión Arterial sistólica y diastólica (mmHg). Determinación realizada en consulta de Riesgo cardiovascular siguiendo las recomendaciones establecidas en las Guías de Práctica Clínica del manejo de la HTA, de la Sociedad Europea de HTA y Sociedad Europea de Cardiología. De igual modo se realizó analítica sanguínea y de orina. Se determinaron las siguientes variables: - Creatinina sérica (mg/dl). - Filtrado Glomerular (ml/min) mediante fórmula MDRD4. - Potasemia (mmol/l) - Hemoglobina Glicosilada (Hb1Ac). (%) - Proteinuria (gramos/24horas). Una vez recopilados los datos anteriores los pacientes eran remitidos al departamento de imagen de cardiología para realización de estudio ecocardiográfico. Para ello, se empleó el equipo Philips SONOS 7500 con software D.2, con el que se determinaron las siguientes variables: - Fracción de Eyección de ventrícuIo izquierdo (FEVI) (%). - Masa ventricular izquierda (g/m2). - Tamaño de la Aurícula izquierda (mm). - Septo interventricular y Pared posterior de ventrículo izquierdo (mm) ! 133! - Diámetro telediastólico y telesistolico de VI (mm) - Doppler Tisular: Velocidad de onda e´ promedio (cm/seg). Doppler tisular del anillo Mitral septal y lateral. - Cociente E / e´. Onda E obtenido mediante Doppler Pulsado del Flujo Mitral y e´ Velocidad promedio de anillo mitral septal y lateral mediante Doppler tisular. En referencia a los datos ecocardiográficos recopilados: - La FEVI fue determinada mediante el Método de Simpson modificado o el método de suma de discos. Se estableció normalidad una FEVI mayor del 55%. - El tamaño de la Aurícula izquierda, Septo interventricular, Pared posterior de ventrículo izquierdo (mm), diámetro telediastólico y telesistolico de VI se realizó mediante Modo M en proyección de eje paraesternal largo. Se siguieron las recomendaciones de la Sociedad Americana de Ecocardiografía (ASE) junto con la Asociación Europea de Ecocardiografía140. - Se consideró hipertrofia ventricular izquierda un índice de masa ventricular izquierda superior a 95 gr/m2 de superficie corporal en mujeres y superior a 115 g/m2 en hombres. El método su medición empleado fue el de la Asociación Americana de Ecocardiografía modificado por Devereux, se siguieron las recomendaciones de la Sociedad Americana de Ecocardiografía (ASE) junto con la Asociación Europea de Ecocardiografía140. - Se estableció hipertrofia concéntrica de ventrículo izquierdo mediante un grosor relativo de pared superior a 0,42. - Con respecto al establecimiento de disfunción diastólica de VI, se consideró una velocidad del anillo septal mitral (Velocidad e´septal) inferior a 8 cms/segundo198 y siguiendo las recomendaciones establecidas por la Sociedad Americana de Ecocardiografía y la Asociación Europea de Ecocardiografía. - La determinación de presiones telediastólicas elevadas en ventrículo izquierdo se realizó mediante el calculo del coeficiente E/e´, donde E corresponde al cálculo de la velocidad de onda E (cm/seg) mediante Doppler Pulsado del flujo Mitral con un tamaño de volumen de muestra de 1 a 2 mm entre las puntas de las valvas mitrales durante la diástole y haz de ultrasonidos paralelo a la dirección del flujo sanguíneo; y e´ corresponde a ! 134! la Velocidad e´ promedio (Se consideró patológico un E/e´promedio igual o superior a 13). Una vez cumplidos los criterios de inclusión (tabla 5.), los pacientes eran nuevamente remitidos a la consulta de Riesgo Cardiovascular donde eran aleatorizados 1:1 a recibir un tratamiento con Irbesartan 300 mg. (150 mg/12 horas vía oral) o Irbesartan 600 mg (300 mg/12 horas vía oral) sobre el tratamiento de base ya establecido previamente, salvo que tomaran IECAS, en cuyo caso se suspendia este para iniciar el tratamiento con ARAII. El fármaco prescrito era conocido por facultativo responsable de la consulta de riesgo cardiovascular que era el que indicaba el tratamiento. CRITERIOS DE INCLUSIÓN. - Pacientes mayores de 18 años de edad. - Firma del consentimiento informado. - Diagnóstico previo de Hipertensión Arterial. - Diagnóstico previo de Diabetes Mellitus tipo 2. - Diagnóstico de Nefropatía Proteinúrica Diabética. - Cumplimiento de Criterios Ecocardiográficos de: - Hipertrofia Ventricular Izquierda. - Patrón de Hipertrofía Concéntrica de Ventrículo Izquierdo. - Disfunción diastólica de Ventrículo Izquierdo. (Velocidad de Onda e´de anillo septal mitral inferior a 8 cm/seg) - Función sistólica de VI conservada (FE > 55%). Tabla 5. Criterios de Inclusión del estudio. Los paciente con criterios de exclusión (tabla 6.) eran derivados a la consulta para realización de seguimiento clínico y optimización de tratamiento farmacológico a criterio del facultativo responsable. ! 135! CRITERIOS DE EXCLUSIÓN. - Pacientes menores de edad. - Rechazo a la Firma del consentimiento informado. - En tratamiento previo con Antagonistas de Receptores de Angiotensina II - Pacientes en Fibrilación Auricular. - Proteinuria inferior a 300 mg/día. - Sindrome Coronario Agudo o diagnóstico reciente de angor inestable. - Enfermedad Neoplásica o infecciosa grave antes o durante el estudio. - Hepatopatía crónica. - Mujeres gestantes. - Superviciencia estimada inferior a 3 años. - No cumplimiento de los criterios Ecocardiográficos: - Ausencia de Hipertrofia Ventricular Izquierda. - Ausencia de Patrón de Hipertrofía Concéntrica de Ventrículo Izquierdo. - Ausencia de Disfunción diastólica de Ventrículo Izquierdo. - Disfunción sistólica del VI (FE < 50%). Tabla 6. Criterios de exclusión del estudio. Destacar que la presencia de Fibrilación Auricular era un criterio de exclusión dado que no es valorable de modo preciso la función diastólica. El presente estudio se ciñó en todo momento a la declaración de Helsinki y a la ley de protección de derechos de los pacientes (Ley 15/2002). Y se realizó según las normas de buena práctica clínica. No se recabó ningún dato clínico fuera de los consignados anteriormente. No obstante, todos los datos recogidos en este proyecto fueron registrados de forma anónima, siguiendo estrictamente las leyes y normas de protección de datos en vigor (Ley 41/2002 de 14 de noviembre; Ley 15/1999 de 15 de diciembre). Con el fin de proteger la confidencialidad de la información personal de los participantes se precisó: - Que todos los datos que pudieran identificar al participante se mantuvieron separados del resto de la información recogida en los diferentes cuestionarios del estudio. - Que cada caso del estudio contó con un número de identificación que fue el ! 136! que figuró en las bases de datos - Que el análisis de la información se hizo siempre de forma agregada y nunca individual - Que todos los investigadores implicados en el proyecto se comprometen a cumplir las normas necesarias para preservar la confidencialidad de la información facilitada por los participantes. - Que Todas las bases de datos del proyecto fueron protegidas electrónicamente con códigos que limiten el acceso únicamente a los investigadores del proyecto. Respecto a la estimación del tamaño muestral y tomando como referencia el parámetro principal del estudio, la diferencia media de MVI entre la evaluación basal y a los 9 meses, para una diferencia media estandarizada de 0,5 (tamaño de efecto medio), para un nivel de confianza del 95% y una potencia del 80%, se calculó una muestra de 63 pacientes por grupo de tratamiento. Para minimizar efecto de pérdidas se aumentará un 10% la muestra, siendo la definitiva de 69 pacientes por grupo. Tras un período de tratamiento de 9 meses, los pacientes incluidos en el estudio acudían a la consulta indicada con anterioridad donde nuevamente se determinaban todas las variables analíticas y las dependientes de la exploración física. Una vez recopilados estos datos se le indicaba a los pacientes la realización de un nuevo estudio ecocardiográfico, que es realizaba por el mismo facultativo que había llevado a cabo el previo, en el mismo laboratorio de imagen de Cardiología, así como el mismo equipo con el que se realizó el estudio inicial. Se calcularon las mismas variables comentadas con anterioridad. El facultativo que realizaba este estudio desconocía el tratamiento asignado a los pacientes. El inicio de la inclusión empezó a realizarse desde Febrero de 2008 concluyendo en Marzo de 2014. Se estableció la notificación inmediata a la Agencia Española del Medicamento la presencia de efectos adversos derivados por el tratamiento y la consiguiente retirada del fármaco inmediata. Por protocolo la presencia de hipotensión arterial implicaba la retirada del fármaco y el tratamiento era optimizado por el facultativo responsable de la Consulta de Riesgo Cardiovascular. El descenso del filtrado ! 137! glomerular en más de 10 ml/min, el potasio superior a 5,5 Meq/litro o un incremento de Creatinina en mas de un punto era motivo de retirada del fármaco. 3.1. ANÁLISIS ESTADÍSTICO. Para el analisis de los datos se uso el paquete estadistico SPSS (Statistical Package for Social Sciences, version 13.0 para Windows, SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Las variables cuantitativas se expresan como medias ±desviaciones estandar, mientras que las variables cualitativas como porcentajes. En el análisis univariable las variables cualitativas se analizaron mediante un test de Chi-cuadrado (χ2) o el test exacto de Fisher. Las variables cuantitativas se analizaron con el test de la T de student y se determinó la magnitud del cambio mediante la d de Cohen. Se practicaron pruebas de normalidad con los tests de Kolmogorov-Smirnov y Shapiro-Wilk. Con respecto a los análisis de regresión lineal multivariante para cada una de las variables resultados valoradas se construyeron respectivos modelos de regresión lineal múltiple, en método por pasos hacia adelante incluyendo todas las posibles variables confusoras con criterio de entrada p<0,05. Se valoró el coeficiente B junto con su intervalo de confianza al 95% (IC95%), y el coeficiente de determinación. Se considero que existen diferencias estadisticamente significativas cuando p<0,05 (significación bilateral). ! 144! 4.3. CARACTERÍSTICAS BASALES DE LAS VARIABLES ANTROPOMÉTRICAS Y DE PRESIÓN ARTERIAL. La muestra poblacional presentaba un IMC de 29,17 ± 4 Kgs / m2 con una superficie corporal media de 1,84 ± 0,18 m2. Las cifras de tensión arterial mostraban una PAS media de 151,98 ± 11,4 mmHg y PAD de 84,51 ± 6,76 mmHg. Ambos grupos de tratamiento eran comparables con respecto a la variables comentadas dado que no se encontraron diferencias significativas entre grupos (tabla 10.) Variables! Antropométricas! y! de!Exploración!física.! Irbesartan! 300! mg.!(n=68)! Irbesartan! 600! mg.!(n=66)! Sig.! Estad.! IMC!(Kg/m2)! 28,76±3,88! 29,60±4,09! p=0,22! Superficie!corporal!(m2)! 1,81±0,18! 1,87±0,17! p=0,56! PA.!Sistólica!(mmHg)! 153,21±10,98! 150,71±11,7! p=0,20! PA.!Diastólica!(mmHg).! 84,74±6,77! 84,29±6,80! p=0,70! Tabla 10. Variables antropométricas y de presión arterial basales. 4.4. CARACTERÍSTICAS BASALES DE LAS VARIABLES ANALÍTICAS SANGUÍNEAS Y DE ORINA. En relación a los parámetros de función renal, la cifra media de Creatinina sanguínea era de 1.50 ± 0,33 mg/ml correspondiente a un Filtrado glomerular medio de 52,37 ± 15,10 ml/min y una potasemia de 4,46 ± 0,38 Meq/litro. Las cifras de proteinuria estaban elevadas, proteinuria media de 2.67 ± 0,39 g/24 horas. Por otro lado control glucémico representado por la Hemoglobina Glicosilada o Hb1Ac mostraba un valor de 7,29 ± 0,44 %. Al comparar las medias en ambos grupos de tratamiento, de las variables comentadas, no se encontraron diferencias significativas (Tabla 11.) ! 145! Datos! Analítica! Sanguínea! /Orina!a!la!inclusion.! Irbesartan! 300! mg.!(n=68)! Irbesartan! 600! mg.!(n=66)! Sig.! Estad.! Creatinina!(mg/ml)! 1,54±0,34! 1,45±0,32! p=0,11! Indice! de! Filtrado! Glomerular!(ml/min)! 50,69±15,17! 54,11±14,95! p=0,19! Potasio!(Meq/l)! 4,52±0,41! 4,40±0,34! p=0,06! Proteinuria!(g/24!h)! 2,67±0,35! 2,67±0,46! p=0.98! Hb1Ac!(%)! 7,29±0,43! 7,29±0,46! p=0,97! Tabla 11. Variables analíticas sanguíneas y de orina basales. 4.5. CARACTERÍSTICAS BASALES DE LAS VARIABLES ECOCARDIOGRÁFICAS. Los paciente incluidos en el estudio presentaban una alteración moderadasevera de la MVI con valores todos ellos por encima de los 131 gr/m2 (143,54 ± 1,55 gr/m2). El tamaño auricular izquierdo medio fue de 44,45 ± 2,07 mm, que correspondía con un grado moderado de dilatación. Con respecto a la velocidad media de Onda e´ del anillo septal mitral estaba claramente disminuida, con una media de 6,33 ± 0,61 cm/seg, lo que a su vez también reflejaba una cociente E / e´ elevado, los valores medios fueron de 15,04 ± 0,98. Todos los datos ecocardiográficos comentados anteriormente no mostraban diferencias significativas en los dos brazos de tratamiento (Tabla 12.). Datos! Ecocardiográficos! a! la!inclusión.! Irbesartan! 300! mg.!(n=68)! Irbesartan! 600! mg.!(n=66)! Sig.! Estad.! Masa!Ventricular!(gr/m2)! 143,40±1,36! 143,69±1,72! p=0,29! Tamaño!Aur.!Izq!(mm)! 44,21±1,70! 44,70±2,38! p=0,17! Velocidad! de! Onda! E´! (cm/seg)! 6,29±0,67! 6,37±0,54! p=0,46! Cociente!Veloc!E/e´! 14,96±1,02! 15,11±0,93! p=0,37! Tabla 12. Variables Ecocardiográficas basales. 4.6. CARACTERÍSTICAS DE LAS VARIABLES ANTROPOMÉTRICAS Y PRESIÓN ARTERIAL A LA FINALIZACIÓN DEL ESTUDIO. Tal y como viene reflejado en la tabla 13, a la finalización de estudio, el índice ! 146! de masa corporal era comparable en ambos grupos de tratamiento, así como las cifras de tensión arterial alcanzadas. Datos!antropométricos!y!PA! a!la!finalización.!! Irbesartan! 300! mg.!(n=68)! Irbesartan! 600! mg.!(n=66)! Sig.! Estad.! IMC!(Kg/m2)! 29,02±3,55! 29,43±3,70! p=0,51! PA.!Sistólica!(mmHg)! 121,84±5,99! 122,00±6,13! p=0,87! PA.!Diastólica!(mmHg).! 74,78±6,01! 74,14±5,86! p=0,53! Tabla 13. Variables antropométricas y de presión arterial a la finalización del estudio. Tanto en el grupo de Irbersartan 300 mg como en el grupo de Irbesartan 600 mg se consiguió un buen control de las cifras de tensión arterial con cifras medias entorno a 120-130 / 70-80 mmHg, tal y como figuran en las recomendaciones de la guías de práctica clínica. Ambos fármacos redujeron de forma comparativa la presión arterial sistólica y diastólica no exitiendo diferencias significativas entre ambos grupos. Por otro lado, en el grupo de Irbesartan 300 mg se evidenció un incremento del IMC estadísticamente significativo. En el grupo de Irbesartan 600 mg no se objetivaron cambios en el índice de masa corporal que permaneció muy similar al encontrado al inicio del estudio (Tablas 14 y 15). Datos! antropométricos! y! PA.!Irbesartan!300! mg.!(n=68)! Inicio! del! Estudio.!!!!!!! Finalización! del! Estudio.!! Diferencias! relacionadas.! (valores! absolutos)! 95%!intervalo! de!confianza.! Sig.! Estad.! IMC!(Kg/m2)! 28,76±3,88! 29,02±3,55! 0,25±0,83! (0,45!/!0,54)! p=0,01! PA.! Sistólica! (mmHg)! 153,21±10,98! 121,84±5,99! 31,36±13,06! (28,2!/34,53)! p<!0,01! PA.! Diastólica! (mmHg).! 84,74±6,77! 74,78±6,01! 9,95±8,22! (7,96/11,94)! P<0,01! Tabla 14. Comparativa de las variables antropométricas y de presión arterial al inicio y finalización del estudio, en el grupo de pacientes con Irbesartan 300 mg. Datos! antropométrico! y! PA.! Irbesartan! 600! mg.!(n=66)! Inicio! del! Estudio.! Finalización! del! Estudio.! Diferencias! relacionadas.! ! 95%!intervalo! de!confianza.! Sig.! Estad.! IMC!(Kg/m2)! 29,60±4,09! 29,43±3,70! -!0,16±0,95! (-0,06/0.40)! p=0,16! PA.!Sistólica!(mmHg)! 150,71±11,7! 122,00±6,13! -!28,71±12,25! (-31,72/-25,7)! p<0,01! PA.! Diastólica! (mmHg).! 84,29±6,80! 74,14±5,86! -!10,15±8,34! (-12,2/-8,10)! P<0,01! Tabla 15. Comparativa de las variables antropométricas y de presión arterial al inicio y finalización del estudio, en el grupo de pacientes con Irbesartan 600 mg. ! 147! 4.7. CARACTERÍSTICAS DE LAS VARIABLES ANALÍTICAS SANGUÍNEAS Y DE ORINA A LA FINALIZACIÓN DEL ESTUDIO. En la tabla 16 vienen reflejados los valores de las variables analíticas sanguíneas y de orina obtenidos en ambos grupos de tratamiento. No existen diferencias significativas en los valores de Creatinina, índice de filtrado glomerular, Postasio o Hb1AC. Pero si en cuanto a los niveles de proteinuria, muchos más bajos en el grupo de 600 mg. Datos! Analítica! Sanguínea! /Orina!a!la!Finalización.! Irbesartan! 300! mg.!(n=68)! Irbesartan! 600! mg.!(n=66)! Sig.! Estad.! Creatinina!(mg/ml)! 1,60±0,34! 1,51±0,34! p=0,11! Indice! de! Filtrado! Glomerular!(ml/min)! 48,50±13,87! 50,46±13,35! p=0,19! Potasio!(Meq/l)! 4,66±0,37! 4,56±0,31! p=0,06! Proteinuria!(g/24!h)! 1,13±0,27! 0,64±0,25! p<0.001! Hb1Ac!(%)! 7,28±0,43! 7,27±0,41! p=0,97! Tabla 16. Comparativa de las variables analíticas sanguíneas y de orina, a la finalización del estudio, entre los grupos de tratamiento de Irbesartan 300 mg frente a 600 mg. 4.8. RESULTADOS DEL TRATAMIENTO BASADO EN IRBESARTAN 300 MG. 4.8.1 Variables Ecocardiográficas. Tras un periodo de seguimiento de 9 meses se realizó la determinación de los parámetros ecocardiográficos. En el grupo de pacientes en tratamiento con Irbesartan 300 mg se obtuvieron los resultados reflejados en la tabla 17. Se objetivó un descenso medio significativo de la masa ventricular izquierda de 15,02 ± 3,89 gr/m2. También se observo una reducción del tamaño auricular izquierdo medio de 2.37 ±1,171 mm, que al igual que el parámetro anterior fue significativo.! Con respecto a los parámetro de función diastólica, se determinó una mejoría estadísticamente significativa en la velocidad de lo onda e´ del anillo mitral septal del doppler tisular, mejorando con una media de 1.46±0,75 cm/seg. que a su vez se acompaño en una reducción de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo con un descenso del cociente E/e´ de 5,67±2,10. ! 148! Datos! Ecocardiográficos.! Irbesartan! 300! mg! (n=68)! Inicio! del! Estudio.!! Finalización! del! Estudio! Diferencias! relacionadas! 95! %! Intervalo! de!confianza.! Sig.! Estad.! Masa! Ventricular! (gr/m2)! 143,40±1,36! 128,38±3,63! -!15,02±3,89! (-15,96/-14,08)! p<0,01! Tamaño! Aur.! Izq! (mm)! 44,21±1,70! 41,84±1,97! -!2,37±1,71! (-2,78/-1,95)! p<0,01! Velocidad! de! Onda! E´!(cm/seg)! 6,29±0,67! 7,75±0,41 1,46±0,75! (1,28/1,64)! p<0,01! Cociente!Veloc!E/E! 14,96±1,02! 9,29±1,84! -!5,67±2,10! (-6,17/-5,16)! p<0,01! Tabla 17. Comparativa de las variables Ecocardiográficas, del inicio y finalización del estudio, en el grupo de tratamiento con Irbesartan 300 mg. 4.8.2. Variables analiticas sanguíneas y de orina. En relación con las variables analíticas en el grupo de paciente en tratamiento con Irbesartan 300 mg se obtuvieron los siguientes resultados tras la realización del control a los 9 meses (Tabla 18.) - Se observo un incremento, estadísticamente significativo, de la concentración de creatinina y del potasio en las muestras sanguíneas. - Presencia de una disminución estadísticamente significativa del filtrado glomerular en 2,18 ml/min de media con una desviación típica de 2,9 ml/min. - Mejoría estadísticamente significativa en los niveles de proteinuria, con un descenso medio de 1,5 g/24 horas. - No se observaron cambios significativos en el control glucémico de los pacientes. Datos! Analítica! Sanguínea.! Irbesartan! 300!mg!(n=68)!! Inicio! del! Estudio.!! Finalización! del! Estudio.! Diferencias! relacionadas! 95%! de! Intervalo! de! confianza.! Sig.! Estad.! Creatinina!(mg/ml)! 1,54±0,34! 1,60±0,34! 0,05±0,06! (0,03/0,06)! p<0,01! Indice! de! Filtrado! Glomerular!(ml/min)! 50,69±15,17! 48,50±13,87! -!2,18±2,95! (-2,9/-1,47)! p<0,01! Potasio!(Meq/l)! 4,52±0,41! 4,66±0,37! 0,14±0,49! (0,12/0,15)! P<0,01! Proteinuria!(g/24!h)! 2,67±0,35! 1,13±0,27! -1,54±0,48! (-1,65/-1,42)! P<0,01! Hb1Ac!(%)! 7,29±0,43! 7,28±0,43! -0,01±0,59! (-0,14/0,14)! p=0,98! Tabla 18. Comparativa de las variables analíticas sanguíneas y de orina, del inicio y finalización del estudio, en el grupo de tratamiento con Irbesartan 300 mg. ! 149! 4.9. RESULTADOS DEL TRATAMIENTO BASADO EN IRBESARTAN 600 MG. 4.9.1 Variables Ecocardiográficas. Los cambios en las variables ecocardiográficas a los 9 meses de la inclusión del grupo de pacientes asignados a tratamiento con Irbesartan 600 mg vienen reflejados en la tabla 19. La masa ventricular izquierda experimentó una manifiesta reducción significativa media de 20,67 g/m2 de superficie corporal. También se observó una reducción de 3,65 mm de tamaño auricular izquierdo de media. Los parámetros de función diastólica experimentaron los siguientes cambios: - Mejoría con un aumento de 2,28 cm/seg de velocidad en la Onda e´ del anillo septal mitral. - Descenso de 7,7 puntos de media en el cociente de Velocidad E/e´ que refleja una disminución de las presiones de llenado del Ventrículo izquierdo. Datos! Ecocardiográficos.! Irbesartan! 600! mg! (n=66)! Inicio! del! Estudio.!! Finalización! del!Estudio! Diferencias! relacionadas! 95%! Intervalo! de!confianza! Sig.! Estad.! Masa! Ventricular! (gr/m2)! 143,69±1,72! 123,01±2,86! -20,67±3,1! (-21,43/-19,91)! p<0,01! Tamaño!Aur.!Izq!(mm)! 44,7±2,38! 41,05±2,31! -3,65±2,02! (-4,15/-3,15)! p<0,01! Velocidad! de! Onda! E´! (cm/seg)! 6,37±0,54! 8,65±0,61! 2,28±0,88! (2,07/2,5)! p<0,01! Cociente!Veloc!E/E! 15,11±0,93! 7,37±1,00! -7,7±1,4! (-8,08/-7,39)! p<0,01! Tabla 19. Comparativa de las variables Ecocardiográficas, del inicio y finalización del estudio, en el grupo de tratamiento con Irbesartan 600 mg. 4.9.2. Variables analiticas sanguíneas y de orina. Las muestras analíticas recogidas a los 9 meses de los pacientes asignados al grupo de tratamiento con Irbesartan 600 mg mostraban las siguientes diferencias (Tabla 20): - Como sucede en el grupo de tratamiento de 300 mg, también se objetivó un aumento de las cifras de cretinina de modo estadísticamente signifcativo. Algo similar sucede con un incremento medio de la potasemia en 0,15 Meq/litro estadísticamente significativa. - El filtrado glomerular reflejo un empeoramiento de 3 ml/min de media. ! 150! - Destaca una reducción de las cifras de proteinuria de más de 2 g/24 h, siendo este cambio estadísticamente significativo. - No hubo diferencias significativas en las cifras de Hemoglobina glicosilada al final del estudio comparadas con la inclusión. Datos! Analítica! Sanguínea.! Irbesartan! 600!mg!(n=66)!! Inicio! del! Estudio.!!! Finalización! del! Estudio.! Diferencias! relacionadas.! 95%!Intervalo! de!confianza.! Sig.! Estad.! Creatinina!(mg/ml)! 1,45±0,32! 1,51±0,34! 0,05±0,08! (0,03/0,07)! p<0,01! Indice! de! Filtrado! Glomerular!(ml/min)! 54,11±14,95! 50,46±13,35! -3,64±3,68! (-4,59/-2.69)! p<0,01! Potasio!(Meq/l)! 4,40±0,34! 4,56±0,31! 0,15±0,05! (0,14/0,17)! p<0,01! Proteinuria!(g/24!h)! 2,67±0,46! 0,64±0,25! -2,02±0,44! (-2,13/-1.92)! p<0,01! Hb1Ac!(%)! 7,29±0,46! 7,27±0,41! -0,02±0.62! (-0,12/0,18)! p=0,75! Tabla 20. Comparativa de las variables analíticas sanguíneas y de orina, del inicio y finalización del estudio, en el grupo de tratamiento con Irbesartan 600 mg. 4.10. RESULTADOS COMPARATIVOS DE LOS TRATAMIENTOS BASADOS EN IRBESARTAN 300 MG FRENTE A IRBESARTAN 600 MG. Tras haber presentado los resultados obtenidos por separado en ambos grupos de tratamiento, Irbesartan 300 mg frente a Irbesartan 600 mg, a continuación se muestran las resultados comparativos, entre ellos, con respecto al objetivo principal del estudio. Los datos aparecen resumidos en la tabla 22. Con respecto a la reducción de la masa ventricular izquierda, la dosis de 600 mg consigue una reducción media de 5.65 (g/m2) significativamente mayor que los pacientes tratados con 300 mg con los intervalos de confianza reflejados en la tabla 17. La dosis de 600 mg. consigue una reducción porcentual del 14,4% mientras que la dosis de 300 mg llega hasta el 10,4%. (Figura 21.). ! 151! Figura. 21. Reducción en (g/m2) la masa ventricular izquierda con respecto a tratamiento. Para establecer la magnitud del efecto de la diferencia se recurrió al cálculo de la d de Cohen199 . La magnitud de este efectos viene tabulada en la tabla 21. En el caso de la diferencia en la masa ventricular izquierda esta magnitud posee un valor de 1,18. Continuando con los parámetros morfológicos ecocardiográficos, se objetivó una mayor reducción del tamaño de la Aurícula izquierda estadísticamente significativa en los pacientes sometidos a tratamiento con Irbesartan 600 mg, obteniéndose una diferencia de 1,28 mm mayor con estos con respecto a los pacientes tratados con 300 mg (figura. 22) , aunque como se describe en los resultados anteriores, ambos tratamiento reducen el tamaño de la aurícula izquierda. La magnitud de este efecto mediante d de Cohen es de 0,69. ! 152! Figura 22. Comparativa de la reducción del tamaño de la Auricula izquierda en mm de Irbesartan 300 mg frente a 600 mg. En referencia los parámetros ecocardiográficos del doppler tisular se evidenció lo siguiente: - Mejoría en la onda e´ del doppler tisular de modo comparativo entre ambos tratamientos. La dosis de 600 mg mejora la velocidad de la misma en 2,28±0,88 cm/segundo, mostrando una diferencia de 0,82 cm/seg. mayor con respecto a la dosis de 300 mg (Figura 23.) Con respecto a la d de Cohen esta alcanza el valor de 1,02. ! 153! Figura 23. Aumento de la Velocidad de onda e´(Doppler tisular). Notese que la diferencia de la velocidad de onda e´esta en valores negativos, por lo que el mayor incremento es en el grupo de tratamiento basado en Irbesartan 600 mg. - Las presiones de llenado del ventrículo izquierdo, determinadas en este caso mediante el Cociente E/e´ mejoran , en mayor cuantía y de modo estadísticamente significativo, mediante el empleo de Irbesartan 600 mg ya que se observa una reducción de 7,74 del cociente con esta dosis (figura 24). La diferencia con respecto a Irbesartan 300 mg es de 2,07 puntos mayor con una cuantificación de la magnitud del efecto por d de Cohen de 1.16 Relative Size of Cohen's d negligible'effect'(>='-0.15'and'<.15)' small'effect'(>=.15'and'<.40)' '' medium'effect'(>=.40'and'<.75)' '' large'effect'(>=.75'and'<1.10)' '' very'large'effect'(>=1.10'and'<1.45)' huge'effect'>1.45' '' Tabla 21. Magnitud del Efecto.