Parkinsonismo secundario a fármacos: unha revisión sistemática

Parkinsonismo secundario a fármacos: unha revisión sistemática. Parkinsonismo secundario a fármacos: una revisión sistemática. Parkinsonism secondary to drugs: a systematic review. Traballo fin de grao Autor/a/es/as: Carmen Fernández Álvarez Titor/a: Manuel Benjamín Delgado Blanco Cotitor/a: María José Veleiro Tenreiro Departamento: Psiquiatría, Radioloxía, Saúde Pública, Enfermaría e Medicina. Junio, 2024 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina. 1 ABREVIATURAS .............................................................................................................................. 2 1. RESUMEN .................................................................................................................................. 3 2. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................... 6 2.1 DEFINICIÓN .......................................................................................................................... 6 2.2 EPIDEMIOLOGÍA .................................................................................................................. 6 2.3 ANATOMÍA Y FISIOPATOLOGÍA ............................................................................................ 8 2.3.1 Las vías dopaminérgicas ............................................................................................... 8 2.3.1 Benzamidas ................................................................................................................ 11 2.3.2 Bloqueadores de los canales de calcio ....................................................................... 11 2.3.3 Antipsicóticos ............................................................................................................. 12 2.4 MANIFESTACIONES CLÍNICAS ............................................................................................ 13 2.4.1 Factores de riesgo ...................................................................................................... 14 2.1 Pruebas de imagen ........................................................................................................ 15 2.5 DIAGNÓSTICO .................................................................................................................... 16 2.6 TRATAMIENTO ................................................................................................................... 16 4. OBJETIVOS ............................................................................................................................... 18 5. MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................................................ 19 5.1 Estrategia de búsqueda ..................................................................................................... 19 5.2.1 Criterios de inclusión ...................................................................................................... 20 5.2.2 Criterios de exclusión ..................................................................................................... 20 6. RESULTADOS ............................................................................................................................ 21 6.1 Medicina nuclear como elemento clave en el diagnóstico diferencial de los síndromes parkinsonianos ........................................................................................................................ 21 6.2 Escalas para caracterizar el parkinsonismo secundario a fármacos .................................. 23 6.2.1 Simpson-Angus Scale ...................................................................................................... 24 6.2.2 Drug-Induced Extrapyramidal Symptoms Scale ............................................................. 25 7. DISCUSIÓN ............................................................................................................................... 33 8.CONCLUSIONES ........................................................................................................................ 35 9. BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................................... 36 2 ABREVIATURAS APS: Antipsicóticos. CIMA: Centro de información online de medicamentos autorizados. DaT-SPECT: Tomografía computarizada de emisión monofotónica dirigida a los transportadores de dopamina. DIEPSS: Drug-Induced ExtraPyramidal Symptoms Scale DMS-V: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Illnesses. EP: Enfermedad de Párkinson. ESRS: Extrapyramidal Symptom Rating Scale. ICC: Coeficiente de correlación intraclase. LUNSERS: Liverpool University Neuroleptic Side Effect Rating Scale. MPRC: Maryland Psychiatric Research Center Scale. NMSS: Non-Motor Symptoms Scale for Parkinson’s Disease. PET: Tomografía por emisión de positrones. PIF: Parkinsonismo inducido por fármacos SADIMoD: Schedule for the Assessment of Drug-Induced Movement Disorders. SAS: Simpson Angus Scale. SPECT: Tomografía computarizada de emisión monofotónica. UKU: Udvalg for Kliniske Undersogelse. VTA: Área ventral tegmentaria. YESS: Yale Extrapyramidal Symptom Scale. 3 1. RESUMEN Introducción: El parkinsonismo inducido por fármacos es la segunda causa más frecuente de síndrome parkinsoniano, sólo por detrás de la propia enfermedad de Párkinson. Los fármacos que más frecuentemente lo causan son los antipsicóticos y los calcioantagonistas, sin embargo, este cuadro ha sido descrito en asociación a una larga lista de medicamentos. Aunque ambas patologías se asemejan en la clínica, difieren en su fisiopatología, pronóstico y tratamiento, por lo que se debe conocer las características diferenciales para realizar un manejo adecuado. Objetivo: Se realizará una revisión bibliográfica para comprender el desarrollo de esta patología, describir los fármacos más frecuentemente implicados, conocer las señales que alertan sobre su presencia y finalmente exponer los métodos diagnósticos actuales. Material y métodos: Se efectuó una revisión de la literatura existente recurriendo a la base de datos PubMed y Cochrane utilizando palabras clave para guiar la búsqueda, así como unos criterios de inclusión y exclusión determinados. Resultados: Tras revisar la literatura se seleccionaron 12 artículos en los que se logró destacar el papel del DaT-SPECT como herramienta de cribado, se reflejó la falta de criterios diagnósticos respecto a la presentación clínica del parkinsonismo secundario a fármacos en el paciente anciano sin patología psiquiátrica y se establecieron una serie de pautas a cerca del manejo clínico ante una sospecha de caso. Conclusiones: Se reconoció a la mujer anciana, con patología de base y polimedicada como la principal paciente en riesgo de padecer esta enfermedad, más allá del paciente psiquiátrico tratado con antipsicóticos. Se subrayó la necesidad de crear herramientas diagnósticas dirigidas hacia este perfil y se creó una estrategia de manejo frente a casos sospechosos o confirmados. Finalmente, se destacó el potencial de la farmacogenética y de la medicina nuclear en este campo. Palabras clave: “Parkinsonismo inducido por fármacos”, "diagnóstico", “factores de riesgo”, “tratamiento” o “anciano”. 4 RESUMO Introdución: O parkinsonismo inducido por fármacos é a segunda causa máis frecuente de síndrome parkinsoniano, só por detrás da propia enfermidade de Párkinson. Os fármacos que máis frecuentemente o causan son os antipsicóticos e os calcioantagonistas, con todo, este cadro foi descrito en asociación a unha longa lista de medicamentos. Aínda que as dúas patoloxías se asemellan na clínica, difiren na súa fisiopatología, prognóstico e tratamento, polo que se debe coñecer as características diferenciais para realizar un manexo adecuado. Obxectivo: Realizarase unha revisión bibliográfica para comprender o desenvolvemento desta patoloxía, describir os fármacos máis frecuentemente implicados, coñecer as sinais que deberían alertar sobre a súa presenza e finalmente esclarecer os métodos diagnósticos actuais. Material e métodos: Efectuouse unha revisión da literatura existente recorrendo á base de datos PubMed e Cochrane utilizando palabras chave para guiar a búsqueda, así como uns criterios de inclusión e exclusión determinados. Resultados: Tras revisar a literatura seleccionáronse 12 artigos nos que se logrou destacar o papel do DaT-SPECT como ferramenta de cribado, reflectiuse as falta de ferramentas diagnósticas respecto a a presentación clínica do parkinsonismo secundario a fármacos no paciente ancián sen patoloxía psiquiátrica e déronse unha serie de pautas en relación ao manexo clínico de haberes unha sospeita de caso. Conclusións: Recoñeceuse á muller anciá, con patoloxía de base e polimedicada como a principal paciente en risco de padecer esta patoloxía, máis aló do paciente psiquiátrico tratado con antipsicóticos. Subliñouse a necesidade de crear ferramentas diagnósticas dirixidas cara a este perfil e creouse unha estratexia de manexo fronte a casos sospeitosos ou confirmados. Finalmente, destacouse o potencial da farmacogenética e da medicina nuclear neste campo. Palabras chave: “Parkinsonismo inducido por fármacos”, "diagnóstico", “factores de risco”, “tratamento” o “ancián”. 5 ABSTRACT Introduction: Drug-induced parkinsonism is the second most common cause of parkinsonism, only behind Parkinsonism itself. Drugs that most frequently cause it are antipsychotics and calcium-antagonists, however, this disease has been described in association with a long list of drugs. Although both pathologies are clinically similar, they differ in their pathophysiology, prognosis and treatment, so we must know the differential characteristics to perform proper management. Objective: A bibliographic review will be made to understand the development of this pathology, describe the drugs most frequently involved, know the red flags that should alert us about their presence and finally clarify the current diagnostic methods. Material and methods: A review of the existing literature was carried out using the PubMed and Cochrane database using keywords to guide the search, as well as certain inclusion and exclusion criteria. Results: After reviewing the literature, 12 articles were selected in which the role of DaT- SPECT as a screening tool was highlighted, the lack of diagnostic tools regarding the clinical presentation of parkinsonism secondary to drugs in the elderly patient without psychiatric pathology was reflected and a series of guidelines were given about clinical management in the event of a suspected case. Conclusions: The elderly woman, with basic and polymedicated pathology, was recognized as the main patient at risk of suffering this pathology, beyond the psychiatric patient treated with antipsychotics. The need to create diagnostic tools aimed at this profile was underlined and a management strategy was created for suspected or confirmed cases. Finally, the potential of pharmacogenetics and nuclear medicine in this field was highlighted. Keywords: "Drug-induced parkinsonism", "diagnosis", "risk factors", "treatment" or "elderly". 6 2. INTRODUCCIÓN 2.1 DEFINICIÓN La Enfermedad de Párkinson (EP) se caracteriza por la presencia de un conjunto de síntomas motores, entre los cuales destacan el temblor en reposo, la rigidez, la bradicinesia o la pérdida de los reflejos posturales, junto con afectaciones de tipo cognitivo, como pueden ser el desarrollo de demencia, alteraciones conductuales y del estado de ánimo, las cuales se deben principalmente al deterioro de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra pars compacta (1). Esta entidad fue descrita por el médico inglés James Parkinson en 1817, quien, ya por aquel entonces, bajo el nombre de parálisis agitante, logró agrupar los aspectos esenciales de esta patología. En su publicación “Essay of the shaking palsy” ya aporta una definición bastante acertada de la EP: “movimiento involuntario tremulante con disminución parcial de la potencia muscular, en parte, no durante la acción, y aun apoyado, con una tendencia a inclinar el tronco hacia adelante y a pasar de un paso de marcha al de correr. Los sentidos y el intelecto permanecen intactos”.(2) En cuanto al parkinsonismo inducido por fármacos (PIF), esta es la segunda causa más frecuente de parkinsonismo, después de la propia EP. Los fármacos que más frecuentemente causan PIF son los antipsicóticos (APS) y los antagonistas del calcio, no obstante, existe una larga (y muy probablemente incompleta) lista de moléculas implicadas en el desarrollo de esta patología. Aunque ambas entidades cursan clínicamente de forma similar, existen ciertos aspectos diferenciales que el clínico debe tener en cuenta para identificar la aparición de un caso de PIF, ya que su presencia puede condicionar la adherencia del paciente a los tratamientos que esté recibiendo e incluso camuflar el desarrollo de otras patologías. (3) 2.2 EPIDEMIOLOGÍA La incidencia anual de la EP se encuentra entre 5 y 35 casos por cada 100,000 habitantes. Es importante mencionar cómo el envejecimiento de la población ha influido muy notablemente en estas cifras, puesto que la incidencia aumenta de 5 a 10 veces de la sexta a la novena década de vida. De hecho, entre 1990 y 2015 la cifra de pacientes con EP se duplicó, y se estima, teniendo en cuenta como factor principal la tendencia al envejecimiento de la población y a la menor mortalidad, que en el 2040 contaremos con más de 12 millones de casos. (4) Algunos autores incluso se atreven a comparar el previsible crecimiento exponencial de esta patología con el de una pandemia, como se muestra en las figuras 1 y 2. (5) Aunque en el pasado la presencia de trastornos neurodegenerativos era casi anecdótica, actualmente las enfermedades crónicas siguen patrones de crecimiento similares a los de las pandemias provocadas por enfermedades infecciosas. Asimismo, nuestro contexto socioeconómico, el cual permite una mayor longevidad, unido al incremento del consumo de tabaco, alcohol, dietas ultraprocesadas 7 y a la disminución de la actividad física son factores de riesgo comunes a la gran mayoría de los trastornos crónicos y que, de alguna manera, podrían considerarse como los vectores de transmisión. (5) En cuanto a la prevalencia, un estudio realizado en la población norteamericana demostró que el 4% de los varones y el 2% de las mujeres mayores de 85 años padecen la enfermedad y, aunque la mortalidad de los sujetos con EP no se ve aumentada en la primera década tras el diagnóstico, si lo hace a posteriori. (4) En relación al PIF, su estudio data del inicio de la implementación de los neurolépticos de primera generación (6), donde se llegó a considerar este síndrome como un efecto secundario común (el cual llegó a estar presente hasta en el 40% de los pacientes tratados con estos fármacos). No obstante, posteriormente se descubrió que en PIF no acontecía solo con estos medicamentos. Fue a finales de la década de los noventa, cuando hasta el 75% de los casos de PIF fueron secundarios al uso de calcioantagonistas y no de neurolépticos, como se había visto en un principio. (6) Según un estudio realizado en 2020 utilizando la base de datos de farmacovigilancia de VigiBase, entre el año 2000 y 2017, se registraron 9,009,107 casos de PIF en individuos con edades a partir de los 18 años (7). Figura 1.- Crecimiento estimado de la población mayor de 65 años de 1990 a 2040 (5). Figura 2.- Aumento estimado de la prevalencia de la EP entre 1990 y 2040 en relación a factores como el envejecimiento, el consumo de tabaco o la industrialización (5). 8 Aunque la incidencia de alertas varió entre los diferentes continentes y no fue homogénea entre géneros, se concluyó que la mayoría de los casos incidentes de PIF se registraron en pacientes con rangos de edad entre los 45 y los 64 años. Además, se vio que las alertas eran más comunes en el género femenino. Se obtuvo también que el cuadro presenta una mayor prevalencia entre los pacientes con edades mayores o iguales a los 75 años (7). La mayoría de las alertas fueron registradas por profesionales del ámbito médico en Europa, seguidas de América, Asia, Oceanía y África. En orden de frecuencia decreciente, los síntomas principales fueron: temblor, alteraciones de la marcha y “desórdenes extrapiramidales” (7). Los 10 fármacos más frecuentemente involucrados fueron: risperidona, haloperidol, aripiprazol, olanzapina, ácido valpróico, quetiapina, sulpirida, clozapina, metoclopramida y paliperidona. En conclusión, podemos apreciar que los antipsicóticos, tanto de primera como de segunda generación fueron los fármacos más frecuentemente involucrados en el PIF, independiemente del área geográfica estudiada. (7) 2.3 ANATOMÍA Y FISIOPATOLOGÍA 2.3.1 Las vías dopaminérgicas Es esencial conocer las bases del sistema dopaminérgico, su anatomía y fisiopatología para comprender las causas del PIF y la posible clínica que puede acarrear; de hecho, y como entenderemos más adelante, la vía dopaminérgica es la protagonista en esta patología y algunos de los mecanismos descritos en su desarrollo son (3, 8, 9): -Interferencia en la síntesis dopaminérgica. -Impedimento para el almacenamiento de dopamina y disminución del mismo. -Bloqueo del receptor de dopamina. -Otros mecanismos no bien conocidos que involucran a otros neurotransmisores. A continuación, estudiaremos la citada vía y sus posibles alteraciones. La dopamina (3,4- dihidroxifeniletilamina) es un neurotransmisor perteneciente a la familia de las catecolaminas, el cual se sintetiza a partir del aminoácido L-tirosina. Esta molécula tiene un papel fundamental en nuestro organismo, puesto que constituye uno de los mensajeros químicos principales dentro del reino mamífero. A nivel del sistema nervioso central interviene en la regulación de la afectividad, del sistema neuroendocrino, de la función locomotora y de los mecanismos de ingesta de agua y alimentos. Además, a nivel periférico regula el tono vagal, la motilidad gastrointestinal, y la función cardíaca y renal. (10) 15 -Variabilidad interpersonal y genética: Es realmente el único factor cuya veracidad podemos afirmar, la cual se sustenta en la variabilidad de resultados entre diferentes estudios a la hora de demostrar causalidad entre la administración de un fármaco y el desarrollo de síntomas extrapiramidales. La actividad enzimática intrínseca del paciente influye en cómo metaboliza los fármacos. En este sentido, se encontró que los pacientes acetiladores lentos presentaron una mayor susceptibilidad para el desarrollo de PIF. Además, varios estudios sugirieron la existencia de una predisposición genética a desarrollar el cuadro debido a polimorfismos genéticos en los genes que codifican los receptores dopaminérgicos y sus transportadores. También existen artículos que señalan una posible susceptibilidad familiar tras el estudio de una serie de casos. (28, 29) 2.1 Pruebas de imagen Las pruebas de imagen funcional como el SPECT y el PET han sido de elección durante estas últimas décadas para la caracterización y estudio de la fisiopatología del PIF. En la actualidad, un estudio realizado en el 2023 en Estados Unidos sugiere la utilización de la medicina nuclear como posible comodín para diferenciar la EP del PIF en aquellos casos donde la anamnesis no es esclarecedora. ((30) El SPECT con I (123)- ioflupano de un paciente con EP por degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra mostrará una reducción de la captación en comparación con el cerebro de un paciente con PIF. Además, esta prueba puede ser útil en las etapas iniciales de la enfermedad, puesto que cuando los síntomas aparecen, se estima que ya existe una pérdida de entre el 60% y el 80% de las neuronas dopaminérgicas. Sin embargo, algunos de los fármacos implicados en el desarrollo de PIF pueden falsear los resultados. Es el caso de fármacos como el haloperidol, bupropion, fentanilo, metilfenidato o en consumidores de drogas ilícitas como la cocaína o las metanfetaminas, ya que estas sustancias pueden interferir en la unión del marcador iónico con las neuronas dopaminérgicas, obteniéndose así falsos positivos. (31) No obstante, en la citada revisión sistemática se concluyó que la supresión de estas moléculas previamente a la realización del estudio (cada una con su propio tiempo de lavado) puede disminuir significativamente la aparición de falsos positivos. En la tabla 3 se observan las sustancias que interfirieron en la prueba y sus respectivos tiempos de ¨lavado¨. (30, 31) 16 Tabla 3.- Fármacos implicados y tiempo de aclaramiento farmacológico (31). 2.5 DIAGNÓSTICO No existen unos criterios estandarizados a la hora de diagnosticar esta patología; generalmente se considera que es un PIF cuando (25) (22): i. El paciente presenta un cuadro clínico compatible. ii. El médico establece una relación causal entre la aparición de los síntomas y la introducción de un nuevo fármaco, sobre todo cuando se trata de fármacos que frecuentemente se asocian a PIF, como los ya mencionados en los apartados anteriores. iii. La clínica cede tras retirar la medicación causante, normalmente en un periodo de tiempo inferior a seis meses. Estos criterios no son adecuados ya que su eficacia diagnóstica recae primero en el buen ojo clínico del médico y además obvian una serie de factores importantes a la hora de filiar el cuadro, lo cual resulta realmente preocupante puesto que la diferencia es abismal: presentar una enfermedad crónica y degenerativa o simplemente los efectos secundarios de un fármaco. La laxitud de los citados criterios explica por qué se estima la existencia de tantos casos infradiagnosticados 2.6 TRATAMIENTO La mejor medida terapéutica es sin duda, la prevención. Para ello, antes de realizar una prescripción se debe considerar, primero, la situación basal del paciente, con especial atención en su edad, el desarrollo concomitante de patología neurodegenerativa, la presencia de polimedicación y la capacidad de adherencia y seguimiento de una pauta farmacológica. (25, 32) 17 A continuación, se debe sopesar la verdadera necesidad de implantar el nuevo tratamiento, sobre todo si se trata de alguno de los fármacos listados anteriormente, los cuales tienen mayor propensión a desencadenar un PIF. En caso de que se considere que el fármaco es indispensable para el paciente, es necesario buscar la dosis mínima efectiva para evitar concentraciones elevadas en el organismo y realizar una vigilancia estrecha, puesto que el riesgo de desarrollar PIF es predominantemente elevado los primeros meses tras la implementación de la medicación. También hacer hincapié, como medida preventiva clave, la importancia de explicarle al paciente los síntomas clásicos del PIF, los cuales podrían aparecer tras la instauración del nuevo tratamiento, y la necesidad de informar al facultativo en cuanto se note cualquier cambio anómalo. En caso de que las anteriores medidas no sean suficientes y el enfermo desarrolle un PIF, primero hay que valorar en qué medida los síntomas le resultan incapacitantes. A continuación, se debe considerar sustituir el fármaco causante por otro con un efecto farmacológico similar, pero con menor disposición para producir un DIP. Por último, mencionar la existencia de estudios que sugieren la posible mejoría de los síntomas extrapiramidales secundarios a APS con la implementación de fármacos anticolinérgicos. Se menciona en concreto el mesilato de benzatropina. (33) 18 4. OBJETIVOS El parkinsonismo inducido por fármacos constituye, en la actualidad, la segunda causa de síndrome parkinsoniano, sólo por detrás de la propia enfermedad de Párkinson. Si tenemos en cuenta la gran prevalencia de esta patología, así como su infradiagnóstico y en general desconocimiento por parte de los profesionales de la salud, este trabajo pretende: I. Evaluar la literatura existente relacionada con el desarrollo de esta patología. II. Describir los fármacos más frecuentemente implicados. III. Detallar las características clínicas y los factores de riesgo con el objetivo de esclarecer cuales deberían ser las “red flags” que tendrían que alertarnos sobre su presencia. Después de analizar los resultados obtenidos, se pretende proponer unos criterios diagnósticos adecuados, que resulten más concisos a la hora de descartar o confirmar la presencia de PIF y que sean hipotéticamente aplicables a la práctica clínica diaria. 19 5. MATERIAL Y MÉTODOS 5.1 Estrategia de búsqueda En primer lugar, se llevó a cabo una investigación para contextualizar el tema y comprender más en profundidad el PIF. Se recurrió a manuales actualizados de medicina interna, farmacología, neurología y geriatría, así como a artículos publicados en revistas de alto impacto y a otros encontrados en bases de datos como PubMed, Cochrane o Google Académico. La búsqueda se centró en las revisiones sistemáticas o metaanálisis realizados en los últimos 20 años y que estuviesen en inglés, castellano o francés. Se utilizaron las siguientes combinaciones de palabras clave: “drug-induced parkinsonism”, "diagnosis", “risk factors”, “treatment” o “elderly”. A continuación, se realizó una búsqueda en la base de datos PubMed con el objetivo de encontrar artículos centrados en el estudio de los síntomas más característicos del PIF junto con su manejo clínico a la hora de establecer un tratamiento y medidas terapéuticas. La combinación de palabras fue: (“drug-induced parkinsonism” [Title/Abstract]) AND (“diagnosis” OR “risk factors”) NOT (“Parkinson's disease”); de esta búsqueda se obtuvieron 27 resultados. Posteriormente se acotó la búsqueda seleccionando las revisiones, revisiones sistemáticas, metaanálisis, ensayos clínicos y ensayos controlados aleatorizados realizados en los últimos 20 años hasta la fecha, (es decir, del año 2004 a enero del 2024); con lo que se obtuvieron 18 artículos. Se eliminaron 3 artículos por estar en japonés, por lo que se acotó el número de publicaciones a 15. Asimismo, se realizó una lectura de los resúmenes con el objetivo de descartar aquellos estudios que no cumpliesen con los objetivos del trabajo. De los 15 artículos se descartaron 3 por no ajustarse estrictamente a la temática ya descrita anteriormente y uno por ser de poca calidad, por lo que finalmente se tuvieron en cuenta 11 artículos de esta base de datos para realizar esta revisión sistemática. Del mismo modo, utilizando los mismos parámetros de búsqueda, se procedió a investigar en la biblioteca Cochrane. Se introdujeron los siguientes términos (“druginduced parkinsonism”[Title/Abstract]) NOT (“Parkinson's disease”), encontrando 20 resultados, los cuales posteriormente se acotaron entre enero del 2004 y enero del 2024, obteniendo finalmente 6 artículos. Tras la lectura de los seis artículos, se descartaron 5 por no aportar información relevante a la temática escogida, por lo que finalmente en esta revisión sistemática sólo se contó con un artículo procedente de la biblioteca Cochrane. 20 5.2 Criterios de inclusión y exclusión Antes de comenzar a seleccionar artículos se establecieron una serie de criterios que posteriormente servirían como guía a la hora de incluir o descartar estudios. 5.2.1 Criterios de inclusión i. Estudios publicados en los últimos 20 años, que estuviesen en castellano, inglés o francés. ii. Estudios que a la fecha ya estuviesen concluidos. iii. Pacientes de diversas edades. iv. Pacientes diagnosticados de PIF y no de EP. 5.2.2 Criterios de exclusión i. Estudios que no se ciñesen estrictamente al tema o que no permitiesen el acceso a su contenido completo. (34–40) Figura 6.- Diagrama de flujo de la estrategia de búsqueda basado en Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analyses (PRISMA). (60) 21 6. RESULTADOS 6.1 Medicina nuclear como elemento clave en el diagnóstico diferencial de los síndromes parkinsonianos Desde la creación de las técnicas de SPECT y SPECT/TC, por los doctores E. Kuhl, L. Chapman y R.Edwards a finales de los años cincuenta del siglo pasado, la medicina nuclear se ha posicionado como elemento clave en el diagnóstico de múltiples trastornos, destacando en este caso la patología neurológica. (41) En este sentido, la revisión sistemática realizada por el grupo de investigación de J. Puñal Roibóo et al (35) concluye que el DaT-SPECT con 123I-ioflupano resulta útil a la hora de discriminar entre la existencia de una EP de otros síndromes parkinsonianos, como puede ser el PIF. Su funcionamiento se basa en la detección de la degeneración presináptica de las neuronas dopaminérgicas del núcleo neuroestriado que existe en la EP en comparación con la integridad de estas estructuras presente en el PIF. El estudio recalca que, aunque la empresa fabricante de DaT-SPECT señala que los fármacos antiparkinsonianos como la amantadina, bupidina, L-dopa, primidona, propanolol y selegilina no interfieren en la obtención de las imágenes, varios estudios obtuvieron resultados discordantes al respecto. Además, en la revisión se hace hincapié en que los estudios incluidos contaron con diferentes sesgos que pudieron reducir significativamente la validez interna de los mismos, entre los que destacan un tamaño muestral pequeño, un rango de edad demasiado amplio o una duración de la enfermedad elevada. (35) Siguiendo esta línea de investigación, cabe destacar el trabajo realizado por Booth T. et al (38) en el cual se vuelve a señalar el poder del DaT-SPECT como herramienta para discriminar trastornos neurodegenerativos con pérdida de receptores dopaminérgicos, como sería la propia EP, la parálisis supranuclear progresiva o la atrofia multisistema, de aquellas entidades donde esto no ocurre, como es el temblor esencial, el PIF o el parkinsonismo secundario a lesiones vasculares. Además, subrayan que esta técnica resulta interesante a la hora de desenmascarar una EP escondida tras un PIF. Esto se debe a que, aunque clínicamente el PIF es casi indistinguible a la EP, en el DaT-SPECT de una persona con PIF no se hallarán signos de mal funcionamiento e incluso podría haber signos de mayor actividad de la normal en las neuronas dopaminéricas, lo cual se describe como un posible efecto compensatorio en respuesta al bloqueo de los receptores D2.(42) Las siguientes imágenes fueron extraídas de Booth T. et al (38). En la Figura 6 se muestra un corte axial del 123I-FP-CIT DaT-SPECT de un paciente con esquizofrenia a tratamiento con APS el cual presentaba síntomas extrapiramidales, al principio atribuidos a su medicación. 22 Figura 6.- Corte axial de DaT-SPECT (38) Sin embargo, como podemos observar existe una ausencia bilateral y asimétrica de captación en los núcleos caudados, lo que nos indica que la causa de esa clínica motora proviene principalmente de una EP idiopática, ya que si fuese un PIF debería existir una captación bilateral simétrica. Figura 7A.- DaT-SPECT corte axial (38). Figura 7B.- Resonancia magnética, corte axial (38). Las figuras 7A y 7B corresponden a un paciente con parkinsonismo secundario a lesiones vasculares. En la resonancia magnética se aprecian varias regiones hiperintensas denotativas de áreas isquémicas, si bien en el DaT-SPECT se muestra una captación intensa y bilateral del radiofármaco, lo que indica que las neuronas dopaminérgicas están intactas y que por lo tanto el trastorno motor que presentaba el paciente se debía exclusivamente al insulto isquémico. 23 Por último, el grupo de Felicio et al (36) también realizó una revisión sistemática sobre este tema y destacan la capacidad de esta técnica para obtener un diagnóstico de la EP con una sensibilidad y especificidad cercanas al 100%, algo que hasta ahora solo se podía concluir con un estudio anatomopatológico postmortem. Tabla 4.- Estudios con SPECT y PET para evaluar las diferencias entre los enfermos con EP, PIF y parkinsonismo psicógeno. (36) Esta tabla extraída del artículo de A. Felicio et al (36) compara seis estudios (43– 48) en los cuales se utilizaron diferentes radiofármacos para discriminar entre los pacientes que presentaban EP, PIF o parkinsonismo psicógeno de los controles sanos, partiendo de la premisa de que todos los casos, excepto los de EP, presentarían un SPECT normal. Obtienen como conclusión que se podrían implementar en la práctica varios radionúclidos como trazadores de enfermedad y vuelven a resaltar la capacidad de esta técnica como cribado en aquellos casos donde la clínica no es suficiente para etiquetar a la patología. 6.2 Escalas para caracterizar el parkinsonismo secundario a fármacos Como ya ha sido mencionado anteriormente, no hay unos criterios fijos a la hora de diagnosticar el PIF. No obstante, en la revisión sistemática realizada por el grupo de trabajo de Knol et al. (39) estos analizaron las escalas existentes hasta el 2008 que intentaban caracterizar el PIF seleccionando finalmente 17 para estudio. Concluyeron que la escala SAS (Simpson Angus Scale) fue la más utilizada, seguida de la ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale). 24 Subrayaron que, de todas las escalas analizadas, pocas cuentan con datos estadísticos que respalden su validez y concluyeron con que las escalas SAS, St Hans Rating Scale for Extrapyramidal Syndromes y la Drug-Induced Extrapyramidal Symptoms Scale fueron las más adecuadas en cuanto a validez interna y a pragmatismo a la hora de aplicarse en la práctica clínica diaria. Tabla 5.- Comparación entre las diferentes escalas diagnósticas del PIF. (39) La tabla 5, obtenida del artículo de Knol et al. (39) recoge las características relevantes de las escalas principales. Cabe destacar que no todas cuentan con manual que respalde su estudio, tampoco con un sistema de puntuaje e interpretación claro y además tampoco se conoce el tiempo que se tarda en aplicar cada una de ellas (se estima que ninguna supera los 30 minutos de entrevista). Seguidamente serán analizadas las escalas más populares para conocer en qué aspectos clínicos se fijan mayormente. 6.2.1 Simpson-Angus Scale Esta escala fue creada en 1970 con el objetivo de evaluar el PIF secundario a APS(49). Cuenta con 10 elementos evaluables los cuales se puntúan de 0 a 4, siendo 0 la normalidad y 4 la manifestación completa del rasgo patológico. Entre los elementos se estudia la marcha (fluidez en el movimiento de los brazos, la postura en general y la base de sustentación), la rigidez de las extremidades superiores (examinador y examinado se colocan enfrente alzando los brazos en ángulo de 90 grados y los dejan caer, la respuesta normal sería una caída rápida con una palmada al contactar la mano con la pierna, sin embargo, en el paciente con PIF los brazos caerán muy lentamente), los puntos tercero, cuarto y quinto son la movilidad de los hombros, la 31 El diagrama de la Figura 8, realizado en base a la información presente en la revisión realizada por Estevez-Fraga et al.(57) ejemplifica cuál debería de ser nuestra actuación ante un, PIF. Primero el facultativo debe preguntarse si el agente posiblemente causal es realmente necesario y en qué medida la clínica secundaria afecta la calidad de vida del paciente (ADL), para posteriormente pasar a preguntarse si cambiar o reducir la dosis del fármaco es una opción viable y de no serlo proponen probar con anticolinérgicos (teniendo cuidado en los pacientes ancianos puesto que estos fármacos pueden inducir delirium) como primera línea o con amantadina. Figura 8.- Algoritmo de actuación ante una sospecha de PIF modificado del artículo de Estevez- Fraga et al. (57) También mencionan que la terapia electroconvulsiva (ECT) en algunos casos ha conseguido una rápida mejora de los síntomas, tanto en el PIF como en la EP y 32 probablemente sería una posible opción en los pacientes con patología psiquiátrica resistente (58). Por último, en la revisión sistemática publicada por Kristen M. Ward et al. (59) hacen referencia a que, según la Asociación Americana de Psiquiatría (APA), se recomienda realizar un seguimiento de aquellos pacientes en los que se introduzcan fármacos que puedan provocar este cuadro, para intervenir y frenar la progresión del PIF y para ello proponen el uso de la escala SAS como método de prevención secundaria. En cuanto a la recuperación, aunque no existe un periodo establecido de “lavado”, generalmente se acepta que los síntomas deberían desaparecer en los seis meses siguientes a la retirada del fármaco causante, no obstante, la gran mayoría de los pacientes se recuperan mucho antes. Se estima que un 20% puede presentar sintomatología persistente, la cual generalmente se debe a la presencia de una verdadera EP enmascarada por un PIF. La velocidad de instauración del cuadro, así como la ausencia de síntomas de la esfera motora, una respuesta evocada auditiva del tronco cerebral normal y la independencia del cuadro de los fármacos bloqueadores de los canales de calcio son factores predictores de una recuperación ad integrum del PIF. 33 7. DISCUSIÓN Tras haber revisado todos los artículos incluidos en este trabajo, se ha intentado sintetizar la evidencia científica hasta la fecha sobre el desarrollo del PIF. Se han descrito los fármacos generalmente implicados, además se han detallado los factores de riesgo más prevalentes, así como las características clínicas predominantes, con el objetivo de detectar los casos incipientes de forma adecuada. Como se ha visto, actualmente se trata de una patología tremendamente prevalente. Factores como el envejecimiento poblacional, así como la mayor esperanza de vida del género femenino y la polimedicación, predicen una tendencia similar, sino al alza, en la incidencia del PIF. En cuanto a la presentación clínica de los síntomas motores, la mayoría de los estudios coinciden en describir el PIF como un cuadro rígido-acinético, de presentación aguda-subaguda, normalmente bilateral, con manifestaciones predominantemente simétricas en ambos hemicuerpos, con temblor normalmente postural y presencia también de discinesias orofaciales. Destacar la sensibilidad olfatoria, rasgo clínico hasta ahora poco estudiado pero que, según varios ensayos clínicos, podría resultar interesante como característica diferencial en relación a la EP, ya que los pacientes con PIF normalmente mantienen el sentido del olfato íntegro. (46, 55) En relación a la esfera no motora, como ya se ha mencionado anteriormente, existen pocos estudios a cerca de cómo repercute el PIF sobre este ámbito, no obstante la literatura refleja que estos trastornos se presentan con mayor frecuencia en los pacientes con EP en comparación con los PIF. Así, haciendo referencia a los trastornos del sueño, se ha podido concluír que trastornos como la nicturia, el síndrome de las piernas inquietas o la incapacidad para conciliar el sueño son más frecuentes en la EP en comparación con el PIF (46). Cabe destacar el denominado “parkinsonismo cognitivo”, descrito por el grupo de Jong-Hoon Kim et al. (34) el cual afecta preferentemente al procesamiento de la información a la hora de realizar actividades básicas de la vida diaria y a las acciones automatizadas, como característica clínica que puede presentarse también en este tipo de pacientes. Con todo esto, no se ha logrado aislar un fenotipo clínico concreto que sirva de referente a la hora de diagnosticar un PIF, no obstante, existen diversas características clínicas, que dentro del contexto apropiado (persona mayor, predominantemente mujeres, introducción reciente de un fármaco nuevo...) ofrecen una alta sospecha de PIF. En lo que sí coinciden la mayoría de estudios revisados es en la utilidad de la medicina nuclear como herramienta para desenmascarar una EP con una presentación dudosa que podría hacer pensar en un PIF. Por lo que, en caso de dudar respecto al diagnóstico, esta tecnología es capaz de arrojar resultados con una validez comparable a la del estudio anatomopatológico postmortem (36). 34 Respecto a las escalas diagnósticas, se toma como referencia la escala SAS, seguida de la escala DIEPSS. No obstante, cabe destacar que estas escalas han sido creadas para evaluar pacientes psiquiátricos a tratamiento con APS y sería interesante abrir una línea de estudio, para próximas investigaciones, en relación a la validación de su uso en pacientes con características más genéricas y actualmente predominantes, como son los pacientes ancianos cuya patología de base difiere de la psiquiátrica. Además, como se mencionó anteriormente, otro inconveniente de estas escalas es que basan su puntuación principalmente en la rigidez, y omiten otras características típicas como puede ser la simetría del trastorno de movimiento entre ambos hemicuerpos (que predomina en el PIF en comparación con la EP), las discinesias orofaciales, la acatisia, el temblor típicamente postural o la preservación del sentido del olfato. Para finalizar, en cuanto a la actitud clínica, como ya se ha expuesto, es de suma importancia tener en mente el posible desarrollo de esta patología cuando se prescriba medicación que interactúe con la vía dopaminérgica (en concreto APS, benzamidas o calcioantagonistas) aunque como es sabido, se han descrito casos con otras familias farmacológicas diferentes a las ahora nombradas. A la hora de tratar a un paciente de riesgo (paciente anciano, polimedicado, con deterioro cognitivo, que ya ha presentado anteriormente PIF con otro fármaco, etc) se debe primero realizar un exhaustivo interrogatorio a cerca de su patología de base y de los fármacos que toma (e incluso de si consume otro tipo de sustancias como pueden ser drogas ilícitas o productos de herboristería). A continuación, se intentará siempre pautar aquellos fármacos con un perfil de seguridad más amplio y se advertirá al enfermo de que, en caso de presentar síntomas compatibles con PIF, acuda a revisión. En caso de afrontar un PIF establecido, primero se debe conocer de qué manera afecta esta sintomatología a la calidad de vida del paciente. A continuación, se valorará sustituír el fármaco causante por otro diferente y en caso de no poder ser sustituído se considerará reducir la dosis. Se debe tener en cuenta que la clínica muy probablemente desaparecerá tras haber seguido estos pasos. De no ser así se puede optar por suministrar medicación anticolinérgica o amantadina, aunque como ya se ha mencionado, no existen suficientes estudios que hayan demostrado su utilidad a la hora de tratar los síntomas del PIF. Además, la medicación típicamente pautada para la EP no es de utilidad en esta entidad. Por último, recordar que, tras la retirada del fármaco causante, la gran mayoría de los pacientes se recuperan de la clínica extrapiramidal, y el pequeño porcentaje en el cual prevalece probablemente es por la presencia de una EP que todavía no había sido diagnosticada. 35 8.CONCLUSIONES 1. Considerar al anciano, generalmente de género femenino, con patología de base y polimedicación como el principal paciente de riesgo para presentar PIF, más allá del enfermo psiquiátrico a tratamiento con APS, como se venía haciendo hasta la actualidad. 2. Pese a las innumerables investigaciones realizadas en torno al PIF, se sigue sin contar con una escala que valore a los pacientes no-psiquiátricos y que incluya las características diferenciales de esta patología, más allá de la rigidez. 3. Se propone considerar síntomas y signos como la preservación de la capacidad olfatoria, el temblor bilateral de predominio postural, los trastornos del sueño o el parkinsonismo cognitivo como elementos orientativos a la hora de establecer la sospecha clínica de un PIF. 4. Es necesario tener en cuenta el contexto clínico del paciente antes de suministrar cualquier tipo de medicación, en concreto las ya mencionadas que se relacionan con esta entidad. 5. Es prioritario advertir siempre de la clínica típica del PIF previo al inicio de un tratamiento, para que, ante la mínima sospecha, el paciente acuda a su facultativo. 6. Se debe continuar trabajando en el campo de la medicina nuclear como ámbito necesario para la detección precoz de la patología neurológica y subrayar el DaT- SPECT como elemento de screening a la hora de diferenciar una EP de PIF. 7. El mayor desarrollo de la farmacogenómica podrá ayudar a esclarecer los factores genéticos que predisponen más a unos individuos que a otros al desarrollo de efectos secundarios de la medicación. 36 9. BIBLIOGRAFÍA 1. Gómez-Chavarín M, RRG, MER, PSG, & TAC. Mecanismos fisiopatológicos involucrados en la enfermedad de Parkinson. Arch Neurocien (Mex). 2012;25–33. 2. Micheli FE. Enfermedad de Párkinson y trastornos relacionados. Editorial Médica Panamericana.; 2006. 1–3 p. 3. García de Francisco A, García de Francisco S, Prieto Zancudo C. Parkinsonismo inducido por fármacos. FMC. 2002;9(4):283–9. 4. Simon DK, Tanner CM, Brundin P. Parkinson Disease Epidemiology, Pathology, Genetics, and Pathophysiology. Clin Geriatr Med. 2020; 36(1):1–12. 5. 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