Impacto de la vacunación 13-valente en la infección neumocócica invasiva

UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTADE DE MEDICINA E ODONTOLOXÍA TRABALLO FIN DE GRAO DE MEDICINA IMPACTO DE LA VACUNACIÓN 13-VALENTE EN LA INFECCIÓN NEUMOCÓCICA INVASIVA AUTORA: Villarroel Comesaña, Sara TUTOR: Dr. Arturo González Quintela COTUTORA: Dra. María Teresa Pérez Rodríguez Departamento: Servicio de Medicina Interna - Unidad de Patología Infecciosa Curso académico: 2019/2020 Convocatoria: 1ª (Junio de 2020) ÍNDICE RESUMEN ................................................................................................................................ 9 RESUMO ................................................................................................................................. 10 ABSTRACT ............................................................................................................................ 11 1. INTRODUCCIÓN .............................................................................................................. 12 1.1 STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE ...................................................................... 12 1.1.1 ESTRUCTURA Y FACTORES DE VIRULENCIA .............................. 13 1.1.2 EPIDEMIOLOGÍA .................................................................................. 15 1.1.3 SEROTIPOS DE S. PNEUMONIAE ....................................................... 16 1.2 ENFERMEDAD NEUMOCÓCICA INVASIVA ................................................... 18 1.2.1 FACTORES DE RIESGO PARA LA INFECCIÓN NEUMOCÓCICA 19 1.2.2 PREVENCIÓN DE LA EISP ................................................................. 19 1.3 IMPACTO DE LA VACUNA 13-VALENTE ........................................................ 26 2. OBJETIVOS ....................................................................................................................... 28 2.1 OBJETIVO PRINCIPAL ........................................................................................ 28 2.2 OBJETIVOS SECUNDARIOS .............................................................................. 28 3. PACIENTES Y MÉTODO ................................................................................................ 29 3.1 SELECCIÓN DE PARTICIPANTES ..................................................................... 29 3.2 VARIABLES CLÍNICAS ....................................................................................... 29 3.3 MICROBIOLOGÍA ................................................................................................ 30 3.4 ESTUDIO ESTADÍSTICO ..................................................................................... 30 3.5 ASPECTOS ÉTICOS .............................................................................................. 30 4. RESULTADOS ................................................................................................................... 31 5. DISCUSIÓN ........................................................................................................................ 38 6. CONCLUSIONES .............................................................................................................. 43 7. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................ 44 ÍNDICE DE ABREVIATURAS CM - Clindamicina CT - Cefotaxima EISP - Enfermedad neumocócica invasiva por Streptococcus pneumoniae EM - Eritromicina PE - Penicilina UCI - Unidad de cuidados intensivos VNC7 - Vacuna antineumocócica conjugada 7-valente VNC10 - Vacuna antineumocócica conjugada 10-valente VNC13 - Vacuna antineumocócica conjugada 13-valente VIH - Virus de inmunodeficiencia humana VNP23 - Vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente ÍNDICE DE FIGURAS FIGURA 1. Virulencia del S. pneumoniae .............................................................................. 13 FIGURA 2. Estructura de la pared celular de S. pneumoniae2. ............................................... 14 FIGURA 3. Evolución histórica de la vacunas antineumocócicas. ......................................... 20 FIGURA 4. Evolución de enfermedad neumocócica producida por serotipos no vacunales, presente en todos los grupos de edad, tras la introducción de la vacuna 7-valente24 ............... 22 FIGURA 5. Impacto de la introducción de la VNC13 en la incidencia de la enfermedad neumocócica invasiva10. ........................................................................................................... 27 ÍNDICE DE TABLAS TABLA 1. Serotipos de S. pneumoniae descritos en 199010. .................................................. 16 TABLA 2. Factores de riesgo para la infección neumocócica11. ............................................. 19 TABLA 3. Diferencias entre la vacuna polisacárida y las vacunas conjugadas10. .................. 20 TABLA 4. Calendario vacunal de Galicia28. ........................................................................... 25 TABLA 5. Características epidemiológicas de los pacientes con enfermedad invasiva por Streptococcus pneumoniae. ...................................................................................................... 32 TABLA 6. Comparación de las formas clínicas y evolución de los pacientes pediátricos en el período previo y posterior a la VNC13. ................................................................................... 33 TABLA 7. Comparación de las formas clínicas y evolución de los pacientes adultos en el período previo y posterior a la VNC13. ................................................................................... 34 TABLA 8. Análisis univariante y multivariante de los factores asociados con la mortalidad en pacientes con EISP. .................................................................................................................. 35 TABLA 9. Características microbiológicas en el periodo previo y posterior a la VNC13. ..... 36 TABLA 10. Características microbiológicas en población pediátrica, en el periodo previo y posterior a la VNC13. ............................................................................................................... 36 TABLA 11. Características microbiológicas en población adulta, en el periodo previo y posterior a la VNC13. ............................................................................................................... 36 TABLA 12. Evolución de los serotipos vacunales tras la implantación de la VNC13. ........... 37 RESUMEN INTRODUCCIÓN/OBJETIVOS: Desde que la vacuna antineumocócica 13-valente (VNC13) fue incluida en el calendario vacunal infantil, la enfermedad neumocócica invasiva (EISP) ha cambiado. Los objetivos fueron analizar las formas de presentación clínica de la EISP, así como la variación de los serotipos y el patrón de resistencias tras la inclusión de la VNC13 en el calendario vacunal infantil. MATERIAL/MÉTODOS: Retrospectivamente, se recogieron los pacientes con EISP, los cuales se clasificaron en dos periodos: pre-VNC13 de 1992-2009 y post-VNC13 de 2011- 2019. Se analizaron las formas de presentación clínica y su evolución, así como las características de las cepas aisladas (patrón de resistencia y serotipos). RESULTADOS: Se identificaron 214 pacientes con EISP en el periodo pre-VNC13 y 197 del post-VNC13. En el periodo post-VNC13 hubo un incremento de los pacientes >65 años (29% vs 56%, p<0,001), y una mayor tasa de comorbilidad (índice de Charlson>3, 18% vs 45%, p<0,001). La neumonía fue la forma de presentación más frecuente en ambos periodos (74% vs 78%, p=0,347), aunque se observó un incremento de casos de bacteriemia primaria (12% vs 24%, p=0,002). El porcentaje de pacientes que requirieron ingreso en UCI disminuyó en el periodo post-VNC13 (24% vs 11%, p=0,001). No se observó diferencias en la mortalidad (15% vs 16%, p=0,684). Se produjo un descenso significativo de cepas no sensibles a penicilina (27% vs 1%, p<0,001) y cefotaxima (4% vs 0%, p=0,003). La resistencia a quinolonas no se modificó (1% vs 1%, p=1). Los aislamientos de serotipos incluidos en la VNC-13 disminuyeron significativamente (75% vs 33%, p<0,001). CONCLUSIONES: Tras la vacunación universal con VNC13, la EISP ha presentado unos cambios significativos. Aunque la forma de presentación clínica más frecuente continuó siendo la neumonía, los pacientes con EISP fueron más añosos y con más comorbilidades. Se observó una mejoría significativa en el perfil de resistencias. PALABRAS CLAVE: EISP, vacuna 13-valente, Streptococcus pneumoniae. Sara Villarroel Comesaña 16 Los estudios realizados sobre la distribución de los serotipos prevalentes, han demostrado que la frecuencia varía con el tiempo, el cuadro clínico, la edad y la región geográfica. Ha sido demostrado que los serotipos más comunes que causan enfermedad invasiva en los países desarrollados difieren de los aislados en los países en desarrollo. Por lo tanto, la serotipificación sistemática del neumococo, es un instrumento epidemiológico fundamental, ya que el conocimiento de la distribución de serotipos más frecuentes, en una determinada población y en un período dado, permitirá la formulación de una vacuna adecuada para la población de riesgo1. En cuanto a la distribución geográfica, en América del Norte la incidencia de la enfermedad neumocócica invasiva es del orden de 15-49 por cada 100.000 habitantes, ligeramente superior que en Europa cuya incidencia es de 11-27 por cada 100.000 personas. En 2013, dos meta-análisis estimaron que la prevalencia de S. pneumoniae en la neumonía asociada a la comunidad (NAC) es del 19,3% en América del Norte y de 27.3% en Europa8. En América del Norte, en el año 2015 el Centro de Control y Prevención de Enfermedades mostró que el S. pneumoniae fue responsable de 900.000 casos de neumonía y 400.000 neumonías asociadas a la hospitalización8. 1.1.3 SEROTIPOS DE S. PNEUMONIAE Hay descritos 98 serotipos basados en la cápsula polisacarídica, 90 existían en el año 1990 y luego se añadieron 8 más (6C, 6D, 6E, 6F, 6G, 11E, 20A, 20B)9, los cuales se muestran en la tabla 1. TABLA 1. Serotipos de S. pneumoniae descritos en 199010. INTRODUCCIÓN 17 La distribución de los serotipos de neumococo está relacionada con una serie de factores tales como11: a. La edad: siendo distintos según las edades de los pacientes. Así, los serotipos más prevalentes en menores de 2 años fueron 14, 19A y 19F; el serotipo 1 en el grupo de población comprendida entre 3-14 años; y el serotipo 3 en mayores de 65 años12. b. El momento de implementación de las vacunas antineumocócicas. Los serotipos prevalentes en un momento determinado, dependen principalmente de la vacuna empleada en dicha área geográfica. Así, en Madrid tras la introducción de la VNC13, se ha producido una reducción de los serotipos 19A y 7F del 98% y 91%, respectivamente, en menores de 15 años13. Por el contrario, en la mayoría de los países en que se ha utilizado la VNC10, el efecto sobre la enfermedad neumocócica invasiva por 19A se ha restringido a los niños vacunados y durante un corto período de tiempo (2-3 años)13. c. El área geográfica considerada, puesto que será distinta la distribución en los diferentes países y zonas geográficas. En un estudio realizado en España, en el Instituto Carlos III, sobre 16.406 neumococos procedentes de 100 hospitales, pertenecientes a 13 Comunidades Autónomas, las cepas más frecuentemente encontradas fueron: 19, 6, 3, 23, 14, 9, 4, 8, 15, 18, 1 y 1111. Por otro lado, distintos estudios han puesto de manifiesto que los serotipos que predominan en el mundo son: 4, 14, 6, 19, 23, 18 y 9, y que los más prevalentes en los países desarrollados, tales como EEUU, Canadá y Europa son: 6, 14, 19 y 2311. d. La forma de presentación clínica: habitualmente los serotipos que producen enfermedad neumocócica invasiva serán diferentes a los que dan infecciones localizadas11. Por ejemplo, el serotipo 1 se asocia con más frecuencia al empiema o el serotipo 3 con la meningitis14. e. La sensibilidad a los antibióticos: unos serotipos son más sensibles a los antibióticos que otros. Clásicamente la penicilina ha sido el tratamiento de elección en las infecciones neumocócicas. Todas las infecciones neumocócicas fuera del sistema nervioso central pueden y deben ser tratadas con penicilina, ampicilina o amoxicilina. El tratamiento empírico de las meningitis debe hacerse con cefotaxima, sin necesidad de añadir vancomicina, ya que la VNC13 ha eliminado las cepas meníngeas resistentes a cefotaxima. Los macrólidos y la clindamicina tienen un papel muy limitado en las infecciones neumocócicas, dadas las tasas de resistencia13. Sara Villarroel Comesaña 18 1.2 ENFERMEDAD NEUMOCÓCICA INVASIVA La enfermedad invasiva por S. pneumoniae (EISP) es la forma más grave de infección producida por este microorganismo y se define como el aislamiento de S. pneumoniae en sangre o en otro líquido orgánico estéril, como líquido cefalorraquídeo (LCR), pleural, articular o ascítico12. La EISP se considera la enfermedad infecciosa prevenible con mayor índice de morbilidad y mortalidad a nivel mundial, principalmente en niños pequeños y ancianos15. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó en 2005 que la enfermedad neumocócica afecta a 14 millones de personas y causa aproximadamente 1.6 millones de muertes anualmente. Por lo que constituye un importante problema de salud pública8. La EISP afecta principalmente a los grupos de edad extremos, es decir, a los menores de 2 años y mayores de 50, así como a los grupos con factores de riesgo (enfermedades crónicas, inmunocomprometidos, VIH positivos e implantes cocleares)16. Aunque el S. pneumoniae puede producir infección en cualquier lugar del organismo, la presentación clínica típica de la EISP es la neumonía, la bacteriemia primaria, el empiema y la meningitis. Sin embargo, S. pneumoniae es responsable de una gran variedad de infecciones no tan frecuentes, englobadas dentro del calificativo de manifestaciones atípicas, entre las que destacan la artritis séptica y la enfermedad gastrointestinal17. En cuanto a las manifestaciones clínicas, la neumonía es la manifestación más frecuente en todos los grupos de edad y la meningitis la de mayor mortalidad, sobre todo en países desarrollados12. Sin embargo, la presentación clínica es diferente dependiendo del rango de edad, adoptando mayor gravedad a medida que aumenta la edad. De este modo, en los pacientes ≤ 2años (cuyos principales serotipos implicados son el 14, 19A y 19F) predomina la meningitis neumocócica; entre los 3-14 años el serotipo a destacar es el 1 causante del empiema y bacteriemia primaria; los pacientes de edades comprendidas entre 14-64 años y los mayores de 65 (serotipo 3, 9V y 19A) padecen neumonía. Por otro lado, tanto la tasa de ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), como la mortalidad asociada con la enfermedad neumocócica aumentan con la edad14. BIBLIOGRAFÍA 19 1.2.1 FACTORES DE RIESGO PARA LA INFECCIÓN NEUMOCÓCICA Como en toda infección, hay rasgos o características de los individuos que predisponen a padecer infección neumocócica. Algunos de ellos modificables, como el alcoholismo y otros no modificables como las inmunodeficiencias primarias o secundarias. Dentro de estas, debemos considerar las presentes en tabla 2 11: TABLA 2. Factores de riesgo para la infección neumocócica11. FACTORES DE RIESGO Defectos no inmunológicos - Fracturas de cráneo. Fístulas de LCR. - Obstrucción de la trompa de Eustaquio. - Insuficiente perfusión vascular (drepanocitosis, Sd. nefrótico, etc.). Defectos de la fagocitosis - Neutropenia. Asplenia. Hiposplenia. Defectos del sistema inmune - Inmunodeficiencias primarias y secundarias. - Déficit de factores del complemento. Enfermedades crónicas - Neoplasias malignas. - Neumopatías. - Cirrosis hepática. - Diabetes mellitus. - Alcoholismo. Drogadicción. - Insuficiencia renal crónica. 1.2.2 PREVENCIÓN DE LA EISP Como se ha mencionado anteriormente, la EISP presenta una alta tasa de morbilidad y mortalidad, por lo que es fundamental su prevención mediante la implantación de una serie de medidas preventivas que se exponen a continuación, entre las cuales destaca la vacunación universal.  Antibióticos profilácticos: están indicados en las situaciones de asplenia orgánica funcional para prevenir la sepsis neumocócica fulminante. Se recomienda utilizar penicilina, pero hay diferencias en los criterios sobre cuándo suspender el antibiótico. Algunas organizaciones recomiendan instaurar la profilaxis hasta los 5 años de edad, y en los mayores de esta edad suspenderla al cabo de un año de la esplenectomía, si no se ha producido ninguna infección neumocócica. Otras proponen profilaxis durante 2 años después de la esplenectomía y, por último, algunas otras, estiman que se debería ofrecer al paciente una profilaxis vitalicia13.  Vacunas: la cápsula es el objetivo de las vacunas antineumocócicas actuales, pero actualmente hay 98 serotipos de polisacáridos reconocidos y la protección es estrictamente específica del serotipo3. Sara Villarroel Comesaña 20 1.2.2.1 VACUNAS ANTINEUMOCÓCICAS Desde el punto de vista estructural, existen dos tipos de vacuna frente a neumococo: las que contienen los polisacáridos puros y las que contienen los polisacáridos capsulares conjugados a un carrier o transportador proteico18. En la tabla 3 se muestran las diferencias entre ambos tipos de vacunas antineumocócicas. TABLA 3. Diferencias entre la vacuna polisacárida y las vacunas conjugadas10. VACUNA POLISACÁRIDA (VNP23) VACUNAS CONJUGADAS (VNC)  Polisacáridos purificados.  Polisacáridos capsulares unidos a proteínas transportadoras de forma covalente.  Activa sólo células B (no induce memoria B).  Inducen la inmunidad mediada por células B y T: hay memoria inmunológica.  Formulación: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F.  Formulación: o VNC7: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F. o VNC10: + 1, 5, 7F. o VNC13: + 3, 6A, 19A.  No inmuniza a niños menores de 2 años.  Se obtiene respuesta en menores de 2 años.  Recomendada para mayores 65 o personas mayores de 2 años que formen parte de grupos de riesgo.  Efecto limitado a colonización nasofaríngea.  Elimina el estado de portador. A lo largo de la historia se han desarrollado diferentes vacunas antineumocócicas (figura 3). FIGURA 3. Evolución histórica de la vacunas antineumocócicas. INTRODUCCIÓN 21  VACUNA POLISACÁRIDA 23-VALENTE La vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente (VNP23) fue aprobada en Estados Unidos en 1983 para su uso en adultos y niños mayores de 2 años. Esta nueva vacuna fue desarrolla después de que se mostrase una alta frecuencia de bacteriemia y meningitis neumocócica causada por serotipos no cubiertos por la vacuna 14-valente19. Esta vacuna contiene los polisacáridos de los 23 serotipos que en su conjunto producen alrededor del 80% de las EISP del adulto: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19F, 19A, 20, 22F, 23F, and 33F18. Su método de acción consta en la inducción de anticuerpos por un mecanismo independiente de células T, lo que resulta en una respuesta de corta duración19. En casi todos los sujetos vacunados, se produce un incremento de los títulos de anticuerpos frente a los polisacáridos capsulares, aunque en algunos serotipos, como el 19F, el 23F y el 3, pueden ser insuficientes. En la mayoría de los casos en los que esta vacuna está indicada, solo se administra una dosis o a lo sumo dos, puesto que podrían dar lugar al fenómeno de "tolerancia"18. Se conoce con el término "tolerancia"20 a la disminución de la respuesta de una persona a un fármaco y se produce cuando dicho fármaco se utiliza repetidamente y el organismo se adapta a su continua presencia. Sin embargo, no hay un consenso sobre la efectividad de la VNP23. En los pacientes inmunodeprimidos, pacientes con asplenia, en las personas mayores de 65 o adultos con enfermedades crónicas, no ha demostrado protección frente a la EISP o frente a la neumonía. Sin embargo, se ha demostrado que previene el 74% de los casos de enfermedad neumocócica invasiva y casi la mitad de todas las causas en los países en vías de desarrollo, pero no en los desarrollados, sin que tenga ningún efecto en la mortalidad21.  VACUNAS CONJUGADAS: Las vacunas neumocócicas conjugadas (VNC) han supuesto un hito en la prevención de la enfermedad neumocócica. Son capaces de desencadenar una respuesta inmune timodependiente lo que hace que sean capaces de generar memoria inmunológica, no produzcan hipo-respuesta tras dosis repetidas y desencadenan, en general, una respuesta inmunológica de mayor calidad. Además, a diferencia de las vacunas polisacáridas, como la vacuna 23-valente polisacárida (VNP23), se obtiene una buena respuesta en persona inmunocomprometidas8. Las vacunas antineumocócicas conjugadas tienen un gran impacto en la población disminuyendo significativamente todas las formas de enfermedad neumocócica invasiva. La efectividad frente a las formas no invasivas como neumonía, otitis media aguda y sinusitis es menor que frente a la enfermedad neumocócica invasiva, pero supone una marcada reducción de: hospitalizaciones por neumonía, visitas médicas, uso de antibióticos y costo económico. Adicionalmente, la inmunidad de grupo frente a la neumonía evita un gran número de muertes asociadas a esta entidad en los adultos. Por último, la eliminación de la nasofaringe de algunos serotipos neumocócicos ha dado lugar a un descenso de las resistencias a antibióticos18. Sara Villarroel Comesaña 22  VACUNA CONJUGADA 7-VALENTE En el año 2000, se introdujo la vacuna antineumocócica conjugada 7-valente en el calendario vacunal infantil en Estados Unidos. Dicha vacuna contiene los serotipos: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F8. Desde la introducción de la vacuna conjugada neumocócica 7-valente se produjo una reducción de la incidencia EISP global del 45% y del 94% en cuanto a la provocada por serotipos incluidos en dicha vacuna22. Por otro lado, se observaron reducciones significativas en la incidencia de la EISP, no solo entre niños, sino también en adultos, reflejando una disminución de la transmisión y protección de rebaño8. La protección de rebaño (inmunidad colectiva o de grupo)23: es un concepto que expresa la protección de un grupo ante una enfermedad infecciosa gracias a la presencia de una masa crítica de individuos que son inmunes a la misma. Es decir, el conjunto se beneficia de la vacunación de cada individuo, que se protege a sí mismo y protege a los demás. Sin embargo, diferentes autores han observado un cambio en la presentación clínica de la EISP en los últimos años con un incremento de casos de empiema y neumonía severa y un descenso en la incidencia de meningitis17. La disminución de los casos de EISP producida por los serotipos vacunales se acompañó del aumento de enfermedad neumocócica por serotipos no vacunales (lo cual se muestra en la figura 4), fundamentalmente los serotipos: 1, 5, 7F, 12F, 22F, 24F, 15B ,15C y 19A. La emergencia de estos nuevos serotipos condujo al desarrollo de nuevas vacunas conjugadas que contienen un mayor número de serotipos18. FIGURA 4. Evolución de enfermedad neumocócica producida por serotipos no vacunales, presente en todos los grupos de edad, tras la introducción de la vacuna 7-valente24. INTRODUCCIÓN 23 A pesar de que la VNC7 se introdujo en el calendario vacunal en EEUU en el año 2000, no fue hasta 2001 cuando se comercializó en Galicia; y además de este hecho, la VNC7 tampoco se incluyó en el calendario vacunal8. Esta circunstancia conllevó una baja tasa de vacunación infantil (inferior al 50%) y una baja cobertura vacunal de la VNC7 (inferior al 60% de los serotipos responsables de EISP). Como consecuencia, en nuestra población no se observó modificación de los serotipos circulantes tras las comercialización de la VNC712.  VACUNA CONJUGADA 10-VALENTE Debido al aumento de enfermedad neumocócica invasiva producida por serotipos no incluidos en la vacuna VNC7, se creó la vacuna 10-valente (VNC10), la cual, además de los serotipos presentes en la VNC7, incluye los serotipos 1, 5 y 7F causantes del aumento de enfermedad neumocócica invasiva no vacunal. La información sobre el impacto poblacional de la VNC10 es escasa, puesto que la mayoría de los estudios realizados son estudios de efectividad, en los cuales se muestra que la efectividad oscila entre un 80% y el 100% en cuanto a la enfermedad neumocócica invasiva producida por serotipos vacunales y del 65-80% frente a la producida por cualquier serotipo18. Por otro lado, se ha observado que en las poblaciones que las que se utiliza dicha vacuna se constata un aumento de los casos de EISP producida por los serotipos 3 y 19A18.  VACUNA CONJUGADA 13-VALENTE Para superar el problema causado por el aumento de las infecciones causadas por serotipos no vacunales se desarrolló una nueva vacuna que cubría más serotipos, especialmente los serotipos emergentes, la vacuna antineumocócica conjugada 13-valente25. La vacuna antineumocócica conjugada 13-valente (VNC13) contiene 13 polisacáridos capsulares de Streptococcus pneumoniae, de los cuales 10 estaban presentes en la vacuna conjugada VNC10 (1, 4, 5, 6B, 7, 9V, 14, 18C, 19F y 23F) y otros 3 polisacáridos adicionales (3, 6A y 19A)16. En todos los países dónde se ha utilizado la VNC13, se ha producido una marcada reducción de la EISP, que oscila entre el 30 y el 50%, siendo más alta en los niños vacunados o en edades cercanas a la vacunación. La reducción de los casos de EISP causada por los serotipos de la VNC13 no contenidos en la VNC7 (1, 3, 5, 6A, 7F y 19A) oscila entre el 60% y más del 70%. La efectividad frente al serotipo 19A ha sido superior al 70%, en todos los estudios. Además, se constata que la reducción de EISP se produce en todas las edades, incluidos los adultos mayores de 65 años26. Este hecho demuestra, que esta vacuna produce inmunidad de grupo para todos sus serotipos, incluidos los serotipos 19A y 7F; a cuyo descenso se debe, en gran medida, la caída de la enfermedad neumocócica invasiva tras el uso de esta vacuna26. Sara Villarroel Comesaña 24 En 2011, se implantó la vacuna 13-valente como vacuna universal en el calendario infantil de Galicia con una pauta 2+1, como sustitución a la pauta 3+1 llevada a cabo con la vacuna 7-valente conjugada (VNC7) empleada en nuestro país desde 2001. El uso generalizado de estas vacunas está impulsando cambios en la prevalencia de serotipos tanto en el transporte como en la enfermedad3. 1.2.2.2 PAUTAS DE VACUNACIÓN En la actualidad, existe en nuestro país una sola vacuna de polisacáridos puros (VNP23) y 2 vacunas conjugadas: la decavalente (VNC10) y la tridecavalente (VNC13), mientras que la vacuna neumocócica heptavalente (VNC7) ha sido abandonada en beneficio de las anteriores18, 27.  PAUTAS DE VACUNACIÓN POBLACIÓN INFANTIL Las pautas 3+1 (tres dosis de primovacunación el primer año de vida y una dosis de recuerdo el segundo año) y 2+1 (dos dosis de primovacunación el primer año de vida y una dosis de recuerdo el segundo año) son de efectividad similar cuando se utilizan en las vacunaciones sistemáticas. No se recomiendan suprimir las dosis de refuerzo, puesto que un porcentaje relevante de niños no alcanza títulos protectores de anticuerpos frente a algunos serotipos, por lo que en ausencia de inmunidad de grupo, pueden sufrir infecciones neumocócicas por estos serotipos18. 1. Vacunación de niños sanos. Dada la epidemiología de la enfermedad neumocócica en España, el Comité Asesor de vacunas de la AEP recomienda la vacuna VNC13, habiéndose optado por una pauta 2+1 (2, 4 y 11 meses) comenzando la primovacunación a los 2 meses de edad18. 2. Vacunación de niños inmunodeprimidos o con enfermedades subyacentes. En los niños menores de 5 años inmunodeprimidos o con asplenia se recomiendan pautas vacunales 3+1 con la VNC13 cuando se inicia la vacunación sistemática a los 2 meses de edad. Una vez completada la vacunación con VNC13, se recomienda ampliar la protección con 2 dosis de la vacuna VNP23 en todos los niños mayores de 2 años. La segunda y última dosis de VNP23 se administra 3-5 años después de la primera dosis de esta misma vacuna18. En los niños inmunodeprimidos o con asplenia de 5 a 18 años de edad, que no han sido vacunados con VNC13, se recomienda una dosis de esta vacuna, y posteriormente, dos dosis de la VNP23, tal y como ha sido expuesto anteriormente18. INTRODUCCIÓN 25  PAUTAS DE VACUNACIÓN POBLACIÓN ADULTA Actualmente, para adultos mayores de 65 años e, individualmente, para aquellos situados entre los 19 y 64 años de edad con compromiso inmune, existen dos vacunas disponibles para la protección frente a las infecciones neumocócicas: la vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente y la vacuna antineumocócica conjugada 13-valente. El desarrollo de vacunas profilácticas antineumocócicas nos ha llevado a que la carga de la enfermedad neumocócica invasiva entre los adultos haya disminuido en los países donde la vacuna antineumocócica conjugada forma parte del programa de inmunización infantil, debido al aumento de la inmunidad de rebaño. Sin embargo, la neumonía neumocócica en adultos mayores sigue siendo significativa. Es poco probable que el uso de la vacuna polisacárica por sí sola sea suficiente para reducir la incidencia de la enfermedad neumocócica, las hospitalizaciones y la mortalidad asociadas con la neumonía adquirida en la comunidad. Si bien VNC13 tiene un perfil de inmunogenicidad y seguridad bien establecido en adultos, hay pocos datos sobre dosis secuenciales o múltiples, eficacia y efectividad entre adultos. Por lo tanto, solo unos pocos países, incluidos EE. UU. y España han adoptado VNC13 junto con VNP23 para la inmunización adulta de rutina (en el calendario vacunal de adultos de Galicia se incluyen ambas vacunas para pacientes mayores de 65 años con factor de riesgo)8. Por todo ello, las guías recomiendan que la VNC13 se administre antes que la VNP23. No se recomienda la administración concurrente de ambas. Cuando se administre la VNC13 seguida de VNP23 en personas inmunodeprimidas, con asplenias, fístulas de LCR y con implantes cocleares, el intervalo mínimo entre ambas vacunas es de 8 semanas. En el caso de personas sanas o con enfermedades crónicas sin inmunodepresión, de 65 o más años de edad, el intervalo mínimo recomendado es 1 año8, 18. En la tabla 4 se expone el calendario vacunal de Galicia en población sana y de riesgo. TABLA 4. Calendario vacunal de Galicia28. POBLACIÓN PAUTA Infantil sano 2 + 1 VNC13 2, 4 y 11 meses Infantil de riesgo 3 + 1 VNC13 y 2 VNP23 1ª dosis de VNP-23: 8 semanas tras completar VNC13 2ª dosis: 3-5 años tras la primera de VNP23 Adultos no vacunados y sanos 1 VNC13 y 1 VNP23 1 dosis VNC13 a los 65 años 1 dosis de VNP23 a los 66 años (dejando un intervalo de un año) Adultos no vacunados y de riesgo 1 VNC13 y 1+1 VNP23 1 dosis VNC13 a los 65 años 1 dosis VNP23 a los 66 años (intervalo mínimo de 8 semanas) 1 dosis VNP23 (5 años tras la primera) Adultos vacunados (PPV23 <65 años) 1 VNC13 y 1 VNP23 1 dosis VNC13 a los 65 años (intervalo de 1 año tras las primera dosis de VNP23) 1 dosis de VNP23 a los 66 años (mínimo 1 año tras la VNC y 5 años tras la primera dosis de VNP23) Sara Villarroel Comesaña 32 Por último, como se refleja en la tabla 5, se ha observado un notable descenso de consumo de tabaco, 74 pacientes (38%) en el período previo frente a los 39 (20%) de la época post-vacuna. TABLA 5. Características epidemiológicas de los pacientes con enfermedad invasiva por Streptococcus pneumoniae. pre-VNC13 (n=214) post-VNC13 (n=197) p Sexo varón 132 (62%) 113 (57%) 0,421 Adultos >65 años 63 (29%) 111 (56%) <0,001 Vacuna antineumocócica 18 (16%) 57 (29%) 0,009 Episodio previo 0 (0%) 5 (3%) 1 Institucionalizado 3 (2%) 26 (13%) <0,001 Ingreso previo 30 (14%) 70 (36%) <0,001 Comorbilidades, Trastorno neurológico 20 (10%) 32 (16%) 0,055 Insuficiencia cardíaca 19 (9%) 37 (19%) 0,001 Insuficiencia renal 7 (3%) 27 (14%) <0,001 EPOC 26 (12%) 24 (12%) 1 Diabetes mellitus 10 (5%) 33 (17%) <0,001 Neoplasia 33 (16%) 39 (20%) 0,363 Esplenectomía 2 (1%) 1 (1%) 1 Infección por VIH 24 (12%) 1 (1%) <0,001 Hepatopatía crónica 12 (6%) 11 (6%) 1 Tabaquismo 74 (38%) 39 (20%) <0,001 Consumo excesivo de alcohol 27 (13%) 20 (10%) 0,281 Índice de Charlson >3 36 (18%) 89 (45%) <0,001 Inmunosupresión 63 (31%) 45 (23%) 0,092 Tratamiento con corticoides 16 (8%) 33 (17%) 0,006 Antibióticos previos 21 (10%) 28 (14%) 0,296 VNC13: serotipo presentes en la vacuna 13-valente. No VNC13: serotipo no presente en la vacuna 13- valente. VIH: virus de inmunodeficiencia humana. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Formas clínicas y evolución La neumonía fue la manifestación más frecuente a nivel global, y por grupos de edad: población adulta, 80%, población pediátrica 50%. Sin embargo, no observamos modificación en los pacientes con empiema (5% vs 6%, p = 0,832), aunque sí un aumento de casos de neumonía cavitada (0% vs 2%, p = 0,117). Se observó un notable incremento de casos de bacteriemia primaria en la población post-vacuna (12% vs 24%, p = 0,002). De forma global, no encontramos cambios en la prevalencia de meningitis. En cuanto a las manifestaciones atípicas, no se observó una clara diferencia en el porcentaje total entre ambos períodos en ninguno de los rangos de edad. Sí es destacable que en el período post-vacuna sólo un paciente de la población infantil padeció una enfermedad invasiva atípica, era un paciente previamente vacunado que sufría un proceso neoplásico. Siendo así, que la prevalencia de las manifestaciones atípica predomina en los adultos, principalmente en aquellos mayores de 65 años. RESULTADOS 33 Por otro lado, el porcentaje de pacientes que requirieron ingreso en UCI disminuyó en el periodo post-vacuna (24% vs 11%, p=0,001). Sin embargo, no se observó diferencia en la mortalidad (15% vs 16%, p=0,684). A continuación, se exponen los datos más destacables por grupos de edad. En cuanto a la población pediátrica, se observó un notable descenso de casos de meningitis (16% vs 8%, p = 0,670), lo cual se traduce en un mejor pronóstico. Por otro lado, se produjo un notable incremento en los casos de bacteriemia primaria, siendo actualmente la principal manifestación clínica en dicho rango de edad (≤14 años), pasando de un 17% al 58% actual. Otro dato interesante fue el descenso de los casos de empiema en el periodo post-VNC13 hasta la ausencia de los mismos (13% vs 0%, p = 0,330). TABLA 6. Comparación de las formas clínicas y evolución de los pacientes pediátricos en el período previo y posterior a la VNC13. Total población pediátrica (n=60) pre-VNC13 (n=48) post-VNC13 (n=12) p Sexo varón 40 (67%) 32 (67) 8 (67) 1 Formas clínicas Neumonía 29 (48%) 24 (56%) 5 (42%) 0,517 Meningitis 8 (15%) 7 (16%) 1 (8%) 0,670 Bacteriemia primaria 15 (27%) 8 (19%) 7 (58%) 0,011 Atípicas 5 (9%) 4 (9%) 1 (8%) 1 Gravedad Sepsis 1 (2%) 0 (0%) 1 (8%) 0,750 Shock séptico 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) Lugar del tratamiento 0,330 Ambulatorio 6 (10%) 6 (13%) 0 (0%) Hospitalario 53 (90%) 41 (87%) 12 (100%) Ingreso UCI 14 (24%) 13 (28%) 1 (8%) 0,260 Evolución favorable 47 (80%) 35 (75%) 12 (100%) 0,101 Empiema 6 (10%) 6 (13%) 0 (0%) 0,330 Fallecimiento 2 (3%) 2 (4%) 0 (0%) 1 VNC13: serotipo presentes en la vacuna 13-valente. No VNC13: serotipo no presente en la vacuna 13- valente. UCI: unidad de cuidados intensivos. En cuanto a la población adulta, se observó un aumento significativo en el número de casos de EISP en adultos >65 años (38% vs 60%, p <0,001). Se produjo un incremento en los casos de bacteriemia primaria en el periodo post-VNC13, aunque no tan notable como en la edad pediátrica (10% vs 21%, p = 0,004) Por último, se registró un menor número de casos de shock séptico (14% vs 3%) y una disminución en el número de ingresos en UCI (23% vs 11%, p = 0,006). Sara Villarroel Comesaña 34 TABLA 7. Comparación de las formas clínicas y evolución de los pacientes adultos en el período previo y posterior a la VNC13. Global población adulta (n=351) pre-VNC13 (n=166) post-VNC13 (n=185) p Sexo varón 205 (58%) 100 (60%) 105 (57%) 0,517 Edad >65 años 174 (50%) 63 (38%) 111 (60%) <0,001 Formas clínicas Neumonía 270 (80%) 122 (79%) 148 (80%) 0,787 Meningitis 27 (8%) 13 (8%) 14 (8%) 0,842 Bacteriemia primaria 54 (16%) 15 (10%) 39 (21%) 0,004 Atípicas 27 (8%) 12 (8%) 15 (8%) 1 Gravedad 0,227 Sepsis 60 (31%) 1 (14%) 59 (32%) Shock séptico 7 (4%) 1 (14%) 6 (3%) Lugar del tratamiento 0,734 Ambulatorio 39 (11%) 17 (10%) 22 (12%) Hospitalario 311 (89%) 148 (90%) 163 (88%) Ingreso UCI 58 (17%) 37 (23%) 21 (11%) 0,006 Evolución favorable 257 (74%) 120 (75%) 137 (74%) 1 Empiema 17 (5%) 5 (3%) 12 (7%) 0,213 Fallecimiento 61 (18%) 29 (18%) 32 (17%) 1 VNC13: serotipo presentes en la vacuna 13-valente. No VNC13: serotipo no presente en la vacuna 13- valente. UCI: unidad de cuidados intensivos. Factores asociados a mortalidad de EISP Se analizaron los factores asociados a la mortalidad de la cohorte global de pacientes con EISP (tabla 8). Los factores asociados con la mortalidad fueron la edad superior a 65 años, el índice de Charlson >3 y el shock séptico. En el análisis multivariante, el único factor asociado con un mayor riesgo de mortalidad fue la edad superior a 65 años [RR 3,42 (IC95% 2,05-5,68), p<0,001]. También es significativa la relación entre sufrir un shock séptico y el fallecimiento posterior [RR 5,08 (IC95% 2,84-0,09), p <0,001]. Por otro lado, se relacionó con un mayor índice de mortalidad, en este caso no estadísticamente significativo, aquellos pacientes que presentaban un Charlson >3 [RR 1,86 (IC95% 1,16-2,99), p = 0,013]. En la banda opuesta, encontramos otro factores como la meningitis [RR 0,75 (IC95% 0,29-1,95), p = 0,803] y la bacteriemia primaria [RR 1,21 (IC95% 0,68-2,16), p = 0,575], los cuales no se asocian con un mayor índice de mortalidad. Aquellos pacientes en UCI no presentaron un mayor índice de mortalidad que los no ingresados en esta estancia [RR 0,90 (IC95% 0,48-1,68), P = 0,857]. RESULTADOS 35 Por último, como se muestra en la tabla, los casos de EISP producidos por serotipos presentes en la vacuna VNC13, y los provocados por serotipos no sensibles a penicilina se relacionan con un ligero aumento de la mortalidad, siendo en ningún caso significativa [RR 1,21 (IC95% 0,66-2,22), p = 0,590] y [RR 1,08 (IC95% 0,56-2,07), p = 0,840], respectivamente. TABLA 8. Análisis univariante y multivariante de los factores asociados con la mortalidad en pacientes con EISP. Fallecidos RR (IC 95%), p HR (IC 95%), p Edad >65 años No Sí 18 (8%) 45 (26%) 3,42 (2,05-5,68), <0,001 4,03 (2,20-7,41), <0,001 Índice de Charlson >3 No Sí 31 (11%) 26 (21%) 1,86 (1,16-2,99), 0,013 Shock séptico No Sí 28 (14%) 5 (71%) 5,08 (2,84-0,09), <0,001 Meningitis No Sí 54 (15%) 5 (11%) 0,75 (0,29-1,95), 0,803 Bacteriemia primaria No Sí 46 (14%) 12 (17%) 1,21 (0,68-2,16), 0,575 Ingreso en UCI No Sí 51 (16%) 10 (14%) 0,90 (0,48-1,68), 0,857 Serotipos VNC-13 No Sí 16 (13%) 20 (16%) 1,21 (0,66-2,22), 0,590 No sensible a PE No Sí 50 (15%) 9 (16%) 1,08 (0,56-2,07), 0,840 PE: penicilina. VNC13: vacuna conjugada 13-valente. UCI: unidad de cuidados intensivos. Serotipos y sensibilidad a los antimicrobianos Se serotiparon 262 cepas de S. pneumoniae, 126 en el periodo pre-vacuna y 136 en el post-vacuna. Se observó un descenso significativo de los serotipos incluidos en la VNC13 en el período post-vacuna (77% vs 31%, p <0,001) en el global de la población. El predominio de los serotipos no vacunales en el periodo post-VNC13, es más salientable en la población pediátrica que en la población adulta, destacando en la grupo poblacional de 3 a 14 años (83% de serotipos no VNC13), rango de edad en el cual sus integrantes ya habrían recibido las tres dosis de VNC13 estipuladas en el calendario vacunal de Galicia (2, 4 y 11 meses). En cuanto a la población adulta, si bien es cierto que los casos debidos a serotipos VNC13 se han reducido notablemente a favor del aumento de serotipos no VNC13, aún hay un número importante de casos producidos por serotipos VNC13 (28%, 15-65 años). Sara Villarroel Comesaña 36 TABLA 9. Características microbiológicas en el periodo previo y posterior a la VNC13. pre-VNC13 (n = 251) post-VNC13 (n = 185) p Serotipos VNC-13 97 (77%) 42 (31%) <0,001 Perfil resistencia No sensible a PE 68 (27%) 2 (1%) <0,001 No sensible a CT 11 (4%) 0 (0%) 0,003 No sensible a EM 49 (20%) 42 (24%) 0,337 No sensible a CM 39 (16%) 29 (20%) 0,336 No sensible a LE 1 (1%) 1 (1%) 1 VNC13: serotipo presentes en la vacuna 13-valente. No VNC13: serotipo no presente en la vacuna 13- valente. CM: clindamicina. CT: cefotaxima. EM: eritromicina. LE: levofloxacino. PE: penicilina. En cuanto a la sensibilidad a antimicrobianos, se produjo un descenso significativo en la tasa de cepas no sensibles a penicilina en el periodo post-VNC13 (27% vs 1%, p <0,001) y cefotaxima (4% vs 0%, p = 0,003). La tasa de cepas no sensibles a eritromicina aumentó en la población adulta (16% vs 25%, p = 0,077), al igual que las cepas no sensibles a clindamicina (12% vs 20%, p = 0,081). La resistencia a quinolonas no se modificó (1% vs 1%, p = 1). TABLA 10. Características microbiológicas en población pediátrica, en el periodo previo y posterior a la VNC13. pre-VNC13 (n = 48) post-VNC13 (n = 12) p Serotipos VNC-13 25 (86%) 1 (10%) <0,001 Perfil resistencia No sensible a PE 20 (42%) 0 (0%) 0,005 No sensible a CT 2 (4%) 0 (0%) 1 No sensible a EM 14 (29%) 1 (9%) 0,259 No sensible a CM 12 (25%) 2 (20%) 1 VNC13: serotipo presentes en la vacuna 13-valente. No VNC13: serotipo no presente en la vacuna 13- valente. CM: clindamicina. CT: cefotaxima. EM: eritromicina. LE: levofloxacino. PE: penicilina. TABLA 11. Características microbiológicas en población adulta, en el periodo previo y posterior a la VNC13. pre-VNC13 (n = 166) post-VNC13 (n = 173) p Serotipos VNC-13 60 (75%) 41 (33%) <0,001 Perfil resistencia No sensible a PE 38 (23%) 2 (1%) <0,001 No sensible a CT 4 (2%) 0 (0%) 0,055 No sensible a EM 27 (16%) 41 (25%) 0,077 No sensible a CM 20 (12%) 27 (20%) 0,081 No sensible a LE 1 (1%) 0 (0%) 1 VNC13: serotipo presentes en la vacuna 13-valente. No VNC13: serotipo no presente en la vacuna 13- valente. CM: clindamicina. CT: cefotaxima. EM: eritromicina. LE: levofloxacino. PE: peniclina. RESULTADOS 37 TABLA 12. Evolución de los serotipos vacunales tras la implantación de la VNC13. Grupo de edad Serotipos pre-VNC13 post-VNC13 <3 años VNC-13 No VNC-13 15 (51%) 3 (10%) 1 (17%) 4 (67%) 3-14 años VNC-13 No VNC-13 10 (53%) 1 (5%) 0 (0%) 5 (83%) 15-65 años VNC-13 No VNC-13 37 (36%) 17 (17%) 21 (28%) 32 (43%) >65 años VNC-13 No VNC-13 23 (37%) 3 (4%) 20 (18%) 53 (48%) VNC13: serotipo presentes en la vacuna 13-valente. No VNC13: serotipo no presente en la vacuna 13-valente. 5. DISCUSIÓN Tras la introducción de la vacuna VNC13 en el calendario vacunal infantil de Galicia en 2011 se ha observado un cambio en los serotipos responsables de la EISP y en las formas de presentación clínica. Analizaremos a continuación los cambios más destacables. Diferentes trabajos han comunicado una disminución importante en la incidencia de EISP tras la implantación de la VNC1330, 25, 31. Por las características de nuestro estudio, no hemos podido calcular la incidencia de infección en ambos periodos. Características de los pacientes La presencia de algunas comorbilidades, como la enfermedad pulmonar, la hepatopatía crónica, la insuficiencia cardíaca congestiva y la inmunodepresión, aumentan el riesgo de EISP38, 39. La tasa de comorbilidades es muy variable, siendo esta más prevalente en estudios de población adulta. En nuestro trabajo, hemos observado que en el periodo post-VNC13 los pacientes presentaban un aumento significativo de la edad y de las comorbilidades, con mayor prevalencia de pacientes institucionalizados y de ingresos previos. Este hallazgo lo observamos tanto en la cohorte general, como en la población adulta17. Se ha observado un notable descenso de consumo de tabaco (38% vs 20%, p <0,001) en el periodo post-vacuna. Esto puede ser debido, por un lado, al mayor conocimiento de los efectos nocivos del tabaco en la salud; y por otro lado, a la implantación de la Ley antitabaco en España (28/2005, del 26 de diciembre), por la cual se prohíbe fumar en espacios públicos cerrados, en los que antes si estaba permitido. Por otra banda, los datos obtenidos sobre el consumo excesivo de alcohol indican una disminución en el periodo post-vacunal, pero posiblemente este dato esté sesgado debido a una inadecuada recogida de los datos obtenidos por los facultativos; y en gran medida, por la falta de sinceridad de los pacientes, debido a ser una costumbre socialmente aceptada. DISCUSIÓN 39 En cuanto a la vacunación antineumocócica, se observa un notable incremento de la misma en el periodo post-vacunal8 (16% vs 29%, p = 0,009), aunque se debe indicar que fue elevado el número de datos desconocidos en el periodo pre-VNC13. Los datos obtenidos muestran un significativo descenso en el número de pacientes con VIH (12% vs 1%, p <0,001), lo cual puede deberse a un mayor conocimiento por parte de la población general de las enfermedades de transmisión sexual y parenteral, mejor control y seguimiento de los pacientes y a una buena adherencia al calendario vacunal. Presentación clínica y gravedad La forma de presentación clínica de la EISP varió en función de la edad de los pacientes. Al igual que en otros estudios12, 40, la neumonía fue la manifestación más frecuente a nivel general, tanto en el periodo previo, como en el periodo posterior a la introducción de la VNC13. Aunque la prevalencia más elevada se observó en la población adulta (adultos 80% vs edad pediátrica 48%). En cuanto a la población pediátrica, se redujo el número de casos de EISP registrados en un 75%, lo cual refuerza la importancia del calendario vacunal infantil, pero por otra parte este reducido número de casos en el periodo post-vacuna (12), podría en cierto modo sesgar algunos de los datos obtenidos. En este grupo de edad en relación a la meningitis, se produjo un descenso en la prevalencia de casos (16% vs 8%, p = 0,670). Todos los aislamientos del periodo pre-vacuna estaban incluidos en la VNC13 (3, 6B, 19A, 19F), en cambio los casos de meningitis posteriores a la introducción de la vacuna fueron causados por el serotipo 15A, un serotipo no vacunal, lo cual es corroborado por otros estudios14. Este serotipo no está incluido en ninguna de las vacunas existentes en el momento y debido a la importante clínica que causa, debería ser incluido en vacunas posteriores. En el periodo post-vacuna, la neumonía fue disminuyendo su incidencia en la población pediátrica, siendo sustituida por la bacteriemia primaria como la primera manifestación clínica, en el grupo de edad de 3 a 14 años. Este aumento de la bacteriemia primaria se podría explicar por un mayor número de cultivos y mayor número de serotipos aislados. Por otro lado, podría explicarse por los serotipos presentes en este rango de edad, todos ellos no VNC13 (8, 12F, 22F, 23B, 29); este dato corrobora lo hallado en un estudio previo realizado por Pérez-Rodríguez MT12, en el cual el porcentaje de serotipos VNC13 identificados en los pacientes con bacteriemia primaria fue bajo, lo que hace suponer que esta vacuna podría no ser eficaz para disminuir la incidencia de esta forma grave de EISP. Otro dato interesante es el descenso de los casos de empiema en el periodo post-VNC13 hasta la ausencia de los mismos (13% vs 0%, p = 0,330), lo cual puede deberse a la implementación de la VNC13, ya que los casos recogidos en nuestro estudio pertenecientes al periodo pre-vacuna, estaban todos causados por serotipos VNC13 (1, 7F, 9V, 14, 19A). Sara Vilarroel Comesaña 40 En los adultos, como se indicó previamente, la neumonía sigue siendo la manifestación clínica más prevalente, llegando a aumentar ligeramente (79% vs 80%, p = 0, 787), siendo causados por serotipos vacunales y no vacunales. Esto sumado al aumento de los casos de EISP en >65 años nos hace incidir, una vez más, en la importancia de la vacunación sistemática en la población adulta. La bacteriemia primaria aumentó en la población adulta, al igual que se registró en la población infantil, aunque no de forma tan acusada (10% vs 21%, p = 0,004), siendo causada esta manifestación clínica, principalmente, por serotipos no vacunales (8, 33F y 35F). En cuanto a las manifestaciones clínicas atípicas, predominaron en la población adulta, principalmente en los mayores de 65 años. Al igual que en otro estudios17, 41, la presentación clínica más común fue la infección osteoarticular (6 pacientes, 17,64%), compartiendo el primer puesto con la enfermedad gastrointestinal: 3 casos de PBE, 2 de colangitis y 1 peritonitis en un paciente de diálisis (6 pacientes, 17,64%). En cuanto al riesgo de ingreso en UCI, se ha producido un cambio tras la implantación de la VNC13. Así, en la población incluida en el período pre-vacuna, no se observó diferencia entre los pacientes pediátricos y los adultos, lo cual podría estar relacionado con el elevado porcentaje de pacientes pediátricos con meningitis (el 100% de los pacientes pediátricos con meningitis ingresó en la UCI), lo cual reafirma lo obtenido en estudios previos12. En el periodo post-vacuna, se produjo un descenso de los ingresos en UCI en la población global, aumentando el riesgo de ingreso en esta unidad en relación a un aumento de la edad de los pacientes, lo cual concuerda con los datos obtenidos por otros autores42. Este hecho, difiere con el aumento de pacientes con sepsis (32%) y fallecimiento (30%) presentes en la población actual, frente a la práctica ausencia de los mismos factores en la población pre-vacuna (datos posiblemente sesgados por la elevada cifra de datos desconocidos en esta población concreta). Mortalidad Tras la implantación de la VNC13 no se observó modificación en la mortalidad de los pacientes con EISP. Al igual que en otros trabajos43, la mortalidad fue significativamente superior en los pacientes adultos, siendo más elevada en los pacientes mayores de 65 años. En otros trabajos, las comorbilidades, la bacteriemia primaria y la meningitis se asociaron también con una mayor mortalidad44. El aumento de la edad de los pacientes (incluido un menor número de casos pediátricos) y la mayor tasa de comorbilidad, pueden ser los dos pilares fundamentales que expliquen la ausencia de mejoría en la tasa de mortalidad, lo cual se corrobora con los datos obtenidos en el estudio, puesto que los pacientes que presentaban un índice de Charlson >3 doblaban la mortalidad frente al resto de los pacientes (11% vs 21%, p = 0,013). DISCUSIÓN 41 Los resultados obtenidos concuerdan en este trabajo concuerdan con los obtenidos por Gutiérrez Rodríguez et al.43 en los que la bacteriemia primaria es la presentación clínica con mayor mortalidad, a pesar de no ser estadísticamente significativa. Esto contrasta con la meningitis, la cual se relacionó con un descenso relativo de la mortalidad, lo cual puede estar sesgado debido al bajo número de casos presentes. Se produjo un notable descenso de ingresos en UCI en el periodo post-vacuna en la población global, pero aquellos pacientes en UCI no presentaron un mayor índice de mortalidad que los no ingresados en esta estancia (16% vs 14%, p = 0,857), lo cual podría ser debido al elevado número de datos desconocidos en el periodo pre-VNC-13. Este descenso en los ingresos en UCI se acompañó de un aumento de la edad media en los pacientes y mayor carga de comorbilidades. Por último, los casos de EISP producidos por serotipos presentes en la vacuna VNC13, y los provocados por serotipos no sensibles a penicilina se relacionan con un ligero aumento de la mortalidad, siendo en ningún caso significativa (13% vs 16%, p = 0,590) y (15% vs 16%, p = 0,840), respectivamente. Cambio en los serotipos La prevalencia de casos de EISP producida por los serotipos vacunales disminuyó significativamente en todos los grupos de edad8. Esto, coincide con lo observado en un estudio realizado en Cataluña45. Cabe destacar una reducción drástica de los serotipos vacunales en la población pediátrica tras la implantación de la vacuna VNC13, objetivándose un sólo caso en el grupo 3-14 años. En cuanto a la población adulta se observaron 41 casos (22%) de EISP causadas por serotipos no vacunales, predominantemente los serotipos 3 y 8. Cabe destacar, que solo uno de los pacientes había sido vacunado previamente. Se objetivó, además, un notable aumento de los casos causados por serotipos no vacunales (11% vs 48%), lo cual sostiene lo obtenido en otros estudios17, 26. En este estudio, también se registro una disminución del serotipo 8, a diferencia del aumento observado en el presente estudio. En cuanto a la población adulta, si bien es cierto que los casos debidos a serotipos VNC13 se han reducido notablemente a favor del aumento de serotipos no VNC13, aún hay un número importante de casos producidos por serotipos VNC13, lo cual, una vez más, reafirma la necesidad de la vacunación sistemática en la población adulta30. Así, en este trabajo, en el grupo pre-vacuna hemos obtenido los siguientes datos: en los pacientes menores de 2 años existe un predominio de los serotipos 14, 19A y 19 F, lo cual apoya los resultados obtenidos en estudios previos12; en los pacientes entre 3-14 años el serotipo 1 y el 9V; en los adultos de 15 a 64 años existe un predominio de los serotipos, 3, 14, 9V y 19A; y por último, en los mayores de 65 años destaca el serotipo 3. Sara Villarroel Comesaña 48 46. Muñoz-Almagro C, Jordan I, Gene A, Latorre C, Garcia-Garcia JJ, Pallares R. Emergence of Invasive Pneumococcal Disease Caused by Nonvaccine Serotypes in the Era of 7-Valent Conjugate Vaccine. Clin Infect Dis. 2008 Jan 15;46(2):174–82.