La glutathion S-transferasa M1, el citocromo P450 1A1 y la epóxido hidrolasa como biomarcadores epidemiológicos de susceptibilidad genética de los cánceres de orofaringe

-1- UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA Facul ade de Medicina e Odon oloxía Depa amen o de Psiquia ía, Radioloxía e Saúde Pública LA GLUTATHION S-TRANSFERASA M1, EL CITOCROMO P450 1A1 Y LA EPÓXIDO HIDROLASA COMO BIOMARCADORES EPIDEMIOLÓGICOS DE SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA DE LOS CÁNCERES DE OROFARINGE. Memo ia que, pa a op a al g ado de Doc o , p esen a la Licenciada en Fa macia, Dña. Leono Va ela Lema. Es a esis doc o al ha sido ealizada con la ayuda de una beca XUGA (208001b93). -3- Juan Miguel Ba os Dios, P o eso Ti ula de Medicicina P e en i a y Salud Pública de la Uni e sidad de San iago de Compos ela y Albe o Ruano Ra iña, P o eso Asociado de Medicina P e en i a y Salud Pública de la Uni e sidad de San iago de Compos ela, INFORMAN: Que el abajo i ulado “La glu a hion S- ans e asa M1, el ci oc omo P450 1A1 y la epóxido hid olasa como bioma cado es epidemiológicos de suscep ibilidad gené ica de los cánce es de o o a inge”, que p esen a la Licenciada en Fa macia Dña. Leono Va ela Lema pa a op a al G ado de Doc o , ue ealizado bajo nues a di ección, y que eúne los equisi os, una ez concluido, pa a su p esen ación con el in de que pueda se juzgado po el T ibunal co espondien e. Lo que i mamos en San iago de Compos ela a 9 de ene o de 2009. -5- AGRADECIMIENTOS Dedico es a esis a mi ma ido y a mis hijos, po habe es ado a mi lado en odo momen o. Sin su ca iño nunca hab ía sido posible la inalización de es e p oyec o. Deseo exp esa mi ag adecimien o a mis di ec o es D . Juan Ba os Dios y D . Albe o Ruano Ra iña, po su paciencia, cons an e apoyo y aliosa ayuda en la elabo ación de es a esis, así como po la con ianza deposi ada en mi. Al D . Albe o Ruano le quie o ag adece especialmen e el habe sido un excelen e compañe o y habe me animado a segui adelan e con la esis du an e odos es os años, incluso en los momen os en los que yo pe día la é. Quie o ag adece a la D a. Lou des Loidi y al pe sonal del labo a o io de Medicina Molecula del CHUS su dedicación, aseso amien o y iempo in e ido en es e abajo. Ag adece ambién al depa amen o de An opología de la Facul ad de Biología de la Uni e sidad de San iago de Compos ela la ayuda p es ada. Finalmen e, un especial ag adecimien o a mis pad es po los di e sos apoyos y po enseña me que la pe se e ancia y el es ue zo son los caminos pa a log a los obje i os. Índice -7- ÍNDICE LISTA DE ABREVIATURAS 13 1. INTRODUCCIÓN 17 1.1. CLASIFICACIÓN DEL CÁNCER DE CAVIDAD ORAL Y FARINGE 17 1.2. EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE CAVIDAD ORAL Y FARINGE 18 1.2.1. Incidencia 18 1.2.2. P e alencia 24 1.2.3. Mo alidad 27 1.2.4. Supe i encia 33 1.3. FACTORES DE RIESGO DEL CÁNCER ORAL Y DE FARINGE 34 1.3.1. Tabaco. 34 1.3.2. Alcohol 43 1.3.3. Die a 50 1.3.4. Es ado bucal y u ilización de enjuague bucal 52 1.3.5. Ocupación 52 1.3.6. Papiloma i us humano (HPV) 53 1.3.7. O os ac o es de iesgo 53 1.4. ETAPAS EN LA CARCINÓGENESIS DEL CÁNCER DE CAVIDAD ORAL Y FARINGE. 54 1.5. ENZIMAS DE “FASE I” Y “FASE II” EN LA CARCINOGÉNESIS 57 1.5.1. CITOCROMOS P450 58 1.5.1.1. An eceden es 58 1.5.1.2. CYPs y ac i ación de sus ancias p ecance ígenas 59 1.5.1.3. Ci oc omo P4501A1 63 9Mecanismo de ac i ación e inducción 63 9Polimo ismos gené icos del CYP1A1 65 9Co elación de los dis in os polimo ismos del CYP1A1 con la capacidad de inducción, ac i idad enzimá ica y bioma cado es de e ec o. 65 1.5.2. GLUTATION S-TRANSFERASAS (GST) 67 1.5.2.1. An eceden es 67 1.5.2.2. GST y de oxi icación de sus ancias cánce ígenas. 68 1.5.2.3. Mecanismos de ac i ación e inducción de las GST. 71 9Polimo ismos gené icos de la GSTM1 74 9Relación en e los polimo ismos de la GSTM1 y dis in os bioma cado es de e ec o. 74 1.5.3. EPÓXIDO HIDROLASAS (EH) 76 1.5.3.1. An eceden es y Nomencla u a 76 1.5.3.2. De oxi icación de sus ancias cance ígenas en humanos. 77 1.5.3.3. Polimo ismos gené icos de las epóxido hid olasas mic osomales 78 9Co elación en e los polimo ismos de la mEH y la ac i idad enzimá ica “in i o”. 80 1.5.4. O as enzimas po encialmen e ele an es en el cánce de ca idad o al y a inge 81 1.6. REVISIÓN SISTEMÁTICA DE LA ASOCIACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS GSTM1 (ALELO NULO), CYP1A1 (ILE/VAL) Y EPÓXIDO HIDROLASA (EXÓN 4HIS 139 ARG) CON EL CÁNCER DE CAVIDAD ORAL Y FARINGE:META Y POOLED ANÁLISIS 83 1.6.2. Resul ados 84 9F ecuencia de los polimo ismos 84 9Me a-análisis 85 9Pooled análisis 88 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 109 2.1. HIPÓTESIS 109 Índice -8- 2.2. OBJETIVOS 110 3. SUJETOS Y MÉTODOS 113 3.1. DISEÑO 113 3.2. SELECCIÓN Y RECOGIDA DE CASOS 113 3.3. SELECCIÓN Y RECOGIDA DE CONTROLES 114 3.5. RECOGIDA DE INFORMACIÓN 116 3.6. DESCRIPCIÓN Y DEFINICIÓN DE LAS VARIABLES 117 3.7. MÉTODOS DE LABORATORIO. 121 √ Ob ención y ex acción de ADN 121 √ De e minación de los polimo ismos gené icos 124 3.8. ANÁLISIS DE DATOS 130 √ Análisis uni a ian e 130 √ Análisis bi a ian e 130 √ Análisis mul i a ian e 131 4. RESULTADOS. 135 4.1. CARACTERÍSTICAS DE LA POBLACIÓN OBJETO DE ESTUDIO 135 4.2. DESCRIPCIÓN DE LOS CASOS 137 4.3. TABACO 139 4.3.1. Ca ac e ís icas del consumo de abaco 139 4.3.2. Asociación en e el abaco y el cánce de ca idad o al y a inge 139 4.4. ALCOHOL 145 4.4.1. Ca ac e ís icas del consumo de alcohol 145 4.4.2. Asociación en e el alcohol y el cánce de ca idad o al y a inge 146 4.5. POLIMORFISMOS DE LA GSTM1 (ALELO NULO), CYP1A1 (ILE/VAL) Y MEH EXÓN 4(139 ARGÆHIS) Y SU ASOCIACIÓN CON EL CÁNCER DE LA CAVIDAD ORAL Y DE FARINGE 150 4.5.1. Ca ac e ís icas de la población some ida a la de e minación geno ípica 150 4.5.2. Asociación en e los polimo ismos gené icos de la GSTM1 (alelo nulo), CYP1A1 (Ile/Val) y meH (exón 4) y el iesgo de padece cánce de ca idad o al y a inge. 152 5. DISCUSIÓN 159 5.1. DISCUSIÓN DE LA HIPÓTESIS A ESTUDIO 159 5.2. DISCUSIÓN DEL MÉTODO 160 5.3. DISCUSIÓN DE RESULTADOS 163 5.3.1. Tabaco 163 5.3.2. Alcohol 167 5.3.3. Polimo ismos gené icos 169 6. CONCLUSIONES 177 7. BIBLIOGRAFÍA 181 8. ANEXOS 207 ANEXO I. DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS INCLUÍDOS Y EXCLUÍDOS EN EL META- ANÁLISIS 207 ANEXO II. FORMULARIO DE RECOGIDA DE DATOS 225 ANEXO III. ARTÍCULO DE REVISIÓN SISTEMÁTICA-META Y POOLED ANÁLISIS 227 ANEXO IV. ARTÍCULO SOBRE EL TABACO 229 ANEXO V. ARTÍCULO SOBRE LOS POLIMORFISMOS GENÉTICOS 231 Índice de igu as -9- ÍNDICE DE FIGURAS Figu a 1. Tasas de incidencia del cánce de la ca idad o al a ni el mundial (GLOBOCAN 2002)... 21 Figu a 2. Tasas de incidencia del cánce de a inge a ni el mundial (GLOBOCAN 2002) ................ 22 Figu a 3. Mapas de la dis ibución mundial del cánce de ca idad o al y a inge en homb es........ 23 Figu a 4. P e alencia del cánce o al en España ...................................................................................... 24 Figu a 5. P e alencia del cánce o al en los dis in os países eu opeos................................................. 26 Figu a 6. P e alencia del cánce de a inge en los dis in os países eu opeos...................................... 27 Figu a 7. Mo alidad po cánce de la ca idad bucal y a inge en España (Homb es)....................... 28 Figu a 8. Mo alidad po cánce de ca idad bucal y a inge en muje es.............................................. 29 Figu a 9. E olución del COF en España y Galicia6.................................................................................. 30 Figu a 10. Mapa mundial de la mo alidad po COF en homb es. ....................................................... 31 Figu a 11. E olución de la mo alidad po COF en Eu opa................................................................... 33 Figu a 12. Mecanismos de la ca cinogénesis84.......................................................................................... 55 Figu a 13. Diag ama de los di e en es ipos de polimo ismos gené icos que condicionan el uncionamien o ano mal de las enzimas................................................................................................... 58 Figu a 14. Mecanismo de ac i ación del benzo[a]pi eno........................................................................ 60 Figu a 15. Con e sión del 4-aminobi enil en un in e media io ca cinogénico.................................... 61 Figu a 16. Mecanismo de ac i ación de la N-ni osodime ilamina....................................................... 62 Figu a 17. E apas en la ac i ación e inducción de los CYP 1A1 y CYP1A2.......................................... 64 Figu a 18. Es uc u a del gen P4501A1 humano y localización de los polimo ismos gené icos...... 65 Figu a 19. Desac i ación del benzo[a]pi eno po pa e de la GST ........................................................ 70 Figu a 20. Dis in as e apas en la ac i ación e inducción de la GST....................................................... 73 In oducción -17- 1. INTRODUCCIÓN El cánce de ca idad o al y a inge (COF) comp ende gené icamen e muchas localizaciones ana ómicas di e en es y se engloba den o de los umo es de cabeza y cuello, que cons i uyen odos los umo es que a ec an a la egión de la cabeza y cuello ( umo es de la ca idad nasal, senos pa anasales, ca idad bucal, labios, glándulas sali a es, a inge, la inge y cuello). Pa e de es os umo es ambién o man pa e de los denominados umo es del ac o espi a o io supe io , que incluyen las localizaciones de la na iz, ca idad o al, a inge, la inge y áquea. Aunque muchos es udios e alúan es os umo es de o ma conjun a se econoce que los ac o es de iesgo pueden se di e en es según las localizaciones. En el p esen e abajo de in es igación se e alua á especí icamen e el cánce de ca idad o al y a inge, excluyendo el labio. A con inuación se desc ibe la clasi icación de es e ipo de cánce . 1.1. Clasi icación del cánce de ca idad o al y a inge Según la décima edición de la “Clasi icación Es adís ica In e nacional de En e medades y P oblemas elacionados con la Salud” (CIE-10) edi ada po la O ganización Mundial de la Salud, el cánce de ca idad o al y de a inge comp ende las localizaciones C00-C141: Cánce de la ca idad o al: C00- Tumo maligno de labio C01- Tumo maligno de la base de la lengua C02- Tumo maligno de o as pa es y de las no especi icadas de la lengua C03- Tumo maligno de la encía C04- Tumo maligno del piso de la boca C05- Tumo maligno del palada In oducción -18- C06- Tumo maligno de la mucosa de la mejilla C07- Tumo maligno de la glándula pa ó ida C08- Tumo maligno de o as glándulas sali ales y de las no especi icadas Cánce de a inge: C09- Tumo maligno de la amígdala C10- Tumo maligno de la o o a inge C11- Tumo maligno de la naso a inge C12- Tumo maligno del seno pi i o me C13- Tumo maligno de la hipo a inge C14- Tumo maligno de la a inge, pa e no especi icada 1.2. Epidemiología del cánce de ca idad o al y a inge El cánce de ca idad o al y a inge ep esen a un impo an e p oblema de salud a ni el mundial. Según los da os de GLOBOCAN 2002, p opo cionados po la IARC (In e na ional Agency o Resea ch on Cance )2 se es iman 484.628 casos nue os de cánce de ca idad o al y a inge en odo el mundo y 261.784 mue es anuales po es a pa ología. La asa de incidencia y p e alencia de es os umo es es el doble en homb es que muje es y a ec an undamen almen e a países de la Melanesia, Asia Cen al y a algunos países eu opeos, aunque las dis ibuciones a ían dependiendo del sexo y de la localización del umo . 1.2.1. Incidencia 9España En España, el cánce de la ca idad o al es el sex o umo que apa ece con más ecuencia en la población masculina2. Según los da os p opo cionados po la IARC (GLOBOCAN 2002) se es iman 4.036 casos nue os de cánce o al y 2.353 In oducción -19- casos de a inge en homb es, lo que con o ma el 6,5% de odos los cánce es nue os que apa ecen en es e sexo. Da os de la Unión Eu opa de 1998 es imaban 31,71 casos nue os/100.000 en homb es y 3,89/100.000 en muje es ( asas es anda izadas po la población eu opea)3. Den o de nues o país, los da os de algunos egis os poblacionales españoles disponibles ponen de mani ies o impo an es di e encias en las asas de incidencia de cánce de ca idad bucal y a inge pa a las dis in as egiones y p o incias e aluadas. Mien as que cie as p o incias como Za agoza, Gi ona y Na a a no supe an los 25 casos/100.000 habi an es en homb es, o as como el País Vasco alcanzan los 40 casos/100.000 habi an es ( asas ajus adas a la población eu opea)4. Aunque son pocos los egis os exis en es de o ma gene al pa ece ap ecia se un aumen o en la incidencia de es os umo es. Tabla 1. Tasas ajus adas, con la población eu opea, de incidencia de COF de los di e en es egis os poblacionales españoles Tasas de incidencia P o incia Año del egis o Homb es Muje es Albace e 1993-1997 29,39 3,24 Cuenca 1993-1997 28,32 3,74 Gi ona 1994-1997 23,82 3,09 G anada 1993-1997 32,27 3,05 Mu cia 1993-1996 27,38 3,90 Na a a 1993-1997 25,95 3,54 As u ias 1992-1995 26,23 3,37 Cana ias 1993-1995 35,50 4,36 Ta agona 1993-1997 25,40 3,34 Za agoza 1991-1995 23,52 2,66 País Vasco 1988-1991 40,37 3,38 In oducción -20- 9Compa aciones in e nacionales Den o de Eu opa se es ima que en el 2006 apa ecie on 78 500 casos nue os de cánce de la ca idad o al y a inge (4,6% del o al de nue os cánce es diagnos icados den o de Eu opa)5. En homb es, el cánce de ca idad o al es el oc a o umo más inciden e a ni el mundial, siendo és e esponsable del 3% de los nue os cánce es diagnos icados en es e sexo2. Las asas de incidencia (es anda izadas po la población mundial) más al as se obse an en Nue a Guinea (40,9 casos nue os/100.000 habi an es) e islas Salomón (34,1 casos nue os/100.000 habi an es). A con inuación se si úan cie os países eu opeos y S i Lanka pe o con alo es in e io es a 20 casos/100.000 habi an es. En muje es, sob esalen igualmen e Nue a Guinea e Islas Salomón y cie os países de Asia (Bangladesh y Pakis án) pe o con asas de incidencia in e io es a 30 casos/100.000 habi an es. Den o de Eu opa, las asas más ele adas de cánce de la ca idad o al se obse an en los países del Oes e y Su 2. España es, después de Hung ía y F ancia el e ce país eu opeo con más incidencia de casos de cánce de la ca idad o al en es e sexo. En e los países con meno es asas de incidencia des aca G ecia, seguida po a ios países del No e (Islandia, Suecia, Reino Unido, Finlandia y Holanda), odos ellos con ci as in e io es a los 6 casos/100.000 habi an es. En muje es eu opeas, los umo es de la ca idad o al son a os y no supe an los 5 casos nue os/100.000 habi an es. Con la excepción de Hung ía, el pa ón de dis ibución geog á ica es in e so al obse ado en los homb es. Los alo es más al os de incidencia se p esen an en los países del No e y Oes e de Eu opa y los más bajos en los países del Es e ( e igu a 1). In oducción -21- Figu a 1. Tasas de incidencia del cánce de la ca idad o al a ni el mundial (GLOBOCAN 2002) En cuan o a los umo es de a inge (sin inclui la naso a inge) se puede obse a que en homb es las incidencias más al as se p esen an igualmen e en los países eu opeos y Asia Cen al pe o las asas de incidencia (es anda izadas po la población mundial) halladas son in e io es a 16,9. P o undizando en los da os eu opeos se ap ecia un pa ón de dis ibución geog á ica simila al obse ado en elación al cánce de ca idad o al, encon ándose las asas más ele adas en los países del Oes e y Su de Eu opa y las más bajas en los países del No e. Des acan una ez más países como Hung ía, F ancia y Luxembu go, con asas de incidencia que duplican las de la mayo ía de los países Eu opeos. España es á en e los p ime os 15 países con mayo es asas de incidencia (7,4 casos nue os/100.000). En muje es se obse a el mismo pa ón de dis ibución pe o es as úl imas p esen an Tasas de incidencia ajus adas po la población mundial, po 100.000 habi an es. (Homb es) 19,1 14,8 13,5 13,4 12,9 12,5 12,2 12,2 11,1 10,1 9,3 9 9 8,9 8,7 8,5 8,4 8,3 7,7 7,3 7,2 7,1 7,1 7 7 7 6,9 6,8 6,6 6,5 5,6 5,2 5,3 5 4,3 4,3 3 0 5 10 15 20 25 Hung ía F ancia España Po ugal Bela ius C oacia Es lo aquia Uc ania Alemania Molda ia Es lo enia Suiza Luxembu go Mal a Bosnia Li uania Es onia La ia Bélgica Polonia Rumania I alia Macedonia Albania Se bia Dinama ca Rusia República Aus ia Bulga ia Holanda Finlandia I landa Reino Unido Suecia Islandia G ecia Tasas de incidencia ajus adas po población mundial, po 100.000 habi an es. GLOBOCAN 2002 (Muje es) 4,5 3,9 3,3 3,3 3,3 3 2,8 2,7 2,7 2,7 2,7 2,7 2,7 2,5 2,5 2,5 2,5 2,4 2,3 2,1 2,1 2 1,9 1,9 1,8 1,8 1,8 1,8 1,7 1,6 1,6 1,5 1,4 1,4 1,2 1,1 012345 Hung ía Islandia Holanda Dinama ca Holanda Suecia Alemania F ancia Luxembu go No uega Finlanda Reino Unido C oacia Suiza Bélgica Bosnia Se bia Albania España Po ugal Es onia República I alia Macedonia Bela ius Eslo aquia Uc ania Aus ia Molda ia Bulga ia I landa Rus ia Polonia Li uania G ecia Rumania 0 In oducción -22- Tasas de incidencia ajus adas po población mundial, po 100.000 habi an es. GLOBOCAN 2002 (Homb es) 16,9 15,4 13,1 11,1 10,2 8,9 8 8 7,8 7,5 7,4 6,8 6,8 6,4 6,2 6,2 6 5,8 5,5 5,1 4,6 4,5 4,3 4,2 4,1 3,6 2,9 2,7 2,5 2,4 2,4 2 1,9 1,9 1,2 1 1 0 2 4 6 8 1012141618 Hung ía F ancia Luxembu go Eslo aquia C oacia Eslo enia Alemania Po ugal Molda ia Suiza España Rumania Li uania Bélgica Aus ia Bosnia Polonia Bela ius Es onia Uc ania República Checa Se bia Rusia Albania I alia Dinama ca Holanda Bulga ia Reino Unido I landa Macedonia Suecia No uega Mal a Finlandia Islandia G ecia Tasas de incidencia ajus adas po población mundial, po 100.000 habi an es. GLOBOCAN 2002 (Muje es) 2,5 2,1 1,8 1,5 1,4 1,3 1,2 1 1 0,9 0,9 0,9 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,7 0,7 0,7 0,6 0,6 0,6 0,5 0,5 0,5 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,3 0,3 0,3 0,3 0,2 00,511,522,53 F ancia Hung ía Luxembu go Bélgica Alemania Suiza Macedonia Aus ia C oacia Holanda Eslo enia Dinama ca No uega Suecia Reino Unido República Bosnia Polonia Rumania Albania I alia Se bia Li uania Bulga ia I landa Po ugal Rus ia Eslo aquia España Finlandia Es onia Mal a Moldo ia Uc ania La ia Islandia G ecia alo es in e io es a 2,5 casos nue os/100.000. En España, las incidencias pa a es os umo es en muje es son muy bajas2. Figu a 2. Tasas de incidencia del cánce de a inge a ni el mundial (GLOBOCAN 2002) En la igu a 3 se puede obse a un mapa en el que se ep esen an las asas de incidencia mundiales pa a el cánce de ca idad o al y a inge. In oducción -23- Figu a 3. Mapas de la dis ibución mundial del cánce de ca idad o al y a inge en homb es. Tasas de incidencia anda izadas po la población mundial po 100.000 habi an es CAVIDAD ORAL (C00-C08) FARINGE (C09, C10, C12-C14) Los umo es de naso a inge mues an asas de incidencia simila es a las de a inge en los países de Asia Cen al, pe o en Eu opa las asas de incidencia son muy bajas e in e io es a 1,7 casos nue os/100.000 habi an es. En muje es, los umo es de In oducción -24- naso a inge son muy a os y se p esen an casi exclusi amen e en algunos países de Asia Cen al2. 1.2.2. P e alencia 9España En España, el cánce o al es el sex o umo más p e alen e y en homb es es esponsable del 5% de odos los casos de cánce que exis en en es e sexo ( e igu a 4)2. Según da os de la IARC (GLOBOCAN 2002) se es iman en nues o país 3.524 casos a 1 año y 12.350 casos a 5 años. En muje es la p e alencia es imada es muy in e io , es imándose 821 y 3.136 casos a 1 y 5 años, espec i amen e. Figu a 4. P e alencia del cánce o al en España España. P e alencia a 5 años. (GLOBOCAN 2002) Homb es 44100; 18% 40546; 17% 36376; 15% 20214; 8% 14016; 6% 12350; 5% 9685; 4% 9011; 4% 8905; 4% 50179; 19% P ós a a Vejiga Colon y ec o Pulmón La inge Ca idad o al Lin oma Non-Hodgkin Es ómago Riñón O os In oducción -25- Respec o al cánce de a inge, según los da os de la IARC los homb es p esen an una p e alencia a 5 años de 4.653 casos y las muje es una p e alencia de 352 casos. Los da os de la mo alidad y p e alencia de la Unión Eu opa pa a 1998 (EUCAN) ponían de mani ies o una p e alencia de 5.284 casos a 1 año y 22.202 casos a 5 años pa a la o alidad de umo es de la ca idad bucal y a inge. 9Compa aciones in e nacionales A ni el mundial el cánce o al, es al igual que en España, el sex o umo más p e alen e en homb es y ep esen a el 4% de odos los umo es que se p oducen en es e sexo. Según los da os de la IARC pa a el 2002 se es iman en homb es 466.683 casos a 5 años2. Es una en e medad que p e alece sob e odo en de e minados países de Asia Cen al, No eamé ica y Oes e de Eu opa. Despun an la India y Es ados Unidos con 127.573 y 51.654 casos p e alen es a 5 años. Analizando los da os eu opeos obse amos que según los da os de incidencia, los países del Oes e, Es e y Su de Eu opa p esen an más en e medad de cánce o al y los del No e meno p e alencia. España es, después de F ancia y Alemania, el e ce país con mayo p e alencia de cánce de la ca idad o al ( e igu a 5). En muje es se es iman 273.356 casos de la ca idad o al a ni el mundial2. Al igual que ocu ía en homb es, las p e alencias más al as se p esen an en la India y EEUU pe o los alo es son ap oximadamen e la mi ad de los obse ados en el an e io sexo (77.170 y 27.625 casos a 5 años, espec i amen e). De o ma gene al, se puede deci que en Eu opa la p e alencia es baja ya que sólo 10 de los 37 países que p esen an da os supe an los 1.000 casos a 5 años. Son excepciones países como Alemania, Rusia, Reino Unido, F ancia, I alia y España con alo es que supe an a los 3.000 casos a 5 años ( e igu a 5). In oducción -32- FARINGE (C09, C10, C12-C14) En cuan o a la e olución empo al de la mo alidad po cánce de ca idad o al y a inge en Eu opa se deduce que, de o ma global no exis en g andes a iaciones en la úl ima década aunque las endencias a ían en unción de la dis ibución geog á ica ( e igu a 11). Mien as que en cie os países del Oes e como Luxembu go y F ancia pa ece obse a se una cla a endencia nega i a, países del Es e como Hung ía, Li uania y Uc ania man ienen una endencia posi i a (GLOBOCAN 2002)2. In oducción -33- Figu a 11. E olución de la mo alidad po COF en Eu opa 1.2.4. Supe i encia Según los esul ados del p oyec o EUROCARE-3, es udio que incluyó 1.815.584 pacien es adul os y 23.500 niños con cánce de los egis os pa icipan es que ue on diagnos icados du an e 1990-1994, la p obabilidad de sob e i i 5 años as el diagnós ico de cánce de ca idad o al y a inge es del 36% pa a homb es y del 52% pa a muje es8. Globalmen e, la supe i encia en España es simila a la de los países de nues o en o no aunque lige amen e in e io a la de cie os países como Suiza, Holanda, Suecia e Ingla e a. Según el egis o SEER “Su eillance Epidemiology and End Resul s”, la supe i encia en EEUU es supe io a la Eu opea (59,1%)9. De o ma gene al, la p obabilidad de sob e i i a los 5 años es in e io pa a los umo es de o o a inge e hipo a inge que pa a los umo es de la ca idad o al. In oducción -34- 1.3. Fac o es de iesgo del cánce o al y de a inge 1.3.1. Tabaco. El hábi o abáquico se in odujo en Eu opa po los colonizado es de Cen o amé ica y Amé ica del Su en el Siglo XVI. En la ac ualidad el consumo de abaco es á ex endido po odo el mundo. En el 2003 se es imaba que había 1.300 millones de umado es en el mundo10. Mien as que en los países desa ollados el abaco se consume habi ualmen e en o ma de ciga illos, en los países asiá icos y en los países en ías de desa ollo p edominan o as o mas de abaco. Los bidis, que consis en en abaco en uel o en una hoja de embu ni son las o mas de consumo más común en Asia y en la India. Los k e eks que son ciga illos con sabo a clo e, con ienen muchas sus ancias con sabo es exó icos y eugenol, se uman con ecuencia en Indonesia. En los países asiá icos y en Sudamé ica ambién es muy ecuen e la p epa ación de abaco pa a masca (be el quid opan), a menudo asociado con nuez de a eca y en uel o en hoja de be el, aunque ambién puede con ene o os ing edien es que le con ie en sabo y a oma (lima, acei e de sésamo, índigo, men ol, e c). Según los da os p opo cionados en el úl imo in o me de la OMS (O ganización Mundial de la Salud) sob e la epidemia de abaco de 200811, el consumo de abaco a ni el mundial p e alece sob e odo en homb es y es más ecuen e en países asiá icos y eu opeos. De o ma gene al, den o de Eu opa, el mayo consumo de abaco se p oduce en los países del Es e, con un po cen aje de homb es umado es que supe an el 60% en países como Rusia, Bielo usia e Uc ania. Los consumos más bajos se encuen an en los países del No e (Suecia, Islandia, I landa y Finlandia). En España el consumo es in e medio. Es e an e io in o me es ima un 36,4% de umado es en e los homb es y un 32,7% de umado es en e las muje es. A ni el nacional, los da os p elimina es de la encues a domicilia ia sob e alcohol y d ogas 2007-200812, ponen de mani ies o que un 41,7% de la población española In oducción -35- en e 15-64 años ha consumido abaco en el úl imo año y un 29,6% lo consume dia iamen e. La encues a nacional de salud del año 2006, es imaba un 26,4% de umado es dia ios, un 3% de umado es ocasionales y un 20,5% de ex umado es. De los umado es dia ios un 42,3% umaba 20 o más ciga illos al día13. En Galicia, los po cen ajes obse ados en el úl imo in o me publicado sob e el consumo de d ogas en Galicia 2006 son simila es14. Un 31,3% de la población mayo de 12 años umaba a dia io (38,1% de homb es y 25,1% de muje es). 9E idencia epidemiológica de la asociación en e el abaco y el cánce de ca idad o al y a inge La p ime a asociación del abaco con el cánce de ca idad o al y a inge da a de 1837, cuando se desc ibió el p ime caso de cánce de lengua en un mascado de de abaco15. Es udios epidemiológicos lle ados a cabo en odo el mundo desde en onces han demos ado un aumen o en el iesgo pa a los indi iduos umado es, que, a su ez, pa ece inc emen a se al aumen a el consumo dia io y los años umados, pe o la magni ud del iesgo pa ece di e i signi ica i amen e en e los dis in os es udios. De o ma gene al, pa ecen exis i indicios de que el iesgo es mucho mayo en España, I alia y La inoamé ica que en los países del No e de Eu opa, EEUU o los países asiá icos ( e abla 2). En España, el es udio de Cas ellsagué e al16 que incluye 375 casos inciden es de ca idad o al y a inge y 375 con oles hospi ala ios, mues a un iesgo ap oximadamen e 6 eces mayo pa a los umado es ac uales en e a los no umado es (OR=6,4 IC95% 3,3-12,4). El iesgo aumen a p opo cionalmen e con el consumo dia io (OR 1-10cig/día=3,6; OR>41cig/día =12,2) y con la du ación del hábi o, y es de 2 a 4 eces mayo pa a los umado es de abaco neg o. El iesgo en los ex umado es es ap oximadamen e 3 eces meno que en los umado es ac uales. El g upo de Sánchez e al17, con 375 casos y 375 con oles plan ea iesgos simila es pa a los umado es ac uales (OR=5.9 IC95% 3,1-11,4). Mo eno-López e al18 In oducción -36- in es iga on 75 casos de la ca idad o al y ob u ie on iesgos simila es a los an e io es (OR=5,3). Los es udios lle ados a cabo en I alia mues an iesgos lige amen e supe io es a los hallados en los es udios españoles. Uno de los más ecien es y de mayo amaño (736 casos de ca idad o al y a inge y 1.877 con oles hospi ala ios) encuen a un iesgo de 17,7 eces mayo pa a los umado es en compa ación a los no umado es (OR=17,7 IC95% 11,6-26,8)19. En es e es udio el iesgo en umado es sólo se educe sus ancialmen e a pa i de los 10-19 años del cese del hábi o abáquico (OR=4,9 IC95% 3-8,1). Rod íguez e al20, con 137 casos y 298 con oles, mues an que el iesgo aumen a con el consumo de ciga illos/día y oscila en e 4,37 pa a los que uman menos de 15 cig/día a 17,5 pa a los que uman más de 25 cig/día. En los es udios lle ados a cabo con an e io idad se obse a igualmen e un aumen o en el iesgo con el consumo de ciga illos, a iando és e en e 2,4 y 5,3 pa a los que consumen menos de 15 cig/día y en e 9,1 y 14,8 pa a los que consumen más de 25 cig/día21-23. En el es udio de F anceschi e al22 publicado en 1990 el iesgo de cánce de la ca idad o al en ex umado es en elación a no umado es desapa ece a pa i de los 10 años de abandono del hábi o abáquico. En los es udios ealizados en La inoamé ica los iesgos de padece dis in os umo es de ca idad o al y a inge en indi iduos umado es a ían en e 5,5 y 23,324-26. Uno de los es udios de mayo amaño, ealizado en U uguay, incluye 776 casos de ca idad bucal y a inge y 1.501 con oles24. En él se encuen a una OR de 11,0 pa a el cánce o al y una OR de 25,7 pa a el cánce de a inge. El iesgo en no umado es se educe signi ica i amen e a los 10 años de deja de uma . Ga o e e al llegan a las mismas conclusiones en un es udio lle ado a cabo en Cuba25. En B asil, F anco e al26 es a i ican los esul ados de cánce de la ca idad o al po localización y encuen an un iesgo muy supe io pa a el cánce de lengua que pa a o os umo es de la ca idad o al. In oducción -37- En dos es udios lle ados a cabo en el No e de Eu opa los iesgos de padece cánce de ca idad o al y a inge como consecuencia del abaco son in e io es a los demos ados en los an e io es países pa a odos los ni eles de consumo27,28. En el Reino Unido y EEUU los iesgos son oda ía más bajos llegando a se no signi ica i os pa a los umado es de menos de 20 ciga illos/día o pa a los que uma on du an e menos de 40 años29-31. En la abla 2 se p opo ciona un esúmen de los p incipales esul ados de los es udios que in es igan la asociación en e el abaco y el cánce de ca idad o al y a inge. Tabla 2. Resumen de los es udios que in es igan la asociación en e el abaco y el cánce de ca idad o al y a inge. Au o , año y o igen Ca ac e ís icas del es udio Núme o casos/con oles OR umado es (IC95%) ORex- umado es (IC95%) Muwonge e al (2008)32 India -Es udios de casos y con oles anidado. -Casos inciden es de cánce o al. -282 casos (58% H) -1.410 con oles (57.8% H) Fumado es de ciga illos: 1,0 (0,6-1,9) Fumado es de bidi: 1,9 (1,1-3,2) Ex umado es: 1,0 (0,5-2,1) Bose i e al (2008)19 I alia -Análisis de 2 es udios de casos y con oles sob e cánce o al y a inge lle ados a cabo en I alia. -Con oles hospi ala ios. -736 casos (100%H) -1.877 con oles (100%H) 17,68 (11,6-26,8) <10 años: 10,98 (7-17.2) 10-19 años: 4,96 (3-8,1) ≥20 años:2,89 (1,6-5,2) De S e ani e al (2007)24 U uguay -Es udio de casos y con oles. -Casos inciden es de ca idad bucal (43.2%) y a inge (56.8%). -Exclusión de labio y naso a inge. -Con oles hospi ala ios -776 casos (100%H) -1501 con oles (100% H) Fumado es ac uales: Cánce o al: OR= 11,0 (6,0-25,9) 1-9 cig/día: 2,1 (0,8-5,3) 10-19 cig/día: 6,2 (2,9-13,4) 20-29 cig/día: 10,8 (5,1- 22,9) > 30 cig/día: 14,0 (6,8-30,7) Cánce de a inge: OR= 25,7 (10,3-64,4) 1-9 cig/día: 7,1 (2,6-19,3) 10-19 cig/día: 13,2 (5,1- 33,8) 20-29 cig/día: 22,8 (9,0- 57,6) > 30 cig/día: 28,3 (11,2- 71,4) Alguna ez umado es: Cánce o al: 7.7 (4.2-18.0) Cánce de a inge: 18,6 (7,4-46,3) Cánce o al: Ex umado es: 4,3 (2,0-9,3) Ex umado es 1-9 años: 0,65 (0,44-0,94) Ex umado es 10-19 años: 0,16 (0,08-0,32) Ex umado es > 20 años: 0,15 (0,07-0,31) Cánce de a inge Ex umado es: 10,1 (10,3-64,4) Ex umado es 1-9 años: 0,64 (0,45-0,91) Ex umado es 10-19 años: 0,22 (0,13-0,39) Ex umado es > 20 años: 0,22 (0,12-0,4) In oducción -38- Au o , año y o igen Ca ac e ís icas del es udio Núme o casos/con oles OR umado es (IC95%) ORex- umado es (IC95%) Vlajinac e al (2006)33 Se bia -Es udio de casos y con oles -Casos de o o a inge -Con oles hospi ala ios 100 casos (89% H) 100 con oles Fumado es ac uales: 6,85 (2,16-21,77) 5,71 (2,05-15,8) Rod íguez e al (2004)20 I alia -Análisis de 2 es udios de casos y con oles lle ados a cabo en I alia. -Casos de COF en meno es de 46 años. -Con oles hospi ala ios empa ejados po edad, sexo y p ocedencia -137 casos (83% H) -298 con oles (76% H) < 15 cig/día: 4,37 (1,7- 11,23) 15-24 cig/día: 11,2 (4,48- 28,3) ≥ 25 cig/día: 17,5 (6,54- 46,7) Ex umado es: 2,3 (0,9- 5,86) Ex umado es 1-5 años: 3,45 (1,14-10,45) Ex umado es > 5 años: 1,37 (0,43-4,32) Llewellyn e al (2004)31 Reino Unido -Es udio de casos y con oles. -Casos de cánce o al (< 45 años) -116 casos (55% H) -207 con oles (55% H) Homb es ≤ 10 cig/día: 0,6 (0,2-1,5) 11-20 cig/día: 1,4 (0,6-3,5) ≥ 21 cig/día: 1,3 (0,4-3,8) Muje es ≤ 10 cig/día: 0,7 (0,3-1,8) 11-20 cig/día: 1,1 (0,5-2,6) ≥ 21 cig/día: 1,5 (0,5-4,6) Homb es 1,2 (0,6-2,6) Muje es 0,8 (0,3-1,9) Cas ellsagué e al (2004)16 España -Es udio de casos y con oles -Casos inciden es de COF. -Con oles hospi ala ios -375 casos (81.1% H) -375 con oles (81,1% H) Fumado es ac uales: 6,41 (3,32-12,37) 1-10 cig/día: 3,66 (1,42- 9,43) 11-20 cig/día: 8,48 (3,71- 19,4) 21-30 cig/día: 8,81 (3,8- 20,3) 31-40 cig/día: 7,30 (2,8- 18,8) ≥41 cig/día: 12,2 (4,08-36,5) Fumado es en algún momen o: 4,10 (2,19-7,69) Ex umado : 2,36 (1,21-4,60) Ex umado de 1-40 años: 2,4 (1,2-4,9) Ex umado ≥ 41 años: 2,8 (1,2-6,3) Znao e al (2003)34 India -Es udio de casos y con oles -Casos de cánce o al (labio, lengua y boca), a inge y esó ago. -Con oles hospi ala ios 1.563 casos de cánce o al, 636 de a inge y 566 de esó ago (100% H) -3.638 con oles (100%H) Cánce o al: Fumado es de ciga illos: 0,99 (0,79-1,23) Fumado es de bidis: 2,15 (1,75-2,6) Cánce de a inge: Fumado es de ciga illos: 1,79 (1,29-2,5) Fumado es de bidis: 4,68 (3,5-6,27) Cánce o al Ex umado de 2-4 años: 0,49 (0,34-0,71) Ex umado ≥ 15 años: 0,51 (0,34-0,76) Cánce de a inge Ex umado de 2-4 años: 0,42 (0,23-0,67) ≥ 15 años: 0,24 (0,12- 0,48) In oducción -39- Au o , año y o igen Ca ac e ís icas del es udio Núme o casos/con oles OR umado es (IC95%) ORex- umado es (IC95%) Sánchez e al (2002)17 España -Es udio de casos y con oles. -Casos inciden es de COF. -Con oles hospi ala ios -375 casos (81% H) - 375 Con oles (81% H) Fumado es ac uales: 5,96 (3,12-11,4) Ex umado es: 2,16 (1,12-4,16) Ga o e e al (2001)25 Cuba -Es udio de casos y con oles. -Casos de ca idad o al y o o- a inge. -Con oles hospi ala ios -200 casos (71.5% H) -200 con oles (32%H) Fumado es ac uales: < 20 cig/día: 6,3 (2,75- 14,36) 20-29 cig/día: 9,6 (4,3-21,6) ≥ 30 cig/día: 20,8 (8,9-48,3) Ex umado : 6,31 (2,97-13,4) Ex umado < 10 años: 2,3 (1,1-4,8) Ex umado ≥ 10 años: 0,37 (0,16-0,85) Mo eno López e al (2000)18 España -Es udio de casos y con oles. -Casos de cánce de ca idad o al -Con oles hospi ala ios -75 casos (84% H) -150 con oles Fumado es: 5,03 (2,42- 10,45) 1-20 cig/día: 3,08 (1,41- 6,71) > 20 cig/día: 8,33 (3,41- 20,4) Ex umado es: 0,87 (0,33-2,31) Bose i e al (2000)35 I alia y Suiza -Combinación de 2 es udios de casos y con oles -Casos de COF. 197 casos (Muje es) 1.113 con oles (Muje es) Fumado es ac uales: 1-14 cig/día: 3,63 (2,34- 5,64)) ≥ 15 cig/día: 4,56 (2,72- 7,62) 1,60 (0,90-2,85) Talamini e al (2000)21 I alia -Es udio de casos y con oles -Casos inciden es de ca idad o al -Con oles hospi ala ios -132 casos (75% H) -148 con oles (30.4%) Fumado es ac uales: 1-14 cig/día: 2,4 (1,0-5,9) 15-24 cig/día: 5,7 (2,2-15,0) ≥ 25 cig/día: 14,8 (3,1-70,4) 2,4 (1,0-5,8) F anceschi e al (1999)23 I alia -Es udio de casos y con oles -Casos de COF. -Con oles hospi ala ios -344 (80% H) casos de ca idad o al (81% H) y 410 casos de a inge (89% H) Fumado es ac uales: < 25 cig/día: 5,2 (3,7-7,3) ≥ 25 cig/día: 9,1 (5,9-14,0) Ex umado es: 2,1 (1.4- 3.0) Lewin e al (1998)28 Suecia -Es udio de casos y con oles. -Casos inciden es de cabeza y cuello -Con oles poblacionales 128 casos de ca idad o al, 138 casos de a inge, 157 de la inge y 123 de esó ago. -756 con oles Fumado es ac uales: 6,5 (4,4-9,5) < 15 g/día: 3,4 (2,3-5,1) 15-24g/día: 4,4 (2,9-6,5) ≥ 25 g/día: 4,8 (2,9-8,1) Fumado es en algún momen o: 4,0 (2,8-5,7) Ex umado es: 1,9 (1,3-2,8) Ex umado es ≤ 10 años: 3,2 (2,0-5,2) Ex umado es 11-20 años: 1,7 (1,0-2,9) Ex umado es ≥ 21 años: 0,9 (0,5-1,7) Takezaki e al (1996)36 Japón -Es udio de casos y con oles. -Casos p ima ios de cánce o al. -Con oles hospi ala ios -266 casos (71% H) -36.528 (27% H) 1-19 cig/día: 2,4 (1,5-3,6) 20-39 cig/día: 2,8 (1,8-4,5) >40 cig/día: 3,5 (1,8-7,0) Ex umado es 1-4 años: 4,1 (2,1-7,9) Ex umado es de 5-14 años: 1,6 (0,8-3,2) Ex umado es > 15 años: 1,7 (0,8-3,7) In oducción -40- Au o , año y o igen Ca ac e ís icas del es udio Núme o casos/con oles OR umado es (IC95%) ORex- umado es (IC95%) Bundgaa d e al (1995)27 Dinama ca -Es udio de casos y con oles. -Casos inciden es de cánce in a-o al de células escamosas. -Con oles poblacionales -161 casos (60% H) -400 con oles (62.5% H) Fumado es ac uales: 1-20g/día: 2,1 (1,3-5,0) >21 g/día: 5,8 (3,1-10,9) No se p opo cionan da os Rao e al (1994)37 India -Es udio de casos y con oles. -Casos de cánce o al. Exclusión de la base de la lengua y palada blando. -Con oles hospi ala ios -713 casos (100% H) -635 con oles (100% H) Fumado es de bidi: 1,59 (1,25-2,03) Fumado es de ciga illos: 0,56 (0,38-0,81) O os umado es (chilum, hukka): 5,01 (1,35-21,9) No se p opo cionan da os Day e al (1993)29 Es ados Unidos -Es udio de casos y con oles. -Casos inciden es de COF. Exclusión de labio, glándulas sali a es y naso a inge. -Con oles poblacionales (> 65 años) Raza blanca 871 casos (67% H) 979 con oles (66% H) Raza neg a 194 casos (75% H) 203 con oles (69% H) Raza blanca 1-19 cig/día: 1,2 (0,8-1,7) 20-39 cig/día: 2,2 (1,6-2,9) ≥ 40 cig/día: 3,3 (2,3-4,6) Raza neg a 1-19 cig/día: 1,2 (0,5-2,6) 20-39 cig/día: 2,1 (1,0-4,4) ≥ 40 cig/día: 2.8 (1,0-7,7)6) Raza blanca Ex umado es 1-19 años: 1,1 (0,7-1,6) Ex umado es ≥ 20 años: 0,6 (0,3-0,9) Raza neg a Ex umado es 1-9 años: 1,1 (0,4-3,1) Ex umado es de 10-19 años: 0,1 (0,0-1,3) Ex umado es ≥ 20 años: 0,3 (0,1-1,7) Ma shall e al (1992)30 Nue a Yo k -Es udio de casos y con oles -Casos de cánce o al. -Con oles del ecinda io -290 casos (69% H) -290 con oles (69% H) 1-20 paque es-año: 1,3 (0,7-2,4) 21-30 paque es-año: 2,7 (1,2-6,0) 31-40 paque es-año: 2,9 (1,5-5,9) 41-50 paque es-año: 7,0 (3,3-15,1) No se p opo cionan da os F anceschi e al (1990)22 I alia -Es udio de casos y con oles. -Casos del ac o espi a o io supe io (> 75 años). Exclusión de naso a inge y glándulas sali a es. -Con oles hospi ala ios. -157 casos de la ca idad o al y 134 casos de a inge (100%H). -1272 con oles (100% H) Ca idad o al: Fumado es de ciga illos: 11,1 (3,4-34,8) ≤ 14 cig/día: 5,3 (1,5-17,6) 15-24 cig/día: 14,3 (4,4- 46,7) >25 cig/día: 14,3 (4,2-48) Fa inge: Fumado es de ciga illos: 12,9 (3,1-52,9) ≤ 14 cig/día: 8,0 (1,9-34,5) 15-24 cig/día: 14,2 (3,4- 59,3) >25 cig/día: 17,6 (4,1-74,7) Ca idad o al: Ex umado es < 10 años: 5,7 (1,6-20,8) Ex umado es ≥ 10 años: 1,1 (0,3-5,1) Fa inge: Ex umado es < 10 años: 11,3 (2,6-49,4) Ex umado es ≥ 10 años: 3,7 (0,8-18,0) In oducción -41- Au o , año y o igen Ca ac e ís icas del es udio Núme o casos/con oles OR umado es (IC95%) ORex- umado es (IC95%) F anco e al (1989)26 B azil -Es udio de casos y con oles. -Casos inciden es de ca idad o al. Exclusión de labio o glándulas sali a es. -Con oles hospi ala ios -232 casos -464 con oles Ciga illos indus iales: Fumado es ac uales: Lengua: 23,3 (2,9-186) Boca: 9,3 (3,4-25,9) O as: 5,5 (1,7-18,6) Ciga illos de lia : Fumado es ac uales: Lengua: 32,2 (4,0-262) Boca: 14,4 (5,2-40,0) O as: 10,0 (2,9-34,6) Ciga illos indus iales: Ex umado es de 1-10 años: Lengua: 6,3 (0,7-58,7) Boca:2,9 (0,9-9,2) O as:1,8 (0,4-7,7) Ciga illos de lia : Ex umado es de 1-10 años: Lengua: 17,5 (1,9-158) Boca: 4,9 (1,6-14,8) O as: 2,2 (0,6-8,8) 9Mecanismos de la ca cinogénesis El e ec o ca cinogénico del abaco umado en o ma de ciga illos p o iene de la p esencia de un g an núme o de sus ancias econocidas como ca cinogénicas p esen es en el humo de abaco, siendo las más abundan es y pe judiciales las N- ni osaminas (la N-ni osono nico ina, N-ni osopi olidina, N-ni osodie ilamina y N-me ilni osamino-1-3-pi idil-1-bu anona) y los hid oca bu os a omá icos policíclicos, en e los que des aca el benzo[a]pi eno. En la abla 3 se desc iben las p incipales sus ancias ca cinogénicas encon adas en el humo de abaco, con independencia de su p ocedencia (adi i os, papel, il o, e c) según la lis a p opo cionada po la IARC y el Depa amen o de Salud y Se icios Humanos de Es ados Unidos38,39. In oducción -48- Au o , año y o igen Ca ac e ís icas del es udio Núme o casos/con oles OR bebedo es según ecuencia de consumo OR según ipo de alcohol Sánchez e al (2002)17 España -Es udio de casos y con oles. -Casos inciden es de COF. -Con oles hospi ala ios -375 casos (81% H) - 375 Con oles (81% H) Bebedo es ac uales: 3,3 (1,8-6,0) Ex-bebedo es: 2,0 (1,1-3,8) Ga o e e al (2001)25 Cuba -Es udio de casos y con oles. -Casos de COF. -Con oles hospi ala ios -200 casos (71.5% H) -200 con oles (32%H) Exbebedo es: 1,0 (0,5-2,1) El iesgo en los bebedo es ac uales a ía de 1,1 (0,5- 2,6) a 5,7 (1,8-18,5) según el ni el de consumo. Pa a g andes bebedo es: Lico es ue es: 5,1 (1,1-23,3) Ce eza: 1,5 (0,5-4,5) Vino: 0,7 (0,2-3,2) Schwa z e al (2001)48 EEUU -Es udio de casos y con oles. -Casos inciden es de cánce de la ca idad o al de células escamosas. Con oles poblacionales -333 casos (71,2% H y 93,7% aza blanca) -541 con oles (71,5% H y 94,5% aza blanca) El iesgo en los bebedo es a ía de 1,0 (0,6-1,5) a 4,7 (2,4-9,4) según el ni el de consumo. Schlech e al (2001)49 B asil -Es udio de casos y con oles -Casos inciden es del ac o ae o- diges i o supe io (boca, a inge y la inge). -Con oles hospi ala ios 784 casos 1578 con oles El iesgo aumen a con el ni el de consumo pe o se man iene ela i amen e cons an e independien emen e de la du ación del consumo alcohólico. O o a inge Ce eza: Los iesgos oscilan en e 4,1 y 5,6 dependiendo de la du ación y ni el de consumo semanal. Vino: Los iesgos oscilan en e 4,5 y 8,2. Lico es ue es: Los iesgos oscilan en e 4,5 y 12,3. Bose i e al (2000) I alia y Suiza -Combinación de 2 es udios de casos y con oles -Casos de COF. 197 casos (Muje es) 1.113 con oles (Muje es) < 2 bebidas/día: 1,45 (0,9- 2,4) ≥ 2 bebidas/día: 2,7 (1,71- 4,4) Mo eno López e al (2000)18 España -Es udio de casos y con oles. -Casos de la ca idad o al -Con oles hospi ala ios -75 casos (84% H) -150 con oles 1-50 g alcohol/día: 1,9 (0,8- 4,5) > 50: 5,0 (1,8-13,8) Talamini e al (2000)21 I aly -Es udio de casos y con oles -Casos inciden es de la ca idad o al -Con oles hospi ala ios -132 casos (75% H) -148 con oles (30.4%) El iesgo en los bebedo es a ía de 1,2 (0,4-3,5) a 12,7 (2,8-56,4) según el ni el de consumo. In oducción -49- Va ias in es igaciones de las an e io men e ci adas han in es igado el iesgo de padece cánce de ca idad o al y a inge en unción del ipo de bebida. De o ma gene al se puede obse a que, a la dosis adecuada, la g an mayo ía de las bebidas alcohólicas pueden es a implicadas en la apa ición de es os umo es. Los es udios no son conco dan es en cuan o a qué ipo de bebida eje ce el mayo iesgo. 9Mecanismo de la ca cinogénesis El mecanismo de acción del alcohol es á oda ía po escla ece y se asume que depende en g an medida de la localización ana ómica del umo . En una e isión ecien e de la IARC se han p opues o una se ie de posibles mecanismos, así como una alo ación del ni el de e idencia pa a cada uno de ellos50. És os se exponen en la abla 6. Tabla 6. P incipales mecanismos ca cinogénicos de acción del alcohol Mecanismo Ó gano diana EVIDENCIA ELEVADA Al e aciones del ADN causadas po el ace aldehido. Cabeza y cuello, esó ago e hígado. Aumen o de la concen ación de es ógenos. Mama EVIDENCIA MODERADA Ac úa de sol en e pa a o os cance ígenos Cabeza y cuello y esó ago P oducción de especies eac i as de oxígeno y ni ógeno. Hígado y o os. Cambios en el mecanismo del ola o Colon y ec o, mama y o os. EVIDENCIA LEVE De iciencias nu icionales (ej. Vi amina A) Cabeza y cuello y o os. Disminución de la igilancia inmunológica Hígado y o os. Ca cinogenicidad de o os componen es di e en es al e anol. Cabeza y cuello, esó ago, hígado y o os. Al e aciones del ADN causadas po el e anol Cabeza y cuello, esó ago e hígado. In oducción -50- 1.3.3. Die a Según la O ganización Mundial de la Salud se a ibuyen a la die a el 15% de los umo es de o o a inge51. El pa ón die é ico exac o o los nu ien es especí icos que consegui ían disminui el iesgo del cánce o al y de a inge se desconoce en g an medida, aunque sí se puede a i ma que una die a pob e en e du as, y sob e odo en u a esca p edispone a un aumen o en el iesgo de padece dichos umo es. Es udios de casos y con oles lle ados a cabo en odo el mundo17,25,35,52-57 han es ablecido que el consumo ecuen e de u as y e du as disminuye conside ablemen e el iesgo de padece es os umo es. Según los esul ados de un me a-análisis lle ado a cabo en el 200658, que incluye 15 es udios de casos y con oles y 1 es udio de coho es, cada po ción de u a consumida al día disminuye el iesgo de padece cánce de la ca idad o al (OR=0,5 IC95% 0,4-0,7). En elación al consumo de u as, el me a-análisis mues a una educción signi ica i a igualmen e en el iesgo global de padece cánce o al (OR=0,5 IC95% 0,4-0,6). Cuando el análisis se es a i icó po ipo de u as y e du as, no se obse a on di e encias sus anciales pa a los di e en es ipos de u as, pe o la p o ección ue mayo con los cí icos que con el es o de las u as (OR=0,38 IC95% 0.26-0.56). El papel de o os alimen os en la apa ición del cánce de ca idad o al y a inge es á oda ía po escla ece . El consumo de ca ne23,25,55,59,60, hue os23,25,55, man equillas y g asas sa u adas23,59,61,62 se ha elacionado en algunos es udios con un aumen o en el iesgo, pe o o as in es igaciones no encuen an una asociación signi ica i a17,30,52-54,56,63 u obse an incluso que el iesgo es meno pa a los indi iduos que oman es os alimen os64. Es impo an e des aca que es e úl imo es udio ue lle ado a cabo en China, sociedad en la que el consumo de ca nes en esa época es aba elacionado con un mayo ni el de ida, sugi iendo que quizá el exceso de iesgo pueda se debido a una die a pob e en mic onu ien es. La elación en e los lác eos, el pescado y el cánce o al ambién sigue siendo obje o In oducción -51- de discusión ya que di e sos es udios se con adicen17,23,25,53,56. Algunos es udios han mos ado un e ec o p o ec o pa a el acei e de oli a y g asas insa u adas23,60. A pesa de su apa en e ele ancia en la apa ición de umo es, los es udios epidemiológicos ampoco consiguie on escla ece del odo el papel que juegan los nu ien es y i aminas en el cánce o al y de a inge. Aunque pa ece exis i cie a conco dancia espec o al e ec o p o ec o de la i amina C y la ib a encon adas en las u as y e du as30,59,61,63,65,66, la educción en el iesgo suele se in e io a la obse ada cuando se iene en cuen a el consumo o al, pudiendo signi ica es o que son me os indicado es de las an e io es uen es. El ca o eno (p ecu so de la i amina A p oceden e de u as y e du as)59,63,65-67 y la i amina E65,66 se p esen an ecuen emen e como ac o es p o ec o es y el e inol59,63 y la i amina D como ac o es de iesgo23,59. Es impo an e ene en cuen a que los es udios de casos y con oles diseñados pa a in es iga la die a ienen una me odología poco obus a. Uno de los aspec os más p eocupan es es la baja pa icipación de los suje os, que hace necesa io ecu i ecuen emen e a amilia es y a amigos pa a ob ene la in o mación. Cabe des aca ambién la g an di icul ad que en aña el de e mina el pa ón die é ico exac o de un indi iduo, ya que depende exclusi amen e del in es igado ob ene in o mación exac a de los hábi os en el pasado y las posibles modi icaciones que el suje o pueda achaca a la en e medad. A la ho a de analiza los esul ados es muy di ícil elabo a un modelo con odas las a iables de con usión ya que la inges a de de e minados nu ien es puede es a co elacionada en e sí, y el pa ón die é ico en sí puede se indica i o de una nu ición inadecuada o de de e minadas en e medades o p oblemas den ales. Recien emen e se ha incidido en la impo ancia de no sólo ene en cuen a el consumo ene gé ico sino la ac i idad ísica y el índice de masa co po al como indicado es de posibles de iciencias nu icionales. In oducción -52- 1.3.4. Es ado bucal y u ilización de enjuague bucal El es ado de la boca se ha elacionado desde hace mucho iempo con el iesgo de padece cánce de ca idad o al y a inge. Exis en e idencias de que el iesgo es mayo en suje os con una mala higiene bucal21,25-27,57 y que aumen a a medida que se inc emen a el núme o de piezas den ales pe didas y no eemplazadas, mos ando di e en es es udios un iesgo signi ica i o a pa i de la pé dida de 11- 16 dien es25,27,30,57,64,68 (OR: 2,7-9,8). Day e al29, con 1.065 casos y 1.182 con oles, de e mina on que el iesgo e a signi ica i o sólo pa a los suje os de aza blanca y a pa i de 32 pé didas den ales (OR=1,7). La mayo ía de los es udios son conco dan es en cuan o a que no exis e una asociación con la u ilización de den adu a o la p esencia de a as25,29,57,64,68. Algunos es udios han suge ido que la u ilización de enjuague bucal es á asociada con un aumen o en el iesgo de padece cánce de ca idad o al y a inge pe o los esul ados en algunos casos son con adic o ios25,29,68. En uno de los mayo es es udios lle ados a cabo sob e es e ema68 se encon ó un aumen o en el iesgo del 40% pa a homb es y un aumen o del 60% pa a muje es. El iesgo aumen ó con la du ación y la ecuencia y ue exclusi o pa a los enjuagues con un ele ado con enido en alcohol. 1.3.5. Ocupación Aunque el cánce o al y de a inge no se conside a adicionalmen e como un cánce ocupacional, cie as p o esiones sí han sido elacionadas con es os umo es. Tal es el caso de los elec icis as y abajado es de la indus ia elec ónica29,69,70, pin o es71, cama e os y abajado es de es au an es y ba es72,73, abajado es de la indus ia de papel74, indus ia made e a y mueble ía75, mecánicos76, ins alado es de moque as29,75 y ag icul o es17,25. In oducción -53- 1.3.6. Papiloma i us humano (HPV) La e idencia epidemiológica sugie e una asociación en e la in ección po papiloma i us y el iesgo de padece cánce de ca idad o al y a inge. Los esul ados de una e isión sis emá ica ecien e, que incluye un o al de 60 es udios, mues an una p e alencia global de in ección en el 25,9% de los cánce es de cabeza y cuello (25% pa a los ca cinomas de células escamosas de o o a inge y 35,6% pa a los ca cinomas espinocelula o ales)77. Los geno ipos 16 y 18 ue on las o mas alélicas más ecuen es. El es udio mul icén ico de la Agencia In e nacional pa a la In es igación en Cánce (IARC)78 de ec ó HPV16 en el 3,9% de las biopsias de la ca idad o al y en el 18,3% de las biopsias de o o a inge. Los an icue pos HPV16 se asocia on con un aumen o en iesgo pa a el cánce de la ca idad o al (OR=1,5-2,9) y pa a el cánce de o o a inge (OR=3,5-9,2). O os es udios mues an igualmen e iesgos ele ados pa a el geno ipo HPV16 en el cánce o al y cánce de o o a inge79,80. En dos es udios ecien es los iesgos hallados pa a los geno ipos de al o iesgo (HPV16 y HPV18) ue on muy supe io es a los an e io es (OR=61-63)81,82. 1.3.7. O os ac o es de iesgo El ni el educa i o25,37 y la aza29 se p esen an ambién en algunos es udios como ac o es de iesgo pa a el cánce de ca idad o al y a inge. Las in ecciones po el Eps ein Ba i us, el he pes i us y el ci omegalo i us ambién se han p opues o como posibles ac o es de iesgo pa a es os umo es pe o las e idencias no son su icien es pa a de e mina su e dade a implicación. In oducción -54- 1.4. E apas en la ca cinógenesis del cánce de ca idad o al y a inge. La ca cinogénesis es un p oceso mul i ac o ial muy complejo que iene luga como esul ado de una se ie de acon ecimien os aislados du an e la iniciación y p og esión a células malignas. Se man iene la hipó esis de que una exposición p olongada a de e minados agen es ca cinogénicos, como el abaco y el alcohol, ligada a una suscep ibilidad gené ica, de e minada en g an medida po la p esencia de de e minados polimo ismos gené icos que disminuyen la ac i idad de los enzimas enca gados de la me abolización de es as sus ancias (enzimas de ase I y ase II) puede se esponsable de la apa ición de daños en genes indi iduales o daños en po ciones del ma e ial gené ico, incluyendo los c omosomas83. En e las al e aciones gené icas más ecuen es cabe des aca : la pé dida de he e ocigosidad, las delecciones, las aslaciones c omosómicas y las mu aciones gené icas como la ampli icación, sus i ución de pa es de bases, inse ciones y delecciones y pé didas alélicas. La acumulación de es as al e aciones en el ADN pod ía desencadena una se ie de ans o maciones en la célula que al e an el uncionamien o no mal y ocasionan múl iples mu aciones pe manen es en los genes. Cuando es os genes se co esponden con los genes enca gados de la egulación celula , como es el caso de los oncogenes y los genes sup eso es de umo es, las células adquie en un ciclo celula di e en e a las de su en o no y se con ie en en células umo ales84. En la igu a 12 se ilus a el p oceso de la ca cinogénesis. In oducción -55- Figu a 12. Mecanismos de la ca cinogénesis84. Los oncogenes p oceden de los p o ooncogenes, que son esponsables de la codi icación de p o eínas que in e ienen en la homeos asis celula , es deci , mediado as de las señales de c ecimien o y di e enciación celula . Cuando un p o o-oncogen se al e a y se ac i a pa a da luga a un oncogen, puede p omo e la p oli e ación celula incon olada y lle a a la ca cinogénesis. Los genes sup eso es de umo es son genes enca gados de inhibi el c ecimien o celula , y con ola el p oceso de epa ación y apop osis. La inac i ación de es os genes, al igual que en el caso an e io pod ía lle a a un c ecimien o descon olado. Las al e aciones en los oncogenes y genes sup eso es de umo es pueden se he edadas o adqui idas como consecuencia de di e sas exposiciones a sus ancias ca cinogénicas. Mien as que en el caso de los oncogenes la mayo ía son adqui idas, en el caso de los genes sup eso es de umo es muchas son he edadas. Fac o es e iológicos Ac i ación a sus ancias ca cinogénicas Enzimas de ase I Enzimas de ase II De oxi icación de sus ancias ca cinogénicas Mu aciones pe manen es en oncogenes y genes sup eso es de umo es REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR ALTERACIÖN DE LA REPARACIÓN O APOPTOSIS Al e aciones g ené icas CÁNCER Repa ación celula Apop osis CÉLULA NORMAL In oducción -56- Se han desc i o di e sas al e aciones en oncogenes y genes sup eso es de umo es que han sido elacionados con la exposición al abaco. De las mu aciones en los oncogenes, las que han sido asociadas con ecuencia al cánce o al y a o os umo es de cabeza y cuello son: 1) la sob eexp esión de los oncogenes K- as y H- as, 2) la ampli icación del gen PRAD-1 (ciclina D1/bcl1), que codi ica pa a la ciclina D1/PRAD1/CCD1 y ac i a el pRb po os o ilación, 3) la ac i ación de los c-myc y N-myc y 4) la sob e-exp esión del ecep o de c ecimien o epidé mico (EGFR) y de su ligando, el ac o de c ecimien o TGF-α.83,85. El gen sup eso de umo es p53 es el gen mu ado con más ecuencia en los cánce es de la ca idad o al, obse ando mu aciones has a el 39% de los casos83. La unción del gen p53 es man ene la es abilidad gené ica, enando el ciclo celula du an e un iempo su icien e pa a pe mi i la epa ación celula y/o induciendo la apop osis. De o ma gene al, es e gen apa ece mu ado en al menos la mi ad de los umo es que apa ecen en humanos, po lo que se conside a que su unción es c í ica pa a e i a la apa ición de umo es. Las mu aciones a ni el del gen p53 pueden se he edadas o inducidas po di e sos agen es exógenos, en e ellos el abaco y el alcohol86. Se ha p opues o que las mu aciones aisladas en los oncogenes o genes sup eso es de umo es no son su icien es pa a inicia el p oceso de ca cinogénesis. In i o, Goessel e al87 p opusie on un posible modelo de desa ollo de cánce o al y cánce de esó ago. Según es e modelo la sob e-exp esión de la ciclina D1 y la inac i ación del p53 o iginaba una inmo alización de los que a inoci os. A con inuación, la sob e-exp esión del ac o de c ecimien o epi elial, seguida de una sob e-exp esión c-myc y una inducción del ac o de c ecimien o epidé mico ocasionaba una ans o mación de las células epi eliales en malignas87. In oducción -57- 1.5. Enzimas de “ ase I” y “ ase II” en la ca cinogénesis Los compues os ca cinogénicos al y como se encuen an en la na u aleza son habi ualmen e ine es y necesi an de una ac i ación me abólica pa a con e i se en in e media ios elec o ílicos capaces de uni se a mac omoléculas celula es, ales como el ADN. La ac i ación me abólica se p oduce p incipalmen e po los enzimas denominados de ase I, g upo o mado casi exclusi amen e po la amilia del ci oc omo P450. Los enzimas de ase II (la glu a ion S- ans e asa, la epóxido hid olasa, la N-ace il ans e asa, la sul o ans e asa, en e o os) ac úan en la de oxi icación de es os in e media ios geno óxicos aunque se sabe que ambién pueden ac ua po sí mismos en la ac i ación de de e minadas sus ancias químicas como el benzo[a]pi eno y las a ilaminas. En la ac ualidad se econoce que en la población gene al los enzimas de me abolización p esen an di e sos polimo ismos gené icos que ienen de e minados gené icamen e y que ac úan como modi icado es de e ec o. Los polimo ismos gené icos son los esponsables de las a iaciones in e indi iduales en los ni eles y las ac i idades de un g an núme o de enzimas enca gados de la me abolización de sus ancias geno óxicas. Dependiendo de la localización de la mu ación en los genes que codi ican es as p o eínas enzimá icas, el esul ado puede se una disminución o ausencia del enzima o un enzima con una ac i idad al e ada o o almen e inac i o (Fig 13), c eando di e encias de suscep ibilidad impo an es en e a de e minadas sus ancias cance ígenas, de ahí su conside ación como ac o es de suscep ibilidad. In oducción -64- Figu a 17. E apas en la ac i ación e inducción de los CYP 1A1 y CYP1A2. T anspo e a o os ejidos Fo mación de Sus ancias cance ígenas diana y posibles e ec os óxicos p oduc os de exc eción 000000000000000 Me abolización In e media io eac i o Recep o en ci osol Inco po ación del P450 a la memb ana Complejo induc o - ecep o en ci osol T aslación de p o eínas especí icas (P4501A1 y P4502A1) Rup u a del ecep o Ah y dime ización con la mRNA p o eína ARNT P e- mRNA Unión del complejo con In e media io se une la zona XRE o DRE a una diana den o del DNA. del núcleo ´ Se ecibe un mensaje de ac i ación de la ansc ipción de los genes P4501A1 y P4501A2. TOXICIDAD CANCER In oducción -65- 9Polimo ismos gené icos del CYP1A1 El gen P450 1A1 ha sido localizado en el c omosoma 15q22-24102 y as su clonación se han iden i icado a ios polimo ismos, des acando en e ellos el CYP1A1*2B (MspI) y el CYP1A1*2C (Ile/Val o Ile462Val)103. El p ime alelo p esen a una sus i ución de imina po ci osina a ni el de la posición 3801, c eando un luga de es icción MspI. El homozigo o p edominan e (m1m1) iene una zona MspI ausen e, el alelo homozigo o a o (m2m2) una sus i ución de imina po ci osina en es a zona y el he e ozigo o (m1m2) iene ambos alelos. El polimo ismo de la Isoleucina-Valina (Ile/Val) se p oduce como consecuencia de una sus i ución de adenina po guanina en la posición 2455 del exón 7 del gen CYP1A1, que o igina a su ez una sus i ución de isoleucina po alina en el codón 462 del aminoácido, dando luga a alelos he e ozigo os (Ile/Val) y homozigo os (Val/Val). En caucásicos, es e polimo ismo se conside a que es á di ec amen e ligado al CYP1A1 MspI (CYP1A1*2B)104. A ni el del exón 7 ambién se ha desc i o o o polimo ismo que esul a de una sus i ución de ci osina po adenina en la posición 2453, ocasionando una sus i ución Th 461Asn (CYP1A1*4)105. Figu a 18. Es uc u a del gen P4501A1 humano y localización de los polimo ismos gené icos. Ile/Val Región XRE MsPI 9Co elación de los dis in os polimo ismos del CYP1A1 con la capacidad de inducción, ac i idad enzimá ica y bioma cado es de e ec o. Teniendo en cuen a que as la exposición a dis in as sus ancias ca cinogénicas se ac i an los mecanismos de ansc ipción de los enzimas esponsables de su me abolización, es lógico pensa que cualquie polimo ismo que al e e la inducción de la ansc ipción del gen P450 aumen ando o disminuyendo la sín esis In oducción -66- de p o eínas (enzimas P450) o dé luga a p o eínas con dis in a es uc u a y ac i idad puede o igina di e encias gené icas de suscep ibilidad. Los es udios lle ados a cabo pa a alo a la capacidad de inducción enzimá ica de los dis in os polimo imos CYP1A1 mues an esul ados muy con adic o ios. Mien as que C o s e al106 concluyen que no exis en di e encias pa a los dis in os alelos del MspI y que en los geno ipos que con ienen Val se ap ecia una mayo capacidad de inducción, Kiyoha a e al107 es ablecen que la co elación exis e pa a los polimo ismos del MspI y que no se encuen a asociación pa a el polimo ismo Ile/Val. Los esul ados de los ensayos in i o ealizados pa a e alua la ac i idad ca alizado a de las dos p o eínas del CYP1A1, o iginadas cuando en la egión hemo se sus i uye la Ile po la Val, ampoco son conco dan es. En Japón, los esul ados de Kawaji i e al108 mos a on que, aunque la ac i idad enzimá ica hacia el benzo[a]pi eno es baja pa a ambas p o eínas, la que con iene Val sob esale en ac i idad y mu agenicidad. En EEUU, C o s e al106 con i ma on es os esul ados y halla on una ac i idad 3 eces mayo en los po ado es de los geno ipos con Val. O os au o es109, 110 concluye on que la o mación de los me aboli os del benzo[a]pi eno e a compa able en las dos o mas alélicas exp esadas en el E.coli, encon ando incluso pa a el CYP1A1Ile una ac i idad 3 eces mayo en la o mación del 7,8-dihid odiol. Los hid oca bu os a omá icos policíclicos, as habe su ido un p oceso de me abolización, en el que pa icipa el enzima CYP1A1, se ans o man en aduc os de ADN. La de e minación de es os aduc os de ADN en lin oci os pe i é icos debe ía e leja el e ec o de los enzimas de me abolización pe o los esul ados no son concluyen es. Ro hman e al111 en una población de bombe os ame icanos consumido es de chu asco mos a on que los indi iduos con el alelo homozigo o (Val/Val) enían ni eles mas al os de aduc os de ADN, aunque las di e encias In oducción -67- e an no signi ica i as. Mooney e al112 ambién encon a on que los g andes umado es con es e geno ipo mos aban un mayo daño gené ico que los indi iduos con los o os dos alelos. En Suecia, Ichiba e al113 no llega on a encon a ninguna elación pa a el polimo ismo Ile/Val en limpiado es de chimeneas y pa adójicamen e obse a on un aumen o signi ica i o de los aduc os de ADN en indi iduos po ado es del alelo homozigo o p edominan e del MspI (geno ipo A). En pacien es con cánce de pulmón Shields e al114 ampoco encuen an ninguna asociación en e los ni eles de aduc os y los polimo ismos Ile/Val. 1.5.2. Glu a ion S- ans e asas (GST) 1.5.2.1. An eceden es Se c ee que las GST, al igual que los ci oc omos P450, exis ie on desde el comienzo de la ida en odas las especies euca io as pa a ga an iza su supe i encia en e a los p oduc os noci os gene ados po el p opio o ganismo como consecuencia del es és oxida i o. Es os sis emas se adap a on y e oluciona on a medida que su gie on cambios medio-ambien ales ( empe a u a, con aminación) o necesidades de de oxi ica nue as sus ancias geno óxicas p esen es en la die a. Aunque no exis en c i e ios cla os pa a denomina a las GST, en a as y humanos se han ag upado en 5 amilias (al a, mu, pi, sigma, he a) en unción de la homología encon ada en la secuencia de amino ácidos en el ex emo N- e minal de la p o eína115. Se acep a que cuando exis e una simili ud mayo al 40% un isoenzima se puede inclui en una de e minada clase. En humanos se han iden i icado 4 clases; la clase al a localizada en el c omosoma 6p12, la mu en el c omosoma 1p13, la pi en el c omosoma 11 y la he a en el c omosoma 22. Den o de es as amilias se han iden i icado a ios isoenzimas pa a la clase al a (A1-A12), mu (M1-M5), y he a (T1-T2) que p esen an dis in as subunidades o mando monodíme os ó he e odíme os y que se designan según la es uc u a cua e na ia de la p o eína en el caso de que el cADN haya sido aislado. La GSTM1, M2, M3, T1 In oducción -68- y P1 se exp esan en una g an a iedad de ejidos incluyendo el epi elio de la ca idad o al116. 1.5.2.2. GST y de oxi icación de sus ancias cánce ígenas. Los isoenzimas de la GST ca alizan una g an a iedad de eacciones de de oxi icación que ienen luga en e el glu a ion y compues os elec o ílicos. De o ma gene al, los sus a os de la GST son compues os geno óxicos o p oduc os endógenos o mados como consecuencia de la espi ación ae óbica, las exposiciones a adiaciones ionizan es o cualquie p oceso que cause daño celula . Se ha suge ido que la GST ac úa o mando un complejo con el glu a ion exis en e en el ci osol pa a ans o ma lo en el ión iola o (GS-). Una ez o mado, el complejo adquie e la capacidad de eacciona de o ma espon ánea con compues os con cen os elec o ílicos p opo cionados po á omos de ca bono, ni ógeno o azu e y el esul ado suele se un compues o de meno ac i idad. Aunque el mecanismo de ac uación es común a odas las GST, las di e en es subunidades con ie en a cada isoenzima una ac i idad y especi icidad de e minada que puede a ia en unción de la especie. En humanos, la GSTM1, la GSTP1 y la GSTM1 son las isoenzimas esponsables de la de oxi icación de la mayo pa e de las moléculas po encialmen e ca cinogénicas (Tabla 7). In oducción -69- Tabla 7. Isoenzimas esponsables de la de oxi icación de dis in as sus ancias po encialmen e cánce ígenas en humanos y a as115 Sus ancia po encialmen e cánce ígena Subunidad con ac i idad en humanos Subunidad con ac i idad en a as Benzo[a]pi eno-7,8-diol-9,10-epóxido Benzo[a]pi eno 4,5-epóxido 4- enil-3-bu en-2-ona Benzo[a]an aceno-3,4-diol-2,2-epóxido Benzo[a]an aceno-8,9-diol-10,11-epóxido Benzo[a]an aceno-5,6-epóxido C iseno-1,2-diol-3,4-epóxido Sul a o de 5-Hid oxime ilc iseno Dihid oxime ilan aceno A la oxina B1-8,9-endo-óxido Oxido de es i eno Oxido de es ilbeno 4-ni oquinoleína-1-óxido 1-ni opi eno-4,5-óxido 1-ni opi eno-9,10-óxido Ac oleína N-Ace oxi-PhIP CuOOH Oxido de e ileno B omu o de me ilo Clo u o de me ilo 1,3-bu adieno M1, P1 M1, P1 M1,P1 ---- ---- ---- ---- ---- ---- M1 M1 M1 P1 ---- ---- P1 A1,T1 A1,A2,T2 T1 T1 TI T1 M2, P1 M1, M2 M2 M2 M2 M2 M2 T2 T2 M2 ---- ---- M3 M1, M2 M1, M2 ---- A1, A2, A3, T2 A3, P1, T1 ----- ----- ----- ----- A con inuación se de alla el mecanismo de de oxi icación de las p incipales sus ancias ca cinogénicas conside adas ele an es en el cánce de ca idad o al y a inge. 9Hid oca bu os a omá icos policíclicos. Los hid oca bu os a omá icos policíclicos, po ac i ación de la epóxido hid olasa y de los CYPP450 se ans o man en me aboli os “diolepóxido”. Es os in e media ios ienen capacidad pa a uni se al ADN y o igina e ec os cánce ígenos pe o ambién pueden conjuga se con el glu a ion (GS-) y da luga a compues os inac i os ácilmen e exc e ables. En humanos, la GSTM1 y P1 son los p incipales isoenzimas esponsables de la de oxi icación del benzo[a]pi eno-7,8- diol-9,10-óxido, que es el p incipal ca cinógeno encon ado en el humo del abaco, y ambién de la 4- enil-3-bu en-2-ona117,118 (Fig. 19). In oducción -70- Figu a 19. Desac i ación del benzo[a]pi eno po pa e de la GST 9Aminas he e ocíclicas Una ez p oducido el de i ado N-ace oxi las aminas a omá icas se conside an al amen e cance ígenas. Es udios lle ados a cabo in i o u ilizando GSTs humanas concluyen que la GSTA1-1, la GSTA1-2 y la GSTT2-2 ac úan inhibiendo de alguna mane a la unión del N-ace oxi- PhIP al ADN, ac uando así en la de oxi icación de es a sus ancia. El papel que juegan es os enzimas en la desac i ación del es o de las aminas no es á muy cla o. Se ha encon ado que la o mación de aduc os de ADN con el N-ace oxi MeIQx y el N-ace oxi IQ no se e in luenciada po la GST, pe o la p esencia de glu a ion sí in luye en la unión de es os in e media ios, sugi iendo que la desac i ación se p oduce po una eacción no enzimá ica con el glu a ion119. 9O as sus ancias cance ígenas. A pesa de no es a muy cla a la ac uación del e anol como agen e cance ígeno, se ha suge ido que el ace aldehido puede se el esponsable de cie as al e aciones Aduc o de DNA OH DNA Benzo[a]pi eno 7,8 dihid odiol-9,10-epóxido OH OH Epóxido O CYP P450 SG OH GST OH OH OH OH Me aboli o inac i o In oducción -71- p oducidas en el ADN que pod ían desencadena la apa ición de umo es50. El e anol inge ido se me aboliza en el hígado y se ans o ma en ace aldehido po acción de la alcohol dehid ogenasa y de la GSTM1. A con inuación su e o a ans o mación a ace a o pa a inalmen e con e i se en CO2 y H2O. Aunque las GSTs no pa ecen es a implicadas en la desac i ación de las N- ni osaminas, sí in e ienen en la de oxi icación de o as sus ancias químicas encon adas en el humo de abaco y u ilizadas con ecuencia en el medio labo al. Pemble e al120 p opusie on que la GSTT1 es la p incipal enca gada de desac i a un g an núme o de agen es me ilan es, sol en es indus iales y pes icidas, en e los que se encuen an los monohalome anos (clo u o de me ilo, b omu o de me ilo), el 1-3 bu adieno, el óxido de e ileno y el óxido de es ilbeno120. Pa adójicamen e, la GSTT1 ambién puede in e eni en la ac i ación de los dihalome anos y dihaloe anos encon ados en esas mismas uen es. La GSTT1 ca aliza la eacción en e los 1,2-dihaloalcanos y la GS- pa a da luga a in e media ios al amen e elec o ílicos que ac úan como agen es alquilan es y o man complejos con el ADN. 1.5.2.3. Mecanismos de ac i ación e inducción de las GST. Los mecanismos de ac i ación de las GST son muy complejos y de o ma gene al los compues os induc o es se pueden ag upa en 2 ca ego ías; induc o es mono uncionales e induc o es bi uncionales. Los induc o es bi uncionales, como el benzo[a]pi eno, son compues os que necesi an o ma un complejo con el ecep o Ah p esen e en el ci osol pa a pode llega a me aboliza se. El complejo o mado in e acciona o bien di ec amen e con la zona XRE del gen GST y ac i a la ansc ipción de la enzima o ac úa sob e la zona XRE del P4501A1 o 1A2 ans o mándose en un in e media io elec o ílico con capacidad pa a ac ua sob e el elemen o de espues a an ioxidan e (ARE) del gen GST y ac i a igualmen e la ansc ipción y anslación. Exis en de e minadas In oducción -72- sus ancias como la e aclo odibenzo-p-dioxina que sólo pueden induci a la GST a a és de la zona XRE y o as como los PAH y sus me aboli os, que ac úan a a és de los dos mecanismos121. Los induc o es mono uncionales son compues os que con ienen cen os de icien es en elec ones y ac úan di ec amen e sob e la zona ARE. La p oducción de especies oxigenadas eac i as en el o ganismo ambién da luga a una inducción de las enzimas de la GST, aunque se desconoce si ac úan di ec amen e o es necesa ia una eacción con o as moléculas den o de la célula pa a o igina in e media ios elec o ílicos121,122. En la igu a 20 se ilus an las di e en es e apas en la ac i ación e inducción de la GST po induc o es mono uncionales y bi uncionales. In oducción -73- Figu a 20. Dis in as e apas en la ac i ación e inducción de la GST. AGENTE INDUCTOR BIFUNCIONAL INDUCTOR MONOFUNCIONAL PRO-OXIDANTE M e abolización po el P450 Complejo induc o - ecep o A h en ci os ol Ci oc omo P450 T anslación In e media io eac i o SEÑAL ELECTROFÍLICA ¿? T anslación SH ESPECIE SH ¿? O XIG ENADA P o eína GST, NQO REACTIVA A c i ación de Ac i ación de la ansc ipción la ansc ipción Genes GST Genes NQO Genes CYP Senso In oducción -80- 9Co elación en e los polimo ismos de la mEH y la ac i idad enzimá ica “in i o”. Teniendo en cuen a que los dos polimo ismos de la mEH a ec an a la unción de la enzima, algunos au o es han p esen ado dis in os índices pa a p edeci su ac i idad in i o. Benhamou e al142, basándose en es udios p e ios, ca ego iza on a la población en es g upos de ac i idad (baja, in e media y al a). Smi h y Ha ison143 p esen a on dos ca ego ías: la p ime a, conside ada de “ac i idad muy len a” incluía a odos los indi iduos con His/His en el exón 3, independien emen e del geno ipo del exón 4; y la segunda englobaba al es o de los indi iduos. En la abla 8 se exponen las dos modalidades y se puede obse a que las ac i idades p opues as no son en algunos casos conco dan es. Tabla 8. Polimo ismos de la mEH y p edicción de ac i idad. Polimo ismo exón 3 (Ty 113 His) Polimo ismo exón 4 (His 139 A g) Ty /Ty Ty /His His/His His/His In e media1 In e media2 Baja Baja Baja Muy baja His/A g Al a Al a In e media In e media Baja Muy baja A g/A g Al a Al a Al a Baja In e media Muy baja 1Clasi icación de Benhamou e al142 2 Clasi icación de Smi h y Ha ison143 Pas o elli e al144 lle a on a cabo una in es igación en 44 pacien es con cánce de pulmón y expues os a hid oca bu os a omá icos policíclicos pa a a e igua si los polimo ismos in luyen en los ni eles de me aboli os en el o ganismo. En un p incipio los pacien es homozigo os y he e ozigo os pa a la HYL*2 endían a un meno núme o de aduc os de ADN, aunque la di e encia no e a signi ica i a. Con espec o a la HYL*3 no se encon aba ninguna asociación con la ecuencia de aduc os encon ados. Si se enían en cuen a ambos alelos, los indi iduos con dos mu aciones en el exón 3 y ninguna en el exón 4 pa ecían ene una ausencia In oducción -81- de aduc os de ADN. London e al145 en unción de es os hallazgos p oponen que sólo los indi iduos con His/His en el exón 3 y 4 ienen una ac i idad educida. A pesa de las di e en es p opues as, algunas in es igaciones sugie en que no es posible asigna una ac i idad basándose exclusi amen e en la mu ación en el exón 3 y 4, sino que in luyen o os ac o es aún desconocidos146.Ki e ingham e al147 p esen an e idencias de que los ni eles enzimá icos encon ados in i o no se co elacionan con los da os p edichos po el compo amien o in i o. 1.5.4. O as enzimas po encialmen e ele an es en el cánce de ca idad o al y a inge O as enzimas de me abolización po encialmen e ele an es son las N-Ace il ans e asas (NATs), las alcohol dehid ogenasas (ADH) y las aldehido dehid ogenasas (AD)84. Las NATs pa icipan p incipalmen e en la de oxi icación de aminas e hid azinas. En humanos se han iden i icado 3 genes: el pseudogen y 2 genes uncionales, la NAT1 y NAT2. Se han iden i icado polimo ismos de ambos genes uncionales que dan luga a enzimas con una unción al e ada. El polimo ismo NAT1*10 ha sido asociado en algunas ocasiones al cánce o al y de a inge. Respec o al NAT2, los polimo ismos más es udiados en elación con el cánce de ca idad o al y a inge son el NAT2*5, NAT2*6, NAT2*7 y NAT2*14 pe o los esul ados no son conco dan es148. La alcohol deshid ogenasa (ADH) pa icipa en la con e sión del e anol a ace aldehido. La enzima es á compues a po 5 subunidades codi icadas po 7 genes, ADH1 a ADH7. El ADH3 ac ualmen e conocido como el ADH1C p esen a dos alelos. El alelo ADH1C*1 (Ile349Val) p esen a una mayo asa de con e sión de alcohol a ace aldehido y se ha asociado a un mayo iesgo de cánce asociado al consumo de alcohol, aunque los esul ados de un pooled analisis ecien e de los es udios publicados no mues a una asociación impo an e con los umo es de cabeza y cuello149. El ADH2 (ADH1B) ambién es In oducción -82- polimó ico y el alelo ADH1B*2 pod ía es a ambién asociado a un meno iesgo de padece és e cánce pe o las e idencias no son concluyen es148. La aldehido deshid ogenasa (ALDH) ambién pa icipa en la con e sión de ace aldehido a ace a o. La mayo pa e del ace aldehido p oducido en el o ganismo es eliminado po el ALDH2. El alelo ALDH2*2, se conside a inac i o. Su p esencia ocasiona una acumulación de ace aldehido y ambién se ha elacionado con el cánce de ca idad o al y a inge pe o los esul ados encon ados son con adic o ios148. In oducción -83- 1.6. Re isión sis emá ica de la asociación de los polimo ismos GSTM1 (alelo nulo), CYP1A1 (Ile/Val) y epóxido hid olasa (exón 4 His 139 A g) con el cánce de ca idad o al y a inge: Me a y pooled análisis1. Pa a analiza la elación en e los polimo ismos CYP1A1, GSTM1, la epóxido hid olasa y el cánce de ca idad o al y a inge se lle ó a cabo un me a-análisis de la li e a u a cien í ica iden i icada a a és de una e isión sis emá ica y un pooled-análisis de los es udios egis ados en la base de da os GSEC (Gene ic Suscep ibili y o En i onmen al Ca cinogens) (h p://www.upci.upmc.edu/ esea ch/ccps/ccon ol/g_in o.h ml)151,152. La base de da os GSEC es una ecolección de da os de es udios de casos y con oles publicados y no publicados que in es igan polimo ismos gené icos y cánce .Dado que sólo se encon a on dos a ículos que p esen a on da os sob e mEH153,154 y que sólo uno153 pe mi ía calcula el iesgo independien e de padece cánce de ca idad o al y a inge, no ue posible lle a a cabo un me a o pooled análisis pa a es e gen. En el anexo I se p esen an los p incipales esul ados de es os dos a ículos, así como los esul ados de los es udios sob e CYP1A1 y GSTM1 incluidos en el me a-análisis y la lis a de a ículos excluidos con los co espondien es mo i os de exclusión. La me odología de la e isión sis emá ica, así como la me odología empleada pa a lle a a cabo el me a y pooled análisis se puede consul a en la copia del a ículo publicado en Gene ics in Medicine que se adjun a en el anexo III. 1El me a y pooled análisis han sido publicados en Gene ics in Medicine “Va ela-Lema L, Taioli E, Ruano-Ra ina A, Ba os-Dios JM, Anan ha aman D, Benhamou S, Boccia S, Bhisey RA, Cadoni G, Capoluongo E, Chen C-J, Foulkes WD, Goloni-Be ollo EM, Ha agima A, Hayes RB, Ka oh T, Koi man S, Laza us P, Manni JJ, Mahimka M, Mo i a S, Pa k J, Pa k K-K, Pa a ino Be elli EC, de Souza Fonseca Ribei o EM, Roy B, Spi z MR, S ange RC, Wei Q, Ragin CC. Me a-analysis and pooled analysis o GSTM1 and CYP1A1 polymo phisms and o al and pha yngeal cance s: a HuGE-GSEC e iew. Gene Med 2008; 10: 369-384150.Es e a ículo se p esen a en el anexo III. In oducción -84- 1.6.2. Resul ados De los 30 es udios incluidos en el me a-análisis, 17 ue on lle ados a cabo en Asia, sie e en Amé ica y seis en Eu opa. En 16 de es os es udios los con oles ue on hospi ala ios. El núme o de casos de los es udios incluidos en el me á- análisis que in es iga on GSTM1 a ió en e 21 y 451. Todos los es udios lle ados a cabo en Eu opa incluye on menos de 150 casos. El núme o de casos ue meno a 50 en dos de los es udios. Los es udios sob e CYP1A1 incluye on en e 45 y 446 casos ( e ablas 9, 10, 11). 9F ecuencia de los polimo ismos La ecuencia del alelo nulo de la GSTM1 en el g upo con ol a ió en e el 24%- 58,9%, obse ándose impo an es di e encias en las ecuencias alélicas dependiendo del á ea geog á ica donde se ealizó el es udio. En Asia, las ecuencias a ia on de o ma impo an e en los di e en es países. En la India las ecuencias oscila on en e el 24% y el 37%, en Japón en e un 39,8%-48,7% y el único es udio de Taiwán plan eó una ecuencia del 57,7%. En los países de Sudamé ica las ecuencias oma on alo es en e el 38,2% y el 48,7%. Las ecuencias en Eu opa y EEUU ue on del o den del 51-54,8%. El polimo ismo CYP1A1 exón 7 ambién mos ó una g an he e ogeneidad geog á ica. Mien as que en Eu opa la ecuencia del geno ipo homocigo o pa a el alelo a ian e (Val/Val) ue p ác icamen e nula o muy baja (0-6%), en países asiá icos es e geno ipo he e ocigo o es aba p esen e en un 32,4-53,4% de los con oles. La ecuencia en los países de la inoamé ica osciló en e un 19% y un 30%. El único es udio lle ado a cabo en EEUU encon ó una ecuencia pa a la combinación de alelos mu ados (Ile/Val o Val/Val) del 7,4%. El geno ipo he e ocigo o del alelo mu ado del CYP1A1 MspI (m1/m2) se encon ó en un 30-59,5% de la población asiá ica. Sólo se ecupe ó un es udio eu opeo que e alúo es e polimo ismo y la ecuencia de es e alelo a ian e In oducción -85- esul ó se del 9,3%. El alelo mu ado homocigo o es muy a o en odas las poblaciones (1%-10,6%). 9Me a-análisis •Asociación en e los polimo ismos de la GSTM1 y el cánce de ca idad o al y a inge. No se pudo de e mina una OR global pa a el polimo ismo GSTM1 nulo debido a la g an he e ogeneidad en e es udios ( alo p de la p ueba Q<0,001). Se ealizó un análisis de sensibilidad y se iden i icó un es udio que pa ecía in lui en la OR global, sin emba go se siguió obse ando he e ogeneidad después de exclui es e es udio del análisis. Pa a explo a más en de alle la he e ogeneidad obse ada se es a i ica on los es udios po aza. En la abla 9 se mues an las ORs de la GSTM1 especí icas de cada es udio y las me a-OR globales pa a caucásicos, asiá icos y o as azas (es udios que no especi ica on la aza o incluye on más de un g upo é nico). En poblaciones caucásicas no se obse ó un aumen o en el iesgo en el cánce o al y de a inge pa a los indi iduos con alelos nulos de la GSTM1 (OR=1,1 IC95% 0,9-1,3) y no se encon a on e idencias de un sesgo de publicación ( alo p del es de Egge =0,19). En los es udios ealizados en asiá icos y o os g upos é nicos o poblaciones con poblaciones mix as, se siguió de ec ando una g an he e ogeneidad y po lo an o no se pudo calcula la me a-OR global ( alo p de la p ueba Q<0,001). Tampoco exis ie on e idencias de la exis encia de un sesgo de publicación ( alo p del es de Egge =0,77 pa a es udios asiá icos y 0,80 pa a los o os es udios). El análisis de sensibilidad en los es udios asiá icos iden i icó un es udio que pa ecía in lui en el me a-OR. Cuando se excluyó es e es udio se obse ó homogeneidad en los siguien es es udios ( alo p de la p ueba In oducción -86- Q=0,186). En es as poblaciones se encon ó un aumen o signi ica i o en el iesgo de cánce de ca idad o al y a inge pa a la delección GSTM1 (OR=1,6 IC95% 1,3-2,0). No se encon ó sesgo de publicación ( alo p del es Egge =0,819). Pa a el es o de los es udios (es udios que no especi ica on la aza o incluye on más de un g upo é nico) se obse ó he e ogeneidad aún después de exclui el es udio ma ginal155, p obablemen e debido a la mezcla de poblaciones ag upadas den o de es a ca ego ía. •Asociación en e los polimo ismos de CYP1A1 y el cánce de ca idad o al y a inge En la abla 10 se esumen los esul ados de los es udios que p opo ciona on esul ados de los polimo ismos CYP1A1 MspI y/o exón 7 (Ile/Val). En o al, 11 es udios p opo ciona on da os sob e el polimo ismo CYP1A1 exón 7 y sie e es udios p opo ciona on da os sob e el polimo ismo MspI. Respec o al polimo ismo Ile/Val, nue e es udios documen a on la asociación en e los geno ipos he e ocigo os pa a el alelo mu ado (Ile/Val) y el cánce de ca idad o al y a inge, seis es udia on la asociación de los geno ipos homocigo os (Val/Val) y 11 p esen a on esul ados pa a la combinación de alelos (Ile/Val + Val/Val). Se encon ó una he e ogeneidad es adís icamen e signi ica i a pa a cada uno de es os g upos y po lo an o no se calcula on las me a-ORs globales. No se encon ó e idencia de sesgo de publicación ( alo p del es de Egge : Ile/Val=0,945, Val/Val=0,625 y Ile/Val + Val/Val=0,199). La exclusión de un es udio que pa ecía in lui en el me a-OR no esol ió la he e ogeneidad. Es a he e ogeneidad es p obablemen e debida al sesgo de clasi icación, dado que la mayo ía de los es udios más ecien es empleaban mé odos de labo a o io que no pe mi ían di e encia cla amen e las a ian es alélicas del exón 7. In oducción -87- En e los cinco es udios que in es iga on el polimo ismo CYP1A1 MspI, odos, excep o uno, p esen a on esul ados de las a ian es alélicas m1/m2, m2/m2 y de la combinación de ambas (m1/m2 + m2/m2) ( abla 11). Los es udios sob e m1/m2 o la combinación de a ian es alélicas mos a on una he e ogeneidad es adís icamen e signi ica i a, po lo an o no se p opo ciona la me a-OR global. No se obse ó sesgo de publicación ( alo p del es de Egge : m1/m2=0,389 y m1/m2+ m2/m2=0,339). Se obse ó un aumen o signi ica i o en el iesgo de cánce de ca idad o al y a inge pa a la a ian e alélica m2/m2 (me a OR= 1,9 IC95% 1,4-2,7). Tampoco exis ie on e idencias de sesgo de publicación ( alo p del es de Egge : m2/m2=0,595). El análisis de sensibilidad iden i icó un es udio que in luyó en el me a-OR pa a la m1/m2 y pa a los alelos combinados (m1/m2 + m2/m2). Después de exclui es os da os se ob u o homogeneidad. No se obse ó un aumen o de iesgo de cánce o al y de a inge pa a el alelo m1/m2 o la combinación de alelos (m1/m2, alo p del es Q= 0,625, OR= 0,9 IC95% 0,8-1,1; m1/m2+m2/m2, alo p del es Q= 0,798, OR= 1,0 IC95% 0,9-1,2). No se obse a on e idencias de sesgo de publicación ( alo p del es Egge : m1/m2=0,628; m1/m2 + m2/m2=0,407). In oducción -88- •In e acción en a la GSTM1 y el CYP1A1 Sólo un es udio de los incluidos e aluó la in e acción en e los polimo ismos GSTM1 nulo y CYP1A1 (Ile/Val) y es e alua on la in e acción en e los polimo ismos GSTM1 nulos y el CYP1A1 MspI ( abla 12). El me a-OR pa a el GSTM1 nulo + m1/m1 no se documen a po que los es udios p esen aban he e ogeneidad es adís icamen e signi ica i a ( alo p de la p ueba Q=0,002). Se obse ó un aumen o en el iesgo de cánce de ca idad o al y a inge pa a el GSTM1 sal aje + m1/m2 o m2/m2 (me a-OR=1,6 IC95% 1,0-2,7) y el GSTM1 nulo + m1/m2 o m2/m2 (me a-OR=3,0 IC95% 1,8-5,0). La asociación no ue signi ica i a pa a ninguna de las a ian es polimó icas. No se encon ó sesgo de publicación en ninguno de es os análisis. 9Pooled análisis El pooled análisis incluyó 21 es udios (3.130 casos y 6.267 con oles). Se obse ó g an he e ogeneidad en e los 20 es udios que p opo ciona on da os sob e la GSTM1. Al igual que en el me a-análisis, uno de los es udios pa ecía con ibui a la he e ogeneidad155. Los análisis ue on es a i icados po di e en es co- a iables. •Asociación en e los polimo ismos de la GSTM1 y el cánce de ca idad o al y a inge De o ma global, no se obse ó una asociación signi ica i a en e la delección GSTM1 y el cánce de ca idad o al y a inge, aún cuando el análisis se limi ó a con oles poblacionales (ORajus ada=1,1, IC95% 0,8-1,4) ( abla 13). Se obse ó una asociación ma ginalmen e signi ica i a pa a los umado es ac uales (OR ajus ada=1,2 IC95% 1,0-1,4) y pa a los que uma on en algún momen o de su ida (OR ajus ada=1,1 IC95% 1,0-1,3) pe o no pa a los nunca umado es (OR ajus ada=1,0 IC95% 0,8-1,2). Las di e encias obse adas en e los OR especí icas In oducción -89- de los di e en es es a os de umado es no ue on es adís icamen e signi ica i as (p>0,1). Las se ies de da os ue on homogéneas pa a los nunca, ex y umado es ac uales ( alo p de la p ueba Q > 0,05) pe o no pa a los que uma on en algún momen o de su ida ( alo p de la p ueba Q=0,018). La GSM1 nula se asoció signi ica i amen e con el cánce de ca idad o al y a inge en a oame icanos y a icanos (OR=1,9 IC95% 1,1-3,3), pe o es a asociación pe dió la signi icación es adís ica cuando se ajus ó po las a iables con uso as (ORajus ada= 1,7 IC95% 0,9-3,3). No se encon ó una asociación signi ica i a pa a caucásicos, asia icos u o os g upos é nicos. Cuando se e aluó el consumo de alcohol, se obse ó un lige o aumen o en el iesgo con la deleción de la GSTM1 pa a los bebedo es y no bebedo es (ORajus ada de bebedo es= 1,2 IC95% 1,0-1,5; OR ajus ada de no bebedo es= 1,2 IC95% 1,0-1,3). •Asociación en e los polimo ismos del CYP1A1 y el cánce de ca idad o al y a inge La OR esumen pa a la asociación en e los polimo ismos CYP1A1 MspI y el cánce de ca idad o al y a inge no ue signi ica i a pa a el geno ipo m1/m2 pe o sí pa a el geno ipo m2/m2 (OR ajus ada=2,0 IC95% 1,3-3,1) ( abla 14). En e los cánce es de ca idad o al y a inge, la p obabilidad de p esen a el geno ipo m2/m2 en compa ación a los con oles e a dos eces mayo den o del g upo de los nunca umado es (ORajus ada= 1,8 IC95% 1,1-2,9) pe o no pa a los umado es ac uales o alguna ez umado es. Se obse a on di e encias es adís icamen e signi ica i as cuando se compa a on las OR especí icas de los es a os de nunca y umado es ac uales ( alo p=0,019). La asociación de la a ian e alélica m2/m2 ambién di i ió cuando el análisis se es ingió a con oles poblacionales (OR ajus ada=1,2 IC95% 0,7-2,2) o con oles hospi ala ios (ORajus ada= 1,7 IC95% 1,1-2,7). Se obse ó una asociación In oducción -96- Tabla 12. Desc ipción de los es udios incluidos en el me a-análisis que e alúan la in e acción GSTM1-CYP1A1 Au o (Año) Fuen e de con oles País Localización del umo Empa ejamien o Casos Con oles OR (IC 95%) (+) Ile/Ile OR (IC 95%) (-) Ile/Ile OR (IC 95%) (+) Ile/Val o Val/Val OR (IC 95%) (-) Ile/Val o Val/Val OR (IC 95%) Todos los polimo ismos GSTM1/CYP1A1 exón7 Sa o e al.*** (2000)168 Hospi al Japón †Ca idad o al Edad y sexo 142 142 1,0 ( e ) 2,3 (1,2-4,3) 1,9 (0,9-3,9) 4,0 (2,0-7,9) 2,6 (1,5-4,6) GSTM1/CYP1A1 msp1 Ga as e al. (2006)176 Hospi al B asil Ca idad o al y a inge Edad y sexo 103 102 1,0 ( e ) 2,4 (1,1-5,1) Sa o e al.*** (1999)185 Hospi al Japón †Ca idad o al Edad y sexo 142 142 1,0 ( e ) 2,7 (1,3-5,6) 1,4 (0,7-2,8) 2,7 (1,4-5,3) 2,2 (1,2-3,9) Tanimo o e al. (1999)166 Hospi al Japón Ca idad o al Edad y sexo 100 100 1,0 ( e ) 0,4 (0,2-1,0) 2,0 (0,9-4,1) 3,5 (1,6-8,0) 1,6 (0,9-3,0) META 345 344 1,0 ( e ) 1,6 (1,0-2,7)‡ 3,0 (1,8-5,0)‡ 2,0 (0,4-2,9)‡ Valo p, es Q 0,002 0,485 0,597 0,704 ***Sa o el al 1999 y Sa o e al 2000 incluye on los mismos suje os; ‡Modelode e ec os ijos; †O as sub-localizaciones o ales no especi icadas In oducción -97- Tabla 13. OR global y es a i icado de la asociación en e la delección GSTM1 y COF-Pooled análisis GSTM1 Con oles (N) Casos (N) OR c uda (IC 95%) OR*ajus ada (IC 95%) Núme o de es udios = 19Ǐ N = 7.046 4.658 2.388 P esen e 2.436 1.242 1,0 ( e ) 1.0 ( e ) Ausen e 2.222 1.146 1,0(0,9-1,1)† 1,0(0,9-1,1) CONTROLES POBLACIONALES (N = 926)‡ 556 370 P esen e 299 199 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ausen e 257 171 1,0 (0,8-1,3) 1,1 (0,8-1,4) CONTROLES HOSPITALARIOS (N = 2.966)‡ 1.922 1.044 P esen e 943 542 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ausen e 979 502 0,9 (0,8-1,0) 0,9 (0,8-1,1) NUNCA FUMADORES(N = 2.751) 1.974 777 P esen e 1.059 428 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ausen e 915 349 0,9 (0,8-1,1) 1,0 (0,8-1,2) EX FUMADORES (N = 864) 548 316 P esen e 265 157 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ausen e 283 159 1,0 (0,7-1,3) 1,0 (0,7-1,3) FUMADORES ACTUALES (N = 1.963) 1.150 813 P esen e 645 423 1.0 ( e ) 1.0 ( e ) Ausen e 505 390 1,2 (1,0-1,4) 1,2 (1,0-1,4) FUMADORES EN ALGÚN MOMENTO (N = 3.651) 2.126 1.525 P esen e 1.122 776 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ausen e 1.004 749 1,1 (1,0-1,2) 1,1 (1,0-1,3) NUNCA BEBEDORES (1.859) 1.280 579 P esen e 691 282 1,0 ( e ) 1,0( e ) Ausen e 589 297 1,2 (1,0-1,5) 1,2 (1,0-1,5) BEBEDORES (2.963) 1.776 1.187 P esen e 938 587 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ausen e 838 600 1,1 (1,0-1,3) 1,2 (1,0-1,3) CAUCÁSICOS (N =5.851) 3.857 1.994 P esen e 1.987 1.034 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ausen e 1.870 960 1,0 (0,9-1,1) 1,0 (0,9-1,1) AFRO-AMERICANOS+AFRICANOS (N = 294) 195 99 P esen e 149 62 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ausen e 46 37 1,9 (1,1-3,3) 1,7 (0,9-3,3) In oducción -98- GSTM1 Con oles (N) Casos (N) OR c uda (IC 95%) OR*ajus ada (IC 95%) ASIÁTICOS ( N =681) 491 190 P esen e 236 93 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ausen e 255 97 1,0 (0,7-1.4) 1,2 ( 0,8-1,8) OTROS (N = 220) 115 105 P esen e 64 53 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ausen e 51 52 1,2 (0,7-2,0) 1,2 (0,7-2,1) *Ajus ado po núme o de es udio, edad (<54, 54-95), sexo, aza y abaco ( umado /nunca umado ) cuando se conside ó ap opiado. ǏDa os de 1 es udio de la India excluidos po he e ogeneidad. †p ueba Q (p=0,048); es Egge (p=0,825);p ueba Q (p de odos los es a os > 0,05) excep uando los umado es (p=0,018); ‡ Se incluyen 5 es udios con con oles poblacionales; Se incluyen 8 es udios con con oles hospi ala ios; 6 es udios excluidos del sub-análisis po p esen a una combinación de con oles poblacionales y hospi ala ios. O os=la inos y o os g upos é nicos no especi icados. In oducción -99- Tabla 14. Odds Ra io global y es a i icado de la asociación en e la mu ación CYP1A1 (msp1) y COF. CYP1A1 (msp1) Con oles (N) Casos (N) OR C uda (IC 95%) OR Ajus ada* (IC 95%) Núme o de es udios pa a CYP1A1 (msp1) = 8 N=4.063 2.581 1.482 m1m1 1.415 796 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) m1m2 980 525 1,0 (0,8-1,1)† 1,2 (1,0-1,5) m2m2 186 161 1,5 (1,2-1,9)† 2,0 (1,3-3,1) m1m2 + m2m2 1.166 686 1,1 (0,9-1,2)† 1,3 (1,1-1,6) NUNCA FUMADORES (N = 2.119) 1.318 801 m1m1 652 365 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) m1m2 566 337 1,1 (0,9-1,3) 1,2 (0,9-1,5) m2m2 100 99 1,8 (1,3-2,4) 1,8 (1,1-2,9) m1m2 + m2m2 666 436 1,2 (1,0-1,4) 1,2 (1,0-1,6) FUMADORES ACTUALES(N =822) 545 277 m1m1 283 127 1,0 ( e ) 1.0 ( e ) m1m2 219 114 1,2 (0,9-1,6) 1,3 (0,8-2,3) m2m2 43 36 1,9 (1,1-3,0) 2,6 (0,9-7,5) m1m2 + m2m2 262 150 1,3 (1,0-1,7) 1,5 (0,9-2,5) FUMADORES EN ALGÚN MOMENTO (N = 1.320) 772 548 m1m1 468 355 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) m1m2 258 154 0,8 (0,6-1,0) 1,2 (0,8-1,8) m2m2 46 39 1,1 (0,7-1,8) 2,4 (0,9-5,8) m1m2 + m2m2 304 193 0,8 (0,7-1,1) 1,3 (0,9-1,9) NUNCA BEBEDORES (N=1.045) 635 410 m1m1 356 210 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) m1m2 248 162 1,1 (0,9-1,4) 1,3 (1,0-1,7) m2m2 31 38 2,1 (1,3-3,4) 2,6 (1,5-4,3) m1m2 + m2m2 279 200 1,2 (1,0-1,6) 1,5 (1,1-1,9) BEBEDORES (N=919) 546 373 m1m1 346 281 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) m1m2 178 83 0,6 (0,4-0,8) 1,1 (0,8-1,5) m2m2 22 9 0,5 (0,2-1,1) 1,0 (0,4-2,5) m1m2 + m2m2 200 92 0,6 (0,4-0,8) 1,1 (0,8-1,5) CONTROLES POBLACIONALES (N=1.109)‡ 161 948 m1m1 137 438 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) m1m2 23 391 0,9 (0,7-1,1) 1,1 (0,8-1,6)** m2m2 1 119 1,3 (0,8-1,9) 1,2 (0,7-2,2)** In oducción -100- CYP1A1 (msp1) Con oles (N) Casos (N) OR C uda (IC 95%) OR Ajus ada* (IC 95%) CONTROLES HOSPITALARIOS (N = 1,546)‡ 968 578 m1m1 665 366 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) m1m2 256 168 1,2 (1,0-1,5) 1,3 (1,0-1,7)** m2m2 47 44 1,7 (1,1-2,6) 1,7 (1,1-2,7)** m1m2 + m2m2 303 212 1,3 (1,0-1,6) 1,4 (1,1-1,8)** CAUCÁSICOS (N = 2.880) 1.769 1.111 m1m1 1.059 645 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) m1m2 612 375 1,0 (0,9-1,2) 1,2 (1,0-1,5) m2m2 98 91 1,5 (1,1-2,1) 2,1 (1,4-3,3) m1m2 + m2m2 710 466 1,1 (0,9-1,3) 1,3 (1,1-1,6) OTROS(N = 1.183) 812 371 m1m1 356 151 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) m1m2 368 150 1,0 (0,7-1,3) 1,0 (0,7-1,4) m2m2 88 70 1,9 (1,3-2,7) 1,6 (0,9-2,6) m1m2 + m2m2 456 220 1,1 (0,9-1,5) 1,1 (0,8-1,6) *Ajus ado po núme o de es udio, edad (<54, 54-95), sexo, aza, alcohol (bebedo /nunca bebedo ) y abaco ( umado /nunca umado ) cuando se conside ó ap opiado.**Consumo de alcohol (bebedo /nunca bebedo ) excluido del análisis po co-linealidad. †P ueba Q ( alo p): m1m2 = 0,973, m2m2 = 0,403, m1m1+m2m2 = 0,980; es Egge ( alo p): m1m1 = 0,666, m2m2 = 0,327, m1m1+m2m2 = 0,515; ‡ Se incluyen 2 es udios con con oles poblacionales; Se incluyen 4 es udios con con oles hospi ala ios; 2 es udios excluidos del sub-análisis po p esen a una combinación de con oles poblacionales y hospi ala ios. O os=A oame icanos, A icanos, Asia icos, La inos y o os g upos é nicos no especi icados. In oducción -101- Tabla 15. Odds Ra io global y es a i icado de la asociación en e la mu ación CYP1A1 (exón7) y el cánce de ca idad o al y a inge-Pooled análisis CYP1A1 (exón 7) Con oles (N) Casos (N) OR C uda (IC 95%) OR Ajus ada* (IC 95%) Núme o de es udios pa a CYP1A1 (exón7) = 10 2.295 1.519 Ile/Ile 1.778 1.183 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ile/Val 479 298 0,9 (0,8-1,1)† 1,0 (0,8-1,1) Val/Val 38 38 1,5 (1,0-2,4)† 1,5 (0,9-2,4) Ile/Val+Val/Val 517 336 1,0 (0,8-1,1)† 1,0 (0,8-1,2) NUNCA FUMADORES (N =1.194) 741 453 Ile/Ile 568 352 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ile/Val 159 94 1,0 (0,7-1,3) 1,0 (0,7-1,3) Val/Val 14 7 0,8 (0,3-2,0) 0,9 (0,3-2,2) Ile/Val+Val/Val 173 101 0,9 (0,7-1,2) 1,0 (0,7-1,3) FUMADORES ACTUALES (N=1.048) 533 515 Ile/Ile 403 392 1,0 ( e ) 1.0 ( e ) Ile/Val 123 104 0,9 (0,7-1,2) 0,9 (0,6-1,2) Val/Val 7 19 2,8 (1,2-6,7) 2,3 (0,9-5,8) Ile/Val+Val/Val 130 123 1,0 (0,7-1,3) 1,0 (0,7-1,3) FUMADORES EN ALGÚN MOMENTO (N=1.751) 832 919 Ile/Ile 641 712 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ile/Val 180 179 0,9 (0,7-1,1) 0,9 (0,7-1,1) Val/Val 11 28 2,3 (1,1-4,6) 2,2 (1,1-4,5) Ile/Val+Val/Val 191 207 1,0 (0,8-1,2) 1,0 (0,8-1,2) NUNCA BEBEDORES (N=144) 81 63 Ile/Ile 66 56 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ile/Val 14 6 0,5 (0,2-1,4) 0,3 (0,1-1,3) Val/Val 1 1 1,2 (0,1-19,3) 4,9 (0,3-92,3) Ile/Val+Val/Val 15 7 0,6 (0,2-1,4) 0,5 (0,1-1,7) BEBEDORES (N=1.115) 534 581 Ile/Ile 405 476 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ile/Val 121 92 0,7 (0,5-0,9) 0,8 (0,5-1,0) Val/Val 8 13 1,4 (0,6-3,4) 2,0 (0,8-5,0) Ile/Val+Val/Val 129 105 0,7 (0,5-0,9) 0,8 (0,6-1,1) CONTROLES POBLACIONALES (N=1.876)‡ 1.286 590 Ile/Ile 952 442 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ile/Val 305 128 0,9 (0,7-1,1) 0,8 (0,6-1,0) Val/Val 29 20 1,5 (0,8-2,7) 1,0 (0,5-1,9) Ile/Val+Val/Val 334 148 1,0 (0,8-1,2) 0,8 (0,6-1,0) In oducción -102- CYP1A1 (exón 7) Con oles (N) Casos (N) OR C uda (IC 95%) OR Ajus ada* (IC 95%) CONTROLES HOSPITALARIOS (N=1.787)‡ 949 838 Ile/Ile 782 686 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ile/Val 158 143 1,0 (0,8-1,3) 1,0 (0,8-1,3) Val/Val 9 9 1,1 (0,4-2,9) 1,1 (0,4-2,6) Ile/Val+Val/Val 167 152 1,0 (0,8-1,3) 1,0 (0,8-1,3) CAUCÁSICOS (N=2.085) 1.095 990 Ile/Ile 872 793 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ile/Val 207 180 1,0 (0,8-1,2) 0,9 (0,8-1,2) Val/Val 16 17 1,2 (0,6-2,3) 1,1 (0,5-2,3) Ile/Val+Val/Val 223 197 1,0 (0,8-1,2) 1,0 (0,8-1,2) ASIÁTICOS (N=261) 189 72 Ile/Ile 122 45 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ile/Val 61 18 0,8 (0,4-1,5) 0,7 (0,4-1,3) Val/Val 6 8 3,5 (1,2-10,8) 3,5 (1,0-12,6) Ile/Val+Val/Val 67 26 1,0 (0,6-1,8) 0,9 (0,5-1,7) OTROS(N = 1.468) 1.011 457 Ile/Ile 784 344 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ile/Val 211 100 1,1 (0,8-1,4) 1,0 (0,7-1,3) Val/Val 16 13 1,9 (0,9-3,9) 1,4 (0,6-3,2) Ile/Val+Val/Val 227 113 1,1 (0,9-1,5) 1,0 (0,8-1,4) *Ajus ado po núme o de es udio, edad (<54, 54-95), sexo y aza cuando se conside ó ap opiado. †P ueba Q ( alo p): Ile/Val = 0,435, Val/Val = 0,425, Ile/Val + Val/Val= 0,282; es Egge ( alo p): Ile/Val = 0,968, Val/Val = 0,766, Ile/Val + Val/Val= 0,967; ‡ Se incluyen 4 es udios con con oles poblacionales; Se incluyen 5 es udios con con oles hospi ala ios; 1 es udio ue excluidos del sub-análisis po p esen a una combinación de con oles poblacionales y hospi ala ios. O os=A oame icanos, A icanos, La inos y o os g upos é nicos no especi icados. In oducción -103- Tabla 16. Asociación de los polimo ismos GSTM1 y CYP1A1 y el cánce de ca idad o al y a inge según la localización del umo - Pooled análisis Con oles (N) Casos (N) OR c uda (IC 95%) OR*ajus ada (IC 95%) GSTM1* CAVIDAD ORAL (N=7.306) 5.329 1.977 P esen e 3.002 1,070 1,0 ( e ) 1.0 ( e ) Ausen e 2.327 907 1,1 (1,0-1,2) 1,1 (1,0-1,2) FARINGE (N=5.807) 5.329 478 P esen e 3.002 232 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ausen e 2.327 246 1,4 (1,1-1,7) 1,3 (1,1-1,6) CYP1A1 (MspI)† CAVIDAD ORAL (N=3.936) 2.581 1.355 m1m1 1.415 687 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) m1m2 980 507 1,1 (0,9-1,2) 1,2 (1,0-1,5) m2m2 186 161 1,8 (1,4-2,2) 2,0 (1,3-3,1) m1m2 + m2m2 1.166 668 1,2 (1,0-1,4) 1,3 (1,1-1,6) FARINGE (N=2.708) 2.581 127 m1m1 1.415 109 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) m1m2 980 18 0,2 (0,1-0,4) 1,1 (0,6-2,1) m2m2 186 0 - - m1m2 + m2m2 1.166 18 0,2 (0,1-0,3) 1,0 (0,5-1,9) CYP1A1 (exón 7)‡ CAVIDAD ORAL (N=3.102) 2.083 1.019 Ile/Ile 1.608 795 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ile/Val 439 201 0,9 (0,8-1,1) 0,9 (0,7-1,1) Val/Val 36 23 1,3 (0,8-2,2) 1,1 (0,6-1,9) Ile/Val+Val/Val 475 224 1,0 (0,8-1,1) 0,9 (0,8-1,1) FARINGE (N=2.351) 2.083 268 Ile/Ile 1.608 208 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) Ile/Val 439 51 0,9 (0,7-1,2) 1,0 (0,7-1,4) Val/Val 36 9 1,9 (0,9-4,1) 1,8 (0,8-4,0) Ile/Val+Val/Val 475 60 1,0 (0,7-1,3) 1,1 (0,8-1,5) *Ajus ado po núme o de es udio, edad (<54, 54-95), sexo, aza y abaco ( umado /nunca umado ) cuando se conside ó ap opiado. †Ajus ado po núme o de es udio, edad (<54, 54-95), sexo, aza, alcohol (bebedo /nunca bebedo ) y abaco ( umado /nunca umado ) cuando se conside ó ap opiado. ‡Ajus ado po núme o de es udio, edad (<54, 54-95), sexo y aza cuando se conside ó ap opiado In oducción -104- Tabla 17. Riesgo global y es a i icado de la asociación en e los polimo imos GSTM1/CYP1A1 (msp1) con el cánce de ca idad o al y a inge-Pooled análisis GSTM1/CYP1A1 (msp1) Con oles (N) Casos (N) OR C uda (IC 95%) OR Ajus ada* (IC 95%) Núme o de es udios: 8 N=4.004 2.536 1.468 +/m1m1 809 419 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) +/m1m2 608 292 0,9 (0,8-1,1) 1,4 (1,0-1,8) +/m2m2 116 96 1,6 (1,2-2,2) 2,4 (1,4-4,2) +/m1m2+m2m2 724 388 1,0 (0,9-1,2) 1,5 (1,1-2,0) -/m1m1 571 368 1,2 (1,0-1,5) 1,3 (1,0-1,7) -/m1m2 362 228 1,2 (1,0-1,5) 1,3 (1,0-1,7) -/m2m2 70 65 1,8 /1,3-2,6) 1,9 (1,0-3,9) -/m1m2+m2m2 432 293 1,3 (1,1-1,6) 1,3 (1,0-1,8) NUNCA FUMADORES (N = 2.098) 1.304 794 +/m1m1 407 196 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) +/m1m2 332 195 1,2 (1,0-1,6) 1,5 (1,0-2,1) +/m2m2 63 58 1,9 (1,3-2,8) 2,3 (1,2-4,3) +/m1m2+m2m2 395 253 1,3 (1,1-1,7) 1,6 (1,1-2,2) -/m1m1 239 166 1,4 (1,1-1,9) 1,6 (1,1-2,3) -/m1m2 226 138 1,3 (1,0-1,7) 1,3 (0,9-1,9) -/m2m2 37 41 2,3 (1,4-3,7) 2,1 (0,9-4,6) -/m1m2+m2m2 263 179 1,4 (1,1-1,8) 1,4 (0,9-2,0) ALGUNA VEZ FUMADORES (N = 1.285) 743 542 +/m1m1 245 182 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) +/m1m2 163 79 0,7 (0,5-0,9) 1,2 (0,7-2,0) +/m2m2 27 25 1,3 (0,7-2,2) 2,9 (1,0-8,8) +/m1m2+m2m2 190 104 0,7 (0,5-1,0) 1,3 (0,8-2,3) -/m1m1 196 168 1,2 (0,9-1,5) 1,0 (0,7-1,5) -/m1m2 93 74 1,1 (0,8-1,5) 1,3 (0,7-2,2) -/m2m2 19 14 1,0 (0,5-2,0) 1,7 (0,3-8,4) -/m1m2+m2m2 112 88 1,1 (0,8-1,5) 1,3 (0,8-2,2) CAVIDAD ORAL (N = 3.880) 2.536 1.344 +/m1m1 809 369 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) +/m1m2 608 285 1,0 (0,9-1,2) 1,4 (1,0-1,8) +/m2m2 116 96 1,8 (1,4-2,4) 2,5 (1,4-4,2) +/m1m2+m2m2 724 381 1,2 (1,0-1,4) 1,5 (1,1-2,0) -/m1m1 571 312 1,2 (1,0-1,4) 1,3 (1,0-1,6) -/m1m2 362 217 1,3 (1,1-1,6) 1,3 (0,9-1,8) -/m2m2 70 65 2,0 (1,4-2,9) 2,0 (1,0-4,0) -/m1m2+m2m2 432 282 1,4 (1,2-1,7) 1,3 (1,0-1,8) In oducción -105- GSTM1/CYP1A1 (msp1) Con oles (N) Casos (N) OR C uda (IC 95%) OR Ajus ada* (IC 95%) FARINGE (N =2.660 ) 2.536 124 +/m1m1 809 50 1,0 ( e ) 1,0 ( e ) +/m1m2 608 7 0,2 (0,1-0,4) 1,7 (0,6-5,1) +/m2m2 116 0 - - +/m1m2+m2m2 724 7 0,2 (0,1-0,4) 1,7 (0,6-4,7) -/m1m1 571 56 1,6 (1,1-2,4) 1,5 (0,9-2,6) -/m1m2 362 11 0,5 (0,3-1,0) 1,0 (0,4-2,4) -/m2m2 70 0 - - -/m1m2+m2m2 432 11 0,4 (0,2-0,8) 0,9 (0,4-2,1) *Ajus ado po núme o de es udio, edad (<54, 54-95), aza y abaco (nunca/alguna ez) cuando se conside ó ap opiado.. Suje os y mé odos -113- 3. SUJETOS Y MÉTODOS 3.1. Diseño Pa a cumpli con los obje i os del es udio se ealizó un diseño de casos y con oles de base hospi ala ia. El eclu amien o de los casos y con oles ue lle ado a cabo en e ene o de 1996 y agos o del 2000 en el Complejo Hospi ala io Uni e si a io de San iago. Es e Complejo eúne los hospi ales de e e encia pa a el Á ea Sani a ia de San iago de Compos ela, cuya supe icie es de ap oximadamen e 5.000 kilóme os cuad ados y cub e, según da os publicados po el Se icio Gallego de Salud (h p://www.se gas.es/) una población de 418.965 habi an es. En 1996, es a población e a de 465.786 habi an es. Fundamen almen e incluye es zonas geog á icas: u bana, u al y cos e a. Casi la cua a pa e de los pacien es p o ienen del municipio de San iago de Compos ela, con unos 100.000 habi an es. El es udio de casos y con oles se es ingió a suje os de sexo masculino mayo es de 20 años. T as el consen imien o in o mado, odos los suje os del es udio ue on en e is ados pe sonalmen e u ilizando un cues iona io es uc u ado y se les ex aje on 6 ml de sang e. El p o ocolo de es udio había sido ap obado p e iamen e po el Comi é É ico de In es igaciones Clínicas de Galicia. 3.2. Selección y ecogida de casos Se conside a on como casos a odos los suje os con diagnós ico ana omopa ológico inciden e de cánce de ca idad o al y a inge (Clasi icación In e nacional de En e medades- Décima e isión (CIE-10): localizaciones C00- C14). Suje os y mé odos -114- Se conside a on como c i e ios de exclusión: - la p esen ación de neoplasias p e ias o sospecha de me ás asis de ca idad o al y a inge. - la p esen ación de umo es de labio po conside a que es os umo es p esen an una e iología muy di e en e a la del es o de umo es de ca idad o al y a inge - Nega i a a pa icipa . La iden i icación de los casos se lle ó a cabo con la colabo ación del Se icio de O o inola ingología. Semanalmen e se e isaban los in o mes de Ana omía Pa ológica pa a de ec a nue os casos de ca idad o al y a inge. Se iden i ica on un o al de 93 casos nue os en e ene o de 1996 y agos o del 2000. Sólo uno ue excluido po nega se a pa icipa . Con el pe miso y colabo ación de los esponsables del Se icio de O o inola ingología se ci aba a los suje os, p e io consen imien o in o mado, el día de la p ime a o segunda consul a pa a ealiza les la en e is a. Las en e is as ue on ealizadas en el Se icio de Medicina P e en i a. Cuando ue posible, la ex acción de sang e ue ealizada a la ez que se ealizaba la oma de sang e pa a o os p ocedimien os médicos, e i ando de es a o ma pinchazos innecesa ios. 3.3. Selección y ecogida de con oles Se conside a on como con oles a suje os que ue on p og amados pa a un P eope a o io en el Complejo Hospi ala io Uni e si a io de San iago po mo i os de ci ugía banal supues amen e no elacionada con el alcohol y el abaco en el mismo pe íodo que se p odujo el eclu amien o de los casos. Suje os y mé odos -115- Se conside a on como c i e ios de exclusión: - Suje os con ci ugías mayo es. - Suje os que p esen a on neoplasias p e ias, con independencia de la localización. - Suje os que padecie on pa ologías o ales p emalignas (leucoplasia, displasia, e i oplasia, e i oleucoplasia, e c). - Nega i a a pa icipa . Los con oles ue on seleccionados median e mues eo sis emá ico de odos los suje os p og amados pa a ci ugía banal. Se selecciona on un o al de 245 con oles. De és os nue e ue on excluidos po p esen a neoplasias p e ias. Rechaza on pa icipa en el es udio seis suje os. Los con oles p ocedie on en su mayo ía del Se icio de O almología (≈40%) y Ci ugía Gene al Diges i a (≈ 30%). De és os, más del 80% es aban p og amados pa a se in e enidos de ca a a as y he nias inguinales. El o o p ocedimien o más ecuen e ue de ci ugía o opédica. Una ez localizados los con oles se acudía al p og ama in o má ico TNVT pa a a e igua la echa en que enían ci as en consul as ex e nas y p og ama la en e is a pa a ese mismo día. T as ob ene el consen imien o in o mado, los con oles ue on ci ados el día de la consul a ex e na pa a acudi a la en e is a en el Se icio de Medicina P e en i a. Con la colabo ación de la Unidad de P eope a o io y el consen imien o in o mado del suje o, la ex acción de sang e ue ealizada a la ez que se ealizaba la oma de sang e pa a o os p ocedimien os médicos, e i ando de es a o ma pinchazos innecesa ios. Suje os y mé odos -116- 3.5. Recogida de in o mación La in o mación e e en e a los casos y a los con oles ue ob enida median e una en e is a pe sonal empleando un cues iona io es uc u ado. Los casos ue on en e is ados an es de some e al indi iduo a p ocedimien os médicos mayo es o a amien os que pudiesen al e a sus hábi os, su habilidad pa a comunica se o su capacidad de ecue do. La en e is a a los casos se ealizó lo an es posible y siemp e en un in e alo de 15 días desde el diagnós ico. En la en e is a se ecogió in o mación sob e pa áme os demog á icos y socioeconómicos ( echa de en e is a, da os de iliación, si uación labo al ac ual y p eceden e, exposición a p oduc os químicos, ni el de es udios y da os económicos), an eceden es amilia es de cánce , an eceden es pe sonales de en e medades, consumo de medicamen os, hábi o abáquico, consumo de alcohol y die a (anexo II) Con el obje i o de minimiza el sesgo de in o mación odas las en e is as ue on ealizadas po dos únicas pe sonas y en la medida posible se in en ó que odas uesen ealizadas en el ámbi o hospi ala io. En los casos ue posible en e is a a odos los suje os en el Se icio de Medicina P e en i a. De los con oles un 16% (n=37) ue en e is ado en la casa del suje o al no acudi és e a la consul a p og amada. El cues iona io u ilizado pa a la ecogida de da os se elabo ó in oduciendo lige as modi icaciones en un cues iona io an e io que había sido alidado pa a ob ene in o mación sob e los ac o es de iesgo en el cánce de pulmón. El cues iona io se es uc u ó en 11 apa ados con una se ie de p egun as especí icas de cada ema: 1. Da os de iliación 2. Residencia 3. Ac i idad labo al Suje os y mé odos -117- 4. Ni el educa i o 5. Ni el económico 6. An eceden es amilia es 7. An eceden es pe sonales 8. Consumo de abaco 9. Consumo de alcohol 10. Encues a sob e die a Las p egun as ue on mayo i a iamen e p egun as ce adas con espues as dico ómicas o múl iples. En el anexo II se p esen a una copia del cues iona io u ilizado en el p esen e es udio. 3.6. Desc ipción y de inición de las a iables Pa a pode lle a a cabo el análisis es adís ico de los da os, se egis ó oda la in o mación ele an e ob enida a a és del cues iona io y las a iables de es udio ue on clasi icadas en a iables cuan i a i as (con inuas o disc e as) o cuali a i as (nominales u o dinales). Como a iables de es udio se ecogie on aquellas elacionadas con los p incipales ac o es de iesgo del cánce de ca idad o al y a inge ( abaco, alcohol y ocupación), así como las elacionadas con los polimo ismos gené icos e aluados en el p esen e es udio. En algunos casos, pa a acili a la in e p e ación y análisis de los esul ados, las a iables ecogidas inicialmen e ue on ecodi icadas en a iables dis in as. Los umado es ue on clasi icados como nunca umado es, umado es ac uales, o alguna ez umado es. Los “alguna ez” umado es ue on de inidos como aquellos suje os que uma on al menos un ciga illo po día du an e un pe íodo mínimo de 6 meses. Los umado es ac uales ue on de inidos como suje os que enían el hábi o en el momen o de la en e is a o que uma on en los 6 meses an e io es. Se clasi ica on como ex umado es a los suje os que habían dejado el hábi o abáquico desde hace más de seis meses. Pa a los umado es se Suje os y mé odos -118- ecogie on: el núme o de ciga illos umados al día, la du ación del hábi o, el ipo de abaco, la edad de inicio y la edad de cese del hábi o abáquico. La exposición acumulada o la can idad o al de abaco umada du an e la ida se calculó como paque es-año. Los paque es-año se calcula on mul iplicando el núme o de paque es umados al día po el núme o de años que se uma esa can idad (1 paque e/año equi ale a habe umado un paque e de ciga illos al día du an e un año). En base a la ecuencia de consumo de alcohol p oceden e del ino, ce eza y lico es los suje os ue on clasi icados como nunca consumido es, consumido es ocasionales (2-3 eces/mes), consumido es egula es (1-6 eces/semana) y consumido es dia ios. Pa a los consumido es egula es y dia ios se egis ó el núme o de bebidas consumidas po día o semana. Los da os sob e la can idad de alcohol inge ido ue on analizados u ilizando la clasi icación y ipología ijada po la Di ección Gene al de Salud Pública y empleada p e iamen e en la “Encues a domicilia ia sob e consumo de d ogas 1997” (Minis e io de Sanidad y Consumo), que u iliza un índice denominado “unidad de bebida es ánda ” (UBE). Según es a clasi icación 1 UBE se co esponde con el consumo de 1 aso de ino/1 ce eza/1 ape i i o y es equi alen e, según cie os au o es, al consumo de 10 g amos de alcohol186. El consumo de 1 bebida de des ilados es equi alen e a 2 UBE. Empleando igualmen e es a ipología los indi iduos ue on clasi icados como nunca bebedo es/bebedo es lige os cuando consumie on menos de 2 UBE (0-140 g /semana), mode ados a al os cuando consumie on de 3-8 UBE (141-560 g /semana), excesi os cuando consumie on de 9-12 UBE (561-840 g /semana) y de al o iesgo cuando consumie on más de 12 UBE (>841 g /semana). En es e caso no ue posible es ablece una ca ego ía de no bebedo es al exis i sólo dos no bebedo es en la mues a analizada. Suje os y mé odos -119- Aunque inicialmen e las ocupaciones ue on ecogidas como a iables cuali a i as nominales, és as ue on ecodi icadas en cuali a i as disc e as eniendo en cuen a los esul ados de in es igaciones p e ias que in es iga on la asociación en e la ocupación y el cánce de ca idad o al y a inge. Del o al de 32 g upos ocupacionales egis ados ue on clasi icados como de al o iesgo los siguien es: - Pin o es71 - Elec icis as y abajado es de la indus ia elec ónica29,69,70 - Fon ane os69 - Ma ine os187 - T abajado es de la hos ele ía72,73 - Mecánicos76 - Conduc o es y maquinis as188 - T abajado es elacionados con la cons ucción, el me al, la indus ia ex il, la mine ía, la ce ámica, el id io, la undición, el papel, el cue o, la made a y la mueble ía69,73,75,189,190. En la abla 18 se esumen las p incipales a iables o iginales de es udio así como las a iables ecodi icadas. Suje os y mé odos -120- Tabla 18. Va iables o iginales y a iables ecodi icadas Nomb e de la a iable Tipo de a iable inicial Va iables ecodi icadas Caso o con ol Cuali a i a dico ómica: Caso/con ol - Edad Cuan i a i a con inua - Ni el de es udios Cuali a i a o dinal: sin es udios, p ima ios, secunda ios, uni e si a ios Es ado ci il Cuali a i a nominal: casado, sepa ado o iudo, sol e o - Localización del umo Cuali a i a nominal: (19 localizaciones) Tipo his ológico Cuali a i a nominal: epide moide, adenoca cinoma, no hodgking, no di e enciados, o os. Ocupación p incipal Cuali a i a nominal: (32 ca ego ías) Cuali a i a o dinal: Bajo iesgo/Al o iesgo Es ado de umado Cuali a i a o dinal: nunca, alguna ez, umado ac ual Tipo de abaco Cuali a i a nominal: blanco, neg o, indis in o Núme o de ciga illos dia ios Cuan i a i a con inua Cuan i a i a disc e a (3 ca ego ías): 1.20, 21-40, > 40 ciga illos Du ación del hábi o (años) Cuan i a i a con inua Cuan i a i a disc e a (4 ca ego ías): 1-20, 21-30, 31-40, > 40 años Can idad umada en la ida (paque es-año) Cuan i a i a con inua Cuan i a i a disc e a (2 ca ego ías): 1-40, > 40 paque es-año Edad al comienzo del hábi o (años) Cuan i a i a con inua Cuan i a i a disc e a (2 ca ego ías): ≤ 15 años, > 15 años Edad de cese del hábi o (años) Cuan i a i a con inua Años de abs inencia (años) Cuan i a i a con inua: edad ac ual-edad del cese del hábi o abáquico Cuan i a i a disc e a (2 ca ego ías): 1-10, > 10 años Consumo de ino semanal Cuan i a i a disc e a: 1=2-3 eces/mes, 2= 1 /semana, 3=2-3 /semana; 4=4-5 /semana; 5= odos los días Consumo de ce eza semanal Cuan i a i a con inua (núme o) Consumo de lico es semanal Cuan i a i a con inua (núme o) Consumo de alcohol semanal (g /semana) - Cuan i a i a disc e a (4 ca ego ías): 0-140, 141-560, 561-840, > 840 g /semana GSTM1 Cuali a i a nominal: Ausen e/P esen e CYP1A1 Cuali a i a nominal: Ile/Ile, Ile/Val, Val/Val mEH Cuali a i a nominal: His/His, His/A g, A g/A g Suje os y mé odos -121- 3.7. Mé odos de labo a o io. √ Ob ención y ex acción de ADN Después de inden i ica los casos y los con oles, se ex aje on mues as de sang e de 6 ml de cada indi iduo en ubos de hepa ina. Es as mues as ue on gua dadas en la ne e a a 4ºC y en las siguien es 24 ho as se cen i ugaban a 2800 pm du an e un iempo mínimo de 10 minu os. La cen i ugación consiguió la sepa ación de es acciones independien es: plasma, “bu y coa ” y sue o. El plasma sob enadan e ue eliminado de la in e ase y la ase colo c ema denominada “bu y coa ” y el sue o ue on pipe eados a dos ubos dis in os y gua dados a -84ºC. La ex acción del ADN se lle ó a cabo en el depa amen o de An opología de la Facul ad de Biología (Uni e sidad de San iago de Compos ela). Pa a és e análisis se u ilizó el “bu y coa ”, que es la capa in e media que con iene leucoci os. Fue on analizadas 222 mues as pe enecien es a los 92 casos incluidos en el es udio y a los 130 p ime os con oles. Pa a la ex acción del ADN se empleó el mé odo del enol-clo o o mo y p ecipi ación con e anol al y cómo se desc ibe a con inuación. P e ia a la ex acción de ADN las células ue on la adas con ampón TE (1X) y cen i ugadas a 3.000 pm du an e 10 minu os a ias eces has a que se obse ó que es aban limpias. A con inuación el “pelle ” se a ó con ampón de lisis 1, se ol ió a cen i uga a 3000 pm, y se a ó con ampón de lisis 2 y p o einasa K en 1% TBS. Pa a la ob ención y ex acción del ADN se empleó el mé odo del enol-clo o o mo-alcohol isoamílico: A. Ob ención de ADN: El p oceso cons a de los siguien es pasos: Suje os y mé odos -128- - 60ºC du an e 30 segundos - 72ºC du an e 30 segundos - Ex ensión inal de 72ºC du an e 7 minu os 2) Diges ión del p oduc o de la PCR du an e oda la noche. Se p epa ó una mezcla de eac i os en un olumen o al de 25 μl con eniendo 10 μl del p oduc o de la PCR y 1 μl de enzima RsaI (10U/μL) (In i ogen). Se colocó en un baño ma ía a 37ºC y se dejó du an e oda la noche. El geno ipo sal aje (AA) o iginó dos bandas de di e en es amaños: 295-pa es de bases (pb) y 62-bp. El geno ipo he e ozigo o (AG) o iginó cua o bandas: 295-pb, 174-pb y 121-bp y 62-pb. El alelo a o homozigo o (GG) p opo cionó 3 bandas: 174-pb, 121-pb y 62-pb. •Polimo ismos del CYP1A1 (Ile/Val) El polimo ismo CYP1A1 Ile-Val sólo pudo se analizado en 158 de los 222 indi iduos incluídos (66 casos, 92 con oles). El p ocedimien o empleado ue desc i o p e iamen e po el g upo de Hayashi e al104. Se lle a on a cabo dos eacciones de ampli icación pa a cada uno de los suje os analizados. Una con los cebado es 1A1.1/1A1A que econocen el alelo Ile462 y o a con los p ime s 1A1.1/1A1G, que econocen el alelo Val462 allele. 1A1G: 5´-GAACTGCCACTTCAGCTGTCT-3´ Suje os y mé odos -129- 1A1A:5´-AAGACCTCCCAGCGGGCAAT-3´ 1A1.1:5´-GAACTGCCACTTCAGCTGTCT-3´ Las condiciones de la PCR ue on las siguien es: - 94ºC du an e 5 minu os - 30 ciclos de 94ºC du an e 1 minu o - 70º du an e 1 minu o - Ex ensión inal de 72ºC du an e 5 minu os -Los pacien es homocigo os pa a la Ile (A/A) gene a on un p oduc o de 340 pb cuando se u ilizó el cebado 1A1.1 y ninguno cuando se empleó el cebado 1A1G (banda 1 en la ilus ación 2) -Los pacien es homocigo os pa a la Val (G/G) gene a on un p oduc o cuando se lle ó a cabo la ampli icación con el cebado 1A1G pe o no cuando se lle ó a cabo la ampli icación con el cebado 1A1.1 (banda 3 en la ilus ación 2) -Los pacien es he e ocigo os (A/G) gene a on un p oduc o cuando se lle ó a cabo la ampli icación con el cebado 1A1G y o o cuando se lle ó a cabo la ampli icación con el cebado 1A1.1 (banda 2 en la ilus ación 2. Suje os y mé odos -130- Ilus ación 2. Visualización de los polimo ismos del CYP1A1 (Ile/Val) 3.8. Análisis de da os El análisis es adís ico se ealizó con el paque e es adís ico SPSS (S a is ical Packege o Social Sciencies) e sión 12.0. √ Análisis uni a ian e El análisis uni a ian e es udia el compo amien o de las a iables po sepa ado. En es e caso el análisis uni a ian e se empleó pa a lle a a cabo un análisis desc ip i o. Es e análisis se u ilizó pa a analiza la dis ibución de cie as a iables cuali a i as, como la localización del umo y pa a calcula las medias de cie as a iables con inuas como la edad o la du ación del hábi o. Pa a o as a iables con inuas, como la can idad consumida de alcohol y abaco se calculó el alo de los pe cen iles 25, 50, 75. √ Análisis bi a ian e Se u iliza on diag amas de cajas (boxplo ) pa a compa a las edades de los casos y de los con oles. También se compa a on el consumo de ciga illos y el consumo de alcohol median e diag amas de caja. Suje os y mé odos -131- √ Análisis mul i a ian e Pa a e alua la asociación en e los dis in os ac o es de iesgo y el cánce de ca idad o al y a inge se ealiza on eg esiones logís icas mul i a ian es no condicionadas, calculando la odds a io (OR) con su in e alo de con ianza del 95%193. Po sus ca ac e ís icas, los modelos de eg esión logís ica pe mi en dos inalidades: 1. Cuan i ica la impo ancia de la elación exis en e en e cada una de las co a iables y la a iable dependien e, lo que lle a implíci o ambién cla i ica la exis encia de in e acción y con usión en e co a iables espec o a la a iable dependien e (es deci , conoce la odds a io pa a cada co a iable). 2. Clasi ica indi iduos den o de las ca ego ías (p esen e/ausen e) de la a iable dependien e, según la p obabilidad que enga de pe enece a una de ellas dada la p esencia de de e minadas co a iables. En los modelos de eg esión logís ica bina ia la a iable dependien e es una a iable dico ómica que se codi ica como 0 o 1 (ausencia y p esencia espec i amen e). En nues o caso la a iable dependien e ue la p esencia o ausencia de cánce de ca idad o al y a inge (caso o con ol) y las a iables independien es el abaco, el alcohol y los polimo ismos analizados. Todos los modelos ue on ajus ados po edad, ni el de es udios y ocupación. -133- 4. RESULTADOS Resul ados -135- 4. RESULTADOS. 4.1. Ca ac e ís icas de la población obje o de es udio Se incluye on un o al de 322 suje os masculinos: 92 casos y 230 con oles. En la abla 19 se esumen las p incipales ca ac e ís icas de es os suje os. Tabla 19. P incipales ca ac e ís icas de los suje os a es udio. Ca ac e ís icas de los suje os Con oles (n=230) Casos (n=92) Edad Rango Media (IC95%) 23-86 60,5 (58,8-62,1) 34-83 55,0 (52,7-57,3) Ni el de es udios Sin es udios econocidos Es udios p ima ios Es udios secunda ios Es udios uni e si a ios 70 (30,4%) 135 (58,7%) 19 (8,3%) 6 (2,6%) 25 (27,5%) 63 (69,2%) 2 (2,2%) 1 (1,1%) Es ado de umado Nunca umado Ex umado Fumado ac ual 82 (35,7%) 81 (35,2%) 67 (29,1%) 2 (2,2%) 17 (18,5%) 73 (79,3%) Can idad umada* (cig/día) Media (IC95%) 23,1 (20,8-25,4) 29,3 (26,2-32,5) Du ación del hábi o abáquico* Media (IC95%) 33,67 (31,18-36,18) 35,3 (32,7-37,9) Edad de inicio del hábi o abáquico Rango Media (IC95%) (8-51) 16,3 (14,8-17,8) (8-55) 11,4 (10,2-12,7) Inges a de alcohol Media (IC95%) (g /semana) No/Bebedo es lige os (≤ 2 UBE po día) Bebedo es mode ados/al os (3-8 UBE po día) Bebedo es excesi os (9-12 UBE po día) Bebedo es de al o iesgo (>12 UBE po día) 242,8 (205,1-280,4) 76 (33%) 102 (44,3%) 30 (13%) 22 (9,6%) 679,2 (568,9-789,5) 5 (5,4%) 22 (23,9%) 22 (23,9%) 43 (46,7%) Ocupaciones de al o iesgo No Si 100 (43,5%) 130 (56,5%) 15 (16,3%) 77 (83,7%) UBE=Unidad básica es ánda (1 copa de ino/1 ce eza/1 ape i i o) *Po cen ajes calculados pa a los “alguna ez” umado es. La edad media de los con oles (60,5 años; IC 95% 58,8-62,1) ue lige amen e supe io a la de los casos (55 años; IC 95% 52,7-57,3) aunque la di e encia no ue signi ica i a. Los casos y los con oles mani es a on ni eles simila es de educación, p esen ando la mayo ía de los suje os sólo es udios p ima ios o ningún es udio o malizado. Resul ados -136- con ol caso indi iduo es un caso ó con ol 0 20 40 60 80 100 nº de ciga illos que consume/ía día 249 115 253 Figu a 22. Dis ibución de los ni eles de es udios en e los casos y los con oles En el g upo de los casos, el 79,3% e an umado es ac uales y el 46,7% ue on clasi icados como bebedo es de al o iesgo. Sólo un 5,4% e a no bebedo o bebía menos del equi alen e a 1 aso de ce eza/ ino. En el g upo con ol había un 29,1% de umado es ac uales y un 9,6% de bebedo es de al o iesgo. El po cen aje de no bebedo es/bebedo es lige os ue del 33%. De o ma gene al, el consumo de abaco y de alcohol ue supe io en el g upo de los casos que en el de los con oles. Figu a 23. Diag ama box-plo del consumo de abaco y alcohol en e los casos y los con oles con ol caso indi iduo es un caso ó con ol 0 1000 2000 3000 4000 g amos de alcohol semanales en o al 281 163 79 131 96 171 265 3 174 68 30,40% 58,70% 8,30% 2,60% 27,50% 69,20% 2,20% 1,10% Sin es udios Es udios P ima ios Es udios Secunda ios Uni e si a ios Con oles Casos Resul ados -137- La p e alencia de ocupaciones conside adas de al o iesgo ue muy supe io en el g upo de los casos en compa ación a los con oles. Figu a 24. Dis ibución de las ocupaciones de al o iesgo en e los casos y os con oles 83,70% 56,50% 16,30% 43,50% Casos Con oles Ocupaciones de al o iesgo Ocupaciones de bajo iesgo 4.2. Desc ipción de los casos En la igu a 25 se ep esen a la dis ibución de los umo es según la localización. Figu a 25. Dis ibución de los umo es según localización (n; %) Dis ibución de la localización del umo 45; 44% 26; 26% 19; 19% 2; 2% 2; 2% 7; 7% Ca idad o al o o a inge hipo a inge glandulas sali a es naso a inge a inge, NE Resul ados -144- Tabla 24. Asociación en e los años del cese del hábi o abáquico, edad de inicio y el cánce de ca idad o al y a inge Casos (n=92) Con oles (n=230) OR c uda1 (IC 95%) OR ajus ada2 (IC95%) Años desde el cese del hábi o abáquico Fumado es ac uales 1-10 > 10 Nunca umado es 1-10 > 10 73 10 7 2 10 7 67 31 50 82 31 50 1,00 ( e e encia) 0,3 (0,14-0,7) 0,1 (0,1-0,4) 1,00 ( e e encia) 13,7 (2.8-66.8) 6,2 (1.2-31.6) 1,00 ( e e encia) 0,6 (0,2-1,5) 0,3 (0,1-0,9) 1,00 ( e e encia) 3,5 (0,4-28,7) 2,9 (0,4-20,7) Edad de inicio del hábi o abáquico ≤ 15 años > 15 años 49 58 55 93 1,00 0,4 (0,2-0,8) 1,00 0,5 (0,2-0,9) 1Ajus ado po edad; 2Ajus ado po edad, consumo acumulado a lo la go de la ida (3 ca ego ías), consumo de alcohol en g /semana (4 ca ego ías), ocupaciones de al o iesgo (si/no) y ni el de es udios (4 ca ego ías). Resul ados -145- 4.4. Alcohol 4.4.1. Ca ac e ís icas del consumo de alcohol En la abla 25 se p esen an las ca ac e ís icas especí icas del consumo de alcohol. De o ma gene al se puede obse a que los casos son mayo es consumido es de alcohol que los con oles. Es o se cumple pa a odo ipo de bebidas. Tabla 25. Ca ac e ís icas del consumo de alcohol Ca ac e ís icas de los pacien es Con oles (n=230) Casos (n=92) Consumo de ino No bebe ino Espo ádicamen e Va ias eces a la semana Todos los días 41 (17,8%) 6 (2,6%) 20 (8,7%) 163 (70,9%) 4 (4,3%) 0 (0%) 3 (3,3%) 85 (92,4%) Tipo de ino Ninguno Blanco Tin o Rosado Indis in o 41 (17,8%) 22 (9,6%) 114 (49,6%) 18 (7,8%) 35 (15,2%) 5 (5,4%) 16 (17,4%) 39 (42,4%) 16 (17,4%) 16 (17,4%) Nº de asos de ino a la semana No bebe o espo ádicamen e 1-14 15-42 43-56 > 56 47 (20,4%) 47 (20,4%) 87 (37,8%) 31 (13,5%) 18 (7,8%) 4 (4,3%) 6 (6,5%) 37 (40,2%) 13 (14,1%) 32 (34,8%) Nº de asos de ino/día pa a consumido es dia ios 1-2 3-6 7-10 > 10 28 (17,2%) 86 (52,8%) 39 (23,9%) 10 (6,1%) 5 (5,9%) 35 (41,2%) 16 (18,8%) 29 (34,1%) Núme o de ce ezas a la semana 0 1-7 8-14 15-28 > 28 137 (59,6%) 65 (28,3%) 12 (5,2%) 12 (5,2%) 4 (1,7%) 47 (51,1%) 9 (9,8%) 13 (14,1%) 14 (15,2%) 9 (9,8%) Núme o de bebidas des iladas a la semana 0 1-7 8-21 > 21 169 (73,5%) 41 (17,8%) 15 (6,5%) 5 (2,2%) 33 (35,9%) 22 (23,9%) 22 (23,9%) 15 (16,3%) G amos de alcohol semanales en o al 0-140 g (≤ 2 UBE po día) 141-560 g (3-8 UBE día) 561-840 g (9-12 UBE) > 840 g (> 12 UBE) 76 (33%) 102 (44,3%) 30 (13%) 22 (9,6%) 5 (5,4%) 22 (23,9%) 22 (23,9%) 43 (46,7%) Resul ados -146- 4.4.2. Asociación en e el alcohol y el cánce de ca idad o al y a inge Pa a in es iga la asociación en e el alcohol y el cánce de ca idad o al y a inge se analiza on las siguien es a iables independien es en modelos sucesi os: a) ipo de bebida b) Can idad de bebida consumida a la semana (nº bebidas/semana), c) Consumo alcohólico (g /semana) y d) clase de bebida. 9Tipo de consumo Pa a e alua el iesgo de los bebedo es de un ipo de bebida en elación a los no bebedo es de esa bebida se c ea on 2 ca ego ías pa a cada bebida alcohólica (bebedo es y no bebedo es). El análisis es adís ico se lle ó a cabo omando a los no bebedo es como ca ego ía de e e encia. Ajus ando el modelo po edad, consumo de abaco, ni el de es udios, y ocupación se obse ó un aumen o signi ica i o en el iesgo pa a los bebedo es de ino y los bebedo es de lico es pe o no pa a los bebedo es de ce eza ( abla 26). Tabla 26. Riesgo de padece cánce de ca idad o al y a inge en unción del ipo de consumo Casos (n=92) Con oles (n=230) OR1c udo IC95% OR ajus ado2 IC 95% No beben ino o beben espo ádicamen e Beben ino 4 88 47 183 1,00 6,44 (2,18-19,01) 1,00 3,8 (1,05-14,07) No beben ce eza Beben ce eza 47 45 137 93 1,00 1,2 (0,7-1,99) 1,00 0,72 (0,38-1,33) No beben bebidas des iladas Beben bebidas des iladas 33 59 169 61 1,00 4,5 (2,7-7,7) 1,00 2,98 (1,6-5,5) 1 Ajus ado po edad. 2 Ajus ado po edad, consumo de abaco (ciga illos día (1-20, 21-40 y más de 40), ni el de es udios, consumo de o as bebidas alcohólicas y ocupación de iesgo (si/no). 9Can idad de bebida consumida a la semana Pa a e alua el iesgo en unción de la can idad de bebida consumida a la semana (nº bebidas) se c ea on dis in as ca ego ías de consumo pa a cada ipo de bebida alcohólica ( abla 27). Se c eó un modelo con odas las a iables de consumo y se ajus ó po edad, consumo de abaco, ocupaciones de iesgo y ni el de es udios. Los Resul ados -147- no bebedo es ue on la ca ego ía de e e encia pa a la ce eza y bebidas des iladas. Debido a que sólo exis ían 2 casos que no consumían ino la ca ego ía de e e encia en es e caso ue on los no bebedo es/bebedo es lige os. Respec o al consumo de ino, se obse ó que el iesgo de padece cánce de ca idad o al y a inge aumen aba signi ica i amen e cuando el consumo de ino e a supe io a 15 asos/semana. En el caso de las bebidas des iladas el iesgo e a signi ica i o ya a pa i de 7 lico es po semana. Pa a consumos in e io es, el iesgo se man enía cons an e y no alcanzaba la signi icación es adís ica. La ce eza se mos ó p o ec o a a bajos ni eles de consumo. Tabla 27. Riesgo de padece cánce de ca idad o al y a inge en unción de la can idad de bebida consumida a la semana. Casos (n=92) Con oles (n=230) ORc uda1 IC95% OR ajus ada2 IC 95% Vino 0-14 asos/semana 15-42 asos/semana 43-56 asos/semana > 56 10 37 13 32 94 87 31 18 1,00 4,4 (2,07-9,7) 5,07 (1,9-13,2) 19,4 (7,8-48,2) 1,00 3,1 (1,2-7,7) 3,0 (1,0-9,1) 10,2 (3,3-31,3) Ce eza 0 1-14 ce ezas/semana > 14 ce ezas/semana 47 22 23 137 77 16 1,00 0,8 (0,4-1,5) 4,3 (2,1-8,8) 1,00 0,5 (0,2-0,9) 1,2 (0,5-2,9) Bebidas des iladas 0 1-7 lico es semana > 7 33 22 37 169 41 20 1,00 2,6 (1,4-4,9) 9,3 (4,9-18,3) 1,00 1,9 (0,8-4,2) 2,8 (1,2-6,7) 1 Ajus ado po edad. 2 Ajus ado po edad, consumo de abaco (ciga illos día (1-20, 21-40 y más de 40), ni el de es udios, consumo de o as bebidas alcohólicas (ca ego ías) y ocupación de iesgo (sí/no). 9Consumo alcohólico (g /semana) En la abla 28 se ep esen a el iesgo de padece cánce de ca idad o al y a inge en unción del consumo alcohólico. De o ma gene al se puede obse a un g adien e dosis espues a impo an e, siendo el iesgo signi ica i o sólo pa a bebedo es excesi os y bebedo es de al o iesgo (consumido es de más de 9 UBE). Resul ados -148- Tabla 28. Riesgo de padece cánce de ca idad o al y a inge en unción del consumo alcohólico Casos (n=92) Con oles (n=230) OR1c uda IC95% OR ajus ada2 IC 95% No/bebedo es lige os (≤ 2 UBE po día) Bebedo es mode ados/al os (3-8 UBE día) Bebedo es excesi os (9-12 UBE) Bebedo es de al o iesgo (> 12 UBE) 76 102 30 22 5 22 22 43 1,00 3,4 (1,2-9,7) 11,8 (4,02-34,7) 29,2 (10,1-84,1) 1,00 2,4 (0,8-7,4) 6,5 (2,0-20,9) 16,3 (5,2-51,4) 1 Ajus ado po edad. 2 Ajus ado po edad, consumo de abaco (ciga illos/día (1-20, 21-40 y más de 40), ni el de es udios y ocupación de iesgo (sí/no). 9Clase de bebida En la abla 29 se pueden obse a los iesgos de padece cánce de la ca idad y a inge en unción de la clase de bebida consumida. Ajus ando el modelo po edad, consumo de abaco, ni el de es udios, ocupación de iesgo y consumo o al de alcohol se encon ó que el iesgo e a sólo signi ica i o pa a el ino osado pe o no pa a el in o y blanco. En el caso de bebidas des iladas los esul ados apun an hacia un mayo iesgo pa a las bebidas des iladas oscu as (whisky, b andy, on oscu o, e c), pe o la di e encia ue mínima en e a las blancas. Tabla 29. Riesgo de padece cánce de ca idad o al y a inge en unción de la clase de bebida. Casos (n=92) Con oles (n=230) OR1c uda IC95% OR ajus ada2 IC 95% Tipo de ino No beben ino Blanco Tin o Rosado Indis in o 4 16 39 16 17 41 22 114 18 35 1,00 6,7 (1,9-23,0) 3,8 (1,2-11,5) 10,6 (3,1-37,4) 5,02 (1,5-16,7) 1,00 2,6 (0,6-10,3) 1,9 (0,5-6,5) 4,8 (1,1-2,02) 1,2 (0,9-1,0) Tipo de bebidas des iladas No beben Blancas (agua dien e, gineb a, on blanco) Oscu as (whisky, b andy, on oscu o) Ambas 169 25 25 11 33 17 25 17 1,00 3,3 (1,6-6,8) 4,3 (2,1-8,5) 6,7 (2,8-15,8) 1,00 1,9 (0,8-4,4) 2,3 (1,0-5,1) 3,0 (1,1-8,4) 1 Ajus ado po edad. 2 Ajus ado po edad, consumo de abaco (ciga illos día (1-20, 21-40 y más de 40), ni el de es udios y g amos de alcohol semanal o al de alcohol (con inuo), y ocupación de iesgo (sí/no). Resul ados -149- 9In e acción en e el abaco y el alcohol En la abla 30 se mues an los iesgos de padece cánce de ca idad o al y a inge pa a dis in as a iables elacionadas con el abaco en el g upo de los no bebedo es/bebedo es lige os y en el g upo de los bebedo es mode ados/excesi os. Ajus ando po edad, ocupaciones de iesgo y ni el de es udios, se obse ó que en compa ación con los no umado es, el iesgo pa a los umado es que e an no bebedo es o bebedo es mode ados e a no signi ica i o. El iesgo en es e g upo aumen ó con la ecuencia y con el consumo acumulado a lo la go de la ida pe o no alcanzó la signi icación es adís ica. El iesgo aislado pa a los no bebedo es no se pudo calcula debido a que el es udio incluyó sólo 5 casos que consumie on menos de 2 UBE al día. Pa a el g upo de los bebedo es mode ados/excesi os la asociación en e el abaco y el cánce de la ca idad o al y de a inge ue al amen e signi ica i a en odas las ca ego ías analizadas y el iesgo aumen ó conside ablemen e con el aumen o en el núme o de ciga illos, du ación del hábi o y exposición acumulada al abaco. Tabla 30. In e acción en e el abaco y el alcohol No/bebedo es lige os ( ≤ 2 UBE* po día) Mode ados/excesi os (> 3 UBE po día) Casos Con oles OR (95%CI)1Casos Con oles OR (95%CI)1 Es ado de umado Nunca umado es Alguna ez umado es 1 4 32 44 1,00 ( e e encia) 3,7 (0,4-35,8) 1 86 50 104 1,00 ( e e encia) 44,9 (4,9-411,8) Tipo de abaco Rubio Neg o 1 3 10 29 3,5 (0,3-371) 6,4 (0,3-142,9) 10 76 21 75 18,5 (1,8-191,6) 59,1 (6,4-546,3) Can idad umada (cig/día) 1-20 > 20 2 2 30 14 2,4 (0,2-28,9) 8,2 (0,6-11,2) 42 44 68 36 32,4 (3,6-293,2) 62,7 (6,9-569,7) Du ación del hábi o (años) 1-30 > 30 2 2 20 24 4,3 (0,31-57,9) 3,2 (0,2-43,7) 27 59 42 62 20,3 (2,05-201,9) 77,2 (7,8-757,5) Consumo acumulado (paq-año) 1-40 paque es-año > 40 2 2 29 15 2,4 (0,2-29,3) 8,4 (0,6-121,2) 34 52 59 45 24,5 (2,6-228,8) 74,4 (8,02-390,6) * UBE= Unidad básica es ánda . 1Ajus ado po edad, ocupaciones de al o iesgo (sí/no) y ni el de es udios. Resul ados -150- 4.5. Polimo ismos de la GSTM1 (alelo nulo), CYP1A1 (Ile/Val) y meH exón 4 (139 A g Æ His) y su asociación con el cánce de la ca idad o al y de a ingeiii 4.5.1. Ca ac e ís icas de la población some ida a la de e minación geno ípica La de e minación geno ípica se lle ó a cabo en el o al de los casos (n=92) y en una submues a de con oles (n=130). En la abla 31 se esumen las ca ac e ís icas de es a submues a analizada en nues o es udio. Tabla 31. Desc ipción de las ca ac e ís icas de los suje os some idos a de e minación geno ípica. Ca ac e ís icas de los suje os Casos (n=92) Con oles (n=130) Edad (media, IC95%) 55,0 (52,7-57,3) 59,4 (57,0-61,8) Hábi o abáquico Nunca umado Ex umado Fumado ac ual 2 (2,2%) 17 (18,5%) 73 (79,3%) 49 (37,7%) 42 (32,3%) 39 (30%) Consumo abáquico Pe cen il 25 Pe cen il 50 Pe cen il 75 33,0 46,5 67,5 0 0,9 43,8 Inges a de alcohol No bebedo Bebedo es le es (≤ 4 asos de ino/ce eza o 2 lico es a la semana) Bebedo es impo an es (> 4 UBE) 2 (2,2%) 6 (6,5%) 84 (91,3%) 20 (15,4%) 50 (38,5%) 60 (46,1%) Consumo de alcohol en g /semana Pe cen il 25 Pe cen il 50 Pe cen il 75 290 560 840 70 145 300 La edad media de los con oles (59,4 años; IC 95% 57-61,8) ue lige amen e supe io a la de los casos (55 años; IC 95% 52,7-57,3). El consumo de abaco y alcohol ambién ue más ecuen e en e los casos que en e los con oles. En el g upo de los casos el iii Los esul ados sob e la asociación en e los polimo ismos de la GSTM1, CYP1A1 y mEH han sido publicados en el Jou nal o Oncology “Va ela Lema L, Ruano Ra iña A, Juiz C espo MA, Kelsey KT, Loidi L, Ba os Dios JM. CYP1A1, mEH and GSTM1 polymo phisms and isk o o al and pha yngeal cance : a Spanish case-con ol s udy. J Oncology 2008: ID 74130; doi: 10.1155/2008/741310”194. Es e a ículo se p esen a en el anexo V. Resul ados -151- 79,3% e an umado es ac uales y el 91,3% (n=84) ue on conside ados bebedo es impo an es (más de 4 copas de ino/ce eza o 2 bebidas des iladas al día). En el g upo de los con oles e an umado es ac uales el 30% de los suje os y un 46,1% (n=60) ue on clasi icados como impo an es bebedo es. 9Desc ipción de los polimo ismos gené icos La ecuencia del geno ipo nulo de la GSTM1 ue del 51,1% en e los casos de cánce de ca idad o al y a inge y del 47,7% en e los con oles. El polimo ismo he e ozigo o de la mEH (A g/His) es aba p esen e en el 27,2% de los casos y en 31,5% de los con oles. Sólo 4 suje os en el g upo de los casos (4,3%) y 1 suje o en el g upo de los con oles (0,8%) p esen a on el polimo ismo homocigo o mu ado (A g/A g). No se obse a on di e encias en cuan o a la ecuencia de las mu aciones del CYP1A1. Sólo 2 casos (3%) y 2 con oles (2,2%) p esen a on o mas alélicas mu adas ( abla 32) Tabla 32. Desc ipción de las ecuencias de los polimo ismos. Va iables conside adas pa a el es udio Casos (n=92) Con oles (n=130) GSTM1 P esen e (GSTM1 +) 45 (48,9%) 68 (52,3%) Ausen e (GSTM1 -) 47 (51,1%) 62 (47,7%) mEH (139 A g Æ His) Alelo sal aje (His/His) 63 (68,5%) 88 (67,7%) A g/His 25 (27,2%) 41 (31,5%) A g/A g 4 (4,3%) 1 (0,8%) CYP1A1 Alelo sal aje (Ile/Ile) 64 (97%) 90 (97,8%) Alelos mu ados (Ile/Val, Val/Val) 2 (3%) 2 (2,2%) Resul ados -152- 4.5.2. Asociación en e los polimo ismos gené icos de la GSTM1 (alelo nulo), CYP1A1 (Ile/Val) y meH (exón 4) y el iesgo de padece cánce de ca idad o al y a inge. En la abla 33 se mues an las es imaciones del iesgo (OR) pa a los umo es de ca idad o al y a inge asociado a los polimo ismos de la GSTM1, CYP1A1 y mEH exón 4 (EH139a g). Tomando como e e encia los suje os con alelos sal ajes y ajus ando po edad, consumo de abaco y alcohol no se obse a on iesgos signi ica i os pa a ninguna de las a ian es alélicas e aluadas. Cuando los umo es de la ca idad o al y los umo es de a inge ue on e aluados de o ma independien e ampoco se obse a on iesgos signi ica i os pa a ninguno de los polimo ismos. No se pudo calcula el iesgo a ni el del CYP1A1 dado que ninguno de los suje os con umo es de la ca idad o al p esen ó mu aciones. Tabla 33. Asociación en e los polimo ismos gené icos de la GSTM1 (alelo nulo), CYP1A1 (Ile/Val) y mEH exón 4 y el iesgo de ca idad o al y a inge Genes Casos Con oles OR c uda (IC 95%)1OR ajus ada (IC 95%)2 TODOS LOS TUMORES CYP1A1 No mu ado Mu ado 64 (97%) 2 (3%) 90 (97,8%) 2 (2,2%) 1,00 0,72 (0,10-5,28) 1,00 1,68 (0,18-15,70) mEH (139His Æ A g) His/His His/A g A g/A g 63 (68,5%) 25 (27,2%) 4 (4,3%) 88 (67,7%) 41 (31,5%) 1 (0,8%) 1,00 0,95 (0,52-1,75) 4,30 (0,46-40,1) 1,00 0,81 (0,38-1,71) 4,45 (0,39-50,45) GSTM1 P esen e Ausen e 45 (48,9%) 47 (51,1%) 68 (52,3%) 62 (47,7%) 1,00 1,16 (0,73-1,99) 1,00 1,25 (0,65-2,40) CÁNCER ORAL CYP1A1 No mu ado Mu ado 53 0 64 (97%) 2 (3%) 1,00 ------ 1,00 ------ mEH (139His Æ A g) His/His His/A g A g/A g 39 (73,6%) 12 (22,6%) 2 (3,8%) 88 (67,7%) 41 (31,5%) 1 (0,8%) 1,00 0,74 (0,34-1,58) 3,44 (0,29-40,16) 1,00 0,54 (0,21-1,41) 4,32 (0,32-58,63) GSTM1 P esen e Ausen e 26 (49,1%) 27 (50,9%) 68 (52,3%) 62 (47,7%) 1,00 1,14 (0,60-2,19) 1,00 1,20 (0,56-2,18) Resul ados -153- Genes Casos Con oles OR c uda (IC 95%)1OR ajus ada (IC 95%)2 CÁNCER DE FARINGE CYP1A1 No mu ado Mu ado 37 (94,9%) 2 (5,1%) 64 (97%) 2 (3%) 1,00 1,74 (0,23-12,92) 1,00 4,06 (0,43-38,24) mEH (139His Æ A g) His/His His/A g A g/a g 24 (61,5%) 13 (33,3% 2 (5,2%) 88 (67,7%) 41 (31,5%) 1 (0,8%) 1,00 1,27 (0,58-2,80) 5,58 (0,47-66,10) 1,00 1,07 (0,42-2,71) 5,74 (0,34-97,71) GSTM1 P esen e Ausen e 19 (48,7%) 20 (51,3% 68 (52,3%) 62 (47,7%) 1,00 1,20 (0,58-2,48) 1,00 1,44 (0,61-3,37) 1Ajus ado po edad. 2Ajus ado po edad, consumo de abaco y consumo de alcohol. 9In e acción con el abaco Pa a alo a la in e acción en e el abaco y los polimo ismos gené icos se lle ó a cabo un análisis es a i icado de acue do al consumo acumulado de abaco a lo la go de la ida (paque es-año). Los suje os umado es ue on clasi icados en umado es lige os/mode ados (≤ 35 paque es-año) y g andes umado es (> 35 paque es-año). Los no umado es ue on analizados conjun amen e con los umado es lige os/mode ados, debido a que sólo exis ían dos suje os no umado es en el g upo de los casos y es o impedía pode analiza es e g upo po sepa ado. El análisis se ajus ó po edad y consumo de alcohol. En la abla 34 se mues a el iesgo de los di e en es polimo ismos en los dos es a os de umado es. Es e análisis no se pudo lle a a cabo pa a el CYP1A1 dado el limi ado núme o de suje os con alelos mu ados. El iesgo de padece cánce de ca idad o al y a inge asociado al polimo ismo he e ozigo o de la mEH a ni el del exón 4 (EH139a g) ue lige amen e in e io en los g andes umado es (OR 0,68; IC 95% 0,25-1,86) que en los umado es lige os/mode ados (OR 1,08; IC 95% 0,37-3,13) pe o no se alcanzó la signi icación es adís ica en ninguna de las dos ca ego ías de consumo. El iesgo asociado al geno ipo nulo de la GSTM1 mos ó un pa ón in e so. El iesgo ue mayo en los g andes umado es (OR 1,40 IC95% 0,57-3,43) que en los umado es lige os/mode ados (OR 0,88 IC95% 0,34-2,34). phisms and isk o o al cance be ween A ican-Ame icans and Caucasians. Pha - macogene ics 2000;10:123–131. 71. Ha agima A, Cos a EC, Ma ques CF, Koi man RJ, e al. Glu a hione S- ans e ase polymo phisms and o al cance : a case-con ol s udy in Rio de Janei o, B azil. O al Oncol 2008;44:200–207. 72. Ma ques CFS, Koi man S, Koi man RJ, Bo e a P, e al. In luence o CYP1A1, CYP2E1, GSTM3 and NAT2 gene ic polymo phisms in o al cance suscep ibil- i y: esul s om a case-con ol s udy in Rio de Janei o. O al Oncol 2006;42:632– 637. 73. Sa o M, Sa o T, Izumo T, Amagasa T. Gene ic polymo phism o d ug-me abolizing enzymes and suscep ibili y o o al cance . Ca cinogenesis 1999;20:1927–1931. 74. Sa o M, Sa o T, Izumo T, Amagasa T. 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ARTÍCULO SOBRE EL TABACO 1 Tobacco consump ion and o al and pha yngeal cance in a Spanish male popula ion. Au ho s: Va ela-Lema L,1,2 Ruano-Ra ina A,1,2,3 Juiz C espo MA,3 Ba os-Dios JM.1,3,5 Au ho s’ A ilia ions (1) Depa men o P e en i e Medicine & Public Heal h. Uni e si y o San iago de Compos ela. San iago de Compos ela. Spain. (2) Galician Agency o Heal h Technology Assessmen . Galician Heal h Se ice. San iago de Compos ela. Spain. (3) CIBER de Epidemiología y Salud Pública. CIBERESP, Spain. (4) Cen o de Saúde Po o do Son. A Co uña. (5) P e en i e Medicine Se ice. San iago de Compos ela Uni e si y Hospi al. Galician Heal h Se ice. Add ess P o . A Ruano-Ra ina. Depa men o P e en i e Medicine & Public Heal h. School o Medicine. C/ San F ancisco, s/n. San iago de Compos ela 15782. SPAIN e-mail: [email p o ec ed] Tel: +34-981581237; Fax: +34-981-5722282 Con lic o in e es s: none Abs ac (wo ds) 100 Tex (wo ds) 2501 Re e ences (numbe ) 66 Tables (numbe ) 5 Figu es (numbe ) 0 Funding: This wo k was unded by he Galician Regional Resea ch Au ho i y (XUGA 208001B93). 2 Tobacco consump ion and o al and pha yngeal cance in a Spanish male popula ion. ABSTRACT The incidence o o al and pha yngeal cance in Spain is among he highes in Eu ope. A hospi al-based case-con ol s udy was ca ied ou in NW Spain o in es iga e he ole o obacco in his popula ion. The s udy included 92 inciden male cases and 230 male hospi al con ols. Tobacco smoking was s ongly associa ed wi h o al and pha yngeal cance (ORe e smoke s= 27.7). The isk o black obacco (OR=33.1) was app oxima ely double ha o blond obacco (OR=15.4). A e y s ong in e ac ion was ound wi h alcohol consump ion. Lea ing he habi educed he isk immedia ely and isks we e signi ican ly lowe when smoking s a ed a la e ages. Key wo ds “mou h neoplasms”, “pha yngeal neoplasms”, “case-con ol s udy”, “smoking”, “ isk ac o s”. 3 INTRODUCTION. Cance o he o al ca i y and pha ynx accoun o app oxima ely 6% o all cance cases in men and 3% o all cance s in women in he wo ld [1]. Spain is he hi d Eu opean Communi y Coun y wi h he highes incidence a es o o al ca i y cance in males and ends a e ising since 1983 [2]. The mo ali y a es in Galicia and o he egions o No he n Spain a e among he highes in ou coun y. Tobacco and alcohol ha e been ecognized as he main isk ac o s o o al and pha yngeal cance s. App oxima ely 75-80% o hese umo s a e a ibu ed o bo h ac o s [3, 4]. Epidemiologic s udies pe o med in all con inen s ha e ound an inc eased isk in smoke s, bu isk es ima es exhibi impo an di e ences, inding ha isks a e excessi ely high in some coun ies o La in Ame ica, Spain and I aly [4-9]. Resul s a e inconsis en as o when ca cinogenic e ec begins (ciga e e dose and du a ion o habi ), how accumula i e obacco consump ion and age a s a ing smoking in luences isk and he ime ha mus elapse be o e he isk o an ex-smoke equals ha o a non-smoke . I is known ha he e is an in e ac ion be ween obacco and alcohol consump ion, al hough he isk posed by di e en s udies a ies. The objec i e o his s udy is o in es iga e he ole o obacco in he isk o o al and pha yngeal cance in a Spanish popula ion and assess he possible syne gism wi h alcohol. 4 MATERIALS AND METHODS. Design, subjec s and se ings. Be ween 1996 and 2000 a hospi al-based case-con ol s udy was ca ied ou in he San iago de Compos ela Public Heal h Ca e A ea (Galicia, NW Spain). A o al o 93 consecu i e-inciden male cases wi h his opa hologically con i med diagnosis o p ima y o al o pha yngeal cance s (In e na ional Classi ica ion o Diseases-10 h e ision (ICD-10) loca ions C00-C14) we e conside ed o s udy en y. The s udy was es ic ed o newly diagnosed pa ien s o e 20 yea s wi hou a p io his o y o cance . Tumo s o he lip we e excluded. A e consecu i e sampling, a o al o 236 male con ols we e selec ed om pa ien s a ending he Hospi al Complex P eope a i e Uni in he same pe iod o non-smoking and non-alcohol ela ed i ial su ge y. Con ol pa ien s should no ha e su e ed om cance and should no ha e had any o al disease. Subjec s unde 20 yea s we e excluded. The ype o su ge y o con ols comp ised inguinal he nias, ca a ac s and o hopedic su ge y. In o med consen was ob ained om all s udy subjec s p io o he in e iew. Only one case and 6 con ols e used o pa icipa e in he s udy. The s udy p o ocol was app o ed by he Galician E hical Resea ch Commi ee. Da a collec ion and in o ma ion e ie al All s udy subjec s we e in e iewed using a s uc u ed ques ionnai e. All in e iews o case subjec s we e ca ied ou p io o any majo medical p ocedu e ha could po en ially a ec pa ien ´s habi s o hei abili y o communica e o o ecall in o ma ion. The subjec s we e ques ioned abou demog aphic and socioeconomic aspec s and isk ac o s o o al and pha yngeal cance , wi h a special emphasis on obacco and alcohol use. Fo cases, he in e iew was be o e 15 days om diagnosis. Smoking s a us was eco ded as e e -smoke s, cu en and ex-smoke s. E e - smoke s we e de ined as hose ha smoked a leas one ciga e e pe day o a minimum pe iod o 6 mon hs. Cu en smoke s we e de ined as hose ha ing he habi a he ime o he in e iew o wi hin he six mon hs be o e he 5 ec ui men da e. Ex smoke s we e de ined as hose who had qui mo e han six mon hs ea lie . Li e ime obacco consump ion was exp essed as pack-yea s. The equency o alcohol consump ion was eco ded as ne e , occasional, one o six imes pe weeks and daily. Fo egula d inke s, he numbe o d inks consumed pe day o pe week was asce ained. Alcohol consump ion was measu ed in “s anda d d ink uni s” (SDUs), being one Spanish SDUs ( 1 glass o wine/1 bee /1 appe ise ) equi alen o 10 g o alcohol and accoun ing dis illed spi i s o 2 SDUs [10]. Indi iduals we e classi ied as non/ligh d inke s when hey consumed less han 2 SDUs pe day, mode a e/hea y d inke s when hey consumed 3-8 SDUs pe day, e y hea y d inke s when hey d unk 8-12 SDUs pe day and excessi e d inke s when hey consumed mo e han 12 SDUs pe day. A ca ego y o non d inke s was no es ablished because he e we e only 2 alcohol abs aine s in he case g oup. Occupa ions we e classi ied as high o low isk aking in o accoun he esul s o p e ious in es iga ions on he associa ion be ween occupa ion and o al and pha yngeal cance s [11-15]. S a is ical analysis. Da a was analyzed using mul i a ia e uncondi ional logis ic eg ession models o ob ain odds a io (OR) wi h hei 95% con idence in e als (CI). The eg ession models we e adjus ed o age, alcohol consump ion in g /week, high isk occupa ions and educa ion le el. The dependen a iable was subjec ´s case o con ol s a us. As independen a iables, he ollowing we e analyzed in successi e models: a) smoking s a us, b) ype o obacco, c) smoking amoun (cig/day), d) du a ion o habi , e) li e ime obacco consump ion (pack-y s), ) yea s since qui ing smoking, g) age a s a ing smoking and h) in e ac ion wi h alcohol in a s a i ied ashion. In o de o explo e he isk o o al and pha yngeal cance among ex-smoke s, hese subjec s we e g ouped in o wo ca ego ies (1-10 yea s and > 10 yea s o abs inence). The age o ini ia ion was also ca ego ized o s udy he e ec o his a iable, wi h he e e ence ca ego y being hose ha s a ed o smoke a e he 6 age o 15. In addi ion o age, alcohol consump ion, occupa ion and educa ion le el, hese eg ession models we e also adjus ed o li e ime obacco consump ion. To examine he ex en o which o al and pha yngeal cance is associa ed wi h ciga e e smoking among ne e /ligh d inke s and mode a e/hea y d inke s we ca ied ou a s a i ied analyses o hese g oups, calcula ing he odds a ios pe li e ime obacco consump ion o di e en alcohol consump ion ca ego ies. All he analyses we e pe o med wi h SPSS 11.5 s a is ical package. 7 RESULTS. The s udy popula ion comp ised a o al o 322 male subjec s, 92 cases and 230 con ols. Table 1 summa izes he demog aphic and li es yle sample cha ac e is ics. Smoking and alcohol consump ion we e mo e equen among cases han con ols. The mul i a ia e analysis showed ha obacco smoking was s ongly associa ed wi h o al and pha yngeal cance (ORe e smoke s= 27.7 CI95% 6.07-126.3). Cu en smoke s showed abou a 2 old inc eased isk in compa ison o ex-smoke s. The isk o smoke s o black obacco (OR=33.1 CI95% 6.03-168.8) app oxima ely doubled ha o blond obacco smoke s (OR=15.4 CI95% 2.8-84.9) ( able 2). When we analyzed he in ensi y o smoking we ound ha he o e all isk was app oxima ely wo old in subjec s ha smoked mo e han 20 ciga e es pe day in compa ison o hose ha smoked be ween 1-20 ciga e es pe day ( able 3). The isk o cu en smoke s was e y high wi h independence o he amoun smoked pe day (OR1-20 cig/day=42.8 CI95% 0.41-148.3; OR>20 cig/day=46.9 CI95% 3.4-871.5). Fo ex-smoke s he ORs es ima es appea ed o be only s a is ically signi ican o hose subjec s ha smoked mo e han 20 ciga e es pe day (OR=30.8 CI95% 2.5-384.6). Analysis o smoking du a ion showed ha he isk o o al and pha yngeal cance emained ai ly cons an in he i s 30 yea s o smoking, bu doubled a e ha ime ( able 3). The ela ionship be ween li e ime obacco consump ion (pack-yea s) and o al and pha yngeal cance isk ollowed a s ong, dose- esponse like ela ionship o e all (OR 1-40 pack-yea s=15.6 CI95% 2.8-87.1; OR>40 pack- yea s= 46.5 CI95% 8.2-264.2). Fo ex-smoke s he isk was only ele an in he ca ego y o subjec s ha consumed mo e han 40 pack-yea s, eaching in his g oup a simila alue o ha ound in cu en smoke s. When we explo ed he associa ion wi h yea s since qui ing smoking we ound ha he isk in ex-smoke s expe ienced impo an educ ions wi hin he i s 10 yea s o lea ing he habi , e en hough hese educ ions we e only signi ican a e 10 yea s since qui ing ( able 4). Analyzing he ela ionship wi h age a 14 Table 2. Risk o o al and pha yngeal cance acco ding o smoking s a us and ype o obacco smoked. No o subjec s (%) OR c ude1 (95% CI) OR adjus ed2 (95%CI) Cases (n=92) Con ols (n=230) Smoking s a us Ne e smoke E e smoke s Cu en smoke s Ex-smoke s 2 90 73 17 82 148 67 81 1.00 ( e e ence) 25.5 (6.1-107.7) 41.4 (9.8-175.4) 9.2 (2.1-41.6) 1.00 ( e e ence) 27.7 (6.1-126.3) 34.5 (7.5-157.8) 14.8 (2.9-73.5) Type o obacco Blond Black Indis inc i e 11 79 0 31 105 13 11.5 (2.4-55.7) 36.2 (8.4-155.8) - 15.4 (2.8-84.9) 33.1 (7.2-152.8) - 1Adjus ed o age; 2Adjus ed o age, alcohol consump ion in g /week (4 ca ego ies), occupa ions a isk (2 ca ego ies), educa ion le el (4 ca ego ies) and li e ime obacco consump ion (3 ca ego ies). 15 Table 3. Risk o o al and pha yngeal cance acco ding o smoking amoun , du a ion o habi and li e ime ciga e e consump ion (pack-yea s). No o subjec s (%) Cases (n=92) Con ols (n=230) OR c ude1 (95% CI) OR adjus ed2 (95%CI) Smoking amoun (cigs/day)2 Ne e smoke s E e smoke s 1-20 21-40 > 40 Cu en smoke s 1-20 > 20 Ex-smoke s 1-20 > 20 2 44 38 8 39 34 5 12 82 98 41 9 38 29 60 21 1.00 ( e e ence) 19.1 (4.4-82.1) 37.8 (8.6-166.4) 35.4 (6.4-195.1) 39.1 (8.9-171.1) 44.6 (10.0-198.0) 3.6 (0.67-19.5) 23.8 (4.9-115.4) 1.00 ( e e ence) 7.5 (1.02-54.7) 13.5 (1.7-104.9) 15.8 (1.56-160.8) 42.8 (3.9-755.2) 46.9 (3.4-871.5) 3.5 (0.3-36.7) 30,8 (2.5-384.6) Du a ion o smoking habi (y s)3 Ne e smoke s E e smoke s 1-20 21-30 31-40 > 40 Cu en smoke s 1-30 > 30 Ex-smoke s 1-30 > 30 2 6 23 31 30 25 48 4 13 82 28 36 37 47 22 45 40 41 1,00 ( e e ence) 7.6 (1.3-42.7) 20.8 (4.4-98.4) 46.5 (9.5-227.4) 88.9 (15.8-501.2) 32.5 (6.9-153.9) 46.6 (10.6-204.2) 3.8 (0.65-22.6) 26.1 (4.4-155.6) 1,00 ( e e ence) 7.8 (1.1-56.3) 8.3 (1.3-52.6) 18.4 (2.9-117.3) 20.7 (2.9-143.5) 24,5 (3.3-183.2) 24.2 (3.6-126.6) 0.8 (0.07-8.5) 2.7 (0.23-31.8) Li e ime obacco consump ion (pack- y s)4 Ne e smoke s E e smoke s 1-40 > 40 Cu en smoke s 1-40 > 40 Ex-smoke s 1-40 >40 2 36 54 31 42 5 12 82 88 60 34 33 54 27 1.00 ( e e ence) 15.5 (3.5-68.2) 51.65 (11.5-232.5) 30.0 (6.7-13.9) 54.8 (12.3-242.7) 4.05 (0.7-22.2) 26.9 (4.99-145.2) 1.00 ( e e ence) 15.6 (2.8-87.06) 46.5 (8.2-264.2) 27.5 (4.6-165.4) 40.0 (6.8-234.4) 4.4 (0.71-27.3) 42.7 (6.6-278.05) 1Adjus ed o age; 2Adjus ed o age, alcohol consump ion in g /week ( 4 ca ego ies), habi du a ion (3 ca ego ies), high isk occupa ion (yes/no) and educa ion le el; 3 Adjus ed o age, alcohol consump ion in g /week (4 ca ego ies), smoking amoun (3 ca ego ies), high isk occupa ion (yes/no) and educa ion le el; 4 Adjus ed o age, alcohol consump ion in g /week (3 ca ego ies), high isk occupa ion (yes/no) and educa ion le el 16 Table 4. Risk o o al and pha yngeal cance acco ding o yea s since qui smoking and age a s a ing smoking. No o subjec s (%) Cases (n=92) Con ols (n=230) OR c ude1 (95% CI) OR adjus ed2 (95%CI) Yea s since qui ing smoking Cu en smoke s 1-10 > 10 Ne e smoke s 1-10 > 10 73 10 7 2 10 7 67 31 50 82 31 50 1.00 ( e e ence) 0.3 (0.14-0.7) 0.1 (0.1-0.4) 1.00 ( e e ence) 13.7 (2.8-66.8) 6.2 (1.2-31.6) 1.00 ( e e ence) 0.6 (0.2-1.5) 0.3 (0.1-0.9) 1.00 ( e e ence) 3.5 (0.4-28.7) 2.9 (0.4-20.7) Age a s a ing smoking ≤ 15 yea s > 15 yea s 49 58 55 93 1.00 0.4 (0.2-0.8) 1.00 0.5 (0.2-0.9) 1Adjus ed o age; 2Adjus ed o age, li e ime obacco consump ion (3 ca ego ies), alcohol consump ion in g /week (4 ca ego ies), high isk occupa ion (yes/no) and educa ion le el (4 ca ego ies). 17 Table 5. Risk o o al and pha yngeal cance Non/ligh d inke s (≤ 2 SDUs* a day) Mode a e/hea y d inke s (> 2 SDUs a day) Cases Con ols OR (95%CI)1Cases Con ols OR (95%CI)1 Smoking s a us Ne e smoke s E e smoke s 1 4 32 44 1.00 ( e e ence) 3.7 (0.38-35.8) 1 86 50 104 1.00 ( e e ence) 44.9 (4.9-411.8) Type o obacco Blond Black 1 3 10 29 3.5 (0.3-371) 6.4 (0.3-142.9) 10 76 21 75 18.5 (1.8-191.6) 59.1 (6.4-546.3) Smoking amoun (cigs/day) 1-20 > 20 2 2 30 14 2.4 (0.2-28.9) 8.2 (0.6-11.2) 42 44 68 36 32.4 (3.6-293.2) 62.7 (6.9-569.7) Du a ion o habi (y s) 1-30 > 30 2 2 20 24 4.3 (0.31-57.9) 3.2 (0.2-43.7) 27 59 42 62 20.3 (2.05-201.9) 77.2 (7.8-757.5) Li e ime obacco consump ion (pack- y s) 1-40 pack-yea s > 40 2 2 29 15 2.4 (0.2-29.3) 8.4 (0.6-121.2) 34 52 59 45 24.5 (2.6-228.8) 74.4 (8.02-390.6) * SDU= s anda d daily uni 1Adjus ed o age, high isk occupa ion (yes/no) and educa ion le el. 18 [1]. Fe lay J, B ay F, Pisani P, Pa kin DM. GLOBOCAN 2002: cance incidence, mo ali y and p e alence wo ldwide. 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ARTÍCULO SOBRE LOS POLIMORFISMOS GENÉTICOS Hindawi Publishing Co po a ion Jou nal o Oncology Volume 2008, A icle ID 741310, 11 pages doi:10.1155/2008/741310 Clinical S udy CYP1A1, mEH, and GSTM1 Polymophisms and Risk o O al and Pha yngeal Cance : A Spanish Case-Con ol S udy L. Va ela-Lema,1, 2 A. Ruano-Ra ina,1, 2, 3 M. A. Juiz C espo,4K. T. Kelsey,5 L. Loidi,6and J. M. Ba os-Dios1, 3, 6 1Depa men o P e en i e Medicine and Public Heal h, Uni e si y o San iago de Compos ela, 15782 San iago de Compos ela, Galicia, Spain 2Galician Agency o Heal h Technology Assessmen , Galician Heal h Se ice, 15782 San iago de Compos ela, Galicia, Spain 3Biomedical Resea ch Cen e Ne wo k o Epidemiology and Public Heal h (CIBERESP), 08003 Ba celona, Spain 4Cen o de Sa´ ude Po o do Son, 15970 A Co u˜ na, Spain 5Depa men o Gene ics and Complex Diseases, Ha a d School o Public Heal h, MA 02115, USA 6Uni o Molecula Medicine, San iago de Compos ela Uni e si y Hospi al, Galician Heal h Se ice, 15706 San iago de Compos ela, Galicia, Spain Co espondence should be add essed o A. Ruano-Ra ina, m albe [email p o ec ed] Recei ed 21 May 2008; Accep ed 22 July 2008 Recommended by Youce M. Rus um Backg ound. Gene ic polymo phisms o d ug me abolizing enzymes in ol ed in he de oxifica ion pa hways o ca cinogenic subs ances may influence cance isk. Me hods. Case-con ol s udy ha in es iga es he ela ionship be ween CYP1A1 Ile/Val, exon 4 mEH, and GSTM1 null gene ic polymo phism and he isk o o al and pha yngeal cance examining he in e ac ion be ween hese genes, obacco, and alcohol. 92 inciden cases and 130 consecu i e hospi al-based con ols ha e been included. Resul s.No significan associa ions we e ound o any o he geno ypes assessed. The es ima ed isk was sligh ly ele a ed in subjec s wi h he wild ype o he mEH gene and he null GSTM1 geno ype. Fo exon 4 mEH he e ozygous polymo phism, he isk was sligh ly lowe o hea y smoke s han o ligh smoke s. The in e se associa ion was obse ed o he GSTM1 null geno ype. Conclusions. The esul s sugges ha exon 4 mEH and GSTM1 null polymo phisms migh influence o al and pha yngeal cance . Copy igh © 2008 L. Va ela-Lema e al. This is an open access a icle dis ibu ed unde he C ea i e Commons A ibu ion License, which pe mi s un es ic ed use, dis ibu ion, and ep oduc ion in any medium, p o ided he o iginal wo k is p ope ly ci ed. 1. In oduc ion O al and pha yngeal cance s ep esen an impo an p ob- lem wo ldwide. The incidence and p e alence a es o hese umo s a e double in men han in women. Cance s o he o al ca i y ank as he eigh h mos common cance among men, being esponsible o 3% o he cance s diagnosed in his gende [1]. Mo ali y a es a e subs an ially lowe han incidence a es. Acco ding o he Wo ld Heal h O ganiza ion (WHO) da a, he s anda dized mo ali y a e o 2002 was 2.2 dea hs pe 100 000 popula ion. Tobacco and alcohol a e he main isk ac o s o o al and pha yngeal cance s. In USA and Eu ope, hey a e esponsible o 75–80% o hese umo s [2,3]. Epidemiologic s udies pe o med in all con inen s ha e ound an inc eased isk in smoke s, which seems o ise wi h daily consump ion and du a ion [4–7].The eisalsosufficien e idence o conclude ha excessi e consump ion o alcoholic be e ages is associa ed wi h o al and pha yngeal cance s, causing in some cases isks highe han hose ound o smoke s [8–10]. The eason why some indi iduals de elop cance and o he s do no can be a ibu ed, a leas pa ly, o a ia ions in gene ic polymo phisms esponsible o me abolizing ca - cinogenic subs ances ound in obacco and alcohol. Al hough many genes ha e been associa ed wi h me abolism o hese compounds, some wi h he highes a ional o hose being in ol ed a e CYP1A1, mEH, and GSTM1. The CYP1A1 gene belongs o he CYP1 sub amily and encodes o he enzyme a yl hyd oca bon hyd olase, which is in ol ed in he ac i a ion o many polycyclic a oma ic hyd oca bons and a oma ic amines [11] and is p esen in o al issue [12]. This enzyme is implica ed in he me abolism 8Jou nal o Oncology absence o he gene would con e hem a p o ec i e effec o o opha yngeal cance . Ano he explana ion o hese finding could be ha e hanol inc eases he pe meabili y o obacco ca cinogens, such as ni osono nico ine, ac oss he o al memb ane when i is p esen a low concen a ions. A concen a ions highe han 50%, no u he pe meabiliza- ion is no ed, p obably due o he fixa i e effec o e hanol on he mucosa [64]. I should be highligh ed ha he alcohol consump ion in he Galician popula ion is e y high, as o he s udies ha e epo ed [65], and his is a limi a ion ha does no allow o a p ope analysis o he in e ac ion. E en hough he CYP1A1 mu a ion has been shown o inc ease mic osomal ac i i y o con e ing p oca cinogens, including PAH a oma ic amines, he esul s o a ious epo s on smoking- ela ed cance s a e inconsis en [11,32, 47,66–70]. I has been sugges ed ha he DNA damage may depend on he link o CYP1A1 o o he polymo phisms ha can affec he CYP1A1 ansc ip ion le els, such as polymo phisms o p omo e genes, AHR (Ah ecep o ) genes, o me abolic genes such as GSTM1 [69,70]. In ou s udy, only 4 o he analysed subjec s showed an Ile/ Val mu a ion. Al hough hese equencies a e in acco dance wi h hose ound by Hahn e al. in a Caucasian popula ion [25], i made i impossible o d aw any conclusion o his polymo phism. Confidence in e als ob ained we e e y wide and he dis ibu ion o his polymo phism was e y simila be ween cases and con ols. In any case, nei he he p e ious me a- and pooled analysis on CYP1A1 and isk o head and neck cance [47] no he ecen ly published me a and pooled analysis on o al and pha yngeal cance ound a significan associa ion be ween CYP1A1 (Ile/ Val) polymo phism and o al and pha yngeal cance [48]. This pape has se e al limi a ions. The main one is he small sample size included. This is especially impo an when analyzing polymo phisms ha ha e a e y low equency in he popula ion, such as CYP1A1 Ile/ Val, bu also limi s he powe o iden i y gene-en i onmen al and gene-gene in e - ac ions in any polymo phisms in es iga ed. Ne e heless, i has o be aken in o accoun ha o cance s wi h a low incidence such as o al and pha yngeal ones, 92 cases can be a ela i ely good numbe . Ano he limi a ion could be he ac ha ou s udy was hospi al-based and his could esul in selec ion bias. E en hough i has been sugges ed ha s udies wi h hospi al con ols can p o ide lowe isk es ima es, since diseases o con ols could be associa ed wi h he polymo phisms unde s udy, p e ious me a- and pooled analysis ha assessed hese polymo phisms on head and neck cance s ound no diffe ences o hospi al-based s udies in ela ion o popula ion-based s udies [47,66]. The ac ha no all he sample was analysed o CYP1A1 polymo phisms limi ed he powe o de ec a significan isk. The p esen s udy has also some ad an ages. One o hem is ha he pa icipa ion o cases and con ols was e y high. All he cases belonged o he same ca chmen a ea, which has a unique e e ence hospi al, and we e collec ed consecu i ely, making hem ep esen a i e o he cases in ha a ea. The con ols also belonged o he same a ea and did no ha e any symp om o disease ela ed o alcohol o obacco consump ion. Ano he ad an age is he ac ha he genes analysed he e we e o phase I and phase II, which adds alue o he esul s ob ained. When s udying suscep ibili y genes in many occasions, bo h ypes o genes a e no s udied and indi iduals can ha e suscep ibili y in ype I compensa ed wi h he ac i i y o he o he ype such as i was shown in Pa k e al. in es iga ion [29]. As a conclusion, i seems ha e en hough none o he h ee geno ypes analysed ha e a significan associa ion wi h he isk o o al and pha yngeal cance in his popula ion, he isks o obacco and alcohol consump ion migh be modified by GSTM1 null and exon 4 mEH polymo phisms. The small numbe o nonsmoking and nond inking subjec s in ou popula ion limi ed ou analysis, so we p opose ha u he s udies a e ca ied ou o cla i y his ques ion. E en hough we ound no significan in e ac ion be ween he GSTM1null geno ype and he exon 4 mEH geno ype, he GSTM1 absence did show a sligh ise in isk so his should also be in es iga ed aking in o accoun o he polymo phisms including he CYP1A1. Acknowledgmen s This wo k was unded by he Galician Regional Resea ch Au ho i y (XUGA 208001B93). Pa o his wo k has been done while he second au ho was doing a esea ch s ay a he Ha a d School o Public Heal h. 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