Eventos cardiovasculares en el Lupus eritematoso sistémico. Estudio del registro español Relesser

AUTOR: María del Carmen Ordóñez Cañizares http://orcid.org/0000-0002-6669-2279 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es Dedicada a mis padres 3.- ANÁLISIS MULTIVARIANTE ................................................................................ 111 VIII. DISCUSIÓN .................................................................................................... 115 1.- Prevalencia de los eventos CV ................................................................................... 115 2.- Factores demográficos ................................................................................................ 117 3.- Factores de riesgo tradicionales .................................................................................. 117 4.- Factores de riesgo relacionados con el LES ............................................................... 119 5.- Fortalezas y limitaciones del estudio .......................................................................... 121 IX. CONCLUSIONES .............................................................................................. 125 X. ABREVIATURAS ................................................................................................ 127 XI. AGRADECIMIENTOS ...................................................................................... 135 XII. BIBLIOGRAFÍA .............................................................................................. 139 XIII. ANEXOS .......................................................................................................... 169 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1 Criterios de clasificación de Sydney del SAF. 33 Tabla 2 Criterios revisados de la ACR para la clasificación del LES 1997. 35 Tabla 3 Criterios de clasificación del LES SLICC 2012. 36 Tabla 4 Factores de riesgo cardiovascular en el LES. 48 Tabla 5 Posible efecto de los autoanticuerpos en la aterosclerosis. 58 Tabla 6 Características demográficas de los 269 pacientes con eventos CV tras el diagnóstico de LES. 101 Tabla 7 Comorbilidades y factores de riesgo tradicionales de los 269 pacientes con eventos CV tras el diagnóstico de LES. 102 Tabla 8 Características clínicas de los 269 pacientes con eventos CV tras el diagnóstico de LES. 103 Tabla 9 Características analíticas de los 269 pacientes con eventos CV tras el diagnóstico de LES. 104 Tabla 10 Fármacos recibidos por los 269 pacientes con eventos CV tras el diagnóstico de LES. 105 Tabla 11 Eventos cardiovasculares que presentaron los 269 pacientes tras el diagnóstico de LES. 106 Tabla 12 Análisis bivariante de los factores demográficos y los eventos CV presentados por los pacientes de RELESSER-TRANS tras el diagnóstico de LES. 107 Tabla 13 Análisis bivariante de las comorbilidades y los factores de riesgo tradicionales relacionados con los eventos CV presentados por los pacientes de RELESSER-TRANS tras el diagnóstico de LES. 108 Tabla 14 Análisis bivariante de las características clínicas y los eventos CV presentados por los pacientes de RELESSER-TRANS tras el diagnóstico de LES. 109 Tabla 15 Análisis bivariante de las características analíticas y los eventos CV presentados por los pacientes de RELESSER-TRANS tras el diagnóstico de LES. 110 Tabla 16 Análisis bivariante entre los fármacos utilizados para el tratamiento del LES y los eventos CV presentados por los pacientes de RELESSERTRANS tras el diagnóstico de LES. 111 Tabla 17 Análisis multivariante de los factores predictores de eventos CV tras el diagnóstico de LES en los pacientes del proyecto RELESSER-TRANS. 112 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1 Evolución de las diversas causas de mortalidad en el LES. 42 Figura 2 Algoritmo terapéutico del SAF en el embarazo. 43 Figura 3 Prevalencia de placas ateroscleróticas según la edad. 45 Figura 4 Proceso inflamatorio en la formación de la placa de ateroma. 47 Figura 5 Flujo de inclusión de los pacientes en el proyecto RELESSER-TRANS. 99 RESUMEN 21 I. RESUMEN I. RESUMEN Objetivos: (1) Estudiar la frecuencia de eventos cardiovasculares (CV) que presentaron los pacientes de una gran cohorte española de lupus eritematoso sistémico (LES) tras el diagnóstico de la enfermedad, y (2) investigar los principales factores de riesgo implicados en la aterosclerosis. Material y métodos: Estudio transversal retrospectivo basado en RELESSER, un registro multicéntrico, nacional de pacientes diagnosticados de LES. Pacientes: sujetos con diagnóstico de LES (criterios ACR 1997), atendidos en 45 servicios de Reumatología españoles. Variables: demográficas, clínicas, factores de riesgo tradicionales y eventos CV. La variable de desenlace fue evento CV que se definió por la presencia de al menos uno de los siguientes tras el diagnóstico de LES: 1) Enfermedad cardiaca isquémica (infarto agudo de miocardio y/o angina por clínica y/o electrocardiograma y/o enzimas y/o coronariografía), 2) accidente cerebrovascular (ACV) basado en un diagnóstico previo o por clínica y/o imagen; y 3) enfermedad arterial periférica por diagnóstico previo o por imagen. Los pacientes con eventos CV previos al diagnóstico de LES se excluyeron del análisis. Protocolo: la información fue recogida a partir de las historias clínicas usando un protocolo específico en una plataforma web y con previo entrenamiento de los investigadores. Análisis estadístico: Descriptivo y comparaciones entre grupos utilizando χ2, TStudent o U Mann-Whitney. Análisis de regresión logística múltiple para analizar los posibles factores de riesgo CV asociados a aterosclerosis. Resultados: Desde el año 2.011 al 2.012, 3.658 pacientes con LES fueron reclutados en RELESSER y solo 9 se excluyeron por insuficiente información sobre eventos CV. De los 3.649 restantes, 374 (10,9%) presentaron al menos un evento CV. Doscientos sesenta y nueve (7,4%) pacientes tuvieron 318 eventos CV tras el diagnóstico de LES. El 86,2% de esos pacientes eran mujeres, mediana [RIQ] de edad de 54,9 años [43,2  66,1] y una duración del LES de 212.0 meses [120,8  289,0]. La media (DE) de edad al cuando sufrieron el primer evento CV fue 48,6 (17,1) años. Los ACV (5,7%), fueron los eventos más frecuentes seguidos de la cardiopatía isquémica (3,8%) y la enfermedad arterial periférica (2,2%). El análisis multivariante mostró una fuerte asociación (OR [IC 95%]) entre los eventos CV y la edad (1,03 [1,02  1,04]), la hipertensión arterial (1,71 [1,20  2,44]), el tabaquismo (1,48 [1,06  2,07]), la diabetes (2,2 [1,32  3,74]), la dislipemia (2.18 [1,54  3,09], el lupus neuropsiquiátrico (2,42 [1,56  3,75]), la presencia de valvulopatía (2,44[1,34  4,26]), serositis (1,54 [1,09  2.18]), anticuerpos antifosfolípidos (1,57 [1,13  2,17]), disminución del complemento (1,81 [1,12  2,93]) y la toma de azatioprina (1,47 [1,04  2,07]). 22 I. RESUMEN Conclusiones: Los pacientes con LES presentan una alta prevalencia de enfermedad CV prematura que se asocia con factores de riesgo CV tradicionales y relacionados con el LES. Aunque se necesitan futuros estudios que lo comprueben, nuestro trabajo demuestra, por primera vez, una asociación entre la diabetes y los eventos CV en pacientes con LES. INTRODUCCIÓN 25 II. INTRODUCCIÓN II. INTRODUCCIÓN 1.- DEFINICIÓN El lupus eritematoso sistémico (LES), prototipo de enfermedad autoinmune, es una enfermedad multisistémica que se caracteriza por una alteración en la respuesta inmunológica con producción de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos celulares. El resultado final es la afectación de múltiples órganos y sistemas (1). 2.- EPIDEMIOLOGÍA Hasta hace unos años, el LES era una enfermedad poco frecuente. En la actualidad ha dejado de ser una rareza clínica y se trata de un diagnóstico relativamente frecuente debido a un mejor reconocimiento clínico. La prevalencia del LES en la población general varía ampliamente entre 20 y150 casos por cada 100.000 habitantes (2-4) debido a las diferencias en función del género, edad, raza y la localización geográfica. En las mujeres, las tasas de prevalencia varían entre los164 casos en la raza blanca a los 406 dela raza afroamericana por 100.000 habitantes (3). Las tasas de incidencia se sitúan entre 1 y 25 por 100.000 en América del Norte, América del Sur, Europa y Asia (4). Según el estudio EPISER, la prevalencia de LES en España es de 91 por 100.000 habitantes (5). La enfermedad parece ser más común en áreas urbanas que rurales (3, 6). En relación con la raza, los asiáticos, los afroamericanos, los afrocaribeños y los hispanos americanos están afectados con más frecuencia que los caucásicos (7, 8). El LES se produce con poca frecuencia en los negros africanos (9). Con respecto a la edad, en el 65% de los pacientes con LES, la sintomatología suele aparecer entre los 16 y 55 años (10), con una edad promedio de 29-32 años (1). De los casos restantes, el 20% puede presentarse antes de los 15 años y el 15% después de los 55 años (11). El LES afecta principalmente a mujeres en edad fértil. El porcentaje de afectación oscila entre el 78% y 96% en las diversas series, incluidas las españolas. La relación mujer/hombre varía entre 7:1 y 15:1 (3, 12). 32 II. INTRODUCCIÓN Se suelen determinar los ACL IgG e IgM dado que son los incluidos en los criterios diagnósticos. En determinadas situaciones como infecciones, neoplasias o ingesta de algunos fármacos se pueden detectar ACL IgM a títulos bajos. Estos anticuerpos se unen directamente a fosfolípidos sin la presencia de proteínas plasmáticas y no se asocian a trombosis. 5.1.3.- Anticuerpos anti-β2-glicoproteina I Son anticuerpos que se dirigen de forma específica contra la proteína β2-GPI (65). Al igual que los ACL, se detectan anticuerpos IgM e IgG mediante ELISA. Pueden aparecer asociados a otros AAF o aislados (65). Se consideran positivos los títulos de anticuerpos anti-β2-GPI superiores al percentil 99 de la población sana (66). Los anti-β2-GPI son más específicos que los ACL para predecir la trombosis y la patología obstétrica, sobre todo a títulos altos (65). Los anti-β2-GPI IgG tienen mayor valor predictivo de trombosis que los IgM. 5.2.- Síndrome antifosfolípido La positividad de los AAF junto a la presencia de trombosis (arteriales, venosas y/o de pequeño vaso) y/o complicaciones obstétricas (abortos, muertes fetales y/o prematuridad debida a insuficiencia placentaria) se denomina síndrome antifosfolípido (SAF) (67). En la actualidad, los criterios de clasificación del SAF que se utilizan son los de Sydney (64) (tabla 1). Se requiere la presencia de al menos un criterio clínico y uno de laboratorio que sea positivo en dos ocasiones, separadas por un intervalo de al menos 12 semanas (64). Además de la trombosis y la morbilidad obstétrica, existen otras manifestaciones clínicas frecuentes asociadas al SAF como la trombocitopenia, la enfermedad valvular cardiaca o las manifestaciones renales, cutáneas y/o neurológicas (64). Estas otras manifestaciones clínicas no pueden utilizarse para realizar un diagnóstico definitivo de SAF, pero en pacientes que cumplen criterios de laboratorio y no criterios clínicos, permitirían un diagnóstico de SAF probable. El SAF catastrófico es una forma clínica de SAF que se caracteriza por trombosis simultánea en múltiples órganos y que es responsable de una mortalidad de hasta un 30% (68). 33 II. INTRODUCCIÓN Tabla 1: Criterios de clasificación de Sydney del SAF (obtenido de Miyakis et al) (64). Criterios de clasificación de Sydney del SAF Criterios clínicos Trombosis vascular: 1 ó más episodios clínicos de trombosis arterial, venosa o de pequeño vaso en cualquier órgano o tejido confirmado por pruebas de imagen apropiadas y/o histológicos). Para la confirmación histopatológica, la trombosis debe presentarse sin evidencia de inflamación en el pequeño vaso. Morbilidad obstétrica: 1 ó más muertes inexplicadas de fetos morfológicamente normales en la 10ª semana o posterior, con morfología normal documentada por ecografía o por examen directo del feto. 1 ó más partos prematuros de un neonato morfológicamente normal antes de la semana 34º de la gestación debido a: (a) eclampsia o preeclampsia grave, o (b) hallazgos reconocidos de insuficiencia placentaria. 3 ó más abortos espontáneos consecutivos inexplicados antes de la 10ª semana de gestación habiendo descartado anormalidades anatómicas u hormonales maternas y causas cromosómicas maternas y paternas. Criterios de laboratorio AL determinado de acuerdo con las guías de la International Society on Thrombosis and Haemostasis (62). Anticuerpos ACL tipo IgG y/o IgM medidos por ELISA a títulos medios o elevados (>40 GPL o MPL o > percentil 99). Anticuerpos anti-β2-GPI IgG y/o IgM medidos por ELISA a títulos medios o elevados (> percentil 99). AL: anticoagulante lúpico, anti-β2-GPI: anti-β2-glicoproteina tipo I, ACL: anticardiolipina, ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay 6.- ESTUDIOS DE LABORATORIO Los anticuerpos antinucleares (ANA) están presentes en más del 95% de los pacientes con LES y su negatividad nos debe hacer dudar del diagnóstico (69). La técnica de inmunofluorescencia indirecta permite describir varios patrones. El patrón periférico es el más específico de LES e indica la presencia de anticuerpos anti-ADN de doble cadena (anti-ADNdc). Los anticuerpos anti-ADNdc son muy específicos de la enfermedad. Se detectan en el 40-70% de los pacientes con LES (11) y raramente están presentes en otras enfermedades autoinmunes. Títulos elevados de anti-ADNdc asociados a disminución del complemento (fracción C3 y C4) se correlacionan con la actividad de la enfermedad y la presencia de nefritis (70). 34 II. INTRODUCCIÓN El patrón moteado por inmunofluorescencia se asocia con la presencia de anticuerpos anti-ENA. Entre éstos, los más frecuentes son los anti-Ro/SS-A, anti-La/SS-B, anti-Sm y anti-RNP. Los antiSm son los más específicos del LES, pero sólo se detectan en el 20% de los pacientes (11). Los anti-Ro se asocian con el lupus eritematoso cutáneo subagudo y el lupus neonatal (71). Los anticuerpos antihistona se relacionan con lupus inducido por fármacos (26). El factor reumatoide puede estar presente hasta en el 30% de los pacientes con LES. La velocidad de sedimentación globular (VSG) se eleva tanto en los periodos de actividad (72) como ante una infección intercurrente. La proteína C reactiva (PCR) también suele elevarse en los procesos infecciosos, pero muy raramente en las fases de actividad, salvo que cursen con artritis o serositis (73). Otros datos de laboratorio son la anemia, leucopenia, linfopenia (74), hipergammaglobulinemia y la elevación β-2-microglobulina (75). El análisis de orina aporta importante información sobre la función renal o la presencia de infecciones urinarias en los pacientes con LES. 7.- DIAGNÓSTICO Las formas de presentación clínica e inmunológica del LES son muy variadas y no existe ninguna manifestación clínica ni prueba de laboratorio específica de la enfermedad. Ello motivó que el American College of Rheumatology (ACR) elaborara unos criterios de clasificación en 1971 que fueron revisados en 1982 y en 1997 (tabla 2) (53). Los pacientes deben cumplir 4 o más de los 11 criterios para poder clasificarlos como LES. En 2012, el grupo de trabajo de Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) propuso unos nuevos criterios clasificatorios (tabla 3) con el objetivo de mejorar el diagnóstico precoz del LES (76). Se clasifica a un paciente en LES si presenta al menos 4 criterios siempre y cuando al menos uno de ellos sea clínico y otro inmunológico. También se clasifica de LES al paciente con NL comprobada por biopsia junto con ANA positivo o anti-ADNdc positivos. 35 II. INTRODUCCIÓN Tabla 2. Criterios revisados de la ACR para la clasificación del LES 1997 (obtenida de Hochberget al) (53). Criterios ACR de clasificación del LES revisados en 1997 Rash malar Lupus discoide Fotosensibilidad Úlceras orales Artritis no erosiva Serositis: pleuritis o pericarditis Enfermedad renal: proteinuria > 0,5 g/día o presencia de cilindros celulares o hemáticos Alteraciones neurológicas: convulsiones o psicosis Alteraciones hematológicas: Anemia hemolítica Leucopenia <4.000 en dos o más determinaciones Linfopenia <1.500 en dos o más determinaciones Trombocitopenia < 100.000 Alteraciones inmunológicas: Anticuerpos anti-ADNdc elevados Anticuerpos anti-Sm AAF: ACL positivos o presencia de AL o serología luética falsamente positiva Anticuerpos antinucleares Anti-ADNdc: anti-ADN doble cadena, AAF: anticuerpos antifosfolípido, ACL: anticardiolipina, AL: anticoagulante lúpico. Los criterios de la ACR se elaboraron para la clasificación de los pacientes que presentaban un LES establecido de larga evolución, con la finalidad de incluirlos en estudios clínicos. Estos criterios también se pueden utilizar como ayuda diagnóstica, pero no hay que olvidar que su sensibilidad en los pacientes con la enfermedad en etapas tempranas es baja y existe el riesgo alto de falsos negativos. Los criterios son acumulativos y no necesitan estar presentes al mismo tiempo. 36 II. INTRODUCCIÓN Tabla 3: Criterios de clasificación del LES SLICC 2012 (obtenida de Petri et al) (76) Criterios de clasificación del LES SLICC 2012 Criterios clínicos Lupus cutáneo agudo Lupus cutáneo crónico Úlceras orales, en ausencia de otras causas Alopecia no cicatricial, en ausencia de otras causas Sinovitis ≥ 2 articulaciones con presencia de tumefacción, derrame o dolor en ≥ 2 articulaciones con rigidez matutina de más de 30 minutos. Afectación renal (cociente proteínas /creatinina en orina (o proteinuria de 24h) ≥ 500 o cilindros celulares hemáticos en orina) Anemia hemolítica Leucopenia (<4000/µl en una ocasión) o linfopenia (<1000/µl en una ocasión), en ausencia de otras causas. Trombocitopenia (< 1000/µl en una ocasión) en ausencia de otras causas. Criterios inmunológicos ANA por encima del valor de referencia del laboratorio Anti-ADNdc por encima del valor de referencia (o > 2 veces por encima el valor de referencia si es determinado por ELISA) Anti-Sm positivo Positividad de los AAF: AL positivo, o anticuerpos anti-β2-GPI positivos, o anticuerpos ACL positivos a título medio o alto Complemento bajo (C3, C4 o CH50) Coombs directo positivo en ausencia de anemia hemolítica ANA: anticuerpos antinucleares, AAF: anticuerpos antifosfolípido, anti-β2 glicoproteína tipo I, ACL: anticardiolipina, AL: anticoagulante lúpico, anti-ADNdc: anti-ADN de doble cadena, ELISA: enzyme linked immunosorbent assay. 8.- TRATAMIENTO La complejidad y variabilidad clínica del LES junto con la escasez de estudios controlados aleatorizados impiden establecer unas pautas específicas de tratamiento (77). El tratamiento de los pacientes LES tiene como objetivos controlar la actividad de la enfermedad, intentando conseguir la remisión clínica, y tratar las comorbilidades existentes. 37 II. INTRODUCCIÓN 8.1.- Medidas generales Incluyen la información al paciente sobre la enfermedad, el uso de cremas fotoprotectoras durante todo el año, el reposo adecuado (en especial en los períodos de actividad), la planificación del embarazo, evitar el consumo de tabaco, etc. (77). 8.2.- Tratamiento farmacológico En la mayoría de las ocasiones se basa en la combinación de varios fármacos. Los más empleados en el LES son: 8.2.1.- Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Presentan efecto antitérmico, analgésico y antiinflamatorio. Las manifestaciones musculoesqueléticas, la serositis leve, la fiebre y la astenia pueden responder al tratamiento con AINE (78). Es importante asociar protección gástrica con omeprazol en los pacientes con factores de riesgo de ulcus gastroduodenal, mayores de 65 años o cuando se asocia con glucocorticoides (78). 8.2.2.- Antipalúdicos. El fármaco antipalúdico más utilizado por su menor tasa de efectos secundarios es la hidroxicloroquina. Otro antipalúdico, menos utilizado en la actualidad, es la cloroquina. Los antipalúdicos son especialmente útiles en las manifestaciones generales, cutáneomucosas y articulares. En una revisión sistemática del grupo de Ruiz Irastorza, se ha observado que los antipalúdicos pueden controlar la enfermedad y disminuir el riesgo de exacerbaciones (79). Los antipalúdicos también se asocian a un menor riesgo de daño orgánico irreversible y permiten ahorrar corticoides (79). Además han demostrado un efecto fotoprotector, antitrombótico y contribuyen a un perfil glucémico y lipídico más favorable (79). Debido a la multitud de efectos beneficiosos, actualmente se recomienda el tratamiento con hidroxicloroquina a todos los pacientes diagnosticados de LES. Los antipalúdicos son fármacos seguros y bien tolerados. Es aconsejable efectuar controles oftalmológicos al inicio del tratamiento de dicho fármaco y anualmente por su posible toxicidad retiniana (77). 8.2.3.- Glucocorticoides. Se utilizan aquellos con vida media corta como la prednisona, prednisolona y deflazacort dado que permiten cambios de dosificación. A dosis bajas permiten controlar manifestaciones no graves como las cutáneas, articulares y serositis que no han respondido al tratamiento con AINE y antipalúdicos. Las dosis altas de corticoides se utilizan en manifestaciones graves como la afectación difusa del sistema nervioso central, la nefropatía, la anemia hemolítica o trombopenia importante, miocarditis o vasculitis (80). Los bolos de glucocorticoides intravenosos a dosis muy altas están indicados en pacientes con LES y manifestaciones graves con riesgo vital como la hemorragia pulmonar, la afectación neurológica 38 II. INTRODUCCIÓN grave o la insuficiencia renal rápidamente progresiva (81). Debido a sus múltiples efectos secundarios (enfermedad coronaria y eventos cerebrovasculares, osteoporosis, necrosis avascular, cataratas, etc.) se debe utilizar la menor dosis eficaz (82). 8.2.4.- Inmunosupresores. Están indicados en los pacientes con manifestaciones graves de LES o que requieran dosis altas de glucocorticoides para controlar la actividad de la enfermedad (77). Los más importantes son: ▪ Metotrexato. Existen pocos estudios controlados sobre el uso de metotrexato en el LES, pero ha demostrado ser muy efectivo en el tratamiento de las manifestaciones articulares que no responden a glucocorticoides y antipalúdicos (83). También es eficaz en el tratamiento de la serositis y las manifestaciones cutáneas del LES grave (83). El metotrexato puede causar mielosupresión y hepatotoxicidad de ahí que se recomienden controles analíticos regulares que incluyan hemograma y enzimas hepáticas. ▪ Leflunomida Es indiscutible el papel de la leflunomida en el tratamiento de la AR y artritis psoriásica, pero no está tan establecido en el LES. La leflunomida ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la NL refractaria o con intolerancia al tratamiento tradicional (84). En los pacientes lúpicos con actividad leve o moderada se ha asociado con disminución en las puntuaciones de Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) (85). Algunas series de casos también señalan su efecto a nivel articular. ▪ Azatioprina Es un análogo de la purina que inhibe la síntesis de ADN y por lo tanto la proliferación linfocitaria. Se utiliza principalmente para el tratamiento de manifestaciones cutáneas (86), hematológicas y serositis. También se utiliza para el mantenimiento de la respuesta en la nefropatía lúpica como alternativa al micofenolato mofetilo (87). Al igual que la hidroxicloroquina, es un fármaco “ahorrador de corticoides”. Entre los efectos secundarios destaca la toxicidad de la médula ósea o hepática y el riesgo de infecciones. ▪ Anticalcineurínicos: Ciclosporina A y tacrólimus. Actúan como inhibidor selectivo y reversible de las respuestas mediadas por los linfocitos T (88). Se han utilizado en el tratamiento de la enfermedad activa (89), en el derrame pleural y en las alteraciones hematológicas (90). En la artritis ha demostrado ser menos eficaz. Son bien tolerados y entre los efectos adversos más frecuentes se encuentra la nefrotoxicidad, hipertensión arterial (HTA), hipertricosis e hipertrofia gingival (91). El perfil de seguridad de tacrólimus parece algo mejor que el de ciclosporina A. 39 II. INTRODUCCIÓN ▪ Ciclofosfamida. Se considera el fármaco estándar para el tratamiento de las manifestaciones graves del LES. La mayoría de los estudios controlados se basan en el tratamiento de la NL, sin embargo, la ciclofosfamida también ha demostrado su eficacia en miocarditis, vasculitis sistémica o gastrointestinal y afectación cutánea extensa. Se puede administrar vía oral o intravenosa. La pauta clásica de administración intravenosa de ciclofosfamida del National Institute of Health (NIH) consiste en 6 pulsos mensuales de ciclofosfamida (759 mg/m2) seguidos por pulsos trimestrales de una dosis similar durante dos años. Sus efectos secundarios se relacionan con la dosis acumulada del fármaco (77). En consecuencia se desarrolló un protocolo a corto plazo que consiste en la administración de 6 pulsos quincenales de ciclofosfamida de 500 mg seguidos de terapia de mantenimiento con azatioprina o micofenolato mofetilo. Este protocolo de corta duración ha demostrado ser tan eficaz como el protocolo a largo plazo para inducir la remisión de la NL (92). El tratamiento con ciclofosfamida se asocia a largo plazo con toxicidad ovárica (93) y cáncer (en especial la displasia de cuello uterino) (94). Entre los efectos secundarios a corto plazo destacan las infecciones, la cistitis hemorrágica, la leucopenia y la toxicidad hepática. Para prevenir la cistitis hemorrágica se administra sulfonato de 2-mercaptoetano sódico (MESNA) junto con abundante hidratación, aunque no existen evidencias científicas que avalen su uso. ▪ Micofenato mofetilo. Es un inhibidor reversible de la enzima monofosfato de inosina deshidrogenasa (IMP-DH). Actúa de forma selectiva sobre los linfocitos T y B. En la actualidad el micofenolato mofetilo se considera en el tratamiento de la inducción y mantenimiento de la remisión de la NL con mayor seguridad que la ciclofosfamida al no provocar toxicidad ovárica (77). Los efectos secundarios del micofenolato mofetilo son pocos y leves. Puede provocar alteraciones digestivas, hematológicas e infecciones oportunistas. Recientemente ha sido introducido en el mercado el ácido micofenólico que parece tener mejor tolerancia digestiva. 8.2.5.- Terapia biológica en el LES. En los últimos años se han desarrollado terapias biológicas dirigidas a dianas específicas implicadas en la patogenia del LES ▪ Ig intravenosas. No se disponen de indicaciones específicas ya que los datos disponibles proceden de pequeñas series de casos (95). Parecen ser beneficiosas en el tratamiento de manifestaciones hematológicas del LES, particularmente de la trombopenia autoinmune (96). ▪ Belimumab. Es un anticuerpo monoclonal humano soluble que inhibe al estimulador del linfocito B (97). Es el único fármaco biológico con indicación autorizada en el tratamiento del LES. Está indicado en pacientes con autoanticuerpos positivos y alto grado de actividad a pesar del tratamiento estándar. Actualmente los pacientes con manifestaciones no graves (artritis o 40 II. INTRODUCCIÓN afectación cutánea) y con datos analíticos de actividad son los mejores candidatos para recibir este tratamiento (98). ▪ Rituximab. Es un anticuerpo quimérico soluble dirigido contra el receptor CD20 de las células B (99). Numerosos estudios observacionales han demostrado la efectividad de rituximab en el tratamiento de las manifestaciones no graves como la artritis y graves como la nefritis, citopenias o afectación del SNC. Los ensayos controlados aleatorizados como EXPLORER (100) y LUNAR (101), no han logrado demostrar la superioridad de rituximab con respecto al tratamiento tradicional. Estas discrepancias entre estudios observacionales y ensayos clínicos respecto a rituximab parecen deberse a fallos en diseño de estos últimos y a una elección inadecuada de los pacientes. Se necesitan nuevos estudios que establezcan el papel exacto del rituximab en el tratamiento del LES. ▪ Tocilizumab. Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor de la interleuquina (IL) 6 (102). El tocilizumab estaría indicado en pacientes seleccionados con LES refractario a los tratamientos clásicos (hidroxicloroquina, glucocorticoides, azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida y micofenolato mofetilo) que no respondan o toleren belimumab o rituximab (98). 8.2.6.- Otras terapias ▪ Plasmaféresis. Diversos informes de casos han demostrado la eficacia de la plasmaféreis en el control de la actividad de la enfermedad grave, la hemorragia alveolar y el SAF catastrófico (103). ▪ Diálisis. Se emplea en los casos de insuficiencia renal crónica (IRC) en fase terminal. 8.3.- Tratamiento del SAF en el LES En la actualidad hay pocos estudios que permitan obtener conclusiones definitivas del manejo terapéutico del SAF. El tratamiento de estos pacientes se basa en el uso de antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes (59). Asimismo deben controlarse otros factores de riesgo asociados a eventos trombóticos tales como la HTA, la dislipemia, el tabaquismo o el uso de anticonceptivos orales con estrógenos (59). 8.3.1.- Pacientes con LES portadores de AAF sin manifestaciones clínicas Deben recibir tratamiento con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (AAS) (104) e hidroxicloroquina (debido a su efecto antiagregante plaquetario) (79). 41 II. INTRODUCCIÓN 8.3.2.- Pacientes con AAF positivos y trombosis Ante un primer episodio de trombosis se recomienda anticoagulación a largo plazo. No existe acuerdo entre los expertos sobre la duración de la anticoagulación. Para los episodios venosos, se recomienda unos niveles medios de índice internacional normalizado (INR) de 2,0-3,0 (105), mientras que para los arteriales se recomienda una anticoagulación oral más intensa con un INR de 3,0-4,0 (106). Las recurrencias en los pacientes con LES y SAF secundario son frecuentes (59). El tratamiento óptimo para prevenir estas recurrencias es todavía discutido (59). Si el episodio recurrente ocurre en un paciente anticoagulado, una alternativa sería intensificar la anticoagulación oral y, si ya está en dosis altas, se podría asociar dosis bajas de AAS. El riesgo de hemorragia que conlleva el tratamiento anticoagulante y la necesidad de controles frecuentes de la anticoagulación son factores que determinan en la actualidad la búsqueda alternativas terapéuticas (59). 8.3.3.- Tratamiento farmacológico de las mujeres embarazadas con SAF En la actualidad es objeto de debate (107). La figura 1 recoge las recomendaciones más aceptadas por los expertos (108). 8.3.4.- Tratamiento del SAF catastrófico Se basa en la asociación de altas dosis de corticoides y anticoagulación junto con plasmaféresis e Ig intravenosas (109). 48 II. INTRODUCCIÓN Tabla 4: Factores de riesgo cardiovascular en el LES (basada en Magro-Checa et al) (141) Factores de riesgo tradicionales Factores relacionados con la inflamación Factores relacionados con el LES Diabetes mellitus PCR Actividad de la enfermedad Dislipemia Marcadores endoteliales Duración y daño asociado Hipertensión arterial Homocisteína Disfunción y daño endotelial Obesidad Citoquinas proinflamatorias Autoanticuerpos Síndrome metabólico RTL Tabaquismo Complemento Sexo Edad Menopausia PCR: proteína C reactiva, RTL: receptores toll-like 11.- FACTORES DE RIESGO TRADICIONALES ASOCIADOS A ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN EL LES Los pacientes con LES presentan una mayor frecuencia de factores de riesgo CV clásicos como hábito tabáquico, dislipemia, DM, HTA, sedentarismo y menopausia precoz (141). 11.1.- Edad La edad avanzada se comporta como factor predictor independiente de ECV en los pacientes con LES. La edad puede llegar a triplicar el riesgo de morbimortalidad CV (48, 142). 11.2.- Sexo Aunque la mayoría de estudios están realizados en mujeres, el riesgo de ECV, al igual que en la población general, es más alto en los hombres (48). En las cohortes SLICC (143) y LUMINA (144) los varones presentaron un riesgo 4 veces superior de ECV. En ambas cohortes el 90% de los pacientes eran mujeres (48). 11.3.- Tabaquismo El tabaquismo es un factor predictor del primer evento CV en los pacientes con LES (48, 142), sobre todo en pacientes de raza negra (145). Además, se considera un factor riesgo de mortalidad por ECV (146). En la cohorte LUMINA (147) y Toronto (148) el hábito tabáquico triplicaba el riesgo de ECV. 49 II. INTRODUCCIÓN 11.4.- Diabetes Mellitus Los pacientes con LES presentan DM con mayor frecuencia que la población general. La prevalencia oscila entre 6-13% en las distintas cohortes estudiadas (113, 128, 149). Actualmente no existe ningún estudio que haya identificado la DM como un factor de riesgo independiente de ECV en los pacientes con LES (48). Los estudios de grandes cohortes no han estudiado a la DM como factor de riesgo (150, 151) y aquellos que si la han incluido están basados en pequeñas muestras de pacientes diabéticos (144, 148). 11.5.- Hipertensión arterial La frecuencia de HTA en los pacientes con LES de la cohorte de Toronto alcanzó el 33% frente al 13% de los controles (152). La HTA es uno de los principales factores de riesgo para ECV duplicando el riesgo de enfermedad cerebrovascular (153) y coronaria (154). En modelos animales, diversos mecanismos han sido implicados en la patogenia de la HTA en el LES como la NL, la disfunción tubular y factores hemodinámicos renales como el aumento de vasoconstricción renal (155, 156). No existen trabajos en humanos sobre el papel directo del endotelio vascular renal en la patogenia de la HTA en el LES. A pesar de la evidente asociación entre disfunción endotelial e HTA se desconoce si es debido a una relación causal. La activación de la célula endotelial por autoanticuerpos y mediadores inflamatorios provocaría la expresión de moléculas de adhesión y el consecuente daño vascular (157). En los pacientes con LES existe una activación anormal en el sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA), lo que explicaría la buena respuesta al tratamiento con IECA y antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) II. Además hay un aumento en los niveles plasmáticos de endotelina-1, sustancia vasoconstrictora que, a su vez, es estimulada por la angiotensina II (155, 158). El aumento de radicales libres del oxígeno y el estrés oxidativo también participa en la patogenia de la HTA. Se ha demostrado una correlación directa entre la actividad del LES y los niveles séricos de marcadores de estrés oxidativo, e indirecta con la actividad de enzimas antioxidantes, como la superóxido dismutasa (155, 157). 50 II. INTRODUCCIÓN La presión arterial en los pacientes lúpicos se asocia con los niveles circulantes de IL-6, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y PCR. En modelos animales, la administración de IL-6 aumenta la glomerulonefritis, y el tratamiento con anticuerpos monoclonales contra IL-6 disminuye la producción de autoanticuerpos, la proteinuria y la mortalidad (159). Hay múltiples fármacos asociados al desarrollo de HTA en los pacientes con LES como la ciclosporina (160). El control de la presión arterial enlentece o frena la progresión de la enfermedad renal crónica y disminuye el riesgo de ECV (161). Los fármacos bloqueantes del SRAA son la mejor opción por sus efectos antiproteinúricos, renoprotectores y antihipertensivos (162). Las cifras de presión arterial que se deben alcanzar en pacientes con LES son similares a las que actualmente están recomendadas para otros grupos de alto riesgo CV, como los pacientes diabéticos(78). Es aconsejable no sobrepasar los 130/80 mmHg (78). Para asegurar estas cifras puede ser útil la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) (78). 11.6.- Dislipemia En los pacientes con LES se ha descrito un perfil lipídico caracterizado por concentraciones elevadas de colesterol total, triglicéridos, LDL, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y lipoproteína A, así como niveles disminuidos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) (141, 163). Bruce et al observaron que los pacientes con LES y con niveles de colesterol total superiores a 200 mg/dl de forma mantenida presentaban más episodios CV que los pacientes con niveles de colesterol normal (164). Los niveles elevados de triglicéridos también se han asociado con mayor riesgo de ECV en el LES (165). La dislipemia se relaciona con la presencia de placas ateroscleróticas carotideas (141). Varios estudios han evidenciado al colesterol total como único factor de riesgo tradicional predictor de forma independiente de la presencia de las placas aterogénicas (131). Existe una asociación directa entre la actividad del LES cuantificada por SLEDAI y el desarrollo de dislipemia (aumento de VLDL y triglicéridos con descenso de HDL) (141, 166). En condiciones normales, las HDL evitan la formación de LDL oxidado, componente esencial de las células espumosas responsables de la formación de las placas de ateroma (167). 51 II. INTRODUCCIÓN Durante la respuesta de fase aguda, el HDL cambiaría su función antiinflamatoria por proinflamatoria favoreciendo la oxidación de LDL (136). La respuesta de fase aguda mantenida en el LES podría explicar la disfunción de la HDL (136). Diversos estudios han evidenciado niveles mayores de HDL proinflamatoria y de LDL oxidado en pacientes con LES y en individuos con antecedentes de ECV comparado con controles sanos (141). Entre los posibles mecanismos implicados en la capacidad proinflamatoria de la HDL en los pacientes con LES, estaría una alteración en la función de un componente antioxidante de la HDL, la paraoxonasa 1, que participa en la inhibición de la oxidación de lipoproteínas y en el catabolismo de las LDL oxidadas (141). La alteración de la paraoxonasa 1 provocaría que la HDL proinflamatoria tuviera menor capacidad para prevenir la formación del LDL oxidado (168). Los niveles elevados de HDL proinflamatoria podrían considerarse un factor predictor independiente de la presencia de placas carotideas en pacientes con LES (169). 11.7.- Obesidad Afecta al 20%-56% de los pacientes con LES (149, 170). Al igual que en la DM, se necesitan estudios que analicen la obesidad como factor riesgo independiente de ECV en los pacientes con LES (128, 148). Únicamente Petri et al, en la década de los noventa, evidenciaron que la obesidad se correlacionaba con un riesgo aumentado de ECV en el LES (149). 11.8.- Síndrome metabólico El síndrome metabólico (SM) se define como la asociación de varios trastornos metabólicos entre los que se incluyen resistencia a la insulina, HTA, dislipemia, intolerancia a la glucosa y obesidad de distribución central (171). En la actualidad, el SM ha tomado gran importancia por su elevada prevalencia en la población general y su asociación con la ECV, en especial enfermedad coronaria (172). La prevalencia de SM en la población con LES también es alta, alcanzando el 29% (172). El SM se ha asociado con la elevación de reactantes de fase aguda como PCR (172) y la VSG (173). Esta asociación podría representar el nexo de unión entre la actividad inflamatoria del LES y el aumento del riesgo CV secundario (172). Otros factores que se han relacionado con el SM son los niveles elevados de homocisteína, lipoproteína A (172), LDL oxidadas (174) y C3 (173). La evaluación del SM en pacientes con LES sería una importante herramienta para identificar subgrupos de pacientes con alto riesgo de desarrollar ECV y DM (173). 52 II. INTRODUCCIÓN La resistencia a la insulina es el punto de partida del SM. Se caracteriza por una menor respuesta de los tejidos a la acción de la insulina, lo que conduce a una menor entrada de glucosa a las células y a una secreción aumentada de insulina para intentar mantener la glucemia en niveles normales (175). La resistencia a la insulina se considera un factor de riesgo establecido para la ECV en la población general (174). El-Magadmi et al evidenciaron que los pacientes con LES tenían niveles significativamente más altos de insulina en ayunas y menor sensibilidad a dicha hormona que los controles sanos. Por tanto, la resistencia a la insulina podría también representar un factor adicional de riesgo de cardiopatía coronaria en los pacientes con LES (174). 11.9.- Menopausia precoz Puede llegar a afectar al 40% de mujeres con LES (152, 172). La menopausia en el LES se adelanta en 3-4 años en comparación con la población general, suprimiendo el papel protector de los estrógenos frente a la ECV (176). El uso de ciclofosfamida es el principal factor determinante de este fenómeno (93). 12.- FACTORES DE RIESGO NO TRADICIONALES ASOCIADOS A LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN EL LES El aumento de la morbimortalidad CV en el LES no se explica en su totalidad por los factores de riesgo CV clásicos (131, 152, 177, 178). Además intervienen otros factores no tradicionales como los procesos inflamatorios y la propia enfermedad. 12.1.- Factores de riesgo relacionados con la inflamación La aterosclerosis ha pasado de ser considerada una enfermedad por depósito de lípidos y degenerativa de la pared vascular a ser entendida como una enfermedad sistémica con un importante componente inflamatorio. En su desarrollo interviene una compleja interacción de mediadores inmunológicos y citoquinas (167, 179). La respuesta sistémica inflamatoria responsable de la aterosclerosis podría ser uno de los posibles nexos entre la aterosclerosis acelerada y el LES (141, 180). 12.1.1.- Proteína C reactiva La PCR es una proteína inespecífica de fase aguda de síntesis predominantemente hepática en respuesta a la IL-6 y otras citoquinas. La PCR se deposita en la íntima de las arterias y provoca disfunción endotelial (181). Los efectos proinflamatorios y proaterogénicos de la PCR sobre las 53 II. INTRODUCCIÓN células endoteliales disminuyen la producción de óxido nítrico y prostaglandina I2 e incrementan la secreción de IL-6 y la expresión de moléculas de adhesión en la superficie endotelial (182). Actualmente es poco conocido el papel de la PCR en la ECV de los pacientes con LES ya que la mayoría de los estudios basados en grandes cohortes no la han estudiado como factor de riesgo (128, 143, 149). Sin embargo, en la cohorte LUMINA los niveles elevados de PCR se asociaron con mayor riesgo de ECV (147). Asimismo en el estudio de Kao et al, la PCR se relacionaba con un mayor grosor de la íntima-media carotidea y con calcificaciones coronarias (180). 12.1.2.- Marcadores endoteliales En el endotelio se producen moléculas de adhesión a las células vasculares (VCAM) intracelulares (ICAM) o E-selectina que regulan la interacción con los leucocitos. Rho et al demostraron que estas moléculas se asociaban con mayor riesgo de aterosclerosis en el LES, al igual que en la población general, siendo independientes de los factores de RCV tradicionales (141, 183). 12.1.3.- Citoquinas proinflamatorias Las citoquinas comunican a las células del sistema inmune entre sí y con los tejidos. Se ha visto que las placas de ateroma presentan elevados niveles de citoquinas (136), pero su papel en la aterosclerosis acelerada de los pacientes LES no se conoce en su totalidad (184). Las células T colaboradoras tipo 1 (Th-1), abundantes en las lesiones ateroscleróticas, producen interferón gamma (IFN-γ), una citoquina proinflamatoria y proaterogénica (136). El IFN-γ inestabiliza la placa de ateroma al disminuir la producción de colágeno e inhibir el crecimiento de los monocitos y las células endoteliales (185). Además promueve la formación de células espumosas (186). Actualmente no se disponen de estudios que hayan analizado su efecto directo en la aterosclerosis acelerada del LES (136). La IL-12 es una citoquina proinflamatoria producida en los macrófagos, monocitos y las células endoteliales e interviene en la diferenciación de las células Th1 (136). Se han encontrado niveles elevados de IL-12 en las placas ateroscleróticas de pacientes sin enfermedad autoinmune (187). El TNF-α y la IL-1 son potentes activadores de macrófagos que pueden provocar inflamación de la pared arterial y disfunción de las células endoteliales (188). Además, el TNF-α y la IL-1 favorecen la diferenciación de los monocitos a células espumosas (136). Niveles plasmáticos elevados de TNF-α, así como de su receptor, han sido evidenciados en pacientes con LES con ECV (189). Asimismo, niveles bajos de IL-1 parecen promover el daño vascular en LES a través 54 II. INTRODUCCIÓN del IFNγ (190). Por tanto, los niveles elevados de IL-1 tendría efectos beneficiosos favoreciendo la reparación vascular y perjudiciales mediante la formación de células espumosas (136). El papel de la IL-6 en la progresión aterosclerótica en el LES es poco conocida (136). Los niveles elevados de IL-6 se han relacionado con un riesgo aumentado de aterosclerosis en algunas cohortes de pacientes con LES (191, 192), sin embargo, estudios de causalidad no han demostrado esta relación (136). La IL-17 es secretada por las células Th17 y parece relacionarse con la actividad del LES (193). Los resultados presentados en dos trabajos sugieren que la IL-17 promueve la aterosclerosis en las enfermedades autoinmunes (194, 195). No obstante, el papel de la IL-17 en la ECV en el LES sigue siendo poco conocida (136). Se cree que las células T reguladoras ejercen una acción protectora en las fases iniciales de la aterosclerosis mejorando la estabilidad de las placas de ateroma (196). Sin embargo, son escasos los datos actuales que apoyan esta teoría. El transforming growth factor ß (TGF-β) secretado por las células T reguladoras, presentaría un papel protector en la formación de placa (197). De hecho, bajos niveles plasmáticos de TGF-β se han correlacionado con aumento del grosor íntima-media carotideo y LDL oxidado en pacientes con LES (198). Otra citoquina secretada por las células T reguladoras es la IL-10 que también parece ejercer un papel protector de aterosclerosis en modelos murinos (184). 12.1.4.- Receptores Toll-like Los RTL constituyen una familia de receptores transmembrana expresados en múltiples células que intervienen en la inmunidad innata (136). Existen numerosos ligandos de los RTL, incluyendo componentes de la pared celular bacteriana, que se han relacionado con el desarrollo de aterosclerosis (199). Además, moléculas endógenas, como determinados lípidos y ácidos nucleicos, también pueden actuar como ligandos para RTL y activar su señalización (136). Los estudios in vitro sugieren que la unión de LDL oxidado a RTL4 y CD14 de los macrófagos inhibe la fagocitosis de las células apoptóticas y estimula la expresión del receptor CD36 aumentando la captación de LDL oxidado y la iniciación de la aterosclerosis (200). No se conoce con exactitud el papel que juegan los RTL y la inmunidad innata en la aterosclerosis asociada a las enfermedades reumáticas (136). La disregulación del IFN-α resultante del aumento de la señalización de RTL7 y RTL9, tras la exposición a niveles elevados de ácidos nucleicos endógenos podría influir en la aterosclerosis en pacientes con LES (201). 55 II. INTRODUCCIÓN 12.1.5.- Complemento El complemento también podría contribuir en la aterosclerosis acelerada del LES (141, 202). Rúa-Figueroa et al evaluaron en pacientes con LES los cambios en el grosor íntima-media mediante ecografía y los factores de riesgo asociados. Evidenciaron una asociación entre las concentraciones de C3 y C5 y el grosor de la íntima-media carotidea (202). 12.2.- Factores de riesgo relacionados con el lupus eritematoso sistémico En el incremento del riesgo CV de los pacientes con lupus, además de los factores de riesgo CV clásicos e inflamatorios, interviene la propia enfermedad (141, 165). 12.2.1.- Actividad del LES La actividad inflamatoria de la enfermedad es un importante factor predictor de ECV (130). En este sentido, en la NL, una de las manifestaciones más importantes de la actividad inflamatoria, más del 40% de las muertes se deben a causas CV (203). Se ha evidenciado que un aumento de 6 puntos en el SLEDAI durante un año se asocia con un incremento del 5% en el riesgo ECV a 2 años (141, 204). Sin embargo, hay otros estudios que contradicen estos resultados (143, 205). En la cohorte de SLICC, la actividad asociada al LES no se comportaba como un factor de riesgo independiente para ECV (143). Una posible explicación a este hallazgo sería el diagnóstico reciente de LES (inferior a 15 meses) que presentaban los pacientes de esta cohorte. Además, Manzi et al observaron que un índice de actividad elevado se asociaba con una reducción de la placa aterosclerótica (205). 12.2.2.- Duración y daño asociado al LES Existen poco estudios que hayan evaluado la duración del LES como factor de riesgo CV (128, 147, 206). En el trabajo de Manzi et al, la duración de la enfermedad se comportaba como factor protector de ECV (128). Sin embargo, en la cohorte LUMINA se asociaba con mayor riesgo de eventos vasculares (147). Del mismo modo, Roman et al observaron que la duración del LES y una puntuación elevada del daño asociado a la enfermedad predecían de forma independiente el riesgo de formación de placa aterosclerótica carotidea (206). 56 II. INTRODUCCIÓN 12.2.3.- Disfunción y daño endotelial El endotelio, monocapa de células que reviste la pared luminal de los vasos sanguíneos, ejerce un papel central como sensor y transmisor de señales entre las células. En la población general, la disfunción endotelial predispone a la inflamación, la vasoconstricción y el incremento de la permeabilidad vascular facilitando el desarrollo de arteriosclerosis, agregación plaquetaria y trombosis (207). En los pacientes con LES, la alteración del endotelio también juega un papel muy importante en el desarrollo de la aterosclerosis acelerada (141). Los estudios sugieren que el LES acelera el daño vascular siendo los mecanismos para su reparación ineficaces (136). Los pacientes lúpicos presentan niveles elevados de células endoteliales apoptóticas causantes de daño vascular y niveles bajos de células endoteliales progenitoras que reparan el daño arterial (208). La formación de inmunocomplejos, la activación del complemento y el INF-α han sido implicados en la disfunción vascular (209). La homocisteína y las hormonas derivadas por el tejido adiposo como la leptina y adiponectina se han asociado con el daño endotelial (136). Los niveles elevados de homocisteína en plasma se han relacionado con aterosclerosis en la población general (136). La homocisteína es proaterogénica alterando la capacidad antitrombótica endotelial, disminuyendo la síntesis de óxido nítrico y favoreciendo la formación de células espumosas. Su elevación en sangre se debe a múltiples factores como la disminución de su metabolismo, alteraciones genéticas o la toma de determinados fármacos (210). La insuficiencia renal también es una causa conocida de niveles elevados de homocisteína, pero la relación entre la función renal y la hiperhomocisteinemia en el LES no se ha establecido completamente (211). La homocisteína también se ha asociado con ECV en los pacientes con LES (136) siendo un factor de riesgo independiente para episodios trombóticos arteriales y enfermedad cerebrovascular (212). Algunos estudios prospectivos han demostrado una asociación entre niveles séricos elevados de homocisteína y la progresión del grosor de la íntima-media (202, 213), pero otros estudios no han evidenciado dicha correlación (131, 214). 57 II. INTRODUCCIÓN Los niveles elevados de leptina se han relacionado con un aumento del riesgo de aterosclerosis tanto en la población general (215) como en los pacientes con LES (216) pudiendo ser útiles para identificar a pacientes lúpicos con riesgo de aterosclerosis (216). Por el contrario, los niveles de adiponectina están disminuidos en los pacientes con enfermedades CV (136). Los estudios que asocian las concentraciones de adiponectina y la aterosclerosis asociada a LES son limitados y contradictorios (136). Reynolds et al evidenciaron asociación entre los niveles de adiponectina y la formación de la placa carotidea (217). Sin embargo, Chung et al no encontraron relación entre los niveles de adiponectina o leptina y la presencia de calcificaciones en las arterias coronarias de pacientes con LES (218). Por lo tanto, se necesitan más estudios que permitan establecer la relación causal entre la aterosclerosis y las hormonas derivadas de tejido adiposo en pacientes con LES (136). El complejo CD40-CD40 ligando que favorece la inestabilidad de la placa aterosclerótica está aumentado en los pacientes LES y podría incrementar su riesgo CV (141, 219). 12.2.4.- Autoanticuerpos El LES es el prototipo de enfermedad reumatológica autoinmune resultado de una disfunción del sistema inmunológico (141). Numerosos grupos de trabajo han estudiado la asociación entre los autoanticuerpos y el riesgo de ECV en el LES (136). Roman et al. evidenciaron una menor frecuencia de anticuerpos anti-Sm, anti-RNP y ACL en pacientes con LES que no presentaban placas carotideas (131). Los AAF se han relacionado con la aterogénesis acelerada (220, 221) y el riesgo de ECV (147) en el LES. La presencia de AAF multiplica por 4 el riesgo de un primer evento CV (142, 146). Bengtsson et al observaron que los anticuerpos ACL IgG incrementaban el riesgo de ACV pero no de IAM (130). Por otro lado, la proteína β2GPI, ejerce un papel protector en la formación de la placa de ateroma al evitar la captación del LDL oxidado por los macrófagos (141). La presencia de anticuerpos frente a β2GPI facilitaría por tanto la formación de células espumosas al interferir este mecanismo (222). Con respecto a los anticuerpos frente a la LDL oxidada, los IgM se consideran protectores en la formación de la placa de ateroma mientras que los anticuerpos IgG se han asociado con un incremento del riesgo de aterosclerosis en pacientes con LES (188). El mecanismo proaterogénico de los anticuerpos IgG anti-LDL oxidada es desconocido (136). Se ha postulado que el exceso de HIPÓTESIS 67 IV. HIPÓTESIS IV. HIPÓTESIS Partiendo de la premisa de que los pacientes con LES atendidos en las consultas de reumatología del territorio español presentan una alta tasa de eventos CV de forma precoz, en el presente estudio nos planteamos las siguientes hipótesis de trabajo: H1: Los eventos CV son responsables de una importante morbimortalidad en los pacientes con LES. H2: En su desarrollo de los eventos CV se implican tanto los factores de riesgo tradicionales como no tradicionales. OBJETIVOS 71 V. OBJETIVOS V. OBJETIVOS Los objetivos que nos planteamos al estudiar la cohorte española RELESSER son: 1.- Objetivo principal  Analizar la frecuencia de eventos CV, incluyendo cardiopatía isquémica tipo IAM o angor, ACV y enfermedad arterial periférica en los pacientes con LES. 2.- Objetivos secundarios  Describir las características demográficas de los pacientes con LES que han presentado ECV.  Analizar las consecuencias de los eventos CV principalmente en términos de mortalidad vascular.  Analizar la presencia de eventos de CV en función de las características demográficas, clínicas y del tratamiento recibido.  Identificar los principales factores de riesgo, tradicionales y no tradicionales, que influyen en la aterosclerosis acelerada y prematura de los pacientes con LES. MATERIAL Y MÉTODOS 80 VI. MATERIAL Y MÉTODOS • ANA: título anormal de ANA por inmunofluorescencia o análisis equivalente en cualquier momento y en ausencia de medicamentos asociados con el síndrome de lupus inducido por fármacos. • Número de criterios de LES: número de criterios acumulados de LES. 6.3.- Manifestaciones de SAF. Criterios revisados de Sydney (64) (Anexo 2). 6.3.1.- Embarazo • Número de gestaciones. • Número de gestaciones a término: número de embarazos que no terminaron en aborto, muerte fetal o parto pretérmino (según criterios de Sydney). • Número de gestaciones con pre o eclampsia. 6.3.2.- Criterios de Sydney de SAF • SAF: diagnóstico de SAF secundario. • Trombosis arterial. • Localización de la trombosis arterial. • Trombosis venosa. • Localización de la trombosis venosa. • Trombosis de pequeño vaso. • Localización de la trombosis de pequeño vaso. • Morbilidad gestacional. • Muerte fetal: ≥ 1 muertes fetales. • Nacimiento prematuro: ≥ 1 nacimientos prematuros. • Abortos espontáneos:> 3 abortos espontáneos. • ACL IgM: anticuerpos ACL IgM > 40 GPL, en 2 ocasiones separadas al menos 12 semanas. • ACL IgG: anticuerpos ACL IgG > 40 MPL, en 2 ocasiones separadas al menos 12 semanas. • Anti-β2-GPI IgM: anticuerpos anti-β2-GPI IgM >40 U/ml, en 2 ocasiones separadas al menos 12 semanas. • Anti-β2-GPI IgG: anticuerpos Anti-β2-GPI IgG > 40 U/ml, en 2 ocasiones separadas al menos 12 semanas. • AL: AL positivo. 81 VI. MATERIAL Y MÉTODOS 6.4.- Comorbilidades • Antecedentes familiares: antecedentes familiares de enfermedad CV • Tabaco: hábito tabáquico. • Alcoholismo: consumo excesivo de alcohol de manera prolongada con dependencia del mismo. • Anticonceptivos: toma de anticonceptivos orales. • Tiroidopatía autoinmune: alteración de la función tiroidea con alguno de los autoanticuerpos antitiroideos. • Ulcus gastro-duodenal. • Hepatopatía grave: datos de insuficiencia hepática o hipertensión portal o Child B o Child C. • Hepatopatía leve: si no cumple los criterios anteriores de hepatopatía grave. • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): mediante diagnóstico clínico. • DM: diagnóstico previo de DM o dos valores de glucemia de ≥126 mg/dl o necesidad de tratamiento antidiabético. Afectación de órganos diana: retinopatía, neuropatía, nefropatía, etc. • Dislipemia: colesterol total en ayunas ≥240 mg/dl y/o triglicéridos en ayunas ≥160 mg/dl. LDL estimado> 130 o necesidad de tratamiento hipolipemiante. • HDL: colesterol HDL (mg/dl) en la última evaluación. • LDL: colesterol LDL (mg/dl) en la última evaluación. • Triglicéridos: triglicéridos (mg/dl) en la última evaluación. • Índice aterogénico. • HTA: diagnóstico previo de HTA o tensión arterial sistólica ≥140 mm Hg o tensión arterial diastólica ≥90 mm Hg (en 2 o más tomas) o necesidad de tratamiento antihipertensivo. • Enfermedad arterial periférica, cardiopatía isquémica tipo angor o IAM o ACV: definidas en el apartado variable resultado. • Insuficiencia cardíaca congestiva: diagnóstico clínico y/o radiológico. • Arritmia: arritmia cardíaca diagnosticada por ECG. • Tromboembolismo pulmonar: clínica compatible y prueba de imagen. • Hemiplejia: mediante diagnóstico clínico. • Demencia: diagnosticada por neurología. • Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA): virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo con infección oportunista. 82 VI. MATERIAL Y MÉTODOS • Infección por virus hepatitis C (VHC): infección por VHC. • Reacción en cadena de la polimerasa (PCER) virus C: PCER del VHC. • Tumor: diagnóstico histológico de tumor maligno. 6.5.- Manifestaciones generales • Fiebre: temperatura corporal >38º C excluyendo infección en la última evaluación, según Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SELENA-SLEDAI) (245), (Anexo 4). • Pérdida de peso >5% en el último mes debida al LES, según British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) (246), (Anexo 5). • Adenopatías: ganglios linfáticos con diámetro >1 cm debidas al LES (según BILAG). • Esplenomegalia: debida al LES (según BILAG). 6.6.- Manifestaciones cutáneo-mucosas 6.6.1.- Actividad • Erupciones inflamatorias: erupción cutáneo-mucosa inflamatoria en curso, incluyendo la erupción malar (según SELENA-SLEDAI) en el momento de la última evaluación. • Alopecia: pérdida anormal de cabello parcheada o difusa, en curso (según SELENASLEDAI) en el momento de la última evaluación. 6.6.2.- Daño • Ulceración cutánea: durante más de 6 meses excluyendo trombosis (según SLICC/ACRDI). • Alopecia crónica cicatricial (según SLICC/ACR-DI). • Cicatrices extensas o secuelas de paniculitis: excluyendo cuero cabelludo o pulpejos (según SLICC/ACR-DI). 6.7.- Manifestaciones osteoarticulares 6.7.1.- Actividad • Miositis: dolor/debilidad muscular proximal, con CPK/aldolasa elevadas o cambios en electromiograma o biopsia compatible (según SELENA-SLEDAI) en el momento de la última evaluación. 83 VI. MATERIAL Y MÉTODOS 6.7.2.- Daño • Atrofia o debilidad muscular (según SLICC/ACR-DI). • Artritis deformante o erosiva: incluye deformidades reversibles y excluye la necrosis avascular (según SLICC/ACR-DI): • Osteoporosis con fractura o colapso vertebral (según SLICC/ACR-DI). • Necrosis avascular ósea: diagnosticada con técnicas de imagen (según SLICC/ACR-DI). • Osteomielitis: con evidencia microbiológica (según SLICC/ACR-DI). • Rotura tendinosa (según SLICC/ACR-DI). 6.7.3.- Otras Fibromialgia: según criterios ACR 1990 (247) (Anexo 6). 6.8.- Manifestaciones respiratorias 6.8.1.- Actividad • Alveolitis intersticial/neumonitis: se requieren hallazgos radiológicos de infiltración alveolar que no es debida a infección o a hemorragia, una difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) reducida a <70% de lo normal o a una caída >20% si era previamente anormal (según BILAG). • Hemorragia alveolar/vasculitis pulmonar: inflamación de la vasculatura pulmonar con hemoptisis y/o disnea y/o hipertensión pulmonar. Se requiere diagnóstico radiológico y/ histológico que lo apoye. 6.8.2.- Daño • Hipertensión pulmonar (HTP): prominencia ventricular derecha o refuerzo del segundo tono (según SLICC/ACR-DI). • HTP según criterios ecográficos: presión arterial pulmonar mayor a 40mmmg en cualquier momento. • Fibrosis pulmonar: diagnosticada mediante exploración física y radiografía (según SLICC/ACR-DI). • Pulmón encogido: diagnosticado con radiografía (según SLICC/ACR-DI). • Fibrosis pleural: diagnosticada con radiografía (según SLICC/ACR-DI). • Infarto/resección pulmonar: infarto según criterios radiográficos o resección quirúrgica por causa no maligna (según SLICC/ACR-DI). 84 VI. MATE RIAL Y MÉTODOS • Tromboembolismo pulmonar: diagnosticado por gammagrafía de ventilación/perfusión, TC helicoidal y/o arteriografía (según SLICC/ACR-DI). 6.9.- Manifestaciones cardiovasculares 6.9.1.- Actividad • Miocarditis: inflamación del miocardio con enzimas cardíacas elevadas y/o cambios ECG (según BILAG). • Endocarditis de Libmann-Sachs: inflamación no infecciosa del endocardio o de las válvulas cardíacas (según BILAG). • Disfunción valvular: nueva disfunción valvular debida a miocarditis o a endocarditis (inflamación no infecciosa del endocardio o de las válvulas cardíacas), (según BILAG). • Vasculitis: ulceración gangrenosa, nódulos dolorosos en dedos, infartos periungueales, hemorragias en astilla o biopsia o angiografía demostrativa de vasculitis (según SLEDAI) en el momento de la última evaluación. 6.9.2.- Daño • Angina o bypass coronario (según SLICC/ACR-DI). • IAM: antecedente de IAM (según SLICC/ACR-DI). • Número de IAM. • Cardiomiopatía: disfunción ventricular (según SLICC/ACR-DI). • Enfermedad valvular: soplo sistólico o diastólico >3/6 (según SLICC/ACR-DI). • Pericarditis: durante más de 6 meses o pericardiectomía (según SLICC/ACRDI). 6.10.- Manifestaciones vasculares periféricas 6.10.1.- Daño • Claudicación: en miembros durante > 6 meses (según SLICC/ACR-DI). • Pérdida tisular pequeña: pulpejos de los dedos (según SLICC/ACR-DI). • Pérdida tisular importante: dedo o extremidad (según SLICC/ACR-DI). • Trombosis venosa: con tumefacción, ulceración o evidencia clínica de estasis venoso (según SLICC/ACR-DI). 6.10.2.- Otras • Fenómeno de Raynaud: por diagnóstico clínico. 85 VI. MATERIAL Y MÉTODOS 6.11.- Manifestaciones renales 6.11.1.- Generales • NL: evidencia clínica-analítica (no precisa biopsia). • Tipo histológico: según los criterios de clasificación de la OMS para la NL (248) u otro tipo fuera de la clasificación de la OMS. • Valor máximo de la creatinina en el primer brote de NL. • Valor máximo de proteínas en orina de 24 horas en el momento del primer brote de NL. • HTA en el momento del primer brote de NL. 6.11.2.- Actividad • Hematuria >5 hematíes/campo excluyendo litiasis, infección u otra causa (según SELENA-SLEDAI) en el momento de la última evaluación. • Proteinuria máxima en orina de 24 horas: registrado a lo largo del curso de la enfermedad. • Piuria >5 leucocitos/campo excluyendo la infección (según SELENA-SLEDAI) en el momento de la última evaluación. 6.11.3.- Recidivas renales • Recidiva de NL: deterioro de la función renal, aumento de la proteinuira o alteración del sedimento urinario que exigen un incremento en la dosis de corticoide y/o inicio o aumento de dosis de inmunosupresor. • Rebiopsia: realización de nueva biopsia renal, si hay varias sólo referirse a la última. • Cambio histológico: cambio de tipo histológico según la clasificación de la OMS en la biopsia renal (248) (anexo 10). • Tipo histológico: según clasificación de la OMS para el cambio histológico de la recidiva. 6.11.4.- Daño • Aclaramiento de creatinina <50%: mantenido >6 meses (según SLICC/ACRDI). • Proteinuria nefrótica: proteinuria>3,5g/24h mantenida > 6 meses (según SLICC/ACRDI). • Insuficiencia renal terminal: fallo renal terminal independiente de diálisis o trasplante (según SLICC/ACR-DI). 86 VI. MATERIAL Y MÉTODOS 6.11.5.- Otras • Creatinina: valor de la creatinina en el momento de la última evaluación. • Valor máxima durante el curso: valor máximo de creatinina registrado a lo largo del curso de la enfermedad. • Interrupción de corticoterapia por eficacia: en algún momento tras el diagnóstico del primer brote de NL aunque posteriormente se hubiera reiniciado por nuevo brote u otro motivo. • Microangiopatía trombótica: diagnóstico anatomopatológico de microangiopatía trombótica. 6.12.- Manifestaciones neuropsiquiátricas 6.12.1.- Actividad • Síndrome orgánico cerebral: función mental alterada con deterioro de la orientación, memoria u otra función inteligente, con rápido establecimiento de manifestaciones clínicas fluctuantes. Incluye disminución de conciencia con capacidad de concentración reducida e incapacidad para mantener la atención al entorno más al menos 2 de los siguientes: trastorno de la percepción, discurso incoherente, insomnio o somnolencia diurna, o actividad psicomotora aumentada o disminuida. Excluir causa metabólica, infecciosa o por fármaco. Presente en el momento de la evaluación. • Cefalea lúpica: cefalea severa persistente. Puede ser migrañosa, pero debe ser refractaria a opiáceos (según SELENA-SLEDAI) en el momento de la última evaluación. • Neuropatía aguda: neuropatía craneal o periférica excluyendo causa óptica de establecimiento nuevo (según SELENA-SLEDAI) en el momento de la última evaluación. 6.12.2.- Daño • Deterioro cognitivo o psicosis: deterioro cognitivo documentado por examen clínico o test neurocognitivos o psicosis mayor con duración > 6 meses (según SLICC/ACR-DI). • Convulsiones crónicas: convulsiones que precisan tratamiento > 6 meses (según SLICC/ACR-DI). • ACV antiguo/resección: de causa no maligna (según SLICC/ACR-DI). • Neuropatía craneal o periférica crónica: durante > 6 meses excluyendo causa óptica (según SLICC/ACR-DI). 87 VI. MATERIAL Y MÉTODOS • Mielitis transversa: debilidad en extremidades inferiores o pérdida sensorial con pérdida del control esfinteriano (según SLICC/ACR-DI). 6.12.3.- Otras • Depresión: diagnosticada por psiquiatría o en tratamiento antidepresivo. 6.13.- Manifestaciones oftalmológicas 6.13.1.- Actividad • Trastorno visual: debido al LES (según SELENA-SLEDAI) en el momento de la última evaluación. 6.13.2.- Daño • Catarata: catarata(s) en algún momento en cualquier ojo (según SLICC/ACR-DI). • Retinopatía o atrofia óptica: cambios en la retina o atrofia óptica (según SLICC/ACRDI). 6.13.3.- Otras • Uveítis: anterior (inflamación de la úvea anterior); posterior o vasculitis retinianas leves (inflamación de la úvea posterior no debida a oclusión vascular que no supone una amenaza para la visión); posterior o vasculitis retiniana severas (inflamación de la úvea posterior no debida a oclusión vascular que supone una amenaza para la visión), (según BILAG). 6.14.- Manifestaciones gastrointestinales 6.14.1.- Actividad • Serositis abdominal: que no se presenta como abdomen agudo (según BILAG). • Hepatitis lúpica: se excluye la causa viral y fármacos. Es necesaria la ausencia de autoanticuerpos de hepatitis autoinmune y/o biopsia de hepatitis crónica activa. Hepatitis lobular sin necrosis “en sacabocados” (según BILAG). • Enteropatía pierde proteínas: con hipoalbuminemia o incremento de la excreción fecal de albúmina radiomarcada. Excluir vasculitis y malabsorción (según BILAG). 88 VI. MATERIAL Y MÉTODOS 6.14.2.- Daño • Infarto/resección intestinal: infarto o resección intestinal por debajo de duodeno, resección de bazo, hígado o vesícula de cualquier causa (según SLICC/ACR-DI). • Insuficiencia mesentérica: con dolor abdominal persistente e irritación peritoneal de > 6 meses de duración (según SLICC/ACR-DI). • Peritonitis crónica: dolor abdominal persistente e irritación peritoneal de > 6 meses de duración (según SLICC/ACR-DI). • Estenosis o cirugía gastrointestinal alta: constricción esofágica (endoscopia), cirugía del tracto gastrointestinal superior para corrección de la constricción (según SLICC/ACRDI). • Insuficiencia pancreática: insuficiencia pancreática que necesita sustitución enzimática (según SLICC/ACR-DI). 6.15.- Manifestaciones hematológicas • Hematocrito bajo: cifra de hematocrito más baja en el curso de la enfermedad, sin ferropenia consistente. • Púrpura trombótica trombocitopénica: anemia hemolítica microangiopática y trombopenia en ausencia de otras causas (según BILAG). • Aplasia selectiva de células rojas. • Síndrome hemofagocítico. 6.16.- Manifestaciones inmunológicas • Complemento bajo: niveles bajos de C3, C4 ó CH50 en el momento de la última evaluación del paciente (según SELENA-SLEDAI). • Anticuerpos anti-Ro positivos: en cualquier momento de la enfermedad y con cualquier técnica. • Anticuerpos anti-La positivos: en cualquier momento de la enfermedad y con cualquier técnica. • Anticuerpos anti-RNP positivos: en cualquier momento de la enfermedad y con cualquier técnica. 89 VI. MATERIAL Y MÉTODOS 6.17.- Otras manifestaciones clínicas 6.17.1.- Otras • Fallo gonadal: amenorrea secundaria antes de los 40 años (según SLICC/ACRDI) y posterior al diagnóstico de LES. 6.17.2.- Malignidad • Malignidad: cualquier neoplasia maligna, excluyendo displasia (según SLICC/ACR-DI). • Número de neoplasias malignas. • Localización de la primera neoplasia maligna. • Histología de la primera neoplasia maligna: tipo histológico de la primera neoplasia maligna. • Localización de la segunda neoplasia maligna. • Histología de la segunda neoplasia maligna: tipo histológico de la segunda neoplasia maligna. 6.17.3.- Conectivopatías asociadas • Síndrome de Sjögren: diagnóstico de síndrome de Sjögren según los criterios internacionales de consenso europeo-americano (249), (Anexo 11). • Enfermedad mixta del tejido conectivo: diagnóstico según los criterios de AlarcónSegovia (250), (Anexo 7). • Otra conectivopatía: diagnóstico de otra conectivopatía. 6.17.4.- Manifestaciones raras • Manifestaciones raras: manifestaciones muy infrecuentes asociadas al LES o de especial interés de acuerdo con el criterio del investigador y no incluidas en ningún otro apartado anterior. 6.18.- Variables relacionadas con la mortalidad 6.18.1.- Hospitalizaciones • Hospitalización por LES: alguna hospitalización por LES como motivo principal (no por infección). RESULTADOS 99 VII. RESULTADOS VII. RESULTADOS 1.- DESCRIPCIÓN DE LA MUESTRA La figura 5 muestra el flujo de inclusión de pacientes en el proyecto RELESSER-TRANS. Como puede verse, de los 3.658 pacientes con LES reclutados, solo 9 pacientes fueron excluidos por no disponer de información suficiente para el estudio de los eventos CV. De los 3.649 pacientes restantes, 374 (10,9%) presentaron 448 eventos CV a lo largo de su vida. De ellos, 73 pacientes tuvieron eventos CV antes del diagnóstico LES y 32 pacientes presentaban datos insuficientes en relación a la fecha del evento y por ello fueron excluidos del análisis. Finalmente la muestra de estudio estuvo constituida por 269 pacientes (7,4% [IC 95%, 6,6 – 8,3]) que tuvieron un total de 318 episodios CV después del diagnóstico de LES. Figura 5: Flujo de inclusión de los pacientes en el proyecto RELESSER-TRANS LES: lupus eritematoso sistémico, CV: cardiovascular 3.649 pacientes con LES e información suficiente sobre eventos CV 3.275 pacientes con LES sin eventos CV 269 pacientes con eventos CV tras el diagnóstico de LES 374 pacientes con LES con eventos CV a lo largo de la vida 73 pacientes con eventos CV previo al diagnóstico de LES 32 pacientes con información insuficiente sobre fecha del evento CV 3.658 pacientes con LES 9 pacientes con información insuficiente sobre eventos CV 100 VII. RESULTADOS 1.1.- Características demográficas de la población de estudio La tabla 6 recoge las características demográficas de los pacientes que presentaron eventos CV tras el diagnóstico de LES. Como puede apreciarse en la tabla, la mayoría de los pacientes que sufrieron eventos CV tras el diagnóstico de LES eran mujeres de raza caucásica con una mediana de edad en la última visita que superaba los 50 años y con una larga evolución de la enfermedad (mediana 212 meses [120,8 – 289,0]). La mayoría de los pacientes fueron diagnosticados de LES con casi 40 años, después de un retraso diagnóstico de unos 9 meses. La media ± DE de edad de presentación del primer evento CV tras el diagnóstico de la enfermedad fue de 48,6 años ± 17,1, después de una mediana de duración de la enfermedad de 10.4 años desde el diagnóstico del LES. Al analizar la frecuencia de eventos CV según la década en que fue diagnosticado el LES, se observó un aumento en los eventos CV en los pacientes hispano-americanos desde 1.996 hasta la actualidad en comparación con las décadas comprendidas entre 1.975 a 1.985 y de 1.985 a 1.995 (p < 0,001). 101 VII. RESULTADOS Tabla 6: Características demográficas de los 269 pacientes con eventos CV tras el diagnóstico de LES Variables Pacientes con ECV* (N=269) Sexo: hombres, n (%) 37 (13,8) Raza: Caucásicos, n (%) 256 (97,3) Hispano-americanos, n (%) 5 (1,9) Negros africanos, n (%) 0 Asiáticos, n (%) 2 (0,8) Otras razas, n (%) 0 Edad al protocolo, mediana [RIQ], años 54,9 [43,2 – 66,1] Edad al inicio del LES, mediana [RIQ], años 34,6 [23,6 – 46,7] Edad al diagnóstico del LES, mediana [RIQ], años 37,3 [25,3 – 49,3] Edad en el primer evento CV*, media (DE), años 48,6 (17,1) Duración de la enfermedad†, mediana [RIQ], meses 212,0 [120,8 – 289,0] * Tras el diagnóstico de LES †Desde la última visita hasta el inicio del LES CV: cardiovascular, DE: desviación estándar, ECV: enfermedad cardiovascular, LES: lupus eritematoso sistémico, RIQ: rango intercuartílico. 1.2.- Comorbilidades y factores de riesgo tradicionales de la población de estudio En la tabla 7 se exponen las comorbilidades y factores de riesgo clásicos de los pacientes con LES que presentaron eventos CV tras el diagnóstico de la enfermedad. Como puede observarse, la HTA y la dislipemia fueron los factores de riesgo tradicionales más frecuentes en este grupo de pacientes mientras que la DM sólo estaba presente en el 15,8 % de éstos. Cabe destacar también, que casi la mitad de los pacientes habían sido fumadores en alguna ocasión y el 60,3% de las mujeres eran postmenopáusicas. La mediana de puntuación del índice de Charlson de los pacientes con ECV tras el diagnóstico del LES fue de 4, lo que refleja una comorbilidad alta en este grupo de pacientes. 102 VII. RESULTADOS Tabla 7: Comorbilidades y factores de riesgo tradicionales de los 269 pacientes con eventos CV tras el diagnóstico de LES. Variables Pacientes con ECV* (N=269) Hipertensión arterial, n (%) 151 (56,6) Dislipemia, n (%) 159 (60,2) Fumador†, n (%) 121/255 (47,5) DM, n (%) 42 /266 (15,8) Postmenopausia, n (%) 120/199 (60,3) Historia familiar de ECV, n (%) 34 (17,1) Insuficiencia cardíaca, n (%) 56 (21,3) Miocardiopatía, n (%) 8 (3,0) Arritmia cardíaca, n (%) 32 (12,2) Embolismo pulmonar, n (%) 15 (5,6) Índice de Charlson, mediana [RIQ] 4,0 [3,0-6,0] *Tras el diagnóstico de LES. †Alguna vez ECV: enfermedad cardiovascular, LES: lupus eritematoso sistémico, DM: diabetes mellitus, RIQ: rango intercuartílico. 1.3.- Características clínicas y analíticas de la población de estudio En la tabla 8 se describen las variables clínicas de los pacientes con LES que presentaron eventos CV tras el diagnóstico de LES. La artritis seguida de la fotosensibilidad y la erupción malar fueron las manifestaciones clínicas más frecuentes en el grupo de pacientes estudiados. 103 VII. RESULTADOS Tabla 8: Características clínicas de los 269 pacientes con eventos CV tras el diagnóstico de LES. Variables clínicas Pacientes con ECV* (N=269) Erupción malar†, n (%) 144 (54,3) Erupción discoide†, n (%) 55 (20,9) Fotosensibilidad†, n (%) 152 (57,6) Úlceras orales†, n (%) 115 (43,7) Artritis†, n (%) 210 (78,7) Artritis deformante o erosiva‡, n (%) 40 (15,1) Serositis†, n (%) 97 (36,2) Enfermedad renal†, n (%) 119 (45,2) Enfermedad neurológica†, n (%) 53 (20,0) Disfunción valvular (BILAG), n (%) 36 (14,1) Enfermedad valvular‡, n (%) 57 (21,5) Fenómeno de Raynaud†, n (%) 109 (42,6) SELENA-SLEDAI, mediana [RIQ], 2,0 [0,0-4,0] SLICC/ACR-DI, mediana [RIQ], 3,0 [2,0-5,0] I. de gravedad Katz, mediana [RIQ], 3,0 [2,0-5,0] *Tras el diagnóstico de LES †Alguna vez ‡Según definición de SLICC I: Índice, BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, ECV: enfermedad cardiovascular, LES: lupus eritematoso sistémico, SELENA-SLEDAI: Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment -Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, SLICC/ACR-DI: The Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of RheumatologyDamage Index, RIQ: rango intercuartílico. Con respecto a los datos de laboratorio mostrados en la tabla 9, destacaban las altas frecuencias relativas de los niveles bajos de complemento, de las alteraciones hematológicas y la presencia de anticuerpos anti-ADNdc. Asimismo es reseñable que más del 50% de los pacientes con ECV tras el diagnóstico del LES presentaban AAF positivos (i.e. AL y/o anticuerpos ACL y/o anticuerpos Anti-β2-GPI) de acuerdo con los criterios revisados de Sydney. 104 VII. RESULTAD OS Tabla 9: Características analíticas de los 269 pacientes con eventos CV tras el diagnóstico de LES. Variables de laboratorio* Pacientes con ECV† (N=269) Afectación hematológica, n (%) 220 (81,8) SAF, n (%) 97 (36,6) Anti-ADNdc, n (%) 208 (78,8) Complemento bajo, n (%) 216 (83,7) Anti-Sm +, n (%) 56 (21,8) Anti-Ro +, n (%) 89 (34,4) Anti-La +, n (%) 42 (16,1) Anti-RNP +, n (%) 67 (25,8) AAF +, cualquiera de ellos, n (%) 137 (53,7) * Alguna vez †Tras el diagnóstico de LES ECV: enfermedad cardiovascular, LES: lupus eritematoso sistémico, SAF: síndrome antifosfolípido, AntiADNdc: anticuerpos anti-ADN de doble cadena, AAF: anticuerpos antifosfolípido. 1.4.- Tratamientos recibidos por la población de estudio En la tabla 10 se muestran los fármacos recibidos por los pacientes que presentaron eventos CV tras el diagnóstico de LES. Como puede verse, el 99,5% de los individuos habían sido tratados con glucocorticoides con independencia de la dosis utilizada y del momento de la enfermedad. Los antipalúdicos, los AINE, los antiagregantes plaquetarios y las estatinas también fueron fármacos frecuentemente utilizados en este grupo de pacientes. Entre los fármacos inmunosupresores, la azatioprina fue el fármaco más utilizado, seguido de la ciclofosfamida y el micofenolato de mofetilo o el ácido micofenólico. 105 VII. RESULTADOS Tabla 10: Fármacos recibidos por los 269 pacientes con eventos CV tras el diagnóstico de LES. Variables* Pacientes con ECV† (N=269) Antiagregantes plaquetarios, n (%) 151 (64,5) Anticoagulantes orales, n (%) 113 (43,5) Estatinas, n (%) 149 (58,7) AINE, n (%) 176 (67,4) Antipalúdicos, n (%) 195 (75,6) Glucocorticoides, n (%) 252 (95,5) Glucocorticoides (>30 mg/d), n (%) 108 (44,4%) Metotrexato, n (%) 46 (17,6) Azatioprina, n (%) 124 (47,7) MFM/AMF, n (%) 58 (22,2) Ciclofosfamida, n (%) 86 (33,2) Rituximab, n (%) 26 (9,9) LES refractario, n (%) 98 (36,4) *Alguna vez †Tras el diagnóstico de LES AINE: antiinflamatorios no esteroideos, ECV: enfermedad cardiovascular, LES: lupus eritematoso sistémico, MFM/AMF: micofenolato mofetilo/ácido micofenólico. 1.5.- Eventos cardiovasculares de la población a estudio En la tabla 11 se exponen los eventos CV que presentaron los 269 pacientes tras el diagnóstico de LES. Como puede apreciarse, los ACV fueron los eventos CV más frecuentes después del diagnóstico LES (5,7% [IC 95%, 5,0 – 6,5]), seguidos de la cardiopatía isquémica (3,8% [IC 95%, 3,2 – 4,4]). Aunque los eventos repetidos no fueron raros, la mayoría de los pacientes solo sufrieron un evento CV. De los 318 eventos CV totales tras la detección del LES, 5 (1,5%) produjeron el fallecimiento del paciente siendo la enfermedad coronaria la causa más frecuente de mortalidad CV. 112 VII. RESULTADOS Después de ajustar el modelo multivariante, los antipalúdicos y los AINE no se asociaron con una menor tasa de eventos CV. Tampoco se encontró asociación entre ECV y sexo, NL, anticuerpos anti-ADNdc positivos, glucocorticoides o metotrexato. Tabla 17: Análisis multivariante de los factores predictores de eventos CV tras el diagnóstico de LES en los pacientes del proyecto RELESSER-TRANS. Variable independiente * OR IC 95% p-valor Edad†, años 1,03 1,02 – 1,04 <0,001 Hipertensión arterial 1,71 1,20 – 2,44 0,003 Tabaquismo‡ 1,48 1,06 – 2,07 0,020 DM 2,22 1,32 – 3,74 0,003 Dislipemia 2,18 1,54 – 3,09 <0,001 Serositis† 1,54 1,09 – 2,18 0,015 Lupus neuropsiquiátrico‡ 2,42 1,56 – 3,75 <0,001 Disfunción valvular (definición BILAG) 2,44 1,34 – 4,26 0,002 Complemento bajo 1,81 1,12 – 2,93 0,016 AAF +, cualquiera de ellos§ 1,57 1,13 – 2,17 0,007 Azatioprina‡ 1,47 1,04 – 2,07 0,028 R2 Nagelkerke = 0,201 *Los factores incluidos en el modelo multivariante fueron edad, sexo, duración de la enfermedad, HTA, dislipemia, hábito tabáquico, DM, serositis, nefropatía, afectación neurológica, disfunción valvular, fenómeno de Raynaud, anti-ADN, complemento bajo, AAF positivos, AINE, antipalúdicos, glucocorticoides, metotrexato y azatioprina. †En la última visita ‡Alguna vez §De acuerdo con los criterios revisados de Sydney AAF: anticuerpos antifosfolípido, BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, DM: diabetes mellitus, HTA: hipertensión arterial, IC: intervalo de confianza, OR: Odds rat DISCUSIÓN 115 VIII. DISCUSIÓN VIII. DISCUSIÓN 1.- Prevalencia de los eventos CV Los pacientes con LES presentan mayor riesgo CV que la población general siendo la ECV la principal causa de mortalidad en éstos (112). En nuestro trabajo hemos estudiado la prevalencia de los eventos CV en una gran cohorte de pacientes con LES de España. La cohorte RELESSER-TRANS estaba compuesta principalmente por pacientes caucásicos europeos. Aunque la proporción de pacientes hispano-americanos ha aumentado en los últimos 15 años, su posible influencia en nuestra cohorte es aún limitada en comparación con otras cohortes multiétnicas (147, 150, 253). En la cohorte LUMINA, la proporción de pacientes hispanoamericanos era incluso algo superior a la de los caucásicos (147). Con respecto a la cohorte PROFILE, casi la mitad de los participantes eran de raza caucásica, si bien todos los grupos étnicos fueron representativos (150). En el estudio de Pons-Estel et al la influencia de los pacientes hispano-americanos fue notable dado que su población de estudio procedía de centros hospitalarios de latinoamérica (253). La prevalencia global de eventos CV en nuestros pacientes alcanzó el 7,4% tras el diagnóstico de LES. Esta frecuencia fue similar a la encontrada en el estudio LUMINA, en el grupo de los caucásicos e hispano-americanos de Texas (7%) (147), pero inferior a la evidenciada en los hispanos de Puerto Rico (1.2%). Toloza et al atribuyeron la menor tasa de eventos CV en este grupo étnico al menor tiempo de seguimiento. Hay que resaltar a su vez, que aunque las frecuencias de ambas cohortes fueron equiparables, nuestros pacientes eran mayores y tuvieron un periodo de seguimiento más largo. Si comparamos la cohorte RELESSER con otras europeas como la suiza del grupo de Koening et al (254) o la noruega de Becker-Merok et al (255) y con algunas americanas (110, 128, 177, 256) cuyas frecuencias oscilaron entre el 9,8 y 19,0%, la prevalencia en nuestra cohorte fue menor. Aunque los estudios retrospectivos pueden subestimar la frecuencia de los eventos, pensamos que las discrepancias de prevalencia observadas con respecto a otros estudios pueden deberse a diferencias en la definición del evento CV y/o del período de seguimiento, además de características propias de nuestra cohorte. Es importante destacar, que nuestros pacientes presentaron una alta frecuencia de factores de riesgo tradicionales, en especial, DM y tabaquismo, aunque la prevalencia de eventos CV se mantuvo relativamente baja. Este hallazgo coincide con el trabajo de Masiá et al en el que 116 VIII. DISCUSIÓN evidenciaron que a pesar de la alta prevalencia de factores de riesgo CV clásicos en la población de Gerona, la incidencia de IAM era baja (257). Ambos estudios reflejan que pese a la existencia de una alta prevalencia de factores de riesgo CV en la población española, equiparable a la de los países con alta morbimortalidad CV, la frecuencia de eventos CV es una de las más bajas de los países desarrollados. Este fenómeno se ha denominado “paradoja española” (258). Uno de los principales motivos que explicaría esta peculiaridad, serían los cambios sufridos por la dieta mediterránea en los últimos años, pero no son suficientes (259). Soriguer et al plantean la siguiente hipótesis para resolver esta paradoja. (260). Según estos autores, los países mediterráneos podrían caracterizarse por 2 peculiaridades que explicarían una baja frecuencia enfermedad CV. Estas características serían una elevada ingesta de ácido oleico y la posible presencia de una variante polimórfica del gen SCD (estearoil CoA desaturasa) 1 más favorable por su menor actividad denominado “genotipo mediterráneo”. La enzima SCD cataliza la síntesis de ácidos grasos monoinsaturados a partir de ácidos grasos saturados y su actividad depende de la necesidad de ácidos grasos monoinsaturados (261). Estudios recientes han demostrado que la SCD tiene un importante papel fisiopatológico en el metabolismo de los lípidos, los carbohidratos y la insulina (262), así como en la respuesta inflamatoria (263). Así, considerando los estudios de funcionalidad de SCD, aquellas personas con un “genotipo mediterráneo” más lento podrían tener menos riesgo de obesidad o de síndrome metabólico, pero una menor actividad inflamatoria. Por el contrario, las personas sin ese genotipo el riesgo de obesidad y síndrome metabólico sería mayor aunque su actividad inflamatoria fuera más alta (260). Con independencia de la presencia o ausencia de ese genotipo, el consumo o no de aceite de oliva podría afectar su efecto antiinflamatorio y antiadipogénico en virtud del efecto inhibidor que produce este aceite sobre la SCD. Así la “paradoja española” correspondería a la de aquellos individuos sin la variante favorable de SCD1 pero con elevado consumo de aceite de oliva, lo cual propiciaría el desarrollo de obesidad y síndrome metabólico pero sin la morbi-mortalidad esperada debida a ECV. Esta peculiaridad también se ha evidenciado en otros países como Francia (264). La “paradoja francesa” radica en la pérdida de asociación entre una dieta rica en grasas saturadas y la mortalidad coronaria que se sitúa en valores similares a los registrados en los países mediterráneos cuya dieta presenta menor contenido graso. El alto consumo de alcohol en Francia podría ser uno de los factores responsables de este fenómeno (264). Con respecto a los eventos CV presentados por nuestra cohorte tras el diagnóstico de LES, los ACV fueron los más frecuentes en comparación con la enfermedad coronaria o arterial periférica. Estos resultados son coincidentes con los obtenidos en otros trabajos (130, 147, 150, 265, 266). Además, Bengtsson et al comprobaron en su cohorte sueca, que los pacientes con LES 117 VIII. DISCUSIÓN presentaban mayor riesgo de ACV que la población general, en especial entre los pacientes más jóvenes (130). 2.- Factores demográficos En relación al sexo, los hombres presentaron mayor riesgo CV que las mujeres en el análisis bivariante, aunque esta asociación no se confirmó en el modelo multivariante. Esta pérdida de asociación después del análisis multivariado probablemente se debe a la baja proporción de hombres en nuestro estudio y a la presencia de otros factores de confusión que fueron ajustados en los modelos multivariados. De hecho, los factores de riesgo CV favorecen la aterosclerosis en ambos sexos. Además, como se ha mencionado anteriormente, nuestros pacientes presentaron una alta frecuencia de DM y tabaquismo, dos factores de riesgo CV que tienen mayor impacto en las mujeres que en los hombres (267, 268). En este sentido el estudio de Prescott et al, evidenció que el hábito tabáquico casi duplicaba el riesgo de cardiopatía isquémica tipo IAM en las mujeres con respecto a los hombres apuntando a la posible influencia de factores hormonales (268). La edad contribuye de forma significativa al desarrollo de aterosclerosis tanto en pacientes con LES como en la población general. Al igual que en trabajos previos (143, 147, 150, 254, 265, 266), la edad se asoció con la ECV en el análisis multivariante. Asimismo, objetivamos que el riesgo de eventos CV aumentaba un 3% por cada año de incremento en la edad. Este aumento es algo superior al observado por Savji et al (269) en individuos de la población general con edades comprendidas entre los 40 y 50 años y se aproxima al evidenciado por estos autores en la sexta década de la vida. La mayoría de nuestros pacientes presentaron su primer evento CV en torno a los 49 años, mientras que en la población general española suele ocurrir a partir de los 60 años (270). Como se ha explicado en apartados anteriores, este hallazgo se debe al desarrollo prematuro de aterosclerosis de los pacientes con LES influenciado por una compleja interacción entre los factores de riesgo tradicionales y no tradicionales que actualmente no se conoce con exactitud. 3.- Factores de riesgo tradicionales En nuestro trabajo encontramos que la DM, la HTA, el tabaquismo y la dislipemia se asociaron de forma independiente con la aparición de eventos CV. En particular, la dislipemia, con y sin tratamiento, puede llegar a duplicar el riesgo de eventos CV en los pacientes con LES (128, 149, 154, 271). Con respecto a la cohorte de Pittsburg, la hipercolesterolemia se asociaba con mayor riesgo de ECV, pero debido a que el análisis 118 VIII. DISCUSIÓN multivariante sólo se ajustó por edad, el riesgo de incluir posibles factores de confusión fue alto (48). Aunque estos factores de riesgo clásicos son importantes predictores de ECV en la población general, la evidencia es menos sólida en los pacientes con LES. En este sentido, después de una revisión sistemática reciente, encontramos que los estudios basados en grandes cohortes no han analizado la DM como factor de riesgo CV (150, 151) y los que si la incluyeron, se basan en pequeñas muestras de pacientes diabéticos (144, 148). Por tanto, nuestro estudio es el primero que demuestra que la DM, con o sin tratamiento, se comporta como un factor de riesgo independiente para la enfermedad CV en los pacientes con LES (48). Sin embargo, las limitaciones de nuestro estudio nos llevan a aceptar que este hallazgo necesitaría de posteriores comprobaciones en estudios específicamente diseñados. Con respecto al hábito tabáquico, se ha demostrado que aumenta el riesgo de desarrollar LES en individuos con predisposición genética (272) y se ha asociado con un mayor riesgo de eventos CV en numerosos estudios (142, 146, 147, 150, 178, 273). En este sentido, el riesgo de sufrir un evento CV entre los pacientes con LES fumadores se duplicaba en la cohorte PROFILE (150) e incluso llegaba a triplicarse en la cohorte LUMINA y Toronto. Gustafsson et al evidenciaron que el tabaquismo se asociada a mayor mortalidad CV en los pacientes con LES (146). Sin embargo, otros trabajos no han podido confirmar esta relación (149, 254, 255, 265). En un reciente trabajo de Koenig et al, se evidenció que la frecuencia de eventos CV y sus factores de riesgo era equiparable entre los pacientes con LES y DM tipo1, a pesar de que en ambos grupos el tabaco no se comportaba como factor de riesgo CV (254). Debido a que nuestro estudio es de tipo transversal y sólo permite estudiar asociaciones, pero no causalidad, en el análisis multivariante decidimos agrupar a los fumadores activos y ex-fumadores en una sola variable. Tomamos esta decisión porque observamos que la proporción de exfumadores fue significativamente mayor entre los pacientes que sufrieron un evento CV después del diagnóstico de LES. Este “efecto beneficioso” del tabaco sobre la ECV se ha denominado “la paradoja del tabaco” y varios mecanismos podrían explicarlo. En primer lugar, los pacientes con alto riesgo CV presentan mayor tendencia a abandonar el hábito tabáquico por iniciativa propia o animados por sus médicos o familiares precisamente por tomar conciencia del riesgo que este hábito conlleva, sobre todo tras la aparición de un evento CV. Además, los fumadores tienden a ser más jóvenes y presentan un perfil CV más favorable (menor incidencia de DM, HTA, IAM previo y/o enfermedad coronaria grave) que los no fumadores (274). 119 VIII. DISCUSIÓN En relación con la HTA, la frecuencia alcanzada por nuestra cohorte fue más elevada que en otros estudios como la cohorte de Toronto (152). Varios trabajos también han evidenciado una asociación con la aparición de eventos CV en los pacientes con LES (149, 151, 154, 271, 275). Al igual que la dislipemia, la HTA puede llegar a duplicar el riesgo de ECV (151, 271, 275). Además Mikdashi et al observaron que era un importante predictor de ACV y destacó la importancia de optimizar el control de la presión arterial en este grupo de pacientes (271). 4.- Factores de riesgo relacionados con el LES En nuestro estudio se han identificado varias características clínicas y de tratamiento que explicarían el alto riesgo de eventos CV en los pacientes con LES. Entre estos factores se incluyen la serositis, los niveles bajos de complemento, la afectación neuropsiquiátrica, la disfunción valvular (según definición BILAG), la positividad de los AAF (i.e. anticuerpos anticardiolipina, B2-glicoproteína y anticoagulante lúpico) y la toma de azatioprina. Por el contrario, la puntuación del índice SELENA-SLEDAI en la última visita no mostró asociación con la ECV en el análisis multivariante. Nuestros resultados coinciden con los obtenidos por la mayoría de estudios como los de la cohorte SLICC (143). Urowitz et al atribuyeron la falta de asociación entre la ECV y la actividad del LES al diagnóstico precoz de los pacientes (≤ a 15 meses) (143). Sin embargo, otros grupos sí que han evidenciado relación de la actividad inflamatoria del LES con la ECV (128, 154, 271). En este sentido, el grupo de Mikdashi et al objetivaron que una elevada actividad basal del LES podía llegar a duplicar el riesgo de ACV (271). Aunque parece existir una relación entre la actividad de la enfermedad y la frecuencia de eventos CV (130), pensamos que una medición aislada del índice de SELENA-SLEDAI en la última visita no es suficiente para identificar a los pacientes de riesgo. Además es importante destacar que nuestra cohorte presentó una alta frecuencia de manifestaciones clínicas y de laboratorio relacionadas con la actividad del LES. En este sentido, nuestros pacientes presentaron una mayor frecuencia de serositis, de lupus neuropsiquiátrico y niveles bajos de complemento. De hecho, el lupus neuropsiquiátrico se ha identificado en algunos estudios como un importante factor predictor de ECV (150, 178). Urowitz et al evidenciaron en la cohorte de Toronto que el neurolupus aumentaba en unas 4 veces el riesgo de eventos CV, tanto coronarios como no coronarios (178) siendo las convulsiones y la psicosis las principales manifestaciones de neurolupus asociadas al riesgo CV (150). 120 VIII. DISCUSIÓN La afectación cardiaca es una causa importante de morbimortalidad en los pacientes con LES. La valvulopatía puede ser causada tanto por la actividad como por el daño asociado a la enfermedad y es una causa conocida de émbolos cerebrales que provocan accidentes isquémicos transitorios y ACV establecidos. En nuestro estudio, ambas definiciones de valvulopatía (según BILAG y SLICC) se comportaron como factores de riesgo de los eventos CV totales. Sin embargo, la afectación valvular no presentó asociación con los ACV en nuestros pacientes, probablemente porque la frecuencia de valvulopatía en nuestro estudio pudo estar infraestimada al no haberse buscado sistemáticamente. Con respecto a los AAF, es interesante resaltar que los pacientes con LES y AAF positivos presentaban un 57% más de riesgo de sufrir un evento CV. Debido a que el SAF se caracteriza por trombosis arterial recurrente que puede causar ACV e IAM (276) es posible que no todos los eventos vasculares recogidos en nuestro estudio tengan un origen aterosclerótico. En este sentido, a menudo en la práctica clínica resulta complicado conocer con precisión la etiología de tales eventos. Diversos estudios han tratado de determinar si la presencia de AAF es un factor independiente de enfermedad CV entre los pacientes con LES (48). La presencia de AAF positivos aumentaban el riesgo de eventos CV futuros en la cohorte LUMINA (147). En los trabajos de Gustaffson et al, los AAF eran importantes predictores del primer evento CV (142) y de mortalidad CV (146). Además, estos autores evidenciaron que los AAF se asociaban a los antecedentes de tabaquismo, sobre todo entre los pacientes ex-fumadores, y la combinación de ambos factores también estaba fuertemente asociada a la ECV (277). Este hallazgo podría representar otro mecanismo implicado en el desencadenamiento de eventos CV en los pacientes con aterosclerosis preexistente (130, 142, 146, 147). La presencia de AAF también se ha asociado con la aterosclerosis acelerada en el LES (220, 221), destacando entre ellos, los anticuerpos ACL IgG (130) y los anticuerpos anti-β2-GPI que parecen asociarse sobre todo a ACV (222). Entre los posibles mecanismos descritos destacan la actividad proinflamatoria que ejercen directa o indirectamente sobre las células endoteliales (278), el aumento de los niveles de LDL oxidada que facilitaría la formación de células espumosas (279) o la reducción de la actividad de la paraoxonasa, enzima que participa en la inhibición de la oxidación de las lipoproteínas y en el catabolismo de las LDL oxidadas (168). En la revisión sistemática del grupo español de Ruiz Irastorza et al quedaron bien establecidos los beneficios de la hidroxicloroquina en la prevención de los brotes de la enfermedad y en la supervivencia en pacientes con LES, con una reducción de la mortalidad a largo plazo superior al 50% (79). Con respecto al papel de la hidroxicloroquina en la ECV se necesitan más trabajos que lo determinen (79). Nuestro análisis bivariante sugiere un efecto reductor de la hidroxicloroquina 121 VIII. DISCUSIÓN sobre el riesgo de eventos CV, pero este resultado no pudo confirmarse en el análisis multivariante. En relación a los glucocorticoides, se ha demostrado que tienen un complejo efecto sobre la ECV debido a su capacidad para reducir la actividad inflamatoria, pero con un incremento del riesgo de HTA, hiperglucemia y obesidad de distribución central (79). En nuestro análisis multivariante, el uso de glucocorticoides no presentaba asociación con la ECV. Sólo unos pocos autores la han demostrado (149, 154). En el trabajo de Nikpour et al la exposición a glucorticoides se comportaba como un importante predictor de ECV con independencia de la dosis y momento de la enfermedad (154). Karp et al demostraron que un incremento de 10 mg en la dosis de prednisona diaria en el año anterior se asociaba con un aumento del 16% en el de riesgo de eventos CV durante los 2 siguientes (227). Las discrepancias entre los estudios en relación al efecto de los glucocorticoides en la ECV podría deberse a diferencias en la definición de variables como la dosis acumulada y la duración del tratamiento (128, 280). Los corticoides también podrían mostrar simplemente una mayor actividad inflamatoria del LES siendo ese el factor de riesgo realmente importante para ECV. Con respecto a la azatioprina, nuestro trabajo demostró que aumentaba el riesgo de eventos vasculares en el 47% de los pacientes correlacionándose además con las formas más graves de LES. Varios estudios han confirmado dicha asociación (134, 275). Sin embargo, la mayoría de trabajos no han estudiado la azatioprina como factor de riesgo, y al igual que los glucocortcoides, se asocia a las formas de LES más graves. 5.- Fortalezas y limitaciones del estudio Nuestro trabajo presenta varios aspectos positivos que debemos destacar. El principal es el tamaño muestral. RELESSSER es actualmente el mayor registro europeo de pacientes con LES lo que permite el estudio de manifestaciones poco frecuentes como los eventos CV. Otros estudios basados en grandes cohortes como LUMINA (147) también han estudiado la ECV en el LES, pero a diferencia de nuestro trabajo, presentan el inconveniente de la heterogeneidad de la muestra. A nivel nacional, los estudios basados en pacientes con LES son pocos, de pequeño tamaño muestral y corto seguimiento limitando el conocimiento de las características de la enfermedad. Por otro lado, nos gustaría resaltar el uso generalizado en nuestro trabajo de índices validados garantizando la uniformidad de los datos. En RELLESER se utilizaron índices para medir la 129 X. ABREVIATURAS X. ABREVIATURAS LES: lupus eritematoso sistémico. INF-α: interferón alfa. RTL: receptores toll like. NL: nefritis lúpica. ISN: International Society of Nephrology. RPS: Renal Pathology Society. SNC: sistema nervioso central. AAF: anticuerpos antifosfolípido. IAM: infarto agudo de miocardio. Ig: inmunoglobulinas. β2-GPI: β2-glicoproteina I. AL: anticoagulante lúpico. ACL: anticardiolipina. Anti-β2-GPI: anti-β2-glicoproteina I. ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay. SAF: síndrome antifosfolípido. ANA: anticuerpos antinucleares. Anti-ADNdc: anti-ADN de doble cadena. VSG: velocidad de sedimentación globular. PCR: proteína C reactiva. 130 X. ABREVIATURAS ACR: American College of Rheumatology. SLICC: Systemic Lupus International Collaborating Clinics. AINE: antiinflamatorios no esteroideos. SLEDAI: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index. HTA: hipertensión arterial. NIH: National Institute of Health. MESNA: sulfonato de 2-mercaptoetano sódico. IMP-DH: monofosfato de inosina deshidrogenasa. IL: interleuquina. IRC: insuficiencia renal crónica. AAS: ácido acetilsalicílico. INR: índice internacional normalizado. ECV: enfermedad cardiovascular. DI: Damage Index. GnRH: hormona liberadora de gonadotropina. CV: cardiovascular. ACV: enfermedad cerebrovascular. DM: diabetes mellitus. LDL: lipoproteínas de baja densidad. ROS: especie de oxígeno reactiva. VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad. HDL: lipoproteínas de alta densidad. 131 X. ABREVIATURAS SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona. IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. ARA: antagonistas de los receptores de angiotensina. TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa. MAPA: monitorización ambulatoria de la presión arterial. SM: Síndrome metabólico. VCAM: molécula de adhesión a células vasculares. ICAM: molécula de adhesión intercelulares. Th-1: T colaboradora tipo 1. IFN-γ: interferón gamma. TGF-β: transforming growth factor ß. ApoA-I: Apolipoproteína A-I. NADPH: nicotinamida adenina dinucleótido fosfato. RELESSER: Registro de lupus eritematoso sistémico de la Sociedad Española de Reumatología. SER: sociedad española de Reumatología. TRANS: transversal. PROS: prospectivo. IP: investigadores principales. ECG: electrocardiograma. OMS: Organización Mundial de la Salud. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica. SIDA: síndrome de inmunodeficiencia adquirida. 13 2 X. ABREVIATURAS VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. VHC: virus hepatitis C. PCER: reacción en cadena de la polimerasa. SELENA-SLEDAI: Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index. BILAG: British Isles Lupus Assessment Group. DLCO: difusión pulmonar de monóxido de carbono. HTP: Hipertensión pulmonar. EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo. Anti-TNFα: anti factor de necrosis tumoral alfa. DE: desviación estándar. RIQ: rango intercuartílico. CEIC: Comité Ético de Investigación Clínica. AGRADECIMIENTOS 135 XI. AGRADECIMIENTOS XI. AGRADECIMIENTOS En primer lugar, me gustaría dar gracias en mayúsculas a los reumatólogos y pacientes que participaron en el proyecto RELESSER-TRANS y a la Sociedad Española de Reumatología, sin ellos no habría sido posible esta tesis. Particularmente mi agradecimiento debe destinarse a los investigadores principales de este ambicioso proyecto, Dres. José María Pego-Reigosa e Íñigo Rúa-Figueroa, por su esfuerzo, su empuje y su concepción. A mi director de tesis, Antonio Fernández-Nebro y a mis compañeros de Reumatología del Hospital General de Málaga con los que he tenido el placer de trabajar y compartir muy buenos momentos en estos años, en especial a Sara y Natalia por ayudarme tanto con las referencias bibliográficas, a Isa y Laura por su constante apoyo y a Mamen por ser genial. A mis amigos, aunque algunos estéis lejos os siento cerca. A Ana y Piedad, las “responsables” de que esté en Málaga. A mi querida familia por su constante apoyo y cariño, os debo todo lo que soy. Y para finalizar, a Paco y a mi pequeña princesa Elena, con ellos mis sueños se hacen realidad. BIBLIOGRAFÍA 144 XII. BIBLIOGRAFÍA 57. Silpa-Archa S, Lee JJ, Foster CS. Ocular manifestations in systemic lupus erythematosus. Br J Ophthalmol. 2015. 58. Jabs DA, Fine SL, Hochberg MC, Newman SA, Heiner GG, Stevens MB. Severe retinal vaso-occlusive disease in systemic lupus erythematous. Arch Ophthalmol. 1986;104(4):558-63. 59. Cervera R. Therapeutic strategies in antiphospholipid syndrome. Reumatol Clin. 2010;6(1):37-42. 60. Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome. J Autoimmun. 2000;15(2):145-51. 61. Shah NM, Khamashta MA, Atsumi T, Hughes GR. Outcome of patients with anticardiolipin antibodies: a 10 year follow-up of 52 patients. Lupus. 1998;7(1):3-6. 62. Brandt JT, Triplett DA, Alving B, Scharrer I. Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulants: an update. 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