Actividad física en la enfermedad de Parkinson, ¿control sintomático? ¿modificación de la progresión?

UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGÍA TRABAJO FIN DE GRADO DE MEDICINA Actividad física en la enfermedad de Parkinson, ¿control sintomático? ¿modificación de la progresión? AUTOR: Freijido Álvarez, Pablo TUTOR: Gelabert González, Miguel COTUTOR: Sesar Ignacio, Ángel Departamento: Neurología Curso académico: 2019/2020 Convocatoria: Junio, 2020 1 Agradecimientos A mi madre por su apoyo incondicional en todo momento, fuente inagotable de consejos, seguridad y sabiduría. Gracias por acompañarme a lo largo de todos estos años y ayudarme a crecer como persona. A mi padre, por la confianza que siempre me transmitiste, la fuerza con la que me enseñaste a vivir y el espíritu de lucha y superación que me inculcaste desde niño. A mi novia por transmitirme fuerza, apoyo y tranquilidad todos los días. Gracias por acompañarme en todas las etapas del camino, tanto las fáciles como las difíciles. A mi amigo Juan por su ayuda y comprensión en todos los ámbitos desde hace ya tantos años. A mi cotutor de Trabajo Fin de Grado Dr. Ángel Sesar Ignacio, por su ayuda, confianza y consejos durante todo el proceso de realización del trabajo. Su orientación, colaboración y sabiduría fueron fundamentales para la consecución de este proyecto. A mi tutor de Trabajo Fin de Grado Dr. Miguel Gelabert González por su disponibilidad en aceptarme para realizar este trabajo. 2 Índice 1. Resumen 2. Introducción 2.1. Definición 2.2. Epidemiología 2.3. Etiopatogenia 2.4. Fisiopatología 2.5. Manifestaciones clínicas 2.6. Diagnóstico 2.7. Tratamiento 2.8. Nuevas opciones de tratamiento 2.9. Ejercicio físico y EP 3. Objetivos 4. Metodología 4.1. Estrategia de búsqueda 4.2. Criterios de inclusión 4.3. Selección de estudios 4.4. Extracción de datos 4.5. Calidad y análisis del riesgo de sesgos 5. Resultados 5.1. Estudios incluidos 5.2. Descripción de estudios incluidos 5.3. Riesgo de sesgos y calidad metodológica 6. Discusión 6.1. Entrenamiento de fuerza 6.2. Entrenamiento de equilibrio 6.3. Entrenamiento orientado a la prevención de caídas 6.4. Entrenamiento con señales 6.5. Entrenamiento aeróbico 6.6. Entrenamiento basado en baile 6.7. Comparación entre modalidades de entrenamiento 6.8. Análisis de parámetros fisiológicos 6.9. Papel modificador de la enfermedad del ejercicio físico 6.10. Principales limitaciones 7. Conclusiones 8. Bibliografía 3 1. Resumen - Contexto: Los tratamientos disponibles para tratar la EP no modifican el curso de la enfermedad ni están exentos de efectos secundarios. En los últimos años se ha estudiado el papel del ejercicio físico en enfermedades neurodegenerativas tales como la EP con el objetivo de encontrar una alternativa o complemento a las terapias disponibles. - Objetivos: La finalidad de esta revisión sistemática es analizar el papel de la actividad física en el potencial control sintomático y modificación de la progresión de la EP. - Métodos: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura existente para analizar los efectos de diferentes tipos de entrenamiento físico (de fuerza, de equilibrio, orientado a la prevención de caídas, con señales, aeróbico y baile) en varios parámetros de pacientes con EP (síntomas motores, fuerza muscular, equilibrio, marcha, caídas, estado de ánimo, capacidad cognitiva, calidad de vida, etc.). Se analizaron las siguientes bases de datos: MEDLINE, Cochrane y SciELO. Se usó la escala de calidad metodológica PEDro para examinar la calidad de los ensayos clínicos. - Resultados: De los 662 estudios identificados, se incluyeron 29 dentro del análisis cualitativo. Todas las modalidades de entrenamiento analizadas obtuvieron beneficios en varios de los parámetros estudiados. Destaca el potencial papel modificador de la enfermedad del entrenamiento de fuerza, señales y baile al mejorar variables tales como UPDRS-III, bradicinesia y rigidez. - Conclusión: Los programas de rehabilitación en EP deben incluir una combinación de diferentes tipos de entrenamiento físico individualizado en función de las características de cada paciente. Es necesaria la realización de más ensayos clínicos controlados de calidad para diseñar esquemas de ejercicio físico específicamente orientados a los pacientes con EP. - Palabras clave: enfermedad de Parkinson, ejercicio, revisión sistemática, control sintomático, modificación de la progresión. 4 1. Abstract - Background: The treatments available for Parkinson´s disease (PD) do not modify the progression of the condition and are not without complications. The role of physical activity in neurodegenerative diseases like PD has been discussed over the last years to find an alternative or complementary therapy. - Objective: The purpose of this systematic review is to evaluate the evidence about the role of the physical activity in the symptomatic control and disease modification of PD. - Methods: A systematic search of the literature on the topic has been conducted to analyze the effects of different training methods (resistance, balance, fall prevention, cueing training, endurance and dance) in several aspects (motor symptoms, muscle strength, balance, gait, mood, cognitive capacity, quality of life, etc.) The search was carried out in: MEDLINE, Cochrane and SciELO. The PEDro scale was used to assess study quality. - -Results: Out of 662 records, we selected 29. All analyzed training methods showed positive results in several issues. Resistance, cueing and dance training have a potential disease modifying effect (positive effect in UPDRS-III, bradykinesia and stiffness). - Conclusion: PD rehabilitation programs should include a combination of different individualized training methods according to the patient´s characteristics. There is a need for well-designed randomized controlled trials to design specific training methods for PD. - Keywords: Parkinson´s disease, exercise, systematic review, symptomatic control, disease modification, 5 2. Introducción 2.1 DEFINICIÓN La Enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente después del Alzheimer (1). Los pacientes manifiestan síntomas motores tales como bradicinesia, temblor de reposo y rigidez. A medida que avanza la enfermad, aparece inestabilidad postural y caídas. Esta clínica se debe a la muerte de neuronas dopaminérgicas de la substantia nigra pars compacta (2). La degeneración neuronal se extiende así mismo a otras regiones, lo cual puede ocasionar síntomas no motores: insomnio, depresión, ansiedad, alteraciones del sueño REM, cansancio, estreñimiento o disautonomía. El comienzo suele ser unilateral. Con el tiempo la clínica se vuelve bilateral (3), aunque suele mantenerse asimétrica. 2.2 EPIDEMIOLOGÍA Es una enfermedad más común en la edad avanzada. Afecta al 2% de la población mayor de 65 años y al 4% de los mayores de 85 (2). Se trata de una enfermedad más frecuente en hombres que en mujeres, con una relación 3:2. Geográficamente también observamos diferencias. Es más prevalente en Europa y América que en África o Asia. Dentro de un mismo país encontramos disparidad según el origen étnico. Por ejemplo, en Estados Unidos es más prevalente entre las personas de origen hispano. No obstante, el mayor factor de riesgo para la enfermedad es la edad (1). La edad media de comienzo de la enfermedad es de 60 años (4). Teniendo en cuenta la tendencia al alza de la esperanza de vida, se espera que el número de personas con EP aumente más de un 50% para 2030 (5). 2.3 ETIOPATOGENIA La EP resulta de la complicada interrelación de numerosos factores tanto genéticos como ambientales (3). Respecto a los factores de riesgo genéticos, dentro de los casos de EP hasta un 5- 10% tienen una forma de herencia mendeliana (dominante o recesiva) (6). Dentro de las formas monogénicas dominantes destacan las mutaciones del gen SNCA (alfa-sinucleína, forma con penetrancia completa, con progresión rápida y abundantes cuerpos de Lewy) y del gen LRRK2 (con penetrancia variable, sin demencia y generalmente con cuerpos de Lewy). Respecto a las formas recesivas, las más importantes son las mutaciones PINK1, DJ-1 y PRKN (parkina, forma que no suele cursar con cuerpos de Lewy). Estos tres anteriores están relacionados con mecanismos de estrés oxidativo (7-9). La EP-LRRK2 es la causa más frecuente de EP de herencia dominante, la EP-PRKN lo es de la forma recesiva (10). El factor genético que más aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad es la mutación en GBA, con un odds ratio superior a 5 respecto a los controles en un análisis multicéntrico (11). 6 Centrándonos en los factores del ambiente, destaca el papel de algunas toxinas tales como MPTP (1-metil-4fenil-1,2,3,6-tetrahidroxipiridina) (12). Esta interfiere en la cadena de transporte electrónico mitocondrial (13). Por lo tanto, a partir de descubrimientos como este se les ha otorgado un papel a las alteraciones mitocondriales en la fisiopatología de la enfermedad. Otras sustancias que están también implicadas en la disfunción mitocondrial son insecticidas (paraquat y rotenona) y disolventes (tricloroetileno y percloroetileno) (14-17). Otros factores de riesgo relacionados con la enfermedad son vivir en un ambiente rural, la jardinería y la exposición a diferentes sustancias químicas usadas en la agricultura (18). Dentro de los factores protectores ubicamos el tabaco, café, antiinflamatorios no esteroideos y alcohol (19). 2.4 FISIOPATOLOGÍA El principal proceso patológico que justifica la EP es la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la substantia nigra pars compacta, especialmente en la zona ventrolateral, lo que produce una alteración de las proyecciones hacia el putamen dorsal (1). No obstante, la pérdida neuronal no se limita a estas regiones, sino que también ocurre en otras como el locus coeruleus, núcleo basal de Meynert, núcleo pedunculopontino, núcleo rafe, núcleo dorsal motor del vago, amígdala e hipotálamo (20). Otro de los elementos reconocidos dentro de la fisiopatología de la enfermedad es la formación de cuerpos de Lewy. Estos se originan por agregación de alfa-sinucleína, lo que da lugar a cuerpos y neuritas de Lewy, que alteran el transporte celular mediado por microtúbulos e interfieren, en última instancia, con la homeostasis de las sinapsis. Estas alteraciones de alfa-sinucleína pueden deberse a cambios en su estructura, o a sobreexpresión de proteína fisiológica por alteraciones genéticas (21), o bien verse favorecida por mutaciones en la B-glucocerebrosidasa (enzima lisosómico) (22). Los cuerpos de Lewy no existen solo en el cerebro, aparecen también en la médula espinal y en sistema nervioso periférico. Por ejemplo, en el nervio vago o en el plexo cardíaco (23,24). Se ha propuesto una migración caudo-rostral de los cuerpos de Lewy: desde el sistema nervioso periférico hacia el central, lo que estaría en consonancia con la progresión clínica habitual de la enfermedad (25). No obstante, alfa-sinucleína no es el único tipo de agregado que podemos encontrar en esta enfermedad. Es posible aislar placas de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares con tau (inclusiones proteicas típicas de le enfermedad de Alzheimer) (1). Por otra parte, la disfunción de los lisosomas y proteasomas hace que se alteren procesos de eliminación tales como la autofagia o la mitofagia, lo que da lugar a la acumulación tanto de alfa-sinucleína como de mitocondrias defectuosas (18). Estos procesos de limpieza están mediados por PINK1 y parkina, lo que explica las consecuencias de alteraciones genéticas de este tipo (26). Las neuronas dopaminérgicas estriatales son especialmente vulnerables a la disfunción mitocondrial debido a que son de los grupos celulares con unos requerimientos energéticos más altos (27). Aparte de este déficit energético, la disfunción mitocondrial 7 contribuye asimismo a la aparición de estrés oxidativo (18). Se producen especies reactivas del oxígeno tales como el anión superóxido, que dañan el ADN y aumentan la peroxidación lipídica y la oxidación proteica (28). Otras de las funciones alteradas por la disfunción mitocondrial son la muerte celular programada y la inflamación (29). La apoptosis de las neuronas dopaminérgicas da lugar a radicales hidroxilo (la especie reactiva del oxígeno más dañina) por medio de una reacción en la que es fundamental el hierro (30). Por tanto, un metabolismo del hierro alterado contribuye a la patogenia de la enfermedad, esto coincide con el hallazgo de niveles excesivamente elevados de hierro en el sistema nervioso de personas con EP (31). El papel de la neuroinflamación en la EP no está completamente dilucidado hoy en día (18). Hasta ahora, se ha otorgado más importancia al posible papel del sistema inmune innato y, especialmente, a la microglía. Estas células en condiciones normales producen citocinas antiinflamatorias y también pueden generar factores tróficos como BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) (1). Cuando el estrés celular es superior, por ejemplo, al detectar alfa-sinucleína plegada de manera anormal (32) pasan a producir sustancias proinflamatorias. Otros factores que hacen especialmente susceptible a la substantia nigra pars compacta son la baja presencia de astrocitos reguladores en esta zona (33) y la presencia de neuromelanina que activa la microglía (34). Esta influencia de la neuroinflamación abre la puerta al eventual desarrollo de terapias modificadoras de la enfermedad que tengan como objetivo estas alteraciones (35). 2.5 MANIFESTACIONES CLÍNICAS Dentro de los síntomas motores de la EP incluimos bradicinesia, rigidez muscular, temblor de reposo y alteraciones tanto en la postura como en la marcha (1). La bradicinesia se evidencia por la dificultad de llevar a cabo movimientos repetidos, con una disminución en su velocidad y amplitud. Otras manifestaciones de la bradicinesia son la hiponimia, la hipofonía, la micrografía y las alteraciones de la marcha (ver más adelante). Existe por tanto una disminución del movimiento global (36). El aumento del tono muscular en la enfermedad de Parkinson se conoce como rigidez. Se origina una resistencia a la movilización pasiva a lo largo de todo el movimiento del segmento corporal, que no se altera por la velocidad de la movilización y aumenta con maniobras de activación (Froment). Clásicamente se conocía como rigidez en tubo de plomo. Cuando a esta rigidez se suma el temblor aparece el fenómeno de rueda dentada (36). En la EP característicamente encontramos un temblor de reposo (puede mejorar o desaparecer con la acción) y de baja frecuencia (4-6 Hz). Suele ser asimétrico durante toda la evolución de la enfermedad, aunque puede llegar a afectar a ambos lados corporales. Es más evidente en las partes distales de los miembros, sobre todo en las manos (37) . No obstante, el temblor no tiene que estar necesariamente presente para establecer un diagnóstico de EP (38) . Un 69% de los pacientes lo presentan al comienzo de la enfermedad, esta cifra asciende hasta el 75% a lo largo de la progresión (39). Las alteraciones de la marcha consisten en pasos cortos, lentos con disminución en el braceo de forma asimétrica. En fases avanzadas pueden estar presentes de forma 8 espontánea bloqueos de la marcha; o bien ocurrir después de pasar por espacios estrechos (36). Estas manifestaciones son heterogéneas entre los pacientes, no obstante, podemos distinguir dos subtipos principales atendiendo a las alteraciones motoras. Distinguimos un grupo de pacientes cuya clínica motora está dominada por el temblor, con una progresión de la enfermedad más lenta y con menos discapacidad que aquellos pacientes en los cuales el temblor es menos dominante (1). Por otra parte, dentro de esta enfermedad detectamos una serie de síntomas no motores relevantes. Dentro de las manifestaciones neuropsiquiátricas destaca el deterioro cognitivo con eventual evolución a demencia en fases avanzadas: se alteran funciones ejecutivas, memoria y funciones visuoespaciales. Será asimismo habitual la aparición de depresión, ansiedad e incluso psicosis, lo anterior se puede acompañar de apatía y fatiga. La afectación se extiende a otros sistemas como el digestivo (estreñimiento pertinaz o disfagia), autónomo (alteraciones urinarias, hipotensión ortostática, disfunción sexual), hiposmia, alteraciones visuales, modificaciones en el sueño REM y dolor. Muchos de estos síntomas aparecen ya en la fase prodrómica anterior a la aparición de las alteraciones motoras (1,36). La progresión de la enfermedad incluye una creciente dificultad en el control de los síntomas motores. Adquieren importancia las complicaciones del tratamiento sintomático a largo plazo como las fluctuaciones motoras y no motoras, la discinesia y la psicosis. Las discinesias son movimientos involuntarios hipercinéticos que suelen coincidir con las concentraciones pico de fármaco (levodopa) en sangre. Se pueden tratar por medio de la reducción de dosis de levodopa. Es por lo tanto importante conseguir un equilibrio entre el control motor y la aparición de discinesias con este tipo de fármacos (40). En la EP avanzada destaca la resistencia de los síntomas al tratamiento con inestabilidad postural, caídas, disfagia, dificultades en el habla, disautonomía (incontinencia urinaria, estreñimiento, hipotensión) y demencia. Los anteriores aspectos son potentes predictores de dependencia y mortalidad (1). 2.6 DIAGNÓSTICO El primer paso en el proceso diagnóstico consiste en establecer la presencia de parkinsonismo: bradicinesia asociado a rigidez y/o temblor. Por lo tanto, es imprescindible la presencia de bradicinesia mientras que no siempre encontraremos temblor (alrededor de un tercio de los pacientes con EP carecen de temblor) (41). A continuación, buscaremos datos característicos y específicos de la EP que no aparezcan en parkinsonismos de otra etiología: respuesta excelente al tratamiento con levodopa, comienzo unilateral, temblor de reposo o el carácter progresivo del proceso (1,41). El siguiente paso consiste en comprobar si el paciente presenta algún criterio absoluto de exclusión para el diagnóstico de EP. Destacamos el uso de medicación antidopaminérgica en los últimos meses, por ejemplo, algunos antipsicóticos o metoclopramida. Otros criterios de exclusión son la ausencia de respuesta a tratamiento 15 Figura 1. Diagrama de flujo de la estrategia de búsqueda basado en Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Artículos identificados en la búsqueda de bases de datos (n = 662) Cribado Incluidos Selección Identificación Artículos adicionales identificados de otras fuentes (n = 0) Artículos después de eliminar los duplicados (n = 647) Artículos cribados (n =647) Artículos excluidos (n = 604) Artículos analizados a texto completo (n = 43) Artículos a texto completo excluidos, con razones: (n = 14) -Ausencia de estudio estadístico: 8 -Resultados poco generalizables y escasez de estudios incluidos en la revisión: 1 -Heterogeneidad de las intervenciones de los estudios de la revisión: 1 -Elevado riesgo de sesgos: 1 -Sólo se analiza la factibilidad y seguridad de la intervención: 2 -No controlado: 1 Estudios incluidos en el análisis cualitativo (n = 29) 16 5. Resultados 5.1 ESTUDIOS INCLUIDOS Se incluyeron 29 artículos dentro del análisis cualitativo: 19 ensayos clínicos y 10 revisiones sistemáticas. 5.2 DESCRIPCIÓN DE ESTUDIOS INCLUIDOS Un total de 1286 sujetos se analizaron en los ensayos clínicos incluidos. Todos incluyeron personas de ambos sexos, salvo uno que no especificó el género de los participantes (64). En la mayoría de los ensayos predominaron los individuos varones. Los datos estadísticos sobre la edad de los participantes figuran en la Tabla 1 (media ± desviación estándar). La edad media osciló entre 59 y 75 años. Encontramos sujetos representantes de todos los estados de H&Y (escala Hoehn and Yahr), aunque la mayoría de los estudios incluyen a pacientes en rango II-III. La duración de cada sesión de ejercicio osciló entre 30 y 120 minutos (la mayoría con una frecuencia de 2 o 3 veces a la semana). La duración de la intervención osciló entre 8 y 104 semanas. Los estudios seleccionados (tanto ensayos clínicos como revisiones sistemáticas con metaanálisis) versaron sobre diversos tipos de entrenamiento físico: fuerza (7 estudios), equilibrio (3 estudios), prevención de caídas (3 estudios), uso de señales (4 estudios), aeróbico (4 estudios), baile (2 estudios), comparación entre diferentes modalidades de ejercicio (4 estudios), análisis de parámetros fisiológicos (2 estudios). 5.3 RIESGO DE SESGOS Y CALIDAD METODOLÓGICA Para disminuir el riesgo de sesgo se analizó cada ensayo clínico con la escala PEDro. Los resultados se exponen en la Tabla 2. El rango de puntuación de los estudios fue entre 6 y 9 (por encima del punto de corte anteriormente expuesto). Como es lógico, debido al tipo de intervención (práctica de ejercicio físico), ninguno de los estudios cegó a los sujetos ni a los terapeutas. Sin embargo, la mayoría cegaron al evaluador (79%). Respecto a las pérdidas durante el ensayo, el 58% de los estudios tuvieron menos del 15% de pérdidas. La mayoría plantearon un análisis por intención de tratar (68%). 17 Tabla 1. Análisis descriptivo de los ensayos clínicos incluidos Estudio Intervención Participantes Protocolo del grupo de intervención Protocolo del grupo control Variables de resultado Resultado Entrenamiento de fuerza Silva-Batista et al. (2016) Entrenamiento de fuerza sobre superficies inestables versus entrenamiento de fuerza versus control Total: 39 II-III H&Y Fuerza:13; EM:64.1 ± 9.1; 30% mujeres Fuerza e inestabilidad: 13; EM: 64.2 ± 10.6; 30% mujeres Control: 13; EM:64.2 ± 8.3; 44% mujeres Entrenamiento de fuerza con o sin ejercicios motores de alta complejidad sobre superficies intestables y con aumento progresivo de la intensidad 50min, 2/S, 12S Ningún tipo de ejercicio físico Variables primarias: -Mobilidad (TUG) Variables secundarias: -UPDRS-III (con medicación) -Cognición (MoCA) -Calidad de vida (PDQ-39) -Fuerza muscular en la prensa de pierna (1RM) El entrenamiento de fuerza con y sin inestabilidad mejora la fuerza muscular significativamente. Los siguientes parámetros únicamente mejoran con el entrenamiento con fuerza e inestabilidad: -TUG: -1.9 segundos -UPDRS-III: -4.5 score -MoCA: +6.0 score -PDQ-39: -5.2 score Silva-Batista et al. (2017) Variables secundarias: -Cognición (MoCA) -Equilibrio (BESTest y Biodex Balance system) -Miedo a las caídas (FES-I) Los siguientes parámetros únicamente mejoran con el entrenamiento con fuerza e inestabilidad: -BESTest -Biodex Balance system -FES-I En el grupo de entrenamiento de fuerza con inestabilidad hay correlación de MoCA con: -BESTest: r=0.72; p=0.005 -FES-I: r= -0.75; p=0.002 Corcos et al. (2013) Entrenamiento de fuerza progresivo versus programa de estiramiento, equilibro y fortalecimiento (mFC) Total: 48 II-III H&Y Fuerza progresivo: 24; EM: 59 ± 4.6 41.3 % mujeres mFC: 24; EM: 58.6 ± 5.6; 41.7 % mujeres Entrenamiento de fuerza progresivo con 11 tipos de ejercicio diferentes 60-90min; 2/S, 104S Programa basado en estiramientos, ejercicios de equilibrio, respiración y ejercicios de fortalecimiento no progresivos Variables primarias: -UPDRS-III (sin medicación) Variables secundarias -UPDRS-III (con medicación) -Dosis de medicación (LED) -Velocidad y fuerza -Habilidad funcional (mPPT) -Calidad de vida (PDQ-39) A los 24 meses la diferencia entre grupos (UPDRSIII sin medicación) fue de -7.3 puntos a favor del brazo de entrenamiento de fuerza progresivo (moderadamente importante en la clínica). No obstante, a los 6 meses la diferencia era no significativa. La fuerza muscular y la velocidad de movimiento (sin medicación) sufrieron una mejoría superior también en este grupo. Rafferty et al. (2017) -Velocidad de marcha -Longitud de la zancada -Cadencia -Tiempo de doble apoyo Cada uno medido bajo 4 condiciones diferentes (con/sin medicación; marcha cómoda/rápida) -Fuerza en el tobillo (con/sin medicación) No hay diferencias significativas entre grupos a los 24 meses. Ambos grupos mejoraron: -Velocidad de la marcha sin medicación (moderadamente significativo en la clínica con UPDRS) -Cadencia en todas las condiciones -Fuerza del tobillo con y sin medicación. Modificaciones en este parámetro no se asociaron a cambios en la marcha. 18 Tabla 1. (continuación) Estudio Intervención Participantes Protocolo del grupo de intervención Protocolo del grupo control Variables de resultado Resultado Entrenamiento de fuerza Ortiz-Rubio et al. (2017) Entrenamiento de fuerza versus ejercicio de baja intensidad (control) Total: 46 II-III H&Y Intervención:23; EM: 74.2 ± 5.8; 26% mujeres Control: 23; EM:75.4 ± 6.5; 30% mujeres II-III H&Y Entrenamiento basado en miembros inferiores con bandas elásticas 60min, 2/S, 8S Entrenamiento de baja intensidad basado en respiración, estiramientos y relajación Equilibrio (Mini-BESTest) Fatiga (Piper Fatigue Scale) Mejoría significativa en equilibrio (sobre todo control postural reactivo) y fatiga. Entrenamiento de equilibrio Conradsson et al. (2015) Entrenamiento con ejercicios de equilibrio y marcha versus cuidado habitual (control) Total: 100 II-III H&Y Intervención: 51 EM: 72.9 ± 6; 40% mujeres Control: 49 EM: 73.6 ± 5.3; 49% mujeres Entrenamiento con ejercicios de equilibrio (integración sensorial, ajustes corporales anticipatorios, agilidad motora, límites de estabilidad) y marcha incorporando también dobles tareas. Los ejercicios fueron progresivos, específico y adaptados. 60min, 3/S, 10S Cuidados habituales Análisis a corto plazo (medido en período con medicación) Variables primarias: -Equilibrio (Mini-BESTest) -Velocidad de la marcha (en marcha normal y también con doble tarea) -Caídas (FES-I) Variables secundarias: -Actividades de la vida diaria -Nivel de actividad física (media de pasos por día) -Rendimiento de tareas cognitivas durante la marcha Mejoría significativa tanto en el equilibrio como en la marcha en el grupo de intervención respecto al grupo control. No diferencias significativas entre grupos respecto a la marcha con doble tarea, pero si mejoría de la tarea cognitiva durante la marcha. Tampoco diferencias respecto a las caídas. Mejoría significativa a favor del grupo de entrenamiento en las actividades de la vida diaria. Wallén et al. (2018) Entrenamiento con ejercicios de equilibrio y marcha versus cuidado habitual (control) Total: 100 II-III H&Y Intervención: 51 EM: 73.1 ± 5.8; 37% mujeres Control: 49 EM: 73 ± 5.5; 49% mujeres Análisis a largo plazo (medido en período con medicación) Variables primarias -Equilibrio (Mini-BESTest) -Velocidad de la marcha -Análisis de la velocidad de deterioro (con modelos de regresión) No se encontraron diferencias significativas ni a los 6 ni a los 12 meses de seguimiento. La velocidad de deterioro tanto en equilibrio como en la marcha fue significativamente superior en el grupo de intervención respecto al grupo control. Wong-Yu y Mak (2015) Entrenamiento con ejercicios de equilibro versus entrenamiento del miembro superior (control) Total: 84 II-III H&Y Intervención: 41 EM: 59.4±9; 39% mujeres Control: 43 EM: 62.6±8.9; 46% mujer Entrenamiento multidimensional del equilibrio 120 min, 1/S, 8S Entrenamiento del miembro superior (estiramientos, flexibilidad…) Variables en período con medicación -Equilibrio (BESTest) (medida primaria) -Velocidad marcha -TUG doble tarea -Actividades de la escala de equilibrio (ABC score) Mejoría significativa después de acabar el programa: - BESTest (se mantiene hasta 12 meses después) -Velocidad marcha (se mantiene hasta 6 meses) -TUG doble tarea (se mantiene hasta 12 meses) 19 Tabla 1. (continuación) Estudio Intervención Participantes Protocolo del grupo de intervención Protocolo del grupo control Variables de resultado Resultado Entrenamiento para prevención de caídas Allen et al. (2010) Entrenamiento orientado a factores de riesgo de caídas versus cuidados habituales Total: 48 (pacientes con alguna caída previa o con riesgo clínico de caídas) Intervención: 24 EM 66 ± 10; 46% mujeres Control: 24 EM 68 ± 7; 46% mujeres Entrenamiento mínimamente supervisado orientado al equilibrio, fuerza del miembro inferior y bloqueo de la marcha 40-60min, 3/S, 26S Cuidados habituales (Mediciones realizadas en período con medicación) Variables primarias: -PD falls risk score Variables secundarias: -Equilibrio -Fuerza en miembro inferior -Bloqueo de la marcha -Actividad física (SPPB) -Miedo a las caídas (FES-I) -Calidad de vida (PDQ-39) No hubo diferencias significativas en la tasa de caídas entre ambos grupos. Hubo diferencias significativas a favor del grupo de intervención en el bloqueo de la marcha y en la capacidad para levantarse. Canning et al. (2014) Entrenamiento basado en equilibrio, fuerza de miembro inferior y bloqueo de la marcha versus cuidados habituales Total: 231 (pacientes con alguna caída previa o con riesgo clínico de caídas) Intervención: 115 EM 71.4 ± 8.1; 40% mujeres Control: 116 EM 69.9 ± 9.3; 43% mujeres Entrenamiento mínimamente supervisado orientado al equilibrio, fuerza del miembro inferior y bloqueo de la marcha 40-60min, 3/S, 26S Cuidados habituales (Mediciones realizadas en período con medicación) Variables primarias: -Tasa de caídas -Proporción de pacientes que tuvieron una caída durante el período de intervención Variables secundarias: -Equilibrio, movilidad, bloqueo de la marcha, actividad física habitual -Miedo a las caídas (FES-I) -Calidad de vida (PDQ-39) No hubo diferencias significativas ni en la tasa de caídas ni en la proporción de pacientes que tuvieron una caída. En los pacientes con enfermedad menos avanzada hubo significativamente menos caídas en el grupo de intervención. Hubo diferencias significativas a favor del grupo intervención en el rendimiento físico (Short Physical Performance Battery), capacidad para levantarse, miedo a las caídas y calidad de vida. ENTRENAMIENTO CON SEÑALES RÍTMICAS Song et al. (2015) Entrenamiento con señales rítmicas auditivas y visuales versus cuidados habituales Total: 116 Intervención: 58 EM 65.7 ± 8.1; 46% mujeres Control: 58 EM 66.1 ± 7.9; 48% mujeres Entrenamiento de la marcha con señales rítmicas auditivas (con un metrónomo) y visuales (con una cinta fija al suelo) 30min, 5/S, 8S Cuidados habituales -Longitud de la zancada -Cadencia -Velocidad -UPDRS II y III -Test 6 minutos andando -Equilibrio (BBS) Hubo diferencias significativas a favor del grupo de intervención en la longitud de zancada, cadencia, UPDRS II y III, test de 6 minutos andando y BBS. En el análisis temporal intragrupo los resultados fueron significativamente mejores a las 8 semanas que a las 4 semanas. Thaut et al. (2018) Entrenamiento con señales rítmicas auditivas visuales durante 24 semanas versus mismo esquema discontinuando el entrenamiento 8 semanas Total: 37 (con al menos dos caídas en los últimos 12 meses) III-IV H&Y Intervención: 30 EM 71 ± 7; 43% mujeres Control: 30 EM 73 ± 8; 53% mujeres Entrenamiento de marcha con señales rítmicas auditivas (metrónomo) 30min, 7/S, 24S Mismo esquema que el grupo intervención, pero eliminando el entrenamiento entre las semanas 8 y 16 -Longitud de la zancada -Cadencia -Velocidad -Dorsiflexión del tobillo (rango de movimiento en grados - Equilibrio (BBS) - TUG -Miedo a las caídas (FES-I) -Índice de caídas El índice de caídas de ambos grupos disminuyó significativamente a la semana 8. En la semana 16 este índice aumentó significativamente en el grupo control que discontinuó el tratamiento mientras que siguió disminuyendo en el grupo que lo continuó. A la semana 24 las diferencias entre grupos ya no eran significativas. La dorsiflexión del tobillo se correlacionó significativamente con cambios en la marcha, miedo a las caídas e índice de caídas. 20 Tabla 1. (continuación) Estudio Intervención Participantes Protocolo del grupo de intervención Protocolo del grupo control Variables de resultado Resultado ENTRENAMIENTO AERÓBICO Altmann et al. (2016) Entrenamiento aeróbico versus entrenamiento del equilibrio y estiramientos versus no intervención Total: 30 I-III H&Y Aeróbico: 11 EM 62.8 ± 8.6 Equilibrio-estiramientos: 9 EM 63.3 ± 7.3 No intervención: 10 EM 67.8 ± 9.8 Aeróbico: en una cinta de correr progresivo hasta alcanzar el 75% de la frecuencia cardíaca. Equilibrio-estiramientos: ejercicios de estiramiento y de equilibrio en una plataforma. 20min progresivo hasta 45min, 3/S, 16S Cuidados habituales -Severidad de la enfermedad (UPDRS) -Estado anímico (BDI, AS, BAS) -Cognición (velocidad de procesamiento, memoria y función ejecutiva) (DRS) -Producción de lenguaje (descripción de dibujos) Las últimas dos variables se midieron tanto con tareas simples como con dobles Hubo diferencias significativas a favor del grupo de entrenamiento aeróbico en: -Función ejecutiva (mejoró significativamente en el caso de tareas simples) -Producción del lenguaje (diferencias significativas respecto al grupo de equilibrio y estiramientos) -Aparición de síntomas depresivos: estos aumentaron solamente en el grupo control ENTRENAMIENTO CON BAILE Duncan y Earhart (2015) Entrenamiento basado en baile (tango) versus no intervención Total: 62 I-IV H&Y Intervención: 32 EM: 69.3 ± 1.9; 40% mujeres Control: 30 EM: 69 ± 1.5; 47% mujeres Entrenamiento con tango argentino en un ambiente comunitario con ayuda de instructores 60min, 2/S, 52S Cuidados habituales Medidas sin medicación Variables primarias: -UPDRS-III Variables secundarias: -UPDRSI y II -Equilibrio (Mini-BESTest) -Bloqueo de la marcha (FOG-Q) - Test 6 minutos andando -Velocidad de la marcha bajo diversas condiciones -Destreza manual (9HPT) Hubo diferencias significativas a favor del grupo de intervención en: -UPDRS-III -Equilibrio (Mini-BESTest) - Test 6 minutos andando -Velocidad de la marcha (caminando hacia delante) -Destreza manual (9HPT) COMPARACIÓN ENTRE EJERCICIOS Zhang et al. (2015) Entrenamiento con ejercicio multimodal versus práctica de Tai Chi Total: 40 I-IV H&Y Multimodal: 20 EM: 64.3 ± 10.5; 45% mujeres Tai Chi: 20 EM: 66 ± 11.8; 35% mujeres Ejercicio multimodal: entrenamiento de músculos centrales, superación de obstáculos, bicicleta estática, placa de corrección del tobillo Tai-Chi: 24 posturas diferentes 60min, 2/S, 12S No procede Variables primarias: -Equilibrio (BBS) Variables secundarias: -UPDRS-III -Longitud de la zancada -Velocidad de la marcha -TUG Mejoría significativa en ambos grupos de: - UPDRS-III -Longitud de la zancada -Velocidad de la marcha -TUG Mejoría significativa sólo en el grupo multimodal: -Equilibrio (BBS) No se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos. Santos et al. (2017) Entrenamiento del equilibrio versus entrenamiento de fuerza Total: 40 1.5-3H&Y Equilibrio: 21 EM: 68.5 ± 6.5; 41% mujeres Fuerza: 19 EM: 67 ± 7.9; 21% mujeres Equilibrio: entrenamiento de equilibrio, independencia funcional y marcha Fuerza: centrado en extremidades inferiores y tronco 60min, 2/S, 12S No procede Mediciones con medicación Variables primarias: -Medidas en una plataforma de fuerza bajo diferentes condiciones Variables secundarias: -BESTest Se encontró una mejoría significativa en el control postural únicamente en el grupo de entrenamiento de equilibrio (bajo la condición de apoyo con una sola pierna en la plataforma de fuerza). Comparando ambos grupos existen diferencias significativas a favor del entrenamiento del equilibrio en el control motor y en algunos parámetros del BESTest. 21 Tabla 1. (continuación) S: semana, UKBBC: UK Brain Bank Criteria, H&Y: grados Hoehn & Yahr, Min: minuto, EM: edad media, TUG: prueba “levántese y ande”, UPDRS-III: Unified Parkinson´s Disease Rating Scale, MoCA: Montreal Cognitive Assessment, PDQ-39: Parkinson´s Disease Questionnaire, 1RM: una repetición máxima, BESTest: Balance Evaluation Systems Test, FES-I: Falls Efficacy Scale-International, MPPT: Modified Physical Performance Test, LED: dosis equivalente de levodopa, SPPB: Short Physical Performance Battery, BBS: Berg Balance Scale, DRS: Dementia Rating Scale, BDI: Beck Depression Inventory-II, AS: Apathy Scale, BAS: Beck Anxiety Scale, FOG-Q: Freezing of Gait Questionnaire, 9HPT: Nine-Hole Peg Test Estudio Intervención Participantes Protocolo del grupo de intervención Protocolo del grupo control Variables de resultado Resultado COMPARACIÓN ENTRE EJERCICIOS Shulman et al. (2013) Entrenamiento en cinta de correr (baja intensidad) versus entrenamiento en cinta de correr (alta intensidad) versus estiramientos y entrenamiento de fuerza Total: 67 (con alteraciones en la marcha) I-III H&Y Cinta de correr baja intensidad: 22 EM: 65.8 ± 11.5; 27% mujeres Cinta de correr alta intensidad: 23 EM: 66.1 ± 9.7; 30% mujeres Estiramientos y fuerza: 22 EM: 65.3 ± 11.3; 18% mujeres Cinta de correr (baja intensidad): 50 min a 40- 50% reserva de frecuencia cardíaca Cinta de correr (alta intensidad): 30 min a 70- 80% reserva de frecuencia cardíaca Estiramientos y fuerza: centrado en miembro inferior 3/S, 13S No procede Mediciones con medicación Variables primarias: -Velocidad de la marcha (test 6 minutos andando) -Cardiovascular: consumo pico de oxígeno por tiempo (VO2) y fuerza muscular (1RM) Variables secundarias: -UPDRS -Discapacidad -Síntomas no motores -Velocidad de la marcha: los tres tipos de ejercicio la mejoraron significativamente, sin haber diferencias entre grupos. La mayor mejora fue en el grupo de cinta de correr a baja intensidad -VO2: los dos ejercicios en cinta de correr lo mejoraron más que el grupo de estiramientos y fuerza -Fuerza muscular: sólo mejoró en el grupo de estiramientos y fuerza No se encontraron modificaciones significativas en las variables secundarias, únicamente en la subescala motora de UPDRS en el grupo de estiramientos y fuerza. OTROS ESTUDIOS Mavrommati et al. (2017) Análisis transversal de la respuesta aguda al ejercicio en pacientes con EP versus controles sedentarios sanos Total: 138 EP: 83 EM: 67 ± 8; 26% mujeres Control: 55 EM: 67 ± 5; 53% mujeres No procede No procede Medición transversal de: frecuencia cardíaca, VO2, VCO2, ventilación. Valores significativamente más elevados en el grupo de controles sanos en: frecuencia cardíaca, VO2, VCO2 y ventilación. La razón de intercambio respiratorio no difirió entre grupos. Intervención con la aplicación de ejercicio en pacientes con EP Pacientes que participaron en la intervención: 37 EM: 65 ± 7; 43% mujeres Entrenamiento consistente en ejercicio aeróbico y entrenamiento de fuerza 60min, 2/S, 24S Lo mismo que el grupo intervención pero el test de ejercicio se hizo con una cadencia de 60 revoluciones por minuto. Mediciones con medicación Ejercicio progresivo hasta fatiga volitiva con las siguientes mediciones: frecuencia cardíaca, VO2, VCO2, ventilación, razón de intercambio respiratorio, pulso de O2 y ventilación total. Entre los pacientes que hicieron ejercicio hubo un incremento significativo en la razón de intercambio respiratorio y una reducción de la presión arterial. No hubo cambios significativos en la capacidad aeróbica ni en la respuesta de la frecuencia cardíaca. Nascimento et al. (2011) Pacientes con esquema de ejercicio multimodal versus pacientes sin intervención versus sanos sin intervención Total: 60 Pacientes que no hicieron ejercicio: 17 EM: 66.3 ± 2; 47% mujeres Pacientes que hicieron ejercicio: 24 EM: 67.7 ± 1.9; 42% mujeres Sanos que no hicieron ejercicio: 19 EM: 70.8 ± 2.2; 58% mujeres Ejercicio multimodal. Moderado: aeróbico, estiramientos, fuerza muscular, coordinación motora y equilibrio 60min, 3/S, 26S Pacientes que no siguieron ningún esquema de ejercicio durante las 26 semanas. Sanos que no hicieron ejercicio regular durante las 26 semanas del estudio ni durante las 26 semanas previas. Niveles de homocisteína séricos La concentración media de homocisteína en sangre de los pacientes que hicieron ejercicio fue similar a los controles sanos y significativamente inferior a la de los pacientes que no hicieron ejercicio. No contamos con niveles de homocisteína previos a la intervención. Los pacientes que no hicieron ejercicio requirieron dosis superiores de levodopa. Se encontró una relación positiva significativa entre la dosis de levodopa y las concentraciones de homocisteína en el grupo de pacientes que no hicieron ejercicio. 22 Tabla 2. escala PEDro para evaluar la calidad de los ensayos clínicos. En las columnas se señalan los criterios analizados. Cada criterio fue calificado con 1 o 0 en función de si se cumple o no respectivamente. Estudio Criterios de Elegibilidad Asignación aleatoria Asignación oculta (enmascaramiento) Similares al inicio Sujeto cegado Terapeuta cegado Evaluador cegado <15% de pérdidas Análisis por intención de tratar Comparación estadística entre grupos Medidas puntuales y de variabilidad para resultados Total Silva-Batista et al. (2016) 1 1 0 1 0 0 1 1 1 1 1 8 Silva-Batista et al. (2017) 1 1 0 1 0 0 1 1 1 1 1 8 Corcos et al. (2013) 1 1 1 1 0 0 1 0 0 1 1 7 Rafferty et al. (2017) 1 1 1 1 0 0 1 0 0 1 1 7 Ortiz-Rubio et al. (2017) 1 1 1 1 0 0 1 1 1 1 1 9 Conradsson et al. (2015) 1 1 1 1 0 0 0 1 1 1 1 8 Wallén et al. (2018) 1 1 1 1 0 0 0 0 1 1 1 7 Wong-Yu y Mak (2015) 1 1 1 1 0 0 1 1 1 1 1 9 Canning et al. (2014) 1 1 1 1 0 0 1 1 1 1 1 9 Allen et al. (2010) 1 1 1 1 0 0 1 1 1 1 1 9 Song et al. (2015) 1 1 0 1 0 0 0 1 0 1 1 6 Thaut et al. (2018) 1 1 1 1 0 0 1 0 1 1 1 8 Altmann et al. (2016) 1 1 0 1 0 0 1 0 0 1 1 6 Duncan y Earhart (2015) 1 1 0 1 0 0 1 1 1 1 1 8 23 Estudio Criterios de Elegibilidad Asignación aleatoria Asignación oculta (enmascaramiento) Similares al inicio Sujeto cegado Terapeuta cegado Evaluador cegado <15% de pérdidas Análisis por intención de tratar Comparación estadística entre grupos Medidas puntuales y de variabilidad para resultados Total Zhang et al. (2015) 1 1 1 1 0 0 1 1 1 1 1 9 Santos et al. (2017) 1 1 1 1 0 0 1 0 1 1 1 8 Shulman et al. (2013) 1 1 0 1 0 0 1 0 0 1 1 6 Mavrommati et al. (2017) 1 1 0 1 0 0 1 0 0 1 1 6 Nascimento et al. (2011) 1 1 0 1 0 0 0 1 1 1 1 7 Tabla 2. (continuación) 24 6. Discusión El objetivo principal de esta revisión sistemática es hacer un análisis de la evidencia científica disponible hasta la fecha en lo que respecta a la eficacia de diferentes tipos de actividad física sobre el control sintomático y de la progresión de la EP. 6.1 ENTRENAMIENTO DE FUERZA El ejercicio de fuerza consiste en un número limitado de contracciones musculares dinámicas contra una fuerza externa (65). Se ha demostrado que el entrenamiento de fuerza (RT) puede mejorar el equilibrio dinámico y la fatiga en los pacientes con EP. Específicamente, se demostró que el control postural reactivo entendido como la capacidad de reacción frente a perturbaciones imprevistas es superior (66). En concreto, el uso de bandas elásticas en este tipo de entrenamiento es adecuado ya que la intensidad del ejercicio se puede adaptar a diferentes partes corporales según la longitud y anchura de la banda (67). La inestabilidad es un síntoma muy habitual en los pacientes con EP avanzado. En su génesis intervienen deficiencias tanto en el procesamiento sensorial como en la respuesta anticipatoria (68). A diferencia de la bradicinesia, la rigidez o el temblor, la mejoría de la inestabilidad postural con terapia farmacológica o de estimulación cerebral profunda es escasa (69). Este déficit postural aumenta la prevalencia de caídas (70) y se asocia a inseguridad del paciente y miedo a estas (71). La inestabilidad combinada con la fatiga empeoran la habilidad para la marcha, aumentan la dependencia de los pacientes y disminuyen su capacidad para practicar ejercicio físico (72). RT es barato, seguro y efectivo en la mejora de la potencia muscular y la capacidad funcional (73). RT progresivo mejora la bradicinesia (74). Los beneficios de este tipo de entrenamiento son mayores en circunstancias concretas. Para comenzar, es deseable que la fuerza aplicada por el paciente sea elevada y que se vaya progresando en intensidad a lo largo del tiempo (75). Esto se explica ya que la repetición de entrenamientos de fuerza con alta carga incrementa más la activación neuronal de los circuitos de los ganglios basales que con pequeña carga (76). Por otra parte, este tipo de entrenamiento mejora la excitabilidad corticomotora, deteriorada en los pacientes con EP (77). Tanto RT como otros esquemas de entrenamiento basados en estiramientos y ejercicios de equilibrio mejoran la velocidad (en fase sin medicación) y cadencia de la marcha (78). Las alteraciones de la marcha puede ser resistentes tanto al tratamiento médico como quirúrgico de la EP (79), sobre todo las alteraciones temporales (cadencia) y la estabilidad (80). No obstante, debemos destacar el potencial beneficio de añadir a RT ejercicios motores de alta complejidad sobre superficies inestables (RTI), que requieren demandas superiores al sistema nervioso central. Estos últimos mejoran la movilidad, los síntomas motores, la cognición y la calidad de vida. Supera de esta forma a los beneficios obtenidos con entrenamiento de fuerza convencional. (81). La mejora en la escala UPDRS-III con RTI llega a -4.5 puntos, lo cual es muy significativo si tenemos en cuenta que en la progresión de la enfermedad sube 3.3 puntos de media cada año (82). Las alteraciones de la movilidad se asocian con discapacidad y son un predictor de menor supervivencia (83). 31 con fuerza mejoró de forma significativa la fuerza muscular. El entrenamiento aeróbico obtuvo diferencias favorables significativas respecto a la capacidad cardiopulmonar (54). El entrenamiento combinado de fuerza y aeróbico también genera mejoras significativas en la fuerza (132), lo que tiene relevancia ya que una rehabilitación óptima tiene carácter multimodal con diferentes tipos de ejercicio incluidos (133). De forma análoga, esta combinación de fuerza y aeróbico también genera mejoría de la capacidad cardiopulmonar (los efectos positivos tampoco se pierden al combinarlo con otra forma de ejercicio) (132). 6.8 ANÁLISIS DE PARÁMETROS FISIOLÓGICOS La adaptación metabólica al ejercicio de los pacientes con EP es patológica ya que la respuesta aeróbica es reducida. La eventual mejora en la capacidad física de estos pacientes se basa en una dependencia del metabolismo anaeróbico y no del aeróbico. También se encuentra una adaptación deficiente en la frecuencia cardíaca y en la capacidad de uso de oxígeno, aunque si se observa una mejor adaptación en la presión arterial (134). Lo anterior podría explicarse por algunas de alteraciones en el sistema autónomo que presentan estos pacientes tales como una menor elevación de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial durante el ejercicio (38). Otra explicación alternativa para esto tendría como eje central la disfunción mitocondrial en la EP, lo que puede alterar el suministro disponible de oxígeno durante el ejercicio (135). Los niveles elevados de homocisteína en sangre son un factor de riesgo para enfermedades cerebrales (lesiones corticales y del hipocampo) y de los nervios periféricos, lo que puede llevar a deterioro cognitivo y demencia (136). En pacientes con EP la hiperhomocisteinemia puede acelerar la degradación de la sustancia negra y aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular, infarto y demencia (137). Lo anterior puede llevar a una progresión más rápida de las alteraciones motoras y cognitivas en EP (138). Los niveles de homocisteína son superiores en las personas con EP respecto a los controles sanos (139). Por otra parte, se cree que el uso de levodopa tiende a incrementar los niveles de homocisteína (140). La evidencia actual apunta hacia una posible influencia del ejercicio físico (según duración e intensidad) en los niveles de homocisteína (141). En uno de los ensayos clínicos incluidos en esta revisión, la concentración media de homocisteína en sangre de los pacientes que hicieron ejercicio fue similar a los controles sanos y significativamente inferior a la de los pacientes que no hicieron ejercicio. No obstante, es importante tener en cuenta algunas limitaciones en este estudio tales como la ausencia de mediciones basales de homocisteína antes de la intervención (podría haber otros factores que influyeran en el resultado) (136). 6.9 PAPEL MODIFICADOR DE LA ENFERMEDAD DEL EJERCICIO FÍSICO Contamos con abundante evidencia científica sobre el papel beneficioso del ejercicio físico en la modificación de la progresión de la EP en modelos animales (desarrollo de neuroplasticidad cerebral, elevación de factores neurotróficos, etc.). No obstante, la evidencia del papel modificador de la progresión del ejercicio físico en humanos es menos robusta (58). Es fundamental el desarrollo de más ensayos clínicos de calidad en este sentido ya que el ejercicio físico es una de las terapias más prometedoras 32 en el cambio del curso natural de la enfermedad y en la potencial mejora de los síntomas más resistentes a tratamiento farmacológico. Es necesario que estas líneas de investigación cuenten con el mismo rigor y precisión que los ensayos clínicos con fármacos (142) En concreto, tal y como se ha analizado previamente, el entrenamiento con fuerza y con señales (también el baile) podrían postularse como potenciales terapias modificadoras del curso de la enfermedad. Esto se deduce de la mejora en algunos de los parámetros nucleares de la EP: UPDRS-III global (en los tres tipos), la bradicinesia (en el entrenamiento de fuerza y baile) y la rigidez (en el caso del baile) (75, 90, 110, 123). 6.10 PRINCIPALES LIMITACIONES Aunque los estudios incluidos en esta revisión sistemática obtuvieron una puntuación igual o mayor a 6 en la escala PEDro, es conveniente señalar algunas de las posibles fuentes de sesgo. Debido al tipo de intervención realizada, ni los pacientes ni los terapeutas implicados en los ensayos clínicos fueron ciegos. Lo anterior es difícil de cambiar ya que este tipo de intervención requiere de un contacto estrecho entre paciente y terapeuta a lo largo de todo el proceso de entrenamiento. Es importante tener en cuenta que algunos de los resultados, aunque estadísticamente significativos, pueden no serlo en la clínica (esto es importante antes de plantearse recomendaciones clínicas). No obstante, muchos de los estudios incluidos demostraron resultados tanto clínica como estadísticamente significativos. Algunos de los estudios incluidos analizaron únicamente los resultados a corto plazo, justo después de haber acabado la intervención. Sería deseable contar con más ensayos clínicos que incluyeran seguimientos a largo plazo y con esquemas de entrenamiento físico de mantenimiento (autoadministrado por los propios pacientes). La mayoría de los pacientes incluidos en los estudios estaban en el estado II-III de H&Y, por lo que los resultados pueden ser menos aplicables a la población con EP en otros estados (más leve o avanzado). Sin embargo, se incluyeron también algunos estudios con pacientes en estado I y IV de H&Y. 33 7. Conclusiones 1. El equilibrio mejora con el entrenamiento de fuerza, de equilibrio, con señales y baile. 2. La capacidad para la marcha se incrementa con el entrenamiento de equilibrio, con señales, baile y aeróbico. 3. El entrenamiento de fuerza, con señales y baile podrían tener efectos modificadores de la enfermedad. 4. El ejercicio físico mejora algunos de los aspectos más resistentes a tratamiento farmacológico en EP tales como la inestabilidad postural y las caídas. 5. Debemos individualizar el mejor tipo de ejercicio para cada paciente en función de la gravedad de su enfermedad y de sus hábitos de vida. 6. Los programas de rehabilitación en EP deben incluir ejercicios que impliquen a diferentes sistemas en lugar de únicamente ejercicios aislados. 7. Es necesario la realización de más ensayos clínicos controlados de calidad para comparar y probar la eficacia de los distintos tipos de ejercicio disponibles. 34 8. Bibliografía 1. Kalia LV, Lang AE. Parkinson’s disease. Lancet 2015;386:896-912. 2. Opara J, Malecki A, Malecka E, Socha T. Motor assessment in Parkinson`s disease. Ann Agric Environ Med 2017;24:411-5. 3. Cook Shukla L, Schulze J, Farlow J, Pankratz ND, Wojcieszek J, Foroud T. Parkinson disease overview. Seattle:Gene Reviews;1993. 4. Lees AJ, Hardy J, Revesz T. Parkinson’s disease. Lancet 2009;373:2055-66. 5. Chen RC, Chang SF, Su CL, Chen TH, Yen MF, Wu HM, et al. Prevalence, incidence, and mortality of PD: a door-to-door survey in Ilan county, Taiwan. Neurology 2001;57:1679-86. 6. Klein C, Westenberger A. Genetics of Parkinson’s disease. 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