Manifestaciones clínicas y respuesta al COVID-19 en adultos con déficit completo de inmunoglobulina A

TRABAJO FIN DE GRADO Manifestaciones clínicas y respuesta al COVID-19 en adultos con déficit completo de inmunoglobulina A. Manifestacións clínicas e resposta ao COVID-19 en adultos con déficit completo de inmunoglobulina A. Clinical manifestations and COVID- 19 response in adults with complete immunoglobulin A deficiency Autor: Rosalía del Carmen Pino López Tutor: Bernardo Sopeña Pérez-Argüelles Cotutor: M Carmen Freire Dapena Departamento: Medicina Interna CHUS Curso académico: 2021-2022 Junio 2022 Trabajo de Fin de Grado presentado en la Facultad de Medicina y Odontología de la Universidad de Santiago de Compostela para la obtención del Grao en Medicina AGRADECIMIENTOS A mi tutor del TFG, Bernardo Sopeña Pérez-Argüelles, por iniciarme en el trabajo de investigación y guiarme en todo el proceso. A mi hermana Ángela por todo su cariño y por haberme diseñado con su talento digital las imágenes originales que aquí se incluyen. A mis padres, por regalarme la vida y por haberme enseñado el valor del trabajo con esmero, meticulosidad y dedicación. A los pacientes que incluimos en nuestra cohorte y que participaron voluntariamente en las pruebas analíticas. A mi compañera Fabiola por participar como paciente en nuestra cohorte. Al servicio de Medicina Interna del CHUS, especialmente a todos los que colaboraron con la Consulta de Enfermedades Sistémicas e Inmunopatología (ESIP) e hicieron posible la recogida y análisis de todos los datos. A todo el profesorado del Grado de Medicina por habernos transmitido durante 6 años la pasión por la Medicina y la dedicación a los pacientes; y por su esfuerzo académico y didáctico en unos tiempos tan exigentes para la enseñanza. 5 Resumen │Resumo │Abstract RESUMEN INTRODUCCIÓN: El déficit selectivo de IgA (DSIgA) es una entidad infradiagnosticada y escasamente conocida, considerada poco relevante porque la mayoría serán asintomáticos. Esta opinión se explica porque muchos estudios son pediátricos e históricamente han incluido el déficit parcial de IgA. El presente trabajo fue diseñado para identificar las manifestaciones clínicas más importantes del DSIgA en adultos, y su respuesta serológica y de gravedad al Covid-19. PACIENTES Y MÉTODO: Estudio prospectivo de pacientes adultos con DSIgA seguidos en Medicina Interna del Hospital Clínico de Santiago, y los detectados en un estudio prevalencia en población sana. A todos se les realizó entrevista dirigida, analítica específica, serología SARS-CoV-2 e historia de Covid-19. RESULTADOS: Se incluyeron 19 adultos, 13 eran mujeres (68%) con una edad media de 40,7±10,6 años (rango: 23-70). En 5 (26%) el DSIgA se diagnosticó en el estudio poblacional (grupo asintomático). Se encontraron trazas de IgA en el 38%, deficiencia selectiva de IgE en 9 (47%), deficiencia de subclases de IgG en 2, y 1 evolucionó a inmunodeficiencia común variable. Se encontraron autoanticuerpos en el 47%, los más frecuentes fueron los ANA, y una paciente asintomática presentó anti-transglutaminasa a título muy alto. Padecían infecciones recurrentes un 88%, alergia 31% (asma y/o rinitis en todos), enfermedades autoinmunes 76%, en 8 graves (una falleció por anemia hemolítica autoinmune), intolerancia a la lactosa 4/9 y tumores 21%. Los grupos de DSIgA sintomático y asintomático no difirieron significativamente en ninguno de estos aspectos, tampoco en la respuesta serológica y clínica al COVID-19 que padecieron el 61% sin precisar ingreso. CONCLUSIONES: La mayoría de pacientes con DSIgA presentaron manifestaciones clínicas relevantes (infecciones, enfermedades autoinmunes, déficit de lactasa o celíaca, alergias y neoplasias). La respuesta serológica a la vacuna SARS-CoV-2 fue excelente y no hubo casos COVID-19 grave o recurrente. Palabras clave: Déficit selectivo de IgA; Covid-19; Alergia; Enfermedad celíaca; Autoinmunidad 6 RESUMO INTRODUCIÓN: O déficit selectivo de IgA (DSIgA) é unha entidade infradiagnosticada e escasamente coñecida, considerada pouco relevante porque a maioría serán asintomáticos. Esta opinión explícase porque moitos estudos son pediátricos e historicamente incluíron o déficit parcial de IgA. O presente traballo foi deseñado para identificar as manifestacións clínicas máis importantes do DSIgA en adultos, e a súa resposta serolóxica e de gravidade ao Covid-19. PACIENTES E MÉTODO: Estudo prospectivo de pacientes adultos con DSIgA seguidos por Medicina Interna do Hospital Clínico de Santiago, e os detectados nun estudo prevalencia en poboación sa. A todos realizóuselles entrevista dirixida, analítica específica, seroloxía SARS- CoV-2 e historia de Covid-19. RESULTADOS: Incluíronse 19 adultos, 13 eran mulleres (68%) cunha idade media de 40,7±10,6 anos (rango: 23-70). En 5 (26%) o DSIgA diagnosticouse no estudo poboacional (grupo asintomático). Atopáronse trazas de IgA no 38%, deficiencia selectiva de IgE en 9 (47%), deficiencia de subclases de IgG en 2, e 1 evolucionou a inmunodeficiencia común variable. Atopáronse autoanticorpos no 47%, os máis frecuentes foron os ANA, e unha paciente asintomática presentou antitransglutaminasa a título moi alto. Padecían infeccións recorrentes un 88%, alerxia 31% (asma e/ou rinites en todos), enfermidades autoinmunes 76%, en 8 graves (unha faleceu por anemia hemolítica autoinmune), intolerancia á lactosa 4/9 e tumores 21%. Os grupos de DSIgA sintomático e asintomático non diferiron significativamente en ningún destes aspectos, tampouco na resposta serolóxica e clínica ao COVID-19 que padeceron o 61% sen precisar ingreso. CONCLUSIÓNS: A maioría de pacientes con DSIgA presentaron manifestacións clínicas relevantes (infeccións, enfermidades autoinmunes, déficit de lactasa ou celíaca, alerxias e neoplasias). A resposta serolóxica á vacina SARS- CoV-2 foi excelente e non houbo casos COVID-19 grave ou recorrente. Palabras chave: Déficit selectivo de IgA; Covid-19; Alerxia; Enfermidade celíaca; Autoinmunidade 7 ABSTRACT INTRODUCTION: Selective IgA deficiency (SIgAD) is an underdiagnosed and poorly understood entity, considered of little relevance because most will be asymptomatic. This opinion is explained by the fact that many studies are pediatric and have historically included partial IgA deficiency. The present work was designed to identify the most important clinical manifestations of SIgAD in adults, and its serological and severity response to Covid-19. PATIENTS AND METHOD: Prospective study of adult patients with SIgAD followed up in Internal Medicine at the Clinical Hospital of Santiago, and those detected in a prevalence study in a healthy population. All of them underwent a targeted interview, specific analysis, SARS- CoV-2 serology and history of Covid-19. RESULTS: 19 adults were included, 13 were women (68%) with a mean age of 40,7±10,6 years (range: 23-70). In 5 (26%) SIgAD was diagnosed in the population study (asymptomatic group). Traces of IgA were found in 38%, selective IgE deficiency in 7 (38%), IgG subclass deficiency in 2, and 1 evolved to common variable immunodeficiency. Autoantibodies were found in 47%, the most frequent being ANA, and one asymptomatic patient presented anti-transglutaminase at a very high titer. 88% had recurrent infections, 31% allergies (asthma and/or rhinitis in all), 76% autoimmune diseases, 8 serious ones (one died of autoimmune hemolytic anemia), 4/9 lactose intolerance, and 21% tumors. The symptomatic and asymptomatic SIgAD groups did not differ significantly in any of these aspects, nor in the serological and clinical response to COVID-19, which 61% suffered without requiring admission. CONCLUSIONS: The majority of patients with SIgAD presented relevant clinical manifestations (infections, autoimmune diseases, lactase or celiac deficiency, allergies and neoplasia). The serological response to the SARS-CoV-2 vaccine was excellent and there were no severe or recurrent COVID-19 cases. Keywords: Selective IgA deficiency; Covid-19; Allergy; Celiac Disease; autoimmunity 8 Índice de abreviaturas ANA Anticuerpo antinuclear CAM Complejo de ataque a la membrana CMH Complejo mayor de histocompatibilidad CS Componente secretor DSIgA Déficit Selectivo de IgA EC Enfermedad celíaca Fab del inglés, Fragment antigen-binding FC Fragmento cristalizable FcRα Subunidad α del receptor para la porción Fc de las inmunoglobulinas FcεRI Receptor para la porción Fc de alta afinidad para inmunoglobulina E GALT del inglés, Gut-associated lymphoid tissue GM-CSF Factor estimulador de colonias de granulocitos y mastocitos HLA Antígeno común leucocitario, del inglés human leukocyte antigen IDCV Inmunodeficiencia común variable IgA Inmunoglobulina A IgE Inmunoglobulina E IgG Inmunoglobulina G IgM Inmunoglobulina M IL Interlecina LES Lupus eritematoso sistémico LTC Leucotrienio MIP-1α Proteína inflamatoria del monocito 1α PAF Factor activador de plaquetas PDG2 Prostaglandina D2 pIgR Receptor polimérico de inmunoglobulinas RANTES Expresada y secretada por el linfocito T normal y regulada por la activación del inglés, Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed, and Secreted TNF Factor de necrosis tumoral 9 Índice de contenidos PORTADA ................................................................................................................................ 3 AGRADECIMIENTOS ........................................................................................................... 5 Resumen │Resumo │Abstract ................................................................................................ 5 Índice de abreviaturas .............................................................................................................. 8 Índice de contenidos ................................................................................................................. 9 Introducción ............................................................................................................................ 10 1. DEFINICIÓN DE LA DEFICIENCIA SELECTIVA DE IGA ..................................................... 10 2.EPIDEMIOLOGÍA ................................................................................................................ 11 3. FISIOPATOLOGÍA .............................................................................................................. 11 3.1. Estructura de la IgA ........................................................................................................ 12 3.2. Funcionamiento normal de IgA ..................................................................................... 13 3.3. Déficit completo selectivo de IgA ................................................................................... 15 3.4. ASOCIACIÓN CON DÉFICITS DE OTRAS SUBCLASES DE INMUNOGLOBULINAS .............. 18 4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL DSIGA ...................................................................... 18 4.1. Infecciones ........................................................................................................................ 18 4.1.1. Infecciones respiratorias ............................................................................................... 19 4.1.2. Infecciones gastrointestinles ......................................................................................... 19 4.1.3. COVID-19 ...................................................................................................................... 20 4.2. Trastornos autoinmunes ................................................................................................. 20 4.3. Trastornos digestivos ...................................................................................................... 22 4.3.1. Enfermedad celíaca ....................................................................................................... 22 4.3.2. Intolerancia a la lactosa ................................................................................................ 22 4.4. Alergias............................................................................................................................. 23 4.5. Reacción anafiláctica a transfusiones de hemoderivados ............................................ 25 4.6. Neoplasias/linfomas ......................................................................................................... 26 Justificación y objetivos ......................................................................................................... 27 Pacientes y métodos ................................................................................................................ 28 PACIENTES............................................................................................................................ 28 MÉTODOS ............................................................................................................................. 29 Resultados y discusión ............................................................................................................ 32 RESULTADOS ........................................................................................................................ 32 Datos analíticos............................................................................................................................ 33 Complicaciones infecciosas ......................................................................................................... 33 DSIgA y SARS-CoV-2 ................................................................................................................. 34 Manifestaciones autoinmunes..................................................................................................... 35 Manifestaciones alérgicas ........................................................................................................... 36 Enfermedades digestivas ............................................................................................................. 36 Enfermedades neoplásicas .......................................................................................................... 37 Reacciones a hemoderivados ....................................................................................................... 37 DISCUSIÓN ............................................................................................................................ 37 Conclusiones ............................................................................................................................ 41 Referencias bibliográficas ...................................................................................................... 42 16 El DSIgA es congénito y persistente a lo largo de toda la vida adulta. Sin embargo, el déficit adquirido de IgA se ha descrito tras consumo de fármacos como fenitoína, sales de oro, sulfasalazina, hidroxicloroquina o penicilamina (Tabla 2). Es de interés reseñar que muchos de estos fármacos han sido relacionados también con la inducción de trastornos autoinmunes, incluido el Lupus Eritematoso Sistémico (LES). A pesar de que la mayoría de los déficits descritos son esporádicos, las formas familiares ocurren con una frecuencia de 3 a 20% [8, 19]. Tabla 2 Causas aisladas de déficit adquirido de IgA Fármacos Agentes antimaláricos, Carbamacepina, Valproato, Glucocorticoides, Fenclofenaco, Sales de Oro, Penicilamina, Sulfasalacina. Infecciones Rubeola congénita, Citomegalovirus congénito, Toxoplasmosis congénito, Virus de Epstein Barr Enfermedades monogénicas Ataxia-telangiectasia, Síndrome de Wiskott-Aldrich, Síndrome linfoproliferativo ligado a X, Deficiencia de Transcobalamina II Anormalidades cromosómicas Monosomía del 22, Síndrome de delección del cromosoma 18q, Trisomía del 22, Trisomía del 8. Adaptado de Cinicola BL et al. “Selective IgA Deficiency and Allergy: A fresh look to an old story” Diversos factores están involucrados en la patogénesis del DSIgA, aunque, la contribución relativa de cada uno de ellos no se comprende por completo. Se han analizado las células B de sujetos con déficit de IgA, encontrando que, la mayoría de los individuos expresaban IgA en la membrana de las células B, aunque la cantidad de células B IgA+ estaba descendida. Se ha especulado sobre una anormalidad genética en los genes para cadenas pesadas, sin encontrarse una deleción específica en estos sujetos. Otra alternativa podría ser un defectuoso desarrollo en la maduración y diferenciación de la célula B. Esto se refuerza en el hallazgo de expresión positiva de IgM e IgG en células B que expresan IgA, evidenciando un paro en la maduración normal de la célula B desde una etapa temprana, impidiendo su diferenciación a células plasmáticas. Parece ser que esta incapacidad de los linfocitos B para madurar a células plasmáticas que secretan IgA es el principal defecto en sujetos con déficit de IgA. Además, las células B IgA+ de dichos sujetos no podían ser inducidas in vitro por células T de sujetos sanos [19, 20, 21]. También se ha descrito que en sujetos con déficit de IgA una función defectuosa de los linfocitos T Helper, así como la presencia de células T supresoras que inhiben de forma selectiva la producción de IgA. Así, el DSIgA, podría estar relacionado no sólo con un defecto intrínseco en los linfocitos B, sino también en un defecto en los linfocitos T o incluso se ha sugerido la incompetencia de la red de citoquinas [19, 22, 23] (Figura 6). 17 Figura 6: Posibles causas moleculares del déficit de IgA Posibles agentes del DSIgA son autoanticuerpos anti-IgA, pudiendo participar en la inducción o persistencia del déficit. In vitro, se ha observado que los anticuerpos anti-IgA inhiben la síntesis de IgA. Esto podría explicar por qué es más frecuente la afectación de hijos cuya madre está afectada que aquellos cuyo padre está afectado. El paso de IgA a través de la placenta podría interferir con el desarrollo del sistema IgA en el niño [24]. Dada la heterogeneidad en la naturaleza del DSIgA, es probable que diferentes etiologías y/o mutaciones genéticas sean causantes de la enfermedad [22]. Se han relacionado con esta enfermedad anormalidades cromosómicas incluyendo monosomía 4p, trisomía 8, trisomía 10p, translocación de 10q a 4p, trisomía 21 o síndrome de deleción cromosómica 22q11.2 entre otras [25] En lo referente a anomalías monogenéticas identificadas, se han descrito mutaciones en el gen TNFRSF13B en pacientes con DSIgA e IDCV. El gen TNFRSF13B codifica para una proteína llamada TACI que se encuentra en la superficie de las células B, cuya función está relacionada con la maduración y tolerancia en las células B. Aún se desconoce la relación causaefecto de esta mutación con respecto a la enfermedad, pero dado que ha sido identificada en personas de la misma familia tanto con DSIgA como con IDCV se postula como base común para ambas, o para la progresión de una forma a la otra. Así mismo se han descrito otras mutaciones monogenéticas que afectan a la inmunidad celular y humoral, genes asociados con déficits de anticuerpos, fagocitosis defectuosa, disregulación inmune, anormalidades en el complemento... etc. [2, 8, 13, 22, 25]. Con respecto al HLA, se ha encontrado un locus predisponente en el cromosoma 6, en la región de las clases II y III de CMH, y el locus DR/DQ se ha señalado como el más relacionado con la predisposición genética a esta enfermedad. Un análisis más detallado, confirmó la asociación entre el DSIgA y el HLA A1-B8-DR3-DQ2. Estos hallazgos podrían constituir la base de las diferencias étnicas/geográficas para la distribución de esta enfermedad, así como mayor predisposición a enfermedades autoinmunes: mayor frecuencia de HLA B8 en enfermedades autoinmunes y DQ2 en enfermedad celiaca [8, 18, 21, 22]. 18 Se ha descrito además la transferencia del déficit de IgA a un niño trasplantado con la médula ósea de su hermano, con idéntico HLA, sugiriendo que los precursores hematopoyéticos en la médula poseen la información para esta deficiencia [19]. 3.4. ASOCIACIÓN CON DÉFICITS DE OTRAS SUBCLASES DE INMUNOGLOBULINAS La inmunodeficiencia común variable o IDCV se identifica por niveles bajos, pero no indetectables, de IgG, IgA y/o IgM en suero, lo que lleva a infecciones recurrentes, sobre todo respiratorias y gastrointestinales. La IDCV no suele tener IgA indetectable, por lo que si nos encontramos con un paciente con IDCV e IgA indetectable en suero deberíamos sospechar un DSIgA que ha evolucionado a IDCV. Se ha sugerido una base genética común para el DSIgA y IDCV dada su reportada agregación familiar conjunta y la similitud en su defecto de las células B. Ambos trastornos comparten características clínicas y también se tiene constancia de progresión desde DSIgA a IDCV en diversos casos. Es interesante que un estudio mostró que mientras que el 23,5% de pacientes con DSIgA y autoinmunidad progresó a IDCV, ningún paciente con DSIgA y sin autoinmunidad asociada progresó a IDCV [26, 27]. Diferentes estudios proponen que el DSIgA puede estar relacionado con con el déficit de alguna subclase de IgG, lo cual condicionaría mayor susceptibilidad a infecciones y otras manifestaciones. Dos estudios sugieren con sus hallazgos que el déficit de al menos alguna subclase de IgG está presente en casi la mitad de los pacientes con DSIgA [28, 29]. Parece ser especialmente frecuente el déficit de IgG4 asociado y, sin embargo, también se ha asociado al DSIgA, un aumento compensador de la subclase IgG1 y también en ciertos casos de IgG3 [30]. En la mayoría de los casos, el DSIgA ha sido asociado con atopia y niveles elevados de IgE. Sin embargo, algunos estudios han comunicado niveles bajos o indetectables de IgE en estos pacientes, al igual que se había descrito en algunos casos de ataxia telangiectasia. No obstante, algunos autores han comunicado la simultaneidad de DSIgA e hipogammaglobulinemia IgE (niveles de IgE <1 UI/mL) en un 6-32% de los pacientes [31]. Otros autores ha encontrado que un 1.12% de los pacientes con hipogammaglobulinemia IgE tienen DSIgA asociado [32]. Todos ellos coinciden en que los pacientes con DSIgA e hipogammaglobulinemia IgE tienen mayor frecuencia de enfermedades sistémicas y de déficit de subclases de IgG asociado. 4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL DSIGA 4.1. Infecciones Muchos pacientes con DSIgA tienen tendencia a desarrollar infecciones recurrentes, especialmente sino-pulmonares, urinarias y gastrointestinales. Esto se debe a que el tracto gastrointestinal, génito urinario y sino-pulmonar son los principales lugares de actuación de la IgA secretora y, en su ausencia, la falta de función ocasiona disbalances en la barrera inmunitaria que se traduce en una mayor frecuencia de infecciones [2, 23] 19 4.1.1. Infecciones respiratorias Las infecciones del aparato respiratorio constituyen, probablemente, la patología más frecuente en individuos con déficit de IgA. Estas infecciones se deben, sobre todo, a bacterias encapsuladas como Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae. Suelen ser en forma de rinosinusitis, o infecciones pulmonares, siendo la otitis media algo menos común; por otra parte, en niños con esta condición, las infecciones más frecuentes son la faringoamigdalitis, otitis, bronquitis, sinusitis y, menos frecuentemente, neumonía. Los pacientes con DSIgA pueden tener un incremento de IgM gracias que a las células plasmáticas productoras de IgM intentan compensar su función; sin embargo, la IgM secretora no reemplaza a la IgA funcionalmente hablando, especialmente si se trata del tracto respiratorio superior. También se ha señalado anteriormente la asociación con aumento compensador de la subclase IgG1 [8, 22, 25, 30]. Algunos pacientes pueden desarrollar como consecuencia de padecer estas infecciones de forma crónica daño en los órganos. Entre estas secuelas se incluyen por su importancia las bronquiectasias secundarias a infecciones bronquiales crónicas, que llevan a continua inflamación y remodelación destructiva del parénquima; de aquí la importancia en hacer un seguimiento neumológico a los pacientes que sufren de infecciones respiratorias recurrentes. Estas secuelas son especialmente frecuentes si existe una respuesta humoral limitada a los polisacáridos del neumococo, o si el déficit es concomitante con el de alguna subclase de IgG, como IgG2 o IgG4 [2, 8, 23]. 4.1.2. Infecciones gastrointestinles Los sujetos con déficit de IgA también tienen mayor tendencia a presentar infecciones y trastornos gastrointestinales dada la alteración en la mucosa del tracto gastrointestinal que facilita la adhesión de patógenos al epitelio, proliferación y establecimiento de parasitosis; la asociación más reconocida sería la giardiasis. Son también comunes las infecciones por Helicobacter pylori, Salmonella spp y Campylobacter spp. Dado que la IgA también es responsable de la modulación y tolerancia de la flora bacteriana [18], su ausencia se traduce en una disregulación de la misma y en un desequilibrio de las especies bacterianas que en condiciones normales serían beneficiosas, perpetuando así también la colonización por microorganismos patológicos. Debido a que la barrera gastrointestinal protectora es defectuosa en pacientes con déficit de IgA, los protozoos como la Giardia lamblia pueden adherirse al epitelio, proliferar y causar infección [2]. Los quistes de Giardia lamblia producen trofozoitos que colonizan el intestino delgado, produciendo sintomatología como distensión abdominal, meteorismo, secreciones excesivas, calambres, cólicos o diarrea. El diagnóstico se lleva a cabo examinando las heces en búsqueda de quistes o trofozoitos de Giardia lamblia, o también por aspirado duodenal. La carga parasitaria puede ser persistente en pacientes con DSIgA a pesar de tratamiento óptimo con metronidazol [22]. 20 4.1.3. COVID-19 La IgA protege las barreras epiteliales y mucosas y modula una potencial excesiva respuesta inmune. Se ha visto que existe una respuesta humoral específica temprana a la infección por SARS-CoV-2 dominada por anticuerpos IgA, lo que contribuye a la neutralización del virus. El déficit de IgA podría explicar una posible causa de enfermedad grave por COVID-19, así como la eficacia sub-óptima de las vacunas en pacientes con esta inmunodeficiencia que ha sido comunicada recientemente [33]. Un estudio realizado en Turquía en 11 pacientes con DSIgA mostró un mayor riesgo de padecer enfermedad grave de COVID-19 que entre los que no presentaban esa inmunodeficiencia (OR=7.79) [34]. En este sentido, un estudio poblacional realizado en Japón estableció que los países en los que la prevalencia de DSIgA en la población es mayor, habían tenido más casos de COVID-19 que aquellos, como Japón, en los que la prevalencia de esta inmunodeficiencia es mucho menor [35]. 4.2. Trastornos autoinmunes Los trastornos autoinmunes constituyen una de las manifestaciones clínicas más importantes entre los pacientes con déficit de IgA. Se pueden detectar autoanticuerpos como anticardiolipina, anti-Jo1, antifosfatidilserina o anti-colágeno en estos pacientes. Algunos estudios sugieren que, tras las infecciones recurrentes, las enfermedades autoinmunes constituían la asociación más frecuente al DSIgA [2, 21, 36]. Hay diferentes hipótesis sobre los mecanismos por los cuales en individuos con déficit de IgA existe una mayor incidencia de enfermedades autoinmunes; éstos no son excluyentes entre sí y es posible que intervengan de forma simultánea: La primera hipótesis se basa en el HLA (Antígeno común leucocitario), dado que ciertos genes de HLA favorecen el desarrollo del déficit de IgA, además de predisponer también para el padecimiento de enfermedades autoinmunitarias. Otra hipótesis se basa en un defecto citogenético, puesto que anormalidades en células B, T o redes de citoquinas asociadas con el déficit de IgA predisponen también para la autoinmunidad. También hay quienes apuestan por una mutación monogénica todavía desconocida asociada a ambas; así como la hipótesis de la mímica molecular dada la mayor infiltración de antígenos en la mucosa en ausencia de IgA. Otras hipótesis son la falta de inhibición por parte de IgA para controlar a la baja las rutas inmunes evitando fenómenos autoinmunes, o la falta de aclaramiento y resolución de inmunocomplejos mediada por IgA, que predispone a mayor inflamación y sensibilización [21, 27]. A continuación, se recogen de forma esquemática los posibles mecanismos de autoinmunidad en el DSIgA (Tabla 3): 21 Tabla 3: Posibles mecanismos de autoinmunidad en el DSIgA Modo de autoinmunidad Mecanismo HLA Genes HLA que favorecen el DSIgA predisponen también a los individuos para padecer autoinmunidad. Citogenético El DSIgA involucra a defectos en las células B, células T o citosinas, que a su vez predisponen para la autoinmunidad. Monogénico Ciertas mutaciones genéticas asociadas con DSIgA y otrs síndromes de inmunodeficiencia primaria predisponen para el desarrollo de autoinmunidad. Mímica molecular Ante la ausencia de IgA para proteger la barrera mucosa, los patógenos penetran el cuerpo con mayor frecuencia. Con el incremento en la exposición a patógenos, los linfocitos B y T se vuelven más susceptibles a ser sensibilizados a antígenos, lo que provoca que re accionen de forma cruzada contra auto-antígenos. Inflamación persistente e inmunocomplejos El DSIgA interfiere con la resolución de la inflamación y el aclaramiento de inmunocomplejos, por lo tanto, en sistema inmune queda más susceptible a ser sensibilizado por auto-antígenos. Disregulación de rutas moleculares La IgA interacciona de forma directa con receptores celulares para atenuar rutas inmunes y proteger contra la autoinmunidad. El estatus de IgA disminuida previene dicha interacción. Adaptado de Odineal DD et al. “The epidemiology and clinical manifestations of autoimmunity in Selective IgA déficit” La autoinmunidad en estos pacientes es más frecuente en adultos y en mujeres, y el cuadro más frecuente es el de púrpura trombocitopénica idiopática, seguido de anemia hemolítica, artritis reumatoide juvenil, tiroiditis o lupus eritematosos sistémico [2, 25]. La prevalencia de déficit de IgA en pacientes con, por ejemplo, LES, se estima en un 2.02%, siendo mayor que en la población general [27]. Las manifestaciones clínicas, severidad o respuesta al tratamiento no parece variar con respecto a pacientes sin déficit de IgA [22]. Los sanitarios deberían tener en mente esta asociación al evaluar a pacientes con déficit de IgA y mantener un grado de sospecha alto en lo que respecta a enfermedades inmunológicas en estos pacientes. En algunos casos, podría ser necesario hacer un cribado para LES, Hipertiroidismo, Hipotiroidismo, Diabetes Mellitus tipo 1, Enfermedad de Crohn, Colitis Ulcerosa, Artritis Reumatoide, Artritis Reumatoide Juvenil, Espondilitis Anquilosante y Vitíligo, pues son las entidades autoinmunes con mayor asociación al DSIgA [13, 21, 27], aunque son muchas las enfermedades autoinmunes que han sido asociadas al DSIgA (Tabla 4). Hay evidencia de que las dolencias autoinmunes son más frecuentes entre familiares de pacientes con DSIgA. De los parientes de primer grado de sujetos con déficit de IgA, el 10% padecían algún trastorno autoinmune frente al 5% estimado en la población general [2, 23]. 22 Tabla 4: Enfermedades autoinmunes o inflamatorias informadas en asociación a DSIgA Enfermedades sistémicas Enfermedades órgano-específicas Lupus Eritematoso Sistémico Artritis Reumatoide Artritis Reumatoide Juvenil Enfermedad de Still Sarcoidosis Síndrome de Sjören Síndrome de Behçet Esclerodermia Poliarteritis Nodosa Síndrome de Kawasaki Dermatomiositis Diabetes Mellitus tipo 1 Miastenia Gravis Tiroiditis autoinmune Enfermedad de Addison Anemia Perniciosa Vitíligo Enfermedad de Crohn Colitis Ulcerosa Cirrosis Biliar Primaria Colangitis Esclerosante Primaria Hepatitis Crónica autoinmune Anemia hemolítica autoinmune Púrpura Trombocitopénica Idiopática Adaptado de Odineal DD et al. “Frequency of selective IgA deficiency in patients with systemic autoimmune disease” 4.3. Trastornos digestivos 4.3.1. Enfermedad celíaca Una revisión del 2020 [27] resume los hallazgos de once estudios que han examinado la prevalencia del DSIgA en pacientes con enfermedad celíaca (EC), encontrando una variación de entre 0,55 a 16,67%. Doce estudios evaluaron la prevalencia de EC en pacientes con déficit de IgA encontrando valores de entre 0.63 y 9.9%, en todo caso, en la mayoría de los trabajos superior al 1% que es la prevalencia estimada de EC en la población general. La evidencia disponible sostiene una asociación entre ambas entidades, pero se necesitan más estudios para confirmarla. Para establecer el diagnóstico de EC el cribado inicial consiste en la determinación de los anticuerpos transglutaminasa de tipo IgA. Al no haber IgA en estos pacientes los anticuerpos anti-endomisio y anti-transglutaminasa IgA dan falsos negativos, con lo que habría que solicitar anticuerpos IgG anti-transglutaminasa. Las nuevas guías ESPGHAN 2020 de la EC ya contemplan esta situación, siendo obligado estudiar la posibilidad de celiaquía en pacientes con este déficit, y obligada la biopsia para la confirmación de diagnóstico en este tipo de pacientes. 4.3.2. Intolerancia a la lactosa. Se ha establecido que los pacientes con DSIgA presentan tendencia a desarrollar infecciones y distintas enfermedades del tracto gastrointestinal. Giardiasis, enfermedad celíaca, colitis ulcerosa o malabsorción en general, son algunas de las manifestaciones que se han vinculado al DSIgA. Dado que la barrera en el sistema intestinal es disfuncionante, la posibilidad de infecciones o penetración de antígenos predispone en efecto a una respuesta inflamatoria anormal que cursa con daño del epitelio intestinal. Este daño puede causar de forma secundaria intolerancia a la lactosa. 23 A pesar de que algunos estudios han sugerido una correlación entre DSIgA e intolerancia a la lactosa, sin embargo, los resultados no son concluyentes y el análisis parece haber sido realizado únicamente a nivel de actividad de la enzima [37,38]. Además, el déficit de lactasa se ha ligado a su vez a la enfermedad celíaca [39]. No queda claro si este trastorno es secundario al daño gastrointestinal producido por otras comorbilidades o si en efecto se trata de una predisposición genética al déficit de lactasa asociada específicamente al DSIgA. 4.4. Alergias Se ha estimado que la primera manifestación del déficit selectivo IgA pueden ser las alergias hasta en un 40% de los casos Se trata de una reacción de hipersensibilidad que se considera como una desregulación del sistema inmune. Es una enfermedad crónica que se calcula que afecta a un 20% de la población mundial, variando mucho la prevalencia en función de la influencia de diferentes factores como país de origen, etnia o estación del año. Está ampliamente aceptado que el DSIgA se asocia a alergia y a diversas manifestaciones atópicas como conjuntivitis o rinitis alérgica, asma, urticaria, dermatitis atópica o alergias alimentarias. La hipótesis de alergia en DSIgA se incluye la mayor penetración de alérgenos a través de la mucosa debido al defecto inmunitario y a la disregulación de la microbiota. Debido a la alta prevalencia tanto de enfermedades alérgicas, la alta prevalencia de déficit de IgA, así como la amplia variedad de factores que influyen en ambas, es difícil demostrar la hipótesis de mayor riesgo de alergia en pacientes con déficit de IgA. [8, 22, 23, 25, 27]. El mecanismo de daño en las alergias consiste en una reacción de hipersensibilidad de tipo I o inmediata, mediada por los linfocitos TH2 y la IgE. Requiere una sensibilización inicial con el primer contacto entre el alérgeno y el sistema inmune. En primer lugar, el alérgeno es captado por las células dendríticas u otras presentadoras de antígenos, las cuales procesan el alérgeno en su interior y migrando hacia los linfáticos presentan el antígeno a través de su complejo de histocompatibilidad II a un linfocito T naïve. La presencia de IL-4 en ausencia de otros estímulos inmunitarios permiten la activación de unos factores de transcripción que regulan la diferenciación del linfocito hacia fenotipo TH2, potenciando la expresión de genes de IL-4, IL- 5 e IL-13. Estas citoquinas son a su vez responsables de la diferenciación de las células plasmáticas (linfocito B), hacia un fenotipo de producción de cadenas pesadas correspondientes a IgE [40] Tras este primer contacto la IgE es secretada a la sangre uniéndose de forma rápida a receptores específicos de alta afinidad, los FcεRI de la superficie de mastocitos y basófilos. Estas células quedan así sensibilizadas para que, ante un próximo contacto con el alérgeno, su respuesta sea muy rápida y florida a través de una cascada de señales que culmina en la desgranulación de dichas células. (Figura 7). Los mediadores inflamatorios secretados por estas células son los responsables en gran medida de las diferentes manifestaciones en los tejidos del cuerpo (Tabla 5). 24 Tabla 5 Mediadores producidos por los mastocitos, basófilos y eosinófilos Categoría Mediador Función y efectos patológicos Mastocitos y basófilos Almacenados preformados en gránulos citoplasmáticos Histamina Aumenta la permeabilidad vascular, estimula la contracción de la célula muscular lisa Enzimas: proteasas neutras (tripasa y/o quimasa), hidrolasas ácidas, catepsina G, carbopeptidasa Degradación de estructuras microbianas; lesión tisular y reestructuración Principales mediadores lipídicos producidos tras la activación PDGD 2 Vasodilatación, broncoconstricción, quimiotaxis del leucocito Leucotrienios C 4 , D 4 , E 4 Broncoconstricción prolongada; secreción de moco; aumento de la permeabilidad vascular PAF Vasodilatación; aumento de la permeabilidad vascular, adhesión del leucocito, quimiotaxis, desgranulación, estallido oxidativo Citocinas producidas tras la activación IL-3, TNF, MIP-1α Proliferanción del mastocito; inflamación (reacción de fase tardía) IL-4, IL-13 Producción de IgE; secreción de moco IL-5 Producción y activación del eosinófilo Eosinófilos Almacenados preformados en gránulos citoplasmáticos Proteína principal básica, proteína catiónica del eosinófilo Tóxico para helmintos, bacterias y células del hospedador Peroxidasa del eosinófilo, hidrolasas lisosómicas, lisofosfolipasa Degradación de paredes celulares de helmintos y protozoos; lesión tisular y reestructuración Principales mediadores lipídicos producidos tras la activación Leucotrienios C 4 , D 4 , E 4 Broncoconstricción prolongada; secreción de moco; aumento de la permeabilidad vascular Citocinas producidas tras la activación IL-3, IL-5, GM-CSF Producción y activación de eosinófilos IL-8, IL-10, RANTES, MIP-1α, eotaxina Quimiotaxis de leucocitos IL, interleucina; PDG 2, prostaglandina D2;PAF, factor activador de plaquetas; TNF, factor de necrosis tumoral; GM-CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos y mastocitos; RANTES, expresada y secretada por el linfocito T normal y regulada por la activación; MIP-1α, proteína inflamatoria del monocito 1α Adaptado de Abbas A et al. “Inmunología celular y molecular” (p. 442) 25 Figura 7 Secuencia de acontecimientos de las reacciones por hipersensibilidad inmediata Adaptado de Abbas A et al. “ Inmunología celular y molecular” (p. 438) 4.5. Reacción anafiláctica a transfusiones de hemoderivados Los pacientes con niveles indetectables de IgA, en el sentido de que tras un estudio ultrasensible en suero no se detectan “trazas de IgA”, pueden experimentar reacciones de hipersensibilidad, incluso shock anafiláctico, al recibir hemoderivados que contengan pequeñas concentraciones de IgA en el plasma. Esto puede ocurrir al recibir transfusión de concentrado de hematíes, sangre total, plaquetas, plasma fresco congelado o inmunoglobulinas intravenosas. Se ha estimado que alrededor de un 75% de los individuos con DSIgA tienen IgA indetectable por métodos ultrasensibles mientras que el 25% presentan trazas de IgA [41]. Los anticuerpos anti-IgA se han detectado en estos pacientes con ausencia total de IgA, que experimentaron reacciones de hipersensibilidad, por lo que algunos autores les han atribuido un papel patogénico y por tanto pronóstico [41]. Existen dos tipos de anti-IgA, los IgG (con mucho los más frecuentes) y los IgE, ambos pueden estar implicados en las reacciones adversas [2]. Hay muy pocos casos descritos de reacciones por IgE anti-IgA pero en todos ellos se desencadenó una reacción anafiláctica (Figura 8). Los anti-IgA teóricamente sólo se detectarán en muy pocos pacientes con déficit absoluto de IgA, y con una frecuencia estimada de tan sólo 1/1400 [40, 42, 43]. Además, hoy día sólo disponemos de un ELISA comercial para detectar IgG anti-IgA, sin embargo, en la práctica diaria no disponemos de test comerciales que nos permitan identificar los IgE anti-IgA. Las manifestaciones clínicas de estas reacciones alérgicas consisten en respuestas vasculares y de músculo liso que aparecen rápidamente tras la exposición repetida al alérgeno. Como los mastocitos abundan en tejido conjuntivo y subepitelio, son éstos los lugares más frecuentes de aparición de la reacción inflamatoria. Las reacciones tienen manifestaciones diferentes según los tejidos afectados, como exantemas cutáneos, congestión sinusal, broncoconstricción con dificultad respiratoria, dolor abdominal, diarrea y choque. La anafilaxia es la forma sistémica más extensa; en ella los mediadores derivados del mastocito pueden causar la constricción de la vía respiratoria hasta el punto de la asfixia, produciendo un colapso cardiovascular que degenere en choque y muerte del paciente. [2] 32 Resultados y discusión RESULTADOS Se incluyeron 19 pacientes adultos de los cuales 13 (68%) eran mujeres y 6 (32%) hombres. La edad media fue de 40,7 años (rango: 23-70). De estos 19 sujetos, 14 se incluyeron tras ser remitidos a la consulta de ESIP y, por lo tanto, padecían algún tipo de dolencia en el momento del diagnóstico, no se considerándose asintomáticos. Los 5 restantes se localizaron 4 en la cohorte de A Estrada y 1 era una alumna de medicina que en la infancia había sido diagnosticada con déficit de IgA. Para la mayoría de los análisis de distintas variables estratificaremos a los sujetos en estos dos grupos: aquellos que fueron sintomáticos al diagnóstico (remitidos desde la consulta de ESIP) y aquellos asintomáticos en el momento del diagnóstico. Una de las pacientes del grupo de la consulta de ESIP falleció en noviembre de 2019 a los 70 años; aunque muchos de sus antecedentes ya estaban recogidos en nuestra base de datos, hay variables para las que no nos constan sus cifras, y otras para las que no aplicaría (por ejemplo, datos sobre el COVID-19). Así mismo, ha sido difícil localizar a dos de los sujetos para la entrevista y recogida de análisis, por lo que los datos en algunos casos serán limitados. Las características demográficas de todos ellos se detallan a continuación (Tabla 8): Tabla 8: Datos demográficos y clínica más relevante Sintomáticos (n=14) Asintomáticos (n=5) Total (n=19) Mujeres Media Edad 10 (71%) 41,1±10,6 años 3/5 (60%) 39,6±10,5 años 13/19 (68%) 40,7±10,6 años Fumadores Cigarrillos/día 6 (43%) 10 2 (40%) 11 8 (42%) 10 Clínica infecciosa Autoinmunidad Atopia Clínica digestiva Neoplasia 11/13 (65%) 11/14 (79%) 7/14 (50%) 5/13 (38%) 4/14 (29%) 4/4 (100%) 2/3 (100%) 3/3 (100%) 2/3 (66%) 0/4 (0%) 15/17 (88%) 13/17 (76%) 10/17 (59%) 7/16 (44%) 4/18 (22%) Manifestaciones clínicas o analíticas 13/14 (93%) 4/4 (100%) 17/18 (94%) Los grupos “sintomáticos” y “asintomáticos” fueron homogéneos en cuanto a la edad y tampoco hubo diferencias en edad estratificando los grupos por sexo. Un porcentaje significativo de nuestra muestra fue fumadora (42%). Si bien es cierto que se distribuyen de forma homogénea entre ambos grupos de sintomáticos y asintomáticos y por 33 sexo, los hombres fumaban más cigarrillos/día que las mujeres. También conviene destacar que mientras que sólo 1 mujer fumaba más de 5 cigarrillos/día, todos los hombres fumaban 10 o más (Tabla 9). Datos analíticos: Los siguientes datos fueron recogidos a partir de muestras de sangre de los pacientes. Se encontraron trazas de IgA en 3 pacientes (38%), niveles indetectables de IgE en 7 (38%), deficiencia de subclases de IgG en 2 sujetos del grupo de sintomáticos. Un paciente del grupo de sintomáticos evolucionó a inmunodeficiencia común variable, con IgM 29 mg/dL, IgE <1UI/mL e IgG 248 mg/dL. Se ha detectado aumento compensador de IgM en 4 sujetos del grupo de sintomáticos, lo que representa un 24% del total. Los niveles de vitamina D estaban descendidos en la totalidad de los pacientes analizados. La tabla 9 recoge a continuación los hallazgos más significativos: Tabla 9: Datos analíticos Sintomáticos Asintomáticos Total Nº absoluto Porcentaje Nº absoluto Porcentaje Nº absoluto Porcentaje Trazas de IgA en sangre 2/7 (29%) 1/1 (100%) 3/8 (38%) IgA indetectable 5/7 (71%) 0/1 (0%) 5/8 (63%) Anticuerpos anti-IgA 1/10 (10%) 0/1 (0%) 1/11 (9%) Déficit subclase IgG 2/14 (14%) 0/3 (0%) 2/17 (12%) Déficit selectivo IgE <2.5 5/14 (36%) 4/5 (80%) 9/19 (47%) Elevación IgM compensador 4/14 (36%) 0/3 (0%) 5/17 (29%) Déficit de Vitamina D 6/11 (55%) 3/3 (100%) 9/14 (64%) Insuficiencia Vitamina D 11/11 (100%) 3/3 (100%) 14/14 (100%) Conviene hacer especial mención al déficit de IgE, pues, aunque el DSIgA se ha asociado clásicamente a atopia y aumento de IgE, casi la mitad de nuestros pacientes tienen déficit selectivo de IgE (9/19). Complicaciones infecciosas: Las infecciones recurrentes fueron uno de los síntomas más frecuentemente encontrados en nuestra cohorte de pacientes. Nos contaban datos de 17 pacientes, 13 (76%) en el grupo de sintomáticos y 4 (24%) en el de asintomáticos. Un total de 15 (88%) pacientes habían presentado manifestaciones infecciosas. En la tabla 10 reflejamos los datos recogidos en este ámbito. 34 Tabla 10: Manifestaciones infecciosas en nuestra cohorte de pacientes Sintomáticos (n=13) Asintomáticos (n=4) Total (n=17) Nº absoluto Porcentaje Nº absoluto Porcentaje Nº absoluto Porcentaje Infecciones de repetición en infancia 10 (77%) 3 (75%) 13 (76%) Historia de neumonía 2 (16%) 0 (0%) 2 (13%) Giardia 1 (9%) 0 (0%) 1 (8%) Parásitos 1/10 (10%) - - 1/10 (0%) ITU 4 (40%) 2 (67%) 6 (46%) Clínica infecciosa total 11 (65%) 4 (100%) 15 (88%) DSIgA y SARS-CoV-2: Del total de 18 pacientes (una paciente falleció antes de que se iniciara la pandemia), todos recibieron las vacunas frente al SARS-CoV-2, exceptuando 2 pacientes no vacunados por voluntad propia (negacionistas). De los 16, contaban con la pauta completa (3 dosis) 13 de ellos y 3 contaban con 2 dosis (no recibieron la tercera dosis por haber pasado el COVID-19). Se realizaron mediciones de la respuesta humoral frente al COVID-19. A continuación resumimos los datos con respecto a la COVID-19 (Tabla 11): Tabla 11: DSIgA y COVID-19 en nuestra cohorte de 18 pcientes Sintomáticos (n=13) Asintomáticos (n=5) Total (n=18) Nº absoluto Porcentaje Nº absoluto Porcentaje Nº absoluto Porcentaje Pauta completa (3 dosis) 2 dosis* 0 dosis 9/13 2/13 2/13 (69%) (15%) (15%) 4/5 1/5 0/5 (80%) (20%) (0%) 13/18 3/18 2/18 (72%) (16%) (11%) Respuesta humoral No respuesta 40-100 100-1000 > 1000 9/10 1/10 0/10 1/10 8/10 (90%) (10%) (0%) (1%) (8%) 3/3 0/3 0/3 0/3 3/3 (100%) (0%) (0%) (0%) (100%) 12/13 1/13 0/13 1/13 11/13 (92%) (7%) (0%) (7%) (85%) Infección por COVID-19 2020 2021 2022 7/13 0/13 0/13 7/13 (54%) (0%) (0%) (54%) 4/5 0/5 0/5 4/5 (80%) (0%) (0%) (80%) 11/18 0/18 0/18 11/18 (61%) (0%) (0%) (61%) Nº episodios por COVID-19 Ingreso o COVID-19 grave 7 0 - (0%) 4 0 - (0%) 11 0 - (0%) *Recibieron sólo 2 dosis aquellos que contrajeron la infección antes de les correspondiese la última dosis 35 Nos consta que 11 pacientes se han infectado de COVID-19, de los cuales, el 64% contaban con 3 dosis al momento de la infección (1 no tenía ninguna dosis). Según nuestros registros, la fecha de la última dosis de vacuna fue anterior en todos los casos a la de infección. Ningún paciente requirió ingreso, por lo tanto, no cumplieron criterios de gravedad. Fue indetectable la respuesta humoral del paciente sin vacunar a pesar de haber contraído la infección. Manifestaciones autoinmunes: En cuanto a las enfermedades autoinmunes, fueron un hallazgo muy común en nuestra cohorte, habiendo sido diagnosticados 13 (76%) sujetos de con alguna enfermedad autoinmune y se detectaron autoanticuerpos en el 52% de los pacientes. Hubo pacientes que presentaron más de un diagnóstico autoinmune, y pacientes que presentaron más de un tipo de anticuerpos. No presentaron ningún tipo de autoinmunidad 4 pacientes (24%). Las manifestaciones autoinmunes más frecuentes fueron Raynaud, aftas orales y psoriasis. Los autoanticuerpos más frecuentemente detectados fueron los ANA o anticuerpos antinucleares en un 27%. Además, también hubo pacientes con otros autoanticuerpos positivos: 2 pacientes con anticuerpos antimitocondriales, 1 con anti-ATP-asa gástrica, 1 con antitransglutaminasa y 1 con Coombs positivo. En un mismo paciente fueron encontrados anticardiolipina, anti-glucoproteína β2, y antimitocondriales. Los diagnósticos autoinmunes específicos y detalles de prevalencia se documentan a continuación (Tabla 12). Tabla 12: Manifestaciones autoinmunes en nuestra cohorte de pacientes con DSIgA Sintomáticos Asintomáticos Total Nº absoluto Porcentaje Nº absoluto Porcentaje Nº .absoluto Porcentaje Enfermedad autoinmune 11/14 (79%) 2/3 (67%) 13/17 (76%) Pacientes con más de una enfermedad autoinmune: 4/14 (29%) 1/3 (33%) 5/17 (29%) Autoanticuerpos totales 7/14 (50%) 1/3 (33%) 8/17 (47%) ANA 4/14 (29%) 0/3 (0%) 4/15 (27%) Otros autoanticuerpos 3/5 (60%%) 1/3 (33%) 4/8 (50%) Pacientes con más de un autoanticuerpo positivo: 1/14 (7%) 1/3 (33%) 3/17 (18%) Autoinmunidad total 11/14 (79%) 2/3 (67%) 13/17 (76%) Enfermedades autoinmunes Raynaud (5) Aftas orales (3) Psoriasis (2) PTI (1) Sjören/Síndome seco (2) Paniculitis (1) E. Behçet (1) Artropatía (1) Morfea (1) Celiaquía (1) Granulomas (1) Neutropenia (1) Hepatitis autoinmune (1) Hepatitis con granulomas (1) Cirrosis biliar primaria (1) Gastritis atrófica con agregados linfoides (1) Anemia hemolítica autoinmune (1) Sarcoidosis-like (1) 36 Manifestaciones alérgicas: También se recopilaron los datos de las manifestaciones atópicas en nuestros pacientes (Tabla 13). Nos constan los datos de 17 pacientes en el registro de manifestaciones atópicas, 14 (82%) del grupo de sintomáticos (íntegro) y 3 (18%) del grupo de asintomáticos. A continuación, se compendian los resultados en este ámbito (Tabla 13) Tabla 13: Manifestaciones alérgicas en nuestra cohorte de pacientes Sintomáticos (n=14) Asintomáticos (n=3) Total (n=17) Nº absoluto Porcentaje Nº absoluto Porcentaje Nº absoluto Porcentaje Asma 4/14 (29%) 2/3 (67%) 6/17 (35%) Rinitis 7/14 (50%) 3/3 (100%) 10/17 (59%) Hipersensibilidad Ácaros Pólenes 3/14 3/14 0/14 (23%) (21%) (0%) 2/3 1/3 1/3 (67%) (33%) (33%) 5/17 4/17 1/17 (31%) (24%) (6%) Dermatitis atópica 0/14 (0%) 2/3 (67%) 2/17 (13%) Clínica atópica total 7/14 (50%) 3/3 (100%) 10/17 (59%) Enfermedades digestivas: Las manifestaciones digestivas fueron un hallazgo frecuente en nuestra cohorte de pacientes. La diarrea fue un síntoma frecuente hallado en 6/16 sujetos (38%). Además, en 9 pacientes con síntomas compatibles se investigó sobre el déficit de lactasa mediante el test del aliento, de los cuales 4 dieron positivo y se confirmó el diagnóstico mediante la determinación genética del locus correspondiente (C/C). En 8 pacientes se estudió el haplotipo HLA DQ2/DQ8 para investigar la predisposición a padecer enfermedad celíaca. Los resultados de dichas pruebas se muestran a continuación (Tabla 14): Tabla 14: Manifestaciones digestivas en nuestra cohorte de pacientes Sintomáticos Asintomáticos Total Nº absoluto Porcentaje Nº absoluto Porcentaje Nº absoluto Porcentaje Diarrea 5/13 (38%) 1/3 (33%) 6/16 (38%) Enfermedad celíaca 0/7 (0%) 1/1 (100%) 1/8 (20%) Haplotipo celiaquía 5/6 (83%) 1/1 (100%) 6/7 (86%) Intolerancia a la lactosa 4/8 (5%) 0/1 (0%) 4/9 (44%) Giardiasis 1 (9%) 0 (0%) 1 (8%) Parástitos 1/10 (10%) - - 1/10 (0%) Clínica digestiva total 5/13 (38%) 2/3 (67%) 7/16 (44%) 37 Enfermedades neoplásicas: Encontramos patología tumoral, 3 sujetos (16%) han sido diagnosticados con neoplasia (colon, mama y páncreas). Reacciones a hemoderivados: De entre nuestros 19 sujetos, 2 recibieron transfusiones de hemoderivados y ninguno tuvo reacción anafiláctica posterior. DISCUSIÓN Hemos comparado los resultados de este trabajo con los de estudios previos que investigaban las manifestaciones clínicas del DSIgA. Hemos seleccionado para la siguiente tabla comparativa, estudios que incluían series de pacientes adultos (o en su defecto adultos y niños), excluyendo aquellos artículos que consideraban exclusivamente población pediátrica (Tabla 15). Tabla 15: Comparación de las manifestaciones clínicas halladas entre nuestro estudio y otros. Autor, año País Tipo de estudio Tipo Pa. (P/A) Nº Pa Infecc nº, (%) Alergia nº, (%) AI* nº, (%) Tumores nº, (%) Ref Nuestro estudio, (2022) España Cohor. prosp. A 19 15/17 (88%) 10/17 (59%) 14/17 (82%) 3/17 (18%) Wei Wang et al. (2020) China Cohor. retr. P/A Ẽ=13 43* 29/43 (67%) 6/43 (13%) 13/43 (30%) 37/43 (30%) Jorgensen et al. (2013) Islandia Casoscontroles A Ē = 48 32 >27/32 (>84%) 15/32 (47%) 8/32 (25%) NA Aghamohammadi et al. (2011) Irán Casoscontroles P/A Ẽ =12 28 25/28 (89%) NA 9/28 (32%) NA Aghamohammadi et al. (2009) Irán Cohor. prosp. P/A Ẽ =9 37 35/37 (94%) 31/37 (84%) 10/37 (27%) NA Edwars et al. (2004) EEUU Cohor. retr. P/A Ẽ =27 127 63 (50%) 16 (13%) 34 (28%) 9 (7%) Pa. (Pacientes), Ẽ (Mediana de edad), Ē (Media de edad), cohor. (cohorte), prosp. (prospectiva), retr. (retrospectiva), comp. (comparada con grupo control), A (adutos ), P (pediátricos), Infecc (infecciones), AI (autoinmunidad), NA (No aplica), Ref (referencia bibliográfica) Subrayado en gris estudios que contienen población exclusivamente adulta *43 pacientes (14 propios y 29 de la literatura) Tan sólo hemos encontrado un estudio, en el que se analizasen exclusivamente adultos con DSIgA. El tamaño muestral de dicho estudio es similar al nuestro. Este estudio, además, se centra, sobretodo, en detallar de forma pormenorizada las manifestaciones infecciosas, por lo 38 que es posible que la autoinmunidad y la atopia no haya sido investigada con tanta profundidad como nuestro trabajo. Para nuestro trabajo hemos indagado y recogido de forma pormenorizada diferentes tipos de manifestaciones infecciosas, autoinmunes y atopia entre otras. Hemos encontrado una prevalencia de infecciones recurrentes similar a otros estudios, y una frecuencia notablemente mayor de enfermedades autoinmunes. El espectro de enfermedades autoinmunes detectadas en nuestra cohorte de pacientes ha sido diverso, encontrando 8 que se pueden calificar como graves (Anemia hemolítica autoinmune, Hepatitis autoinmune, enfermedad de Behçet…). La prevalencia de alergia o atopia en general varía mucho según el estudio, esto podría estar relacionado con la mayor o menor progresión de cada población estudiada a déficit absoluto de IgE. Sobre la relación entre alergia y DSIgA se ha llevado a cabo una revisión publicada en el 2022 [8] que concluyó que a pesar de la falta de uniformidad de resultados y de que sea un tema todavía pendiente de mayor indagación, está aceptado que los pacientes con DSIgA tiene mayor riesgo de padecer enfermedad atópica. La literatura disponible no parece determinante en cuanto a la verdadera asociación entre DSIgA y la intolerancia a la lactosa por déficit de lactasa congénita. En nuestro estudio, se le ha realizado el test de aliento a diez sujetos sintomáticos, de los cuales en cuatro hemos confirmado el diagnóstico mediante genotipo C/C (déficit de lactasa). A pesar de que el daño ocasionado por la EC pudiese causar malabsorción, daño intestinal e hipolactasia secundaria, en el caso de nuestros pacientes el déficit de lactasa viene determinado genéticamente de forma independiente al daño por una posible EC. Dicho esto, de acuerdo con nuestra búsqueda, no existe ningún estudio hasta la fecha en el que se analice el déficit de lactasa en pacientes con DSIgA. De la literatura disponible, algún trabajo analiza la intolerancia mediante test de aliento, no pudiendo diferenciar un déficit secundario a malabsorción por EC u otro tipo de trastorno digestivo. Se trata de un número considerable de resultados positivos confirmados en comparación con el número de test que hemos realizado, por lo que pensamos que efectivamente en estos casos, el DSIgA está en relación con el déficit de lactasa congénita. Dada la reciente aparición de la pandemia por SARS-COV-2, la comunidad científica se ha visto obligada a avanzar rápidamente en los conocimientos sobre la fisiopatología y posibles tratamientos y medidas preventivas para hacer frente a la situación de emergencia. Muchos de los esfuerzos han ido dirigidos hacia posibles vacunas y tratamientos, así como asociación con las enfermedades más prevalentes, quedando a un lado el estudio de la relación con otras consideradas menos relevantes. En el caso del DSIgA, la literatura respecto al COVID-19 es bastante limitada. Únicamente interesa reseñar un estudio antes mencionado con 11 pacientes en Turquía [] que concluyó un mayor riesgo de padecer enfermedad grave en este grupo de población al compararlo con un grupo sano. Sin embargo, en nuestro estudio, pudimos acceder al historial de dieciocho pacientes con DSIgA, encontrando que once (61%) habían padecido la enfermedad y ninguno presentó síntomas de gravedad ni requirió ingreso hospitalario. Por lo tanto, no parece, según nuestros registros, que los pacientes con DSIgA tengan mayor riesgo de infección grave por COVID-19. También es justo señalar, que la edad media del grupo de Turquía (55 años) fue superior a la de nuestro grupo (39 años), lo cual puede influir en el 39 pronóstico de los pacientes. En este sentido también conviene señalar que su propio grupo de comparación tenía una edad media inferior (49 años) a la de su grupo con DSIgA. Todos nuestros pacientes cumplían los criterios para DSIgA (IgA<7 mg/dL), sin embargo, también obtuvimos los resultados de analizar IgA por métodos ultrasensibles. Se encontraron trazas de IgA en 3 de 8 individuos analizados (4,2mg/dL, 1,43mg/dL y 0,12mg/dL), lo que implica que los otros 5 pacientes tienen, niveles indetectables de IgA (63%). Sólo se detectaron anticuerpos tipo IgG anti-IgA en un paciente, cuyos niveles de IgA ultrasensibles fueron indetectables. En nuestro trabajo destaca la prevalecía del déficit selectivo de IgE, pues se ha encontrado en nueve de diecinueve pacientes (47%). A pesar de que la prevalencia estimada de déficit de IgE asociado a DSIgA es menor que la nuestra, es posible que se deba a que los estudios al respecto han incluido población pediátrica. No hemos encontrado diferencias significativas entre las manifestaciones de aquellos que asociaban déficit selectivo de IgE y los que no. Además, el déficit de IgE asociado fue más frecuente en el grupo de asintomáticos (80% frente a 36%). En nuestro cribado inicial para la celiaquía, analizamos el suero de 17 pacientes, sólo encontrando IgG antitransglutaminasa en 1 paciente del estrato de asintomáticos. Es llamativo el valor especialmente alto de dichos anticuerpos en la paciente: 271 (siendo lo normal <7). Su haplotipo de riesgo para EC todavía está pendiente, pero con toda probabilidad tenga EC (la paciente lo desconocía). No se encontraron autoanticuerpos antitransglutaminasa en ningún otro paciente, aunque 7 de los 8 resultados que tenemos hasta la fecha del haplotipo han resultado de alto riesgo para EC (HLA DQ2/DQ8). Para el análisis de los datos genéticos específicos de la hipolactasia y haplotipo de riesgo de la enfermedad celíaca, no hemos podido disponer de todos los resultados, dado que son pruebas cuyo procesamiento en laboratorio requiere periodos de espera muy largos. Las frecuencias se han calculado únicamente con aquellos resultados que los que si disponíamos en la fecha de entrega de este trabajo. De la misma forma, ha resultado difícil contactar con algunos pacientes para completar la historia clínica y datos analíticos. En concreto de un paciente del grupo de sintomáticos y de un paciente del grupo de asintomáticos sólo hemos podido obtener la información que ya estaban en la base de datos pues no han acudido a la entrevista ni analítica específica (aunque sí habían dado su consentimiento previamente y muchos datos analíticos, así como del COVID-19 fueron accesibles). Además, hay una paciente cuya cita tiene fecha posterior a la de entrega de este trabajo, por lo que, de nuevo, los datos acerca de estos tres pacientes son incompletos. La gran fortaleza de nuestro trabajo, es que se trata de un estudio prospectivo, y el seguimiento estrecho de los pacientes permite una mejor y más precisa recopilación de datos. Además, nuestro estudio se centra también en diferentes datos relacionados con el COVID-19, del cual tampoco hay mucha literatura disponible hasta el momento en pacientes con DSIgA (tan sólo un estudio en Turkía con 7 pacientes). Asimismo, hemos confirmado la hipolactasia 40 congénita en 4 pacientes, dato que no se había encontrado en las publicaciones con pacientes con DSIgA hasta la fecha. También nos parece conveniente señalar que, si excluimos los tres pacientes a los que no se les pudo realizar la entrevista clínica detallada y analítica completa con todos los parámetros que nos interesaban, no hubo ningún paciente que no presentase alguna manifestación. Esto es relevante, pues parece que muchos consideran el DSIgA como una condición menor por ser asintomática y, tras hacer un estudio detallado, todos los pacientes presentaban algún tipo de manifestación (incluso en el grupo considerado inicialmente asintomático). El ejemplo más claro fue una paciente del grupo de asintomáticos que, a pesar de presentar diarrea y algún otro síntoma inespecífico, nunca había sido diagnosticada de la enfermedad celíaca que efectivamente tiene y que nosotros hemos detectado a sus 50 años. 41 Conclusiones En base a los resultados de este trabajo, concluimos: 1. El 100% de los pacientes con DSIgA adultos, tras un estudio pormenorizado, efectivamente presentaban manifestaciones clínicas y/o analíticas relevantes. 2. El DSIgA diagnosticado en personas supuestamente asintomáticas, sí tiene manifestaciones relevantes por lo que es necesario hacer un estudio y seguimiento de dichos pacientes. 3. Entre los pacientes que tenían intolerancia a la lactosa y referían molestias digestivas, se ha que encontrado cerca de un 50% tenían hipolactasia congénita y un paciente más enfermedad celíaca no diagnosticada al inicio del estudio. Probablemente es interesante buscar estas entidades al hacer el seguimiento en pacientes con DSIgA. 4. En la presente serie, un 53% de los pacientes tenían asociado un déficit selectivo de IgE, y en uno de ellos, además, asociado también déficit de subclase de IgG4. 5. Encontramos niveles muy bajos de IgA, pero detectables, en un tercio de los pacientes. Este dato es importante y determina menor posibilidad de reacción adversa a transfusión. Un paciente que ha evolucionado a IDCV recibe Ig intravenosas sin reacción. 6. De los 11 pacientes que han padecido COVID-19, ninguno presentó síntomas de gravedad, y tan sólo un paciente no vacunado ha tenido una respuesta humoral deficitaria a pesar de haber pasado la infección, mientras que el 92% tuvieron buena respuesta humoral.