Factores pronósticos clínico patológicos de progresión tras prostatectomía radical

! 2! Departamento de Fisiología Humana, Histología Humana, Anatomía Patológica y Educación Físico Deportiva Universidad de Málaga Tesis Doctoral FACTORES PRONÓSTICOS CLÍNICO – PATOLÓGICOS DE PROGRESIÓN TRAS PROSTATECTOMÍA RADICAL Bernardo Herrera Imbroda Málaga, 2016 AUTOR: Bernardo Herrera Imbroda http://orcid.org/0000-0002-6235-4897 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es ! 3! Departamento de Fisiología Humana, Histología Humana, Anatomía Patológica y Educación Físico Deportiva Universidad de Málaga Doña Mª ISABEL HIERRO MARTÍN y Don LUIS VICIOSO RECIO, CERTIFICAN: Que el trabajo que presenta BERNARDO HERRERA IMBRODA con el título "Factores pronósticos clínico-patológicos de progresión tras prostatectomía radical", ha sido realizado bajo nuestra dirección, y consideramos que tiene el rigor científico necesario para ser sometido al juicio del tribunal que ha nombrado la Universidad de Málaga para optar al grado de Doctor. Y para que así conste firmamos el presente certificado en Málaga a 29 de Enero de 2016. Fdo. Mª Isabel Hierro Martín. Fdo. Luis Vicioso Recio ! 4! AGRADECIMIENTOS A mis directores de tesis, la Dra. Isabel Hierro Martín y el Dr. Luis Vicioso Recio, por la oportunidad brindada para la ejecución de este trabajo, y por su intensa dedicación y excelente dirección. Agradezco a la Dra. Isabel Hierro la ilusión transmitida y el haberme hecho sentir "uropatólogo", comprendiendo que bajo los ojos del microscopio, no sólo analizamos tejidos y células, sino que tomamos decisiones clínicas. Le agradezco su pasión diaria por la uropatología y la oportunidad que nos brinda de continuar aprendiendo, dirigiéndonos hacia la excelencia; eres un ejemplo a seguir. A la Dra. Martina Álvarez, por su plena disposición para hacer el trabajo "bien hecho", sin importarle ni el día que sea, ni las horas que sean. Este camino no sería posible sin ti, mi más sincero agradecimiento. Al Dr. Javier Machuca, por la oportunidad brindada y el aprendizaje y tiempo que me ha dedicado para formarme como urólogo en su unidad, época que siempre recordaré. Le agradezco su confianza para seguir desarrollándome profesionalmente, pero, sobre todo, el haberme transmitido el respeto y la pasión por nuestra especialidad y el sentido de responsabilidad hacia los pacientes y el trabajo bien hecho; y que ésto, no debe cambiar nunca, "corran los tiempos que corran". Al Dr. Rafael Burgos, por su confianza y apoyo para continuar mi desarrollo profesional. A mis compañeros y amigos de residencia, Juanen, Felipao, Eli, Juanito y Anita, por vuestra colaboración y amistad; tantos buenos momentos no se me olvidarán nunca. A mis amigos, Fernando, Paqui, Felipe, Chema, Manu, por todos los momentos felices que me habéis brindado y por estar ahí siempre. A mi familia, mis padres, mi hermano, mis abuelos y mi tata, porque me habéis enseñado todo lo que sé, con todo vuestro amor y cariño, y porque sin vosotros no habría llegado hasta este momento. Agradezco a mi padre, un ejemplo para ! 5! mí de profesionalidad, el haberme transmitido el amor por la medicina y el respeto y responsabilidad que esta profesión conlleva; pero, sobre todo, porque junto a mi madre, habéis hecho hasta lo imposible para que mi hermano y yo disfrutásemos de todas y las mejores oportunidades que nos brindase la vida. A mi hermano Jesús, por todos los momentos que hemos pasado juntos, seguro conseguirás todas tus metas, porque eres único. A mi compañera de vida, Isa, por tu amor incondicional, tu tiempo, tu sonrisa, tu "eterna" comprensión hacia mí y mi trabajo, y por estar siempre ahí. Ésto, y tantas otras cosas, no serían posible sin ti. A Elrond, por su cariño fiel, porque no importa cuanto de poco o de mucho tiempo haya pasado sin verme, siempre me recibirá "como si no hubiese un mañana". ! 6! "A mi tía y abuelo" ! 7! ÍNDICE ! 8! I. INTRODUCCIÓN............................................................................................12 1. Embriogénesis, anatomía e histología de la glándula prostática...................13 2. Epidemiología del cáncer de próstata............................................................17 3. Lesiones precursoras.....................................................................................20 3.1. Neoplasia intraepitelial prostática (PIN) y Atrofia inflamatoria proliferativa (AIP) )...........................................................20 3.2. Hiperplasia adenomatosa atípica (HAA).....................................................26 4. Carcinoma de próstata...................................................................................28 4.1Clasificación histológica OMS 2004..............................................................28 4.2 Histopatología del adenocarcinoma de próstata..........................................30 4.3 Etiología, factores de riesgo y patogénesis molecular.................................32 4.4 Diagnóstico..................................................................................................40 4.5 Screening basado en el PSA.......................................................................43 4.6 Estadificación, gradación y clasificación del riesgo.....................................46 4.7 Recomendaciones actuales del club de patología urológica de la SEAP para el análisis histopatológico en el cáncer de próstata. .............52 5. Manejo del paciente diagnosticado de cáncer de próstata localizado...........58 5.1 La toma de decisiones compartidas............................................................58 5.2 Recomendaciones terapéuticas según grupos de riesgo............................62 6. Definición y significado de progresión tras prostatectomía radical................65 7. Factores pronósticos de progresión en el cáncer de próstata.......................67 II. PLANTEAMIENTO DEL TEMA Y OBJETIVOS...........................................72 III. MATERIAL Y MÉTODOS.............................................................................76 IV.RESULTADOS..............................................................................................90 1. Estudio descriptivo de la cohorte...................................................................91 2. Estudio de asociación entre los factores clínicos y bioquímicos con la progresión bioquímica. Análisis bivariante........................................................99 3. Estudio de asociación entre los factores patológicos con ! 9! la progresión bioquímica. Análisis bivariante...................................................102 4. Estudio de asociación entre los factores clínicos y bioquímicos con la progresión metastásica. Análisis bivariante.................................................113 5. Estudio de asociación entre los factores patológicos con la progresión metastásica. Análisis bivariante.................................................116 6. Estudio de asociación entre los principales factores patológicos pronósticos relacionados con la pieza quirúrgica.........................121 7. Estudio de asociación entre los factores clínicos, bioquímicos y patológicos con la progresión bioquímica.....................................................128 8. Estudio de asociación entre diversos factores patológicos con la progresión metastásica.........................................................................139 9. Determinación de perfiles candidatos a progresión bioquímica. Estudios bivariantes, multivariantes y curvas de supervivencia......................145 10. Estudio de la variabilidad interobservador en el análisis del grado tumoral.............................................................................................161 11. Estudio de la infra/sobre estadificación e infra/sobre gradación en el análisis histopatológico de la biopsia prostática frente a la pieza...........167 12. Determinación de curvas de supervivencia de los nuevos grupos pronósticos ISUP 2014....................................................................................170 V. DISCUSIÓN.................................................................................................173 VI. CONCLUSIONES.......................................................................................197 VII. BIBLIOGRAFÍA.........................................................................................200 ! ! ! ! ! Introducción ! ! ! 16! El componente glandular está constituido por acinos y conductos prostáticos que están formados por un epitelio glandular que consiste en dos compartimentos citológicamente definidos, el basal y el secretor. Estos acinos y conductos están sumergidos en una matriz tisular de estroma, con tejido fibromuscular, vascular y conectivo. En el estroma encontramos principalmente dos tipos celulares, los miofibroblastos (positivos para vimentina y actina) y las células musculares lisas (positivas para miosina y desmina). La estrecha interconexión existente entre estroma y epitelio es necesaria para el correcto desarrollo y funcionamiento de la próstata (Farnsworth WE, 1999; Condon MS, 1999). El compartimento basal del epitelio glandular está constituido por 1 o 2 capas de células basales localizadas entre la membrana basal y la capa de células secretoras. Podemos encontrar desde células basales pequeñas con escaso citoplasma y cromatina condensada hasta células basales de aspecto cuboidal, mayor contenido citoplasmático y un porcentaje de cromatina activa superior. El componente secretor está formado por una capa de células columnares que se proyectan hacia el lumen glandular y su morfología varía dependiendo de la zona prostática. La expresión de ciertas citoqueratinas puede ser indicativa del grado de diferenciación de las células epiteliales. En la glándula prostática, las células basales expresan las citoqueratinas 5, 14 y 15 a diferencia de las células secretoras que expresan las citoqueratinas 8 y 18 que son características de epitelios simples. Por este motivo, el análisis de estas distintas citoqueratinas se ha utilizado en el estudio del proceso evolutivo de cáncer de próstata (Alberti I, 2000). Otras diferencias que existen entre ambas poblaciones es que únicamente se detecta expresión del antígeno específico de próstata (PSA) y de la fosfatasa ácida prostática (PAP) en la células epiteliales secretoras (Grignon DJ, 1988). En ambas se detecta expresión del receptor de andrógenos (AR), aunque los niveles de este son significativamente superiores en la población de células secretoras. Existen evidencias, basadas en el patrón de expresión de citoqueratinas y en la vida media y capacidad de proliferación celular, que sugieren que en la ! ! ! Introducción ! ! ! 17! monocapa de células basales residiría la población de “stem cells” o células madres pluripotenciales que daría origen a las poblaciones de células secretoras y células basales. Ambos tipos celulares pertenecerían a la misma estirpe celular y se distinguirían entre sí por su grado de diferenciación celular, desde no diferenciado (células basales) hasta diferenciado (células secretoras). También se han encontrado células prostáticas que presentan características fenotípicas intermedias entre las células basales y las secretoras (Myers RB, 1997; Van Leenders G, 2000) que sería una población de células con una diferenciación intermedia (Verhagen AP, 1992). En todas las zonas de la próstata, el epitelio glandular contiene una pequeña población de células neuroendocrinas que se localizan sobre la capa de células basales dispuestas aleatoriamente entre las células secretoras. Normalmente no llegan hasta el lumen glandular, pero a veces presentan unas estrechas extensiones que lo alcanzan. También es característico de estas células la presencia de procesos dendríticos que se extienden lateralmente. El único método de identificación de estas células es mediante técnicas inmunohistoquímicas. Estas células son ricas en gránulos de serotonina y enolasa neuronal específica (NSE, neuron specific enolase). Existen subpoblaciones de células neuroendocrinas que también contienen una variedad de hormonas peptídicas como son la somatostatina, calcitonina y bombesina. Pese a la asociación observada, su implicación en el desarrollo prostático así como en sus patologías es desconocida. Podrían presentar una función paracrina, tal vez en respuesta a estímulos neuronales. Esta pequeña población celular puede originar, ocasionalmente, carcinomas negativos para el PSA y PAP (Aprikian AG, 1998; Abrahamsson PA, 1999). 2. Epidemiología del cáncer de próstata. En Europa, el cáncer de próstata es el cáncer más común en los hombres de edad avanzada (más de 70 años de edad). La incidencia es mayor en Europa septentrional y occidental (más de 200 por 100.000 habitantes), mientras que las tasas en el este y sur han mostrado un aumento continuo (Arnold M, 2013). Todavía existen diferencias en la supervivencia entre los hombres ! ! ! Introducción ! ! ! 18! diagnosticados en Europa del Este y los del resto de Europa (De Angelis R, 2014). En general, durante la última década, los porcentajes de supervivencia relativa a 5 años para el cáncer de próstata aumentaron de manera constante desde el 73,4% en 1999 - 2001 al 83,4% en 2005 - 2007. Con el aumento previsto de la esperanza de vida y en la incidencia del cáncer de próstata, se estima un incremento en la carga económica de la enfermedad, con unos costes totales que superan los 8430 millones de euros (LuengoFernández R, 2013) siendo una alta proporción de éstos los correspondientes al manejo de la enfermedad durante el primer año tras el diagnóstico. En los países europeos con datos disponibles (Reino Unido, Alemania, Francia, Italia, España, los Países Bajos), el gasto ascendió de 106,7 a 179,0 millones de euros para todos los pacientes con cáncer de próstata diagnosticados en 2006. En Estados Unidos, el cáncer de próstata es también el cáncer más común diagnosticado entre los hombres estadounidenses, afectando a aproximadamente uno de cada seis hombres (16,15%) en el transcurso de su vida. El cáncer de próstata es la segunda causa principal de muerte por cáncer en los hombres estadounidenses. De acuerdo con los datos más recientes de la SEER (Surveillance Epidemiology and End Results database 2013), se estima que 241740 hombres fueron diagnosticados con cáncer de próstata y más de 28000 murieron (Howlader N, 2013). La incidencia de cáncer de próstata se incrementó en los Estados Unidos a principios de 1990 debido a la introducción del screening basado en el PSA (Antígeno Prostático Específico) (Potosky AL, 1995). Esto fue seguido por una fuerte disminución de la incidencia desde 1992 hasta 1995, tiempo durante el cual las tasas de incidencia regresaron 2,5 veces, probablemente debido al hecho de que el aumento de cribado de años anteriores había diagnosticado con éxito gran parte de los pacientes con cáncer de próstata previamente no detectados en la población. La incidencia del cáncer de próstata está aumentando continuamente a un ritmo del 3% anual, fundamentalmente por dos motivos. El primero, es el ! ! ! Introducción ! ! ! 19! aumento de la edad poblacional; así, entre los años 1991 y 2001 el número de varones entre 75 y 84 años se incrementó en un 12%, y el de mayores de 85 años en un 42%. Y el segundo, es la universalización de la medición de PSA en el varón. Considerando estos datos y el paulatino envejecimiento poblacional, podemos afirmar que el cáncer de próstata es una cuestión sanitaria de primer orden. Las variaciones mundiales y étnicas observadas en relación con la incidencia del cáncer de próstata se deben a complejas y múltiples causas. El acceso a la atención de la salud y su calidad, la precisión de los registros de cáncer y la penetrancia de la detección sistemática con PSA afectan el modo en que se comunican las tasas de la enfermedad. Un estudio epidemiológico nacional recogió los datos de nuevos casos de cáncer de próstata durante el año 2010. Así, en España, se estima una tasa de incidencia de 70,75 (68,71-73,17) por cada 100000 hombres (basado en la población estándar europea ajustada por la edad). Los números obtenidos podrían ser traducidos a 16040 nuevos casos diagnosticados cada año. La edad media de los pacientes de nuevo diagnóstico fue de 69 +/- 8,15 años; 14,6% eran menores de 60 años, el 41,3% tenía entre 60 y 70 años, el 20,3% tenía entre 70 y 75 y el 23,1% tenían edades por encima de 75. Casi todos los casos (98,6%) eran de raza blanca. Algunos pacientes (5,7%) tenían una historia familiar de cáncer de próstata y en el 93% de estos casos los familiares afectados eran los padres y/o hermanos (Cózar JM, 2013; Cózar JM 2012). En 2013, el cáncer de próstata causó el 9% de las muertes por cáncer en varones en España, ocupando el tercer lugar, detrás del cáncer de pulmón (26%) y del cáncer de colon (10%). Las tasas ajustadas (globales) de mortalidad por cáncer de próstata por edad en España descienden de 21,7 a 15,4 defunciones por 100.000 varones - año entre los años 1980 - 2013. Por grupos de edad, existe una tendencia constante al descenso en el grupo de 45 - 49 años. Por encima de esa edad hasta los 74 años se diferencian 2 periodos: uno inicial (1980/1990) de estabilización o incremento (grupo de 55-59 años) seguido de otro de descenso significativo. En el periodo 1980 - 2013 el aumento y envejecimiento de la población española contribuyen tanto al incremento del número de casos diagnosticados ! ! ! Introducción ! ! ! 20! como de fallecidos por esta enfermedad. Al comparar los años 1980 y 1998 observamos que el cambio neto en las tasas crudas es de 12,2 casos por 100.000 (71,9%) y se debe tanto al incremento del riesgo de morir por cáncer de próstata (17,8%) como a cambios demográficos (54,1%), mientras que al comparar 1998 y 2013 el cambio neto en las tasas crudas es de –3,9 casos por 100.000 (–13,4%) debido a un descenso del riesgo de morir por cáncer de próstata así como a factores demográficos (Cayuela A, 2015). 3. Lesiones precursoras Para que una lesión sea considerada premaligna debe de cumplir una serie de criterios: • Debe de haber una similitud con el cáncer (morfológica, inmunohistoquímica, genética). • Debe existir una asociación espacial con el cáncer. • Debe ser posible observar a la lesión cancerosa “surgir” de la lesión premaligna. • La lesión premaligna ha de progresar en el tiempo hacia el cáncer. En la próstata, como en otra serie de órganos cada vez más extensa, se empiezan a reconocer este tipo de lesiones y se intentan segregar de entidades benignas o ambigüas que hasta ahora no se sabían diagnosticar ni manejar. Actualmente, son dos las lesiones prostáticas que se postulan, una con más fuerza que otra, como lesiones premalignas: la neoplasia intraepitelial prostática y la atrofia inflamatoria proliferativa (AIP) (Benedetti-Padrón I, 2014). 3.1. Neoplasia intraepitelial prostática y Atrofia inflamatoria proliferativa. La PIN es aceptada unánimemente como la más probable precursora del adenocarcinoma acinar prostático. Esta lesión se caracteriza por una proliferación displásica del epitelio ducto-acinar prostático cuyo grado más avanzado sólo se diferencia del carcinoma por la no invasión del estroma, considerándose por muchos, por tanto, como un verdadero carcinoma “in situ”. Inicialmente se diferenciaban tres grados, pero dados los problemas de reproducibilidad y su significado clínico, hoy día se consideran dos grados, PIN ! ! ! Introducción ! ! ! 21! de bajo y alto grado. A pequeño aumento esta lesión se descubre por la presencia de una o varias glándulas con un patrón arquitectural distinto y/o espesor o celularidad diferentes a las glándulas vecinas (habitualmente mayores que ellas). Los patrones arquitecturales posibles son varios: reborde glandular ondulado, micropapilar, cribiforme o liso. A mayor aumento, se observa frecuentemente una hipercromasia del epitelio debido al incremento del número de núcleos que aparecen desordenados y solapados. Estos núcleos se hacen progresivamente más atípicos con el grado de la lesión, con aparición de acúmulos cromatínicos y sobre todo, de nucléolos prominentes. Existen grandes variaciones posibles, como una sola capa de células atípicas, núcleos claros, o núcleos de aspecto “centroblastoide” con dos nucléolos. La membrana basal de estas lesiones permanece intacta, pero en sus formas más avanzadas la capa de células basales puede aparecer fragmentada. La PIN cumple los criterios requeridos para aceptar su premalignidad. La morfología de las células, sobre todo de los núcleos, es en sus formas más avanzadas idéntica al carcinoma. Inmunohistoquímicamente, la PIN se asemeja más al carcinoma que a las lesiones benignas, y algo similar ocurre con el status genómico (Weinberg DS, 1993). La PIN se encuentra con mucha mayor frecuencia en la zona periférica prostática, donde suele originarse el carcinoma, y se observa frecuentemente carcinoma surgiendo de PIN de alto grado o glándulas con PIN inmersas en focos de carcinoma. En lo referido a la progresión en el tiempo, es conocido que la incidencia y extensión de la PIN aumenta con la edad de los pacientes (Bostwick DG, 1995) antecediendo a la aparición del carcinoma en más de 10 años. Por todo lo anterior, parece claro el carácter premaligno de esta lesión. En cuanto al diagnóstico diferencial, esta lesión debe distinguirse en sus patrones papilares del aspecto que pueden presentar las glándulas de la zona prostática central o los focos adenomatosos de la hiperplasia nodular, que pueden mostrarse a veces con apariencia pseudo-estratificada, pero que siempre carecen de la proliferación, solapamiento y atipia nucleares de la PIN. En el caso del epitelio de conductos eyaculadores y vesículas seminales, la ! ! ! Introducción ! ! ! 22! atipia citológica puede plantear problemas de diagnóstico diferencial con la PIN, pero esa atipia es muy heterogénea en dichos epitelios, y aunque suele observarse atipia en la que la morfología nuclear es similar a la de la PIN de alto grado, conserva el patrón arquitectural de glándulas y, en general, el pigmento pardo citoplásmico. La positividad en la mayoría de estas células, y no sólo en las basales como en la PIN, para la queratina 34ßE12 es definitiva para el diagnóstico. La hiperplasia papilar/cribiforme de células claras (HCCC), que puede parecerse a algunos patrones de PIN, carece de su atipia nuclear. Muy importante es el reconocimiento de la atipia reactiva inducida en el epitelio prostático por los frecuentes focos inflamatorios, sobre todo cuando son agudos. Las metaplasias transicional y escamosa suelen traducirse en una proliferación del epitelio que puede semejarse a PIN, pero características típicas de ellas como las hendiduras nucleares y desmosomas, facilitan respectivamente el diagnóstico. Por último, y no menos importante, está la distinción entre una PIN y el adenocarcinoma infiltrante, especialmente relevante en las biopsias con aguja. En algunas formas de PIN de alto grado esta distinción puede ser muy difícil, aunque el problema se reduzca al descubrimiento de células basales. Para facilitar esta tarea se puede utilizar la queratina 34ßE12, P63 o P40 (Sailer V, 2013) como marcadores de dichas células que deben aparecer en la lesión premaligna, aunque sea de forma discontinua (Fig. 3). La importancia del diagnóstico de PIN en una biopsia prostática sin lesión infiltrante evidente radica en gran medida en su significado y manejo. La asociación de PIN de alto grado con existencia de carcinoma (Fig. 3) en más del 70% de casos hace recomendable profundizar en el tejido y estudiarlo en su totalidad. En cuanto al manejo de la PIN de bajo grado, se plantea la conveniencia de no informarlo dada la difícil reproducibilidad de su diagnóstico y la incertidumbre sobre su significado. En cualquier caso, el diagnóstico de PIN no debe llevar a la toma de decisiones terapéuticas sin la demostración de un proceso maligno concomitante. Se han descrito por otra parte patrones de PIN de alto grado que simulan adenocarcinoma y adenocarcinomas con epitelio ! ! ! Introducción ! ! ! 23! estratificado que pueden simular PIN de alto grado, siendo actualmente clave su diagnóstico diferencial con el carcinoma intraductal prostático (CID-P). !! Fig. 3. PIN de alto grado con existencia de carcinoma. Kovi y cols. en 1985 y más tarde en 1996 McNeal (Kovi J, 1985; McNeal JE, 1996) fueron los primeros en documentar que la propagación de adenocarcinoma de próstata dentro de los conductos estaba asociada con el cáncer de alto grado y fue considerado como la progresión de cáncer invasivo establecido, en lugar de un precursor del mismo. Guo y Epstein (Guo CC, 2006) establecieron los primeros criterios para el CID-P en la biopsia en el 2006 y documentaron en un limitado número de casos que la posterior prostatectomía radical tenía enfermedad agresiva. Así, los criterios para CID-P se establecieron como la presencia de células epiteliales malignas llenando grande acinos y conductos prostáticos, con preservación de células basales y: i) patrón sólido o cribiforme denso o ii) patrón cribiforme laxo o patrón micropapilar con atipia nuclear marcada: aumento (x6) del tamaño nuclear normal y/o necrosis. ! ! ! Introducción ! ! ! 24! Las glándulas cribiformes densas fueron definidas como aquellas en las que el componente epitelial ocupa >70% del espacio ductoacinar rodeado de células basales. En 2010, Robinson y Epstein (Robinson BD, 2010) ampliaron el estudio a 66 casos con CID-P sólo en la biopsia. De las 21 prostatectomías posteriores disponibles para estudio, el estadio patológico fue pT3a en 8 (38%), pT3b en 3 (13%), y pT2 en 8 (38%). CID-P sólo, sin identificación de cáncer invasivo fiable se observó en 2 (10%) casos. La mediana del score de Gleason fue 8. Los autores de estos estudios recomiendan terapia definitiva para los hombres con CID-P en biopsia con aguja, incluso en ausencia de cáncer de próstata invasivo documentado patológicamente. Ha habido varias publicaciones posteriores que documentan los efectos pronósticos adversos del CID-P en la biopsia (Zhao T, 2015; Watts K, 2013; Van der Kwast T, 2012), observando que fue un factor independiente de recidiva bioquímica. En un reciente estudio de biopsias con CID-P, 73 casos con CID y Gleason 3 + 3 = 6 como el más alto grado en la biopsia, fueron evaluados (Khani F, 2015). De 62, 4 tenían enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. De las 16 prostatectomías, solo 3 (19%) tuvieron score Gleason 3 + 3 = 6. También ha habido estudios que evalúan la importancia de CID-P en pieza quirúrgica cuando se asocia con adenocarcinoma invasivo prostático. En una serie de 184 score Gleason 7 con metástasis ganglionares, el 42,4% del grupo metastásico demostró CID-P en comparación con sólo 20,6% en el grupo de control sin afectación ganglionar (Kryvenko ON, 2013). Otro estudio informó sobre el cáncer de próstata de alto riesgo en 206 pacientes tratados con cirugía radical (Kimura K, 2014). En el análisis multivariante, CID-P se asoció significativamente con la recurrencia bioquímica y supervivencia específica. En otro estudio, el análisis multivariante también mostró que CID-P asociado con carcinoma invasivo es un predictor independiente de recurrencia bioquímica (Miyai K, 2014). Este componente de CID-P a veces estaba adyacente al carcinoma invasivo y otras alejado del mismo. Los autores concluyeron que el CID-P no siempre representa la propagación intraductal de carcinoma invasivo de alto grado preexistente y que, por lo menos, un subgrupo de CID-P podría ser una lesión precursora del carcinoma invasivo. ! ! ! Introducción ! ! ! 25! Tanto si CID-P debe ser cuantificado o no, y si es así, cómo debe ser clasificado, fue debatido en la reunión de consenso de la ISUP 2014. Los argumentos a favor y en contra de la clasificación CID-P se enumeran a continuación. La inmunohistoquímica se recomienda para los casos en que los resultados de los estudios cambiaría la calificación o clasificación final del caso. Pros y contras a la clasificación Gleason del CID-P: Pros • Incluso cuando el CID-P está presente solo en la biopsia, el 90% tendrá score Gleason > 7 en la pieza. • Cuando coexisten CID-P y cáncer invasivo en la biopsia, casi siempre el score Gleason es > 7, por lo que ya estaría presente el patrón Gleason 4. • Es difícil diferenciar CID-P vs. Gleason patrón 4 cribiforme y puede ser necesario realizar estudios inmunohistoquímicos para distinguirlos. • Varios estudios demuestran la correlación de CID-P con el aumento de estadiaje y el pronóstico. Contras • Aproximadamente el 10% de CID-P encontrados en pieza no están estrechamente asociados con carcinoma invasivo y parece ser una lesión precursora, en contraposición a cáncer invasivo extendido dentro de los conductos. • En el escenario poco común de CID-P único en la biopsia, sólo el 10% tendrá carcinoma invasivo en pieza quirúrgica. Si se hubiese definido 4 + 4 = 8 en la biopsia, habría marcado al paciente con mayor riesgo del real. • En el escenario poco común de CID-P y Gleason 3 + 3 en la biopsia, aproximadamente el 20% tiene solamente Gleason 3 + 3 = 6 en pieza y habría sido incorrectamente etiquetado con patrón 4 en la biopsia. • En otros órganos o sistemas, las lesiones intraductales no se califican con el mismo sistema de clasificación que el componente invasivo. ! ! ! Introducción ! ! ! 32! 4.3 Etiología, factores de riesgo y patogénesis molecular. 4.3.1 Etiología y factores de riesgo. La etiología del cáncer de próstata no está del todo clara. Hasta el momento los aspectos que se han considerado como principales factores de riesgo son: la edad del individuo, la producción y metabolismo de los andrógenos, el área geográfica/etnia, el hábito dietético, la obesidad y la historia genética familiar. Edad: El cáncer de próstata tiene una de las relaciones más conocidas con la edad que cualquier otra neoplasia maligna humana. Rara vez es diagnosticado antes de los 40 años, pero la incidencia aumenta rápidamente a partir de entonces. La prevalencia basada en el examen histológico de la próstata es mucho mayor que la tasa de enfermedad diagnosticada clínicamente. Su elevada prevalencia oculta en hombres de edad avanzada y su incremento con la edad se ilustran mediante una revisión de los estudios de autopsias realizadas en varios países (Hankey BF, 2006): i) hombres de 20 a 30 años, del 2 a 8%, ii) hombres de 31 a 40 años, del 9 a 31%, iii) hombres de 41 a 50 años, del 3 a 43%, iv) hombres de 51 a 60 años, del 5 a 46%, v) hombres de 61 a 70 años, del 14 a 70%, vi) hombres de 71 a 80 años, del 31 a 83%, vii) hombres de 81 a 90 años, del 40 a 73%. Etnia: Las características geográficas son un factor de variación en la incidencia de esta enfermedad. La población afro-americana, entre los 40 y 60 años, presenta una tasa de mortalidad 3 veces superior a la presentada por la población caucásica. El índice de mortalidad más bajo se ha observado en la población asiática (Powel IJ, 1998). Hábitos dietéticos: Una dieta alta en grasa animal puede ser un factor importante en el desarrollo del cáncer de próstata (Sinha R, 2009), en particular, la ingesta de grandes cantidades de ácido alfa-linolénico. Una dieta baja en verduras puede ser otro factor de riesgo (Allen NE, 2008). El licopeno tiene propiedades anti-oxidantes potentes. Estas observaciones han llevado al análisis del licopeno y productos derivados del tomate como sustancias ! ! ! Introducción ! ! ! 33! involucradas en la incidencia y la historia natural del cáncer de próstata. Los primeros estudios sobre el impacto de los alimentos que contienen licopeno sobre el riesgo de cáncer de próstata dieron resultados contradictorios (Kristal AR, 2011); Más recientemente, un análisis de una cohorte prospectiva de 51.529 hombres ha sugerido que la ingesta de licopeno se asocia con una menor incidencia de cáncer de próstata y un menor riesgo de enfermedad letal (Zu K, 2014). Los fitoestrógenos (flavonas, isoflavonas, lignanos) son compuestos naturales de plantas que tienen actividad estrogénica. La genisteína y daidzeína, isoflavonas predominantes en la nutrición humana, se derivan principalmente de la soja y otras leguminosas. Se postula que los fitoestrógenos pueden reducir el riesgo de cáncer de próstata, ya sea a través de sus propiedades estrogénicas inherentes, o por la inhibición de la enzima 5-alfareductasa (5-AR), lo que disminuye las concentraciones de dihidrotestosterona, andrógeno activo. El mayor consumo de productos de soja entre los hombres asiáticos se ha planteado como una hipótesis de la menor incidencia de cáncer de próstata entre estos hombres. Aunque se han realizado pocos estudios en humanos, estudios de cohortes han demostrado un beneficio protector modesto del consumo de soja en el riesgo de cáncer de próstata (Kurahashi N, 2008). Altos niveles de ácidos grasos omega-3, tales como los encontrados en el aceite de pescado, se asocian con un riesgo incrementado de cáncer clínicamente significativo y de alto grado (Brasky TM, 2013). Un meta-análisis de 2.001 basado en 235 estudios no identificó una relación consistente entre el consumo de alcohol y el cáncer de próstata (Bagnardi V, 2001). Sin embargo, entre los 260 hombres que consumieron ≥50 gr/día (2,4 por ciento de la población total), el riesgo relativo de cáncer de próstata de alto grado fue de 2,0 (IC 95% 1,3 a 3,1). El aumento de consumo de café parece estar asociado con un menor riesgo de cáncer de próstata letal (Wilson KM, 2011). El uso regular de multivitaminas no parece afectar el riesgo de cáncer de próstata localizado (Lawson KA, 2007). Sin embargo, dos estudios han observado un aumento del riesgo de cáncer de ! ! ! Introducción ! ! ! 34! próstata avanzado en hombres que han ingerido cantidades relativamente grandes de multivitaminas (Stevens VL, 2005). Se necesitan estudios adicionales de una posible relación. Los suplementos dietéticos con ácido fólico se han asociado con una mayor incidencia de cáncer de próstata (Figueiredo JC, 2009). Se requieren estudios adicionales para comprender la relación entre el ácido fólico y el desarrollo del cáncer de próstata. A pesar de que los estudios de observación y análisis secundarios de un ensayo aleatorizado sugieren que el aumento de la ingesta de selenio y/o vitamina E se asociaron con un menor riesgo de cáncer de próstata, los resultados de grandes ensayos aleatorios que evalúan específicamente estos compuestos como agentes quimiopreventivos no han proporcionado evidencia sólida sobre esta disminución del riesgo de cáncer de próstata, y de hecho, puede existir un aumento del riesgo estadísticamente significativo con la vitamina E. Al menos dos estudios han sugerido una asociación entre el uso de suplementos de zinc y un mayor riesgo de cáncer de próstata (Zhang Y, 2009). Una relación entre el consumo de productos lácteos y calcio y un mayor riesgo de cáncer de próstata se ha sugerido en muchos (Mitrou PN, 2007) pero no todos los estudios (Severi G, 2006). Los estudios epidemiológicos sugieren que la relación entre los niveles de vitamina D y la incidencia de cáncer de próstata es compleja. La deficiencia de vitamina D se ha sugerido como una "ruta patogénica común" que subyace en la asociación de riesgo de cáncer de próstata con otros factores de riesgo epidemiológicos como: edad, raza afroamericana y área geográfica (Schwartz GG, 1990). Otros, han demostrado un vínculo entre ciertos haplotipos del receptor de la vitamina D, los niveles de vitamina D y el riesgo de cáncer de próstata (Ma J, 1998). Sin embargo, los estudios que analizan directamente los niveles de vitamina D y el riesgo de cáncer de próstata no han apoyado plenamente la relación (Tuohimaa P, 2004). ! ! ! Introducción ! ! ! 35! Niveles hormonales y Obesidad: Las concentraciones séricas de andrógenos y del factor de crecimiento insulínico (IGF-I) han sido estudiadas como posibles factores de riesgo para el cáncer de próstata. Los datos más concluyentes sobre la relación entre los niveles de hormonas sexuales en suero y cáncer de próstata provienen de un análisis combinado de 18 estudios prospectivos, que incluyeron a 3886 hombres con cáncer de próstata (Roddam AW, 2008). Las concentraciones séricas de testosterona, dihidrotestosterona (DHT) y otros derivados de andrógenos activos obtenidos antes del diagnóstico no se asociaron con un mayor riesgo de cáncer de próstata posterior. Además, la suplementación de testosterona como tratamiento para el hipogonadismo no parece estar asociada con un mayor riesgo de cáncer de próstata. Múltiples estudios han analizado la relación entre la insulina y el IGF-I con el posterior desarrollo de cáncer de próstata. Un meta-análisis encontró un modesto aumento del riesgo de cáncer de próstata en los hombres con niveles más altos circulantes de IGF-I (Roddam AW, 2008). Múltiples estudios analizan la relación entre la incidencia de cáncer de próstata y la obesidad. Aunque estos estudios han variado sustancialmente en sus resultados, los meta-análisis han demostrado de forma consistente una pequeña pero estadísticamente significativa asociación entre la obesidad y la incidencia de cáncer de próstata (Allott EH, 2013). Entre los pacientes con cáncer de próstata, existe una relación clara entre la obesidad y la agresividad de la enfermedad, con un aumento tanto en la tasa de recurrencia bioquímica tras el tratamiento del cáncer de próstata como en la mortalidad específica (Parker AS, 2013). Factores Genéticos e Historia familiar: La identificación de genes específicos que subyacen a la aparición de esta enfermedad ha demostrado ser un reto. La investigación ha sugerido la participación de diversos genes, pero los resultados han sido inconsistentes entre los diferentes estudios. La principal evidencia que apoya el papel de los factores genéticos proviene de estudios de familiares de pacientes con cáncer de próstata, de los estudios de asociación del genoma completo y de estudios realizados en pacientes con alteraciones en los genes BRCA1 y BRCA2. ! ! ! Introducción ! ! ! 36! El riesgo de cáncer de próstata se incrementa aproximadamente el doble en los hombres con uno o más familiares afectados de primer grado (hermanos, padre) (Bruner DW, 2003). La edad temprana de aparición en un miembro de la familia también aumenta el riesgo (Valeri A, 2002). Además de afectar al riesgo de desarrollar cáncer de próstata, los factores genéticos pueden influir en el pronóstico. Los estudios de asociación del genoma han identificado alelos que se asocian con una mayor susceptibilidad a padecer cáncer de próstata (Zheng SL, 2008). Estos estudios se basan en la presencia de variaciones genéticas, conocidas como polimorfismos de un sólo nucleótido (SNPs). Este enfoque ha identificado múltiples focos en la región 8q24 (Haiman CA, 2007) y en 17q (Gudmundsson J, 2007). Estos estudios proporcionan evidencia que apoya la complejidad genética del cáncer de próstata. Cuando múltiples SNPs se consideran en conjunto podrían alcanzar un poder predictivo similar al del PSA sérico. Se requieren estudios adicionales para determinar si su combinación con niveles de PSA y otros factores clínicos (la edad, la raza, los antecedentes familiares...) sería útil en la identificación de los hombres que están en alto riesgo de ser diagnosticados con cáncer de próstata (Zheng SL, 2009). La presencia de mutaciones BRCA1 o BRCA2 aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de próstata. El cáncer de próstata en los hombres con mutaciones BRCA2 parece estar asociado a una mayor puntuación de Gleason y peor pronóstico (Agalliu I, 2009; Castro E, 2013; Castro E, 2015). Aunque el riesgo general de cáncer de próstata antes de los 50 años es bajo, y no hay evidencia de que la detección temprana mediante el cribado mejore la supervivencia en cualquier población, las directrices de la Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO) sugieren que los hombres con mutaciones hereditarias deben comenzar el cribado antes de los 50 años. Directrices de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomiendan que se valoren los riesgos y beneficios de la detección del cáncer de próstata a los 40 años en este grupo de alto riesgo. El gen HOXB13 codifica para un factor de transcripción que es importante en el desarrollo de la próstata. La variante G84E fue identificada por secuenciación de la región 17q21-22 en cuatro familias con cáncer de próstata hereditario (Ewing CM, 2012). Las vías ! ! ! Introducción ! ! ! 37! moleculares e implicaciones para la patogénesis molecular del cáncer de próstata debido a anormalidades en HOXB13 están aún por identificar. El síndrome de Lynch es un trastorno autosómico dominante causado por una mutación germinal en genes de reparación del ADN (MMR). Un estudio encontró que el riesgo acumulativo de cáncer de próstata fue significativamente mayor en comparación con la población general (6,3 frente a 2,6 por ciento, a la edad de 60 años y de 30 frente a 18 por ciento a la edad de 80 años) (Raymond VM, 2013). 4.3.2 Patogénesis molecular del cáncer de próstata. La primera evidencia del origen genético de los tumores la estableció Peyton Rous en 1911. La transformación neoplásica de una célula normal y la progresión de un tumor están determinadas por la activación de oncogenes celulares y/o la inactivación de genes supresores tumorales. Los oncogenes aparecen como mutaciones de los protooncogenes. Los protooncogenes son genes con estructuras homólogas a los oncogenes virales, expresados durante el ciclo celular, imprescindibles para el crecimiento, proliferación y diferenciación celular. Su alteración producirá una oncoproteina con una función fisiológica alterada, lo que llevará a un crecimiento celular incontrolado o neoplásico (Nelson WG, 2003; Macri E, 1998). Los genes supresores se involucran en la carcinogénesis a través de mutaciones recesivas por las que la pérdida de un alelo normal que contenía un gen supresor desenmascara la mutación recesiva primaria. En las células neoplásicas es frecuente encontrar mutaciones puntuales en determinados genes, alteraciones groseras de la ploidía y alteraciones citogenéticas que modifican el número o estructura de determinados cromosomas. La progresión de un fenotipo celular normal a uno maligno se asocia con un aumento de la inestabilidad genética a partir del cual se aceleraría la proliferación celular. Estas alteraciones primarias ocurrirían en los genes reparadores del ADN provocando la citada inestabilidad genética que afectaría a los diferentes niveles de la replicación y segregación celular. Junto al daño ! ! ! Introducción ! ! ! 38! primario de los genes reparadores del ADN, o como consecuencia de dicho daño, se producen tanto mutaciones en protooncogenes y genes supresores como reordenaciones, delecciones y amplificaciones de regiones cromosómicas. Cuando la alteración afecta a la función del huso acromático (mitótico) se producirán pérdidas o ganancias de cromosomas enteros, mientras que si el defecto afecta a los centrosomas tendremos alteraciones groseras de la ploidía. Las translocaciones e inversiones cromosómicas llevan a cambios oncogénicos al afectar, en los puntos de ruptura e integración en los cromosomas, a genes que controlan el crecimiento y diferenciación celular (activación de los protooncogenes). Las delecciones cromosómicas provocan la pérdida de un alelo (pérdida de la heterocigosidad de genes supresores), de manera que si el gen presente en un alelo restante sufre o ha sufrido una mutación expresará su capacidad neoplásica al quedar inactivado. Los mecanismos por los que la presencia de cromosomas supranumerarios actúan en el proceso neoplásico son desconocidos, aunque probablemente están relacionados con la apoptosis, provocando habitualmente un aumento de la agresividad y capacidad de progresión. Debido a este amplio abanico de alteraciones que podemos encontrar en la célula neoplásica, su estudio genético incluye desde la simple valoración de la cantidad de ADN mediante citometría de flujo hasta los estudios de secuenciación de un determinado gen, presumiblemente mutado, pasando por estudios citogenéticos o moleculares. El interés despertado por la genética en el desarrollo del cáncer de próstata ha supuesto la aparición de una gran cantidad de estudios que demuestran que, muy posiblemente, la clave del diagnóstico y tratamientos futuros se encuentren en este campo. Aunque el cáncer de próstata no es un tumor sindrómico, es posible que tenga un componente claramente hereditario: existen genes con una alta penetración (con mutaciones raras) y polimorfismos con baja penetración. En el momento diagnóstico, las células del cáncer de próstata contienen algunas mutaciones somáticas, delecciones genéticas, amplificaciones, fusiones cromosómicas, y cambios en la metilación del ADN. Dichas alteraciones posiblemente se acumulan a lo largo de varias décadas previas al momento del diagnóstico. Las anormalidades cromosómicas mas ! ! ! Introducción ! ! ! 39! frecuentemente reportadas son: ganancias 7p, 7q, 8q y Xq; pérdidas 8p, 10q, 13q y 16q. En las Figuras 4 y 5 podemos observar las principales alteraciones moleculares producidas en la patogénesis del cáncer de próstata, con una secuencia escalonada de afectación de una amplia variedad de genes implicados en el desarrollo y proliferación celular, reparación del ADN, la supresión tumoral, oncogenes, etc. (Nelson WG, 2003; Li L, 2005, Pienta KJ, 2006, Feldman BJ, 2001; Heinlein CA, 2004; Koivisto P, 1998; Zhao XY, 2000; Macri E, 1998; Steers WD, 2001; Lin D, 1994; Grimes CA, 2001). Fig. 4. Representación esquemática de la iniciación y progresión del cáncer de próstata. ! ! ! Introducción ! ! ! 40! Fig. 5. Principales mecanismos moleculares implicados en el cáncer de próstata. 4.4 Diagnóstico. 4.4.1 Sintomatología. El diagnóstico de cáncer de próstata puede realizarse en diferentes etapas de su historia natural y evolución. Los síntomas debido al cáncer de próstata rara vez son la causa de presentación de la enfermedad. El cáncer de próstata localizado puede dar lugar a síntomas del tracto urinario inferior incluyendo hematospermia, aunque la presencia de síntomas miccionales es más frecuente en procesos como la hiperplasia benigna prostática o la prostatitis en sus diversas formas. La enfermedad avanzada puede ocasionar sintomatología digestiva por obstrucción rectal, dolor óseo y otras características sistémicas de malignidad (Reynard J, 2009). ! ! ! Introducción ! ! ! 41! 4.4.2 Evaluación inicial. La evaluación clásica inicial diagnóstica en el cáncer de próstata consta de: historia clínica y examen físico con la realización del tacto rectal, así como la determinación del test sérico de PSA. Hasta la década de los 90, el cáncer de próstata fue frecuentemente diagnosticado como resultado de metástasis sintomáticas o bien ante un tacto rectal sospechoso en aquellos pacientes con complicaciones urinarias obstructivas. La llegada de la determinación sanguínea del PSA, desarrollado por Kurlyama et al. en la década de los 80, revolucionó el diagnóstico del cáncer de próstata, y este antígeno ha llegado a consolidarse como uno de los principales marcadores séricos tumorales en la medicina moderna. El antígeno prostático específico es una glicoproteína que consta de 240 aminoácidos. Se trata de una serina-proteasa secretada por la próstata hacia el semen donde causa la lisis del coágulo seminal. Su función en el suero es menos conocida. El PSA en la sangre se encuentra en tres formas: PSA libre, PSA/alfa-1-antiquimotripsina y PSA/beta1-antiquimotripsina (Higashihara E, 1996). Junto al tacto rectal, el PSA se ha convertido en una herramienta muy utilizada para identificar a los hombres con cáncer de próstata. Los niveles elevados de PSA en hombres con cáncer de próstata son debidos a la producción de PSA en el interior del tejido canceroso produciéndose una disrupción entre las barreras del lumen glandular y los capilares, liberándose el PSA al suero. Diferentes estudios han estimado que las elevaciones de PSA pueden preceder a la enfermedad clínica en 5 a 10 años (Ghann PH, 1995). El uso rutinario del PSA como herramienta de diagnóstico y detección se ha traducido en un aumento sustancial de la incidencia del cáncer de próstata en todo el mundo. Aunque el PSA permite la detección temprana del cáncer de próstata, los críticos afirman que estos números representan el sobrediagnóstico y sobretratamiento de la enfermedad indolente o clínicamente no significativa. Tradicionalmente, el punto de corte para considerar el nivel de PSA como anormal ha sido 4,0 ng /ml (Crawford ED, 1996; Wolf AM, 2010). ! ! ! Introducción ! ! ! 48! T4: Tumor fijo o que invade estructuras adyacentes distintas de las vesículas seminales: cuello vesical, esfínter externo, recto, músculos elevadores del ano y/o pared pélvica. N: Afectación ganglionar NX: No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales N0: No se demuestran metástasis ganglionares regionales N1: Metástasis en ganglios linfáticos regionales M: Afectación metastásica MX: No se puede evaluar la metástasis a distancia. M0: No hay metástasis a distancia. M1: Hay metástasis a distancia. M1a: El cáncer invadió los ganglios linfáticos no regionales o distantes. M1b: El cáncer invadió el o los huesos en diferentes localizaciones. M1c: El cáncer se diseminó a otra parte del cuerpo, con o sin diseminación al hueso. Estadio patológico pT2 Tumor Organoconfinado. pT2a Unilateral, < 50% de un lóbulo. pT2b Unilateral, > 50% de un lóbulo, pero no ambos. pT2c Afecta ambos lóbulos. pT3 Extensión extraprostática. pT3a Extensión extraprostática o invasión microscópica de cuello vesical. pT3b Invasión vesículas seminales. pT4 Invasión de recto, músculo elevador del ano, y/o pelvis. pNX Ganglios regionales no pueden ser evaluados. pN0 No existe afectación de ganglios regionales. pN1 Metástasis en ganglio/s regional/es. ! ! ! Introducción ! ! ! 49! Grupos pronósticos de cáncer de próstata basados en la clasificación AJCC 2010 Estadio T N M PSA Gleason I T1a-c N0 M0 <10 < 6 T2a N0 M0 < 10 < 6 T1-2a N0 M0 x x IIA T1a-c N0 M0 < 20 7 T1a-c N0 M0 > 10 < 20 < 6 T2a N0 M0 > 10 < 20 < 6 T2a N0 M0 < 20 7 T2b N0 M0 < 20 < 7 T2b N0 M0 x x IIB T2c N0 M0 Cualquiera Cualquiera T1-2 N0 M0 > 20 Cualquiera T1-2 N0 M0 Cualquiera > 8 III T3a-b N0 M0 Cualquiera Cualquiera IV T4 N0 M0 Cualquiera Cualquiera Cualquier T N1 M0 Cualquiera Cualquiera Cualquier T Cualquier N M1 Cualquiera Cualquiera 4.6.2. Grado histopatológico. El sistema Gleason es el método más utilizado para analizar el grado histológico de diferenciación. Fue propuesto por el Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG) a partir del análisis de las características histomorfológicas de 4000 muestras entre 1960 y 1975 (Donald Gleason 1966). En este sistema, la clasificación se basa en el grado de diferenciación glandular y en el patrón de crecimiento tumoral. Sus patrones varían desde bien diferenciado (grado 1) hasta indiferenciado (grado 5). Debido a que la mayoría de carcinomas prostáticos contiene más de un patrón ! ! ! Introducción ! ! ! 50! histológico, este sistema tiene en cuenta la heterogeneidad de las diferentes áreas del tumor y atribuye un grado en base a la suma de puntuación de los dos patrones. La forma de seleccionar los mismos ha ido evolucionando a lo largo del tiempo, en base a las diferentes evidencias científicas. Siendo utilizado desde 1966, se modificó ligeramente en 1974 introduciendo en el patrón 3 la arquitectura cribiforme y papilar, y en el patrón 4 la arquitectura de glándulas coalescentes. En 1977 se redefinió una arquitectura cribiforme distinta para el patrón 4 y se precisó la morfología de comedocarcinoma para el patrón 5. Con objeto de considerar los posibles cambios necesarios en el sistema de gradación de Gleason, durante el año 2005, se celebra la Conferencia de Consenso de la Sociedad Internacional de Patología Urológica (ISUP) (Epstein JI, 2005). Según estas directrices, la gradación de Gleason se debe efectuar inicialmente a pequeños aumentos (4X,10X) en los que se determina la relación glándula-estroma para la valoración arquitectural y posteriormente utilizar aumentos mayores (25X, 40X) para establecer los detalles citológicos y glandulares y poder distinguir entre patrones 3 y 4 o corroborar los focos de necrosis. Tras ello, en la última década, se han introducido algunas novedades, determinadas por los siguientes hechos: 1) el abordaje actual de la biopsia prostática mapea el tejido prostático obteniendo finos y numerosos cilindros, 2) la descripción de nuevas variantes morfológicas del adenocarcinoma acinar: glomeruloide, espumoso, pseudohiperplásico, atrófico y que no estaban catalogados dentro de los sistema de gradación iniciales, 3) la introducción de la inmunohistoquímica con marcadores de células basales (CKbasal 34bE12, p63) y uso de la Alfa-metilacil-CoA racemasa (AMACR), para marcar las células neoplásicas, permitió filiar pequeñas lesiones, anteriormente catalogadas como Gleason 1+1 o 1+2, como adenosis/HAA, o bien algunos patrones cribiformes de PIN de alto grado, como adenocarcinomas con patrón 4, ante la ausencia de marcadores basales y la positividad para AMACR. 4) la construcción del score Gleason quedó establecida como el sumatorio del patrón más frecuente (primario) y el peor o de mayor puntuación (secundario o ! ! ! Introducción ! ! ! 51! terciario si lo hubiera) en la biopsia y los dos predominantes (primario y secundario) en la pieza quirúrgica (Montironi R, 2010). Sistema original de Gleason Modificaciones sistema Gleason ISUP 2005 El diagnóstico del score Gleason menor a 4 es posible en tejido biópsico No informar de un score Gleason inferior a 4 en la biopsia prostática El patrón cribiforme, parcial o amplio, es considerado como patrón 3 La mayoría de los patrones cribiformes son considerados patrón 4 El mismo score se utiliza para el tejido biópsico y el de pieza quirúrgica Diferentes score Gleason serán utilizados para evaluar el tejido biópsico y el de pieza quirúrgica Pequeños porcentajes (<5%) de tumor de alto grado en tejido biópsico son excluidos en la construcción del score Gleason Cualquier proporción de tumor de alto grado debe ser incluido en el score del tejido biópsico La gradación de los tumores del tejido biópsico es construida a partir del patrón primario y secundario Respecto al patrón terciario en tejido biópsico, debe registrase en el informe el patrón primario y el de mayor grado El score Gleason de la pieza quirúrgica es asignado basado en el patrón primario y secundario En la pieza quirúrgica, debe construirse el score Gleason mediante el patrón primario y secundario con un comentario acerca del terciario El score global o individualizado puede ser utilizado para evaluar los cilindros biópsicos Si los diferentes cilindros biópsicos muestran diferentes grados, un score individualizado debe ser asignado Se asignará el grado más frecuente aun cuando existe un mayor grado proporcionalmente menos frecuente Si existen diferentes nódulos tumorales en la pieza quirúrgica con diferentes grados, un score Gleason debe ser asignado a cada nódulo dominante ! ! ! Introducción ! ! ! 52! Las principales recomendaciones en el análisis histopatológico del tejido biópsico, de pieza quirúrgica y de algunas variantes histológicas establecidos tras la ISUP 2005, con su modificación posterior en la reciente ISUP 2014 (Epstein JI, 2015), serán abordados con mayor detalle en posteriores apartados. 4.6.3. Clasificación según el riesgo. Los hombres diagnosticados de cáncer de próstata en estadíos clínicos localizados o localmente avanzados pueden encuadrarse en subgrupos pronósticos, en función de determinados factores de riesgo clínico-patológicos, como niveles de PSA pretratamiento, estadiaje clínico y score Gleason de la biopsia prostática. Existen diferentes clasificaciones de riesgo recogidas en las principales guías de práctica clínica, tales como EAU, AUA y la NCCN. De todas las clasificaciones, la más universalmente utilizada por la comunidad urológica es la clasificación de D´Amico (D’Amico AV, 2002), estratificando tres grupos de riesgo: Bajo riesgo: < T2a y Gleason < 6 y PSA < 10 ng/ml. Riesgo intermedio: cT2b o Gleason 7 o PSA >10 y < 20 ng/ml. Alto riesgo: > T2c o PSA > 20 ng/ml o Gleason > 8. 4.7 Recomendaciones actuales del club de patología urológica de la SEAP para el análisis histopatológico en el cáncer de próstata (Hierro I, 2015). 4.7.1 Estudio de la biopsia prostática. En las últimas décadas se han producido importantes cambios tanto en la evaluación diagnóstica de hombres con sospecha de cáncer de próstata como en su manejo tras el diagnóstico. Ello ha modificado el papel del patólogo pasando de ser un mero “diagnosticador” a ser un “determinador de terapia” y “predictor de evolución“ puesto que el examen histopatológico de la biopsia de próstata constituye la base del diagnóstico y tanto el score Gleason como la extensión de la enfermedad son considerados como importantes determinantes de la estratificación del riesgo y de las modalidades de tratamiento (Horwich A, 2013). ! ! ! Introducción ! ! ! 53! Por tanto, la información histopatológica que ofrezca la biopsia va a ser utilizada por el urólogo para establecer, no sólo el diagnóstico de confirmación ante el paciente, sino una actitud terapéutica de mayor o menor agresividad. Por ello, es de vital importancia que la misma contenga una serie de elementos esenciales, recogidos en la siguiente tabla (Fine SW, 2012; Van der Kwast T, 2013). Elementos de información en biopsia de aguja fina en paciente con cáncer de próstata Gradación de Gleason: patrones presentes y score Número de cilindros positivos / Número total de cilindros Cuantificación del tumor o extensión (porcentaje y/o medida lineal en mm) Datos para estadificación (afectación extraprostática/infiltración de vesículas seminales) Infiltración perineural o invasión linfovascular Lesiones precursoras de riesgo: PIN, Carcinoma intraductal, ASAP Cualquier otro hallazgo del parénquima prostático Independientemente de las recientes modificaciones, la evidencia acumulada de más de 40 años de aplicación ha demostrado que el score Gleason de la biopsia es un predictor importante de los resultados patológicos en la pieza de prostatectomía radical, así como uno de los predictores clave de los resultados clínicos tras tratamiento (Billis A, 2008). La fiabilidad de la gradación Gleason puede estar influenciada por: 1) la experiencia del patólogo. La concordancia interobservador es más alta cuando las muestras son valoradas por uropatólogos, 2) tamaño de la muestra analizada. El nº de cilindros, su tamaño y/o su fragmentación y porcentaje de afectación puede dificultar la determinación del score gleason, 3) tratamientos previos a la biopsia. La terapia hormonal produce cambios en las glándulas del cáncer de próstata que, si se desconocen, pueden determinar un aumento en la gradación, 4) ausencia de criterios uniformes en la aplicación práctica de los patrones de Gleason, recomendados en el consenso ISUP 2005, ! ! ! Introducción ! ! ! 54! especialmente respecto a glándulas pequeñas mal formadas y glándulas cribiformes. Al iniciar el estudio microscópico de las biopsias debemos verificar el número de cilindros y sus longitudes en las secciones de hematoxilina-eosina (H-E). Idealmente, y siempre que sea posible y/o se reciban por separado y/o identificados, cada cilindro y/o zona de la biopsia debe informarse por separado, recogiendo en el informe específicamente su ubicación y si el sitio de la biopsia fue dirigido por una técnica de imagen (Moore CM, 2013). Si se reciben todos los cilindros juntos, algunos autores recomiendan, que además de informar del score Gleason global, se tenga en cuenta los componentes del grado y su extensión en todos los cilindros, ya que algunas publicaciones han demostrado que el porcentaje de un patrón de alto grado es más informativo que el score global (Reese AC, 2012). En cuanto a la asignación de patrones gleason tras el análisis histopatológico, se recomienda diferenciar tres patrones: i) patrón 3: se corresponde con glándulas individuales bien formadas, ii) patrón 4: se corresponde con glándulas mal formadas o fusionadas y glándulas cribiformes de cualquier tamaño (salvo casos muy excepcionales de glándulas cribiformes de tamaño similar a las benignas y contorno liso que serían patrón 3) y iii) patrón 5: se corresponde con células individuales, sábanas sólidas y/o comedonecrosis. Una vez determinados los patrones presentes en el tejido biópsico, se procede a la construcción del score gleason según la Clasificación modificada en el Consenso de la Sociedad Internacional de Patología Urológica (ISUP) 2005, recogidos en la siguiente tabla: ! ! ! Introducción ! ! ! 55! Análisis Histopatológico de Patrones Recomendación Score Gleason En caso de que sólo exista un patrón Doblar el patrón Si existe abundante patrón alto con bajo porcentaje (5%) de patrón bajo Ignorar el bajo grado Si existe abundante patrón 3 con cualquier porcentaje de patrón 4 y/o 5 Incluir el grado más alto Si existen focos pequeños de patrón 4 y patrón 3 mayor al 5% Incluir el patrón bajo Tres patrones presentes Asignar el más común y el más alto grado Si existen múltiples cilindros con diferentes patrones Asignar score gleason para cada cilindro si es posible Recientemente, a finales de 2014, se ha celebrado en Chicago una nueva reunión de la ISUP, ISUP 2014, donde los expertos han propuesto adoptar un conjunto de grupos en función de los grados de Gleason, de forma que reflejen con mayor precisión el pronóstico del paciente: Gleason ≤ 6 (grupo de grado pronóstico I); Gleason 3 + 4 = 7 (grupo de grado pronóstico II); Gleason 4 + 3 = 7 (grupo de grado pronóstico III); Gleason 4 + 4 = 8 (grupo pronóstico grado IV), y Gleason 9-10 (grupo pronóstico grado V) y que serán próximamente incorporados a la nueva publicación de la OMS. 4.7.2 Estudio de la pieza quirúrgica. Los siguientes parámetros deben ser incluidos en el informe de la pieza de prostatectomía radical: a) Tipo histológico. b) Gradación o score Gleason: patrón primario + patrón secundario (comentar la presencia de un patrón terciario si es de mayor grado que los otros dos). c) Volumen tumoral: % de afectación de la glándula y/o tamaño del tumor ó nódulo dominante si (diámetro máximo +/- dimensión/es adicional/es). ! ! ! Introducción ! ! ! 56! d) Extensión extra-prostática: informar de la localización y extensión (focal vs no focal o establecida). e) Invasión de vesículas seminales: se requiere infiltración de la pared muscular. Si presente indicar: Dcha / Izda / bilateral f) Márgenes quirúrgicos. Negativos/ positivos; Localización; Uni o multifocalidad y especificar si son intra o extraprostáticos. g) Invasión linfo-vascular: presencia / no identificada. h) Invasión perineural: presencia / no identificada (opcional). i) En su caso: efecto del tratamiento en el carcinoma. j) Ganglios linfáticos regionales: nº positivos/nº total. Dimensión del mayor nódulo metastásico. k) Estadificación patológica (pTNM). l) Hallazgos adicionales. En cuanto a la construcción del score Gleason en la pieza quirúrgica, se obtiene sumando el patrón primario y el secundario, es decir el primero y el segundo más predominante (en volumen). Si sólo un patrón está presente o es mayor del 95%, este se duplica para obtener el score. Tanto el patrón primario y el secundario deben informarse, además del score total, siendo las fórmulas más recomendadas y usadas: score Gleason 7 (4 + 3) o score Gleason 4+3=7, donde el patrón primario ó más predominante va el primero. Una puntuación global se informa cuando hay múltiples tumores o multifocalidad, pero si existe un foco tumoral claramente separado con una puntuación de Gleason superior, también debe ser mencionado. Cuando se identifica más de un tumor claramente separados, con score Gleason diferentes, las puntuaciones de score Gleason de los tumores individuales se deben dar por separado, o, al menos, la puntuación del score Gleason de la lesión más significativa debe ser registrada. Un patrón terciario de Gleason 4 o 5, en particular si excede del 5% del volumen del cáncer, es un indicador de pronóstico desfavorable. La presencia de un patrón terciario de alto grado y su proporción aproximada del volumen del cáncer también debe informarse, además del score global, por su relevancia pronóstica (Sevoll E, 2012). ! ! ! Introducción ! ! ! 57! 4.7.3 Estudio específico de los tipos y subtipos histológicos. a) Adenocarcinoma acinar: es el más frecuente (90-95%). Si no se especifica nada, se sobreentiende que el cáncer de próstata es un adenocarcinoma acinar. Variantes de adenocarcinoma acinar: a.1) Células espumosas (xantomatosas): son células con citoplasma xantomatoso y frecuentes secreciones luminales. Son típicamente score Gleason 3+3=6, aunque es posible encontrar grados más altos. a.2) Atrófica: Representa un patrón infiltrativo con aspecto atrófico con pérdida de marcadores basales. El score Gleason suele ser frecuentemente 6, pero puede ser 7. a.3) Seudohiperplásica: Representado por glándulas grandes, papilas y frecuentemente secreciones y cristaloides. El score Gleason es 3+3=6, habitualmente. a.4) Células en anillo de sello: Es una entidad rara, con mal pronóstico y habitualmente score Gleason 8 o superior. a.5) Otras variantes: linfoepitelioma (de alto grado y mal pronóstico), oncocítica (muy raro, no existen recomendaciones de gradación), microquística ( suele ser de bajo grado). b) Carcinoma ductal (0.5-1%): Puede presentarse sólo o en combinación con el acinar. Muestra generalmente un patrón papilar o cribiforme aunque a veces puede manifestarse como un patrón sólido. Es importante distinguirlo del PIN de alto grado. Ambos pueden tener un patrón parcheado de pérdida de células basales, aunque si el área es extensa generalmente se excluye el diagnóstico de PIN. Otras características para el diagnóstico diferencial son: presencia de auténticas papilas y no sólo micropapilas, pleomorfismo/mitosis (más frecuentes en el ductal) y sobre todo la presencia de amplia comedonecrosis (ausente en PIN). El comportamiento del adenocarcinoma ductal suele ser análogo al adenocarcinoma acinar Gleason 4+4= 8. c) Carcinoma intraductal (2,5-3%): Similar al anterior pero preservando las células basales, debe también distinguirse del PIN. Casi siempre se encuentra ! ! ! Introducción ! ! ! 64! modalidad de tratamiento. Existe un ensayo aleatorio en marcha, en espera de resultados definitivos (NCT01717677). Técnicas "experimentales" como crioterapia, o HIFU (ultrasonidos de alta intensidad) han sido utilizadas en esta categoría de riesgo, sin embargo, carecen a día de hoy de suficiente evidencia para ser consideradas dentro de las opciones estándar de tratamiento. 3. Enfermedad localizada de riesgo intermedio (T2b, PSA > 10 < 20 ng/ml, Gleason 7). Las opciones de tratamiento estándar para este grupo contemplan: prostatectomía radical (abierta/laparoscópica/robótica) con linfadenectomía pélvica y la radioterapia externa / braquiterapia. Como consecuencia de una mayor probabilidad de recurrencia y/o enfermedad diseminada en algunos subgrupos de esta categoría de riesgo, la terapia de deprivación de andrógenos puede utilizarse en tratamiento combinado al radioterápico, generalmente durante un plazo de 6 meses. La vigilancia activa no está indicada en este subgrupo de pacientes, a excepción de aquellos con una esperanza de vida limitada según edad y/o comorbilidades. 4. Enfermedad localizada de alto riesgo (T3a, PSA > 20 Gleason > 8). Las opciones de tratamiento estándar contemplan: prostatectomía radical con linfadenectomía pélvica y radioterapia externa junto con terapia de deprivación androgénica, generalmente durante 2 o 3 años. 5. Enfermedad localmente avanzada o de muy alto riesgo (T3b-T4, patrón primario Gleason 5, 4 o más cilindros afectos de score Gleason 8-10). Las opciones de tratamiento para estos pacientes contemplan: prostatectomía radical con linfadenectomía pélvica y radioterapia externa con terapia de deprivación androgénica, generalmente durante 2 o 3 años. Este grupo de pacientes debe ser monitorizado estrechamente tras el tratamiento, debido a su mayor riesgo de progresión. ! ! ! Introducción ! ! ! 65! 6. Definición y significado de progresión tras prostatectomía radical. La monitorización de los niveles de PSA tras los tratamientos con intención curativa (radioterapia / braquiterapia / prostatectomía radical) conduce a la identificación de los pacientes que experimentan recurrencia o progresión bioquímica antes, incluso, de que existan signos o síntomas de recidiva locoregional o enfermedad metastásica. Tras realizar la prostatectomía radical, el tejido prostático es extirpado en su totalidad y, por tanto, los niveles de PSA deben mantenerse indetectables en ausencia de recurrencia o progresión. Por tanto, la presencia de niveles de PSA tras cirugía radical es indicativo de tejido prostático residual, bien representado por recidiva loco-regional o enfermedad a distancia (Pound CR, 1999). Se define progresión bioquímica, tras prostatectomía radical, como la presencia de niveles de PSA sérico > 0,2 ng/ml, en dos determinaciones consecutivas. Múltiples factores han sido evaluados para tratar de predecir e identificar a pacientes con alto riesgo de progresión tras cirugía radical. Varios modelos o nomogramas existen para predecir el resultado oncológico tras prostatectomía radical. Algunos de ellos se basan en factores pronósticos pretratamiento, otros incorporan factores patológicos de la pieza quirúrgica e incluso la duración del tiempo libre hasta la progresión. Tanto en uno como en otros, los modelos multivariados muestran, generalmente, a los niveles séricos de PSA pretratamiento, al Gleason y a la extensión anatómica de la enfermedad como los principales factores pronósticos de progresión. Entre los principales instrumentos de medida para conocer el riesgo de recidiva bioquímica tras prostatectomía radical figuran: i) estratificación en grupos de riesgo (Khan y cols. 2003), ii) diversos nomogramas: Stephenson y cols. 2005, Suardi y cols. 2008, Walz y cols. 2009, Instrumento de predicción del Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Por ejemplo, la tabla de riesgo desarrollada por Khan y cols. estratifica a los pacientes en grupos pronósticos (excelente, bueno, moderado y malo) en ! ! ! Introducción ! ! ! 66! función del estadio patológico, la puntuación de Gleason y la afectación de los márgenes quirúrgicos. Otro, el nomograma desarrollado por Walz y cols., utiliza los niveles de PSA, el estado de los márgenes quirúrgicos, la puntuación de Gleason, la presencia de enfermedad extracapsular, la invasión de vesículas seminales y la afectación ganglionar. La puntuación total establecida permite conocer la probabilidad de supervivencia libre de recidiva a los 2 años. La historia natural del cáncer de próstata tras identificarse una progresión bioquímica no traduce necesariamente un riesgo inminente en el desarrollo de metástasis y muerte (Antonarakis ES, 2012). En muchos casos, la historia natural de la enfermedad, hasta eventos finales, es muy prolongada, y este hecho debe ser muy tenido en cuenta a la hora de planificar y decidir tratamientos tempranos como radioterapia o terapia de deprivación androgénica (Punnen S, 2013). Así, en una serie de 1973 hombres, sometidos a prostatectomía radical en el Johns Hopkins, que desarrollaron progresión bioquímica, hasta 642 fueron observados sin aplicar ningún tratamiento adicional. De ellos, sólo el 30% desarrolló enfermedad metastásica con una mediana de 10 años hasta su aparición. El análisis multivariante determinó como factores independientes al tiempo de duplicación del PSA y a la puntuación de Gleason. Dado que, por lo tanto, la aparición de progresión bioquímica, no predice el subsecuente e inminente desarrollo de enfermedad metastásica, múltiples parámetros se han estudiado para discernir entre aquellos pacientes que desarrollan enfermedad significativa y que se beneficiarían de iniciar tratamientos en esta fase de la enfermedad, frente a los que no. Estos factores incluyen: estadio tumoral, nivel de PSA, velocidad de PSA, Gleason, los márgenes quirúrgicos y la afectación ganglionar (Lee AK, 2005). Así, aquellos pacientes con intervalos cortos hasta la aparición de la progresión bioquímica, rápida duplicación de PSA y hallazgos patológicos adversos tras la prostatectomía radical, tienen mayor riesgo de enfermedad metastásica a distancia. ! ! ! Introducción ! ! ! 67! 7. Factores pronósticos de progresión en el cáncer de próstata. El Instituto Nacional del Cáncer define factor pronóstico como aquella situación, afección o característica del paciente y/o tumor que puede utilizarse para calcular la probabilidad de recuperación de una enfermedad o la probabilidad de que la enfermedad recurra. A lo largo de las últimas décadas, diferentes parámetros clínicos, bioquímicos y patológicos han sido analizados y estudiados acerca de su capacidad para predecir el pronóstico de pacientes con cáncer de próstata. Tradicionalmente, se han considerado como factores pronósticos independientes de progresión el estadio patológico, el PSA al diagnóstico y el grado de Gleason de la pieza quirúrgica (D´Amico AV, 1998). Otros muchos, han sido también analizados a lo largo del tiempo, tales como: A) factores pronósticos relacionados con el paciente (edad, raza, herencia, estadificación clínica) y b) factores pronósticos relacionados con el tumor, cronosensibles (tamaño y volumen tumoral, afectación ganglionar, extensión, infiltración perineural, invasión linfovascular, metástasis ganglionares) y cronoinsensibles (tipo histológico, grado de diferenciación, márgenes quirúrgicos). Edad El cáncer de próstata tiene una de las relaciones más estrechas con la edad conocidas que cualquier otra neoplasia maligna humana. Rara vez es diagnosticado antes de los 40 años, pero la incidencia aumenta rápidamente a partir de entonces . En caso de aparición en hombres jóvenes, éste puede tener una estrecha relación con factores hereditarios. Así, el riesgo de cáncer de próstata se incrementa aproximadamente el doble en los hombres con uno o más familiares afectados de primer grado (hermanos, padre) (Bruner DW, 2003) y la edad temprana de aparición en un miembro de la familia también aumenta el riesgo, pudiendo comportarse como tumores de peor pronóstico (Agalliu I, 2009; Valeri A, 2002). ! ! ! Introducción ! ! ! 68! Raza Las características geográficas son un factor de variación, desde hace tiempo conocido, en la incidencia de esta enfermedad. La población afro-americana, tiene una incidencia mayor y, entre los 40 y 60 años, presenta una tasa de mortalidad 3 veces superior a la presentada por la población caucásica. El índice de mortalidad más bajo se ha observado en la población asiática (Powel, 1998). Herencia Además de afectar al riesgo de desarrollar cáncer de próstata, los factores genéticos pueden influir en el pronóstico. La presencia de mutaciones BRCA1 o BRCA2 aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de próstata. El cáncer de próstata en los hombres con mutaciones BRCA2 parece estar asociado a una mayor puntuación de Gleason y peor pronóstico (Castro E, 2015). Niveles de PSA al diagnóstico Freedland encontró en varios estudios que el PSA al diagnóstico era un fuerte predictor tanto de eventos adversos en la pieza de prostatectomía radical como de progresión bioquímica tras ella (Freedland SJ, 2008). Aunque algunos autores no han encontrado diferencias en el comportamiento predictor a favor de la densidad de PSA frente al PSA (Jones TD, 2006), varios estudios en tumores de bajo riesgo advierten que la densidad de PSA en este grupo predice peores eventos tras prostatectomía radical (Stoungaristos S, 2012). Estadiaje clínico D´Amico desarrolló un sistema de estratificación del riesgo para predecir progresión bioquímica tras prostatectomía radical en el cual tanto la enfermedad T1c como la T2a se consideraban como grupos de bajo riesgo, mientras que T2b y T2c se clasificaban como riesgo intermedio y alto (D´Amico, 1998). Reese y cols. demostraron que el estadio clínico no es un factor de riesgo para la progresión bioquímica (Reese AC, 2010). Armatys confirmó que los pacientes con estadiaje clínico T2 tienen peores eventos en la pieza de prostatectomía radical que los que tienen un estadiaje T1c, sin embargo, no ! ! ! Introducción ! ! ! 69! encontró diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos cuando se analizó la progresión bioquímica (Armatys SA, 2005). Gleason La evidencia acumulada de más de 40 años de aplicación ha demostrado que el score Gleason de la biopsia es un predictor importante de los resultados patológicos en la pieza de prostatectomía radical. Se considera uno de los factores pronósticos y predictivos clave de los resultados clínicos tras tratamiento (Billis A, 2008; Epstein JI, 2015). Volumen tumoral Los datos sobre el efecto del volumen tumoral en la progresión bioquímica son contradictorios. Algunos estudios no consiguieron encontrar una relación (Porten SP, 2010) mientras que en otros se considera al volumen tumoral como un alto predictor (Thompson IM, 2011). Márgenes quirúrgicos El porcentaje de márgenes quirúrgicos positivos ha disminuido en las últimas décadas. La proporción en la literatura es variada (8-57%), fiel reflejo de la selección de pacientes, técnica quirúrgica, experiencia de los cirujanos y de la metodología de estudio de la pieza (Hernández DJ, 2005). La mayoría de autores han encontrado una relación estadísticamente significativa entre la presencia de márgenes quirúrgicos positivos frente a negativos y su significado pronóstico independiente con otros factores de mal pronóstico en la pieza de prostatectomía radical y con la progresión bioquímica (Iczkoswski KA, 2011). Extensión extraprostática Los pacientes con extensión extraprostática tienen, como norma general, peor pronóstico, además de mayor probabilidad de asociar otros factores de mal pronóstico en la pieza quirúrgica (Ward JF, 2005). ! ! ! Introducción ! ! ! 70! Invasión de vesículas seminales Es un potente factor pronóstico, establecido en muchos estudios previos. Los hombres con evidencia patológica de invasión de vesículas seminales en la pieza quirúrgica tienen tasas más elevadas de progresión bioquímica y mortalidad (Pagano MJ, 2015). Afectación ganglionar El riesgo de enfermedad en los ganglios linfáticos se ve influenciada por el estadiaje de la enfermedad, el PSA al diagnóstico, el grado de Gleason y la extensión de la linfadenectomía (Heidenreich A, 2007). Aunque se acepta que la linfadenectomía aporta información pronóstica importante, que no puede obtenerse de otra forma, no se ha alcanzado todavía un consenso acerca de cuando está indicada y que extensión es la más adecuada. Infiltración perineural Villers encontró que la infiltración perineural se relacionaba con la extensión extraprostática en un 95% de piezas de prostatectomía radical en las que el tumor se había extendido más allá de la cápsula (Willwers A, 1989). Hay evidencia del efecto paracrino de algunos factores de crecimiento, incluyendo el factor de crecimiento neuronal, en la actividad invasora del cáncer de próstata (Gaelle Fromont G, 2012). Pese a todas estas evidencias el significado clínico de la infiltración perineural permanece en discusión. Su presencia abarca un porcentaje del 7–43% en las muestras procedentes de biopsia y del 32–79% en las piezas de prostatectomía radical (Jeon HG, 2000). D´Amico observó que la infiltración perineural es un factor pronóstico independiente para recidiva bioquímica, aunque Freedland no pudo obtener la misma evidencia (D´Amico AV, 2001). Invasión Linfovascular Su presencia se ha recogido entre un 5–53% de piezas de prostatectomía radical y se ha relacionado con una mayor agresividad clínica. Algunos estudios han demostrado la asociación entre ésta y un menor tiempo hasta ! ! ! Introducción ! ! ! 71! progresión bioquímica, metástasis a distancia y supervivencia global después de prostatectomía radical (Magi-Galluzi C, 2011). ! ! 72! II. PLANTEAMIENTO DEL TEMA Y OBJETIVOS ! ! ! Planteamiento del tema y objetivos ! ! ! 73! Algunos de los factores pronósticos en cáncer de próstata, estudiados desde hace décadas, muestran divergencias según estudios consultados. Además, muchos de ellos, aún con estudios a favor de su utilidad como factor pronóstico, no están incluidos en las categorías ni modelos de riesgo actuales de práctica clínica habitual para orientar las decisiones terapéuticas ni establecer perfiles de progresión tras tratamiento con intención curativa. Teniendo en cuenta que nuestra práctica asistencial cambia y se adapta a las nuevas recomendaciones y modificaciones de las evidencias preexistentes, podemos afirmar que el manejo del cáncer de próstata localizado está cambiando radicalmente, puesto que: 1) se dispone de nuevos métodos de imagen que mejoran nuestros esquemas biópsicos y con ello el muestreo tumoral (Kobus T, 2015), 2) la mayoría de las unidades han adoptado progresivamente las recomendaciones de la ISUP 2005 para el análisis histopatológico del tumor, con lo que se tiende a una reducción en la variabilidad de la asignación del score Gleason y a una mejor selección de los tumores de bajo riesgo, 3) las técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas se contemplan como una técnica ya madura, con las que hemos ganado en nuestra capacidad de magnificación y visión anatómica para poder ser quirúrgicamente más precisos (De Carlo F, 2014), 4) la experiencia adquirida con los resultados de las primeras series de vigilancia activa ha llevado a la comunidad uropatológica incluso a plantear la necesidad o no de desetiquetar al score Gleason 6 como cáncer (Kulac I, 2015; Montironi R, 2014) o a considerar, al menos, nuevos grupos pronósticos, establecidos en el último consenso de la ISUP 2014. Esta experiencia nos ha permitido descifrar claves para la validación o no de determinados criterios de progresión en tumores de bajo riesgo, como ha sido el caso de la cinética de PSA; o, incluso, considerar algunos subgrupos de Gleason 7 con poco volumen tumoral, como candidatos factibles similares a los tumores de bajo riesgo para ser incluidos en los programas de vigilancia activa (Lund L, 2014). Por todo ello, existe la necesidad de incorporar nuevos factores pronósticos y/o validar en nuestra institución los considerados tradicionales, con objeto de ! ! ! Material y Métodos ! ! ! 80! último se tiñó con hematoxilina-eosina, corte que se utilizó como control de permanencia de dichas áreas. Los cortes restantes se tiñeron con 34-bE12 (marcador de células basales específico) y AMACR (alfa-metil-CoA-racemasa). Para cada anticuerpo se utilizó un control positivo (tejido tumoral prostático). Los cortes se desparafinaron con xilol e hidrataron en gradiente de alcoholes. La recuperación antigénica de los epítopos se realizó en módulo PT (Dako) con buffer de pH alto (Dako). La actividad de la peroxidasa endógena se bloqueó con peróxido de hidrógeno y para revelar la reacción antígenoanticuerpo se utilizó el sistema de detección basado en polímeros Endvision (Dako). Como enzima se usó peroxidasa de rábano y como cromógeno DAB y sustrato agua oxigenad. Las preparaciones se contrastaron con hematoxilina. Las técnicas inmunohistoquímica de estos anticuerpos se realizaron en un teñidor automático (Dako, TechmateTM). Tras el análisis histológico e inmunohistoquímico, se procede a informar de los siguientes hallazgos en cada cilindro, según planilla de localización: la gradación de Gleason (patrones presentes y puntuación total o score Gleason), el porcentaje de afectación tumoral de cada cilindro, la presencia de infiltración perineural y/o invasión linfovascular, la presencia de lesiones precursoras y cualquier otro hallazgo que se considere relevante. El porcentaje de afectación de cada cilindro se calcula midiendo la longitud del tumor respecto a la longitud total del cilindro, tomando, en caso de focos discontinuos de tumor, la distancia entre los dos extremos más alejados. 2.4 Diagnóstico de confirmación y recogida de datos y variables patológicas derivadas de la biopsia. Tras el resultado histopatológico de la biopsia prostática, cada paciente fue entrevistado nuevamente en la unidad de urología, con objeto de informarle del resultado confirmatorio de la biopsia y explicarle las distintas opciones terapéuticas según su grupo de riesgo de cáncer de próstata localizado. Todos los pacientes incluidos en el estudio fueron debidamente informados de las distintas opciones terapéuticas y partícipes en la toma de decisión clínica. Todos los pacientes incluidos optaron por cirugía radical. ! ! ! Material y Métodos ! ! ! 81! 2.5 Cirugía radical. El procedimiento quirúrgico fue realizado en los quirófanos de urología del Hospital Universitario Virgen de la Victoria en todos los casos y fue asistido por dos cirujanos. En todos los casos la técnica realizada fue la prostatectomía radical laparoscópica anterógrada con o sin preservación neurovascular, dependiendo del riesgo de cada paciente. En los tumores de bajo riesgo, se realizó preservación intra o interfascial bilateral; en los de riesgo intermedio, preservación interfascial uni o bilateral y en los de riesgo alto, no existió preservación, realizándose una técnica extrafascial, junto con linfadenectomía pélvica. 2.6 Análisis histopatológico de la pieza de prostatectomía radical y recogida de datos y variables derivadas del mismo. Tras la finalización del proceso quirúrgico, la pieza es sumergida inmediatamente en formol en un recipiente con proporción 20/1 (donde se mantendrá 24h), y es enviada al laboratorio de la unidad de anatomía patológica. La pieza se envía completa, con las vesículas seminales y el cuello vesical, a excepción de los casos en los que se haya realizado preservación quirúrgica del cuello vesical, siendo reflejado en la hoja informativa. Tras la recepción y pasadas las 24h, se procede al proceso de descripción macroscópico en el que: se pesa la glándula sin las vesículas seminales, se mide la próstata en sus tres dimensiones (apical-basal, izquierda-derecha y anterior-posterior) y se pintan los márgenes quirúrgicos con diferentes colores para poder establecer una correcta localización de cada región en el análisis microscópico. En la Fig. 7 podemos observar el proceso de coloreado de una de las muestras del estudio. ! ! ! Material y Métodos ! ! ! 82! Fig. 7. Proceso de coloreado de la pieza de prostatectomía radical. Posteriormente, se inicia el proceso de tallado comenzando por una sección del ápex, mediante corte perpendicular al eje mayor o sagital para después laminar su porción cónica de forma sagital. La base se separa con un corte paralelo al cuerpo y perpendicular a la cara posterior, realizándose posteriormente un laminado sagital. Posteriormente, se realizan cortes paralelos de 5 mm de ápex a base. Finalmente, se incluye al menos un corte de la base de inserción de las vesículas seminales y se realiza la descripción macroscópica recogiendo todas aquellas alteraciones que destaquen, con su localización y medidas correspondientes. Como norma general, realizamos inclusión total de la glándula prostática cuando esta pesa hasta 35 grs y secciones alternas cuando el peso es mayor. A continuación podemos observar en la Fig. 8 la representación gráfica de un proceso de tallado macroscópico de una de las muestras del estudio. ! ! ! Material y Métodos ! ! ! 83! Fig. 8. Proceso de tallado macroscópico de la pieza de prostatectomía radical. A continuación, y de forma similar al apartado de tejido biópsico, se procede al procesado del tejido para su deshidratación e impregnación de parafina, confección de bloques de parafina con las secciones del órgano incluidas en los cassettes, corte de secciones histológicas a 3-4 micras y recogida en los portas desde el baño de flotación, estufado y tinción con H-E. Entonces son visualizadas por el patólogo al microscopio para análisis histopatológico y, en caso necesario, solicitud y realización de las técnicas de inmunohistoquímica ya referidas. Tras el análisis histopatológico e inmunohistoquímico, se detallarán los diferentes parámetros analizados e incluidos en el informe de evaluación de la pieza quirúrgica: tipo histológico tumoral, gradación y score gleason (patrón primario + patrón secundario y recogida en comentario de la presencia de un patrón terciario si es de mayor puntuación que los otros dos, volumen tumoral (% afectación de la glándula y/o tamaño del tumor o nódulo dominante si está presente con su diámetro máximo y dimensiones adicionales), extensión extraprostática (localización y extensión, focal vs no focal o establecida), invasión de vesículas seminales (en caso de infiltración de la pared muscular), márgenes quirúrgicos (negativos/positivos, localización, uni o multifocales, intra o extraprostáticos), invasión linfo-vascular, invasión perineural, ganglios linfáticos regionales (nº positivos/nº total y dimensión del mayor), estadificación patológica (pTNM) y cualquier hallazgo adicional de relevancia. ! ! ! Material y Métodos ! ! ! 84! En todos los casos se ha procedido al reanálisis por parte de dos uropatólogos, uno senior y otro joven, supervisado por el doctorando, con objeto de que el mismo fuera ciego entre ellos, y con el propósito de valorar la variabilidad interobservador. En caso de discordancia, la determinación final del grado o score Gleason fue consensuada entre los dos uropatólogos y el doctorando. Los análisis se realizaron según las recomendaciones de la ISUP 2005-2009. 2.7 Seguimiento clínico Tras la cirugía radical, cada paciente del estudio, es revisado a las tres semanas para informarle del resultado patológico definitivo extraído del análisis de la pieza quirúrgica y según su riesgo será seguido con carácter trimestral o semestral, revisando periódicamente tanto su estado oncológico como funcional. El estado oncológico será evaluado mediante determinaciones seriadas de niveles de PSA, las cuales debieran ser indetectables. A todos los pacientes se les solicita un primer PSA al mes, y a partir de ahí, y dependiendo de su riesgo, con carácter trimestral o semestral. Este valor de PSA en el seguimiento es el que utilizamos para definir progresión bioquímica en nuestro estudio. 3. Recogida de datos y definición de variables. Todo el estudio se ha realizado siguiendo las normas de buena práctica clínica y las directrices de la Declaración de Helsinki, Asamblea General, Fortaleza, Brasil, 2013 y las directrices de la ICH sobre BPC CPMP/ICH/135/95 (World Medical Association, 2013). Las muestras y los datos clínicos analizados serán almacenados y custodiados con las garantías de calidad, trazabilidad y confidencialidad que exige la Ley de Investigación Biomédica 14/2007, Real Decreto 1716/2011. ! ! ! Material y Métodos ! ! ! 85! Las variables recogidas fueron las siguientes: 3.1 Número de historia clínica. Se utilizó como "dato identificativo" de cada caso. 3.2 Edad al momento diagnóstico. Se consideró la edad datada por cada paciente en el momento de la biopsia prostática. Se definió como una variable cuantitativa continua. Se establecieron rangos de edad, como variable nominal, para el análisis por subgrupos (menor/igual a 65 años; mayor a 65 años). 3.3 Niveles de PSA preoperatorio, expresado en ng/ml; se consideró el valor del PSA con el que la biopsia prostática fue indicada. Se definió como una variable cuantitativa continua. Se establecieron rangos de PSA, como variable nominal, para el análisis por subgrupos (PSA < 10, PSA 10 - 20; PSA > 20). 3.4 Volumen prostático, expresado en cc y medido por ecografía transrectal en el momento de la realización de la biopsia prostática. Se definió como una variable cuantitativa continua. 3.5 Densidad de PSA. Se definió como variable cuantitativa continua resultante del cociente entre el PSA preoperatorio y el volumen prostático estimado mediante ecografía transrectal. 3.6 Estadio clínico. Se definió como variable nominal-categórica, obtenida a partir de los datos del tacto rectal exploratorio. Se realizó un examen exploratorio prostático mediante tacto rectal durante la entrevista clínica de los pacientes que consultan. En el mismo, se determinó el volumen prostático, la consistencia de la glándula, la presencia de surco medio, su movilidad o adhesión a planos circundantes y la existencia de nódulos sospechosos. Se clasificaron a los casos en función del tacto rectal en tumores palpables (T2-T3) o tumores no palpables (T1c). ! ! ! Material y Métodos ! ! ! 86! 3.7 Volumen tumoral. Se definieron dos variables: una variable cuantitativa discreta (1 a 12) representada como el número de cilindros biópsicos positivos para cáncer de próstata y otra cuantitativa discreta (1-100) definida como el porcentaje de afectación tumoral y calculada a partir del cociente entre el número de cilindros biópsicos positivos para cáncer de próstata y el número total de cilindros biópsicos realizados. 3.8 Patrones y score gleason de la biopsia de próstata. Se definió como una variable nominal, categorizada según los 5 patrones gleason. El score se calculó a partir del sumatorio del patrón primario y secundario. Se establecieron 4 grupos para el análisis estadístico: score Gleason 6 (3+3), score Gleason 7 (3+4), score Gleason 7 (4+3), score Gleason > 8. 3.9 Afectación tumoral en la biopsia prostática. Variable definida como nominalcategórica en función de la unilateralidad / bilateralidad de la afectación tumoral en la biopsia prostática. Se considera afectación unilateral aquella que afecta a un sólo lóbulo, independientemente del número de cilindros positivos, y bilateral a la afectación tumoral de los dos lóbulos prostáticos. 3.10 Riesgo D´Amico. Variable nominal que recoge los tres grupos de riesgo pretratamiento según los criterios de D´Amico: bajo riesgo, riesgo intermedio, alto riesgo. 3.11 Fecha de intervención quirúrgica de todos los pacientes. 3.12. Estadio patológico. Se definió como una variable nominal, categorizada según los diferentes estadios patológicos acorde al sistema TNM 2010 (pT2a, pT2b, pT2c, pT3a, pT3b y pT4). 3.13 Patrones y score gleason de la pieza quirúrgica. Se definió como una variable nominal, categorizada según los 5 patrones gleason. El score se calculó a partir del sumatorio del patrón primario y secundario. Se establecieron ! ! ! Material y Métodos ! ! ! 87! los siguientes grupos: score Gleason 6 (3+3), score Gleason 7 (3+4), score Gleason 7 (4+3), score Gleason > 8. Asimismo, y dado que el análisis fue realizado por un patólogo general, y dos uropatólogos, se definió cada patrón y cada score según tres observadores: observador1 (O1): patólogo general; observador2 (O2): uropatólogo1 y observador3 (O3): uropatólogo2. El uropatólogo 1 se correspondió con un uropatólogo joven y el uropatólogo 2 con un profesional senior. En todos los casos de la cohorte a estudio se ha procedido al reanálisis por parte de los dos uropatólogos, supervisado por el doctorando, con objeto de que el mismo fuera ciego entre ellos y con el propósito de valorar la variabilidad interobservador. En caso de discordancia, la determinación final del grado fue consensuada entre los dos uropatólogos y el doctorando. 3.14 Patrón terciario en la pieza quirúrgica. Se definió como una variable nominal que recoge los patrones terciarios presente en la pieza de prostatectomía radical en el caso de que éstos fueran informados por el patólogo. 3.15. Grupos pronósticos de la ISUP 2014. Se definió como una variable nominal, que recoge los diferentes grupos pronósticos ISUP 2014: 1, 2, 3, 4 y 5. 3.16. Márgenes quirúrgicos. Se definió como una variable nominal categórica - nominal, clasificada como la presencia/ausencia de márgenes quirúrgicos. Asimismo, se subdividieron dos variables, relacionadas con: i) la localización del margen quirúrgico, nominal y ii) la unifocalidad vs multifocalidad de los márgenes, nominal categórica. 3.17 Invasión de vesículas seminales. Se definió como una variable nominal categórica, representada por la presencia/ausencia de invasión tumoral de las vesículas seminales. ! ! ! Material y Métodos ! ! ! 88! 3.18 Invasión perineural y/o linfo-vascular. Se definieron como variables nominales categóricas, representadas por la presencia/ausencia de infiltración del tejido perineural o linfovascular en los especímenes de la pieza quirúrgica. 3.19 Afectación ganglionar. Se definió como una variable nominal - categórica, representada por la presencia/ausencia de afectación tumoral de los ganglios linfáticos pélvicos en aquellos casos en los que se realizó linfadenectomía acompañante a la cirugía radical. 3.20 Tiempo medio de seguimiento. Se definió como una variable cuantitativa continua representada por el tiempo de seguimiento de cada caso de nuestra cohorte. 3.21 Progresión bioquímica. Se clasificó como variable nominal categórica, definida como la aparición de cifras de PSA > 0,20 ng/ml en dos determinaciones consecutivas tras cirugía radical. 3.22 Progresión metastásica. Se clasificó como una variable nominal categórica definida como la aparición de metástasis óseas, viscerales o ganglionares extra-regionales tras cirugía radical. 3.23 Mortalidad. Se clasificó como una variable nominal definida como: i) no mortalidad, ii) mortalidad por otros procesos o patologías y iii) mortalidad cáncer específica secundaria al proceso oncológico prostático. 4. Análisis estadístico descriptivo e inferencial. La serie del presente estudio consta de 306 pacientes introducidos en una base de datos confeccionada mediante software SPSS v15, v22, con un total de 57 variables (incluyendo las dependientes o de resultado, las independientes y los subgrupos de cada uno de ellas) referentes al paciente, neoplasia, estudio de las biopsias y piezas quirúrgicas así como al tratamiento quirúrgico realizado. Los datos se procesaron para su análisis mediante el programa SPSS v15, v22. ! ! ! Material y Métodos ! ! ! 89! Todas las variables consideradas se sometieron a un estudio estadístico descriptivo univariante. Las variables cuantitativas fueron evaluadas por su valor numérico real, tomando la media aritmética, la mediana y la desviación típica como parámetros de centralización y dispersión, respectivamente. Las variables cualitativas se distribuyeron en categorías, calculando las frecuencias absolutas y relativas de cada una de ellas. Se realizó test K – S para verificar normalidad de las diferentes variables a estudio. Si presentaban distribución normal se adoptaron para su análisis test paramétricos; en caso contario, sus correspondientes test no-paramétricos. Posteriormente, mediante la aplicación de métodos estadísticos bivariantes, se asociaron las distintas variables entre sí con el objeto de conocer la interrelación entre las variables dependientes y las variables pronósticas a estudio. Las variables cualitativas se evaluaron por medio de tablas de contingencia, aplicando el test de Chi-cuadrado o mediante la prueba del estadístico exacto de Fisher. En las variables cuantitativas, para comparar la igualdad o no de los valores en los grupos analizados, se comprobó previamente la normalidad e igualdad de la varianza. Si se aceptaba la hipótesis nula (de igualdad de estadísticos), se aplicó el test de la T de Student o ANOVA. En todos los casos, se tomó como valor estadísticamente significativo p<0.05. Para la generación de los modelos multivariantes, se realizaron dos estrategias analíticas: i) una regresión logística con evaluación de los modelos mediante calibración (Hosmer-Lemeshow) y discriminación (curvas ROC) en caso del estudio de los factores pronósticos de progresión y ii) una regresión de cox para el estudio de los factores relacionados con el tiempo de supervivencia libre de progresión. Finalmente, se determinaron curvas de probabilidad de supervivencia de los factores pronósticos independientes, mediante KaplanMeyer. ! ! ! Resultados ! ! ! 96! Multifocalidad de los márgenes quirúrgicos Márgenes multifocales N Porcentaje Porcentaje acumulado Unifocal 93 90,3 90,3 Multifocal 10 9,7 100,0 Infiltración Perineural Infiltración perineural N Porcentaje Porcentaje acumulado No 221 72,2 72,2 Si 85 27,8 100,0 Invasión Linfovascular Invasión linfovascular N Porcentaje Porcentaje acumulado No 284 93,1 93,1 Si 21 6,9 100,0 ! ! ! Resultados ! ! ! 97! Progresión bioquímica Progresión bioquímica N Porcentaje Porcentaje acumulado No 234 79,1 79,1 Si 62 20,9 100,0 Enfermedad metastásica Metástasis N Porcentaje Porcentaje acumulado No 298 97,7 97,7 Ósea 7 2,3 100,0 Mortalidad Frecuencia Porcentaje Porcentaje acumulado No 302 98,7 98,7 Cáncer específica 1 ,3 99,0 Otros procesos oncológicos metacrónicos 3 1,0 100,0 ! ! ! Resultados ! ! ! 98! 1. 2 Descripción de las variables cuantitativas a estudio. Análisis univariante. En la siguiente tabla se detallan las medidas de centralización y dispersión de cada una de las variables cuantitativas a estudio. Edad PSA Volumen prostático Densidad de PSA Nº Cilindros positivos % tumoral N 286 306 290 280 306 306 Media 62,01 8,395 42,6879 ,2416 2,9804 24,8366 Mediana 62,00 7,055 36,0000 ,1958 2,0000 16,6667 Desviación típica 5,901 6,0279 28,68109 ,18452 2,28601 19,05009 Mínimo 46 ,9 12,00 ,01 1,00 8,33 Máximo 75 82,0 335,00 1,64 12,00 100,00 Percentil 25 58,00 5,475 26,0000 ,1310 1,0000 8,3333 50 62,00 7,055 36,0000 ,1958 2,0000 16,6667 75 66,25 10,000 50,1000 ,2925 4,0000 33,3333 ! ! ! Resultados ! ! ! 99! 2. Estudio de asociación entre los factores clínicos y bioquímicos con la progresión bioquímica. Análisis bivariante. 2.1 Asociación entre la media de la edad, PSA, volumen prostático y densidad de PSA con la progresión bioquímica (progresión BQ). Los resultados de la asociación son representados en la siguiente tabla: N Media Desviación típica Intervalo de confianza para la media al 95% Límite inferior Límite superior EDAD No Progresión 217 61,64 5,918 60,84 62,43 Progresión 60 63,15 5,868 61,63 64,67 PSA No Progresión 234 8,044 6,3705 7,224 8,865 Progresión 62 9,424 4,0412 8,398 10,450 Volumen prostático No Progresión 220 44,1173 31,26294 39,9632 48,2713 Progresión 61 38,3492 17,90275 33,7641 42,9343 Densidad de PSA No Progresión 214 ,2197 ,16161 ,1979 ,2415 Progresión 57 ,3039 ,19992 ,2509 ,3570 ANOVA Sig. EDAD ,080 PSA ,106 Volumen prostático ,169 Denisdad de PSA ,001 En el análisis comparativo de medias (ANOVA), la densidad de PSA muestra una asociación significativa con la progresión bioquímica; observando que los pacientes con progresión bioquímica presentan una media de densidad de PSA mayor frente a los que no (0,30 +/- 0,19 vs 0,21 +/- 0,16, respectivamente). ! ! ! Resultados ! ! ! 100! 2.2 Asociación entre grupos etarios (edad) y progresión BQ. En la siguiente tabla se muestra los resultados de progresión BQ en función de los dos grupos etarios establecidos en nuestra cohorte. Grupos etarios PROGRESIÓN BQ Total No Progresión Progresión Menor/Igual 65 años 152 34 186 81,7% 18,3% 100,0% Mayor de 65 años 70 27 97 72,2% 27,8% 100,0% Total 222 61 283 78,4% 21,6% 100,0% Chi-cuadrado p=0,069. OR 1,724 IC 95% 0,966-3,077. Observamos un mayor porcentaje de progresión BQ en los pacientes mayores de 65 años (27,8% vs 18,3%), con tendencia a la significación estadística. 2.3 Asociación entre grupos de niveles de PSA y progresión BQ. En la siguiente tabla se muestra los resultados de progresión BQ en función de los rangos de PSA establecidos en nuestra cohorte. PSA PROGRESION BQ Total No Progresión Progresión <= 10 186 37 223 83,4% 16,6% 100,0% 10 - 20 44 23 67 65,7% 34,3% 100,0% >= 20 4 2 6 66,7% 33,3% 100,0% Total 234 62 296 79,1% 20,9% 100,0% ! ! ! Resultados ! ! ! 101! El análisis bivariante muestra asociación significativa (chi cuadrado p=0,006) entre los niveles de PSA y la progresión BQ, observando que los pacientes con PSA < 10 ng/ml presentan menor porcentaje de progresión BQ frente al resto (16,6% vs 34,3% vs 33,3%). 2.4 Asociación entre estadio clínico y progresión BQ. En la siguiente tabla se muestra los resultados de progresión BQ en función del estadiaje clínico. Estadio clínico PROGRESION BQ Total No Progresión Progresión No palpable 213 43 256 83,2% 16,8% 100,0% Palpable 21 19 40 52,5% 47,5% 100,0% Total 234 62 296 79,1% 20,9% 100,0% El análisis bivariante muestra asociación significativa (chi cuadrado p=0,000. OR 4,482 IC 95% 2,22-9,041) entre el estadiaje clínico y la progresión BQ, observando que los pacientes con tumores palpables presentan mayor porcentaje de progresión BQ (47,5% vs 16,8%). ! ! ! Resultados ! ! ! 102! 3. Estudio de asociación entre los factores patológicos (relacionados con la biopsia y pieza prostática) con la progresión bioquímica. Análisis bivariante. 3.1 Asociación entre el score gleason de la biopsia y la progresión BQ. En la siguiente tabla se muestra la asociación entre estas dos variables. Score Gleason PROGRESION BQ Total No Progresión Progresión BQ < 6 (3+3) 181 34 215 84,2% 15,8% 100,0% 7 (3+4) 31 9 40 77,5% 22,5% 100,0% 7 (4+3) 12 16 28 42,9% 57,1% 100,0% > 8 8 3 11 72,7% 27,3% 100,0% Total 232 62 294 78,9% 21,1% 100,0% El análisis bivariante muestra una asociación significativa entre el score Gleason de la biopsia y la progresión BQ (Chi cuadrado p=0,000), observando un peor perfil oncológico en los pacientes con score Gleason 7 (4+3) y > 8 (57,1% y 27,3% de progresión BQ, respectivamente) frente a aquellos con score Gleason 7 (3+4) y 6 (3+3) (progresión BQ del 22,5% y 15.8% respectivamente). ! ! ! Resultados ! ! ! 103! 3.2 Asociación entre el número de cilindros positivos, porcentaje de afectación tumoral y bilateralidad de la afectación tumoral. En las siguientes dos tablas se muestran la asociación entre estas variables. N Media Desviación típica Intervalo de confianza para la media al 95% Límite inferior Límite superior Nº Cilindros positivos No Progresión 234 2,692 2,02966 2,4309 2,9537 Progresión 62 4,193 2,89057 3,4595 4,9276 Total 296 3,006 2,31428 2,7420 3,2715 Porcentaje tumoral No Progresión 234 22,43 16,91382 20,2575 24,6143 Progresión 62 34,94 24,08804 28,8290 41,0635 Total 296 25,05 19,28566 22,8502 27,2624 Afectación biópsica PROGRESION BQ Total No Progresión Progresión Unilateral 156 27 183 85,2% 14,8% 100,0% Bilateral 78 35 113 69,0% 31,0% 100,0% Total 234 62 296 79,1% 20,9% 100,0% Chi cuadrado p=0,001. OR 2,59 IC 95% 1,46 - 4,58. El análisis comparativo de medias (ANOVA) muestra asociación significativa (p=0,000) entre las variables de volumen tumoral (número de cilindros positivos y porcentaje de afectación tumoral) y la progresión BQ, observando que los pacientes con progresión BQ muestran mayor número de cilindros positivos (4,1 +/- 2,8) y un mayor porcentaje de afectación tumoral (35 +/- 24). ! ! ! Resultados ! ! ! 104! El análisis bivariante muestra asociación significativa entre la afectación uni/bilateral biópsica y la progresión BQ (Chi cuadrado p=0,001. OR 2,59 IC 95% 1,46 - 4,58), observando que los pacientes con afectación bilateral presentan mayor progresión BQ (31% vs 14,8%). 3.3 Asociación entre el score Gleason de la pieza quirúrgica y la progresión BQ. En la siguiente tabla se muestra la asociación entre estas dos variables. Score Gleason PROGRESION BQ Total No Progresión Progresión 6 155 13 168 92,3% 7,7% 100,0% 7 (3+4) 58 5 63 92,1% 7,9% 100,0% 7 (4+3) 11 31 42 26,2% 73,8% 100,0% > 8 10 13 23 43,5% 56,5% 100,0% Total 234 62 296 79,1% 20,9% 100,0% El análisis bivariante muestra asociación significativa entre el score Gleason de la pieza quirúrgica y la progresión BQ (Chi cuadrado p=0,000.), observando un peor perfil oncológico en los pacientes con score Gleason 7 (4+3) y > 8 (73% y 57% de progresión BQ, respectivamente) frente a aquellos con score Gleason 7 (3+4) y 6 (3+3) (progresión BQ del 8% y 7,7%, respectivamente). ! ! ! Resultados ! ! ! 105! 3.4 Asociación entre la presencia y grado del patrón terciario en la pieza quirúrgica y la progresión BQ. En la siguiente tabla se muestra la asociación entre estas dos variables. Patrón terciario PROGRESION BQ Total No Progresión Progresión 4 1 0 1 100,0% 0,0% 100,0% 5 1 6 7 14,3% 85,7% 100,0% Total 2 6 8 25,0% 75,0% 100,0% No existe asociación significativa entre estas dos variables (Chi cuadrado p=0,250.) ! ! ! Resultados ! ! ! 112! 3.13 Asociación entre la invasión linfovascular y progresión BQ. En la siguiente tabla se muestra la asociación entre estas dos variables. Invasión linfovascular PROGRESION BQ Total No Progresión Progresión No 227 49 276 82,2% 17,8% 100,0% Si 7 12 19 36,8% 63,2% 100,0% Total 234 61 295 79,3% 20,7% 100,0% El análisis bivariante muestra asociación significativa entre la invasión linfovascular y la progresión BQ (Chi cuadrado p=0,000. OR 7,942 IC 95% 2,975-21,202), observando mayor progresión BQ en los pacientes con invasión linfovascular (63,2% vs 17,8%). ! ! ! Resultados ! ! ! 113! 4. Estudio de asociación entre los factores clínicos y bioquímicos con la progresión metastásica. Análisis bivariante. 4.1 Asociación entre la media de edad, PSA, densidad de PSA y volumen prostático con la progresión metastásica. Los resultados de la asociación son representados en la siguiente tabla. N Media Desviación típica Intervalo de confianza para la media al 95% Límite inferior Límite superior EDAD No 278 62,07 5,881 61,37 62,76 oseas 7 61,00 6,506 54,98 67,02 Total 285 62,04 5,887 61,36 62,73 PSA No 298 8,346 6,0498 7,656 9,036 oseas 7 10,543 5,4644 5,489 15,597 Total 305 8,396 6,0378 7,716 9,077 Volumen prostático No 283 42,4435 28,85943 39,0666 45,8203 oseas 6 56,3333 17,71628 37,7412 74,9254 Total 289 42,7318 28,72108 39,4065 46,0571 Denisdad de PSA No 273 ,2420 ,18555 ,2199 ,2641 oseas 6 ,2207 ,16203 ,0507 ,3907 Total 279 ,2415 ,18484 ,2197 ,2633 ANOVA de un factor Sig. EDAD ,636 PSA ,342 Volumen prostático ,242 Densidad de PSA ,781 El estudio comparativo de medias no muestra asociación significativa entre las variables estudiadas y la progresión mestastásica. ! ! ! Resultados ! ! ! 114! 4.2 Asociación entre grupos etarios, rangos de PSA y estadio clínico con la progresión metastásica. Los resultados de la asociación son representados en la siguientes tablas. Edad Metástasis Total No Óseas Menor/Igual 65 años 184 6 190 96,8% 3,2% 100,0% Mayor de 65 años 100 1 101 99,0% 1,0% 100,0% Total 284 7 291 97,6% 2,4% 100,0% Rangos de PSA (ng/ml) Metástasis Total No Oseas < 10 224 4 228 98,2% 1,8% 100,0% 10 - 20 68 2 70 97,1% 2,9% 100,0% > 20 6 1 7 85,7% 14,3% 100,0% Total 298 7 305 97,7% 2,3% 100,0% ! ! ! Resultados ! ! ! 115! Estadiaje clínico Metástasis Total No Oseas No palpable 256 3 259 98,8% 1,2% 100,0% Palpable 42 4 46 91,3% 8,7% 100,0% Total 298 7 305 97,7% 2,3% 100,0% El análisis bivariante no muestra asociación significativa entre los dos grupos etarios establecidos en nuestra cohorte y la progresión metastásica. Observamos una tendencia significativa (Chi cuadrado p=0,08) entre los niveles de PSA y la progresión metastásica, con un mayor porcentaje de progresión en pacientes con PSA > 20 ng/ml (14,3% vs 2,9% vs 1,8%). Si existe una asociación significativa entre el estadio clínico y la progresión metastásica (Chi cuadrado p=0,011. OR 8,127 IC 95% 1,756-37,611), observando un mayor porcentaje de progresión en los tumores palpables (8,7% vs 1,2%). ! ! ! Resultados ! ! ! 116! 5. Estudio de asociación entre los factores patológicos con la progresión metastásica. Análisis bivariante. Se procede a realizar un análisis de asociación entre todas las variables patológicas a estudio, tanto las relacionadas con la biopsia prostática como con la pieza quirúrgica, de forma análoga al realizado con la progresión bioquímica. A continuación se detallan únicamente aquellas asociaciones que han mostrado significación estadística. 5.1 Asociación entre el score Gleason de la pieza quirúrgica y la progresión metastásica. Los resultados de la asociación son representados en la siguiente tabla. Score Gleason Metástasis Total No Oseas 6 171 0 171 100,0% 0,0% 100,0% 7 (3+4) 66 0 66 100,0% 0,0% 100,0% 7 (4+3) 40 4 44 90,9% 9,1% 100,0% > 8 20 3 23 87,0% 13,0% 100,0% Total 297 7 304 97,7% 2,3% 100,0% El análisis bivariante muestra una asociación significativa entre el score Gleason de la biopsia y la progresión metastásica (Chi cuadrado p=0,000), observando que los score Gleason 7 (4+3) y > 8 presentan un mayor porcentaje de progresión (9,1% y 13%, respectivamente). ! ! ! Resultados ! ! ! 117! 5.2 Asociación entre los grupos pronósticos ISUP 2014 de la pieza quirúrgica y la progresión metastásica. Los resultados de la asociación son representados en la siguiente tabla. ISUP 2014 Metástasis Total No Oseas 1 171 0 171 100,0% 0,0% 100,0% 2 66 0 66 100,0% 0,0% 100,0% 3 40 4 44 90,9% 9,1% 100,0% 4 9 2 11 81,8% 18,2% 100,0% 5 11 1 12 91,7% 8,3% 100,0% Total 297 7 304 97,7% 2,3% 100,0% El análisis bivariante muestra una asociación significativa entre los grupos pronósticos ISUP 2014 y la progresión metastásica (Chi cuadrado p=0,000), observando que los grupos 3, 4 y 5 presentan un mayor porcentaje de progresión (9,1%, 18,2% y 8,3%, respectivamente). ! ! ! Resultados ! ! ! 118! 5.3 Asociación entre el estadio patológico y la progresión metastásica. Los resultados de la asociación son representados en la siguiente tabla. pT Metástasis Total No Oseas pT2a 43 0 43 100,0% 0,0% 100,0% pT2b 24 0 24 100,0% 0,0% 100,0% pT2c 172 3 175 98,3% 1,7% 100,0% pT3a 41 1 42 97,6% 2,4% 100,0% pT3b 16 3 19 84,2% 15,8% 100,0% pT4 1 0 1 100,0% 0,0% 100,0% Total 297 7 304 97,7% 2,3% 100,0% El análisis bivariante muestra una asociación significativa entre el estadio patológico y la progresión metastásica (Chi cuadrado p=0,004), observando que la enfermedad no órgano-confinada presenta un mayor porcentaje de progresión (pT3a 2,4%, pT3b 15,8%). ! ! ! Resultados ! ! ! 119! 5.4 Asociación entre la infiltración de vesículas seminales y la progresión metastásica. Los resultados de la asociación son representados en la siguiente tabla. Infiltración de VVSS Metástasis Total No Oseas No 281 4 285 98,6% 1,4% 100,0% Si 16 3 19 84,2% 15,8% 100,0% Total 297 7 304 97,7% 2,3% 100,0% El análisis bivariante muestra una asociación significativa entre la infiltración de vesículas seminales y la progresión metastásica (Chi cuadrado p=0,005. OR 13,172 IC 95% 2,715 - 63,913), observando que los pacientes con infiltración de vesículas seminales presentan mayor porcentaje de enfermedad metastásica (15,8% vs 1,4%). 5.5 Asociación entre la infiltración perineural y la progresión metastásica. Los resultados de la asociación son representados en la siguiente tabla. Infiltración perineural Metástasis Total No Oseas No 218 2 220 99,1% 0,9% 100,0% Si 80 5 85 94,1% 5,9% 100,0% Total 298 7 305 97,7% 2,3% 100,0% ! ! ! Resultados ! ! ! 120! El análisis bivariante muestra una asociación significativa entre la infiltración perineural y la progresión metastásica (Chi cuadrado p=0,020. OR 6,813 IC 95% 1,296 - 35,819), observando que los pacientes con infiltración perineural presentan mayor porcentaje de enfermedad metastásica (5,9% vs 0,9%). 5.6 Asociación entre la invasión linfovascular y la progresión metastásica. Los resultados de la asociación son representados en la siguiente tabla. Invasión linfovascular Metástasis Total No Oseas No 280 4 284 98,6% 1,4% 100,0% Si 17 3 20 85,0% 15,0% 100,0% Total 297 7 304 97,7% 2,3% 100,0% El análisis bivariante muestra una asociación significativa entre la invasión linfovascular y la progresión metastásica (Chi cuadrado p=0,007. OR 13,353 IC 95% 2,557 - 59,672), observando que los pacientes con invasión linfovascular presentan un mayor porcentaje de progresión (15% vs 1,4%). ! ! ! Resultados ! ! ! 121! 6. Estudio de asociación entre los principales factores patológicos pronósticos relacionados con la pieza quirúrgica: márgenes quirúrgicos, estadiaje patológico, score Gleason de la pieza quirúrgica, infiltración perineural e invasión linfovascular. 6.1 Asociación entre el estadiaje patológico y el score Gleason de la pieza quirúrgica en nuestra cohorte. Los resultados de la asociación son representados en la siguiente tabla. Estadiaje patológico Score Gleason de la pieza Total < 6 7 (3+4) 7 (4+3) > 8 pT2a 39 2 1 1 43 90,7% 4,7% 2,3% 2,3% 100,0% pT2b 19 3 2 0 24 79,2% 12,5% 8,3% 0,0% 100,0% pT2c 97 49 19 10 175 55,4% 28,0% 10,9% 5,7% 100,0% pT3a 13 10 13 6 42 31,0% 23,8% 31,0% 14,3% 100,0% pT3b 2 2 9 6 19 10,5% 10,5% 47,4% 31,6% 100,0% pT4 0 0 0 1 1 0,0% 0,0% 0,0% 100,0% 100,0% Se observa una asociación significativa (Chi cuadrado p=0,000) entre estas dos variables, de tal modo que la enfermedad no órgano-confinada presenta tumores de mayor grado y score Gleason. Así, en los pT3a observamos un 31% de score Gleason 7 (4+3) y un 14,3% de score Gleason > 8 y en los pT3b un 47,4% de score Gleason 7 (4+3) y un 31,6% de score Gleason > 8. ! ! ! Resultados ! ! ! 128! 7. Estudio de asociación entre los factores clínicos, bioquímicos y patológicos con la progresión bioquímica. 7.1 Estudio de la progresión bioquímica en función del rango de PSA al diagnóstico y el estadiaje clínico. Los resultados de la asociación son representados en la siguiente tabla. Rangos PSA PROGRESION BQ Total No Progresión Progresión <= 10 ESTADIO CLINICO No palpable 172 28 200 86,0% 14,0% 100,0% Palpable 14 9 23 60,9% 39,1% 100,0% 10 - 20 ESTADIO CLINICO No palpable 38 13 51 74,5% 25,5% 100,0% Palpable 6 10 16 37,5% 62,5% 100,0% >= 20 ESTADIO CLINICO No palpable 3 2 5 60,0% 40,0% 100,0% Palpable 1 0 1 100,0% 0,0% 100,0% Total ESTADIO CLINICO No palpable 213 43 256 83,2% 16,8% 100,0% Palpable 21 19 40 52,5% 47,5% 100,0% Se observa que los pacientes con PSA < 10 ng/ml y tumor palpable presentan mayor porcentaje de progresión BQ (39,1% vs 14%) frente a aquellos sin tumor palpable (Chi cuadrado p=0,002). Los pacientes con PSA entre 10-20 ng/ml y tumor palpable presentan mayor porcentaje de progresión BQ (62,5% vs ! ! ! Resultados ! ! ! 129! 25,5%) frente a aquellos sin tumor palpable (chi cuadrado p=0,007). Sin embargo, en el grupo de pacientes con PSA > 20 ng/ml no han existido diferencias significativas (Chi cuadrado p=0,667). 7.2 Estudio de la progresión bioquímica en función del estadiaje clínico y el score Gleason de la biopsia. Los resultados de la asociación son representados en la siguiente tabla. ESTADIO CLINICO PROGRESION BQ Total No Progresión Progresión No palpable Score Gleason Biopsia estratificado 6 (3+3) 169 27 196 86,2% 13,8% 100% 7 (3+4) 26 4 30 86,7% 13,3% 100% 7 (4+3) 9 10 19 47,4% 52,6% 100% > 8 7 2 9 77,8% 22,2% 100% Palpable Score Gleason Biopsia estratificado 6 (3+3) 12 7 19 63,2% 36,8% 100% 7 (3+4) 5 5 10 50,0% 50,0% 100% 7 (4+3) 3 6 9 33,3% 66,7% 100% > 8 1 1 2 50,0% 50,0% 100% Se observa que en los pacientes sin tumor palpable, el score Gleason de la biopsia ha mostrado asociación significativa (Chi cuadrado p=0,000) con la ! ! ! Resultados ! ! ! 130! progresión BQ, de tal modo que los score 7 (4+3) y > 8 presentan un peor perfil oncológico con una progresión BQ del 52,6% y 22,2%, respectivamente. Sin embargo, esta asociación no ha sido significativa en el subgrupo de tumores palpables (p=0,528). 7.3 Estudio de la progresión bioquímica en función del estadiaje patológico y score Gleason de la pieza quirúrgica. Los resultados de la asociación son representados en la siguiente tabla. Estadio patológico PROGRESION BQ Total No Progresión Progresión pT2a Score gleason definitivo 6 37 1 38 97,4% 2,6% 100,0% 7 (3+4) 2 0 2 100,0% 0,0% 100,0% 7 (4+3) 0 1 1 0,0% 100,0% 100,0% Mayor/Igual 8 1 0 1 100,0% 0,0% 100,0% pT2b Score gleason definitivo 6 16 3 19 84,2% 15,8% 100,0% 7 (3+4) 2 1 3 66,7% 33,3% 100,0% 7 (4+3) 1 1 2 50,0% 50,0% 100,0% pT2c Score gleason definitivo 6 90 5 95 94,7% 5,3% 100,0% 7 (3+4) 44 3 47 93,6% 6,4% 100,0% ! ! ! Resultados ! ! ! 131! 7 (4+3) 7 10 17 41,2% 58,8% 100,0% Mayor/Igual 8 6 3 9 66,7% 33,3% 100,0% pT3a Score gleason definitivo 6 10 3 13 76,9% 23,1% 100,0% 7 (3+4) 9 0 9 100,0% 0,0% 100,0% 7 (4+3) 2 11 13 15,4% 84,6% 100,0% Mayor/Igual 8 3 3 6 50,0% 50,0% 100,0% pT3b Score gleason definitivo 6 1 1 2 50,0% 50,0% 100,0% 7 (3+4) 1 1 2 50,0% 50,0% 100,0% 7 (4+3) 1 8 9 11,1% 88,9% 100,0% Mayor/Igual 8 0 6 6 0,0% 100,0% 100,0% Se observa una asociación significativa (Chi cuadrado p=0,000) entre estas dos variables y la progresión bioquímica, a excepción de los tumores con estadio patológico pT3b (Chi cuadrado p=0,19). Así, a mayor estadio patológico y score Gleason (sobre todo score 7 (4+3) y score > 8) mayor porcentaje de progresión BQ. ! ! ! Resultados ! ! ! 132! 7.4 Estudio de la progresión bioquímica en función del estadio patológico y los márgenes quirúrgicos. Los resultados de la asociación son representados en la siguiente tabla. Estadio patológico PROGRESION BQ Total No Progresión Progresión pT2a Margen quirúrgico Negativo 37 2 39 94,9% 5,1% 100,0% Positivo 3 0 3 100,0% 0,0% 100,0% pT2b Margen quirúrgico Negativo 16 4 20 80,0% 20,0% 100,0% Positivo 3 1 4 75,0% 25,0% 100,0% pT2c Margen quirúrgico Negativo 100 11 111 90,1% 9,9% 100,0% Positivo 47 10 57 82,5% 17,5% 100,0% pT3a Margen quirúrgico Negativo 12 5 17 70,6% 29,4% 100,0% Positivo 12 12 24 50,0% 50,0% 100,0% pT3b Margen quirúrgico Negativo 2 7 9 22,2% 77,8% 100,0% Positivo 1 9 10 10,0% 90,0% 100,0% ! ! ! Resultados ! ! ! 133! No existe asociación significativa entre los márgenes quirúrgicos y la progresión BQ en el análisis estratificado por estadios patológicos (Chi cuadrado p>0,05). 7.5 Estudio de la progresión bioquímica en función del score Gleason de la pieza quirúrgica y los márgenes quirúrgicos. Los resultados de la asociación son representados en la siguiente tabla. Score Gleason de la pieza PROGRESION BQ Total No Progresión Progresión 6 Margen quirúrgico Negativo 118 8 126 93,7% 6,3% 100,0% Positivo 37 5 42 88,1% 11,9% 100,0% 7 (3+4) Margen quirúrgico Negativo 38 3 41 92,7% 7,3% 100,0% Positivo 20 2 22 90,9% 9,1% 100,0% 7 (4+3) Margen quirúrgico Negativo 7 14 21 33,3% 66,7% 100,0% Positivo 4 17 21 19,0% 81,0% 100,0% > 8 Margen quirúrgico Negativo 5 4 9 55,6% 44,4% 100,0% Positivo 5 9 14 35,7% 64,3% 100,0% No existe asociación significativa entre los márgenes quirúrgicos y la progresión BQ en el análisis estratificado por score Gleason de la pieza quirúrgica (Chi cuadrado p>0,05). ! ! ! Resultados ! ! ! 134! 7.6 Estudio de la progresión bioquímica en función del estadio patológico y la infiltración perineural. Los resultados de la asociación son representados en la siguiente tabla. Estadio patológico PROGRESION BQ Total No Progresión Progresión pT2a Infiltración Perineural No 39 2 41 95,1% 4,9% 100,0% Si 1 0 1 100,0% 0,0% 100,0% pT2b Infiltración Perineural No 16 4 20 80,0% 20,0% 100,0% Si 3 1 4 75,0% 25,0% 100,0% pT2c Infiltración Perineural No 111 10 121 91,7% 8,3% 100,0% Si 36 11 47 76,6% 23,4% 100,0% pT3a Infiltración Perineural No 16 5 21 76,2% 23,8% 100,0% Si 8 12 20 40,0% 60,0% 100,0% pT3b Infiltración Perineural No 2 5 7 28,6% 71,4% 100,0% Si 1 11 12 8,3% 91,7% 100,0% Se observa que los tumores pT2c y pT3a con infiltración perineural muestran una asociación significativa (Chi cuadrado p=0,01) con la progresión ! ! ! Resultados ! ! ! 135! bioquímica frente a aquellos sin infiltración, con un mayor porcentaje de progresión (23,4% y 60%, respectivamente). En el resto de subgrupos no se ha observado esta asociación (Chi cuadrado p>0,05). 7.7. Estudio de la progresión bioquímica en función del score Gleason de la pieza y la infiltración perineural. Los resultados de la asociación son representados en la siguiente tabla. Score gleason de la pieza PROGRESION BQ Total No Progresión Progresión 6 Infiltración Perineural No 132 8 140 94,3% 5,7% 100,0% Si 23 5 28 82,1% 17,9% 100,0% 7 (3+4) Infiltración Perineural No 38 2 40 95,0% 5,0% 100,0% Si 20 3 23 87,0% 13,0% 100,0% 7 (4+3) Infiltración Perineural No 6 9 15 40,0% 60,0% 100,0% Si 5 22 27 18,5% 81,5% 100,0% > 8 Infiltración Perineural No 9 7 16 56,2% 43,8% 100,0% Si 1 6 7 14,3% 85,7% 100,0% ! ! ! Resultados ! ! ! 136! Se observa que los tumores con score Gleason 6 y score Gleason > 8 con infiltración perineural muestran mayor porcentaje de progresión BQ (17,9% y 85,7%, respectivamente) frente a aquellos sin infiltración perineural (Chi cuadrado p= 0,04). En el resto de subgrupos no se ha encontrado significación (Chi cuadrado p>0,05). 7.8 Estudio de la progresión bioquímica en función del estadio patológico y la invasión linfovascular. Los resultados de la asociación son representados en la siguiente tabla. Estadio patológico PROGRESION BQ Total No Progresión Progresión pT2a Invasión Linfovascular No 40 2 42 95,2% 4,8% 100,0% pT2b Invasión Linfovascular No 19 5 24 79,2% 20,8% 100,0% pT2c Invasión Linfovascular No 142 16 158 89,9% 10,1% 100,0% Si 5 4 9 55,6% 44,4% 100,0% pT3a Invasión Linfovascular No 22 12 34 64,7% 35,3% 100,0% Si 2 5 7 28,6% 71,4% 100,0% pT3b Invasión Linfovascular No 3 13 16 18,8% 81,2% 100,0% Si 0 3 3 0,0% 100,0% 100,0% ! ! ! Resultados ! ! ! 137! Se observa que los tumores pT2c y pT3a con invasión linfovascular muestran mayor porcentaje de progresión BQ (44,4% y 71,4%, respectivamente) frente a aquellos sin invasión (Chi cuadrado p= 0,01). Estas diferencias no han sido encontradas en el subgrupo pT3b con/sin invasión linfovascular (Chi cuadrado p>0,05). 7.9 Estudio de la progresión bioquímica en función del score Gleason de la pieza quirúrgica y la invasión linfovascular. Los resultados de la asociación son representados en la siguiente tabla. Score Gleason de la pieza PROGRESION BQ Total No Progresión Progresión 6 Invasión Linfovascular No 153 11 164 93,3% 6,7% 100,0% Si 2 2 4 50,0% 50,0% 100,0% 7 (3+4) Invasión Linfovascular No 53 4 57 93,0% 7,0% 100,0% Si 5 1 6 83,3% 16,7% 100,0% 7 (4+3) Invasión Linfovascular No 11 23 34 32,4% 67,6% 100,0% Si 0 7 7 0,0% 100,0% 100,0% > 8 Invasión Linfovascular No 10 11 21 47,6% 52,4% 100,0% Si 0 2 2 0,0% 100,0% 100,0% ! ! ! Resultados ! ! ! 144! 8.5 Estudio de la progresión metastásica en función del score Gleason de la pieza quirúrgica y la invasión linfovascular. Los resultados de la asociación son representados en la siguiente tabla. Score gleason de la pieza Enfermedad metastásica Total No Oseas 6 Invasión Linfovascular No 167 167 100,0% 100,0% Si 4 4 100,0% 100,0% 7 (3+4) Invasión Linfovascular No 59 59 100,0% 100,0% Si 7 7 100,0% 100,0% 7 (4+3) Invasión Linfovascular No 34 2 36 94,4% 5,6% 100,0% Si 5 2 7 71,4% 28,6% 100,0% > 8 Invasión Linfovascular No 19 2 21 90,5% 9,5% 100,0% Si 1 1 2 50,0% 50,0% 100,0% No existe significación en ningunos de los subgrupos. ! ! ! Resultados ! ! ! 145! 9. Determinación de perfiles de pacientes candidatos a progresión bioquímica a partir de los factores pronósticos clínicos, bioquímicos y patológicos. Estudios bivariantes, multivariantes y de supervivencia. 9.1 Asociación entre el riesgo pretratamiento (D´Amico) y la progresión bioquímica y metastásica. Los resultados de la asociación son representados en la siguientes tablas. D´Amico PROGRESION BQ Total No Progresión Progresión Bajo riesgo 148 18 166 89,2% 10,8% 100,0% Riesgo Intermedio 75 38 113 66,4% 33,6% 100,0% Alto Riesgo 11 6 17 64,7% 35,3% 100,0% Total 234 62 296 79,1% 20,9% 100,0% La clasificación de los pacientes de nuestra cohorte en los diferentes grupos de riesgo establecidos por D´Amico muestra que los tumores de riesgo intermedio y alto presentan peor perfil oncológico que los de bajo riesgo (Chi cuadrado p=0,000). Así, se observa una progresión BQ para los tumores de bajo riesgo del 10,8%, frente al 33,6% y 35,3% para los tumores de riesgo intermedio y alto, respectivamente. ! ! ! Resultados ! ! ! 146! D´Amico Enfermedad metastásica Total No Oseas Bajo riesgo 169 1 170 99,4% 0,6% 100,0% Riesgo Intermedio 113 5 118 95,8% 4,2% 100,0% Alto Riesgo 16 1 17 94,1% 5,9% 100,0% Total 298 7 305 97,7% 2,3% 100,0% Asimismo, este peor perfil oncológico de los tumores de riesgo intermedio y alto se observa también en la progresión metastásica (Chi cuadrado p=0,023). ! ! ! Resultados ! ! ! 147! 9.2 Análisis multivariantes mediante regresión logística y regresión de cox para la determinación de factores pronósticos independientes relacionados con la progresión bioquímica y el tiempo libre de progresión bioquímica. 9.2.1 Determinación de supervivencia libre de progresión bioquímica. Supervivencia libre de progresión bioquímica N Porcentaje Evento 62 20,3% Censurado 234 76,5% Total 296 96,7% Casos con valores perdidos 10 3,3% Total 306 100,0% ! ! ! Resultados ! ! ! 148! Nuestra serie muestra una supervivencia libre de progresión bioquímica del 76,5%. 9.2.2 Análisis multivariante mediante regresión logística para la determinación de factores pronósticos independientes relacionados con la progresión bioquímica. a) Factores pronósticos pretratamiento (pre cirugía radical). Se realiza regresión logística para la determinación de un modelo pronóstico de progresión bioquímica así como su evaluación mediante curvas ROC. Los resultados son representados en la siguiente tabla y Fig. 8. B E.T. Wald Sig. OR IC 95% Inferior Superior - PSA > 10 ng/ml ,681 ,345 3,904 ,048 1,976 1,005 3,884 - Estadio clínico ,997 ,385 6,699 ,010 2,711 1,274 5,769 - score Gleason biópsico ,460 ,168 7,477 ,006 1,584 1,139 2,203 - Nº cilindros positivos ,167 ,063 7,103 ,008 1,181 1,045 1,335 Prueba de Hosmer y Lemeshow p=0,589. ! ! ! Resultados ! ! ! 149! Fig. 8. Curva ROC del modelo pronóstico multivariante de progresión bioquímica para la determinación de factores pronósticos pre-tratamiento. Los resultados de la regresión logística muestran al PSA > 10 ng/ml (OR 1,976), al estadiaje clínico (OR 2,711), al score Gleason de la biopsia prostática (1,584) y al número de cilindros positivos (OR 1,181) como factores pronósticos independientes de progresión bioquímica. La evaluación de este modelo multivariante mediante curva ROC presenta un área bajo la curva de 0,76 (0,67-0,814). b) Factores pronósticos post-tratamiento (post cirugía radical). Se realiza regresión logística para la determinación de un modelo pronóstico de progresión bioquímica así como su evaluación mediante curvas ROC. Los resultados son representados en la siguiente tabla y Fig. 9. ! ! ! Resultados ! ! ! 150! B E.T. Wald Sig. OR IC 95% Inferior Superior - score Gleason de la pieza ,977 ,185 27,933 ,000 2,655 1,849 3,814 - pT ,574 ,233 6,075 ,014 1,775 1,125 2,802 - Margen ,304 ,370 ,677 ,411 1,356 ,656 2,801 - Infiltración perineural ,830 ,386 4,624 ,032 2,294 1,076 4,891 - Invasión linfovascular 1,117 ,601 3,454 ,063 3,056 ,941 9,926 Prueba de Hosmer y Lemeshow p=0,30. Fig. 9. Curva ROC del modelo pronóstico multivariante de progresión bioquímica para la determinación de factores pronósticos post-tratamiento. ! ! ! Resultados ! ! ! 151! Los resultados de la regresión logística muestran al score Gleason de la pieza quirúrgica (OR 2,65), al estadiaje patológico (OR 1,775) y a la infiltración perineural (OR 2,294) como factores pronósticos independientes de progresión bioquímica. La evaluación de este modelo multivariante mediante curva ROC presenta un área bajo la curva de 0,86 (0,8-0,91). 9.2.3 Análisis multivariante mediante regresión de cox para la determinación de factores pronósticos independientes relacionados con la supervivencia libre progresión bioquímica. a) Factores pronósticos clínicos y bioquímicos. Los resultados son representados en la siguiente tabla. B ET Wald gl Sig. HR IC 95,0% Inferior Superior - Tumor palpable 1,159 ,288 16,209 1 ,000 3,188 1,813 5,605 - PSA > 10ng/ml ,637 ,277 5,274 1 ,022 1,890 1,098 3,255 - Edad -,189 ,267 ,501 1 ,479 ,828 ,491 1,397 Los resultados de la regresión de Cox muestran a los tumores palpables (HR 3,188) y a los niveles de PSA > 10 ng/ml (HR 1,89) como factores pronósticos independientes de menor supervivencia libre de progresión bioquímica. b) Factores pronósticos patológicos relacionados con la biopsia prostática. Los resultados son representados en la siguiente tabla. B ET Wald Sig. HR IC 95,0% Inferior Superior - score Gleason < 6 8,753 ,013 - score Gleason > 6 ,800 ,276 8,417 ,004 2,226 1,296 3,823 - Afectación bilateral ,489 ,297 2,711 ,100 1,631 ,911 2,921 - % afectación tumoral ,019 ,006 9,462 ,002 1,191 1,007 1,311 ! ! ! Resultados ! ! ! 152! Los resultados de la regresión de Cox muestran a los tumores con score Gleason en la biopsia > 6 (HR 2,26) y al porcentaje de afectación tumoral biópsico (HR 1,191) como factores pronósticos independientes de menor supervivencia libre de progresión bioquímica. c) Factores pronósticos patológicos relacionados con la pieza quirúrgica. Los resultados son representados en la siguiente tabla. B ET Wald Sig. HR IC 95,0% Inferior Superior - score Gleason ,902 ,185 23,740 ,000 2,464 1,714 3,542 - Márgenes multifocales 1,202 ,482 6,224 ,013 3,327 1,294 8,554 - Infiltración perineural 1,181 ,434 7,412 ,006 3,257 1,392 7,622 - Estadio Patológico 1,140 ,246 21,484 ,000 3,127 1,931 5,063 Los resultados de la regresión de Cox muestran al score Gleason de la pieza quirúrgica (HR 2,464), a los márgenes multifocales (HR 3,32), a la infiltración perineural (HR 3,257) y al estadio patológico (HR 3,127) como factores pronósticos independientes de menor supervivencia libre de progresión bioquímica. 9.2.5 Determinación de curvas de supervivencia mediante Kaplan-Meyer según los principales factores pronósticos independientes de progresión bioquímica. a) Estadiaje clínico. Variable a estudio Sv libre de Progresión Tiempo medio de Sv libre Tumor palpable 52,5% 72 meses (57 -87) Tumor No palpable 83,2% 121 meses (116 - 126) p=0,000. ! ! ! Resultados ! ! ! 153! Fig.10. Curva de Sv libre de progresión BQ según estadio clínico. b) Rangos de PSA. Variable a estudio Sv libre de Progresión Tiempo medio de Sv libre < 10 ng/ml 83,4% 121 meses (116-127) 10 - 20 ng/ml 65,7% 87 meses (77 - 97) > 20 ng/ml 66% 60 meses (27 - 92) p=0,000