Desarrollo de un dispositivo portátil basado en un nuevo concepto de tratamiento y gestión de las excretas radiactivas procedentes de pacientes sometidos a terapia metabólica con yodo 131

DEPARTAMENTO DE RADIOLOGÍA Y MEDICINA FÍSICA, OFTALMOLOGÍA Y OTORRINOLARINGOLOGÍA TESIS DOCTORAL Desarrollo de un dispositivo portátil basado en un nuevo concepto de tratamiento y gestión de las excretas radiactivas procedentes de pacientes sometidos a terapia metabólica con yodo 131 José Antonio Ruiz Guijarro Directores: Dr. F. Sendra Portero, Dra. M. Feijóo Cuaresma Málaga 2015 AUTOR: José Antonio Ruiz Guijarro http://orcid.org/0000-0001-8875-4015 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es ! ! ! ! Don Francisco Sendra Portero, Doctor en Medicina, Profesor Titular y Director del Departamento Radiología y Medicina Física, Oftalmología y Otorrinolaringología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga, y Doña Mónica Feijóo Cuaresma, Doctora en Ciencias Biológicas e Investigadora Postdoctoral y responsable del Departamento de Preclínica de la Unidad de Imagen Molecular del Centro de Investigaciones Médico Sanitarias de Málaga, CERTIFICAN Que Don José Antonio Ruiz Guijarro, Licenciado en Físicas por la Universidad Autónoma de Madrid, ha realizado bajo su dirección el trabajo recogido en la presente memoria titulada “Desarrollo de un dispositivo portátil basado en un nuevo concepto de tratamiento y gestión de las excretas radiactivas procedentes de pacientes sometidos a terapia metabólica con yodo 131” para la obtención del Título de Doctor en Medicina. Revisado el trabajo, se considera que la presente memoria reúne todos los requisitos necesarios para ser sometida a juicio de la comisión correspondiente. Y para que así conste y surta los efectos oportunos, se firma la presente en Málaga, a 9 de noviembre de 2015. Fdo. Francisco Sendra Portero Fdo. Mónica Feijóo Cuaresma ! ! ! ! Don Francisco Sendra Portero, Director del Departamento de Radiología y Medicina Física, Oftalmología y Otorrinolaringología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga, INFORMA Que Don José Antonio Ruiz Guijarro ha realizado en los laboratorios de este departamento el trabajo experimental que ha permitido la elaboración de la presente Memoria de Tesis Doctoral. Y para que así conste y surta los efectos oportunos, firmo la presente en Málaga, a 9 de noviembre de 2015. Fdo. Francisco Sendra Portero. ! ! ! ! AGRADECIMIENTOS ! Agradecimientos 9 !Quiero agradecer a mis directores de tesis, Dr. Francisco Sendra Portero y a la Dra. Mónica Feijóo Cuaresma la oportunidad de realizar este trabajo junto a ellos, por su disposición, entusiasmo y motivación constante. A los responsables de los Servicios de Medicina Nuclear y Radiofísica de la Clínica Ruber Internacional, Dr. J. Boan y J. Gutiérrez. Igualmente a los responsables de Radiofarmacia y Protección Radiológica del hospital La Paz de Madrid, Dra. B. Martínez de Miguel y Dr. R. Plaza junto a la Supervisora de enfermería y residentes. A la Dra. C. Lancha del Hospital Modelo de Coruña. A la dirección y personal del Servicio de Radiofísica del Hospital Regional Carlos Haya de Málaga por su reiterada disponibilidad y ayuda desinteresada para facilitar las muestras de los pacientes con las que hemos podido dar la forma definitiva a este trabajo. Al personal del Servicio de Instalación Radiactiva de los Servicios Centrales de Apoyo a la Investigación de la Universidad de Málaga por la consistencia técnica que ha proporcionado a este trabajo con su amplia experiencia y conocimientos en espectrometría gamma sin cuya aportación este trabajo no hubiera tenido el mismo valor. A todos aquellos y en su nombre a D. Pedro González Santos, que me dieron la oportunidad de formar parte de un proyecto fascinante y único en la Unidad de Imagen Molecular del CIMES, que aun hoy mantiene para mi, con más intensidad si cabe, todo el interés profesional y satisfacción personal que ahora hace diez años, condicionó mi decisión de apostar incondicionalmente por él. A mi familia por apoyar esa decisión y ser los principales damnificados de mi irracional dedicación a él. Al equipo que forma o ha formado parte de la Unidad porque su profesionalidad, compromiso y calidad personal hacen de un lugar de trabajo duro y hostil, el más cálido de los hogares. Al Dr. Francisco S. García Arguello por la aportación al trabajo de su visión metódica y preclara de la ! ABREVIATURAS ! Abreviaturas 19 14C: carbono 14 67Ga: galio 67 130I: yodo 130 131I: yodo radiactivo 131, radioyodo 40K: potasio 40 177Lu: lutecio 177 99mTc: tecnecio 99 metaestable 235U: uranio 235 131Xe: xenón 131 90Y: itrio 90 µCi: microcurio µg: microgramos ALARA: As Low As Reasonably Achievable; Tan bajo como sea razonablemente posible ACS: American Cancer Society; Sociedad Americana contra el Cáncer ADN: ácido desoxirribonucleico AJCC: American Joint Committee on Cancer; Comité Americano sobre el Cáncer ATA: American Thyroid Association; Asociación Americana de la Tiroides ATS: fármacos antitiroideos de síntesis BTD: bocio tóxico difuso CDT: cáncer diferenciado de tiroides cm: centímetro CSN: Consejo de Seguridad Nuclear d: días E: dosis efectiva EG: enfermedad de Graves ETA: European Thyroid Association; Asociación Europea de la Tiroides etc.: etcétera EURATOM: European Atomic Energy Community; Comunidad Europea de Energía Atómica GC: Gas Chromatography; Cromatografía de gases Abreviaturas 20 Gy: gray GBq: gigabecquerelio h: hora HERCA: Heads of European Radiologiocal Protection Competen Authorities; Autoridades competentes responsables de la protección radiológica europea HPLC: High Performance Liquid Chromatography; Cromatografía líquida de alta resolución HT, R: dosis equivalente I: yodo IAEA: International Atomic Energy Agency; Agencia Internacional de Energía Atómica ICPR: International Commission on Radiological Protection; Comisión Internacional de Protección Radiológica keV: kilo electronvoltios LIA: Límite de Incorporación Anual m: metro MBq: megabecquerelio MeV: megaelectronvoltio MIBG: metayodobenzilguanidina MIT: Massachusetts Institute of Technology; Instituto tecnológico de Massachusetts mCi: milicurios ml/min: mililitros por minuto mSv: milisievert mCi: microcurios Na: sodio NaI: yoduro sódico NRC: Nuclear Regulatory Comission; Comisión Reguladora Nuclear de Estados Unidos Partícula α: Partícula alfa Partícula β: Partícula beta Abreviaturas 21 PBI: Protein bound iodine; proteína transportadora de compuestos yodados PET: Positron Emission Tomography; Tomografía por Emisión de Positrones Rayos γ: Rayos gamma RCT: rastreo corporal total RD: Real Decreto RMN: Resonancia Magnética Nuclear SEER: Surveillance, Epidemiology and Ends Results Program; Programa de supervivencia, epidemiología y resultados finales SEFM: Sociedad Española de Física Médica SEMNIM: Sociedad Española de Medicina Nuclear e Imagen Molecular SEOM: Sociedad Española de Oncología Médica SEPR: Sociedad Española de Protección Radiológica SI: Sistema Internacional simportador Na/I: simportador sodio/yodo SPE: solid phase extraction; Extracción en fase sólida Sv : sievert T3: triyodotironina T4: tiroxina TAC: Tomografía Axial Computarizada TBG: globulina fijadora de tiroxina Tg: Tiroglobulina TRH: Thyrotropin-releasing hormone; Hormona liberadora de tirotropina TSH: Thyroid estimulating hormone; Hormona estimuladora de la tiroides o tirotropina UNSCEAR: United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation; Comité Científico de las Naciones Unidas para el Estudio de los Efectos de las Radiaciones Atómicas y col.: y colaboradores ! INTRODUCCIÓN ! Introducción 25 1. LA RADIACTIVIDAD Casualidades del destino, el mismo día de diciembre de 1895, se presentaban simultáneamente a la sociedad, dos técnicas de imagen que revolucionarían el mundo como pocos descubrimientos lo han hecho en el pasado. Mientras en París los hermanos Lumiére organizaban su primera sesión cinematográfica, Wilhelm Conrad Röntgen (1845-1923) hacía lo propio ante la Sociedad Física y Médica de Wurzburgo y presentaba sus primeros resultados sobre “una nueva clase de rayos” capaces de ver en el interior de los cuerpos y que con el tiempo pasarían a denominarse rayos X. Figura 1: Fotografía de Wilhelm C. Röntgen (Sánchez Ron JM, 1998). Más allá de la importancia concreta de aquellos descubrimientos, lo que resulta verdaderamente trascendente visto un siglo después, son sus consecuencias sociales y científicas. Con total seguridad, el mundo como hoy lo conocemos sería distinto sin los acontecimientos que se sucedieron y los personajes que coincidieron entre el final del siglo XIX y las primeras décadas del XX. El descubrimiento de la Radiactividad por parte de Henri Becquerel (1852-1908) solo cuatro meses después del descubrimiento de Röntgen, desencadenó una serie de líneas de trabajo que mantuvieron en íntimo contacto profesional a un grupo de científicos sin igual en la historia, y cuyo trabajo terminó por desentrañar los secretos y naturaleza de la materia. Introducción 32 Como ya se ha dicho, los peores efectos de las radiaciones se pusieron de manifiesto primeramente entre los radiólogos del momento cuya exposición sin control a los equipos de radioscopia acabó con una legión de miles de mártires que perdieron, en el mejor de los casos, sus extremidades. De esta forma surge la necesidad de establecer normas de protección radiológica y límites de dosis para los profesionales y en 1928 un grupo de reconocidos radiólogos europeos se reúnen en Estocolmo por primera vez con este objetivo creando una comisión internacional contra los rayos X y el radio. El efecto de las radiaciones ionizantes y especialmente los relacionados con el uso del radio, alcanza también a la población que durante muchos años ha visto en este elemento una enorme cantidad de virtudes y aplicaciones diversas. Uno de los sucesos que desencadenó la atención sobre los efectos tóxicos del radio fue descubierto en 1930 por un dentista de Nueva York que observó una anormal incidencia de cáncer de mandíbula entre un colectivo de jóvenes cuyo único vínculo era el de pintar con sales de radio las esferas luminosas de los relojes con pinceles que afilaban con sus labios. En 1954 se establece el primer límite de dosis para miembros del público y se introducen términos como el límite de incorporación para sustancias radiactivas en el organismo. En el terreno de la Protección Radiológica cabe destacar los trabajos en 1920 del sueco Rolf Sievert (1896-1966), cuyos resultados y control de las exposiciones en el terreno del diagnóstico y del tratamiento, fueron posibles en buena parte al desarrollo en 1928 del contador diseñado por Geiger. La trasposición de las normas de seguridad en el uso de las radiaciones ionizantes en el ámbito sanitario tiene su impulso definitivo en 1942 de la mano de Robert Stone, responsable de la Protección sanitaria de más de cien mil personas relacionadas con el proyecto Manhattan que culminaría con la primera prueba nuclear en Nuevo México en 1944. Stone introduce también un nuevo criterio de comportamiento ante las radiaciones Introducción 33 ionizantes y cuya finalidad es la de mantener las dosis de los trabajadores lo más bajas posible por debajo de los límites establecidos (posteriormente denominado como criterio ALARA). Como se desconoce el efecto de las radiaciones a bajas dosis, lidera también una serie de trabajos que acabaron por integrarse en una nueva ciencia, la Radiobiología. La repercusión internacional desencadenada por las bombas nucleares sobre Japón y sus devastadores efectos sobre la población afectada, creó un ambiente de prudencia generalizado frente a las radiaciones que se vio reflejado con la creación de un Comité Científico internacional de la mano de las Naciones Unidas, UNSCEAR. De forma paralela, el Comité Internacional para los efectos de las Radiaciones y el Radio se renombra como el actual ICRP (International Commission on Radiological Protection). ICRP es una asociación científica independiente formada por profesionales cuya misión es la de fomentar el progreso de la Protección Radiológica para el beneficio de la población. 2. RADIACIONES IONIZANTES Se denominan radiaciones ionizantes a las partículas y emisiones electromagnéticas (electrones, neutrones, protones, partículas alfa, fotones) que tienen la propiedad de penetrar en la materia y producir un efecto ionizante en los átomos que la forman. Las radiaciones ionizantes constituidas por partículas cargadas (electrones, protones, partículas α) se denominan radiaciones directamente ionizantes ya que su efecto en el medio está producida por la propia partícula. La radiación electromagnética (fotones) y la generada por partículas sin carga como los neutrones, también producen ionización en el medio en el que penetran pero esta ionización en su mayoría no es directa, sino indirecta por interacción de otras partículas cargadas. Por esta razón, la Introducción 34 radiación electromagnética y los neutrones se consideran como radiaciones indirectamente ionizantes (Figura 3). Figura 3: Tipos de radiaciones ionizantes. Según su capacidad de ionizar la materia, las radiaciones pueden ionizar de forma directa puesto que poseen carga, como las partículas alfa y las partículas beta o de forma indirecta, como los neutrones y la radiación gamma. Cuando estas radiaciones interaccionan con la materia viva se produce la ionización, especialmente la de los átomos que componen las moléculas de agua, dando lugar a un aumento de los radicales libres presentes en los tejidos. Estos radicales libres son muy reactivos y ocasionan cambios químicos en otras moléculas importantes que forman parte de las células. Según la cantidad, el tipo de radiación, los tejidos o la secuencia temporal de la exposición, los efectos sobre los organismos vivos pueden ser de mayor o menor importancia y su aparición inmediata o retardada (Acosta y Cañete, 2007). Por ello se definen los siguientes términos: Dosis absorbida: Es una magnitud que determina la energía absorbida por unidad de masa debida a la radiación que incide sobre el medio. Su unidad en el Sistema Internacional (SI) es el gray (1 Gy = 1 julio de energía absorbido por kilogramo de masa). La dosis absorbida no puede expresar por sí misma el efecto biológico que produce la radiación sobre un     Protón Partícula alfa Partícula beta Directamente ionizante Radiación gamma Neutrón Indirectamente ionizante Electrón (-) Introducción 35 órgano determinado, ya que depende del tipo de radiación implicada y de la radiosensibilidad de éste. Por ello se introducen dos nuevas magnitudes: Dosis equivalente y Dosis efectiva. Dosis equivalente (HT, R): Es la dosis absorbida en un órgano o tejido determinado, multiplicada por un factor de ponderación en función del tipo y calidad de la radiación. Su unidad en el SI es el sievert (Sv). Este factor de ponderación varía entre uno para los fotones (rayos X y rayos γ) y electrones (partículas β) hasta veinte en el caso de partículas α o neutrones. Dosis efectiva (E): Es la suma ponderada de las dosis equivalentes en los distintos órganos y tejidos del cuerpo a causa de irradiaciones internas y externas. Su unidad es también el Sv. El valor de la dosis efectiva E, ofrece información sobre el riesgo en el conjunto del organismo humano. Es el valor que registran los dosímetros corporales de los trabajadores profesionalmente expuestos a radiaciones ionizantes. 2.1 Efectos biológicos de las radiaciones ionizantes Los efectos biológicos producidos por exposición a radiaciones ionizantes en los diferentes órganos y tejidos se pueden dividir en dos categorías: daños irreversibles en las células que ocasionan directamente su muerte y mutaciones en el material genético de las células que pueden producir cáncer y efectos hereditarios a su progenie (ICRP Publication 60, 1990). 2.1.1 Efectos deterministas Se producen tras exposiciones a dosis altas de radiación. Si como consecuencia de la irradiación se produce un daño muy severo, las células morirán. Si el número de células que muere es pequeño, el cuerpo puede tener la capacidad de generar nuevas células que compensen a las Introducción 36 afectadas. Sin embargo, si el número de células que muere en un tejido u órgano es significativamente alto, se producirá un efecto perjudicial, que dependerá del tejido u órgano mayormente afectado por la radiación. Los primeros efectos deterministas aparecen a partir de dosis de 1 Gy. Generalmente estos primeros efectos consisten en náuseas, vómitos o enrojecimiento superficial de la piel. Cuando las dosis aumentan, se pueden manifestar diarreas, caída del pelo y esterilidad. Una dosis de esta magnitud, afectando a la totalidad del organismo, solamente se puede dar en el caso de un accidente radiológico severo. Por tanto, los efectos debidos a la muerte celular se caracterizan por la existencia de una dosis denominada umbral por debajo de la cual no se observan daños. Una vez superada esta dosis umbral, los efectos observados aumentan su gravedad en función de la dosis de radiación recibida. 2.1.2 Efectos estocásticos Se producen tras la exposición a dosis bajas de radiación. No siempre la exposición a radiación produce la muerte de la célula. A dosis bajas, el daño producido es más leve y normalmente implica una alteración en la molécula de ADN, es lo que se conoce como mutación genética. Determinadas mutaciones pueden favorecer la aparición de un cáncer o de enfermedades genéticas heredables por la descendencia. Los efectos estocásticos tienen naturaleza probabilística y la probabilidad de que ocurran dependerá de la dosis recibida. Esto implica que al aumentar la dosis de radiación recibida no aumenta la gravedad del efecto, sino la probabilidad de que dicho efecto se manifieste. Por tanto los efectos estocásticos se pueden producir a cualquier nivel de dosis, no existe un umbral definido. Introducción 37 Las medidas de Protección Radiológica tienen por objetivo prioritario evitar la aparición de efectos deterministas y reducir la probabilidad de aparición de los estocásticos. 2.2 Fuentes naturales y artificiales de radiaciones ionizantes 2.2.1 Radiación natural La radiación natural es parte del medio ambiente y es denominada también radiación de fondo. El hombre ha estado siempre expuesto a fuentes naturales de radiaciones ionizantes: rayos cósmicos (de origen extraterrestre), materiales radiactivos que se hallan en la corteza terrestre e incluso sustancias radiactivas que se encuentran en el interior del organismo humano como el potasio 40 (40K) o el carbono 14 (14C). La dosis debida a fuentes naturales es variable y depende de: • La altura sobre el nivel del mar, ya que la radiación es retenida en gran medida por la atmósfera. • Contenido de material radiactivo en el suelo o en los materiales de construcción utilizados. Las poblaciones cuyas viviendas son construidas o levantadas sobre zonas graníticas, cuyo contenido en ciertos elementos radiactivos es conocido, presentan niveles de radón significativos en sótanos y zonas poco ventiladas. • La evolución tecnológica, los viajes en avión y muy especialmente las radiaciones de origen médico ha modificado la exposición del hombre a las radiaciones. El Comité Científico de las Naciones Unidas para el Estudio de los Introducción 38 Efectos de las Radiaciones Atómicas (UNSCEAR) estima regularmente las dosis debidas a las fuentes naturales y da un valor mundial medio de 2,4 mSv para un habitante adulto, repartido según muestra la Figura 4. Figura 4: Radiación ionizante natural y contribución de las diferentes fuentes de radiación. En la gráfica se muestra como contribuyen las distintas fuentes a la dosis total de radiación ionizante natural recibida al año (por término medio). La dosis media per cápita es del orden de 2,4 mSv al año. En España recibimos una dosis de entre 2,4 y 3,0 mSv al año de radiaciones ionizantes de origen natural. Datos procedentes del informe UNSCEAR2000. 2.2.2 Radiación artificial Además de la radiación de fondo natural, el hombre está expuesto a fuentes de radiaciones generadas de modo artificial: exposición a los rayos X con fines diagnósticos, aplicaciones de radionucleidos en medicina, industria e investigación, producción de energía eléctrica, ensayos nucleares realizados en la atmósfera y todos los materiales residuales que estas actividades comportan. Estas fuentes de radiación provocan un aumento en la dosis a la que 1,2$ 0,5$ 0,4$ 0,3$ 0$ 0,5$ 1$ 1,5$ Aire$ Rayos$gamma$terrestres$ Rayos$cósmicos$ Alimentos$y$bebidas$ RADIACIÓN(NATURAL(Dosis(efec2va((mSv/año)( Introducción 39 está sometida la población. Las evaluaciones del UNSCEAR-2000 sobre las dosis individuales por habitante en la actualidad muestran que la mayor proporción proceden de la utilización de los rayos X en el diagnóstico médico (Figura 5). Figura 5: Radiación ionizante artificial y contribución de las diferentes fuentes de radiación. Representación gráfica de como contribuyen las distintas fuentes a los valores medios de la dosis efectiva anual de radiación ionizante artificial recibida. La dosis media per cápita es del orden de 0,415 mSv al año. Datos procedentes del informe UNSCEAR2000. La dosis poblacional en España se sitúa en 3,3 mSv año per cápita. Estos datos se han actualizado a partir de varios estudios realizados en los últimos años: MARMA (Mapa de radiación gamma natural) (Suárez y col., 2000), DOMNES (Dosis Medicina Nuclear en España) (CSN y col., 2011), y DOPOES (Estimación de la Dosis Poblaciones en España) (Ruiz y col., 2014). 0,4$ 0,005$ 0,002$ 0,0002$ 0$ 0,25$ 0,5$ Diagnós.co$Médico$ Pruebas$con$ explosiones$nucleares$ en$la$atmósfera$ Accidente$Chernobyl$ Producción$energía$ nuclear$ RADIACIÓN(ARTIFICIAL(Dosis(efec2va((mSv/año)( Introducción 40 2.3 Radiaciones ionizantes y medicina La utilización de las radiaciones ionizantes en medicina implica asumir un riesgo razonable que en su conjunto debe suponer un claro beneficio neto para el paciente. Como se trata en la mayor parte de los casos de dosis bajas cuyos efectos se encuadran en el grupo de los efectos estocásticos, se tratará siempre de reducir la exposición a los valores más bajos que sea razonablemente posible. El diagnóstico y tratamiento de distintas enfermedades ha aumentado considerablemente nuestra esperanza de vida, salud y bienestar. Sin embargo, siempre que se utilicen radiaciones ionizantes, es imprescindible valorar tanto los beneficios esperados como los daños que éstas pudieran producir. Por tanto, un objetivo prioritario en el manejo de la exposición a la radiación es minimizar el riesgo que supone la utilización de radiaciones ionizantes sin comprometer o limitar los beneficios que supone tanto a nivel de prevención, como de diagnóstico o de tratamiento de enfermedades. Es necesario optimizar la dosis de forma que no se someta al paciente a una dosis innecesariamente alta pero tampoco tan baja que impida obtener suficiente información para el diagnóstico o la efectividad en el tratamiento. Una selección razonable de las situaciones en las que se usa la radiación ionizante representa mayores beneficios para la salud que los posibles riesgos que conlleva (R.D. 815/2001; ICRP Publication 103, 2007) (Barbaro y col., 2010). En el grupo de las exposiciones médicas se incluyen además de las correspondientes a diagnóstico y tratamiento, la de personas sometidas a cribado de salud o la exposición de sujetos sanos que participan voluntariamente en programas de investigación biomédica, de diagnóstico o terapéuticos. Introducción 41 Además de la contribución procedente de los rayos X, que suponen el grueso de la exposición de origen médico, existen otras técnicas que emplean radiaciones ionizantes y cuyo uso aumenta rápidamente en los países desarrollados: la radioterapia mediante aceleradores lineales, la braquiterapia (o Curieterapia) que emplea fuentes de radiación "encapsuladas" que se insertan en el organismo o la Medicina Nuclear, en la cual la sustancia radiactiva o radiofármaco se administra al paciente con una finalidad mayoritariamente diagnóstica. 3. MEDICINA NUCLEAR El descubrimiento de los rayos X marcó el nacimiento de la física moderna y representa el hallazgo de la física que mayor impacto directo ha tenido en la medicina. Con él nacieron la Radiología y varias décadas después la Medicina Nuclear y comenzaron los estudios de los físicos sobre la estructura de la materia, los cuales han permitido desarrollar importantes herramientas para diagnosticar y tratar algunas enfermedades. La Medicina Nuclear, surge inicialmente como una técnica terapéutica ligada al uso de algunos isótopos del yodo (130I). Su desarrollo no comenzaría hasta varios años después de que F. Joliot e Irene Curie descubrieran la radiactividad artificial y es al primero al que se le atribuyen algunos de los primeros trabajos conocidos con el 131I. En 1938 Roberts y Evans realizaron los primeros trabajos sobre fisiología del tiroides utilizando 131I, pero fue realmente el Dr. Saul Hertz (1905-1950) el pionero en reconocer el radioyodo como herramienta de tratamiento y diagnóstico de la enfermedad de Graves y el cáncer de tiroides. En enero de 1941 y gracias a un acuerdo de colaboración con el Massachusetts Institute of Technology (MIT) se convirtió en la primera persona en administrar un radiofármaco (131I) a un grupo de 29 pacientes con hipertiroidismo en el Hospital General de Massachusetts, tras un ensayo años antes con conejos (Hertz y Roberts, 1946). Introducción 48 Todas las formas comunes del yodo son fácilmente absorbidas por el cuerpo. Hasta la fecha están identificados alrededor de 24 radioisótopos de yodo con número másico que varía de 115 a 141 y con periodos de semidesintegración que van de 0,5 segundos a 1,6 x 107 años. De todos ellos, aproximadamente el 50 % ocurren en procesos de fisión. La Comisión Internacional de Protección Radiológica (ICRP) a lo largo de los años ha propuesto varios modelos metabólicos que describen la distribución e incorporación de los radionucleidos a través del cuerpo, dependiendo de la vía de entrada inicial: • Ingestión: - Modelo Tracto Gastrointestinal (ICPR Publication 30, part 1 1979; ICPR Publication 30, part 2 1980; ICPR Publication 30, part 3 1981; ICPR Publication 30, part 4 1988). • Inhalación: - Modelo del Pulmón (ICPR Publication 30, part 1 1979; ICPR Publication 30, part 2 1980; ICPR Publication 30, part 3 1981; ICPR Publication 30, part 4 1988). - Modelo del Tracto Respiratorio (ICPR Publication6, 1994). 4.1 Modelo biocinético para el yodo El modelo biocinético para el yodo sistémico es el recomendado por la ICRP 78 (ICRP Publication 78, 1997) (Figura 6). Introducción 49 Figura 6: Esquema del modelo biocinético del yodo. El yodo después de ser ingerido es absorbido en la mucosa intestinal donde se libera a la sangre, es captado por el tiroides y alguna otra glándula como las salivales, gástrica, mamarias, etc. El 70 % se excreta directamente a través de la orina y el resto se libera lentamente de los órganos y luego es excretado. El 6 % se excreta a través de las heces y un porcentaje muy pequeño a través de saliva y sudor. Para adultos se asume que, del yodo que llega a la sangre, el 30 % se transporta al tiroides y el otro 70 % se excreta directamente en la orina a través de la vejiga urinaria. Se estima un periodo biológico en la sangre de 0.25 días. El periodo biológico de la glándula tiroides es de 80 días tras los cuales el yodo incorporado a las hormonas tiroideas abandona la glándula y penetra en otros tejidos, en los que se retiene durante 12 días. Despúes de este periodo, la mayor parte (80 %) se libera y pasa a la circulación para su paso por la tiroides o su eliminación urinaria y el resto (20 %) se excreta a través de las heces en forma orgánica. Este modelo biocinético del yodo asume que ese 30 % que se incorpora en la tiroides y permanece ahí, luego es excretado en orina. De hecho, este porcentaje de retención en tiroides puede variar relativamente, dependiendo de muchos parámetros entre otros Absorción*en*el*estómago*(periodo* biológico*en*sangre*0,25d)* * 70%*excreción*directa*a*través*de*la*orina* 30%*captación*?roides* (80d)* Vejiga* Otros*tejidos* (12d)* Excreción*a*través* de*las*heces*(6%)* Vejiga*(0,083d)* Introducción 50 de si existe alguna disfuncion en la glándula tiroides. Dependiendo de los estados patológicos de la tiroides la fracción de incorporación en la tiroides puede variar de 0.5 % hasta llegar a un 50 %. En el caso de un adulto con hipotiroidismo habrá una baja incorporación en la glándula tiroides y en un adulto con hipertiroidismo el yodo será rápidamente absorbido. El órgano endocrino de mayor tamaño en el ser humano es la glándula tiroides con un peso aproximado de entre 15 y 25 gramos. Se localiza en la superficie anterior de la tráquea, en la base del cuello. Tiene como función principal la síntesis, almacenamiento y secreción de las hormonas tiroideas, proceso que está controlado por el eje hipotálamohipofisario mediante retroalimentación negativa (Kondo y col., 2006). Estas hormonas regulan todos los aspectos del metabolismo corporal, el proceso químico de convertir alimento en energía. Cuando la glándula tiroides es muy activa produce mucha cantidad de estas hormonas, acelerando el metabolismo. Se encuentra formada por dos lóbulos simétricos, constituidos por folículos esféricos con un tamaño de entre 50 y 500 micras, donde se encuentran las células del epitelio folicular o foliculares, con forma cuboidal alineadas unas con otras, encargadas de la captación de yodo y de la síntesis de las hormonas tiroideas. Además, en la glándula tiroides se encuentra otro tipo celular llamado células C, que se localizan entre los folículos o a nivel parafolicular, y cuya función es la producción de calcitonina, que es la hormona encargada de la regulación del calcio (Porterfield, 2001). 4.2 Función y control tiroideo La síntesis y secreción de las hormonas tiroideas se encuentra regulada por la hormona estimulante del tiroides o TSH, así como por un mecanismo intrínseco a través de la autorregulación tiroidea (Fauci y col., Introducción 51 1998) (Figura 7). La glándula tiroides produce la proteína tiroglobulina (Tg) en función de su tamaño y de su estado funcional, que es la responsable de captar yodo e incorporarlo a la tiroides. La TSH la estimula de forma fisiológica y juega un importante papel en la producción de hormonas tiroideas como fuente de tiroxina (Aras y col., 2008). La TSH es una glicoproteína segregada por la hipófisis que aumenta la captación de yodo, la síntesis de tiroglobulina (Tg), su yodación, acoplamiento, endocitosis y proteólisis. El hipotálamo se encarga de su regulación mediante la secreción de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) que estimula la síntesis y secreción de la TSH. La autorregulación tiroidea es un mecanismo intrínseco de regulación mediante el cual la glándula tiroides puede modular la cantidad de yodo que capta y la cantidad de hormona tiroidea que sintetiza, con independencia de la TSH. En respuesta a un aumento brusco de la administración de yodo, reduce su transporte activo (efecto WolfChaikoff), y por lo tanto, disminuye las concentraciones de yodo intratiroideo por debajo de niveles inhibitorios, alcanzándose así una nueva situación de equilibrio (Eng y col., 1999). La mayor parte de las hormonas tiroideas circulan en sangre en estado inactivo unidas a proteínas transportadoras (albúmina, TBG, PBI). Las células del organismo solo responden a las hormonas tiroideas libres, preferentemente a la T3, que es la hormona realmente activa y cuya cantidad secretada es muy baja en relación con la de T4. Estas hormonas son de gran importancia en la regulación del metabolismo basal y además intervienen en la maduración y desarrollo de los tejidos, en el proceso de mielinización de las fibras nerviosas, favorecen el crecimiento y desarrollo normal neuronal y participan en las funciones cardíacas, respiratorias, sexuales y reproductoras (Arce y col., 2006). Introducción 52 Figura 7: Esquema del funcionamiento de la captación del yodo por la tiroides. El hipotálamo segrega la hormona TRH que estimula la producción de TSH por la hipófisis. La TSH estimula la captación de yodo por la glándula tiroides que se utiliza para la producción de hormonas tiroideas como la T3 y T4. Estas hormonas son capaces de regular tanto la síntesis de la TRH por el hipotálamo como la de la TSH por la hipófisis dependiendo de la concentración de yodo existente en la tiroides. 5. TERAPIA METÁBOLICA CON YODO 131 Aunque la Medicina Nuclear es una especialidad fundamentalmente diagnóstica, tanto sus comienzos históricos como muchos procedimientos actuales están directamente relacionados con el uso de radioisótopos no encapsulados como medio de tratamiento en diferentes enfermedades, hablándose entonces de terapia metabólica. Ésta consiste en administrar al paciente una dosis apropiada de una sustancia radiactiva en forma líquida por medio de inyección o ingestión para que se acumule en el órgano tratado, donde actúa por medio de la radiación emitida sobre los tejidos en contacto próximo con ella. La radiación emitida por el radioisótopo, normalmente partículas beta, provoca un depósito de energía por unidad de masa suficiente como para destruir o inducir la muerte de las células afectadas en un breve espacio de tiempo. T3,T4% HIPOTÁLAMO% HIPÓFISIS% TRH% TSH% TIROIDES% I 4% Yodo%orgánico% Introducción 53 La terapia metabólica se basa en la utilización de fármacos que inhiben el metabolismo oxidativo de los ácidos grasos y favorecen el metabolismo de la glucosa, oxidativo y no oxidativo. La aplicación más frecuente es el tratamiento con 131I ,utilizado principalmente en el tratamiento de pacientes con enfermedades de tiroides (benignas como el hipertiroidismo o malignas como el cáncer diferenciado de tiroides, CDT), también se puede utilizar en el tratamiento de otros tumores como los neuroendocrinos tratados con MIBG-131I (Vöö y col., 2011) o tumores hepáticos tratados con 131I-lipiodol (Risse y col., 2000).La administración se realiza en forma de yoduro sódico (NaI) por vía oral, en forma de cápsulas o forma líquida, o bien vía endovenosa. El yodo se absorbe en el tracto gastrointestinal, pasa al torrente sanguíneo y es parcialmente atrapado y organificado en el tejido tiroideo funcional, eliminándose el resto con las excretas, sudor, saliva, etc., siendo la orina la vía fundamental de eliminación durante las primeras 48-72 horas (Driver y Packer , 2001; Willegaignon y col., 2006) Las dosis administradas para el tratamiento son mucho mayores que en el caso de las aplicaciones diagnósticas y para la realización del mismo, los pacientes son generalmente ingresados en unidades de hospitalización especiales que disponen de habitaciones con medios de radioprotección y son atendidos por personal especializado. La vida media física del yodo radiactivo es de unos 8 días. El principal producto de desintegración del 131I es el 131Xe, que desaparece rápidamente del organismo. Además las células tiroideas dañadas pierden su capacidad de transformar este elemento, que se envía al torrente sanguíneo y se elimina del organismo. De este modo, el yodo radiactivo, desaparece del organismo en un plazo razonablemente corto por desintegración radiactiva o excreción metabólica, especialmente la orina. En una persona sana, la cantidad de 131I en el cuerpo disminuye la mitad cada tres días. El tiempo Introducción 54 necesario para que la actividad en el cuerpo se reduzca a la mitad se denomina periodo efectivo de semidesintegración. En el caso de cáncer de tiroides (con extirpación total de la glándula) la cantidad total de yodo radiactivo retenido en el cuerpo se reduce a la mitad de su valor original a un ritmo dependiente del estado de la enfermedad: de 1 a 5 días. El tratamiento con 131I se basa en la capacidad de la tiroides de organificar yoduro que persiste únicamente en las células de los cánceres diferenciados (papilar, folicular) de tiroides. La incapacidad de captar yoduro por parte de tumores anaplásicos o de origen no folicular impide el tratamiento en este tipo de neoplasias. La finalidad del tratamiento con 131I es la destrucción del tejido tiroideo funcionante ya sea tejido normal o neoplásico, cervical o extracervical (Pochin, 1967; Varma, 1970) El 131I es un isótopo radiactivo producido en reactores nucleares mediante la irradiación con neutrones de blancos de dióxido de telurio o como producto de fisión del uranio (Figura 8). 235 U%+%1n% 131 I%+% 102 Y%+%3n% n" U$235" I,Xe,Cs,Ba,Ce" Br,Kr,Sr,Mo" FISIÓN" Productos"de"fisión"pesados" Productos"de"fisión"ligeros" 131I 133Xe 99Mo Introducción 55 Figura 8: Generación del 131I: Cuando se bombardean átomos de 235U con neutrones en reactores nucleares se produce la fisión nuclear dando lugar a productos de fisión tanto pesados como ligeros. Dentro de los productos de fisión pesados se encuentra el 131I. El 131I emite principalmente radiación gamma de 364 KeV (81%) y beta de 606 KeV (energía máxima), y es un producto de fisión nuclear que presenta alta volatilidad a temperatura ambiente. Presenta un factor gamma (mSv a 1 m por GBq x h) de 0,058 y una capa hemirreductora en plomo de 0,3 cm. El esquema de decaimiento del 131I se muestra en la Figura 9. En la Tabla 1 se muestran las respectivas energías asociadas al esquema de decaimiento de este radionucleido (Jiménez 2010). Figura 9: Esquema de decaimiento del 131I. El periodo de semidesintegración físico es de 8,04 días. Es emisor de partículas beta con diferentes energías, siendo la máxima de 606 keV. Tras la emisión de las partículas beta, los átomos tienden a estabilizarse mediante la emisión de rayos gamma de diferentes energías, siendo las de mayor probabilidad las de 364 y 637 keV. Capítulo 1 Introducción y Objetivos  24   El 131 I decae a emitiendo radiación beta, y obteniendo 131 Xe en distintos estados excitados. Éste, para alcanzar su estado fundamental, emite radiación gamma. El esquema de desintegración de la figura 1.2. ilustra este hecho apareciendo las posibles emisiones beta que pueden darse y las siguientes emisiones gamma a la que darían lugar. En la tabla 1.1. se muestran las posibles emisiones radiactivas del proceso de decaimiento del 131 I a 131 Xe.   Fig. 1.2. Esquema de desintegración del 131 I. Se muestra el decaimiento beta a 131 Xe y la estabilización del núcleo con emisiones gamma. !!! 131 !! !!!!! !53! I!(8,04!d)! !!! 131 !! !!!!! !54! Xe!(estable)!+!β 5! Introducción 56 Tabla 1: Energías asociadas al esquema de decaimiento del 131I. En esta tabla se representan tanto el tipo de emisión como la energía y porcentaje de probabilidad de las diferentes partículas producidas durante el decaimiento del 131I. La dosis que reciben las células que contienen el yodo radiactivo se debe en su mayor parte a la radiación beta, sin embargo es la radiación gamma procedente del paciente la que puede afectar a las personas que están cerca de él. La intensidad de esta dosis externa puede medirse utilizando equipos de medida de la radiación como cámaras de ionización o de semiconductor para obtener una equivalencia en términos de tasa de dosis. Solo contabilizando el tiempo de exposición es posible calcular la dosis recibida o la que puede recibir una persona en un procedimiento o situación concreta. El principio físico de la terapia con elementos radiactivos consiste en que a medida que disminuye la distancia de una fuente de radiación al punto a tratar, la intensidad de la radiación aumenta a razón del cuadrado de la Vida Media (días) = 8.04 Tipo de emisión Energía (keV) Probabilidad ( %) β1 *247.9 2.08 β3 *333.8 7.23 β4 *606.3 89.6 γ1 80.185 2.62 γ7 284.31 6.12 γ12 325.789 0.273 γ14 364.5 81.5 γ16 503.004 0.359 γ17 636.99 7.16 γ19 722.911 1.77 * Energía máxima (KeV) Introducción 57 distancia. Este principio puede utilizarse con provecho poniendo fuentes radiactivas cerca de células cancerosas de manera que éstas reciban dosis elevadas de radiación, mientras que las células normales y sanas más alejadas reciben dosis más bajas. Ésta forma de tratamiento se denomina braquiterapia (o Curiterapia). Un paso más allá en la aplicación de este principio, consiste en situar material radiactivo dentro de las propias células que se desean destruir. En este caso, la dosis que se imparte a la célula que contiene el material radiactivo es sumamente elevada. Si las células normales no absorben el material radiactivo (habitualmente emisor de radiación beta o alfa), las dosis que reciben permanecen muy bajas respecto al órgano diana. El ejemplo más representativo de la terapia metabólica es el uso de yodo radiactivo para tratar algunos tipos de cánceres de la tiroides o para el tratamiento de la producción excesiva de hormonas tiroideas (hipertiroidismo). 5.1 Yodo 131 con fines diagnósticos El 131I permite evaluar la función tiroidea mediante el estudio de la captación tiroidea y realizar pruebas funcionales basadas en ella, tales como la prueba de estímulo de la captación, la prueba de inhibición de la captación y pruebas de descarga (Velasco y Martínez, 2004). Además, la gammagrafía tiroidea con 131I posibilita determinar la estructura de la glándula, respecto a su forma, tamaño y posición en el cuello o en lugares ectópicos, y evaluar la función tiroidea parar confirmar el crecimiento endotorácico de un bocio, así como la presencia de tejido funcional extratiroideo. Es particularmente útil en la localización de tejido tiroideo remanente en enfermos tratados con cirugía por carcinoma diferenciado del tiroides (CDT), y de metástasis extracervical, para lo cual suele realizarse una gammagrafía corporal total. La gammagrafía del cuello forma parte del protocolo de seguimiento de estos pacientes, así como del Introducción 64 La tasa de supervivencia después de 5 años se refiere a un cálculo aproximado del porcentaje de pacientes que viven al menos 5 años después del diagnóstico de cáncer. Las tasas relativas de supervivencia a 5 años toman la tasa de supervivencia a 5 años y la dividen por la supervivencia esperada para las personas sin cáncer. Esto ayuda a ajustar las cifras de las muertes ocasionadas por otras enfermedades distintas al cáncer. Esta es una manera más precisa de describir el pronóstico para pacientes con un tipo y etapa particular de cáncer (Tabla 4). Las siguientes estadísticas de supervivencia fueron publicadas en la séptima edición del AJCC Cancer Staging Manual en el 2010. Tabla 4: Tasa de supervivencia relativa a los 5 años según el tipo de cáncer de tiroides y el estadio en el que fue diagnosticada la enfermedad. En el caso del cáncer papilar de tiroides y cáncer folicular de tiroides las cifras se basan en pacientes diagnosticados desde 1998 a 1999; en el caso de cáncer medular de tiroides y cáncer anaplásico de tiroides las cifras se basan en pacientes diagnosticados desde 1985 a 1991. Tipo de cancer de tiroides Estadío Tasa)relativa)de) supervivencia)a)5)años)(%) Papilar I Casi&100 II Casi&100 III 93 IV 51 Folicular I Casi&100 II Casi&100 III 71 IV 50 Medular I Casi&100 II 98 III 81 IV 28 Anaplásico IV 7 Introducción 65 5.2.2 Tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides (CDT) La incidencia de enfermedades malignas del tiroides se ha incrementado en años recientes. La distinción entre CDT e indiferenciados, determina la terapia y el seguimiento más apropiado para estos pacientes, considerando que los carcinomas diferenciados papilares y foliculares tienen un buen pronóstico. El tratamiento previsto para CDT incluye la cirugía inicial, la posterior terapia ablativa con radioyodo, seguida por hormonoterapia a dosis supresora con levotiroxina. Desde 1945 el 131I se ha convertido en el radiofármaco más utilizado en el tratamiento del CDT, con el fin de destruir el tejido residual macroscópico y microscópico que se localiza en el lecho tiroideo posterior a la cirugía de resección de la glándula tiroides, para alcanzar los objetivos de: (Sawka y col., 2005; Luster y col., 2008; Hackshaw y col., 2008) • Mejorar el valor de la Tg sérica como marcador tumoral. • Aumentar la especificidad del RCT con 131I para determinar la presencia de enfermedad recurrente o metastásica. • Disminuir la presencia de recurrencia locorregional y la mortalidad asociada a la enfermedad. El tratamiento con 131I es extraordinariamente efectivo. La razón de estos resultados puede estar justificado por la combinación de los efectos de necrosis y apoptosis provocados por la radiación del 131I según propone Marx (Marx y col., 2006). De esta forma, no solo aquellas células que reciben altas dosis de radiación acaban muriendo por irradiación aguda, sino que otra fracción de ellas muere por exposición a dosis más bajas pero mantenida en el tiempo. Introducción 66 Es muy importante en el tratamiento de los pacientes con CDT valorar las indicaciones de la ablación con radioyodo en cada uno de los pacientes, teniendo en cuenta los riesgos y beneficios, de tal forma que las principales asociaciones recomiendan realizarla en los siguientes casos: ATA (American Thyroid Association): • Pacientes menores de 45 años solo si presentan metástasis a distancia. • Pacientes mayores de 45 años con diámetro tumoral entre 2 a 4 cm o diámetro tumoral mayor de 4 cm limitado al tiroides o con mínima extensión extratiroidea o bien tumor de cualquier tamaño que se extiende a través de la cápsula e invade el tejido subcutáneo, laringe, tráquea, esófago o nervio laríngeo recurrente. También si el tumor invade la fascia prevertebral o la arteria carótida o los vasos mediastínicos, sin metástasis ganglionares o con metástasis en el nivel VI (pretraqueal, paratraqueal y prelaringea), metástasis en la cadena ganglionar unilateral, bilateral, contralateral o mediastino superior, con y sin metástasis a distancia. ETA (European Thyroid Association): • Diámetro tumoral mayor de 4 cm limitado al tiroides o con mínima extensión extratiroidea o bien tumor de cualquier tamaño que se extiende a través de la cápsula e invade el tejido subcutáneo, laringe, tráquea, esófago o nervio laríngeo recurrente. También si el tumor invade la fascia prevertebral o la arteria carótida o los vasos mediastínicos, con metástasis en el nivel VI (pretraqueal, paratraqueal y prelaringea), metástasis en la cadena ganglionar unilateral, bilateral, contralateral o mediastino superior o si presenta metástasis a distancia. Introducción 67 • Indicación relativa en pacientes menores de 18 años, pacientes con tumor primario entre 1-2 cm sin afectación de ganglios linfáticos o metástasis a distancia o hallazgos histológicos desfavorables. • No existe recomendación en pacientes con tumor solitario pequeño (menor de 1 cm) y sin metástasis. Hay dos formas de realizar el tratamiento con 131I, mediante dosis bajas (menores de 30 mCi) y fraccionadas, o con una dosis alta única (mayores de 100 mCi). En ambos casos, la vía de administración suele ser la oral, en forma de cápsulas. En pacientes con alteraciones de la mucosa gástrica o con disfagia puede ser aconsejable la administración intravenosa del 131I. La ventaja del tratamiento con dosis bajas es que evita la necesidad de ingreso hospitalario. Sin embargo, esta modalidad conlleva un mayor riesgo de recidivas y puede producir aturdimiento del tejido tumoral (Siddiqui y col., 1981). El único inconveniente de administrar una dosis alta única es la necesidad de ingreso hospitalario. La tendencia actual es administrar dosis altas y únicas de 131I de entre 100 y 200 mCi. Las dosis de 131I que se administran a pacientes con CDT son (Haugen, 2012; Schlumberger y col., 2012): • En pacientes con pequeños restos en el lecho tiroideo con factores de buen pronóstico 1,1 GBq (30 mCi). • En pacientes con resto tumoral en el lecho tiroideo 3,7 GBq (100 mCi). • En pacientes con metástasis linfonodular cervical solamente 4,44 GBq (120 mCi). Introducción 68 • En pacientes con resto tumoral en el lecho tiroideo y metástasis cervical, administrar 5,55 GBq (150 mCi). • En pacientes con metástasis pulmonares 5,55 GBq (150 mCi). • En pacientes con metástasis óseas 7,4 GBq (200 mCi). El beneficio adicional del tratamiento ablativo con 131I en el caso de CDT de bajo riesgo, una vez realizada la tiroidectomía total, no está claro. La ablación del tejido remanente con 131I se debería evitar en pacientes con bajo riesgo (estadio I), especialmente en los jóvenes con tumores primarios pequeños, sin compromiso ganglionar ni invasión extraganglional, y en aquellos con riesgo intermedio. Por el contrario, la ablación con radioyodo tiene indicación directa en los pacientes de mayor edad, con tumores grandes, con invasión ganglionar extensa y en subtipos histológicos de CDT de alto riesgo. No obstante se debe procurar usar las menores dosis posibles conservando la misma efectividad. En el seguimiento de los pacientes con CDT la gammagrafía del cuello con 131I juega un papel esencial. El escaneo gammagráfico de otras regiones como el tórax puede complementar otras técnicas de imagen y confirmar la sospecha de metástasis extracervical. La frecuencia de realización de la gammagrafía será cada seis meses los dos primeros años, con posterior indicación anual hasta los cinco años y en lo sucesivo cada dos años. 5.2.3 Hipertiroidismo La tirotoxicosis es una enfermedad relativamente común, especialmente en mujeres. La incidencia anual es del 0,5/103 en mujeres, 0,05/103 en hombres y la prevalencia es de un 0,3 %. Introducción 69 Su causa endógena más frecuente es el hipertiroidismo autoinmune, conocido como bocio tóxico difuso (BTD) o enfermedad de Graves (EG). Otras causas reconocidas son el hipertiroidismo nodular tóxico donde existe hiperfunción de uno o más nódulos tiroideos autónomos y las tiroiditis caracterizadas por inflamación, durante la que se liberan las hormonas tiroideas almacenadas. Los fármacos antitiroideos de síntesis (ATS), como el propiltiouracilo y el metimazol, se emplean como terapia inicial del hipertiroidismo, pero solo alcanzan bajas frecuencias de curación. El curso prolongado de la enfermedad lleva a la remisión del BTD solo en aproximadamente un tercio de los casos. Por otro lado, los ATS son incapaces de curar por sí solos el hipertiroidismo nodular tóxico, todo lo cual ha llevado al 131I a ocupar la primera línea de tratamiento en el hipertiroidismo y durante su recurrencia (BahnChair y col., 2011; Franklyn y col., 2012). El 131I tiene las ventajas de proporcionar una cura efectiva del hipertiroidismo, mediante un método fácil de administrar, que no requiere de hospitalización, con una reducción significativa del tamaño del bocio. Tiene indicación directa en los casos con intolerancia a ATS, sobre todo con agranulocitosis o disfunción hepática inducida por ATS y elevado riesgo quirúrgico. En cuanto a las desventajas, se reconocen la lenta inducción del eutiroidismo, la potencial aparición de hipotiroidismo permanente en más del 60 % de los casos, el probable empeoramiento de la oftalmopatía, y las necesidades de diferir el embarazo hasta 6 meses después de su administración, así como cumplir las indicaciones de protección contra la radiación (American Thyroid Association Task force on Radioiodine Safety y col., 2011). Las primeras publicaciones de tratamientos exitosos de hipertiroidismo con radioyodo fueron los trabajos presentados por Hamilton y Hertz en 1942. El Dr. Chapman trató el primer paciente usando solamente radioyodo sin yoduro de potasio el 18 de mayo de 1943 publicando sus Introducción 70 resultados en 1946. Desde ese tiempo hasta nuestros días el uso del 131I ha ido en aumento, siendo uno de los tratamientos más exitosos en el hipertiroidismo de Graves. Se ha puesto mucho esfuerzo en lograr el eutiroidismo del paciente utilizando la dosis más apropiada del radioyodo. Los protocolos usados incluyen dosis bajas repetidas de 2 mCi, dosis fijas de 5 o 10 mCi y dosis calculadas en base al tamaño de la tiroides y al porcentaje de captación de 131I (Means, 1948; Meier 2002). Hoy se defienden los protocolos con dosis fijas entre 10 y 15 mCi, por encima de los que las calculan según el volumen glandular a razón de 80 microcurios (µCi) por gramo de tejido tiroideo (Santos y col., 2012). ! 6. RADIOPROTECCIÓN La Protección Radiológica es una ciencia cuya finalidad es la protección de las personas y del medio ambiente frente a los riesgos ocasionados por el uso de las radiaciones naturales, ya sean procedentes de fuentes radiactivas o bien de generadores de radiaciones ionizantes. Los primeros acuerdos sobre protección radiológica fueron propuestos por un organismo internacional independiente no gubernamental, denominado entonces "Comisión Internacional de Protección contra los rayos X y el Radio", en 1928, posterior al segundo Congreso Internacional de Radiología. En el año 1950 se reestructuró esta Comisión y pasó a denominarse "Comisión Internacional de Protección Radiológica (ICRP)", nombre con el que se la conoce en la actualidad. Con el paso de los años, esta Comisión ha ido ampliando su campo de actuación a fin de tener en cuenta el creciente uso de las radiaciones ionizantes y también de las prácticas que comportan la generación de radiaciones ionizantes y de materiales radiactivos. Introducción 71 Actualmente está generalizada la existencia de normas de protección radiológica en la mayoría de los países, basándose en las recomendaciones dictadas por la ICRP. Ello permite un elevado nivel de homogeneidad en los criterios de protección radiológica reflejados en la legislación de la mayoría de países. Para conseguir cumplir el objetivo fundamental de la Protección Radiológica se establecen tres principios básicos (R.D. 815/2001): 1 Justificación: Toda actividad que pueda incrementar la exposición a radiaciones ionizantes debe generar el suficiente beneficio neto a los individuos expuestos o a la sociedad como para compensar el perjuicio debido a la exposición a la radiación. 2 Optimización: Para cualquier fuente de radiación, la dosis individual, el número de personas que puedan quedar expuestas, y la probabilidad de verse expuestas, deben mantenerse tan bajas como sea razonablemente posible, teniendo en cuenta consideraciones sociales y económicas (criterio “ALARA”: “As Low As Reasonably Achievable”). 3 Limitación de dosis: La exposición individual a la totalidad de las fuentes de radiación susceptibles de control ha de estar sujeta a límites en la dosis recibida. Los límites son distintos para el público y para los trabajadores profesionalmente expuestos. Una persona se considera profesionalmente expuesta si como consecuencia de su actividad laboral, está expuesta a radiaciones ionizantes con probabilidad de recibir 1/10 de los límites de dosis. El resto de las personas se consideran miembros del público. La limitación de los efectos provocados por las radiaciones ionizantes se consigue evitando las exposiciones no justificadas y manteniendo tan Introducción 72 bajas como sea posible las justificadas. La aplicación de estos principios constituye la base para establecer unas medidas de protección que deben asegurar un riesgo individual justificado por el beneficio obtenido y adicionalmente mantener unos niveles totales de exposición a las radiaciones lo más bajos posibles. La dosis de radiación recibida por un individuo al permanecer en las proximidades de un emisor o generador de radiaciones ionizantes depende de tres factores (Acosta y Cañete, 2007): 1. El tiempo de permanencia: cuanto mayor sea el tiempo de permanencia en las proximidades de una fuente de radiación ionizante, mayor será la radiación recibida. 2. La distancia entre la fuente y el individuo: la exposición a radiaciones ionizantes disminuye a razón del cuadrado de la distancia. 3. La materia interpuesta entre la fuente y el punto a proteger: el blindaje. La atenuación depende de la densidad, del espesor del material absorbente y de la energía de la radiación (Figura 12). Figura 12: Tipos de blindajes para atenuar los diferentes tipos de radiaciones. Mientras que las partículas alfa se detienen con una hoja de papel las partículas beta la atraviesan y se detendrían con acero, las partículas gamma con plomo y los neutrones con grandes espesores de hormigón o cemento. Introducción 73 En la Tabla 5 se muestran los valores de límites de dosis para público y trabajadores actualmente vigentes en España. Tabla 5: Límite de dosis para trabajadores expuestos y miembros del público. Límite de dosis efectiva y dosis equivalente en cristalino, piel y extremidades de los trabajadores profesionalmente expuestos y de los miembros del público. Además de la irradiación de las personas a causa de fuentes externas, el riesgo de las radiaciones se extiende de igual forma a las contaminaciones internas o a las incorporaciones de ciertos elementos radiactivos al organismo. La vía principal de incorporación al organismo de sustancias radiactivas son la inhalación de partículas o aerosoles y la ingestión, especialmente por el agua. También puede ser a través de vías directas como la piel o las heridas. El camino que toman en el organismo las sustancias radiactivas depende principalmente de su forma y comportamiento químico y sus consecuencias pueden resultar desde irrelevantes hasta mortales. Tras entrar en el organismo, las sustancias radiactivas sufren una fase de depósito cercano a la zona de incorporación desde la que se produce un proceso de difusión hacia los líquidos extracelulares como la sangre y la linfa. Los caminos prioritarios de esta absorción son la membrana pulmonar y el intestino delgado. Una vez en la sangre, se produce una distribución al conjunto del organismo en la que el Dosis%Efectiva Cristalino 150-mSV/año Piel 500-mSV/año Manos-y-pies 500-mSV/año Dosis%Equivalente 15-mSv/año 50-mSv/año 50-mSv/año LÍMITE%DE%DOSIS Trabajadores Público 50-mSv/año;-100-mSv-en-5-años 1-mSv/año Introducción 80 Figura 13: Sistema convencional de envejecimiento para el 131I procedente de los pacientes de cáncer de tiroides. Consta de varios tanques, unos de llenado y otros de almacenamiento para poder gestionar las orinas procedentes de los pacientes tratados con 131I. El periodo de envejecimiento puede llegar a ser de hasta 5 o 6 meses (Hospital La Paz, Madrid). 8. COMPOSICIÓN DE LA ORINA La orina es en su mayoría agua, un 95 %. Además está compuesta en un 2 % de sales minerales entre las que podemos encontrar cloruros, fosfatos, sulfatos y sales amoniacales y en un 3 % de sustancias orgánicas como ácido úrico, urea (una sustancia que se produce durante el metabolismo de las proteínas y que constituye nuestro principal producto de excreción), ácido hipúrico y creatinina. Puede contener también pequeñas cantidades de células y proteínas, entre ellas hormonas. Nuestro organismo elimina 1,5 litros de orina al día aproximadamente (Rose y col., 2015). 8.1 Formación de la orina El proceso más importante que ocurre en el riñón es la formación de la orina (Figura 14), que comienza cuando la arteria renal entra en el riñón Introducción 81 por la pelvis renal. Su sangre lleva las sustancias de desecho que recoge por el cuerpo. Posteriormente la arteria se ramifica y se dirige hacia la zona de la corteza renal. Allí da lugar a multitud de glomérulos, que son una especie de «grumos» formados por capilares. Parte del plasma sanguíneo sale del glomérulo y penetra en la nefrona. El plasma va recorriendo todos los túbulos que forman la nefrona, a fin de que las sustancias útiles que han pasado a su interior sean devueltas a la sangre. Las sustancias de desecho, en cambio, quedan en el interior de la nefrona y dan lugar a la orina. La orina de cada nefrona llega al túbulo colector y se dirige a la pelvis renal, de donde sale a través del uréter hacia la vejiga y hacia el exterior. El riñón es capaz de controlar la concentración de la orina y de este modo regula la concentración de los líquidos internos. Cuando el organismo está bien hidratado, la orina que se produce es bastante diluida y contiene mucha agua. En cambio, cuando el organismo dispone de poca agua, la orina está muy concentrada, pues la nefrona devuelve a la sangre buena parte del agua que entra en su interior, para no perderla. Glomérulo( FR( R( R( R( R( R( S( S( S( S( FFILTRACIÓN( REABSORCIÓN( SECRECIÓN( Introducción 82 Figura 14: Formación de la orina. La sangre llega hasta las nefronas donde se produce el proceso de formación de la orina, que consta de tres etapas: filtración, reabsorción tubular y secreción tubular. 9. EXTRACCIÓN EN FASE SÓLIDA (SPE) Las biomoléculas presentan una serie de propiedades físicas (tamaño, estructura y carga, entre otras), químicas (presencia de determinados grupos funcionales) y biológicas (capacidad de unirse específicamente a ligandos) que se emplean habitualmente para aislarlas del resto de las presentes en una muestra. Una de las herramientas más útiles para aislar un compuesto químico de una mezcla es la extracción en fase sólida (Solid-Phase Extraction, SPE). La SPE es una técnica de extracción basada en la partición selectiva de uno o más compuestos entre dos fases, una de las cuales es un material adsorbente sólido (Fritz, 1999). La segunda fase es casi siempre un líquido, aunque también puede ser una emulsión, un gas o un fluido supercrítico. El objetivo principal de la SPE es la retención selectiva de uno o varios componentes de una mezcla y la consiguiente eliminación de la matriz interferente. La separación depende fundamentalmente de la elección del sólido adsorbente (fase estacionaria) y de los disolventes empleados en el proceso. Después de considerar la naturaleza química de los componentes de la muestra y del disolvente en el que se encuentran, se debe elegir un adsorbente sólido de actividad y tamaño de partícula adecuado. Los beneficios reales de la SPE se logran cuando la fase estacionaria se encuentra eficientemente empaquetada en un cartucho o columna, formando un lecho uniforme que permita una distribución de flujo adecuado. El lecho cromatográfico debe ser homogéneo y estar libre de huecos o canales para asegurar la eficiencia del contacto con la muestra. Si fuera Introducción 83 necesario, se puede emplear un disolvente adecuado para equilibrar y limpiar el material. A continuación, la mezcla a separar se introduce en el cartucho por gravedad, por presión positiva o por vacío, a una velocidad de flujo controlada. Al hacer pasar la mezcla a través de este lecho, la SPE se convierte en una forma de cromatografía en columna que sigue los principios de la cromatografía líquida (Wells, 2003). La naturaleza y las propiedades de la fase estacionaria son muy importantes para la retención efectiva de las especies de interés, por lo que la elección cuidadosa del material adsorbente es fundamental en el desarrollo de la metodología SPE. En la práctica, los principales requisitos que debe cumplir la fase estacionaria son: (1) la posibilidad de extraer selectiva y cuantitativamente el compuesto de interés en un amplio rango de pH, (2) alta capacidad de retención, (3) regenerabilidad y (4) fácil accesibilidad del analito a los sitios de unión. Las dificultades en la técnica SPE surgen principalmente de la elección inadecuada de la fase estacionaria, del pobre empaquetamiento del adsorbente en la columna, del empleo de una cantidad de fase sólida insuficiente para el tamaño de la muestra y de la utilización de velocidades de flujo excesivas, que no permiten la interacción entre los componentes de la muestra y el relleno. ! Por otro lado, las ventajas de la extracción en fase sólida frente a otras técnicas de procesado de muestras son: • Bajo coste debido al escaso consumo de disolventes y al empleo de un aparataje mínimo. • Alta recuperación de la muestra. Introducción 84 • Protocolo rápido con pocos pasos a realizar. • Procedimiento seguro que minimiza la exposición a posibles compuestos tóxicos y que evita el uso de material de cristal. • Reducción de la degradación de muestras lábiles. 9.1 Protocolo de la técnica SPE El proceso de extracción en fase sólida consta de varias etapas. En primer lugar es necesario trasvasar una pequeña cantidad del material sorbente sólido a una columna o a un cartucho, y a continuación se acondiciona el relleno con el disolvente adecuado. Tras la carga de la muestra en el cartucho y la consiguiente fijación selectiva de los analitos sobre la fase estacionaria, se suele llevar a cabo un proceso de lavado para eliminar aquellos compuestos interferentes que hayan podido quedar retenidos de forma inespecífica en el lecho. Finalmente, los analitos pueden ser desorbidos (eluidos) si fuera necesario para la aplicación. La siguiente sección describe con más detalle los pasos que deben realizarse en los protocolos de extracción en fase sólida (Wells, 2000). Hay ciertas aplicaciones en las que algunos de los pasos descritos aquí pueden omitirse, con lo que el procedimiento se simplificaría: 1Pretratamiento de la muestra La muestra a procesar se encuentra en estado sólido en muchas ocasiones. En estos casos, el primer paso consiste en la homogeneización o en la disolución del sólido y posterior extracción de los componentes en un disolvente adecuado. Asimismo, puede ser necesario el ajuste del pH de la muestra para controlar la retención de los compuestos sobre la fase sólida. Introducción 85 2Acondicionamiento del cartucho Suele ser recomendable acondicionar el sorbente SPE antes de su uso siguiendo los procedimientos marcados por el fabricante o empleando el disolvente en el que se encuentra la muestra (en el caso de muestras acuosas, agua). El acondicionamiento con disolventes orgánicos es necesario para obtener resultados reproducibles en el caso de sorbentes de fase reversa. Sin este paso, los disolventes acuosos no pueden penetrar los poros del material y humedecer su superficie, con lo que solo una pequeña fracción de la superficie está disponible para interaccionar con el analito. El acondicionamiento completo de un cartucho de fase reversa incluye un paso de solvatación con un disolvente orgánico y otro paso de equilibrado con agua o con una disolución acuosa tampón. Este proceso puede omitirse en otros sorbentes si no se observa variación en la retención del componente de interés sobre la fase estacionaria acondicionada o sin acondicionar. 3Carga de la muestra sobre el cartucho SPE La cantidad de material contenido en una columna SPE debe ser capaz de retener cuantitativamente los componentes de interés existentes en la muestra aplicada. Asimismo, se debe aplicar un flujo de paso de la muestra a través de la columna lo suficientemente lento para que permita la interacción entre los analitos y la fase sólida. La carga de la muestra generalmente se realiza a flujos menores de 10 ml/min, aunque en aplicaciones en las que hay intercambio iónico, se recomiendan flujos menores (1-2 ml/min). 4Elución de los analitos Si fuera necesario para la aplicación deseada, los componentes de interés que quedan retenidos en el cartucho SPE pueden recuperarse finalmente haciendo pasar por la columna un disolvente de mayor fuerza Introducción 86 eluotrópica. En este caso, el volumen y el flujo empleado en la elución deben controlarse de manera precisa para poder obtener resultados reproducibles. 9.2 Tipos de retención en la extracción por fase solida Las interacciones entre la fase estacionaria y los componentes de una muestra pueden ser de tres tipos: iónicas, apolares y polares (Fritz, 1999). 9.2.1 Intercambio iónico Los compuestos iónicos están formados por iones cargados positivamente (cationes) e iones cargados negativamente (aniones). Dichos iones están unidos entre sí principalmente por las fuerzas electroestáticas generadas por la atracción entre la carga negativa de los aniones y la carga positiva de los cationes (enlace iónico). La solubilidad de los compuestos iónicos es mayor en disolventes polares, como por ejemplo el agua. Cuando los compuestos iónicos están disueltos, los iones se disocian y se dispersan uniformemente en la fase líquida. Además, tanto aniones como cationes están solvatados por moléculas de disolvente. Los cationes son atraídos hacia los átomos de oxígeno del agua, mientras que los aniones lo son por los átomos de hidrógeno (Helfferich, 1962; Manahan, 2007), como se ve en la Figura 15. Catión en disolución Anión en disolución Introducción 87 Figura 15: Iones en disolución. Los iones de los compuestos iónicos (aniones y cationes) están rodeados por moléculas de agua cuando se encuentran disueltos en medio acuoso. El intercambio iónico es un fenómeno que implica el intercambio reversible de iones presentes en una disolución con los contraiones lábiles del material sólido intercambiador. Un intercambiador iónico se define como un material sólido que contiene posiciones fijas cargadas positiva o negativamente, las cuales están neutralizadas por los correspondientes contraiones. Los contraiones son iones lábiles y en una disolución electrolítica pueden intercambiarse por una cantidad estequiométricamente equivalente de iones de carga de igual signo (Lucy y Hatsis, 2004). Una reacción de intercambio catiónico se puede representar de la siguiente manera: R-A+ + B+ ⇄ R-B+ + A+ Mientras que una reacción de intercambio aniónico se representa de la forma: R-C- + D- ⇄ R-D- + CEn ambos procesos el intercambiador iónico sólido (R) contiene un ion lábil, A+ o C-, que al entrar en contacto con la disolución es intercambiado por el ion presente en la disolución, B+ o Drespectivamente. Salvo excepciones, el proceso de intercambio iónico es reversible. Así, el intercambiador puede regenerarse si se pone en contacto con una disolución que contenga el ion inicial en exceso. El intercambio iónico consiste en una redistribución de los iones lábiles entre el líquido presente en los poros del intercambiador y la disolución externa, por lo que no hay un cambio apreciable en la estructura del intercambiador. Por tanto, el intercambio iónico no deja de ser un proceso de difusión de especies que depende de la movilidad de los iones Introducción 88 lábiles y no hay una verdadera reacción química, lo que explica, por otra parte, la baja energía derivada del proceso (menos de 2 kcal/mol). La estructura de los intercambiadores iónicos consiste en un polímero en el cual un grupo funcional iónico ha sido inmovilizado de manera permanente. Este ion no se puede quitar o reemplazar, pertenece a la estructura de la resina. Para mantener la neutralidad eléctrica de la resina, cada uno de estos iones fijos está neutralizado por un contraion de carga opuesta. Este contraion desplazable puede entrar o salir de la resina. Existen numerosos materiales resinosos o poliméricos utilizados en la elaboración de dichas fases estacionarias, así como distintos grupos funcionales que proveen propiedades de intercambio iónico (Perez y col., 2006). Sin embargo, el principio fundamental es el mismo: la fase estacionaria de intercambio iónico consta de una estructura porosa (generalmente, cadenas de polímeros entrelazadas) que contiene cargas fijas, neutralizadas con cargas opuestas móviles. La función de las cargas fijas es repeler iones de carga similar mientras que la fase estacionaria permanece permeable a iones de carga opuesta. Las fases estacionarias en la cromatografía de intercambio iónico se pueden dividir en aniónicas y catiónicas, las cuales contienen grupos funcionales con carga positiva y negativa, respectivamente. Una vez que la fase estacionaria de intercambio aniónico se encuentra en contacto con la muestra, los aniones desplazables que ésta contiene pueden ser reemplazados por aniones presentes en la muestra (Choi, 2002). La parte catiónica de la fase estacionaria, por otro lado, impide el intercambio de las especies positivamente cargadas de la muestra. Es así como las fases estacionarias aniónicas permiten el paso de aniones a la vez que obstaculizan el intercambio de cationes. Los grupos funcionales fijos más frecuentes en los intercambiadores aniónicos son los compuestos de Introducción 89 amonio cuaternario y las aminas terciarias: -CH2N(CH3)3+, -NH3+, -NH2R+ (Nevárez y Elizabeth, 2009). Las resinas de intercambio catiónico operan de igual forma, pero al tener cationes móviles y aniones fijos, ésta permite el intercambio de especies con carga positiva. Los grupos funcionales de intercambio catiónico más comunes son el grupo sulfonato (Shin y col., 2010) y el grupo carboxilato (CIDI, 1999): R-SO3y R-COO-. Estos grupos funcionales con carga negativa deben estar unidos a contraiones de carga positiva que sean fácilmente desplazados por los cationes de interés existentes en la muestra a purificar. Sin embargo, los aniones de la muestra y de la fase móvil, así como las moléculas de agua no interaccionan con la fase estacionaria. La eliminación selectiva de haluros de una muestra puede realizarse mediante la precipitación de estos aniones con los contraiones de un cartucho de intercambio catiónico (Razpotnik y col, 2003). Por ejemplo, si se hace pasar una disolución que contenga haluros por un cartucho de intercambio catiónico en el que el contraion es el catión plata (Ag+), se producen los siguientes equilibrios: M+m + R-Ag+r ⇄ R-M+r + Ag+m Ag+ + X- ⇄ AgX(s) Los cationes de la mezcla (M+m) desplazan al catión de plata, que está débilmente unido a la resina (Ag+r). La plata liberada se combina inmediatamente con los aniones haluro de la muestra para formar un precipitado. Los aniones que forman sales insolubles con la plata se eliminan cuantitativamente de esta manera, como por ejemplo el cloruro, el bromuro y especialmente el yoduro. Debido a la rápida formación de hidróxido de plata en condiciones básicas, el pH de las muestras debe estar por debajo de 8 para una eliminación efectiva de los haluros. Introducción 96 de grupos polares o iónicos, que pueden enmascarar el carácter apolar del esqueleto carbonado. Adsorbentes típicos con un pronunciado carácter apolar son las sílices modificadas C18 (-C18H37) y C8 (-C8H17). Estas resinas muestran, no obstante, una baja selectividad, debido a que sus grupos funcionales, los sustituyentes alquilo, pueden interaccionar con casi todos los analitos apolares. En general, los compuestos apolares presentes en una disolución polar son fácilmente adsorbidos en adsorbentes apolares y eluidos con disolventes apolares. 9.3 Filtración de partículas procedentes de muestras biológicas Las muestras de procedencia biológica, como por ejemplo plasma u orina, contienen partículas insolubles que deben ser filtradas antes de ser sometidas a una extracción en fase sólida (Mulder, 1991). Este proceso de filtración se realiza para evitar la colmatación de los cartuchos de separación. La filtración de partículas se define como el proceso de separación de sólidos de un medio acuoso gracias al paso de éste por un medio mecánico poroso, también llamado filtro o tamiz. El tamaño de las partículas a separar es de entre 1 y 100 micras y tiene una amplia gama de aplicaciones tanto a nivel analítico en el laboratorio como a nivel de grandes líneas de producción. La elección del tipo de filtro así como el tamaño del mismo depende de la sustancia a filtrar y del tamaño de partícula que se quiera retener. Por su parte, la microfiltración es el proceso de extracción de partículas (0,025-10 micras) de los fluidos a través de un medio microporoso como un filtro de membrana. Aunque las micropartículas pueden extraerse con materiales de profundidad o no membranosos, un filtro de membrana Introducción 97 con tamaño de poro definido con precisión puede asegurar la retención cuantitativa. Los filtros de membrana pueden utilizarse para filtración final o prefiltración, mientras que un filtro de profundidad se utiliza generalmente para aplicaciones de clarificación donde no se requiere una retención cuantitativa o como prefiltro para prolongar la duración de una membrana. Los filtros de profundidad y de membrana ofrecen ciertas ventajas y limitaciones. Pueden complementarse entre sí cuando se usan ambos tipos de filtro en un sistema de microfiltración o dispositivo fabricado. Las diferentes resinas comerciales empleadas en los filtros, aparte de por sus capacidades de resolución, se diferencian por su naturaleza química. Así, existen resinas de origen natural de polisacáridos o dextranos (por ejemplo Sephadex), de origen sintético (por ejemplo Biogel P con geles de poliacrilamida), y de tipo mixto, como el Sephacryl (dextranos entrecruzados con poliacrilamida). ! RESUMEN Y JUSTIFICACIÓN ! Resumen y Justificación 101 Las sustancias radiactivas han sido empleadas en medicina desde principios del siglo XX. Actualmente los usos médicos de las radiaciones ionizantes constituyen la mayor fuente de exposición por radiaciones de origen artificial en la población y su uso sigue aumentando. La Medicina Nuclear ha resurgido como especialidad diagnóstica tras un periodo de incertidumbre en el que paulatinamente muchas exploraciones con radiofármacos han sido sustituidas por técnicas de otras disciplinas de Imagen sin la contrapartida de la exposición a radiaciones ionizantes. Gracias a técnicas como la PET (Positron Emission Tomography) la Medicina Nuclear no solo ha invertido esta tendencia sino que ha cobrado un protagonismo que la ha situado casi al nivel de técnicas de imagen consagradas de la Radiología. Por su parte, se ha mantenido desde sus orígenes como técnica de elección y en plena vigencia en ciertos procedimientos de terapia, gracias a sus excelentes resultados. De todos los procedimientos terapéuticos usados en Medicina Nuclear, los tratamientos con radioyodo constituyen la mayor fuente de exposición para el personal sanitario y para miembros del público. La terapia con yodo radiactivo continúa siendo el tratamiento con radiofármacos más importante en cuanto a su frecuencia de uso y eficacia en los resultados. El yodo 131 (131I) se emplea principalmente en el tratamiento de pacientes con enfermedades de tiroides (benignas como el hipertiroidismo o malignas como el cáncer diferenciado de tiroides, CDT), pero también se puede utilizar en el tratamiento de otros tumores como los neuroendocrinos tratados con MIBG-131I (Vöö y col., 2011) o tumores hepáticos tratados con 131I-lipiodol (Risse y col., 2000).La administración se realiza habitualmente por vía oral, en forma de cápsulas o forma líquida, o bien vía endovenosa. El yodo, presentado en forma de NaI, se absorbe en el tracto gastrointestinal, pasa al torrente sanguíneo y es parcialmente atrapado y organificado en el tejido tiroideo funcional, eliminándose el resto con las excretas, sudor, saliva, Resumen y Justificación ! 102 etc., aunque es la orina la vía fundamental de eliminación durante las primeras 48-72 horas (Driver y col., 2001; Willegaignon y col., 2006). El periodo de semidesintegración del 131I es de unos 8 días, lo que significa que la mitad de la cantidad de yodo radiactivo inicial se desintegra en un plazo de 8 días. El principal producto de desintegración es el 131Xe, que desaparece rápidamente del organismo. Las células tiroideas dañadas por acción de la radiación pierden su capacidad de transformar el yodo, que se envía entonces a la corriente sanguínea y se elimina. De este modo, el yodo radiactivo desaparece del organismo en un plazo razonablemente corto por desintegración radiactiva o excreción metabólica, especialmente la orina. Durante el periodo en el que el yodo radiactivo permanece en el organismo, irradia al tejido tiroideo, dañando irreversiblemente a todas las células tumorales, en el caso de cáncer de tiroides, o una cantidad controlada de células sanas en el supuesto de una enfermedad benigna de tiroides. El 131I emite radiación beta y gamma. Su efecto terapéutico se debe a la radiación beta, mientras que la radiación gamma, con una energía relativamente elevada (364 keV), se emplea con fines diagnósticos para rastreos en el seguimiento de la enfermedad. Por esta misma razón es también una intensa fuente de radiación que puede afectar a las personas que están cerca del paciente. Consecuentemente es necesario tomar medidas de protección radiológica en torno al paciente tratado, ya sean miembros del público o trabajadores profesionalmente expuestos.  Aquellos centros donde se realizan actualmente tratamientos terapéuticos con 131I para CDT y por tanto donde se administran altas cantidades de este elemento radiactivo, deben contar con los medios correspondientes de seguridad para dicho procedimiento. El conjunto de estos medios lo forman por un lado las habitaciones adaptadas para el Resumen y Justificación 103 ingreso del paciente donde se instala un urinario especial, una sala donde se instala una serie de depósitos de gran volumen para recoger las orinas radiactivas y la correspondiente conexión entre ellas para el trasvase de este delicado residuo. Las habitaciones para hospitalización de estos pacientes suelen estar integradas en los centros junto a las habitaciones convencionales y por tanto deberán tener los blindajes estructurales necesarios para asegurar que no se superen los límites de dosis legalmente establecidos para los trabajadores expuestos de la instalación o personas del público que puedan situarse en las diferentes zonas anexas. Deben disponer además de cierto equipamiento de seguridad como mamparas plomadas, sondas de radiación ambiental o contenedores blindados de residuos. Como norma habitual, un paciente es dado de alta cuando la tasa de dosis a 1 m de distancia es inferior a 30-60 µSv/h, que es aproximadamente el valor correspondiente a una actividad administrada de 800 MBq (21,6 mCi). Se tendrán en cuenta las restricciones de dosis propuestas por “Safety Reports Series” no 63 de IAEA. Esta recomendación se corresponde bastante bien con la comentada anteriormente del grupo Europeo HERCA11 (2011): “Heads of European Radiologiocal Protection Competent Authorities”. Aun así, no es la radiación que emite el paciente el principal problema de los tratamientos de terapia metabólica, sino el control y gestión de los restos de 131I presentes en sus orinas. La actividad de yodo radiactivo presente en la orina del paciente puede representar hasta el 75 % de la cantidad total administrada. El tiempo durante el cual el paciente permanece ingresado (3 a 4 días) depende de la dosis administrada (30-50 mCi a 200 mCi; Bal y col., 2004), de la función renal del paciente y del procedimiento de alta establecido por el servicio de Resumen y Justificación ! 104 Protección Radiológica del centro sanitario. Como referencia, si se vertiera directamente a la red sanitaria la orina del paciente, su concentración de 131I superaría en un factor 107 la establecida legalmente. Este exhaustivo control sobre el radioyodo se realiza principalmente en el ámbito hospitalario, pero se extiende fuera de él cuando transformado en un residuo (orinas principalmente) aparece en la red de saneamiento de las ciudades procedente de otras actividades sanitarias no controladas, como las pruebas diagnósticas o las terapias de carácter ambulatorio. Los límites de dosis establecidos para el público por parte de los grupos de trabajo de los organismos internacionales (1 mSv/año), tratan de estimar de forma conservadora la dosis total recibida por este colectivo desde las diferentes fuentes de exposición, entre las que se reconoce a la actividad médica como la contribución fundamental. De este límite anual de 1 mSv, se calcula que más del 70 % correspondería a estos procedimientos médicos cuyos residuos son vertidos directamente a la red pública sin tratamiento o control previos (Chapel y col., 2002). De todas las actuaciones médicas que forman parte de este grupo, es la terapia metabólica para el tratamiento del hipertiroidismo con 131I el más significativo de sus contribuyentes. No lo es en valor absoluto porque este puesto lo ocupa el 99mTc empleado masivamente para diagnóstico, pero sí cuando se pondera por el número de aplicaciones por año. Para el tratamiento de hipertiroidismo, el rango de actividad administrada oscila entre los 5 y 21,6 mCi de 131I. A diferencia de lo que ocurre en el CDT, el paso a orina en estos pacientes es solo del orden del 25 % del total administrado. El único sistema de gestión de orinas radiactivas conocido y empleado en el entorno hospitalario está basado en el envejecimiento de estas excretas en tanques de almacenamiento de varios metros cúbicos instalados en grandes salas fuertemente blindadas y situadas en zonas Resumen y Justificación 105 restringidas del hospital. Las orinas se almacenan por periodos de 3 a 5 meses hasta que sus valores de concentración son compatibles con los valores establecidos en la normativa vigente para este radionúclido. Este sistema de gestión, como se ha comentado anteriormente, es robusto pero poco eficiente desde el punto de vista de la protección radiológica y además cuenta con ciertos inconvenientes. Entre los más importantes: 1. Las canalizaciones entre la habitación de ingreso y la sala de depósitos, a través de las cuales pasan las orinas radiactivas desde el urinario hasta los tanques. 2. El espacio necesario y la dificultad de instalación en centros ya construidos. 3. El almacenamiento de volúmenes enormes de residuos radiactivos de alta radiotoxicidad. 4. La dificultad de gestión de un residuo de carácter líquido. 5. La imposibilidad para gestionar los residuos procedentes de diagnóstico o terapias ambulatorias. 6. La falta de certeza de que toda la orina de cada tratamiento haya sido recogida correctamente en el urinario separador. De todos los razonamientos comentados en este apartado y por los criterios de radioprotección expuestos anteriormente en este documento en relación a los desconocidos efectos de la radiación a dosis bajas, parece razonable buscar métodos más eficientes para el control de los residuos radiactivos, especialmente los de origen médico. Si estos sistemas fueran tan seguros radiológicamente como los empleados hasta ahora y además más económicos y eficientes, su uso podría generalizarse a otras ! ! ! ! MATERIALES Y MÉTODOS ! ! Materiales y Métodos 115 1. Muestras de pacientes Tras informar del objetivo de nuestro estudio y solicitar a los pacientes su colaboración, se obtuvieron excretas radiactivas procedentes de 5 pacientes tratados con 131I para cáncer de tiroides de los siguientes hospitales: Clínica Ruber Internacional de Madrid, hospital La Paz de Madrid, hospital Carlos Haya de Málaga y hospital Modelo de La Coruña. Las muestras recogidas de los pacientes fueron aleatorias y sin conocimiento de su enfermedad ni historial clínico, sin poder valorar a priori cuál era la forma química o cantidad de 131I presente en la orina. La recogida de las muestras de orina no fue homogénea respecto al momento de la administración de la dosis al paciente y por tanto a la concentración de 131I en la orina, aunque se trató de obtener buena parte de ellas durante las primeras 12 horas después de la administración de la cápsula de 131I (3 de los 5 casos) para conseguir las máximas concentraciones de actividad. La concentración de 131I en las muestras empleadas varió entre los 100 µCi/ml y los 15 µCi/ml. Todas las muestras que fueron medidas en los experimentos finales mediante espectrometría gamma con detector de germanio (HPGe) fueron necesariamente diluidas para evitar efectos de saturación en el dispositivo y obtener espectros con un menor tiempo muerto en la adquisición. En todas las muestras analizadas con los diferentes activímetros, esto es, muestra inicial de orina, cartucho de extracción y muestra de orina tratada, se tuvo en consideración el efecto del factor de geometría empleando elementos de contención para ellas de idéntica forma y volumen. En el caso de las medidas realizadas mediante HPGe, se requiere una exigente calibración en energías y eficiencias para garantizar la fiabilidad de los resultados obtenidos. En el apartado 5 se detalla el procedimiento seguido para las calibraciones en energías y eficiencias. Materiales y Métodos ! 116 2. Medida de la actividad retenida en los diferentes materiales de retención La medida de la actividad de 131I presente en las diferentes muestras tratadas, se hizo llenando con 5 ml de orina radiactiva una jeringa de 5 ml (BD Emerald) y haciéndola pasar a un flujo controlado de 2 ml/min de forma manual. La orina resultante del proceso de extracción fue igualmente recogida en una jeringa de 5 ml. El cartucho de extracción tiene un volumen y dimensiones similares a una jeringa de 5 ml. Todas las muestras fueron colocadas de forma reproducible en el pozo del activímetro gracias al portamuestras de metacrilato. Como se refleja en las tablas posteriores, la actividad inicial de la muestra se obtiene del valor de la jeringa con los 5 ml de orina radiactiva menos el valor de los restos de esa misma jeringa una vez pasado todo su volumen por la columna. Igualmente se registra y se resta para cada medida el fondo radiactivo de la instalación leído por el activímetro en unidades de µCi. Tras el paso de los 5 ml de la muestra de orina, se realizó el secado del cartucho pasando al menos 20 ml de aire. El porcentaje de retención se calculó en unos casos en base a la actividad no retenida teniendo en cuenta el fondo de la instalación radiactiva (para calcular la eficiencia de extracción de dicho material) y en otros a la actividad fijada en el material (para calcular la actividad retenida en cada material en el caso de haber pasado la muestra por un conjunto de materiales). Los activímetros o calibradores de dosis se emplean en los servicios de Medicina Nuclear para medir con la exactitud y precisión necesarias la cantidad de actividad de un determinado radioelemento presente en el radiofármaco que se va a administrar a un paciente. El RD 1841/97 que regula los criterios de calidad en Medicina Nuclear establece los límites y Materiales y Métodos 117 parámetros a controlar de estos equipos de medida de la radiación cuyo estado de conservación y mantenimiento son críticos para la seguridad de los pacientes. Es importante destacar que si bien son equipos extraordinariamente fiables, exactos y precisos en la medida de actividad suministrada a los pacientes en los Servicios de Medicina Nuclear no disponen del límite de cuantificación necesario para valorar las trazas de algunas de las muestras medidas en este trabajo. Por esta razón la determinación de actividad en la muestras tras el paso por los dispositivos de retención se ha realizado mediante análisis de espectrometría gamma con detector de germanio que nos ha permitido obtener valores de AMD (actividad mínima detectable) del orden de Bq/l. Los activímetros empleados fueron los siguientes: 1. H. Modelo (Coruña): Curimentor de PTW. 2. H. Ruber Internacional (Madrid) : CRC15 de Capintec. 3. H. La Paz (Madrid): Atomlab 500 de Biodex. Todos estos activímetros cuentan con sus correspondientes certificados de calibración en vigor conforme a los programas de verificación y calibración de los respectivos centros hospitalarios. Las muestras procedentes del hospital Carlos Haya y hospital de La Paz se midieron en un equipo de espectrometría gamma con detector de germanio (HPGe) perteneciente al Servicio de Instalación Radiactiva de la Universidad de Málaga en los Servicios Centrales de Apoyo a la Investigación (SCAI). Sus características y especificaciones se muestran más adelante. Materiales y Métodos ! 118 3. Cartuchos de extracción en fase sólida ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Figura 17: Presentación comercial de los diferentes cartuchos de extracción en fase sólida. De izquierda a derecha PS-HCO3Cfx, ALUMINA N, C18, CM, MAX, IC-Ag, 4CR y una jeringa de 5 ml para mostrar que la geometría del 4CR es muy parecida a la jeringa de 5 ml. En la Tabla 7 se resumen las características principales y mecanismos físico-químicos por los que actúan los materiales que componen los cartuchos de retención empleados en este trabajo (Figura 17). -PS-H+ (Macherey-Nagel): Retención por intercambio iónico. Resina de intercambio catiónico basada en un copolímero de poliestireno/divinilbenceno funcionalizado con grupos ácido sulfónico y con H+ como contraión desplazable. -PS-HCO3- (Macherey-Nagel): Retención por intercambio iónico. Resina de intercambio aniónico basada en un copolímero de poliestireno/divinilbenceno funcionalizado con grupos amonio cuaternario y con HCO3como contraión desplazable. -ALOX N (Macherey-Nagel): Retención por polaridad. Cartucho de óxido de aluminio (Al2O3) con una química de superficie neutra. La superficie de óxido de aluminio proporciona una superficie extremadamente polar para la retención de moléculas. Materiales y Métodos 119 - HR-P (Macherey-Nagel): Retención por polaridad. Resina de adsorción porosa basada en poliestireno/divinilbenceno. Retención de moléculas de baja polaridad. - PS-HCO3Cfx (Macherey-Nagel): Retención por intercambio iónico. Resina de intercambio aniónico basada en un copolímero de poliestireno/divinilbenceno funcionalizado con grupos amonio cuaternario y con HCO3como contraión desplazable. - ALUMINA N (Waters): Resina basada en óxido de aluminio con una química de superficie neutra. La superficie de óxido de aluminio proporciona una superficie extremadamente polar para la retención de moléculas. - C18 (Waters): Fase con una fuerte hidrofobicidad basada en sílice (SiO2) modificada con grupos octadecilo. El grupo funcional octadecilo consiste en una cadena lineal de 18 carbonos (C18, -C18H37) y es utilizado para adsorber moléculas de hidrofobicidad incluso débil a partir de soluciones acuosas. Similar en comportamiento a las columnas de HPLC (High Performance Liquid Chromatography) de fase reversa. - Accell CM (Waters): Resina que contiene una base de sílice, hidrófila, débil intercambiador de cationes con tamaño de poro grande (300 Å). Extracción de moléculas catiónicas en disoluciones acuosas y no acuosas. El tamaño de poro grande hace que sea ideal para el aislamiento de proteínas catiónicas. El contra-ion desplazable del material es sodio (Na+). - QMA (Waters): Resina que contienen una base de sílice, hidrófila, fuerte intercambiador aniónico con un gran tamaño de poro (300 Å). Extracción de moléculas aniónicas en soluciones acuosas y no acuosas. El tamaño de poro grande es idóneo para el aislamiento de moléculas grandes, como por ejemplo proteínas aniónicas (inmunoglobulinas y enzimas). El contra-ion desplazable de la resina es cloruro (Cl-). Materiales y Métodos ! 120 - Oasis MAX (Waters): Sorbente polimérico que funciona en modo mixto de fase reversa e intercambio aniónico para ácidos. Alta selectividad para compuestos ácidos. - IC-Ag (Alltech): Resina basada en un copolímero de poliestireno/divinilbenceno funcionalizado con grupos ácido sulfónico y con Ag+. El catión de plata interacciona con haluros precipitando en forma de sal y quedando retenido en el material. - 4CR (Macherey-Nagel): Combinación de cuatro materiales descritos anteriormente: PS-H+, PS-HCO3-, ALOX N y HR-P. - PROTOTIPO: Combinación de los sorbentes PS-HCO3- (960 mg) e IC-Ag (300 mg) y prefiltro de filtrina. Cartuchos*de* extracción*en* fase*sólida Mecanismo*retención Fase*estacionaria Cantidad** (mg) Capacidad*de* intercambio* (µeq/gram) Tamaño* partícula* (µm) Tamaño*de* poro*(Å) PSDH + Intercambio,catiónico:, H +, de,contraión, desplazable poliestireno/divinilbenceno 920 3300 80 100 CM Intercambio,catiónico:, Na+,de,contraión, desplazable sílice,funcionalizado 130 370 37C55, 300 PSDHCO3 D Intercambio,aniónico:, HCO3C,de,contraión, desplazable poliestireno/divinilbenceno 920 760 92 100 PSDHCO3 D Cfx Intercambio,aniónico:, HCO3C,de,contraión, desplazable poliestireno/divinilbenceno 45 710 74 100 QMA Intercambio,aniónico:,ClC, de,contraión, desplazable sílice,funcionalizado 130 230 37C55, 300 MAX Mixto:,intercambio, aniónico,y,fase,reversa CoCpolimero 60 200 30 80 ALOX*N Retención,por,polaridad óxido,de,aluminio 1500 C 84 90 Alúmina*N Retención,por,polaridad Alumina 280 C 50C300, 120 HRDP Fase,reversa poliestireno/divinilbenceno 680 311 90 60 C18 Fase,reversa sílice,modificada,con,grupos, octadecilo 360 C 55C105, 125 ICDAg Precipitación poliestireno/divinilbencenoC, Ag 2000 50 Materiales y Métodos 121 Tabla 7: Descripción de los diferentes materiales de extracción en fase sólida. En la tabla se muestran las principales propiedades físico-químicas de los materiales de retención. Por recomendación del fabricante, buena parte de los cartuchos empleados son sometidos a un proceso de acondicionamiento antes de su utilización. Acondicionarlos expone los grupos de interacción para aumentar su eficiencia de retención. En este caso se acondicionaron con etanol y con una mezcla de etanol-agua (10 % - 90 %). Además, se hidrataron algunos materiales (IC-Ag y prototipo) con 5 ml de agua de alta pureza (Romil) para eliminar posibles impurezas y compactar el material de retención. El proceso de hinchamiento también favorece la permeabilidad de iones en la matriz de la resina y mejora la accesibilidad a los grupos funcionales (Grágeda y Grágeda, 2006). Los materiales de retención dentro de un cartucho se separan entre sí y se mantienen compactados mediante el uso de discos de polietileno o “frits” con un tamaño de poro acorde al tamaño de la partícula que compone el material sorbente. 4. Materiales de retención de sedimentos de las excretas. Prefiltros !Los prefiltros empleados para retener las partículas más grandes presentes en la orina son realmente filtros de profundidad cuyos materiales de fabricación y propiedades mecánicas les hacen más resistentes a la creación de una torta incompresible formada por los materiales de mayor tamaño de la orina sobre la superficie del sorbente cuya formación provocaría un efecto de colmatación inmediato del filtro. Durante los experimentos se han probado diferentes filtros comerciales y de diferente composición, concretamente prefiltros de profundidad de 23 mm, filtros de membrana de 25 mm de diámetro y de 20 y 10 micras de tamaño de poro, filtros de acetato de celulosa de 25 mm de diámetro y de 5 micras de tamaño de poro, filtros de fibra de vidrio de 25 mm Materiales y Métodos ! 128 constituye la necesidad de que las condiciones geométricas de medida, forma y dimensiones de las fuentes preparadas y distancia fuente-detector, deben ser rigurosamente idénticas para el patrón de calibrado y para las muestras cuya actividad se desea conocer. De esta forma se pretende evitar que las modificaciones en el ángulo sólido sustentado entre la fuente y el detector puedan afectar al proceso de calibración seguido. Además, el sustrato sobre el que se prepare el patrón debe ser similar, en cuanto a densidad y homogeneidad, al material objeto de análisis para evitar, en lo posible, la incidencia de las diferencias de autoabsorción en los resultados de las medidas. Por último, la naturaleza del soporte de la fuente, así como los materiales colocados debajo o próximos al detector, deben ser los mismos para la medida del patrón y de la muestra, con el fin de no modificar las condiciones de difusión y retrodifusión (Gordo, 2013). De acuerdo con esto, el procedimiento en el proceso de la medida tiene las siguientes etapas previas: • Calibración en energías del detector. • Calibración en eficiencias del detector según la geometría y la distancia detector-muestra. • Selección de métodos de cálculo para la resolución de los espectros. A continuación describimos los pasos seguidos para realizar la calibración del equipo que resulta precisa para una correcta evaluación de las actividades de las muestras. 5.2 Calibración del sistema de espectrometría para determinar 131I 5.2.1 Calibrado en energías Materiales y Métodos 129 La cadena de espectrometría gamma requiere para su correcta utilización de una calibración previa en energías, a fin de poder identificar los diferentes picos que aparecen en los espectros para, a partir de ellos, conocer los distintos radionúclidos presentes en las muestras que se analizan. La calibración del detector relaciona la energía del fotón incidente absorbido por el cristal (como altura del impulso eléctrico) con el número del canal en que aparece el pico de absorción total o fotopico. Para la calibración en energías se ha utilizado un cóctel patrón de radionúclidos preparado por el CIEMAT, determinándose la relación entre la posición del fotopico y su energía, relación que es lineal. Con objeto de obtener resultados óptimos, se ha seleccionado una muestra de calibración que tiene los picos bien definidos y espaciados uniformemente, cubriendo toda la gama de energías usuales de trabajo: 59,54 keV y 1836,05 keV. Tabla 9: Característica del patrón de calibración empleado. En la Tabla 9 se muestran los elementos del cóctel utilizado, de los cuales son perfectamente conocidas sus constantes nucleares. Esta mezcla de radioisótopos se mide el tiempo necesario para que los fotopicos aparezcan bien definidos, produciéndose un espectro gamma con diferentes emisiones a energías espaciadas entre sí. Materiales y Métodos ! 130 Los datos del espectro son automáticamente tratados por el ordenador mediante el programa Genie-2000. El programa posee una serie de instrucciones programadas entre las que se encuentra una opción que efectúa el calibrado en energía del detector. El proceso comienza ajustando los picos de los isótopos conocidos a una gaussiana asimétrica superpuesta a un fondo. La ecuación final [V.1] del resultado de la calibración en energía se muestra a continuación junto a la Figura 20, en la que se representa gráficamente la energía del fotopico y el número del canal en el que éste aparece. Figura 20: Gráfica del resultado de la calibración en energías. [ V.1] 5.2.2 Calibrado en eficiencias La calibración en eficiencias es necesaria para poder pasar del número de cuentas o impulsos acumulados en un fotopico del espectro a la actividad del radionucleido que emite los fotones γ correspondientes a esa CanalEnergía ⋅+−=69,03704,0 Materiales y Métodos 131 energía. La eficiencia depende del detector y varía con su forma, volumen, pureza del Ge y electrodos de polarización. Para un mismo detector, la eficiencia es una función muy compleja que depende de numerosos parámetros, por lo que es necesario realizar la calibración de forma experimental agrupando todas las variables en dos grupos: • Las que dependen de la energía del fotón. La probabilidad de que los fotones interaccionen con el detector y pierdan toda su energía depende de ésta. Para una energía dada, la eficiencia se evalúa con la relación entre las detecciones en su pico y el número de sus emisiones. • Las que dependen de la geometría muestra-detector. Las muestras para la espectrometría γ no necesitan cumplir requisitos especiales, dada la gran penetrabilidad de la radiación γ. Las muestras pueden ser sólidas o líquidas y tener cualquier forma o tamaño. El único requisito fundamental que hay que tener en cuenta para poder comparar dos espectros es que las muestras deben tener la misma forma, aproximada densidad y ser medidas ambas en la misma geometría que los patrones con los que se realiza la calibración. De acuerdo con esto, la determinación de la eficiencia de contaje requiere el uso de fuentes patrón de actividad conocida. El patrón utilizado es el mismo cóctel empleado para la calibración en energías. Está compuesto por una mezcla de radionucleidos que poseen periodos de semidesintegración relativamente largos, y en su desintegración originan una gran cantidad de emisiones gamma, dando lugar a fotopicos bien diferenciados entre sí y repartidos en todo el rango de energías de la ventana de medida. Las características de este patrón son las siguientes: • Actividad total: 152 kBq el 17 de noviembre de 2013. Materiales y Métodos ! 132 • Volumen: 5 ml. • Disolución: en medio HCl 2 M. El cóctel patrón gamma está formado por los siguientes radionucleidos: 241Am, 109Cd, 139Ce, 57Co, 60Co, 137Cs, 113Sn, 85Sr e 88Y, que emiten una gran cantidad de fotones, empleándose en el calibrado del espectrómetro gamma los fotopicos que figuran en la Tabla 10. Tabla 10: Características y actividades de los radionucleidos que constituyen el cóctel gamma. La eficiencia de la espectrometría γ, para una energía determinada, se calcula de acuerdo con la ecuación [V.2] y es la relación entre las detecciones en el fotopico del espectro y las emisiones γ de esa energía. Las detecciones en el fotopico se obtienen con el área de pico de cada uno de los isótopos empleados en el patrón, midiendo el tiempo necesario para obtener una buena estadística en el área de cada uno de éstos. Las emisiones γ de una determinada energía se obtienen multiplicando la actividad del isótopo emisor por la intensidad de la emisión correspondiente a la energía del fotopico considerado. El programa añade un factor para corregir la actividad del patrón a la fecha de medida. Materiales y Métodos 133 [V.2] Donde: S: área del fotopico. Ap: actividad del patrón. Pγ: probabilidad de emisión correspondiente a esa energía. t: tiempo de contaje, en segundos. λ: constante de desintegración del radionucleido que emite a esa energía. T: tiempo de decaimiento calculado por el programa en función de la fecha de la actividad del patrón. A través de la medida del área de los correspondientes fotopicos se ha obtenido la eficiencia del detector en función de las distintas energías para la geometría de duquesa, denominada Geometría 1.3 (duquesa orina 131I). Esta geometría se creó a partir de duquesas de plástico de 50 ml que se rellenaron con 48 ml de orina sin actividad. Se prepararon un total de 12 duquesas en 4 lotes, 3 duquesas por lote, con actividades crecientes de cóctel gamma: 0,5, 5, 10 y 30 kBq respectivamente. Las muestras patrón preparadas se contaron por un tiempo de 1800 s cada una y se realizaron tres medidas por muestra. Del análisis de los resultados de las 36 medidas se obtuvo una ecuación que relaciona el logaritmo de la energía con el de la eficiencia según la ecuación [V.3], estos cálculos se realizan mediante el software Genie 2000. [V. 3] T p e tPA S λ γ ε − ⋅⋅ = ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 5432 ln01312,0ln3767,0ln332,4ln07,25ln49,7217,85ln EEEEE ⋅+⋅−⋅+⋅−⋅+−= ε Materiales y Métodos ! 134 En la Figura 21 representamos gráficamente la eficiencia de detección del detector en función de la energía del fotón para la Geometría 1.3 (duquesa orina 131I). En ella se observa que la curva de eficiencia tiene la forma característica de un detector de Ge: creciente con la energía hasta 100 keV y decreciente a partir de este valor. Los coeficientes de calibración en energías y eficiencia para el detector y la Geometría 1.3 (duquesa orina 131I) son guardados por el programa junto con los datos de la altura de pulso para ser utilizados en los análisis posteriores. Figura 21: Curva de eficiencia para la Geometría 1.3 (duquesa orina 131I). El análisis de los espectros de las muestras medidas se realiza fundamentalmente sobre los siguientes puntos: • Localización exacta de cada fotopico estadísticamente presente en el espectro. • Cálculo del área neta del pico. • Cálculo de la actividad e incertidumbre de los isótopos. • Cálculo del límite de detección. Materiales y Métodos 135 5.3 Localización de picos Para la localización de picos hemos empleado el método de la segunda derivada. El ancho de pico en la zona se obtiene de la ecuación de calibración. De cualquier forma los coeficientes se recalculan cada 100 canales para asegurar que el ajuste es el apropiado en cada zona del espectro. El valor absoluto del valor obtenido debe estar por encima del coeficiente de significación. También se realiza una comprobación de la forma del pico, de manera que si la segunda derivada no cambia de signo a lo largo de un periodo determinado se rechaza, considerando que se trata de un borde Compton o una variación de fondo. 5.4 Cálculo del área Una vez que el pico ha sido detectado e identificado como un verdadero fotopico, los datos del espectro correspondiente al mismo se utilizan para la determinación de la energía e intensidad de la radiación gamma correspondiente. Empleamos el método de ajuste no lineal, en el que el programa calcula automáticamente los límites del pico y determina si se trata de un pico aislado o un multiplete. Para ello se calcula la diferencia entre los centroides hallados en la fase anterior, comenzando con el de menor energía. Se considera que forman un multiplete cuando cumplen que: Ci+1-Ci<nwW [V.4] donde: Ci+1 es el centroide del pico i+1 (en canales). Ci es el centroide del pico i. W: anchura del pico a media altura (FWHM) esperada. nw es el parámetro de separación. Materiales y Métodos ! 136 Cuando se localiza un multiplete se realiza el mismo proceso con el pico siguiente para determinar si se trata de un conjunto más amplio de picos. A continuación se determinan los límites de la zona. Después de determinar la región de interés, se calcula el número de canales que se consideran como fondo a ambos lados del pico, seleccionando entre dos posibilidades: • Número fijo de canales. • Número variable en función del ancho del pico en la zona analizada. En este caso se toma como referencia el FWHM en el centro del pico, redondeado al entero más próximo. Si el valor es menor de 1 se ajusta a 1 canal. En el cálculo no lineal, el área de los singletes se calcula según la expresión [V.5] y la Figura 22. Figura 22: Regiones de un fotopico. [V.5] Siendo: S: Área neta del pico. ( ) 21 2BB n N GS +−= Materiales y Métodos 137 G: Suma de cuentas en el pico, (integral). N: Número de canales que contiene el pico. n: Número de canales del fondo a cada lado del pico. B1: Contaje en los n canales anteriores al pico. B2: Contaje en los n canales posteriores al pico. 5.5 Identificación de isótopos El sistema de identificación de isótopos se basa en un modelo que tiene en cuenta todas las líneas de emisión, que se han definido previamente en la librería de análisis, de los diferentes isótopos. El programa genera una matriz de posibles identificaciones comparando los isótopos de la librería con los picos del espectro (Tabla 11). El isótopo debe tener, al menos, una emisión dentro del margen de tolerancia especificado en un determinado pico. Para el caso de esta memoria usamos los siguientes datos de identificación y cuantificación para el 131I. Energía de Emisión (keV) Probabilidad (%) 284,30 6,05 364,51 81,16 636,97 7,26 Tabla 11: Energías y probabilidades de emisión para el 131I. 5.6 Cálculo de actividad La concentración de actividad de cada línea que tenga asociada una entrada en la librería se determina mediante la ecuación [V.6]: ! Resultados 145 1. Eficiencia para la retención selectiva del 131I procedente de las orinas de los pacientes en diferentes materiales de retención sometidos a distintos procesos de acondicionamiento Como primera aproximación a la hipótesis de partida de este trabajo, se planteó evaluar la capacidad de retención del 131I presente en las excretas procedentes de pacientes tratados con terapia metabólica para cáncer de tiroides, en diferentes materiales. Para ello se realizó una selección de compuestos comerciales presentados en cartuchos con conexiones tipo Luer que, por sus propiedades físico-químicas (Tabla 7) o por sus mecanismos de interacción con el yodo, pudieran presentar una afinidad extraordinariamente alta con este elemento. Como se ha comentado en el apartado de Materiales y Métodos, se optó por hacer pasar una muestra de orina radiactiva de 5 ml de volumen a través de los materiales y de forma manual. En este tipo de columnas de extracción en fase sólida se recomienda un proceso previo de acondicionamiento del material que mejora ligeramente su rendimiento de fijación y elimina impurezas existentes en la resina. Otra función que se realiza en este proceso es la de compactar el material que lo compone, aumentando su homogeneidad y ofreciendo una resistencia al flujo de la orina menos irregular en la superficie de contacto (Grágeda y Grágeda, 2006). Como se puede observar en la Tabla 12, algunos materiales presentaron valores de retención de 131I casi despreciables como son los cartuchos CM, C18 o QMA, otros muy discretos como es el caso de la alúmina y destacaron otros sorbentes cuyo mecanismo de retención se basa en el intercambio aniónico. Estos últimos alcanzaron valores de retención próximos al 99 %. El efecto sobre ellos de los diferentes modos de acondicionamiento no pareció a priori muy significativo. Un detalle importante a resaltar es el elevado fondo radiactivo que presentaba la Resultados ! 146 instalación radiactiva en el momento de realizar las medidas, como se puede observar en la penúltima columna de la Tabla 12. Su valor era del orden del 6-7 % del valor de la muestra, lo que obligó posteriormente a realizar nuevos experimentos en entornos más controlados y con equipamiento de medida de la radiación mucho más sensible (espectrometría gamma con un detector de germanio). Es importante resaltar que este primer grupo de experimentos se realizó con el único objetivo de valorar los tipos de compuestos y principios físico-químicos que resultaban más eficientes en su interacción con el 131I. Los datos de esta tabla pueden presentar cierto sesgo como consecuencia del uso de los materiales bajo su presentación comercial en cartuchos de diferente volumen, masa de compuesto, porosidad o recomendaciones de acondicionamiento. CARTUCHO ACONDIC. Actividad2inicial2 (µCi) Actividad2 retenida2(µCi) Actividad2no2 retenida2(µCi) Fondo2(µCi) %2Retencion PS#HCO3#Cfx ETANOL 70,284±40,86 72,184±40,77 5,654±40,7 4,534±40,45 98,422±20,34 PS#HCO3#Cfx ET+AGUA 70,794±40,81 71,764±41,17 7,024±40,65 4,604±40,4 96,592±20,38 PS#HCO3#Cfx SA 71,314±41,1 72,154±41 6,364±40,42 5,054±40,23 98,172±20,33 QMA ETANOL 71,654±41,06 15,094±40,71 61,164±40,92 4,474±40,47 20,884±40,97 QMA ET+AGUA 70,724±41,07 15,574±40,41 59,974±40,71 5,104±40,17 22,404±41,41 QMA SA 71,844±41,5 16,304±40,65 61,354±41,20 4,724±40,4 21,184±41,31 ALUMINA ETANOL 71,384±40,9 22,534±41,02 51,884±41,21 4,534±40,4 33,684±41,85 ALUMINA ET+AGUA 70,774±41,34 24,444±41,60 50,634±40,66 4,934±40,06 35,424±40,81 ALUMINA SA 70,564±40,86 23,954±40,48 50,594±40,74 4,434±40,31 34,584±41,03 4CR ETANOL 70,774±41,55 63,084±41,85 6,024±40,37 4,674±40,49 98,082±20,35 4CR ET+AGUA 71,384±41,13 63,794±41,08 6,064±40,19 4,874±40,15 98,332±20,08 4CR SA 70,434±41,40 66,264±41,45 5,514±40,53 4,934±40,25 99,182±20,43 MX ETANOL 70,554±41,49 68,684±42,79 7,144±40,24 4,934±40,06 96,882±20,39 MX ET+AGUA 70,904±41,77 67,154±41,56 10,54±40,56 4,804±40,26 91,972±20,45 MX SA 73,584±42,16 74,174±44,44 5,564±40,31 4,834±40,21 99,022±20,2 Resultados 147 Tabla 12: Retención del 131I de las excretas radiactivas en los diferentes materiales de retención y con distintos tratamientos para su acondicionamiento. Análisis de la capacidad de retención del 131I en PS-HCO3-Cfx, QMA, Alúmina, 4CR, MAX, C18 y CM sin acondicionar y con acondicionamiento previo, tras el paso de 5 ml de excreta radiactiva. Los valores están expresados como el promedio ± la desviación estándar de un mínimo de tres experimentos por cada condición, en unidades de µ Ci y empleando un activímetro PTW Curimentor y Capintec CRC-15. 0" 10" 20" 30" 40" 50" 60" 70" 80" 90" 100" etanol' etanol' +'agua' SA' etanol' etanol' +'agua' SA' etanol' etanol' +'agua' SA' etanol' etanol' +'agua' SA' etanol' etanol' +'agua' SA' etanol' etanol' +'agua' SA' etanol' etanol' +'agua' SA' %'retención' PS-HCO3-Cfx' QMA'' ALUMINA'' 4CR'' MAX'' C18' CM'' Figura 23: Representación gráfica del porcentaje de retención del 131I en los diferentes sorbentes con distintos tratamientos para su acondicionamiento. Con la finalidad de conocer si hay un efecto estadísticamente significativo en la capacidad de fijación del radioyodo en los diferentes CARTUCHO ACONDIC. Actividad2inicial2 (µCi) Actividad2 retenida2(µCi) Actividad2no2 retenida2(µCi) Fondo2(µCi) %2Retencion C18 ETANOL 70,63/±/0,71 13,17/±/0,78 65,67/±/1,35 4,67/±/0,49 13,63/±/1,43 C18 ET+AGUA 72,17/±/1,1 13,6/±/1,35 65,53/±/1,6 4,67/±/0,29 15,67/±/0,77 C18 SA 71,35/±/0,56 13,75/±/0,58 64,23/±/0,9 4,53/±/0,45 16,33/±/1,05 CM ETANOL 70,5/±/0,88 12,98/±/0,57 64,97/±/1,7 4,52/±/0,45 14,25/±/1,79 CM ET+AGUA 71,43/±/1,15 14,89/±/1,18 63,51/±/1,57 4,63/±/0,4 17,57/±/1,58 CM SA 71,40/±/1,85 15,07/±/0,83 67,13/±/1,4 4,87/±/0,15 12,79/±/0,94 Resultados ! 148 sorbentes como consecuencia del proceso de acondicionamiento empleado, se ha realizado un análisis de la varianza (ANOVA) de una vía tras normalizar los valores obtenidos. En la Tabla 13 se muestran los resultados obtenidos empleando etanol, etanol + agua, y sin acondicionar (SA). n Promedi o Desv Estándar Coef Variación Mínimo Máximo Sesgo Estandarizad o Curtosis Estandarizada etanol 7 96,91 0,13 0,13 % 96,65 97,03 -1,69 1,54 etanol agua 7 97,08 0,18 0,19 % 96,87 97,46 1,63 1,70 SA 7 96,97 0,21 0,22 % 96,51 97,21 -1,97 2,39 Total 21 96,98 0,18 0,19 % 96,51 97,46 -0,48 2,74 Tabla ANOVA Fuente Suma de Cuadrados Gl Cuadrado Medio Razón-F Valor-P Entre grupos 0,1006 2 0,0503 1,50 0,2494 Intra grupos 0,6036 18 0,0335 Total (Corr.) 0,7043 20 Tabla 13: Análisis ANOVA para conocer el efecto del proceso de acondicionamiento de los materiales de retención. La tabla ANOVA descompone la varianza de los tratamientos de acondicionamiento realizados en dos componentes: un componente entregrupos y un componente dentro de grupos. La razón-F, que en este caso es igual a 1,50, es el cociente entre el valor estimado entre grupos y el estimado dentro de grupos. Puesto que el valor-P de la razón-F es mayor o igual que 0,05, no existe una diferencia estadísticamente significativa entre la media del tipo de material de retención y el acondicionamiento realizado, con un nivel del 95,0 % de confianza. Resultados 149 2. Comportamiento de los diferentes materiales de retención de 131I a la repetición de sucesivos ciclos de extracción-secado de orina Con estos experimentos se pretendió valorar si un cartucho de un material o materiales concretos podía ver alterada su capacidad de retención de 131I cuando era sometido a varios ciclos de extracción y secado, como podría ocurrir durante los 3 o 4 días de ingreso en los que el paciente podría orinar varias veces al día. Algunos compuestos de la orina son químicamente agresivos y podrían alterar la matriz y los grupos de intercambio de los materiales de retención si permanecen en contacto con ellos durante un periodo de tiempo prolongado. De estos experimentos también se obtuvieron indicios de la tendencia a la colmatación de los materiales ensayados causada por los sedimentos de la orina (Hilt y col., 2014; Rose y col.,2015). Para este estudio se seleccionaron los sorbentes que habían mostrado mayor capacidad de retención de 131I y, al no observarse diferencias significativas entre acondicionarlos o no, se optó por usarlos sin acondicionar. Los resultados (Tabla 14) mostraron que en el caso del PS-HCO3-Cfx disminuyó progresivamente el porcentaje de retención desde 97,4 % del primer ciclo hasta 64,9 % del quinto ciclo. Además, el material se colmató tras el paso de 35 ml de orina radiactiva. En el caso del cartucho MAX el porcentaje de retención disminuyó desde un 99,7 % del primer ciclo a un 6 % del quinto. Asimismo, se observó un deterioro de la configuración del material llegado ese ciclo. En el caso de la columna 4CR el porcentaje de fijación disminuyó en menor medida con el paso de los ciclos. Al primer paso presentó un 99,4 % de retención, mientras que al quinto tenía un 99,6 % y al décimo un 95,1 % (Figura 24). Además, no presentó síntomas de colmatación tras el paso de 140 ml de volumen procesado. Resultados ! 150 El fondo medido en estos experimentos fue de 5,7 ± 0,5 expresado en unidades de µCi. De la valoración de los datos obtenidos hasta este punto se estimó que el cartucho de extracción 4CR representaba el conjunto de materiales con mejor fijación del 131I, el tipo de configuración que mejor había funcionado y comportamiento de uso más robusto de los materiales ensayados. Por tanto sería el seleccionado como base para continuar con el desarrollo del futuro cartucho prototipo. Nº#Ciclo Actividad#inicial# (µCi) Actividad#retenida## (µCi) Actividad#no# retenida##(µCi) %#Retencion# Ciclo&1 70,13&±&1,40 71&±&1,12 7,50&±&0,60 97,44&±&0,84 Ciclo&2 69,53&±&2,62 135,67&±&4,73 8,70&±&0,53 95,68&±&0,77 Ciclo&3 74,23&±&3,46 198,33&±&4,16 13,63&±&0,45 89,10&±&0,47 Ciclo&4 78,13&±&2,01 257&±&5 21,33&±&1,53 79,74&±&2,82 Ciclo&5 90,33&±&4,51 348&±&4,36 37,33&±&2,08 64,91&±&3,22 PS7HCO37Cfx Nº#Ciclo Actividad#inicial# (µCi) Actividad#retenida## (µCi) Actividad#no#retenida## (µCi) %#Retencion# Ciclo&1 75,56&±&2,89 77,43&±&2,31 5,90&±&0,20 99,69&±&0,19 Ciclo&2 72,53&±&2,67 144,83&±&3,55 7&±&0,50 98,18&±&0,76 Ciclo&3 73,97&±&1,91 202&±&3,61 15,67&±&1,53 86,55&±&1,79 Ciclo&4 72,60&±&2,62 243,33&±&4,04 33,67&±&1,53 61,49&±&0,73 Ciclo&5 244&±&5,57 253,67&±&2,08 235&±&4,58 6,01&±&2,05 MAX Resultados 151 Tabla 14: Retención del 131I en los diferentes materiales tras el paso de 5-10 ciclos de excretas radiactivas. Análisis de la capacidad de retención del 131I de PS-HCO3-Cfx, MAX y 4CR tras el paso de 5 ml de excreta radiactiva durante 5-10 ciclos. Los valores están expresados como el promedio ± la desviación estándar de un mínimo de tres experimentos por cada condición en unidades de µ Ci y empleando un activímetro PTW Curimentor. Figura 24: Retención del 131I en los diferentes materiales tras el paso de 5-10 ciclos de excretas radiactivas. Nº#Ciclo Actividad#inicial# (µCi) Actividad#retenida## (µCi) Actividad#no# retenida##(µCi) %#Retencion# Ciclo&1 71,33&±&2,51 69&±&2 5,94&±&0,16 99,67&±&0,21 Ciclo&2 74,70&±&1,47 125,30&±&2,38 6&±&0,26 99,60&±&0,35 Ciclo&3 71,78&±&2,25 182,30&±&3,16 6,10&±&0,17 99,44&±&0,25 Ciclo&4 71&±&3,61 238,33&±&3,51 6,10&±&0,20 99,45&±&0,25 Ciclo&5 260,67&±&4,51 490,33&±&4,53 6,70&±&0,17 99,62&±&0,07 Ciclo&6 246,67&±&4,04 717,67&±&3,79 8,40&±&0,26 98,90&±&0,12 Ciclo&7 250&±&5,57 936,67&±&3,05 8,90&±&0,85 98,72&±&0,35 Ciclo&8 266,33&±&4,16 1188,66&±&4,04 10,90&±&0,53 98,05&±&0,22 Ciclo&9 251&±&4,36 1419&±&3,61 14,03&±&0,42 96,68&±&0,19 Ciclo&10 267,67&±&4,16 1669,30&±&4,51 17,67&±&1,53 95,53&±&0,52 4CR 0! 10! 20! 30! 40! 50! 60! 70! 80! 90! 100! ciclo_1! ciclo_2! ciclo_3! ciclo_4! ciclo_5! ciclo_6! ciclo_7! ciclo_8! ciclo_9! ciclo_10! %"retención" PS3HCO33Cfx! MAX! 4CR! colmata! pérdida! conEiguración! Resultados ! 152 3. Eficiencia del cartucho 4CR y el sorbente IC-Ag para la retención del 131I medido en un activímetro con bajo fondo Como se referencia en el apartado 1, los elevados valores de fondo en la instalación durante el registro de datos (6-7 % del valor de la muestra), no permitieron conocer el valor de eficiencia de retención de los materiales probados con la certeza necesaria para determinar la viabilidad funcional del prototipo aquí planteado. El hecho de que los valores de radiactividad en la muestra tratada fueran del mismo orden que el fondo detectado por el activímetro abre un rango de partida en el valor de la eficiencia de retención del 131I entre el 99 % y el 100 %. Para entender la relevancia de este dato, en términos de actividad podría suponer entre 0 y 55 MBq para una dosis media de 131I administrada a un paciente. En el caso menos favorable se superaría la normativa legal de vertido en un factor de 105, sin considerar el factor de dilución. Con el objetivo de acotar este rango de lectura se realizaron ensayos en unas condiciones de bajo fondo (aproximadamente del 0,4 % respecto a la muestra) en el entorno de la zona de medida donde estaba instalado el activímetro con el que se llevaron a cabo las medidas (Atomlab 500, BIODEX). Para ello se pasó orina radiactiva por un nuevo grupo de cartuchos 4CR y se aprovechó la oportunidad para probar un nuevo material cuyo mecanismo de retención era diferente a todos los probados hasta ese momento. El material del cartucho (IC-Ag) contenía un compuesto de plata que reacciona con los haluros, especialmente el yodo, formando un precipitado insoluble de yoduro de plata (AgI). Los datos obtenidos reflejaron una capacidad de retención por parte del cartucho 4CR cercano al 100 %. El valor de fondo de la instalación registrado por el activímetro siguió significando, aun así, una limitación para determinar con exactitud la verdadera capacidad de retención del compuesto ensayado (Tabla 15). Resultados 153 Por otro lado, la eficacia del nuevo material probado (IC-Ag) tras ser acondicionado, presentó niveles de retención similares en magnitud a los del 4CR, confirmando las expectativas depositadas en sus propiedades de interacción con el yodo. Tabla 15: Actividad en µ Ci de 131I retenida en el cartucho 4CR y en el IC-Ag tras el paso de 5 ml de excretas radiactivas. Se muestran los resultados de tres experimentos independientes con el promedio ± la desviación estándar, empleando un activímetro BIODEX modelo Atomlab 500. 4. Valoración del fenómeno de arrastre del 131I retenido en el material sorbente tras el paso de agua de lavado La disminución en el porcentaje de retención observada en el apartado 2 tras sucesivos ciclos de extracción sobre un mismo cartucho 4CR podría explicarse, bien porque el material perdiera propiedades para retener el 131I tras realizarse sucesivos ciclos o bien porque se produjera un efecto de lavado de una pequeña fracción del 131I ya retenido en el sorbente. Para comprobarlo se plantearon nuevos experimentos haciendo pasar un volumen de 5 ml de agua de lavado (procedente de la red sanitaria) sobre los cartuchos descritos en el apartado 3. De los datos obtenidos se puede observar que tras el paso de los 5 ml de agua tanto por el 4CR como por el IC-Ag (Tabla 16) los niveles de 131I presentes en el agua de lavado son prácticamente indetectables, dando un porcentaje de arrastre del 0,01 % ± 0,02 % (promedio ± desviación estándar). Con este dato se puede concluir que el paso por el cartucho de Material Actividad,inicial, (µCi) Actividad, retenida,(µCi) Actividad,no, retenida,(µCi) Fondo,(µCi) %,Retencion, 4CR 554%±%70,87 539,33%±%68,13 1,55%±%0,21 1,45%±%0,08 99,98,±,0,02 IC1Ag 557,66%±%67,24 520%±%63,27 1,45%±%0,16 1,34%±%0,14 99,98,±,0,01