Anticorpos conxugados, a bala máxica contra o cancro: actuación no cancro de mama. Revisión sistemática

1 T aballo de in de g ao An ico pos conxugados, a bala máxica con a o canc o: ac uación no canc o de mama. Re isión sis emá ica. An icue pos conjugados, la bala mágica con a el cánce : ac uación en cánce de mama. Re isión sis emá ica. An ibody- d ug conjuga es, he magic bulle agains cance : ole in b eas cance . Sys ema ic e iew. Au o a: Ana Cid Laso. Ti o : D . Ra ael Va ela Pon e. Co i o : D . Jesús Ga cía Ma a. Co i o a: D a. Ana Guedella López Depa amen o: Depa amen o de Radiología y Medicina Física. (SEPTIEMBRE 2024) T aballo de Fin de G ao p esen ado na Facul ade de Medicina e Odon oloxía da Uni e sidade de San iago de Compos ela pa a a ob ención do G ao en Medicina. 2 3 AGRADECIMIENTOS. Me gus a ía ag adece especialmen e a mis co u o es el doc o Jesús Ga cía Ma a y la doc o a Ana Guedella López po sal a me en un momen o c í ico y enseña me lo que signi ica se buen médico an o a ni el p o esional como pe sonal. Sin su ayuda, apoyo e implicación es os meses es a e isión sis emá ica no se ía posible. 4 5 RESUMEN. In oducción: El cánce de mama es una de las neoplasias más p e alen es a ni el mundial, siendo el umo más diagnos icado en muje es en nues o medio, ep esen ando la p ime a causa de mue e po cánce en muje es en países desa ollados. Es os umo es son muy he e ogéneos desde el pun o de is a biológico, la clasi icación molecula , basada en la sob eexp esión de moléculas en la supe icie de las células umo ales, ha e olucionado el a amien o de es a en e medad g acias al desa ollo de nue os á macos di igidos a es as moléculas. En es a e isión nos cen amos en el papel que juegan los an icue pos conjugados, es os á macos es án o mados po un an icue po monoclonal capaz de econoce de mane a especí ica las moléculas sob eexp esadas en la supe icie umo al; es e se encuen a unido median e un enlace es able, escindible o no, a una sus ancia con capacidad ci o óxica, que al llega a las células diana p oduce su mue e y las de las células ecinas en el mic oambien e umo al. Los an icue pos conjugados han mejo ado el p onós ico de muje es con neoplasias que an e io men e enían opciones de a amien o muy limi adas con las e apias adicionales, mejo ando la supe i encia y disminuyendo la oxicidad lo que ha hecho que se es ablezcan como una de las p incipales líneas de a amien o en el cánce de mama. Obje i os: El obje i o de es a e isión sis emá ica es analiza el papel de los an icue pos conjugados en el a amien o del cánce de mama an o localizado como me as ásico, analizando los esul ados de los es udios de ase III publicados. Ma e ial y mé odos: se ha ealizado una e isión sis emá ica de la li e a u a médica a a és de una búsqueda bibliog á ica sis emá ica ealizada en las pla a o mas Pubmed y Google schola incluyendo las palab as cla e “an ibody- d ug conjuga es and b eas cance ”, “ as uzumab em ansina and b eas cance ”, as uzumab de ux ecan and b eas cance ” y “saci uzumab go i ecan and b eas cance ”. Se analiza on es udios en ase III pa a es a e isión. Resul ados: se han analizado los a ículos de o ma sis emá ica basándonos en los siguien es c i e ios: ipo de es udio, obje i os, c i e ios de inclusión y exclusión, b azos de es udio, esul ados y conclusión. Conclusiones: los an icue pos conjugados han e olucionado el a amien o del cánce de mama en los di e en es sub ipos biológicos. T as uzumab em ansina, as uzumab de ux ecan y saci uzumab go i ecan mejo an de mane a signi ica i a la supe i encia global y lib e de p og esión an o en es adios iniciales como en en e medad me as ásica. Palab as cla e: Cánce de mama. An icue pos conjugados. T as uzumab em ansina. T as uzumab de ux ecan. Saci uzumab go i ecan. 6 RESUMO. In odución: O canc o de mama é unha das neoplasias máis p e alen es a ni el mundial, sendo uns dos umo es máis diagnos icados nas mulle es no noso medio, ep esen ando a p imei a causa de mo e po canc o en mulle es en países desen ol os. Es es umo es son moi he e oxeneos desde o pun o de is a biolóxico, a clasi icación molecula , basada na sob eexp esiónde moléculas na supe icie da célula umo al, e olucionou o a amen o des a en e midade g acias ó desen ol emen o de no os á macos di ixidos con a esas moléculas. Nes a e isión cen ámonos no papel que xogan os an ico pos conxugados, es os á macos es án o mados po un an ico po monoclonal capaz de ecoñece de o ma especí ica as moléculas sob eexp esadas na supe icie umo al; es e encon ase unido median e un enlace es able, escindible ou non, a unha sus ancia con capacidade ci o óxica, que ó chega as células diana p oduce a súa mo e e a das células eciñas no mic oambien e umo al. Os an ico pos conxugados mello a on o p ognós ico das mulle es con neoplasias que an e io men e iñan opcións de a amien o moi limi adas cas e apias adicionais, mello ando a supe i encia e disminuíndo a oxicidade, o que ixo que se es ablece an como unha das p incipais liñas de a amen o no canc o de mama. Obxec i o: O obxec i o des a e isión sis emá ica é analiza o papel dos an ico pos conxugados no a amen o do canc o de mama an o localizado como me as ásico, analizando os esul ados dos es udos de ase III publicados. Ma e ial e mé odos: Realizouse unha e isión sis emá ica da li e a u a médica a a és dunha búsqueda bibliog á ica sis emá ica ealizada nas pla a o mas Pubmed e Google schola incluíndo as palab as cla e” “an ibody- d ug conjuga es and b eas cance ”, “ as uzumab em ansina and b eas cance ”, as uzumab de ux ecan and b eas cance ” e “saci uzumab go i ecan and b eas cance ”. Analizá onse os es udos de ase III. Resul ados: Analizá onse os a igos de o ma sis emá ica baseándonos nos seguin es c i e ios: ipo de es udo,obxec i os, c i e ios de inclusión e exclusión, b azos de es udo, esul ados e conclusións. Conclusións: Os an ico pos conxugados e oluciona on o a amen o do canc o de mama nos di e en es sub ipos biolóxicos. T as uzumab em ansina, as uzumab de ux ecan e saci uzumab go i ecan mello an de o ma signi ica i a a supe i encia global e lib e de p og esión an o en es adíos iniciais como en en e midade me as ásica. Palab as cla e: Canc o de mama. An ico pos conxugados. T as uzumab em ansina. as uzumab de ux ecan. Saci uzumab go i ecan. 7 SUMMARY. In oduc ion: B eas cance is one o he mos p e alen neoplasms wo ldwide, being he mos diagnosed umo in women in ou egion and ep esen ing he leading cause o cance dea h in women in de eloped coun ies. These umo s a e highly he e ogeneous om a biological pe spec i e, he molecula classi ica ion, based on he o e exp ession o molecules on he su ace o umo cells, has e olu ionized he ea men o his disease hanks o he de elopmen o new d ugs a ge ed a hese molecules. In his e iew, we ocus on he ole played by an ibody-d ug conjuga es, hese d ugs consis o a monoclonal an ibody capable o speci ically ecognizing he o e exp essed molecules on he umo su ace; i is a ached ia a s able o clea able link o a cy o oxic subs ance ha , upon eaching he a ge cells, induces hei dea h as well as he dea h o neighbo ing cells in he umo mic oen i onmen . An ibody-d ug conjuga es ha e imp o ed he p ognosis o women wi h neoplasms ha p e iously had e y limi ed ea men op ions wi h adi ional he apies, imp o ing su i al and educing oxici y, es ablishing hem as one o he main lines o ea men in b eas cance . Objec i es: The objec i e o his sys ema ic e iew is o analyze he ole o an ibody- d ug conjuga es in he ea men o bo h localized and me as a ic b eas cance , by examining he esul s o published phase III s udies. Ma e ial and Me hods: A sys ema ic e iew o he medical li e a u e was conduc ed h ough a sys ema ic bibliog aphic sea ch on he PubMed and Google Schola pla o ms, including he keywo ds "an ibody-d ug conjuga es and b eas cance ," " as uzumab em ansine and b eas cance ," " as uzumab de ux ecan and b eas cance ," and "saci uzumab go i ecan and b eas cance ." Phase III s udies we e analyzed o his e iew. Resul s: The a icles we e sys ema ically analyzed based on he ollowing c i e ia: s udy ype, objec i es, inclusion and exclusion c i e ia, s udy a ms, esul s, and conclusions. Conclusions: An ibodies- d ug conjuga es ha e e olu ionized he ea men o b eas cance ac oss di e en biological sub ipe. T as uzumab em ansine, as uzumab de ux ecan, and saci uzumab go i ecan signi ican ly imp o e o e all and p og ession- ee su i al in bo h ea ly and me as a ic disease s ages. Keywo ds: B eas cance . An ibody-d ug conjuga es. T as uzumab em ansine. T as uzumab de ux ecan. Saci uzumab go i ecan. 8 ÍNDICE 1. In oducción ……………………………………………………………………. 10 1.1. Epidemiología. 1.2. Fac o es de iesgo. 1.3. Gené ica. 1.4. Diagnós ico. 1.5. Clasi icación molecula . 1.5.1. Luminal. 1.5.2. HER2. 1.5.3. T iple nega i o. 1.6. Es adi icación. 1.6.1. Ca ego ía T. 1.6.2. Ca ego ía N. 1.6.3. Ca ego ía M. 1.6.4. Es adío umo al. 1.7. T a amien o. 1.8. P onós ico. 2. An icue pos conjugados…………………………………………………………19 2.1 Bala mágica y an icue po conjugado: concep o. 2.2 Es uc u a del conjugado á maco an icue po (ADC). 2.2.1. An icue po monoclonal. 2.2.2. Ca ga ú il. 2.2.3. Enlace. 2.3 Mecanismo de acción. 2.4 Toxicidad. 2.5 Pasado, p esen e y u u o. 2.6 Uso en cánce de mama. 3. Obje i os…………………………………………………………………………25 4. Ma e ial y mé odos. ………………………………………………………………25 5. Resul ados. ……………………………………………………………………….26 5.1 T-DM 1 en cánce de mama a anzado. 5.2.T-DM 1 en cánce de mama p ecoz. 5.3. T as uzumab de ux ecan en cánce de mama a anzado HER2+. 5.4T as uzumab de ux ecan en cánce de mama a anzado HER2 low. 5.5. Saci uzumab go i ecan en cánce de mama me as ásico iple nega i o. 5.6- Saci uzumab go i ecan en cánce de mama me as ásico luminal. 6. Discusión. ………………………………………………………………………...46 7. Conclusiones……………………………………………………………………….49 8. Re e encias bibliog á icas. ………………………………………………………...50 9 ABREVIATURAS. • TSH: e apia ho monal sus i u i a. • SNP: polimo ismo de un solo nucleó ido. • BAG: punción aspi ación con aguja g uesa. • IHC: inmunohis oquímica. • ISH: hib idación in si u. • HER2: ecep o 2 del ac o de c ecimien o epidé mico humano. • HR: ecep o es ho monales. • CK: ci oque a inas. • EGFR1: ecep o del ac o de c ecimien o epidé mico humano ipo 1. • AJCC: Ame ican Join Commi ee on Cance . • SERM: modulado es selec i os de los ecep o es de es ógenos. • ADC: An icue po conjugado. • FDA: Food and D ug Adminis a ion. • mAb: an icue po monoclonal. • Fabs: agmen os de unión al an ígeno. • Fc: agmen o cons an e del an icue po. • PBDs: pi olobenzodiazepinas. • DAR: elación á maco an icue po. • T-DM1: T as uzumab em ansina. • T-DXd: T as uzumab de ux ecan. • SG: supe i encia global. • SLP: supe i encia lib e de p og esión. • RECIST: C i e ios de E aluación de Respues a en Tumo es Sólidos. • NCI CTCAE: C i e ios Comunes de Te minología pa a E en os Ad e sos del Ins i u o Nacional del Cánce . • SNC: sis ema ne ioso cen al. • NYHA: New Yo k Hea Asocia ion. • STEEP: S anda d De ini ions o E icacy Endpoin s. • NEJM: New England Jou nal o Medicine. • JCO: Jou nal o Clinical Oncology. 16 de los ecep o es de es ógeno, p oges e ona y HER2 y el g ado de di e enciación (G). (12) 1.6.1. Ca ego ía T. Consis e en el análisis del amaño, la localización y la diseminación del umo p ima io a la piel o a la pa ed o ácica debajo del seno. Según es o se le asigna un núme o de 0 a 4, asociando núme os más ele ados con una mayo a ec ación local: • TX: no hay in o mación o no ue posible analiza el umo p ima io. • T0: no hay e idencia de umo p ima io. • Tis: ca cinoma in si u (DCIS, o en e medad de Page del seno sin masas umo ales asociadas). • T1: umo p ima io meno o igual a 2 cm de ancho. • T2: umo p ima io mide en e 2-5 cm de ancho. • T3: umo p ima io de más de 5 cm de ancho. • T4: umo de cualquie amaño que a ec a a la pa ed o piel del ó ax o es un ca cinoma in lama o io. (12) 1.6.2. Ca ego ía N. Valo a la a ec ación de los ganglios lin á icos ce canos al umo basándose en su aspec o al examina los en el mic oscopio y cuan os es án a ec ados. Según es o se le asigna un núme o de 0 a 3: • NX: no hay in o mación sob e los ganglios o no ue posible analiza los. • N0: los ganglios egionales es án lib es de en e medad. • N1: la diseminación del umo p ima io a ec a de 1 a 3 ganglios axila es ipsila e ales y/o a ec an a los mama ios in e nos. • N2: a ec a de 4 a 9 ganglios axila es o ha ag andado los mama ios in e nos. • N3: a ec a a 10 o más ganglios axila es; a ec a a ganglios in acla icula es, sup acla icula es; a ec a a un ganglio lin á ico axila y ha ag andado los mama ios in e nos; a ec a a 4 o más axila es y se encuen a en pequeñas can idades en los mama ios in e nos. (12) 1.6.3. Ca ego ía M. Valo a la p esencia o no de me ás asis a dis ancia del umo p ima io. La clasi icación cons a de dos ca ego ías numé icas, 0 o 1: • MX: no se puede e alua la diseminación a dis ancia. • M0: no hay p opagación a dis ancia en las p uebas de imagen o en el examen ísico. • M1: el cánce se p opagó a ó ganos dis an es (hueso, pulmón, ce eb o o hígado) según las p uebas de imagen, examen ísico y/o biopsia. (12) 17 1.6.4. Es adío umo al. La clasi icación del cánce de mama en di e en es es adíos nos ayuda a de e mina la g a edad y el p onós ico del cánce de mama, así como a ealiza la plani icación del mejo en oque e apéu ico pa a cada pacien e. (12) Tabla 2: Es adíos umo ales en cánce de mama. Guía ESMO pa a la p ác ica clínica, diagnós ico, a amien o y seguimien o de cánce de mama en e apas emp anas. (13) 1.7. T a amien o. El manejo del cánce de mama equie e de una e aluación indi idualizada y mul idisciplina ia de cada caso. Según el es adío de la en e medad y las ca ac e ís icas molecula es del umo nos podemos plan ea la necesidad de un a amien o loco egional y/o e apia sis émica. El abo daje qui ú gico del umo p ima io es la e apia de elección en pacien es con en e medad local esecable. Es a ap oximación cuen a con dos modalidades que a ienden al es adiaje del umo y a las necesidades de la pacien e, bien median e la 18 ealización de umo ec omía o mas ec omía, acompañadas de la ex i pación del ganglio cen inela o lin adenec omía en casos seleccionados. En las pacien es en las que se ealiza umo ec omía es á indicada la adio e apia pos e io con el in de disminui el iesgo de ecu encia y aumen a la supe i encia de las pacien es. (5) Además, en ocasiones es á indicada la asociación de a amien o sis émico adyu an e con quimio e apia en pacien es seleccionadas de al o iesgo, de e minado po el amaño umo al, la a ec ación adenopá ica, el g ado de di e enciación y el po cen aje de Ki-67 en e o os. (5) Po o o lado, la e apía ho monal basada en el bloqueo de la acción ho monal de la que depende el c ecimien o del umo es á indicada en los casos en los que el cánce de mama p esen e ecep o es ho monales de es ógenos o p oges e ona posi i os. Den o de es a amilia exis en a ios ipos de á macos, pe o los más u ilizados son los modulado es selec i os de los ecep o es de es ógenos (SERM), y los inhibido es de la a oma asa (le ozol, anas ozol y exemes ano), que basan su mecanismo de acción en la inhibición de la sín esis de es ógenos en ejidos pe i é icos. Los SERM son el a amien o ho monal de elección en muje es p emenopáusicas. En conc e o, el Tamoxi eno que disminuye el iesgo de nue os umo es en los casos de ca cinoma duc al in si u y educe el iesgo de ecidi a loco egional. En muje es pos menopáusicas se indica de o ma p e e en e la e apia con inhibdo es de la a oma asa po su mayo capacidad de educción de iesgo de ecu encia ya sea en mono e apia o combinados con amoxi eno, en compa ación con el a amien o solamen e con amoxi eno. (14) Po o o lado, en pacien es con en e medad a anzada en la que la opción cu a i a con ci ugía no es posible, la inalidad del a amien o busca c oni ica la en e medad man eniendo una adecuada calidad de ida, empleando pa a ello la e apia sis émica con quimio e apia, e apia di igida e inmuno e apia, según las ca ac e ís icas de cada pacien e. La e apia di igida se basa en el empleo de moléculas en e a dianas especí icas del umo que median e una mayo selección buscan aumen a la e icacia del a amien o educiendo los e ec os ad e sos secunda ios al mismo. Den o de es a modalidad de a amien o se encuen an los an icue pos monoclonales como el as uzumab, los á macos conjugados, los inhibido es de las ciclinas dependien es de quinasas, los inhibido es de la ía PI3K y los inhibido es mTOR. (5) 1.8. P onós ico. El cánce de mama sigue siendo la p ime a causa de mue e po cánce en muje es a ni el mundial con casi 700 000 mue es en 2020 y unas 7.000 de unciones en España en 2022, la mayo ía en muje es de más de 75 años. (2) 19 Según da os de la Ame ican Cance Socie y, la espe anza de ida global a los 5 años es del 82,8%. En pacien es con en e medad localizada la espe anza de ida a cinco años supe a el 99% en en e medad localizada, desciende has a un 86,3% cuando exis e a ec ación gangliona egional y alcanza ci as del 31% cuando exis e diseminación a dis ancia, poniendo de mani ies o la impo ancia del es adiaje en cuan o a p onós ico. (15) 2. ANTICUERPOS CONJUGADOS. 2.1. Bala mágica y an icue po conjugado: concep o. A p incipios del siglo XX Paul Eh lich p opone po p ime a ez el concep o de bala mágica, que se basaba en el uso de agen es di igidos que ac uasen de mane a selec i a sob e dianas especí icas p esen es en cie os pa ógenos sin daña a las células sanas del o ganismo con el in de e i a los e ec os ad e sos asociados. Es e concep o es á es echamen e ligado a los an icue pos conjugados, un ipo de e apia di igida u ilizada en el a amien o del cánce y o as en e medades que se une de o ma selec i a a epí opos p esen es en las células umo ales y a los cuales a unido una molécula ci o óxica. T as a ios años de desa ollo, no ue has a los años ochen a cuando se ealiza el p ime ensayo clínico humano con an icue pos conjugados a un á maco (ADC) con un á maco conjugado a la indesina pe o con esul ados poco alen ado es que e asa on la inco po ación de es as moléculas has a el año 2000, cuando se ap ueba en p ime ADC po la Food and D ug Adminis a ion (FDA), el gem uzumab ozogamicina, pa a el a amien o de la leucemia mieloide aguda CD33 posi i o, ab iendo el camino pa a el es o de moléculas an o en neoplasias hema ológicas como en neoplasias de ó gano sólido. (16) 2.2. Es uc u a del conjugado á maco an icue po (ADC). 2.2.1. An icue po monoclonal. El an icue po monoclonal (mAb) es una molécula que econoce de una o ma al amen e selec i a un an ígeno p esen e en las células umo ales. Es á compues o po dos agmen os de unión al an ígeno (Fabs) que se enca gan del econocimien o del epí opo p esen e en dicho an ígeno y de un agmen o cons an e (Fc) que se enca ga de la ac i ación de las células e ec o as inmunes. (17) De o ma ideal los an ígenos econocidos po el an icue po debe ían exp esa se de o ma abundan e y homogénea en la supe icie de las células umo ales, con una exp esión baja o nula en células sanas y con una a inidad ele ada po el an icue po monoclonal. Así mismo, se buscan an icue pos con una ida media la ga e inmunogenicidad y eac i idad bajas. En la ac ualidad los an icue pos que mejo se adap an a es as ca ac e ís icas son las IgG1, conocidos po su al a capacidad pa a ac i a 20 el sis ema inmune, su la ga ida media, su bajo peso molecula y su amplia dis ibución an o den o como ue a de los asos sanguíneos. (18) 2.2.2. Ca ga ú il. La ca ga ú il es el mediado del e ec o an i umo al de al a po encia. Se a a de una sus ancia ac i a, ípicamen e un á maco quimio e apéu ico, esponsable del e ec o ci o óxico con a la célula diana (19). A pesa de la a iabilidad de moléculas empleadas en es e con ex o, dis inguimos dos amilias de á macos p incipales, los agen es di igidos a los mic o úbulos y los agen es que dañan el ADN. Los agen es di igidos con a los mic o úbulos basan su acción en la de ección del ciclo celula a ni el de la ase G2/M median e la inhibición de la o mación de los husos mi ó icos du an e la seg egación c omosómica, causando la apop osis pos e io de la célula. Algunos de los agen es más conocidos de es a amilia son las mi os a inas (DM1, DM4) y las au is a inas (MMAE, MMAF). Po o o lado, los agen es que dañan al ADN causan la de ención del ciclo celula median e la alquilación, escisión, e iculación o in e calación con los su cos de la doble hélice, lo que les con ie e una mayo ci o oxicidad. Den o de es a amilia encon amos á macos como las calicheamicinas, las douca micinas y pi olobenzodiazepinas (PBDs) en e o os. Sin emba go, o as al e na i as como los inhibido es de la ARN polime asa y los inhibido es de los espliceosomas ambién ienen su papel en es e con ex o. Además, nume osas al e na i as es án siendo es adas con el in de encon a moléculas más po en es an e dianas más selec i as. Po úl imo, es impo an e des aca el concep o de la elación á maco-an icue po (DAR), que nos habla ace ca del núme o de moléculas de ca ga ú il conjugadas a cada an icue po monoclonal y que se elaciona de o ma di ec a con la po encia del á maco conjugado. (17) 2.2.3. Enlace. Los enlaces son las conexiones que se enca gan de la unión del agen e ci o óxico al an icue po monoclonal du an e su anspo e po el o ganismo que p esen an mecanismos especí icos de escisión en el si io diana pa a e i a los e ec os ad e sos asociados a la libe ación del á maco ue a del obje i o. Los enlaces son ac o es in luyen es signi ica i os de la a macociné ica y a macodinámica de la molécula, condicionando an o la e icacia como la segu idad del a amien o (18). Se pueden clasi ica en escindibles y no escindibles. Los enlaces escindibles son los más ecuen es y se ca ac e izan po la capacidad de sepa a se an o en la célula diana como en el mic oambien e umo al as la exposición a enzimas, o oi adiación o componen es químicos ales como el glu a ión p esen e en células cance osas o los alo es de pH ácido ca ac e ís icos de los lisosomas. Una de sus 21 en ajas es la g an e sa ilidad que p esen an y una mayo capacidad de p oduci e ec o bys ande . Po o o lado, los enlaces no escindibles dependen de la deg adación lisosomal median e p o easas pa a la libe ación de la ca ga ú il. Es a ca ac e ís ica les con ie e una mayo es abilidad en el plasma y mayo segu idad, con meno oxicidad asociada pe o ambién con una meno capacidad de p oduci e ec o bys ande (18). Figu a1: Es uc u a an icue pos conjugados. An icue pos conjugados con a el cánce . C. Chau e al,(17) 2.3. Mecanismo de acción. La adminis ación in a enosa del á maco e i a su exposición al ambien e ácido del ubo gas oin es inal con el in de educi la libe ación de la ca ga ú il de aquellos an icue pos que posean un enlace escindible químico. De o ma habi ual, el ADC ci cula po el o en e sanguíneo has a que se p oduce la iden i icación del an ígeno exp esado en la supe icie umo al po pa e del an icue po monoclonal, uniéndose ambos de o ma especí ica. T as la in e acción an ígeno-an icue po se p oduce la in e nalización de la molécula y la pos e io libe ación de la ca ga ú il en el in e io celula as su escisión lisosomal. Además, en aquellos ADC en los que exis e un enlace escindible es a libe ación de la ca ga ú il puede ealiza se en el mic oambien e umo al, aumen ando así el e ec o bys ande (17,18). El e ec o bys ande se e ie e a la capacidad del ADC de a ec a no solo a las células umo ales que exp esan el an ígeno diana sino ambién a aquellas células ecinas que no exp esan ese ecep o . Es a acul ad pe mi e la eliminación de células umo ales he e ogéneas a expensas de una po encial mayo oxicidad en ejidos sanos. (18) 22 2.4. Toxicidad. La complejidad inhe en e en el desa ollo de ADCs adica en la búsqueda de una al a especi icidad hacia las células diana y una baja oxicidad sis émica. Sin emba go, es a me a es di ícil de alcanza en la p ác ica clínica habi ual, po lo que los conjugados a menudo mues an e ec os ad e sos que limi an su en ana e apéu ica. Es impo an e comp ende que las oxicidades pueden de i a se de cualquie a de los es componen es del an icue po conjugado, aunque el p incipal de e minan e suele se el á maco ci o óxico. Aquellos ejidos no males que ienen una mayo asa de di isión ales como las células de la mucosa diges i a, los olículos pilosos y las células mieloides suelen se los más a ec ados. (20) Es as oxicidades a ia án, po an o, dependiendo del ipo de ca ga ú il asociada. La mayo ía de los ADC p esen an oxicidad hema ológica en o ma de neu openia y omboci openia, pe o algunos de ellos p esen an oxicidades especí icas, como la neu opa ía pe i é ica secunda ia al a amien o con MMAE o la oxicidad ocula secunda ia al a amien o con MMAF y DM4, en e o os. Además, la oxicidad pulmona se ha desc i o en nume osos ensayos clínicos como uno de los e ec os ad e sos clínicamen e más ele an es. (20) 2.5. Pasado, p esen e y u u o. Du an e los úl imos años nume osas moléculas han demos ado su papel en el a amien o de neoplasias de ó gano sólido. En es a e isión epasa emos el papel de los an icue pos conjugados en el a amien o del cánce de mama localizado y a anzado. Sin emba go, es os á macos ambién son una ealidad en la p ác ica clínica habi ual en o as neoplasias como el cánce u o elial. Además, exis en nume osos ensayos clínicos ase III en ma cha con esul ados p ome edo es en neoplasias gás icas y pulmona es. (21) 2.6. Uso en cánce de mama. El p ime ADC ap obado pa a el a amien o de un umo sólido ue el as uzumab em ansina (T-DM1) en 2013, indicado pa a el cánce de mama me as ásico HER2+. El ecep o 2 del ac o de c ecimien o epidé mico humano es una glicop o eína ansmemb ana que, cuando es á sob eexp esada, p omue e el c ecimien o y la p oli e ación descon olada de las células umo ales a a és de la ac i ación de ías de señalización p o ooncogénicas. La sob eexp esión de es e ecep o con ie e a los pacien es un eno ipo de mayo ag esi idad y peo p onós ico. (10) El T-DM1 combina el an icue po monoclonal as uzumab, que se di ige especí icamen e a HER2, con el agen e ci o óxico DM1, un an imi ó ico inhibido de los mic o úbulos. Es án unidos median e un enlace no escindible de ioé e con una DAR de 3.5:1. La unión especí ica del á maco a la molécula HER2 y su pos e io in e nalización en la célula p oducen la de ención del ciclo celula y la consiguien e apop osis de la célula diana, esul ando en una acción al amen e e icaz y menos óxica que los esquemas de quimio e apia con encionales. (17) 23 Figu a 2: Es uc u a de TDM-1. Mecanismos de esis encia de as uzumab em ansina (T- DM1) en cánce de mama HER2+. H. Ba ke e al, BJC. (22) O o de los á macos que ha demos ado un papel en el a amien o del cánce de mama es el as uzumab de ux ecan (T-DXd), que compa e diana e apéu ica con el T- DM1 pues o que ambién es á o mado po el an icue po monoclonal as uzumab. Sin emba go, en es e caso el an icue po se une median e un enlace escindible al de ux ecan, un inhibido de la opoisome asa I que eje ce su unción p o ocando el daño en el ADN, p o ocando pos e io men e la apop osis celula . En es e caso, el á maco p esen a una mayo p opo ción en el cocien e á maco-an icue po con una DAR de 8:1. Así mismo, la habilidad de escisión del enlace le con ie e la capacidad de p o oca un mayo e ec o bys ande , aumen ando así la ci o oxicidad de la molécula. (19) Figu a 3: Es uc u a T-DXd. T as uzumab de ux ecan p ime a ap obación. Susan J.Kean, Sp inge Na u e. (23) Po úl imo, ambién se han desa ollado á macos di igidos a o as dianas, como el saci uzumab go i ecan. Es e ADC es á o mado po un an icue po monoclonal an i TROP 2, una glicop o eína ansmemb ana enca gada de la ansducción de señales de calcio cuya sob eexp esión den o de las células umo ales es imula su c ecimien o y ag esi idad, al que se une un agen e ci o óxico, el SN-38, median e un enlace escindible. El SN-38 es un de i ado del i ino ecan, un inhibido de la opoisome asa I que ambién iene como obje i o el daño en el ADN. Es a molécula p esen a un ele ado DAR, con una elación an ígeno an icue po de 7.6:1. (24) 24 Figu a 4: es uc u a de saci uzumab go i ecan. Lau a M. e al, The Oncologis . (24) Es os agen es e apéu icos combinan la especi icidad de los an icue pos monoclonales con la po en e ac i idad ci o óxica de los agen es quimio e apéu icos, eme giendo, así como una inno ado a y e icaz opción en el a amien o del cánce de mama. A lo la go del p esen e abajo, e isa emos los ensayos clínicos que han conducido a la ap obación de es os a amien os como opciones e apéu icas en la p ác ica clínica habi ual. ADC ANTICUERPO CARGA ÚTIL DAR ENLACE T as uzumab- em ansina (TDM-1) T as uzumab De i ado de mi os a ina DAR: 3,5:1 No escindible T as uzumab- de ux ecan (T-DXd) T as uzumab De i ado de ex ecano DAR: 8:1 Escindible Saci uzumab go i ecan (SG) Saci uzumab SN-38 DAR: 7,6:1 Escindible Tabla 3: Ca ac e ís icas de an icue pos conjugados. 25 3. OBJETIVOS. El obje i o p incipal de es a e isión sis emá ica es analiza el papel de los an icue pos conjugados en el a amien o del cánce de mama, en di e en es escena ios clínicos o biológicos: • Valo a su impac o en la mejo ía de la supe i encia de las pacien es an o en en e medad localizada como en en e medad a anzada. • Re isa su apo ación en los di e en es sub ipos biológicos del cánce de mama. 32 pacien es a ados con as uzumab em ansina en compa ación con el a amien o de elección del médico (mediana de 22,7 meses [IC del 95%: 19,4-27,5] s 15,8 meses [13,5- 18,7]; cocien e de iesgos 0,68 [IC del 95%: 0,54-0,85]; p=0,0007). Figu a 8.(27) Figu a 8: cu as de SG en el es udio Th3 esa. I K op el al,Lance . (27) Con espec o a los e ec os ad e sos, den o de los de g ado es o mayo es des aca la neu openia que ue más habi ual en el g upo de a amien o de elección del médico que en el g upo de TDM-1 (10 [3%] s 29 [16%]). (27) Conclusión. En pacien es po ado as de cánce de mama a anzado que p og esa on a dos o más líneas de a amien o di igido con a HER2, el a amien o con as uzumab em ansina aumen ó de mane a signi ica i a an o la supe i encia lib e de p og esión como la supe i encia global en compa ación con el a amien o de elección del médico. (27) 5.2.-T-DM 1 en cánce de mama p ecoz. 5.2.1. Es udio KATHERINE: T as uzumab Em ansine o esidual in asi e HER2- posi i e b eas cance . (The New England Jou nal o Medicine 2018). Tipo de es udio. KATHERINE es un es udio de ase 3 alea o izado y abie o con un g upo de con ol o mado po as uzumab como e apia adyu an e. El es udio se lle ó a cabo en 1486 pacien es de 273 cen os de 28 países. (29) Obje i os. • El obje i o p incipal ue alo a la supe i encia lib e de en e medad in asi a de inida como ausencia de ecu encia de umo es de mama in asi os ipsila e ales, ecu encia de cánce de mama in asi o loco egional ipsila e al, cánce de mama in asi o con ala e al, ecu encia a dis ancia o mue e po cualquie causa. 33 • Los obje i os secunda ios ue on la alo ación de e en os de en e medad in asi a que ienen de e minados po las de iniciones es anda izadas pa a los pun os inales de e icacia (c i e ios STEEP) e incluyen el segundo cánce p ima io no de mama como un e en o de en e medad in asi a; la supe i encia lib e de en e medad (incluidos los umo es de mama no in asi os), la supe i encia lib e de ecu encia a dis ancia y la segu idad.(29) C i e ios de inclusión • Pacien es diagnos icadas de cánce de mama p ima io in asi o HER2 posi i o, no me as ásico, con i mado his ológicamen e (es adio umo al clínico T1 a T4, es adio gangliona N0 a N3 y es adío de me ás asis M0, excluyendo el es adío clínico T1aN0 o T1bN0) o que se de ec ase en e medad in asi a esidual en la pieza qui ú gica de la mama o de los ganglios lin á icos axila es después de comple a la quimio e apia neoadyu an e con axanos en combinación con as uzumab. • Los pacien es deben de habe comple ado al menos seis ciclos de quimio e apia p eope a o ia con encional compues a po nue e semanas de a amien o con axanos y nue e con as uzumab; se pe mi ie on a amien os con an aciclinas y agen es alquilan es de acue do con los es ánda es locales, así como los agen es adicionales di igidos a HER2. C i e ios de exclusión. • Fue on excluidas aquellas pe sonas con en e medad esidual mac oscópica después de mas ec omía o con má genes posi i os después de ci ugía conse ado a, así como aquellas en las que la en e medad p og esó du an e el a amien o con e apia neoadyu an e. • Pe sonas con insu iciencia ca díaca de clase II o mayo de NYHA o con an eceden es de FEVI< 40% con a amien o p e io. • Pe sonas a adas con an aciclinas cuya dosis supe a a el equi alen e a 240mg/m2 de doxo ubicina. (29) B azos de es udio. Los pacien es ue on andomizados en dos b azos de es udio con una a io de 1:1: • El g upo expe imen al ecibió a amien o adyu an e con TDM-1: 3.6mg/Kg in a enoso cada es semanas du an e 14 ciclos. A los pacien es de es e g upo que discon inua on el a amien o po la apa ición de e ec os óxicos se les pe mi ió educi la dosis, así como cambia de g upo y ecibi a amien o con as uzumab has a comple a el es udio. • El de con ol ue a ado con as uzumab adyu an e: 6mg/Kg in a enoso cada es semanas du an e 14 ciclos. La es a i icación se ealizó según el es adío clínico en el momen o de la p esen ación (cánce de mama inope able s. ope able), el es ado de los ecep o es 34 ho monales según la e aluación del labo a o io local ( ecep o es de es ógenos y/o p oges e ona posi i os s. ecep o es nega i os o desconocido), el ipo de e apia p eope a o ia di igida a HER2 ( as uzumab solo s as uzumab asociado a un agen e adicional di igido a HER2) y es ado pa ológico de los ganglios e aluados después de la e apia neoadyu an e (ganglios posi i os s. nega i os o no e aluados). A es os pacien es ambién se los a ó con adio e apia y e apia endoc ina siguiendo los es ánda es ins i ucionales y el p o ocolo del ensayo. (29) Resul ados. Se selecciona on 1486 pacien es, 743 ue on a ados con TDM-1 y 743 ue on a ados con as uzumab, el seguimien o de es os pacien es pe mi ió alo a que la supe i encia lib e de en e medad in asi a ue signi ica i amen e mayo en e los pacien es a ados con TDM-1 (cocien e de iesgo, 0,50; [IC] del 95%, 0,39 a 0,64; P <0,001). La en e medad in asi a o la mue e ocu ie on en 91 pacien es (12,2%) a ados con as uzumab em ansina y en 165 pacien es (22,2%) a ados con as uzumab solo. Figu a 9.(29) Figu a 9: cu as de SLP en el es udio Ka he ine. G. on Minckwi z, e al NEJM.(29) La ecu encia a dis ancia como p ime e en o de en e medad in asi a ocu ió en 78 pacien es que ecibie on T-DM1 (10,5%) y 118 pacien es que ecibie on as uzumab (15,9%), siendo el iesgo de ecu encia meno en el g upo de az uzumab em ansina que en el de az uzumab (índice de iesgo, 0,60; IC del 95%, 0,45 a 0,79). Figu a 10.(29) 35 Figu a10: cu as de SLEI en el s udio Ka he ine. G. on Minckwi z,e al NEJM. (29) Se no i ica on 98 mue es en o al, 42 en el g upo de pacien es a ados con TDMI- 1 y 56 en el g upo de pacien es a ados con as zumab, con espec o a la supe i encia gene al no se p oduje on los su icien es e en os como pa a pode lle a a cabo su análisis (cocien e de iesgo 0,70; IC del 95 %, 0,47 a 1,05). Figu a 11.(29) Figu a 11: cu as de SG en el es udio KATHERINE. G. on Minckwi z, e al NEJM. (29) Con espec o a la segu idad del a amien o los esul ados ue on simila es con el pe il de segu idad ya conocido de TDM-1 con más e en os ad e sos que en el g upo a ado con as uzumab solo.(29) Conclusión. En los pacien es con cánce de mama HER2 posi i o en es adíos emp anos con en e medad esidual in asi a después de comple a la e apia neoadyu an e, el a amien o con TDM-1 educe un 50% el iesgo de ecu encia de en e medad in asi a o mue e en compa ación con el a amien o con as uzumab solo. (29) 36 5.3. T as uzumab de ux ecan en cánce de mama a anzado HER2 posi i o. 5.3.1. Es udio DESTINY-B eas 03: T as uzumab De ux ecan e sus T as uzumab Em ansine o B eas Cance . (The New England Jou nal o Medicine 2022). Tipo de es udio. DESTINY-B eas 03 es un ensayo clínico en ase 3 amdomizado, abie o y con con ol ac i o con un g upo de con ol o mado po as uzumab em ansina. El es udio se lle ó a cabo en 524 pacien es de 169 cen os en 15 países. (30) Obje i os. • P incipal: supe i encia lib e de p og esión según lo de e minado po una e isión cen al independien e y ciega. • Los obje i os secunda ios son la supe i encia gene al, la espues a gene al obje i a y la segu idad.(30) C i e ios de inclusión. • Homb es y muje es de 18 años o más con cánce de mama HER2 posi i o, i esecable o me as ásico que p og esó du an e o después (seis meses pos e io es) del a amien o con as uzumab y un axano. • Pacien es con me ás asis ce eb ales clínicamen e es ables y p e iamen e a adas. C i e ios de exclusión. • Pacien es con me ás asis ce eb ales sin omá icas o que necesi a on a amien o. • Pe sonas p e iamen e a adas con ACD di igido con a HER2 incluyendo as uzumab em ansina pa a en e medad me as ásica. • Pe sonas con en e medad pulmona in e s icial no in ecciosa, a ada con co icoides o si sospecha de en e medad pulmona in e s icial que no se pudo desca a median e c ibado con p ueba de imagen. (30) B azos del es udio. Los pacien es ue on andomizados en dos b azos de a amien o con una a io de 1:1: • G upo expe imen al: as uzumab de ux ecam, 6,6mg/Kg in a enoso cada es semanas. • G upo de con ol: as uzumab em ansina, 5,4mg/kg in a enoso cada es semanas. La es a i icación se lle ó a cabo según el es ado de los ecep o es ho monales (posi i o s. nega i o), el a amien o p e io con pe uzumab y los an eceden es de en e medad isce al.(30) 37 Resul ados. De los 524 pacien es seleccionados 261 ue on asignados alea o iamen e a ecibi as uzumab de ux ecan y 263 pa a ecibi as uzumab em ansina. El seguimien o de los pacien es, con una mediana de du ación de 16,2 meses (0 a 32,7) con as uzumab de ux ecan y 15,3 meses (0 a 31,3) con as uzumab em ansina, pe mi ió alo a que el po cen aje de supe i encia lib e de p og esión a los 12 meses ue del 75,8% (in e alo de con ianza [IC] del 95%, 69,8 a 80,7) con as uzumab de ux ecan y del 34,1% (IC del 95%, 27,7 a 40,5) con as uzumab em ansina (cocien e de iesgo 0,28; IC del 95 %, 0,22 a 0,37; P <0,001). Figu a 12.(30) Figu a12: cu as de SLP en el es udio DESTINY BREAST03. J Co és e al, NEJM (30). Con espec o a la supe i encia gene al, el po cen aje de pacien es i os a los 12 meses ue del 94,1 % (IC del 95 %: 90,3 a 96,4) con as uzumab de ux ecan y del 85,9 % (IC del 95 %: 80,9 a 89,7) con as uzumab em ansina (cocien e de iesgo: 0,55; 95 % IC: 0,36 a 0,86; lími e de signi icancia p eespeci icado no alcanzado). Figu a 13. (30) Figu a13: cu as de SG en el es udio DESTINY BREAST03. J Co és e al, NEJM (30). Se p odujo una espues a gene al (comple a o pa cial) en el 79,7 % (IC del 95 %: 74,3 a 84,4) de los pacien es que ecibie on as uzumab de ux ecan y en el 34,2 % (IC 38 del 95 %: 28,5 a 40,3) de los que ecibie on as uzumab em ansina. Den o de la alo ación de la segu idad del a amien o, cen ándose en los e en os ad e sos de g ado 3 o mayo es des aca la neumoni is que a ec ó a 27 (10,5%) pacien es a ados con as uzumab de ux ecan mien as que solo a ec ó a 5 (1,9%) a ados con as uzumab em ansina. (30) Conclusiones. En e los pacien es con cánce de mama HER2 posi i o me as ásicos a ados p e iamen e con as uzumab y un axano, el iesgo de p og esión de la en e medad o mue e ue meno en los que ecibie on a amien o con a uzumab de ux ecan que los que ue on a ados con TDM-1. Con espec o a la segu idad des acan los casos de en e medad pulmona in e s icial y neumoni is en el g upo de pacien es a ados con as uzuman de ux ecan.(30) 5.4-T as uzumab de ux ecan en cánce de mama a anzado HER2 low. 5.4.1 Es udio DESTINY -B eas 04: T as uzumab De ux ecan in P e iously T ea ed HER2-Low Ad anced B eas Cance (The New England Jou nal o Medicine 2022). Tipo de es udio. DESTINY-B eas 04 es un es udio en ase 3, andomizado y abie o con un g upo de con ol a ado con quimio e apia a elección del in es igado . Se lle ó a cabo en 557 pacien es. (31) Obje i os. • P incipal: Supe i encia Lib e de P og esión (SLP) en pacien es con umo es posi i os pa a ecep o es ho monales. • Secunda ios: supe i encia lib e de p og esión en odos los pacien es, Supe i encia Global (SG) en los pacien es con ecep o es ho monales posi i os y la supe i encia global gene al en e odos los pacien es. C i e ios de inclusión. • Homb es y muje es de 18 años o más con cánce de mama i esecable o me as ásico, HER2 low que habían ecibido una o dos líneas de quimio e apia p e ia. • Aquellos con ecidi a de la en e medad du an e los seis meses pos e io es al a amien o con quimio e apia adyu an e. • Pacien es con umo es con ecep o es ho monales posi i os que hayan ecibido po lo menos una línea de e apia endoc ina. • Pacien es con me ás asis ce eb ales clínicamen e es ables. 39 C i e ios de exclusión. • Pe sonas con an eceden es de en e medad in e s icial pulmona no in ecciosa a ada con co icoides o sospecha de es a que no pudo con i ma se en el c ibado con p uebas de imagen. (31) B azos de es udio. Los pacien es ue on andomizados en dos b azos de es udio con una a io de 2:1: • G upo expe imen al: as uzumab de ux ecan, 5,4mg/Kg in a enoso cada es semanas. • G upo con ol: quimio e apia (capeci abina, e bulina, gemci anbina, pacli axel o nab-pacli axel) de acue do con las pau as de la Red Nacional In eg al del Cánce . La es a i icación se lle ó a cabo según el es ado de HER2 low (IHC1+ s. IHC2+ e ISH nega i o), el núme o de líneas p e ias de quimio e apia pa a en e medad me as ásica (una s. dos) y el es ado del ecep o ho monal (posi i o s. nega i o). (31) Resul ados. Se selecciona on 557 pacien es, 373 ue on asignados de mane a alea o ia pa a ecibi as uzumab de ux ecan de las cuales 331 (88,7%) p esen aban ecep o es ho monales posi i os y 184 pa a ecibi a amien o con quimio e apia de elección del in es igado , 163(88,6%) con ecep o es ho monales posi i os. La mediana de supe i encia lib e de p og esión (LPS) en el g upo de pacien es con ecep o es ho monales posi i os ue de 10,1 meses (IC del 95 %, 9,5 a 11,5) en el g upo de as uzumab de ux ecan y de 5,4 meses (IC del 95 %, 4,4 a 7,1) en el g upo de elección del médico (cocien e de iesgo 0,51; IC del 95 %, 0,40 a 0,64; P < 0,001). Figu a 14.(31) Figu a 14: cu as de SLP en pacien es con ecep o es ho monales posi i os, en el es udio DESTINY BREAST04. S Modi e al, NEJM (31). La supe i encia gene al ue de 23,9 meses en el g upo a ado con T-DXd con ecep o es ho monales posi i os y de 17,5 meses pa a los pacien es a ados con quimio e apia con ecep o es ho monales posi i os (cocien e de iesgo 0,64; P = 0,003). Figu a 15. (31) 40 Figu a 15: cu as de SG en pacien es con ecep o es ho monales posi i os en el es udio DESTINY BREAST04. S Modi e al, NEJM (31). La supe i encia lib e de p og esión en odos los pacien es ue de 9,9 meses en el g upo a ado con T-DXd mien as que en los a ados con quimio e apia ue de 5,1 meses (cocien e de iesgo, 0,50; P < 0,001). La supe i encia global en odos los pacien es ue de 23,4 meses en el g upo a ado con T-DXd y de 16,8 meses en el g upo a ado con quimio e apia (cocien e de iesgo 0,64; P = 0,001) Con espec o a los e ec os ad e sos des aca la en e medad pulmona in e s icial o la neumoni is que a ec ó al 12,1% de los pacien es a ados con as uzumab de ux ecan. (31) Conclusiones. El a amien o con as uzumab de ux ecan en pacien es con cánce de mama me as ásico HER2 low aumen ó de mane as signi ica i a an o la supe i encia lib e de p og esión como la supe i encia gene al en compa ación con el a amien o con quimio e apia elegida po el in es igado . (31) 5.5. Saci uzumab go i ecan en cánce de mama me as ásico iple nega i o. 5.5.1 Es udio ASCENT: Saci uzumab Go i ecan in Me as a ic T iple- Nega i e B eas Cance . (The New Englan Jou nal o Medicine 2021). Tipo de es udio. ASCENT es un ensayo en ase 3, andomizado, abie o y global con un g upo de con ol o mado po quimio e apia de agen e único. Se lle ó a cabo en 529 pacien es de 88 cen os en 7 países di e en es.(32) Obje i os. • P incipal: supe i encia lib e de p og esión en e los pacien es sin me ás asis ce eb ales. • Secunda ios: supe i encia gene al, supe i encia lib e de p og esión, espues a obje i a y segu idad. (32) 41 C i e ios de inclusión. • Homb es y muje es mayo es de 18 años que padecen cánce de mama me as ásico iple nega i o que p esen a on ecidi a o no espondie on a dos o más líneas de quimio e apia con axano pa a en e medad a anzada medible según los c i e ios RECIST1.1. • Pacien es con me ás asis ce eb ales es ables po lo menos las cua o semanas an e io es al inicio del a amien o. Es os pacien es ue on excluidos del obje i o p incipal. C i e ios de exclusión. • Se excluye on muje es emba azadas y en lac ancia. • Pe sonas con el sínd ome de Gilbe , VIH, hepa i is B o C. • Pe sonas con angina ines able, in a o o insu iciencia ca diaca conges i a p esen e du an e los seis meses an e io es al inicio del es udio. • Pe sonas con en e medad pulmona obs uc i a c ónica ac i a o con en e medad espi a o ia mode ada-g a e p esen e los seis meses an e io es al inicio del es udio. • An eceden es de hemo agia signi ica i a, obs ucción o pe o ación gas oin es inal du an e los seis meses an e io es al inicio del es udio; en e medad in lama o ia in es inal ac i a o an eceden es de la misma. • Pe sonas a adas p e iamen e con i ino ecán. (32) B azos de es udio. Los pacien es ue on andomizados en dos b azos de a amien o con una a io de 1:1: • G upo expe imen al: saci uzumab go i ecan, 10mg/m2 ía o al dos eces al día los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días o dosis única. • G upo Con ol: a amien o quimio e apia de elección del in es igado con un solo á maco (capeci abina, e bulina, gemci anbina, pacli axel o nab-pacli axel). La es a i icación se lle ó a cabo según el núme o de a amien os quimio e ápicos p e ios pa a en e medad a anzada (2 o 3 s. más de 3), la p esencia de me ás asis ce eb ales conocidas al inicio de es udio (conocidas s. no conocidas) y la egión geog á ica (Amé ica del no e s el es o del mundo). El a amien o con inuó has a la p og esión de la en e medad, e ec os óxicos inacep ables, e i ada del ensayo o mue e. Po o o lado, no se pe mi ió el c uce al g upo de saci uzumab go i ecan du an e la p og esión con quimio e apia. (32) Resul ados. De los 529 pacien es seleccionados se selecciona on 468 pacien es sin me ás asis ce eb ales y ue on andomizados en dos b azos: 235 pacien es ue on a ados con saci uzumab go i ecan y 233 pacien es a ados con quimio e apia. 48 de mama a anzado, lo que hizo que es os esul ados ue an conside ados más ele an es oda ía. 6.1.2.-T-DM 1 en cánce de mama p ecoz. De la misma o ma que había ocu ido en el escena io me as ásico, la in oducción de as uzumab pa a el a amien o del cánce de mama p ecoz HER 2 posi i o, edujo de o ma signi ica i a an o la posibilidad de ecaída como de mue e, ob eniendo un po cen aje de la gas supe i ien es supe io al 85% (36) También en es a si uación de g an bene icio e apéu ico con el empleo de as uzumab, T-DM1 demos ó en el es udio Ka he ine (29) que e a capaz de mejo a la supe i encia de las pacien es, con una disminución del iesgo de ecidi a del 50%. T as la publicación de es e, T-DM1 se ha con e ido en el a amien o es ánda del cánce de mama p ecoz HER 2 posi i o que p esen a en e medad esidual as neoadyu ancia. 6.2.-T as uzumab de ux ecan en cánce de mama a anzado. T as uzumab de ux ecan es un an icue po conjugado compues o po as uzumab y un ci os á ico con ac i idad inhibido a de la opoisome asa unidos po un enlace escindible. La elación en e el an icue po y la ca ga ú il es de 8:1, es deci , 8 moléculas de quimio e apia unidas a cada una de as uzumab (23). 6.2.1.-T as uzumab de ux ecan en HER2 posi i o. El es udio DESTINY B eas 03, se diseñó pa a alo a la ac i idad de as uzumab de ux ecan (T-DXd) en pacien es po ado as de cánce de mama a anzado HER 2 posi i as que habían p og esado a a amien o de p ime a línea. F en e a T-DM1, el a amien o es ánda en es e escena io clínico, as uzumab de ux ecan demos ó una disminución del iesgo de p og esión del 72% con un inc emen o de la mediana de SLP muy ele an e, 6.8 en e a 28.8 meses, y un po cen aje de en e mas sin p og esión a los 12 meses del 34.1% en e al 75.8% (30) (37) Es e imp esionan e bene icio en e a T- DM1 se puede explica po a ias azones: • La elación en e an icue po y ca ga ac i a de 8:1 en e a 4:1. • El enlace que une la ca ga ac i a al an icue po: en el caso de as uzumab de ux ecan se man iene es able du an e su paso po el o en e sanguíneo y se escinde al uni se a la célula umo al, libe ando el ci os á ico • La di usión del medicamen o ac i o a las células umo ales ecinas (e ec o “bys ande ”): as se in e nalizado po la célula diana (HER 2), el ci os á ico a a iesa la memb ana y ac ua á sob e las células umo ales ecinas. T as la publicación de es e es udio, T-DXd se ha con e ido en el a amien o de 2ª línea en pacien es po ado as de cánce de mama que sob exp esa HER 2. 49 6.2.2.-T as uzumab de ux ecan en HER2 low. Recien emen e, den o de la ca ego ía de los umo es conside ados HER 2 nega i os (los que no sob eexp esan HER 2 en la supe icie celula o no ampli ican el gen) se han de inido los HER 2 low: aquellos con posi i idad baja o mode ada pa a es e ecep o . Cons i uyen el 60% de los cánce es de mama y se habían mos ado esis en es a las e apias an i-HER 2 (38). El es udio DESTINY B eas -04 (31) compa ó as uzumab de ux ecan en e al a amien o de elección del in es igado en pacien es po ado as de cánce de mama a anzado HER 2 low que habían p og esado al menos a 2 líneas de a amien o. Se demos ó una mejo ía a a o del an icue po conjugado an o en la supe i encia lib e de p og esión como en la supe i encia global, que pasó de 17.5 a 23.9 meses, con una educción del iesgo de mue e del 26%. También en es e caso, una de las posibles explicaciones a la ac i idad de as uzumab de ux ecan en umo es HER 2 low sea el e ec o “bys ande ” y la ele ada elación an icue po/ca ga ú il (8:1). Además de la ele an e e icacia demos ada, es e es udio apo ó la e idencia de que en es e g upo de pacien es e a posible dispone de o a es a egia e apéu ica más allá de las maniob as ho monales y la quimio e apia. 6.3.-Saci uzumab go i ecan en cánce de mama a anzado. Saci uzumab go i ecan es un an icue po conjugado o mado po un an icue po di igido en e a TROP-2, un an ígeno p esen e en el 90% de las células de cánce de mama, y SN-38, un me aboli o ac i o del i ino ecán con ac i idad an i opoisome asa I, unidos po un enlace hid olizable (24). 6.3.1.-Saci uzumab go i ecan en cánce de mama a anzado iple nega i o. El cánce de mama iple nega i o es á ca ac e izado po la al a de exp esión de ecep o es ho monales y HER 2. Cons i uyen un g upo de umo es con mal p onós ico que his ó icamen e han sido a ados con quimio e apia p esen ando pob es da os de supe i encia (39). An e es a e idencia y la p esencia de TROP-2 en la supe icie de la mayo pa e de las células en cánce de mama se quiso alo a lo que apo aba un an icue po conjugado an i-TROP2. En el es udio ASCENT (32), se compa ó la e icacia de saci uzumab go i ecan en e a quimio e apia elegida po el in es igado en pacien es po ado as de cánce de mama iple nega i o que habían ecibido a ias líneas p e ias (32). Con el an icue po conjugado, la SLP pasó de 1.7 a 4.3 meses y la SG de 6.7 a 12.1 meses, con una educción del iesgo de mue e de 52%. Aunque es e bene icio puede pa ece modes o, es ealmen e ele an e pues es amos an e un ipo de umo es ca ac e izados po su mal p onós ico con pob e supe i encia a co o plazo pa a las pacien es que los padecen. Po es e mo i o, 50 saci uzumab go i ecan se ha con e ido el a amien o es ánda de 2ª línea en cánce de mama a anzado iple nega i o. 6.3.2.-Saci uzumab go i ecan en cánce de mama a anzado luminal. Una ez comp obada la e icacia en el sub ipo iple nega i o, se quiso sabe si saci uzumab go i ecan pod ía esca a pacien es po ado as de cánce de mama luminal- HER 2 nega i as que habían p og esado al menos a las dos líneas de a amien o más e icaces: la combinación de ho mono e apia y un inhibido de ciclo celula y axanos. El es udio TROPISC-02 compa ó es e an icue po conjugado con quimio e apia a elección del in es igado . También en es e escena io, se ob u o un aumen o an o de la SLP como de la SG, que pasó de 11.2 a 14.4 meses. (33,34) Po lo an o, saci uzumab go i ecan se ha con e ido en una al e na i a e apéu ica e icaz pa a el a amien o de esca e de pacien es po ado es de cánce de mama a anzado luminal/HER2 nega i o (no sob eexp esado as) que han p og esado a a amien o es ánda . 51 7. CONCLUSIONES. Los an icue pos conjugados es án cambiando el pa adigma de a amien o del cánce de mama en los di e en es sub ipos biológicos. T as uzumab em ansina, as uzumab de ux ecan y saci uzumab go i ecan mejo an de mane a signi ica i a la supe i encia global y lib e de p og esión an o en es adios iniciales como en en e medad me as ásica. 1- T as uzumab em ansina mejo a an o la supe i encia global como la supe i encia lib e de p og esión en cánce de mama p ecoz HER2 posi i o. 2- T as uzumab em ansina ambién ha demos ado p oduci un aumen o de la supe i encia global y lib e de p og esión en cánce de mama en es adios a anzados HER2 posi i o. 3- T as uzumab de ux ecan mejo a la supe i encia global y la lib e de p og esión en cánce de mama a anzado HER2 posi i o 4- T as uzumab de ux ecan ambién es e ec i o en el a amien o de cánce de mama a anzado HER2 low aumen ando la supe i encia an o global como lib e de p og esión. 5- Saci uzumab go i ecan mejo a la supe i encia global y lib e de p og esión en los umo es de mama me as ásicos iple nega i o 6- Saci uzumab go i ecan así mismo mejo a la supe i encia global y lib e de p og esión en umo es de mama me as ásicos luminales. 52 8. 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