Estudio preliminar de la aplicación de variables radiómicas en el diagnóstico radiológico de quistes renales Bosniak III y IV

Traballo de fin de grao Estudo preliminar da aplicación de variables radiómicas no diagnóstico radiolóxico de quistes renais Bosniak III e IV Estudio preliminar de la aplicación de variables radiómicas en el diagnóstico radiológico de quistes renales Bosniak III y IV Preliminary study of the application of radiomic variables in the radiological diagnosis of renal cysts Bosniak III and IV Autoria: Ana Francisca Pimenta de Lencastre da Mota Titor/a: Dr. José Martín Carreira Villamor Cotitor/a: Dra. María Milagros Otero García Departamento: Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Universitario de Vigo (Junio 2022) Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina Agradecimientos: En primer lugar, quiero agradecer profundamente a mi cotutora, la Dra. Milagros Otero García, jefa de Sección de Abdomen y Genitourinario en el Complejo Hospitalario Universitario de Vigo, quien con sus conocimientos, tiempo y dedicación me apoyó y me transmitió todo lo necesario para que este trabajo fuera posible. En segundo lugar, a María Aymerich López, investigadora en el Instituto de Investigación Sanitaria Galicia Sur, por la ayuda para segmentar, interpretar y orientar los resultados obtenidos. Gracias por estar siempre disponible y por abrirme la puerta al mundo de la investigación. Resumen: En el mundo tecnológico de hoy, la inteligencia artificial es un recurso que puede resolver muchos problemas, abriendo camino a la medicina de precisión. En este contexto, la radiómica ofrece un enfoque cuantitativo de la imagen médica mediante el análisis matemático de características como a intensidad de señal, tamaño, calcificaciones, tabiques y nódulos. En el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de las lesiones quísticas renales, la clasificación Bosniak, que categoriza las masas en base a su potencial de malignidad, ha resistido en el tiempo y sigue siendo útil en la práctica clínica. Esta clasificación ha sufrido varias adaptaciones a lo largo de los años, y aun hoy se detectan limitaciones, como la variabilidad interobservador en las imágenes radiológicas. Este trabajo se centrará en los estadios III y IV de dicha clasificación, que incluye las que tienen alta probabilidad de malignización y por eso subsidiarias de tratamiento quirúrgico. Aplicando variables radiómicas a la interpretación de imágenes radiológicas se buscará homogeneizar la información obtenida, buscando conseguir un diagnóstico más objetivo y optimizando, en última instancia el tratamiento del paciente. Objetivos: en este análisis piloto de casos, el objetivo es correlacionar las variables radiológicas con el análisis radiómico para posteriormente extrapolar a un análisis completo de casos. Además, se pretende valorar las variables radiologías que pueden tener un valor más significativo como sujeto de análisis en el futuro. Métodos: se seleccionan cinco casos de un base de datos de lesiones quísticas complejas que comprende 27 pacientes con edades en rango de 48-90 años. Mediante un proceso de segmentación de los casos seleccionados se realiza un análisis radiómico. De este análisis se obtienen variables, se seleccionan las que superan un ICC un punto de corte de 0.99, consideradas por lo tanto las más relevantes. Su relación con los hallazgos radiológicos recogidos para cada caso será valorada posteriormente. Resultados: Se obtiene un total de treinta y seis variables correspondientes a hallazgos relacionados con la forma, intensidad, textura y variaciones en la escala de grises para cada quiste. Se describen 5 casos, de los cuales dos representan quistes Bosniak III y los tres restantes, quistes Bosniak IV. Radiológicamente, se evalúan hallazgos como la presencia de calcificaciones, septos y el modo de captación de contraste. Todos los casos son de lesiones diagnosticadas como malignas, siendo que dos corresponden a neoplasias de células renales quísticas multiloculares y tres a carcinomas renales de células claras. Conclusiones: es posible destacar algunas de las variables radiómicas como más relevantes en relación con los hallazgos radiológicos. Las longitudes de los ejes tumorales en el estudio radiológico coinciden con las obtenidas en el análisis radiómico. Una clasificación alta en la Clasificación de Bosniak está relacionada con un mayor tamaño tumoral. Se destacan variables de primer orden en la diferenciación de quistes Bosniak III, así como en la presencia de septos. Distintos grupos de variables relacionadas con la textura e intensidad de niveles de gris pueden indicar presencia de nódulos y poner en evidencia la presencia de necrosis. Palabras clave: quiste renal complejo; Clasificación de Bosniak; Tomografía Computarizada; hallazgos radiológicos; variables radiómicas Abstract: In today's technological world, artificial intelligence is a resource that can solve many problems, paving the way for precision medicine. In this context, radiomics offers a quantitative approach to medical imaging through the mathematical analysis of features such as signal intensity, size, calcifications, septa, and nodules. In the diagnosis, prognosis, and treatment of renal cystic lesions, the Bosniak classification, which categorizes masses based on their malignant potential, has stood the test of time and continues to be useful in clinical practice. This classification has undergone several adaptations over the years, and limitations are still detected today, such as interobserver variability in radiological images. This work will focus on stages III and IV of said classification, which includes those with a high probability of malignant transformation and therefore amenable to surgical treatment. Applying radiomic variables to the interpretation of radiological images will seek to homogenize the information obtained, seeking to achieve a more objective diagnosis and ultimately optimizing patient treatment. Objectives: in this pilot case analysis, the objective is to correlate the radiological variables with the radiomic analysis to later extrapolate to a complete case analysis. In addition, it is intended to assess the radiological variables that may have a more significant value as a subject of analysis in the future. Methods: Five cases were selected from a database of complex cystic lesions comprising 27 patients aged 48-90 years. Through a segmentation process of the selected cases, a radiomic analysis is performed. Variables are obtained from this analysis, those that exceed an ICC and a cut-off point of 0.99 are selected, therefore considered the most relevant. Its relationship with the radiological findings collected for each case will be assessed later. Results: A total of thirty-six variables corresponding to findings related to shape, intensity, texture, and gray scale variations are obtained for each cyst. Five cases are described, of which two represent Bosniak III cysts and the remaining three, Bosniak IV cysts. Radiologically, findings such as the presence of calcifications, septa, and the mode of contrast uptake are evaluated. All the cases are of lesions diagnosed as malignant, two of which correspond to multilocular cystic renal cell neoplasms and three to clear cell renal carcinomas. Conclusions: it is possible to highlight some of the radiomic variables as more relevant in relation to the radiological findings. The lengths of the tumor axes in the radiological study coincide with those obtained in the radiomic analysis. A high classification in the Bosniak Classification is related to a larger tumor size. First-order variables stand out in the differentiation of Bosniak III cysts, as well as in the presence of septa. Different groups of variables related to the texture and intensity of gray levels can indicate the presence of nodules and highlight the presence of necrosis. Keywords: complex renal cyst; Bosniak classification; Computed Tomography; radiological findings; radiomic variables Resumo: No mundo tecnolóxico de hoxe, a intelixencia artificial é un recurso que pode resolver moitos problemas, abrindo camiño á medicina de precisión. Neste contexto, a radiómica ofrece un enfoque cuantitativo da imaxe médica mediante a análise matemática de características como a intensidade de sinal, tamaño, calcificaciones, tabiques e nódulos. No diagnóstico, prognóstico e tratamento das lesións quísticas renais, a clasificación Bosniak, que categoriza as masas en base ao seu potencial de malignidade, resistiu no tempo e segue sendo útil na práctica clínica. Esta clasificación sufriu varias adaptacións ao longo dos anos, e aínda hoxe detéctanse limitacións, como a variabilidade interobservador nas imaxes radiolóxicas. Este traballo centrarase nos estadios III e IV da devandita clasificación, que inclúe as que teñen alta probabilidade de malignización e por iso subsidiarias de tratamento cirúrxico. Aplicando variables radiómicas á interpretación de imaxes radiolóxicas buscarase homoxeneizar a información obtida, buscando conseguir un diagnóstico máis obxectivo e optimizando, en última instancia o tratamento do paciente. Obxectivos: nesta análise piloto de casos, o obxectivo é correlacionar as variables radiolóxicas coa análise radiómico para posteriormente extrapolar a unha análise completa de casos. Ademais, preténdese valorar as variables radioloxías que poden ter un valor mais significativo como suxeito de análise no futuro. Métodos: selecciónanse cinco casos dun base de datos de lesións quísticas complexas que comprende 27 pacientes con idades en rango de 48-90 anos. Mediante un proceso de segmentación dos casos seleccionados realízase unha análise radiómico. Desta análise obtéñense variables, selecciónanse as que superan un ICC un punto de corte de 0.99, consideradas por tanto as máis relevantes. A súa relación cos achados radiolóxicos recolleitos para cada caso será valorada posteriormente. Resultados: Obtense un total de trinta e seis variables correspondentes a achados relacionados coa forma, intensidade, textura e variacións na escala de grises para cada quiste. Descríbense 5 casos, dos cales dous representan quistes Bosniak III e os tres restantes, quistes Bosniak IV. Radiológicamente, avalíanse achados como a presenza de calcificaciones, septos e o modo de captación de contraste. Todos os casos son de lesións diagnosticadas como malignas, sendo que dúas corresponden a neoplasias de células renais quísticas multiloculares e tres a carcinomas renais de células claras. Conclusións: é posible destacar algunhas das variables radiómicas como máis relevantes en relación cos achados radiolóxicos. As lonxitudes dos eixos tumorales no estudo radiolóxico coinciden coas obtidas na análise radiómico. Unha clasificación alta na Clasificación de Bosniak está relacionada cun maior tamaño tumoral. Destácanse variables de primeira orde na diferenciación de quistes Bosniak III, así como na presenza de septos. Distintos grupos de variables relacionadas coa textura e intensidade de niveis de gris poden indicar presenza de nódulos e poñer en evidencia a presenza de necrosis. Palabras chave: quiste renal complexo; Clasificación de Bosniak; Tomografía Computarizada; achados radiolóxicos; variables radiómicas Índice 1. Introducción 1 1.1 Definición y Epidemiología 1 1.2 Tipo de Quistes Renales según la Clasificación de Bosniak 3 1.2.1 Quistes renales de categoría I 4 1.2.2 Quistes renales categoría II 5 1.2.3 Quistes renales categoría IIF 6 1.2.4 Quistes renales categoría III 6 1.2.5 Quistes renales categoría IV 7 1.3 Diversidad de las lesiones Bosniak III 8 1.4 Aplicación del modelo radiómico para la diferenciación de quistes renales 9 2. Objetivos 13 3. Material y Métodos 14 3.1 Criterios de inclusión y exclusión de pacientes 14 3.2 Protocolo de Tomografía Computarizada 14 3.3 Procedimiento 15 4. Resultados 18 5.1 Caso 1 18 5.2 Caso 2 18 5.3 Caso 3 19 5.4 Caso 4 20 5.5 Caso 5 21 5. Discusión 29 6. Conclusiones 32 7. Bibliografía 33 8. Anexos 36 1 1. Introducción Actualmente las pruebas de imagen como la ecografía, la tomografía computada (TC) y la resonancia magnética (RM) están cada vez más presentes en el diagnóstico médico. Su frecuente uso ha desencadenado un aumento del número de masas renales encontradas, la mayoría de forma incidental, al realizar pruebas por otras razones. Por lo tanto, se puede decir que la imagen juega un papel fundamental en el diagnóstico y manejo de estos pacientes. Los tumores renales pequeños suelen ser indolentes, creciendo de 1-3 mm por año y su riesgo de malignización es bajo (1-2% durante un período de 2-3 años). Por otro lado, hay un bajo número de pacientes que puede presentar hematuria, dolor abdominal o señales de infección, como por ejemplo fiebre (1). La preservación de la función renal es el principal objetivo del tratamiento y por eso es tan importante hacer una aproximación personalizada e individualizada de cada paciente. Hay que tener en cuenta su estado funcional, comorbilidades, esperanza de vida y su función residual. Los tratamientos conservadores como la nefrectomía parcial y tumorectomía tienen indicaciones muy estrictas cada vez más son importantes en el tratamiento conservador. Con la utilización de las imágenes obtenidas con mediante TC con administración de contraste se pueden clasificar los quistes renales en grupos de acuerdo con el riesgo de malignidad. En la clasificación de Bosniak las categorías I y II no tienen riesgo de malignidad, por lo que no necesitan seguimiento; el tipo IIF, con un riesgo de malignidad entre 6-18%, tienen recomendación de seguimiento; y por último los quistes de las categorías III y IV son candidatos a cirugía por su elevado riesgo de malignización 51 a 55% y 81 a 91%, respectivamente. Otra aportación importante en relación con los quistes de la categoría Bosniak III, es que las lesiones menores que cuatro centímetros aumentan la probabilidad de malignidad de la lesión (2). La radiómica se define por la convergencia de imágenes de alta dimensión de data que se utilizan para suportar una decisión clínica en el ámbito de la medicina de precisión. Es un proceso que está cada vez más presente en la toma de decisiones médicas. A pesar de ser aplicada en varios campos es en el de la Oncología que ha sido más desarrollada y promete incrementar la precisión en el diagnóstico de enfermedades (3). 1.1 Definición y Epidemiología Los quistes renales son muy frecuentes en la población general. Los más frecuentes son los quistes renales simples y lo más habitual es que tengan una forma oval o redondeada, revestidos por una lámina de epitelio cuboidal plano y en su interior haya un trasudado de color amarillenta. 2 Los factores de riesgo son edades avanzadas y sexo masculino y están asociados a la hipertensión arterial pero no hay ninguna relación causal establecida (4,5). La incidencia de los quistes renales aumenta con la edad, siendo en pacientes con más 40 años de 25% y en pacientes mayores de 50 años de 50% (3). La mayoría de los quistes renales solitarios son indolentes y encontrados de manera incidental, mientras que los quistes renales múltiples se observan sobre todo en pacientes con enfermedad renal crónica y en diálisis. Las masas renales se pueden clasificar en quísticas y sólidas. Las masas sólidas se corresponden con tumores malignos en hasta un 85% de los casos, siendo el CCR (Carcinoma de Células Renales) el más frecuente en adultos constituyendo 90% de los tumores malignos. Aproximadamente solo 4 a 7% de los tumores renales son quísticos (5,6). La fisiopatología de la formación de un quiste renal simples aún no está clara, sin embargo, algunos autores defienden que el aparecimiento de un divertículo en el túbulo distal de la nefrona probablemente sea el punto de inicio de su formación. Se a esto añadimos el hecho de que con la edad la membrana basal se torna más fina y exista un grado de obstrucción urinaria se podría intentar explicar su aparecimiento (5). Además, es importante decir que lo más probable es que los quistes renales simples no causen ningún síntoma, ni afecten la función renal del riñón donde se encuentran. La probabilidad de que haya una rotura, hemorragia, infección o causen efecto masa debido a su tamaño es baja (5). La tomografía computarizada con contraste es la prueba de imagen de elección en la evaluación de masas renales. La resonancia magnética solo se suele utilizar cuando la TC está contraindicada en un paciente o para visualizar determinados hallazgos que pueden ser dudosos. Mediante RM se obtienen imágenes con mayor detallo anatómico, siendo posible observar tabiques y realces de forma más evidente, cuando comparado con los observados en TC. Tanto la TC como la RM pueden caracterizar los quistes renales y ambas están incluidas en la actualización de clasificación de las lesiones quísticas renales de Bosniak publicada en 2019 por Silverman et al (7). Hay también situaciones en que la Resonancia Magnética aporta mayor potencia diagnostica que la TC ya que tiene la capacidad de determinar con precisión los tabiques y el aumento de grosor parietal que a veces pasa desapercibido en la TC (8,9). La mayoría de los quistes renales son detectados incidentalmente y otros son diagnosticados cuando se busca por patología renal, pero sigue habiendo situaciones donde resulta difícil para los radiólogos y clínicos distinguirlos y decidir si es un quiste benigno o maligno. Las pruebas de imagen son cada vez más importantes y utilizadas, por lo que en los últimos años se ha incrementado la detección de masas renales. Hasta un 15% de ellas son quísticas, presentando características que pueden solaparse con las de los quistes benignos complejos (10,11). 3 En los quistes Bosniak grado III, 55,8% eran malignos después de la resección quirúrgica y dentro de las causas de malignidad el Carcinoma de Células Renales (CCR) es la más frecuente. Así, el objetivo de las pruebas de imagen es diferenciar los quistes benignos de malignos, para poder hacer un seguimiento y tratamiento adecuado (11). 1.2 Tipo de Quistes Renales según la Clasificación de Bosniak La Tomografía Computarizada sigue siendo el método más utilizado para la caracterización de las lesiones quísticas renales. La clasificación de Bosniak es útil en el diagnóstico y manejo clínico de las lesiones. Según el protocolo de TC deben realizarse dos exploraciones: una sin contraste y otra posterior a su administración y se requieren cortes finos con menos de 1 mm. El uso de contraste es obligatorio para conseguir detectar tabiques delgados y nódulos y valorar el realce de estos (1,12). Se requiere un aumento de atenuación de al menos 15 a 20 Unidades de Hounsfield comparando las imágenes con contraste con las sin contraste (5). La Clasificación de Bosniak ha sido formulada por primera vez en 1986 con el objetivo de dividir los quistes renales en cuatro clases en función de criterios de imagen obtenida con TC. Lo que pretende es estratificar el riesgo de malignidad y así, establecer el manejo apropiado del paciente (7). Los quistes de las clases I y II son considerados benignos y no requieren intervención quirúrgica, mientras que los III y IV presentan alto riesgo de malignidad y son tradicionalmente recomendados para tratamiento quirúrgico. Con el aumento de la experiencia, se ha visto que varios quistes diagnosticados como siendo de la categoría III, después de su resección quirúrgica y análisis por anatomía patológica, al final eran benignos. En 1993 la Clasificación de Bosniak fue objeto de una revisión y se añadió la subclase IIF. Como su nombre indica requieren un follow-up, o sea un seguimiento, con mayor vigilancia médica y solo en la presencia de características sugestivas de malignidad deberían ser clasificados como III (1,2,10,12). En 2019, una nueva propuesta de actualización es publicada por Silverman et al. (7), con los objetivos de disminuir la variabilidad interobservador, mejorar la precisión de malignidad atribuida a cada clase, disminuir el número de masas benignas renales que reciben tratamiento innecesario. De manera a alcanzar estos objetivos afirman que es importante aclarar los términos no esclarecidos en la clasificación actual: ● Realce: marca la diferencia entre tejido vascularizado de características morfológicas como septos y espesor de la pared; ● Homogéneo: característica que se puede atribuir a una masa de intensidad, atenuación y ecogenicidad similar en todas sus partes, que no presenta tabiques ni calcificaciones; ● Septo: estructura lineal o curvilínea que conecta dos superficies en una masa quística; 10 El sufijo “–omica” es un térmico que tiene origen en la biología molecular, usado para describir una detallada caracterización de moléculas biológicas como el DNA, RNA, proteínas y metabolitos. Actualmente el término se utiliza también en otras áreas de investigación médica donde hay datos complejos de alta dimensión a partir de muestras individuales (3). Figura 7: “Diagrama de flujo que muestra el proceso de radiómica y el uso de radiómica en apoyo de decisiones. El estudio del paciente requiere que la información de fuentes dispares se combine en un modelo coherente para describir dónde está la lesión, qué es y qué está haciendo. I: adquisición de imágenes de alta calidad. II: identificación de la región de interés (ROI). III: composición en tres dimensiones (3D). IV: extracción de características cuantitativas y generación de un informe y colocación en bases de datos junto con otros datos, como datos clínicos y genómicos. Luego, estos datos se extraen para desarrollar modelos de diagnóstico, predicción o pronóstico para los resultados de interés” (3). A partir del volumen seleccionado se extrae información cuantitativa, y en esto consiste el proceso radiómico cuya finalidad primordial es desarrollar herramientas de soporte para la toma de decisiones, obtenidas a través de la fusión de la información radiómica, clínica y genética del paciente (3). El análisis radiómico busca la Medicina de Precisión, donde la existencia de biomarcadores moleculares y otros son usados para prever el tratamiento correcto para el paciente. Así, es posible la existencia de un nuevo modelo que promete acelerar el diagnóstico, nuevas herramientas para los médicos y terapias que permiten un tratamiento personalizado para cada paciente. En un futuro se cree que la radiómica pueda ofrecer un uso longitudinal y en la monitorización, optimización del tratamiento y en la vigilancia activa (3). Las características extraídas pueden clasificarse en semánticas y agnósticas. Las semánticas son las que se suelen utilizar en el ámbito de la Radiología: tamaño, forma, vascularización, espiculación y necrosis. Las agnósticas intentan capturar la heterogeneidad mediante descriptores cuantitativos: de primer orden (media, mediana, máximo y mínimo), según orden (entropía, uniformidad, planicidad y oblicuidad) y tercer orden (análisis fractal, funciones de Minkowski, análisis de onda y Transformados de Laplace). En los últimos años se ha visto un uso generalizado de la imagen médica en el manejo de pacientes con patología abdominal, lo que ha incrementado la frecuencia en que son detectadas masas renales. El beneficio de tratar con información cuantitativa es que se puede disminuir la 11 subjetividad que se obtiene al interpretar imágenes a simple vista y la variabilidad que existe entre lectores. De esta manera la Medicina se convierte cada vez más en lo que conocemos como Medicina de Precisión, lo que permitirá mejorar la detección de cánceres, su diagnóstico, pronóstico y predecir posibles respuestas al tratamiento. Para homogenizar la reproducibilidad radiómica, se recomienda realizar estudios comparativos en los conjuntos de datos comunes y para esto es importante tener: un repositorio común con conjunto de datos compartidos, infraestructuras computacionales conectadas al repositorio, y así una manera estandarizada de informar y recopilar resultados (18,19). La técnica de obtención de imágenes es uno de los factores que puede influir en la variabilidad y así afectar la robustez de los algoritmos. De manera a disminuir dicha variabilidad se deben emplear estudios de fantomas (como por ejemplo utilizando el fantoma CCR) y algoritmos de calibración y corrección radiómica. El objetivo es disminuir la variabilidad originada por las circunstancias externas, uniformizar el rango dinámico, y así unificar el estudio (20,21). Hay que destacar también que es improbable que las variables radiómicas extraídas del TC de objetos sólidos, como son los tumores, sufran alteraciones significativas con la corriente del tubo (20). El proceso de la Radiómica consiste una secuencia de pasos que se encuentran representados en la Figura 7: se adquiere una imagen TC, se identifican volúmenes de interés, se segmentan dichos volúmenes. Este proceso consiste en delinear los bordes del volumen a través de la Plataforma Quibim. Posteriormente se extraen y califican las variables descriptivas de la información contenida en los vóxeles. La información de los hallazgos radiómicos, sola o en conjunto con otra, como la de datos demográficos, genómicos y clínicos, se puede almacenar en bases de datos y posteriormente se utilizará para construir un modelo para predecir resultados (3). Con los datos recopilados se pueden desarrollar modelos predictivos de resultados (algoritmos). Los algoritmos utilizados en la construcción del modelo predictivo se validan mediante datasets online (22) posibilitando la comparación entre los resultados obtenidos con nuestros algoritmos y los disponibles en opensource. A partir de las regiones segmentadas se puede generalmente extraer un numero bastante elevado de diferentes hallazgos radiómicos. Se hace por lo tanto necesaria la reducción de la dimensionalidad y selección de los hallazgos con información más relevante con el objetivo de evitar un sobreajuste (overfitting). Un modelo sobre ajustado es poco generalizado (24). Para seleccionar los hallazgos más informativos se utilizan técnicas basadas en filtros univariables mientras que las basadas en filtros multivariables tienen en cuenta también la redundancia (20,21,23,24). 12 Esto es importante porque, al estar basados muchos de ellos en las mismas cantidades y matrices, los hallazgos radiómicos suelen tener cierta correlación entre sí. Dichas técnicas de selección de hallazgos pueden ser específicas para ciertos algoritmos de aprendizaje automático, por ejemplo, la técnica de Análisis de Componente Principal (PCA) lleva a cabo transformaciones que reducen la dimensionalidad y además detectan valores atípicos (outliers) (25). 13 2. Objetivos 1. El objetivo principal de este trabajo es correlacionar en un análisis piloto de casos, las variables radiológicas con los análisis radiómicos para posteriormente extrapolar al análisis completo de casos. 2. Valorar las variables radiológicas que puedan tener un valor más significativo como sujeto de análisis. 14 3. Material y Métodos De una base de datos de lesiones quísticas complejas renales, (n=27), con edad en rango 48-90 años, hemos seleccionado 5 pacientes como estudio piloto para ver la correlación de los hallazgos radiológicos con los hallazgos radiómicos. El análisis de estos cinco pacientes sirve como estudio piloto para el desarrollo posterior del análisis de una base de datos amplia. Nos proponemos con este estudio, valorar cuales son los hallazgos más representativos con y con más correlación con los datos radiológicos. 3.1 Criterios de inclusión y exclusión de pacientes Se incluyen pacientes que cumplan los siguientes criterios: ● Pacientes con masas renales quísticas a los que se realizará una TC de caracterización de dichas masas y que vayan a ser sometidos a intervención quirúrgica; Se excluyen los pacientes que: ● No se les realice TC completo multifase, lo que puede ocurrir por error técnico, en pacientes que padecen de insuficiencia renal o alérgicos al contraste iodado; ● Cuyas masas renales quísticas no sean primarias, como en el caso de metástasis renales 3.2 Protocolo de Tomografía Computarizada El protocolo básico de TC debe incluir una fase sin contraste y otra tras la inyección de contraste intravenoso yodado (fase corticomedular 40-50 segundos postcontraste y fase nefrográfica 70-90 segundos postcontraste). El tiempo de retraso tras inyección de contraste es calculado mediante uso de un bolus tracking en la aorta abdominal, cuyo pico es de 90 UH. Los estudios de TC son realizados en 2 equipos: Lightspeed (General Electric) y Somaton X-Cite. En todos los centros participantes en el proyecto ha sido hecho un control de calidad. Este incluye la verificación de las unidades Hounsfield para diferentes materiales, así como de todos los protocolos de imagen establecidos, de manera a disminuir la variabilidad en las imágenes médicas obtenidas. Se pretende que haya la menor variabilidad posible entre las imágenes obtenidas en los distintos centros porque muchos aspectos como la diferencia entre fabricantes, la composición química de los contrastes, entre otros, al ser distintos pueden afectar la fiabilidad de los hallazgos radiómicos que serán extraídos de dichas imágenes. En este caso se podrían emplear fantomas y algoritmos de calibración y corrección radiómica. 15 3.3 Procedimiento 3.3.1 Recogida de datos Este estudio se basa en un análisis prospectivo de imágenes médicas y datos clínicas recogidos de las historias clínicas de los participantes en este estudio. Posteriormente, se ha realizado un Excel que reunió los datos clínicos, radiológicos y anatomopatológicos de todos los pacientes aceptados en el estudio. 3.3.2 Variables radiológicas a estudio a. Tamaño tumoral (cm): cuantitativo b. Volumen tumoral (anteroposterior x transversal x craneocaudal x 0,53 en cm): cuantitativo c. Presencia de grasa intralesional (SI/NO): cualitativo d. Definición de la masa (bien/mal definida): cualitativo e. Bordes de la masa (liso/irregular/espiculado/retráctil/otro): cualitativo f. Localización polar de la masa (polo superior/ medio/inferior/varios polos): cualitativo g. Localización con respecto al riñón (endofítica/ exofítica/ endo y exofítica): cualitativa h. Porcentaje y grado de exofítica: en %, cuantitativo i. Aspecto de la masa (homogéneo/heterogéneo/necrosis/hemorragia/otro): cualitativo j. Presencia de calcificaciones (gruesas/finas/amorfas/puntiformes): cualitativo k. Presencia de septos (finos/gruesos) l. Número de septos m. Medición de septos (grosor en mm): cuantitativa n. Captación de la masa tras inyección de contraste: nivel de captación en UH: cuantitativa o. Modo de captación (uniforme/ heterogéneo): cualitativo p. Medidas de captación (UH) en fase sin CIV, cortico-medular, nefrográfica y excretora: cuantitativa q. Captación de septos (visible/medible): cualitativa r. Medición de captación de septos (UH): cuantitativa s. Desarrollo de vasos colaterales (SI/NO): cualitativo t. Adenopatías (SI/NO) u. Clasificación de Bosniak (IIF, III, IV): cualitativa v. Clasificación Bosniak III: cualitativa 16 3.3.3 Procesado de imágenes Las imágenes de TC para caracterización de la masa renal quística de cada paciente son transferidas al PACS (Picture Archieving and Communication System) para la realización de su informe. Todas las imágenes adquiridas, previamente al análisis radiómico, son pseudoanonimizadas de manera a proteger el anonimato de cada paciente. A cada caso fue atribuido un código, conocido apenas por los investigadores principales. En seguida se suben las imágenes a una plataforma informática, Quibim Precision, contratada por el Hospital Álvaro Cunqueiro y el Instituto de Investigación Sanitaria Galicia Sur. A través de herramientas proporcionadas por la plataforma se procede a la segmentación manual de los volúmenes de interés, trazando un ROI, de sus siglas en inglés “Region of interest” lo que nos permite limitar el quiste renal. La segmentación debe incluir todo el volumen del quiste y debe ser hecha en todos los cortes donde este esté presente, como está representado en la Figura 8. Figura 8: Visor de la plataforma Quibim Precision, utilizada para la segmentación de las lesiones quísticas La fase de la TC en la que se hace la segmentación cambia según el contexto en que ha sido hecha la caracterización de dicha masa renal: se segmenta en la fase portal en los quistes descubiertos mediante Tomografías Computarizadas hechas por otra causa, y en la fase nefrográfica cuando estos quistes se describen en otra exploración, como puede ser la ecografía, y posteriormente se pide la TC para caracterizarlos. Esto ha sido realizado por todos los investigadores participantes y supervisado por una médico radióloga especializada en patología genitourinaria. Es importante destacar que previamente a la extracción de variables radiómicas se realiza una normalización por z-scores de las unidades de Hounsfield y un redimensionado de tamaño del vóxel a 1x1x1 mm³, de manera a disminuir la variabilidad asociada a la adquisición de las imágenes médicas. 17 3.3.4 Extracción de hallazgos radiómicos A partir de los píxeles volumétricos presentes en la imagen médica se pueden extraer hallazgos radiómicos que se dividen en: ● Hallazgos basados en la forma; ● Hallazgos de primer orden, derivados del histograma de intensidades; ● Hallazgos basados en espacios transformados: intensidad y textura; ● Hallazgos de textura o variación de escala de grises: o Matriz de Coocurrencias de Niveles de Gris (GLCM) o Matriz de Diferentes Niveles de Gris Adyacentes (NGLD) o Matriz de Tamaño de Zona de Niveles de Gris (GLZLM) o Matriz de Longitud de Niveles de Gris Alineados (GLRLM) 3.3.5 Reducción de la dimensionalidad Frente a este gran número de hallazgos radiómicos es importante aplicar técnicas para disminuir la dimensionalidad facilitando la selección de los más relevantes, evitando un modelo sobre ajustado. El ICC (Coeficiente de Correlación Intraclase) mide la concordancia entre dos o más evaluaciones hechas por distintos evaluadores. Sus valores varían entre el 0 y el 1, siendo que 1 significa la concordancia absoluta entre resultados. La existencia de tantas variables torna más difícil la construcción de un modelo fidedigno por lo que es fundamental disminuir este número. De este modo, aplicando un punto de corte superior al 0.9 a los valores de ICC vamos reduciendo el número de variables y obtenemos las que tienen mayor potencial de ayudarnos a distinguir una lesión maligna de una benigna. 3.3.6 Consideraciones Éticas: Consentimiento Informado y Comité Ético A todos los participantes del estudio se solicitó un consentimiento informado. Se solicitó también permiso al Comité Ético de Galicia para la realización del estudio. Se adjuntan ambos documentos en Anexos. 18 4. Resultados Seleccionamos los siguientes casos para el análisis radiológico-variables radiómicas en este estudio piloto. 5.1 Caso 1 El caso 1 es una señora de 67 años que realiza TC de tórax/abdomen/pelvis con contraste por la sospecha diagnóstica de cáncer de pulmón. En esta prueba presenta una lesión quística de 46 mm en el polo superior de riñón izquierdo con septos en su interior y engrosamiento nodular de aproximadamente 9 mm que ha aumentado con respecto al TC anterior (20mm), compatible con quiste Bosniak III. Figuras 9, 10, 11 y 12: Lesiones compatibles con quiste Bosniak III con tres tabiques (flecha) en TAC tórax/abdomen/pelvis. (Imagen del departamento de Radiología del Hospital Álvaro Cunqueiro) 5.2 Caso 2 Es un paciente del sexo masculino de 62 años que realiza TC Urografía para control de tumor vesical. Presenta un nódulo sólido exofítico (50%) que se encuentra en el polo superior del riñón izquierdo que no presenta áreas de necrosis ni hemorragias con captación heterogénea del contraste en el área compatible con el tumor. Tiene como dimensiones 3x3,1x5 cm. Ambos riñones captan contraste de manera similar. No se evidencia infiltración del espacio perirrenal. 9 10 11 12 19 El nódulo contacta y desplaza el grupo calicial más superior, sin clara infiltración. Presenta una calcificación nodular de 12 mm en la región más inferior de la lesión. Además, se verifica atrofia renal focal y quistes renales derechos. Figuras 13, 14, 15 y 16: Lesión Bosniak IV en el riñón izquierdo (flecha). TC urografía. (Imagen del departamento de Radiología del Hospital Álvaro Cunqueiro) 5.3 Caso 3 Es un paciente del sexo masculino de 71 años que realiza TC abdomino-pélvico con contraste y presenta una lesión de aproximadamente 3,4x3x4 cm de densidad líquido complicado y tiene un septo en su interior que podría ser un quiste complicado o una tumoración renal sólida. 13 14 15 16 26 Diferencia inversa 0.59 0.49 0.57 0.50 0.56 Varianza inversa 0.48 0.42 0.48 0.43 0.47 Suma de cuadrados 2.66 6.73 2.12 5.74 4.62 GLRLM No uniformidad de los niveles de gris 2555.76 3841.22 2506.04 3499.97 2612.88 Varianza de los niveles de gris 3.43 7.88 2.87 6.13 5.44 Énfasis largo 2.59 1.76 2.24 1.81 2.20 No uniformidad 8823.15 21383.65 8416.85 22031.94 13116.81 No uniformidad normalizada 0.59 0.70 0.62 0.69 0.63 Varianza 0.64 0.28 0.48 0.30 0.46 Énfasis Corto 0.79 0.86 0.82 0.86 0.82 GLDZM Varianza 87239.50 39835.45 49247.45 43639.11 51612.24 GLDM No uniformidad 1494.89 3672.19 1355.34 3914.74 2203.81 No uniformidad normalizada 0.07 0.10 0.09 0.10 0.08 27 Varianza 14.56 7.92 13.28 8.13 12.34 No uniformidad de los niveles de gris 3854.58 4959.81 3634.04 4379.61 3589.78 Varianza de los niveles de gris 2.98 7.09 2.49 5.92 5.06 Énfasis de alta dependencia 79.49 39.66 67.30 42.04 64.13 NGTDM Rugosidad 0.0004 0.0002 0.0004 0.0002 0.0004 Se han obtenido 36 variables radiómicas para cada quiste, distribuidas por categorías. En la categoría de forma se destaca el caso 4, que presenta los valores más elevados para todas las variables. Son ellas, longitud del eje menor, longitud del eje mínimo, máximo diámetro 2D plano x-y, área y volumen del vóxel. Sin embargo, en la variable diámetro máximo 2D plano x-z el mayor valor obtenido es del caso 2. 1. La categoría de primer orden incluye las variables de rango intercuartil, máximo valor, desviación absoluta media, desviación media absoluta robusta y varianza. En estas el caso 4 se destaca en la mayoría, con la excepción de la varianza que es más marcada en el caso 2 y el máximo valor que es mayor en el caso 1. 2. En las variables que forman parte de GCLM los valores más altos se concentran en el caso 2. En el caso específico de la variable de prominencia de grupo, el valor obtenido para el caso 2 es significativamente mayor que los restantes. Podemos también destacar que el caso 1 presenta los valores más destacables para el momento de diferencia inversa y diferencia inversa. En el caso de la variable varianza su valor es el mismo para el caso 1 y 3. Esta categoría es la que más variables radiómicas ha proporcionado (n=10). 3. Las variables GLRLM presentan mayor dispersión de los valores más altos. Se dividen en las variables de no uniformidad de niveles de gris, varianza de niveles de gris, énfasis largo, no uniformidad, no uniformidad normalizada, varianza y énfasis corto. El caso 1 se destaca por el énfasis largo y varianza; el caso 2 por la varianza de niveles de gris y no uniformidad normalizada; el caso 4 por la no uniformidad de niveles de gris, no uniformidad. Se constata que el valor de la variable énfasis corto es igual en los casos 2 y 4. Los casos 3 y 5 no tienen valores destacables. 28 4. De las categorías GLDZM y NGTDM solo se obtiene una única variable, la varianza y rugosidad respectivamente. La varianza alcanza valores elevados y cercanos entre sí en todos los casos, siendo el menor valor para el caso 2. En relación con la rugosidad los valores se repiten, siendo iguales para el caso 1, 3 y 5 (0.0004) y también para los casos 2 y 4 (0.0002). Las variables no uniformidad, no uniformidad normalizada, varianza, no uniformidad de niveles de gris, varianza de niveles de gris, énfasis de alta dependencia forman parte de la categoría GLDM. En estas se destaca el caso 1 por sus valores de varianza y énfasis de alta dependencia; el caso 2 por su no uniformidad normalizada, no uniformidad de niveles de gris y varianza de niveles de gris y el caso 4 por no uniformidad y no uniformidad normalizada. 29 5. Discusión Con la elaboración de este estudio descriptivo se pretendía establecer una correlación entre variables radiológicas y radiómicas. Se trata de un estudio piloto, que con un número de casos limitado no permite la realización de un análisis estadístico o la elaboración de conclusiones. Sin embargo, es un punto de partida para posteriormente extrapolar dichas correlaciones a un análisis completo de un mayor número de casos. En este análisis se ha también valorado las variables radiológicas que pueden tener un valor más relevante como sujeto de posterior análisis. 1. En el grupo de las variables descriptivas de la Forma, destacamos en primer lugar que los valores obtenidos para las longitudes de los ejes del tumor coinciden con los indicados en los informes radiológicos. En segundo lugar, se verifica que los casos 2, 4 y 5 que corresponden a tumores clasificados como Bosniak IV, descritos como solido-quísticos, tienen mayor longitud de ejes en comparación con los restantes, clasificados como Bosniak III. Esta tendencia se mantiene para el área y el volumen. Las restantes variables que forman parte de esta categoría no son habitualmente medidas para completar los informes, pero podrían ser de utilidad de manera a completar el estudio radiológico. Cuanto más grande el tumor, más probable una alta clasificación en Bosniak. 2. En las variables de primer orden se observa una tendencia en los quistes Bosniak III, casos 1 y 3, para valores inferiores en el rango intercuartil comparados con los casos que representan quistes Bosniak IV. Con respecto a estos dos casos hay que resaltar que ambos se diferencian por la presencia de septos por lo que se podría relacionar estos valores con este hallazgo radiológico. Para este grupo se destaca también la Varianza como una posible variable relevante en la distinción entre las categorías III y IV de Bosniak dado que, los casos Bosniak III (caso 1 y 3) presentan valores significativamente inferiores en relación con los obtenidos por los restantes casos. Ambos casos se diferencian por la presencia de septos, por lo que esta característica podría ser considerada para la justificación de esta diferencia. Como no es posible establecer una conclusión con los datos que tenemos habría que ampliar el estudio para verificar la posibilidad de esta relación. En resumen, valores bajos en el rango intercuartil y varianza pueden indicar presencia de septos en las lesiones. 3. Las variables GCLM describen combinaciones de niveles de gris en pixeles vecinos. Al analizarlas se destaca el valor obtenido en la Prominencia de grupo por el caso II, que es el único cuya masa presenta bordes nodulares. Este dato se podría tener en cuenta dado el aumento sustancial en relación con los valores de los restantes casos que presentan bordes lisos. Este caso se destaca además en la variable desviación de diferencia, con valores tres veces superiores a los restantes casos. 30 Siendo el único con aspecto nodular se podría plantear la relación que esta característica tiene con estas dos variables, que podrían ser útiles para completar los estudios radiológicos de masas con características similares. Los variables GCLM serán indicativas de la presencia de bordes nodulares de la masa. Para la suma de cuadrados se observa que los casos 2, 4 y 5 asumen los valores más significativos tal como ocurre en las variables de longitud, en común estos casos tiene el hecho de que no presentan septos. Los casos 1 y 3, en los cuales los septos están presentes, esta variable asume valores bastante inferiores, por lo que se podría considerar esta como una relación importante a ser valorada. En las restantes categorías de GCLM no se observan diferencias significativas entre los distintos casos. 4. En el grupo de las variables pertenecientes a GLRLM se observamos la tendencia de los casos que representan quistes Bosniak IV, los casos 2, 4 y 5, los dos primeros se destacan en estas variables con valores superiores a 20000, sin embargo, el caso 5 obtiene un valor de 13116.81, lo que constituye por lo tanto una diferencia significativa. Al analizar los hallazgos radiológicos de este caso podemos destacarlo por ser el único que en el modo de captación de contraste resulta que lo capta de forma heterogénea y presenta necrosis. Este dato solo se ve reflejado en este caso, por lo que la variable no uniformidad podría ser importante en la diferenciación de masas que presenten necrosis. Dado que este análisis forma parte de un estudio piloto se tendría que analizar más casos para poder extrapolar conclusiones y datos estadísticos sobre esta relación. Las restantes variables no aportan información. La variable no uniformidad podría ser importante en la diferenciación de masas que presenten necrosis. 5. De la categoría de GLDM destacamos la Varianza de niveles gris y el énfasis de alta dependencia como variables posiblemente relevantes en la descripción de quistes nodulares. El caso 2, que presenta bordes nodulares, se destaca en estas dos variables. Para la varianza de niveles de gris presenta un valor significativamente superior a los restantes casos, y por otro lado, en relación al énfasis de alta dependencia se verifica que obtiene el valor mas bajo cuando comparado con los restantes resultados. Así estas dos variables podrían ser útiles en la distinción de masas de características nodulares, por lo que se justificaría posterior investigación. En las restantes variables todos los casos obtienen valores similares, sin diferencia que pueden ser significativas. Las lesiones de bordes nodulares presentaran también valores destacados a valorar en la varianza de niveles de gris y el énfasis de alta dependencia. 6. Las categorías GLDZM y NGTM, que solo aportan una variable radiómica cada una, no aportan valores que puedan resultar en el destaque de algún hallazgo radiológico. 31 Este estudio piloto tiene una serie de limitaciones: la primera a tener en cuenta es que la Radiómica y la Inteligencia Artificial son temas relativamente recientes y en constante desarrollo en los días de hoy, con poca literatura disponible en el caso de los quistes renales complejos y hace falta más evidencia científica, como será con la publicación de un gran número de casos. La segunda limitación es, por lo tanto, que este estudio sea un estudio piloto con pocos casos, aunque dada la variabilidad y el gran número de variables a estudiar, es necesario predecir que o cuales variables nos pueden orientar más a la hora de clasificar los quistes complejos renales. Por último, nuestros pacientes son los habituales en nuestras agendas de trabajo y a veces los quistes / masas renales se descubren en una exploración realizada para otro diagnóstico, por lo tanto, las imágenes radiológicas de TC son en fase portal o nefrográfica, pero no en la misma fase. Si hay diferencias entre las distintas fases del contraste habrá que valorarlo también en una serie amplia de casos. 32 6. Conclusiones Teniendo en cuenta los hallazgos radiológicos y radiómicos obtenidos en este estudio piloto, y como base para un estudio posterior más ampliado, se puede concluir: 1. Las longitudes de los ejes del tumor en el análisis radiómico coinciden con las de los informes radiológicos. 2. Cuanto más grande sea el tumor más probable una alta clasificación en Bosniak. 3. Los quistes Bosniak III tienen tendencia a presentar valores inferiores en la variable de Rango Intercuartil. 4. Valores bajos en las variables Rango Intercuartil y varianza pueden indicar la presencia de septos. 5. Las variables del grupo GCLM pueden ser indicativas de la presencia de bordes nodulares en la masa. 6. Para el grupo de variables de GLRLM se destaca la No uniformidad, que puede ser importante en la diferencia de masas que presenten necrosis. 7. Las lesiones de bordes nodulares presentan valores destacables para las variables de varianza de niveles de gris y énfasis de alta dependencia, pertenecientes a la categoría de GLDM 8. No se pueden inferir relaciones entre los hallazgos radiológicos y los radiómicos para las variables de las categorías GLDLZM y NGTDM. 33 7. Bibliografía 1. Agnello F, Albano D, Micci G, Di Buono G, Agrusa A, Salvaggio G, et al. CT and MR imaging of cystic renal lesions. Insights Imaging. 2020;11(1). 2. Lam CJ, Kapoor A. The true malignancy risk of Bosniak III cystic renal lesions: Active surveillance or surgical resection? 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