Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección supranormal. Revisión sistemática bibliográfica

INSUFICIENCIA CARDÍACA CON FRACCIÓN DE EYECCIÓN SUPRANORMAL. REVISIÓN SISTEMÁTICA BIBLIOGRÁFICA INSUFICIENCIA CARDIACA CON FRACCIÓN DE EXECCIÓN SUPRANORMAL. REVISIÓN SISTEMÁTICA BIBLIOGRÁFICA. TRABAJO DE FIN DE GRADO FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGÍA CURSO 2023-2024 HEART FAILURE WITH SUPRANORMAL EJECTION FRACTION. SYSTEMATIC BIBLIOGRAPHIC REVIEW. Autor: Jacobo Caride Cid Titor: Eduardo Barge Caballero Departamento: Área de Medicina Trabajo de Fin de Grado presentado en la Facultad de Medicina y Odontología da Universidad de Santiago de Compostela para la obtención del Grado en Medicina Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 1 Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 2 ÍNDICE 1. RESUMEN .................................................................................................................... 9 1.1 INTRODUCCIÓN............................................................................................ 9 1.2 OBJETIVOS ..................................................................................................... 9 1.3 MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................. 9 1.4 RESULTADOS ................................................................................................ 9 1.5 CONCLUSIONES.......................................................................................... 10 2. INTRODUCCIÓN ...................................................................................................... 15 2.1 DEFINICIÓN DE INSUFICIENCIA CARDIACA ....................................... 15 2.2 CAUSAS DE INSUFICIENCIA CARDIACA .............................................. 15 2.3 DIAGNÓSTICO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA ............................ 15 2.4 CARACTERIZACIÓN FENOTÍPICA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA EN BASE A LA FRACCIÓN DE EYECCIÓN....................... 17 2.5 TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA SEGÚN LOS FENOTIPOS DE LA FRACCIÓN DE EYECCIÓN ..................................... 18 2.6 CONCEPTO DE INSUFICIENCIA CARDIACA CON FRACCIÓN DE EYECCIÓN SUPRANORMAL..................................................................... 19 2.6.1. Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección supranormal ....................................................................................................... 19 2.6.2. Diagnóstico de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección supranormal ....................................................................................................... 20 2.6.3. Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección supranormal ....................................................................................................... 21 2.6.4. Pronóstico de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección supranormal ....................................................................................................... 21 3. JUSTIFICACIÓN ....................................................................................................... 26 4. OBJETIVOS ............................................................................................................... 27 5. MATERIAL Y MÉTODOS ....................................................................................... 28 5.1 VARIABLES.................................................................................................. 28 5.2 MÉTODOS ESTADÍSTICOS ........................................................................ 29 6. RESULTADOS ........................................................................................................... 30 6.1 CARACTERÍSTICAS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS .............. 30 6.2 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS PACIENTES CON FRACCIÓN DE EYECCIÓN SUPRANORMAL .............................................................. 31 Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 3 6.2.1. Pacientes con insuficiencia cardiaca aguda y fracción de eyección supranormal ....................................................................................................... 31 6.2.2. Pacientes sin enfermedad cardiovascular con fracción de eyección supranormal ....................................................................................................... 32 6.2.3. Pacientes con enfermedad cardiovascular no grave ni aguda con fracción de eyección supranormal ................................................................................... 33 6.3 DIFERENCIAS EN EL PERFIL CLÍNICO DE LOS PACIENTES CON FRACCIÓN DE EYECCIÓN SUPRANORMAL CON RESPECTO A OTROS FENOTIPOS DE FRACCIÓN DE EYECCIÓN ............................. 36 6.3.1. Pacientes con insuficiencia cardiaca aguda con fracción de eyección supranormal ....................................................................................................... 36 6.3.2. Pacientes sin enfermedad cardiovascular con fracción de eyección supranormal ....................................................................................................... 36 6.3.3. Pacientes con enfermedad cardiovascular no grave ni aguda con fracción de eyección supranormal ................................................................................... 37 6.4 IMPLICACIÓN PRONÓSTICA DE LA FRACCIÓN DE EYECCIÓN SUPRANORMAL .......................................................................................... 37 6.4.1. Pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardiaca aguda y fracción de eyección supranormal ................................................................................... 37 6.4.2. Pronóstico de los pacientes sin enfermedad cardiovascular con fracción de eyección supranormal ................................................................................... 39 6.4.3. Pronóstico de los pacientes con enfermedad cardiovascular no grave ni aguda con fracción de eyección supranormal ................................................... 40 7. DISCUSIÓN Y LIMITACIONES ............................................................................. 42 7.1 DISCUSIÓN ................................................................................................... 42 7.2 LIMITACIONES DEL ESTUDIO ................................................................. 42 8. CONCLUSIONES ...................................................................................................... 43 9. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................... 44 Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 4 TABLA DE ABREVIATURAS ABREVIATURA DEFINICION ARA-II Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II ARM Antagonistas de los Receptores de Mineralocorticoides BNP Péptido Natriurético Cerebral o Tipo B CV Cardiovascular ECV Enfermedad cardiovascular FC Frecuencia Cardiaca FEVI Fracción de Eyección del Ventrículo izquierdo GRS Puntuación de riesgo genético GWAS Genowide Association Study HTA Hipertensión Arterial IC Insufuciencia Cardiaca IC-FEr/lr/p/sn Insuficiencia Cardíaca con Fracción de Eyección reducida/ligeramente reducida/preservada/supranormal IECA Inhibidores de la Encima Convertidora de la Angiotensina INRA Inhibidor de la neprilisina y del receptor de la angiotensina ISGLT2 Inhibidores del Cotransportador de Sodio-Glucosa tipo 2 MACE Evento adverso cardiovascular mayor NT-proBNP Propéptido Natriurético Cerebral N-Terminal tipo B Q1 Cuartil 1 o Inferior Q4 Cuartil 4 o superior RMN Resonancia magnética nuclear SNPs Polimorfismos de nucleótido único PET-TAC Tomografía axial computarizada por emisión de positrones Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 5 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1: Criterios clínicos que definen el cuadro de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal. Huang Z. et al. Arq Bras Cardiol. 2021; 116(5):1019-1022. ............. 21 Tabla 2: Pregunta de investigación (PICO) .............................................................................. 28 Tabla 3: Características de los estudios de series de casos....................................................... 30 Tabla 4: Características clínicas de los sujetos con fracción de eyección supranormal en los estudios que incluyeron pacientes con insuficiencia cardiaca aguda ....................................... 32 Tabla 5: Fenotipo de los pacientes sanos con fracción de eyección supranormal sin enfermedad cardiovascular. .......................................................................................................................... 33 Tabla 6: Fenotipo de los pacientes con fracción de eyección con enfermedad cardiovascular ni grave ni aguda. .......................................................................................................................... 34 Tabla 7: Diferencias del perfil clínico en función del rango de la fracción de eyección. ........ 36 Tabla 8: Diferencias del volumen final diastólico y sistólico según el rango de fracción de eyección .................................................................................................................................... 37 Tabla 9: Riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con fracción de eyección supranormal. ............................................................................................................................. 41 Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 6 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1: Algoritmo diagnóstico para la insuficiencia cardiaca. MacDonagh T et al. Guía ESC 2021 sobre el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica. Rev Esp Cardiol. 2022; 75(6):523. ....................................................................................................... 16 Figura 2: Asociación entre fracción de eyección del ventrículo izquierdo y la reserva de flujo coronario en reposo. Wu P et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022; 49(7):2193 ................ 19 Figura 3: Asociación entre distintos rangos de fracción de eyección y reserva del flujo coronario. Wu P et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022; 49(7):2195................................. 20 Figura 4: Riesgo de muerte (Hazard ratio) de los pacientes con insuficiencia cardiaca en función de su fracción de eyección ventricular izquierda. Huang Z et al. Arq Bras Cardiol. 2021; 116(5):1019-1022 ..................................................................................................................... 22 Figura 5: Asociación entre fracción de eyección ventricular izquierda y supervivencia; hazard ratio ajustados. Wehner GJ et al. Eur Heart J 2020; 41:1252-1254 ........................................ 23 Figura 6: Análisis con interacciones entre fracción de eyección ventricular izquierda y mortalidad en pacientes hospitalizados y ambulatorios. Wehner GJ et al. Eur Heart J 2020; 41: 1254 .......................................................................................................................................... 24 Figura 7: Proporción de pacientes con fracción de eyección supranormal en cada uno de los estudios de la revisión sistemática. ........................................................................................... 35 Figura 8: Prevalencias (%) de género femenino, hipertensión arterial, diabetes mellitus y cardiopatía isquémica en los pacientes con fracción de eyección supranormal ....................... 35 Figura 9: Proporción de muerte cardiovascular y no-cardiovascular según el rango de fracción de eyección. Van Essen BJ et al. Eur Heart J 2023; 25:41 ..................................................... 38 Figura 10: Incidencia de muerte cardiovascular/rehospitalización por insufiencia cardiaca en los distintos grupos de fracción de eyección. Horiuchi Y et al. Eur Heart J 2023; 25:994 ..... 38 Figura 11: Incidencia de muerte no-cardiovascular en los distintos grupos de fracción de eyección. Horiuchi Y et al. Eur Heart J 2023; 25:994............................................................. 39 Figura 12: Incidencia de evento cardiovascular adverso mayor en cada uno de los cuartiles de la fracción de eyección por encima del rango normal. Shah S et al. J Am Coll Cardiol HF. 2022; 10(8):583-594. ......................................................................................................................... 39 Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 7 Figura 13: Fracción de eyección supranormal, índice de volumen sistólico y evento cardiovascular adverso mayor entre personas que viven en la comunidad. Shah S et al. J Am Coll Cardiol HF. 2022; 10(8):583-594. .................................................................................. 40 Figura 14: Supervivencia libre de eventos cardiovasculares adversos mayores según la fracción de eyección. Wu P et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022; 49(7):2195 ............................. 40 Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 8 AGRADECIMIENTOS Quiero expresar mi profundo agradecimiento a mi familia y amigos que me han apoyado desinteresadamente y, especialmente, a mi tutor Eduardo, por su orientación y apoyo a lo largo de todo el proceso ya que sin su ayuda y dedicación no habría sido posible la elaboración de este trabajo de fin de grado. Muchas gracias a todos. Aprovecho esta oportunidad para mencionar a mi abuelo, que pese a la insuficiencia cardiaca que padecía, siempre tenía buenas palabras de ánimo y nunca olvidaré una frase que me decía: “Jacobo, non morrerei ata que remates a carreira”. Por desgracia, no vivió para verlo. Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 15 2. INTRODUCCIÓN 2.1 DEFINICIÓN DE INSUFICIENCIA CARDIACA La insuficiencia cardiaca (IC) es un síndrome clínico que se caracteriza por la presencia de síntomas (disnea, ortopnea, disnea paroxística nocturna, cansancio, inflamación de tobillos, sensación de plenitud…) y signos (crepitantes a la auscultación pulmonar, edemas periféricos, ingurgitación yugular…) producidos por una alteración estructural del corazón que provoca un gasto cardiaco inadecuado a las necesidades del organismo o una elevación inapropiada de las presiones de llenado, ya sea en reposo o al hacer ejercicio (1). La IC es un síndrome que con frecuencia es causado por una alteración en la función ventricular, ya sea sistólica, diastólica o de ambos tipos. No obstante, la IC puede tener múltiples causas subyacentes (1). 2.2 CAUSAS DE INSUFICIENCIA CARDIACA La IC no tiene una sola causa, sino múltiples. Existe un amplio abanico de posibilidades etiológicas, incluyendo cardiopatía isquémica, miocardiopatías, valvulopatías, arritmias, etc. La identificación de la causa subyacente de IC tiene importancia en la práctica clínica, porque su tratamiento puede ayudar a mejorar la evolución clínica y el pronóstico vital del paciente (1). 2.3 DIAGNÓSTICO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA Las Guías de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología plantean un algoritmo diagnóstico que, partiendo de una sospecha clínica basada en síntomas, signos y alteraciones electrocardiográficas, permite descartar o confirmar el diagnóstico de IC por diferentes rutas, que incluyen la determinación de péptidos natriuréticos (BNP o NTproBNP) y la realización de un ecocardiograma (Figura 1). El síntoma guía más frecuente en el paciente con IC es la disnea. En el primer paso del algoritmo diagnóstico (Figura 1), debe establecerse la sospecha clínica de IC mediante la información obtenida en una historia clínica detallada (incluyendo síntomas, factores de riesgo cardiovascular y antecedentes personales como la historia previa de infarto o la exposición a cardiotóxicos) una exploración física minuciosa para detectar posibles signos físicos de congestión y un electrocardiograma de 12 derivaciones. Si en base a estos datos existe una sospecha razonable de IC, se recomienda determinar en primer lugar los péptidos natriuréticos. Si los niveles de BNP o NTproBNP son, respectivamente, <35 pg/ml o >125 pg/ml, esta determinación descarta con alta probabilidad el diagnóstico de IC. Si los niveles son superiores a estos puntos de corte, se recomienda la realización de un ecocardiograma para evaluar la estructura y función cardiaca y confirmar el Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 16 diagnóstico de IC. También se indicaría la realización de esta prueba diagnóstica en caso de no estar disponibles los péptidos natriuréticos o en casos en los que, aun siendo la determinación de péptidos inferior al nivel de corte para descartar IC, si existe una alta sospecha de este síndrome en base a los datos clínicos (1). Figura 1: Algoritmo diagnóstico para la insuficiencia cardiaca. MacDonagh T et al. Guía ESC 2021 sobre el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica. Rev Esp Cardiol. 2022;75(6):523.e1–523.e114. IC, insuficiencia cardiaca. IC-FEr, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida. HFmrEF, heart failure with mid-range ejection fraction. IC-FEc, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada. FEVI, fracción de eyección del ventrículo izquierdo. ECG, electrocardiograma. BNP,péptido natriurético cerebral tipo B. NT-proBNP, propéptido natriurético cerebral N-Terminal tipo B Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 17 En los pacientes en los que sospechamos IC, se recomienda además hacer un análisis sanguíneo determinando urea, electrolitos, función tiroidea y hepática, creatinina, recuento sanguíneo completo y, una radiografía de tórax para investigar otras posibles causas de disnea o para apoyar el diagnóstico. 2.4 CARACTERIZACIÓN FENOTÍPICA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA EN BASE A LA FRACCIÓN DE EYECCIÓN La ecocardiografía transtorácica es una prueba esencial en el diagnóstico de la IC, ya que permite caracterizar la cardiopatía que subyace al cuadro clínico y, por tanto, confirmar la sospecha. Además, nos permite determinar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Este parámetro se ha utilizado tradicionalmente para clasificar a los pacientes con IC en tres fenotipos, que se definen de la siguiente manera: - IC con FEVI reducida (IC-FEr) si la FEVI es ≤ 40% - IC con FEVI ligeramente reducida (IC-FElr) si la FEVI es 41-49% - IC con FEVI preservada (IC-FEp) si la FEVI es ≥ 50% Esta clasificación de la IC en fenotipos en función de la FEVI ha sido bastante criticada en los últimos años por su arbitrariedad y variabilidad de aplicación, pero en la actualidad sigue resultando útil porque permite guiar en líneas generales el tratamiento de los pacientes. De hecho, la mayoría de las medidas terapéuticas que han demostrado una mejoría del pronóstico de los pacientes con IC lo han hecho casi en exclusiva en el fenotipo de IC-FEr, mientras que las evidencias existentes en los pacientes con FEVI >40% son mucho menos consistentes. Además de las evidentes diferencias en cuanto al tratamiento, existen ciertas distinciones en las características clínicas y al pronóstico de los pacientes con IC en función de su FEVI. En la IC-FEr, la disfunción sistólica se acompaña habitualmente de un aumento de los diámetros y volúmenes ventriculares, como mecanismo compensador para mantener el gasto cardiaco (2). Por otro lado, la IC-FEp incluye aquellos pacientes que no presentan disfunción sistólica. Los diámetros ventriculares se muestran igualmente conservados, encontrando entre las alteraciones más características un incremento del grosor miocárdico y del volumen auricular izquierdo (3, 4). Se trata de pacientes más añosos, y con una mayor proporción de mujeres y de obesidad (5, 6). Su prevalencia parece que está aumentando en las últimas décadas (7). Las comorbilidades como anemia, hipertensión arterial (HTA) y fibrilación auricular, también son más frecuentes en este subgrupo en comparación con los pacientes con IC-FEr (8). Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 18 2.5 TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA SEGÚN LOS FENOTIPOS DE LA FRACCIÓN DE EYECCIÓN - IC con FEVI reducida (IC-FEr): En la actualidad disponemos de evidencia científica sólida que demuestra que el tratamiento modulador de la respuesta neurohormonal mediante el empleo de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), un inhibidor de la neprilisina y del receptor de la angiotensina (INRA), betabloqueantes y antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM) conlleva una mejora de la supervivencia y una reducción del riesgo de hospitalización por IC, así como de los síntomas, en pacientes con IC-FEr. Estos medicamentos constituyen la base de la farmacoterapia en estos individuos. Se recomienda la combinación de un IECA/INRA/ antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II), un betabloqueante y un ARM como el pilar fundamental del tratamiento para pacientes con IC-FEr, siempre y cuando no existan contraindicaciones o intolerancias (1). Actualmente se recomienda sustituir el IECA por un INRA en aquellos pacientes con IC-FEr que a pesar de recibir tratamiento con IECA, betabloqueantes y ARM continúan con síntomas. Además, se puede considerar como tratamiento inicial el INRA en vez de un IECA, aunque la evidencia científica en este sentido resulta menos concluyente. Los ARA-II continúan siendo útiles para los pacientes que no toleran IECA o INRA. Asimismo, añadir un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (ISGLT2) (dapagliflozina o empagliflozina), independientemente de si son diabéticos o no, ha demostrado reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular y el empeoramiento de la IC en pacientes con IC y FEVI reducida (1). Por último, los diuréticos del asa están recomendados para reducir los signos y síntomas de congestión de los pacientes con IC y FEVI reducida, aunque no existe una evidencia a favor de su utilidad para mejorar el pronóstico de estos individuos (1). - IC con FE ligeramente reducida (IC-FElr): Al igual que en otros fenotipos de IC, las Guías de Práctica Clínica recomiendan el uso de diuréticos en estos pacientes en caso de síntomas o signos de congestión (1). Tras la publicación de los resultados de los estudios DELIVER (9) y EMPEROR-Preserved (10), en los protocolos terapéuticos más actuales ya se incluye la recomendación utilizar un ISGLT2 (dapagliflozina o empagliflozina) para reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular en todos los pacientes con IC independientemente de la FEVI lo que incluye, también, a los pacientes con IC-FElr e IC-FEp (11). Más allá del uso de diuréticos e ISGLT2, no tenemos evidencias sólidas para recomendar la prescripción de otros fármacos en pacientes con IC-FElr. Si bien algunos subanálisis de ensayos clínicos han mostrado ciertos beneficios con el empleo de IECA, ARAII, INRA, ARM y betabloqueantes en este subgrupo, se necesitarían resultados más concluyentes para recomendar su uso de forma generalizada (12). Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 19 - IC con FE preservada (IC-FEp): Al igual que en el caso anterior, en los pacientes con IC-FEp se recomienda actualmente el uso de un ISGLT2 (dapagliflozina o empagliflozina) para reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular junto al tratamiento de las comorbilidades cardiovasculares y no cardiovasculares (11). En caso de signos o síntomas de congestión o retención de líquidos también está indicado el uso de diuréticos (11). No existen pruebas sólidas para recomendar el tratamiento con otros grupos farmacológicos en esta población de pacientes con IC (12). 2.6 CONCEPTO DE INSUFICIENCIA CARDIACA CON FRACCIÓN DE EYECCIÓN SUPRANORMAL El concepto de IC con FEVI supranormal (IC-FEsn) hace referencia a pacientes con IC en los que la FEVI es ≥ 65%. Esta entidad ha sido definida recientemente, a raíz de la publicación de algunos trabajos (2, 10) que sugieren que sus características clínicas y pronóstico son distintas a las de otros fenotipos de pacientes con IC y que, por tanto, avalan la pertinencia de incluir a estos individuos en una categoría específica y diferente a la IC-FEp. 2.6.1. Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección supranormal Recientemente, se ha postulado que la disfunción de la microcirculación coronaria podría jugar un papel importante en la fisiopatología de la IC-FEsn. En algunos estudios se ha observado una alta prevalencia de disfunción microvascular en pacientes con IC-FEsn e incluso se ha sugerido la existencia de una asociación en forma de “U invertida” entre la FEVI y la probabilidad de presentar alteraciones de la reserva de flujo coronario, tal como se observó en el estudio de Wu P et al (13) (Figura 2). Figura 2: Asociación entre fracción de eyección del ventrículo izquierdo y la reserva de flujo coronario en reposo. Wu P et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022; 49(7):2193. LVEF, left ventricular ejection fraction Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 20 En esta población, los pacientes con FEVIsn mostraron una probabilidad casi doble de presentar una reducción de la reserva de flujo coronario que los pacientes con FEVIr y una probabilidad casi cuádruple que la de los pacientes con FEVIp. En el estudio mediante tomografía axial computarizada por emisión de positrones (PET-TAC), los pacientes con FEVIsn presentaron una reducción significativa de diferentes parámetros de reserva de flujo coronario que se determinan con este método diagnóstico (Figura 3). Figura 3: Asociación entre distintos rangos de fracción de eyección y la reserva del flujo coronario. Wu P et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022; 49(7):2195. Ns, no estadísticamente significativo; # p<0,001; * p<0,05, reducción estadísticamente significativa. ncCFR, reserva del flujo coronario no corregido. cCFR, reserva del flujo coronario corregido. ncrMBF, flujo sanguíneo miocárdico no corregido. crMBF, flujo sanguíneo miocárdico corregido. sMBF, flujo sanguíneo miocárdico en estrés. Como posible explicación fisiopatológica a estos hallazgos, se ha propuesto que los pacientes con FEVIsn presentarían una carga de trabajo cardiaco hiperdinámica que conlleva un incremento de la demanda miocárdica de oxígeno, que como consecuencia provoca isquemia microvascular y favorece el desarrollo de lesión miocárdica, fibrosis y reducción de la reserva de flujo coronario. Es posible, además, que estos pacientes presenten un incremento de estrés oxidativo e inflamación sistémica de bajo grado como consecuencia de su mayor carga de comorbilidad y que estos factores favorezcan el desarrollo de remodelado adverso y disfunción miocárdica (13). 2.6.2. Diagnóstico de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección supranormal El diagnóstico de la IC-FEsn se basa, al igual que el diagnóstico de la IC-FEp, en la presencia de síntomas y signos característicos, elevación de los péptidos natriuréticos y detección de evidencia de cardiopatía estructural como dilatación auricular, hipertrofia ventricular o signos de disfunción diastólica de ventrículo izquierdo, en pacientes con una FEVI ≥ 65% (12). El ecocardiograma y los péptidos natriuréticos son, por tanto, elementos centrales del diagnóstico. En la Tabla 1 se recoge un resumen de los criterios diagnósticos actuales de IC-FEsn. Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 21 Categorías Criterios Síntomas o signos de insuficiencia cardiaca Falta de aire, disnea paroxística nocturna, tolerancia al ejercicio disminuida, fatiga, cansancio, edemas periféricos, tiempo de recuperación tras ejercicio aumentado Presión venosa yugular aumentada, reflujo hepatoyugular, ritmo de galope, impulso apical desplazado lateralmente. Fracción de eyección Fracción de eyección ≥ 65% Niveles elevados de BNP y/o NT-proBNP BNP > 35 pg/ml y/o NT-proBNP > 125 pg/ml Evidencia objetiva de otras alteraciones cardiacas funcionales y estructurales subyacentes a insuficiencia cardiaca Índice de volumen auricular izquierdo, índice de masa ventricular izquierda, E/e’, e’ septal y pared lateral media, velocidad de regurgitación mitral Test de estrés o presión de llenado elevada del ventrículo izquierdo medida invasivamente Test de estrés diastólico realizado con ecocardiograma, presión diastólica final del ventrículo derecho, presión de enclavamiento pulmonar Tabla 1: Criterios clínicos que definen el cuadro de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal. Huang Z et al. Arq Bras Cardiol. 2021; 116(5):1019-1022. BNP,péptido natriurético cerebral tipo B. NT-proBNP, propéptido natriurético cerebral N-Terminal tipo B 2.6.3. Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección supranormal Tal y como hemos visto, los ISGLT2 son el único grupo farmacológico que ha demostrado un beneficio pronóstico significativo (reducción del riesgo de muerte cardiovascular o ingreso por IC) en pacientes con IC en todo el espectro de FEVI (12). Sin embargo, los datos relativos a su eficacia entre los pacientes con IC y FEVI en los tramos más altos, por encima del 60-65%, son menos consistentes, entre otras razones debido al escaso número de pacientes de estas características que se incluyeron en los ensayos clínicos (12, 14). No existen evidencias científicas sólidas para recomendar el empleo de otros grupos farmacológicos en pacientes con IC-FEsn, aunque el razonamiento fisiopatológico orienta a que algunos tratamientos sí podrían ser beneficiosos en estos pacientes. Así, los betabloqueantes, gracias a su efecto cronotropo negativo, aumentan el tiempo de llenado y reducen el consumo miocárdico de oxígeno, por lo que podrían reducir la susceptibilidad isquémica en estos individuos (12). Además, los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona podrían mejorar la evolución del remodelado patológico que caracteriza a los pacientes con IC-FEsn (12). En cuanto a las medidas no farmacológicas, se postula que el ejercicio físico y la reducción de peso en los pacientes obesos podrían ser pilares fundamentales para el tratamiento de los pacientes con IC-FEsn, pero no existe una cuantificación exacta de los beneficios clínicos de estas terapias hasta el momento (12). 2.6.4. Pronóstico de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección supranormal En algunos estudios (15, 16, 17, 18, 19, 20) se ha sugerido que los pacientes con IC- FEsn presentan un pronóstico vital peor que los pacientes con IC-FEp que muestran una FEVI Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 22 >50% pero en rangos más bajos. En este sentido, se ha observado la relación entre la FEVI y el riesgo de muerte en pacientes con IC sigue una distribución en “U”, con un incremento de la mortalidad en los tramos más bajos y altos de FEVI y con un punto de inflexión que se situaría en el tramo de FEVI 60-64% (Figura 4). Esta diferencia en el pronóstico es una de las principales razones por las que se ha propuesto definir IC-FEsn como una categoría diferenciada dentro de la IC-FEp. Es importante promover la investigación en esta población específica de pacientes con IC, que además de un pronóstico peor también parece presentar, tal y como se ha comentado anteriormente, manifestaciones clínicas diferentes y diferente respuesta a las medidas terapéuticas (2, 5). Figura 4: Riesgo de muerte (Hazard ratio) de los pacientes con insuficiencia cardiaca en función de su fracción de eyección ventricular izquierda. Huang Z et al. Arq Bras Cardiol. 2021; 116(5):1019-1022 Existen varias hipótesis que podrían explicar el peor pronóstico observado en pacientes con IC-FEsn. Se ha observado que los pacientes con IC-FEsn presentan un mayor grado de hipertrofia ventricular izquierda, por lo que tendrían una mayor susceptibilidad a la isquemia miocárdica (17). Además, estos pacientes parecen presentar una activación más intensa del sistema nervioso simpático y el eje renina-angiotensina-aldosterona, que favorecerían un remodelado ventricular patológico y un incremento del riesgo de arritmias ventriculares y muerte súbita en comparación con los pacientes con IC-FEp (17). La mayor parte de la información disponible con respecto a las implicaciones que tiene la presencia de una FEVI supranormal proceden de estudios de pacientes que presentan IC, pero también existen algunos datos relativos a su impacto en individuos aparentemente sanos. Uno de los estudios más relevantes en este sentido fue el realizado por Wehner et al (20), que analizaron el valor pronóstico de la FEVI en una gran cohorte de individuos de la población general a los que se realizó un estudio ecocardiográfico por diferentes causas en un sistema de salud regional estadounidense (Geisinger). Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 23 En este trabajo, el subgrupo poblacional que presentó una menor mortalidad por todas las causas fue el de los individuos con una FEVI 60-65%, incrementándose de forma significativa con FEVI mayores a esos valores (Figura 5). Concretamente, los individuos con FEVI >70% presentaron un riesgo de muerte similar a los individuos con FEVI 35-40%, que marca la presencia de una reducción significativa de la contractilidad ventricular. La asociación en “U” entre FEVI y riesgo de muerte se observó en ambos sexos y en diferentes rangos de edad, siendo en general el riesgo de muerte mayor en varones que en mujeres, especialmente en los tramos con FEVI más alta (10). Figura 5: Asociación entre fracción de eyección ventricular izquierda y supervivencia; hazard ratio ajustados. Wehner GJ et al. Eur Heart J 2020; 41, 1252 Wehner et al (20) analizaron también las implicaciones pronósticas de la FEVI en pacientes con diagnóstico de IC, observando una relación similar con la mortalidad a la observada en la cohorte global, tanto en pacientes hospitalizados como seguidos ambulatoriamente, aunque los primeros tuvieron mayores tasas de riesgo (Figura 6). Cuando se realizó un ajuste adicional para las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP, la fuerza y la relación entre FEVI y mortalidad en forma de ‘U’ parecían atenuarse. Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 24 Figura 6: Análisis con interacciones entre fracción de eyección ventricular izquierda y mortalidad en pacientes hospitalizados y ambulatorios. Wehner GJ et al. Eur Heart J 2020; 41: 1254. Otro estudio que destacar es el publicado por Shah et al (17), cuyo objetivo fue analizar la posible asociación existente entre la presencia de una FEVI supranormal, evaluada mediante resonancia nuclear magnética (RMN) cardiaca, y el riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares adversos en individuos sanos. La muestra analizada en este trabajo fue un conjunto de >4000 adultos sanos de entre 45 y 84 años pertenecientes a dos cohortes poblacionales norteamericanas (MESA y DHS) (21, 22). Los autores observaron que los individuos con una FEVI en el cuartil superior (Q4) presentaban mayores valores de presión arterial y uso de antihipertensivos, así como un score de calcio mayor, pero una frecuencia cardiaca (FC) más baja. En estos pacientes, el índice cardiaco y el índice de volumen de eyección del ventrículo izquierdo eran significativamente más altos, pero, por el contrario, los volúmenes telediastólico y telesistólico del ventrículo izquierdo eran menores. Los participantes con FEVI en el Q4 presentaron un incremento significativo de eventos cardiovasculares adversos en el seguimiento, que se observó fundamentalmente a expensas de aquellos individuos con FEVI elevada y bajo volumen de eyección. Hoy en día, no está claro si puede existir una predisposición genética para el desarrollo de IC-FEsn. El estudio más importante realizado en esta dirección es el publicado recientemente por Forrest et al (15), basado en dos grandes cohortes poblacionales del Reino Unido: BioBank (n=463513) y el BioMe BioBank (n=23241). Los autores realizaron análisis genómico de asociación (Genowide Association Study, GWAS) a más de 30.000 participantes, identificando 16 polimorfismos de nucleótido único (SNPs) relacionados con la enfermedad, permitiendo definir una puntuación de riesgo genético (GRS) para el desarrollo de IC-FEsn (15). Algunos de los SNPs identificados se encontraban en loci que albergan genes relacionados con IC y miocardiopatía (intrones BAG320 y TTN) y en genes que participan funcionalmente en el crecimiento cardíaco (intrón GATA4 y MITF22). Además, se identificaron variantes intrónicas Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 31 6.2 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS PACIENTES CON FRACCIÓN DE EYECCIÓN SUPRANORMAL 6.2.1. Pacientes con insuficiencia cardiaca aguda y fracción de eyección supranormal La Tabla 4 presenta las características clínicas de los individuos con FEVIsn en los estudios que incluyeron pacientes con IC aguda (16, 18). En total, ambos estudios incluyeron 17.701 pacientes con IC aguda, y de ellos 2.098 tenían FEVIsn. En base a estos estudios, la prevalencia estimada de FEVIsn en la población de pacientes con IC aguda fue de 11,9% (intervalo de Confianza 95 % (11,4-12,3). La mayor parte de los pacientes con IC y FEVIsn eran mujeres (prevalencia = 65,2%, IC 95% 63,11- 67,19) y su edad media era de 83,5 años. La prevalencia estimada de HTA, diabetes mellitus y dislipemia fue, respectivamente, de 75,9% (IC 95% 74,1- 77,8), 30,6% (IC 95% 28,5-32,5) y 24,7% (IC 95% 21,1- 24,7). En total, 9,1% (IC 95% 7,9-10,4) de los pacientes tenían cardiopatía isquémica. El NTproBNP medio fue de 2957 pg/ml. Los diámetros ventriculares izquierdos telediastólico y telesistólico medios fueron de 44 y 26 mm respectivamente. Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 32 Estudio 1 Van Essen BJ et al N = 6128 Estudio 3 Horiuchi Y et al N= 11573 Cohorte global agregada N= 17701 Observaciones Fracción de eyección supranormal 155 (2,5%) 1943 (16,8%) 2098 (11,9 %) Edad (años) 76 84 83,5 Mujeres 114 (73,5 %) 1253 (64,5 %) 1367 (65,2%) Cardiopatía isquémica 28 (26,7%) 164 (8,8%) 192 (9,1%) Hipertensión arterial 147 (94,8 %) 1447 (74,5 %) 1594 (75,9%) Diabetes mellitus 79 (51%) 561 (28,9%) 640 (30,6%) Dislipemia - 480 (24,7%) 480 (24,7%) Solo hay datos de un estudio Síntomas 100 % 100 % 100% Todos los pacientes presentaban IC NT-proBNP (pg/ml) 3997 2883 2957 Índice de masa corporal 32,1 22,5 23,3 Frecuencia cardiaca (lpm) 76 80 79 Diámetro telediastólico ventricular izquierdo (mm) - 44 44 Solo hay datos de un estudio Diámetro telesistólico ventricular izquierdo (mm) - 26 26 Solo hay datos de un estudio Tabla 4: Características clínicas de los sujetos con fracción de eyección supranormal en los estudios que incluyeron pacientes con insuficiencia cardiaca aguda. IC, insuficiencia cardiaca. NT-proBNP, péptido natriurético cerebral N-Terminal tipo B. Lpm, latidos por minuto. Mm, milímetros. Las variables cualitativas se expresan como número (%) y las variables cuantitativas se expresan como medias. 6.2.2. Pacientes sin enfermedad cardiovascular con fracción de eyección supranormal La Tabla 5 muestra las características clínicas de 6990 sujetos sin ECV y con FEVIsn que se analizaron en el estudio de Shah S et al. (17). En esta población, también predominaba el sexo femenino aunque en menor medida que en el caso de los estudios que incluyeron pacientes con IC (prevalencia = 55,5%, IC 95% 54,3-56,6) y la edad media de los pacientes era claramente inferior (55,6 años). Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 33 En este trabajo, la prevalencia de diabetes mellitus e hipertensión arterial era de 10,5% (IC 95% 9,8-11,2) y 27,9% (IC 95% 26,8-28,9), respectivamente. Las cifras medias de NTproBNP eran muy bajas (50,2 pg/ml), tal y como corresponde a una población de individuos asintomáticos. El índice de volumen sistólico promedio fue 44 ml/mm2. Estudio 2 Shah S et al N = 6990 Observaciones Edad (años) 55,6 Mujeres 3879 (55,5%) Hipertensión arterial 1950 (27,9 %) Presión arterial sistólica (mm Hg) 124 Diabetes mellitus 734 (10,5 %) Síntomas 0 No tenían síntomas ya que eran adultos sanos sin ECV NT-proBNP (pg/ml) 50,2 Índice de masa corporal (kg/m2) 28,3 Frecuencia cardiaca (latidos por minuto) 67 Índice de volumen sistólico (ml/mm2) 44 Tabla 5: Fenotipo de los pacientes sanos con fracción de eyección supranormal sin enfermedad cardiovascular. NT-proBNP, péptido natriurético cerebral N-Terminal tipo B. mg/dl, miligramos decilitro. Pg/dl, picogramos decilitro. Ml/mm2, mililitro/metro cuadrado. Las variables cualitativas se expresan como número (%) y las variables cuantitativas se expresan como medias. 6.2.3. Pacientes con enfermedad cardiovascular no grave ni aguda con fracción de eyección supranormal Por último, en la Tabla 6 se presentan las características clínicas basales de los pacientes con FEVIsn con ECV conocida (no grave o aguda) y/o sospechada, que constituyeron la población analizada en el estudio de Wu P et al. (13). En este trabajo, se incluyeron 210 sujetos, de los cuales 38 presentaban una FEVIsn (prevalencia = 18,1%, IC 95% 12,8-23,3). La edad media era similar a la del estudio anterior (55 años), pero predominaban los varones (55,3%). En total, un 15,8% de los pacientes presentaban síntomas cardiovasculares. La prevalencia de HTA, diabetes y dislipemia era, respectivamente, de 64,9% (IC 95% 47,8-78,5), 30,6% (IC 95% 14,5- 43,4) y 51,4% (IC 95% 34,1-65,9). Los diámetros telediastólico y telesistólico ventriculares medios fueron 83 y 26 mm respectivamente. Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 34 Estudio 4 Wu P et al N= 210 Observaciones Fracción de eyección supranormal 38 (18,1 %) Edad (años) 55 Mujeres 17 (44,7 %) Hipertensión arterial 24 (64,9 %) Diabetes mellitus 11 (30,6%) Dislipemia 19 (51,4 %) Síntomas (angina y/o disnea) 6 (15,8 %) NT-proBNP (pg/ml) - No los describieron en el estudio Índice de masa corporal (kg/m2) 26,7 Frecuencia cardiaca (latidos por minuto) 69 Diámetro telediastólico ventricular izquierdo (mm) 83 Diámetro telesistólico ventricular izquierdo (mm) 26 Tabla 6: Fenotipo de los pacientes con fracción de eyección con enfermedad cardiovascular ni grave ni aguda. NT-proBNP, péptido natriurético cerebral N-Terminal tipo B. pg/ml, picogramos/mililitro. Mm, milímetros. Las variables cualitativas se expresan como número (%) y las variables cuantitativas se expresan como medias. En la Figura 7 se resume gráficamente la prevalencia de FEVIsn que se ha descrito en cada uno los 4 trabajos analizados en esta revisión sistemática. Globalmente, considerando los 4 estudios, la prevalencia de FEVIsn fue del 36,7% (IC 95% 36,1 – 37,3). Adicionalmente, en la Figura 8 se representa la prevalencia de sexo femenino, cardiopatía isquémica, hipertensión arterial y diabetes mellitus estimada, de forma agregada, con los datos de las 4 cohortes analizadas. Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 35 Figura 7: Proporción de pacientes con fracción de eyección supranormal en cada uno de los estudios de la revisión sistemática. Estudio 1, Van Essen BJ et al. Estudio 2, Shah S et al. Estudio 3, Hoiuchi Y et al. Estudio 4, Wu P et al. FEVIsn, fracción de eyección supranormal. Figura 8: Prevalencias (%) de género femenino, hipertensión arterial, diabetes mellitus y cardiopatía isquémica en los pacientes con fracción de eyección supranormal (N= 9126). HTA, hipertensión arterial. 2,5 100 16,8 18,1 37,7 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Estudio 1 (N= 6128) Estudio 2 (N= 6990) Estudio 3 (N=11573) Estudio 4 (N=230) Prevalencia global (N=24901) Prevalencia de FEVIsn (%) 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Mujeres HTA Diabetes mellitus Cardiopatía isquémica Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 36 6.3 DIFERENCIAS EN EL PERFIL CLÍNICO DE LOS PACIENTES CON FRACCIÓN DE EYECCIÓN SUPRANORMAL CON RESPECTO A OTROS FENOTIPOS DE FRACCIÓN DE EYECCIÓN 6.3.1. Pacientes con insuficiencia cardiaca aguda con fracción de eyección supranormal La Tabla 7 resumen las diferencias observadas entre pacientes con IC y FEVIsn, FEVIp y FEVIr en los estudios de Van Essen et al. y de Horiuchi Y et al. Puede observarse como a medida que la FEVI se incrementa, los pacientes con IC son más añosos, existe una proporción mayor de mujeres y tiende a haber una menor prevalencia de cardiopatía isquémica y una mayor prevalencia de hipertensión arterial como factores etiológicos de la IC (16, 18). Por el contrario, los niveles plasmáticos de NTproBNP, la frecuencia cardiaca en reposo y los diámetros ventriculares izquierdos tienden a ser menores. FEVIsn N = 2098 (11,9%) FEVIp N= 4713 (26,8%) FEVIr N=7509 (43,5%) Edad (años) 83 80 73 Mujeres (%) 65,2% 55,2% 31,5% Cardiopatía isquémica (%) 9,1% 25,5% 46% Hipertensión arterial (%) 76% 81% 75% NT-proBNP (pg/ml) 2957 4378 7492 Frecuencia cardiaca (latidos por minuto) 79 82 90 Diámetro telediastólico ventricular izquierdo (mm) 44 47 58 Diámetro telesistólico ventricular izquierdo (mm) 26 32 50 Tabla 7: Diferencias del perfil clínico en función del rango de la fracción de eyección. FEVIsn, fracción de eyección supranormal. FEVIp, fracción de eyección preservada. FEVIr, fracción de eyección reducida. mm, milímetros. Pg/ml, picogramos/mililitro. Las variables cualitativas se expresan como número (%) y las variables cuantitativas se expresan como medias. 6.3.2. Pacientes sin enfermedad cardiovascular con fracción de eyección supranormal En el estudio de Shah et al (17) que se centró en individuos sanos de la población general, se observó un incremento de la edad media y del índice de volumen sistólico con mayores valores de FEVI, sin diferencias en otras características clínicas (17). Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 37 6.3.3. Pacientes con enfermedad cardiovascular no grave ni aguda con fracción de eyección supranormal En el estudio de Wu P et al (13), que incluyó pacientes con ECV no grave ni aguda, también se observó un incremento de la edad en los sujetos con mayores valores de FEVI. Sin embargo, los volúmenes ventriculares sistólico y diastólico son menores en los pacientes con FEVI más alta, tal y como se aprecia en la Tabla 8. FEVIsn N= 38 (18,1%) FEVIp N= 106 (50,5%) FEVIr N= 66 (31,4%) Volumen telediastólico ventricular izquierdo (ml) 83 78 97 Volumen telesistólico ventricular izquierdo (ml) 26 32 46 Tabla 8: Diferencias del volumen final diastólico y sistólico según el rango de fracción de eyección. FEVIsn, fracción de eyección supranormal. FEVIp, fracción de eyección preservada. FEVIr, fracción de eyección reducida. ml, mililitros. Las variables cuantitativas se expresan como número (%) y las variables cuantitativas se expresan como medias. 6.4 IMPLICACIÓN PRONÓSTICA DE LA FRACCIÓN DE EYECCIÓN SUPRANORMAL 6.4.1. Pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección supranormal El estudio de Van Essen et al (16) fue un subanálisis de la cohorte de pacientes incluidos en el ensayo clínico RELAX AHF-2, que evaluó la eficacia y seguridad de serelaxina vs. placebo en pacientes con IC aguda. En este trabajo, se observó un incremento de la mortalidad no cardiovascular conforme se incrementaba la FEVI, aunque no se encontraron diferencias en la mortalidad por cualquier causa. Globalmente, los pacientes con FEVIsn mostraron un incremento del riesgo de muerte no cardiovascular (HR 2,65 IC 95% 1,29-5,43) y una menor tasa de hospitalizaciones por IC en el seguimiento a 180 días (HR 0,61; IC 95% 0,39-0,95) en comparación con los pacientes con IC aguda y FEVIr. No obstante, el 58,3% de las muertes en pacientes con IC-FEsn fueron de causa cardiovascular (Figura 9). Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 38 Figura 9: Proporción de muerte cardiovascular y no-cardiovascular según el rango de fracción de eyección. Van Essen BJ et al. Eur Heart J 2023; 25:41. CV, cardiovascular. Non-CV, no-cardiovascular. LVEF, left ventricular ejection fraction. En el estudio observacional de Horiuchi Y et al. (18) no se observaron diferencias en el evento combinado principal muerte cardiovascular o incidencia de hospitalización por IC (Figura 10), ni tampoco en la incidencia de hospitalización por IC, en pacientes con FEsn en comparación con otros fenotipos de FEVI. No obstante, los pacientes con IC-FEsn mostraron mayor incidencia cruda de muerte por todas las causas y muerte no cardiovascular (Figura 11). Tras el ajuste multivariante por potenciales factores de confusión, la tasa de hospitalización por IC en pacientes con FEVIsn era significativamente menor a la observada en otros grupos de FEVI, sin diferencias en el evento combinado ni en la mortalidad total. Sin embargo, la presencia de una FEVIsn se identificó como un factor asociado a mayor mortalidad en el subgrupo de mujeres y en el subgrupo de pacientes con insuficiencia renal. Figura 10: Incidencia de muerte cardiovascular/rehospitalización por insufiencia cardiaca en los distintos grupos de fracción de eyección. Horiuchi Y et al. Eur Heart J 2023; 25:994. CV, cardiovascular. HR, heart failure. Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 39 Figura 11: Incidencia de muerte no-cardiovascular en los distintos grupos de fracción de eyección. Horiuchi Y et al. Eur Heart J 2023; 25:994. Non CV, no cardiovascular. 6.4.2. Pronóstico de los pacientes sin enfermedad cardiovascular con fracción de eyección supranormal En el estudio de Shah S et al (17) el desenlace principal fue una variable compuesta de eventos cardiovasculares adversos, incluyendo muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular, hospitalización por IC y fibrilación auricular. En este trabajo, los pacientes con FEVIsn (en el Q4 de la población de referencia) presentaron un incremento significativo del riesgo del desenlace adverso en comparación con los pacientes que presentaban una FEVI en el cuartil inferior (Q1) (HR = 1,34 IC 95% 1,09- 1,64; p=0,006). Esta asociación se observó en las dos subcohortes que formaron la población del estudio (Figura 12). Figura 12: Incidencia de evento cardiovascular adverso mayor en cada uno de los cuartiles de la fracción de eyección por encima del rango normal. Shah S et al. J Am Coll Cardiol HF. 2022; 10(8):583-594. Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 40 El riesgo incrementado de MACE en pacientes con FEVIsn se observó específicamente en pacientes con un reducido índice de volumen sistólico, pero no en pacientes con FEVIsn e índice de volumen sistólico normal (Figura 13). Figura 13: Fracción de eyección supranormal, índice de volumen sistólico y evento cardiovascular adverso mayor entre personas que viven en la comunidad. Shah S et al. J Am Coll Cardiol HF. 2022; 10(8):583-594. MACE, evento cardiovascular adverso mayor 6.4.3. Pronóstico de los pacientes con enfermedad cardiovascular no grave ni aguda con fracción de eyección supranormal En el estudio de Wu P et al (13) los pacientes con FEVIsn presentaron una menor supervivencia libre de eventos cardiovasculares adversos que los pacientes con FEVIp o FEVIr (Figura 14). En este trabajo, se analizó además la reserva de flujo coronario mediante PETTAC, concluyendo que la presencia de disfunción microvascular era especialmente frecuente en pacientes con FEVIsn y se asociaba a una mayor tasa de eventos cardiovasculares adversos en el seguimiento. Figura 14: Supervivencia libre de eventos cardiovasculares adversos mayores según la fracción de eyección. Wu P et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022; 49(7):2195. LVEF, left ventricular ejection fraction Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección supranormal: revisión sistemática bibliográfica Trabajo de Fin de Grado de Medicina – Jacobo Caride Cid – USC Curso 2023/2024 47 multidisciplinary study of ethnic differences in cardiovascular health. Am J Cardiol. 2004; 93(12):1473-1480. doi: 10.1016/j.amjcard.2004.02.058.