La eficacia del Omeprazol en la esofagitis eosinofílica: revisión sistemática

Traballo de fin de grao A eficacia do omeprazol na esofaxite eosinofílica: revisión sistemática. La eficacia del Omeprazol en la esofagitis eosinofílica: revisión sistemática. The efficacy of omeprazole in eosinophilic esophagitis: a systematic review. Autora: Laura Piñeiro Feal Titora: Ana Moreno Álvarez Cotitor: Alfonso Solar Boga Departamento: Servicio de Pediatría XUÑO 2022 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina. ÍNDICE RESUMO ............................................................................................................................... 1 RESUMEN ............................................................................................................................. 2 ABSTRACT ............................................................................................................................ 3 1 INTRODUCCIÓN ......................................................................................................... 4 1.1 EPIDEMIOLOGÍA .......................................................................................................... 4 1.2 FISIOPATOLOGÍA Y GENÉTICA ............................................................................... 4 1.3 CLÍNICA ........................................................................................................................... 6 1.4 DIAGNÓSTICO ............................................................................................................... 6 1.4.1 Hallazgos endoscópicos ............................................................................................................... 8 1.4.2 Hallazgos histológicos ................................................................................................................. 9 1.5 TRATAMIENTO............................................................................................................ 10 1.5.1 Inhibidores de la bomba de protones ......................................................................................... 10 1.5.2 Corticoides tópicos..................................................................................................................... 11 1.5.3 Dieta ........................................................................................................................................... 11 1.5.4 Dilatación endoscópica .............................................................................................................. 12 1.5.5 Otros tratamientos ...................................................................................................................... 12 2 OBJETIVOS ................................................................................................................ 13 3 MATERIAL Y MÉTODOS.......................................................................................... 14 3.1 ESQUEMA PICO ........................................................................................................... 14 3.2 CRITERIOS DE INCLUSIÓN...................................................................................... 14 3.2.1 Tipo de pacientes ....................................................................................................................... 14 3.2.2 Tipo de estudio ........................................................................................................................... 14 3.2.3 Tipo de intervención .................................................................................................................. 14 3.2.4 Tipo de medida de eficacia ........................................................................................................ 14 3.3 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN .................................................................................... 15 3.4 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA .................................................................................. 15 3.5 SELECCIÓN DE ESTUDIOS ....................................................................................... 15 4 RESULTADOS ............................................................................................................ 16 4.1 RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA ........................................................................... 16 4.1.1 DIAGRAMA DE FLUJO DE LA ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA. ...................................... 16 4.1.2 ARTÍCULOS ELIMINADOS Y MOTIVO DE EXCLUSIÓN. ............................................... 17 4.2 ANÁLISIS DE LOS ARTÍCULOS ............................................................................... 18 4.3 CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN. ........................................................ 20 4.4 TIPO DE INTERVENCIÓN ......................................................................................... 21 4.5 MEDIDA DE EFICACIA .............................................................................................. 22 4.6 RESPUESTA CLÍNICA Y REMISIÓN ....................................................................... 22 4.7 RESPUESTA ENDOSCÓPICA .................................................................................... 25 4.8 ADHERENCIA Y EFECTOS SECUNDARIOS ......................................................... 26 5 DISCUSIÓN ................................................................................................................ 28 6 CONCLUSIONES ....................................................................................................... 33 7 BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................................... 34 ÍNDICE DE TABLAS Y FIGURAS FIGURA 1: Algoritmo diagnóstico de esofagitis eosinofílica ............................................... 7 TABLA 1: Clasificación endoscópica esofagitis eosinofílica ................................................ 9 FIGURA 2: Diagrama de flujo de la búsqueda y resultados ................................................ 16 TABLA 2: Artículos eliminados obtenidos de Pubmed y motivo de la exclusión............... 17 TABLA 3: Artículos eliminados obtenidos de cochrane library y motivo de la exclusión. . 18 TABLA 4: Características principales de los estudios incluidos ......................................... 19 TABLA 5: Criterios de inclusión y de exclusión de los artículos incluidos. ....................... 21 TABLA 6: Resultados clínicos, histológicos y endoscópicos. ............................................. 24 TABLA 7: Resultados endoscópicos. ................................................................................... 26 TABLA 8: Efectos secundarios. ........................................................................................... 27 ÍNDICE DE ABREVIATURAS EEo: esofagitis eosinofílica IL: interleucina TSLP: linfopoyetina del estroma tímico Ig: inmunoglobulina TGF- β: factor de crecimiento transformante β IBP: inhibidores de la bomba de protones ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico AGREE: A working Group on ppi-REE, grupo de trabajo sobre eosinofilia esofágica respondedora a IBP PRISMA: Preferred Reporting Items for a Systematic Review and Meta-analysis checklist Modelo PICO: Population, Intervention, Comparation and Outcomes. mg: miligramo kg: kilogramo AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios 1 RESUMO INTRODUCCIÓN: A Esofaxite Eosinofílica (EEo) é unha enfermidade inflamatoria inmunomediada crónica, de descubrimento recente e cuxa incidencia está en aumento. A súa etioloxía é multifactorial, está relacionada con procesos atópicos influindo factores xenéticos e medioambientais. Diagnostícase pola presenza de síntomas de disfunción esofáxica e a presencia dunha infiltración de máis de 15 eosinófilos no epitelio esofáxico. Para o seu tratamento existen diferentes opcións terapéuticas: os inhibidores da bomba de protons (IBP), os corticoides e a dieta de exclusión de alimentos. Os IBP actúan ademáis de polo seu mecanismo antiácido, mediante un mecanismo antinflamatorio uníndose ao xen promotor da eotaxina-3 e impedindo o reclutamento de eosinófilos ao epitelio. OBXETIVOS: Realizouse unha revisión sistemática da literatura sobre a eficacia do omeprazol na resposta tanto clínica como histolóxica da enfermidade. RESULTADOS: Realizouse unha búsqueda sistemática da literatura na que despois de aplicar os criterios de exclusión e inclusión obtivéronse un total de catro artigos. Obsérvase unha eficacia do tratamento de entre o 22,5%-43,4% de resposta completa, sendo esta a conxunción da resposta clínica e histolóxica. En canto á remisión clínica observada, foi de aproximadamente un 43,9% dos pacientes. Ademáis, a adherencia ao tratamento foi elevada, arredor do 99,5% dos pacientes, e a incidencia de efectos secundarios escasa, de aproximadamente un 0,018% dos casos. CONCLUSIÓNS: O omeprazol é un fármaco seguro e eficaz no tratamento da EEo, podendo emplearse como opción terapéutica nestos doentes. Deben realizarse máis estudos para avaliar a eficacia comparada entre os distintos IBP e coas outras opcións de tratamento. PALABRAS CHAVE: esofaxite eosinofílica, IBP, omeprazol, eosinófilo, esófago, eotaxina-3, disfaxia. 2 RESUMEN INTRODUCCIÓN: La Esofagitis Eosinofílica (EEo) es una enfermedad inflamatoria inmunomediada crónica, de descubrimiento reciente y cuya incidencia está en aumento. Su etiología es multifactorial, está relacionada con procesos atópicos influyendo factores genéticos y medioambientales. Se diagnostica por la presencia de síntomas de disfunción esofágica y la presencia de una infiltración de más de 15 eosinófilos en el epitelio esofágico. Para su tratamiento existen diferentes opciones terapéuticas: los inhibidores de la bomba de protones (IBP), los corticoides y la dieta de exclusión de alimentos. Los IBP actúan además de por su mecanismo antiácido, mediante un mecanismo antinflamatorio uniéndose al gen promotor de la eotaxina-3 e impidiendo el reclutamiento de eosinófilos al epitelio. OBJETIVOS: Realizar una revisión sistemática de la literatura sobre la eficacia del omeprazol en la respuesta tanto clínica como histológica de la enfermedad. RESULTADOS: Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura en la que después de aplicar los criterios de exclusión e inclusión se obtuvieron un total de cuatro artículos. Se observa una eficacia del tratamiento de entre el 25%-43,4% de respuesta completa, siendo esta la conjunción de la respuesta clínica e histológica. En cuanto a la remisión clínica observada, fue de aproximadamente un 43,9% de los pacientes. Además, la adherencia al tratamiento fue elevada, cerca del 99,5% de los pacientes, y la incidencia de efectos secundarios escasa, de aproximadamente un 0,01% de los casos. CONCLUSIONES: El omeprazol es un fármaco seguro y eficaz en el tratamiento de la EEo, pudiendo emplearse como opción terapéutica en estos pacientes. Deben realizarse más estudios que valoren la eficacia comparada entre los distintos IBP y con las otras opciones de tratamiento. PALABRAS CLAVE: esofagitis eosinofílica, IBP, omeprazol, eosinófilo, esófago, eotaxina-3, disfagia. 3 ABSTRACT INTRODUCTION: Eosinophilic esophagitis (EoE) is a recently discovered chronic, immunomediated, inflammatory disease with an increasing incidence. The etiology is multifactorial, associated with atopic processes and influenced by genetic and environmental factors. Diagnosis is based on the presence of symptoms of esophageal dysfunction and the presence of an infiltration of more than 15 eosinophils in the esophageal epithelium. For treatment, there are different therapeutic options: proton pump inhibitors (PPIs), corticosteroids and a food exclusion diet. The PPIs act not only by their antacid mechanism, they also act by an anti-inflammatory mechanism by binding to the eotaxin-3 promotor gene and preventing the recruitment of eosinophils to the epithelium. OBJECTIVES: To perform a systematic review of the literature about the efficacy of omeprazole in the clinical and histological response of the disease. RESULTS: A systematic search of the literature was performed and after applying the exclusion and inclusion criteria, a total of four articles were obtained. The efficacy of the treatment was observed between 25%-43.4% complete response, being the combination of clinical and histological response. Clinical remission was observed in approximately 43.9% of patients. Adherence to treatment was high, about 99.5% of patients, and the incidence of side effects was low, about 0.01% of cases. CONCLUSIONS: Omeprazole is a safe and effective drug in the treatment of EoE and can be used as a therapeutic option in these patients. More studies should be conducted to assess the comparative efficacy between different PPIs and with other treatment options. KEYWORDS: eosinophilic esophagitis, PPI, omeprazole, eosinophil, esophagus, eotaxin- 3, dysphagia. 10 Otros hallazgos habitualmente encontrados en los cortes histológicos son la ubicación de eosinófilos en las capas superficiales, los microabscesos, compuestos por más de 4 eosinófilos, la hiperplasia epitelial, el edema y espongiosis intercelular, la desgranulación de eosinófilos, los espacios intercelulares dilatados (que como ya hemos comentado, permite el paso de los alérgenos a través del epitelio) (13). También podemos encontrar fibrosis e inflamación subepitelial y de la lámina propia, hiperplasia de células basales y aumento de otras células inflamatorias como linfocitos B o mastocitos (10). 1.5 TRATAMIENTO Existen diversos tratamientos para la esofagitis eosinofílica, y aunque existen diferencias de eficacia entre ellos, todos deben considerarse cuando decidimos cuál vamos a utilizar en un paciente. Para seleccionar una u otra opción debemos basarnos en distintos aspectos: la eficacia demostrada de la terapia, las preferencias del paciente, la gravedad que presenta el caso y la disponibilidad de recursos para llevar a cabo uno u otro tratamiento, entre otros. Los principales objetivos de la terapia son la eliminación de los síntomas, la reducción de la inflamación eosinofílica en la mucosa o remisión histológica, la mejoría de las consecuencias de la enfermedad y la prevención de complicaciones significativas (16). Además, existen ciertas dificultades a la hora de evaluar la respuesta al tratamiento debido a que los síntomas son difícilmente valorables, ya que muchos pacientes desarrollan estrategias evitativas de los mismos. Por ello el método que se utiliza para la evaluación es la endoscopia con biopsia, que debe realizarse para valorar la eficacia de cualquiera de los tratamientos aproximadamente entre las 6 y las 12 semanas de comenzarlo (17). En cuanto al punto de corte en el número de eosinófilos considerado como remisión existe diferencia de criterios en los diferentes estudios, considerándose lo ideal la ausencia total de los mismos. Aun así, en muchos estudios consideran como remisión la presencia de menos de 15 eosinófilos por campo (16). El tratamiento se basa principalmente en tres pilares, los inhibidores de la bomba de protones (IBP), los corticoides deglutidos y la dieta de eliminación. Además, en casos de estenosis significativas también puede utilizarse la dilatación esofágica. 1.5.1 Inhibidores de la bomba de protones Pese a considerarse al inicio la respuesta a IBP como criterio de exclusión de la enfermedad, se ha demostrado que son una terapia eficaz contra la misma, logrando la remisión histológica en aproximadamente un 42% de los pacientes, aunque existe gran heterogeneidad en los resultados entre los diversos estudios. También se ha demostrado que esta remisión se mantiene si continuamos con el tratamiento a dosis bajas a largo plazo (16). Los mecanismos de acción por los cuales se logra esta remisión todavía son objeto de estudio, pero se cree que se debe tanto a su clásica acción de bloqueante de la bomba de protones como a un efecto antiinflamatorio, ya que actúan uniéndose al gen promotor de la eotaxina3, inhibiendo su acción, y disminuyendo así el reclutamiento de eosinófilos a la mucosa (18). 11 1.5.2 Corticoides tópicos Los corticoides fueron el primer tratamiento utilizado en la EEo y su eficacia se estima en alrededor del 60% de remisión histológica. Los corticoides sistémicos están de forma general contraindicados en esta patología, y la forma ideal para usarlos es en presentaciones de uso tópico, tanto deglutiendo inhaladores clásicamente utilizados para el asma, como utilizando presentaciones en solución viscosa, las cuales se ha visto que mejoran el efecto. Los fármacos que se consideran los más eficaces son la budesonida y la fluticasona (16). El mecanismo de acción de estos fármacos se basa en sus efectos antiinflamatorios, reduciendo el reclutamiento de eosinófilos inhibiendo la vía de IL-13. Además, ayuda restaurar la función de barrera epitelial y afecta positivamente a la remodelación tisular (19). Recientemente, la Agencia Europea del Medicamento ha aprobado una presentación de budesonida efervescente indicada en ficha técnica en dosis de 0,5 mg o 1 mg 2 veces al día. Este fármaco ha demostrado en un ensayo clínico aleatorizado una remisión histológica del 85% a las 12 semanas de tratamiento. También se ha visto que esta remisión se mantiene a las 48 semanas en un 75% de los pacientes que continúan el tratamiento. Además, parece que esta presentación favorece la adherencia al tratamiento (20). Esta utilización tópica reduce el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoides orales (como la supresión de la glándula suprarrenal), siendo su principal efecto secundario el aumento de incidencia candidiasis esofágica y oral, apareciendo hasta en el 10% de los pacientes (17). 1.5.3 Dieta Desde la descripción de la enfermedad y su asociación con los alérgenos alimentarios se han probado muchas dietas como posible tratamiento, ya que idealmente eliminando el alérgeno causante debería remitir la clínica y lograrse la remisión histológica, pero en la práctica existe gran dificultad en la identificación del alimento causante. La dieta elemental (una dieta líquida habitualmente administrada por sonda nasogástrica a base de aminoácidos libres) es una dieta muy restrictiva, pero logra la remisión histológica en aproximadamente un 90% de los pacientes. A pesar de esto se utiliza en último término ya que presenta muchas dificultades de adherencia al no poder ingerir los alimentos habituales. Como ya hemos mencionado la eficacia de la dieta dirigida por pruebas de alergia es baja, logrando la remisión en solo un tercio de los pacientes. La dieta más utilizada es la denominada dieta de eliminación de 6 alimentos, en la cual se eliminan los 6 grupos que más frecuentemente causan problemas alérgicos. Estos son habitualmente la proteína de leche de vaca, el gluten, el huevo, la soja, los frutos secos y el pescado (21). Para llevar a cabo este tratamiento se eliminan estos alimentos durante 6 semanas y se realiza una endoscopia con biopsia que alcanza tasas de remisión de aproximadamente en el 12 75% (22). Posteriormente se van introduciendo los alimentos progresivamente y realizando endoscopias con biopsia para valorar la reaparición de la enfermedad. El mayor inconveniente de esta terapia es la necesidad de realizar tantas endoscopias. Debido a esto, se han realizado versiones acortadas de esta, eliminándose solo 2 alimentos (leche y trigo) con una tasa de remisión del 40% o 4 alimentos (leche, trigo, legumbres y huevos) con una tasa de remisión del 60% (17). Se ha visto que una estrategia escalonada comenzando con una dieta de 2 alimentos y en caso de no respuesta aumentando el número de alimentos a 4, y después a 6, permite la identificación más precoz del alimento causante y reduce el número de endoscopias necesarias, además de facilitar la aceptación de los pacientes al tratarse de dietas menos restrictivas y más fáciles de llevar a cabo (22). 1.5.4 Dilatación endoscópica Este tratamiento se considera como coadyuvante del tratamiento médico, ya que por si mismo no tiene efecto sobre fisiopatología de la enfermedad si no que actúa mitigando los síntomas (23). Está indicado en pacientes con estenosis esofágica con un diámetro menor a 10 milímetros aproximadamente (16) o en pacientes con disfagia e impactación que no responden al tratamiento médico (17). Tiene una tasa de mejoría clínica de aproximadamente el 87% sin producirse remisión histológica. El riesgo de complicaciones es muy bajo, siendo la más probable la perforación, pero ocurre en raras ocasiones (0.4% de los casos) (23). 1.5.5 Otros tratamientos Además de los tratamientos ya descritos se han estudiado otras posibilidades farmacológicas, fundamentalmente con fármacos biológicos que actúen contra las moléculas precursoras de la enfermedad. Los anti IL-5 como mepolizumab y reslizumab aunque demuestran cierto grado de eficacia en cuanto a la remisión histológica no consiguen efectos en cuanto a mejoría clínica, por lo que su uso se ha desechado (19). Lo mismo ha ocurrido con otros tratamientos biológicos, como los anti IL-13, el dupilumab (anti receptor de IL-4/IL-13) o anti IgE como omalizumab, ya que ninguno de ellos ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la patología (23). 13 2 OBJETIVOS Los objetivos de la revisión que nos atañe son los siguientes: Objetivo principal: • Revisar y analizar la evidencia disponible sobre la eficacia del omeprazol en el tratamiento de la esofagitis eosinofílica. Objetivo secundario: • Identificar los estudios que comparen el tratamiento con omeprazol frente a otros tratamientos (dieta, corticoides tópicos) en la esofagitis eosinofílica. • Comparar las principales características de los estudios seleccionados. • Estudiar las diferentes respuestas (clínica y endoscópica) al tratamiento con omeprazol en la esofagitis eosinofílica. 14 3 MATERIAL Y MÉTODOS Se ha llevado a cabo una revisión sistemática de la literatura para encontrar las publicaciones relevantes sobre la eficacia del omeprazol en el tratamiento de la esofagitis eosinofílica. Se utilizaron las recomendaciones de la guía metodológica Preferred Reporting Items for a Systematic Review and Meta-analysis checklist (PRISMA) (24). Para estructurar el proceso de revisión se siguió el modelo PICO (Population, Intervention, Comparation and Outcomes) (25). 3.1 ESQUEMA PICO Para estructurar el proceso de revisión y redactar la pregunta de investigación y criterios de inclusión y exclusión se siguió el modelo PICO, constando de los siguientes ítems: • Patients (pacientes): todas las edades con síntomas y biopsia compatible con EEo. • Intervention (intervención): tratamiento con omeprazol a cualquier dosis. • Comparation (comparación): comparación con cualquier otro tipo de tratamiento. • Outcome (resultado): evaluar la eficacia para lograr la remisión clínica e histológica. 3.2 CRITERIOS DE INCLUSIÓN 3.2.1 Tipo de pacientes Se incluyeron pacientes diagnosticados de esofagitis eosinofílica de todas las edades, incluyendo población pediátrica y adulta. 3.2.2 Tipo de estudio Se incluyeron estudios analíticos de intervención (ensayos clínicos aleatorizados y no aleatorizados) y estudios analíticos observacionales (prospectivos de cohortes y retrospectivos de casos y controles). También se incluyeron estudios descriptivos. 3.2.3 Tipo de intervención Se consideraron estudios que analizasen el tratamiento con omeprazol a cualquier dosis. 3.2.4 Tipo de medida de eficacia Se incluyeron estudios cuyo objetivo principal era la evaluación de la remisión histológica, considerada esta como la presencia de menos de 15 eosinófilos por campo en las biopsias del tejido esofágico. Adicionalmente se tendrán en cuenta que recojan datos de la 15 respuesta clínica, endoscópica y de parámetros inmunológicos en los estudios en los que se encuentren disponibles. 3.3 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Serán excluidos de la revisión todos los artículos que se adapten a los siguientes criterios: • Estudios que incluyan pacientes con diagnóstico de esofagitis eosinofílica no basado en criterios endoscópicos e histológicos. • Estudios preclínicos que no evalúen la eficacia del tratamiento, estudios en curso, guías clínicas y revisiones. No se incluyó literatura gris. • Trabajos que no evalúen como tratamiento el omeprazol, si no otros tipos de IBP. • Estudios cuya medida de eficacia no se base en la remisión histológica. 3.4 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA Se procedió a realizar la búsqueda de forma sistemática en las bases de datos Medline (a través de PubMed) y en la Librería Cochrane para identificar publicaciones relevantes que evaluasen la eficacia del tratamiento con omeprazol en la esofagitis eosinofílica. La estrategia de búsqueda utilizada incluyó los términos MeSH “eosinophilic esophagitis” y “omeprazole” combinados mediante operadores booleanos. La búsqueda introducida en la base de datos Medline fue: ("Eosinophilic Esophagitis"[Mesh]) AND ("Omeprazole"[Mesh]). La estrategia en Cochrane fue: #1 MeSH descriptor: [Eosinophilic Esophagitis] explode all trees, #2 MeSH descriptor: [Omeprazole] explode all trees, #3 (#1) AND (#2). Se utilizaron como filtros de búsqueda el idioma, incluyendo artículos en inglés y castellano y la fecha de publicación entre enero de 2010 y diciembre de 2021. No se incluyó como filtro de búsqueda la edad de los pacientes. 3.5 SELECCIÓN DE ESTUDIOS Los artículos encontrados fueron revisados por título y resumen de forma independiente por varios revisores (Laura Piñeiro Feal, Ana Fernández Lorenzo y Henar Romero Rey en un grupo y Alfonso Solar Boga y Ana Moreno Álvarez en otro grupo). Los artículos seleccionados fueron sometidos a una lectura completa. Los datos extraídos para su síntesis fueron: detalles del estudio (autor, diseño del estudio, país de realización, tamaño de la muestra, duración del seguimiento); detalles de los participantes (edad, criterios de inclusión y exclusión, hallazgos clínicos, endoscópicos e histológicos); tipo de intervención (fármaco, dosis, duración del tratamiento, adherencia y efectos secundarios), objetivos principales, secundarios y resultados 16 4 RESULTADOS 4.1 RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA Siguiendo la estrategia de búsqueda ya comentada anteriormente, en la base de datos Pubmed se obtuvieron 27 artículos y en la de Cochrane Library 5 artículos. Sumando ambas se obtuvieron un total de 32 artículos de los cuales cuatro eran duplicados por lo que se descartaron. Además, uno de los ensayos de Cochrane estaba en curso por lo que se descartó. Se seleccionaron por título y abstract 13 artículos para lectura del texto completo. Finalmente aplicando los criterios de inclusión se obtuvieron un total de 4 artículos susceptibles de incluirse en la revisión sistemática. El diagrama de búsqueda se ve resumido en la Figura 2 (Fig. 2) y los motivos de exclusión de los artículos no incluidos se resumen en la Tabla 2 y la Tabla 3. 4.1.1 DIAGRAMA DE FLUJO DE LA ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA. A continuación, se representa en el siguiente diagrama de flujo la estrategia de búsqueda seguida y los resultados obtenidos. FIGURA 2: Diagrama de flujo de la búsqueda y resultados Registros identificados PubMed (n=27) Cochrane (n=5) TOTAL (n=32) Duplicados (n=4) Artículos revisados (n=28) Artículos excluidos por título/abstract (n=15) Artículos seleccionados para revisión de texto completo (n=13) Artículos eliminados por no cumplir los criterios de inclusión Estudios preclínicos y otros(n=5) Tratamiento con otro IBP (n=4) Artículos incluidos en la revisión (n=4) 17 4.1.2 ARTÍCULOS ELIMINADOS Y MOTIVO DE EXCLUSIÓN. A continuación, se resumen en la siguiente tabla los artículos no incluidos en la revisión sistemática y el motivo de exclusión de los mismos. TABLA 2: Artículos eliminados obtenidos de Pubmed y motivo de la exclusión. TIPO DE ESTUDIO TIPO DE INTERVENCIÓN (IBP UTILIZADO) MOTIVO DE EXCLUSIÓN Rochman et al. (26) 2020 Estudio preclínico Omeprazol Esomeprazol Tipo de estudio Tipo de IBP Odiase et al. (27) 2021 Estudio preclínico Omeprazol Tipo de estudio Lieberman et al. (28) 2018 Estudio descriptivo No mencionado Tipo de estudio. Tipo de IBP no mencionado. Gutiérrez-Junquera et al. (29) 2018 Estudio observacional prospectivo Esomeprazol Tipo de IBP H. Philpott et al. (30) 2016 Ensayo clínico Esomeprazol Tipo de IBP Zhang et al. (31) 2012 Estudio preclínico Omeprazol Lansoprazol Tipo de estudio Cheng et al. (32) 2013 Estudio preclinico Omeprazol Tipo de estudio Levine et al. (33) 2012 Ensayo clínico Lansoprazol Omeprazol Tipo de IBP (no analiza los resultados de los fármacos por separado) Gutiérrez-Junquera et al. (34) 2016 Estudio observacional prospectivo Esomeprazol Tipo de IBP Chen et al. (35) 2014 Carta al editor Omeprazol Tipo de estudio Duplicado 18 TABLA 3: Artículos eliminados obtenidos de cochrane library y motivo de la exclusión. TIPO DE ESTUDIO TIPO DE INTERVENCIÓN (IBP UTILIZADO) MOTIVO DE EXCLUSIÓN EoE RCT Fluticasone and Omeprazole vs Fluticasone Alone Ensayo clínico Omeprazol+Flucticasona Ensayo en curso Peterson et al. (36) 2010 Ensayo clínico Esomeprazol Tipo de IBP Francis et al. (37) 2012 Ensayo clínico Esomeprazol Tipo de IBP Duplicado Moawad et al. (38) 2013 Ensayo clínico Esomeprazol Tipo de IBP Duplicado 4.2 ANÁLISIS DE LOS ARTÍCULOS Los cuatro artículos incluidos en la presente revisión sistemática son estudios prospectivos observacionales sin grupo control en los que se estudia la eficacia del omeprazol en el tratamiento de la esofagitis eosinofílica. De los cuatro artículos, dos son del mismo grupo de trabajo de España, Gómez Torrijos et al. (2015) (39) y Gómez Torrijos et al. (2018) (40).El primero de ellos es llevado a cabo en pacientes adultos (mayores de 18 años), se trata de un estudio observacional prospectivo con 120 pacientes incluidos. El segundo es el mismo tipo de estudio realizado en niños menores de 16 años, incluyendo un total de 40 pacientes. El tercero de los artículos, Vázquez- Elizondo et al. (41) es un ensayo no controlado llevado a cabo en 60 pacientes adultos (mayores de 18 años) en Estados Unidos en un hospital terciario. Por otra parte, en el trabajo de Molina Infante et al. (42) se estudian un total de 53 pacientes de más de 14 años con sospecha clínica y endoscópica de EEo y se analiza la respuesta clínica, histológica y en el perfil de citocinas en tejido. Los resultados principales de estos artículos se resumen en la tabla 4. 19 TABLA 4: Características principales de los estudios incluidos. Autor País Tipo de estudio Edad n Intervención Duración Adherencia (pérdidas) Objetivos RESULTADOS Vázquez Elizondo et al. 2013 Estados Unidos Ensayo no controlado Entre 18 y 79 años 60 Omeprazol 20mg 30 minutos antes del desayuno y la cena. 8 semanas Ninguna Evaluar la tasa de respuesta clínica, endoscópica e histológica. Respuesta completa: n=22 (36,6) Respuesta clínica: n=43 (71.6%) Respuesta endoscópica: n=34(61,3%) Respuesta histológica: n=34 (56,6%) de los cuales resolución completa en n=15. Molina Infante et al. 2014 España Estudio observacional prospectivo >14 años 53 Omeprazol 40mg dos veces al día 8 semanas 3 pacientes Evaluar la respuesta clínica, histológica y la expresión de citocinas en el tejido Respuesta completa: n=23 Respuesta clínica: n=28 (53%) Respuesta histológica: n=23(43%), total n=13 (24%) y parcial n= 10 (18.8%) Descenso de tanto de eotaxina 3 como IL-3 distal y proximal e IL- 5 distal. Gómez Torrijos et al. 2015 España Estudio observacional prospectivo >18 años 120 Omeprazol 40mg 30 minutos antes del desayuno y la cena Una vez lograda la remisión se evaluó si esta se mantenía con dosis descendente 8 semanas Sucesivas en las distintas reducciones de tratamiento por negativa a disminuir el mismo Determinar la prevalencia de respuesta a IBP. Averiguar la dosis mínima necesaria para mantener la remisión. Evaluar los efectos secundarios del tratamiento Respuesta completa: n=40 (33,3%) Mantiene la respuesta con la mitad de dosis (omeprazol 40mg): n=31 Mantiene respuesta con mitad de dosis (omeprazol 20mg): n=14 Mantiene respuesta con mitad de dosis (omeprazol 10mg): n=2 Gómez Torrijos et al. 2018 España Estudio observacional prospectivo <16 años 40 Si <40 kg: 1mg/kg de omeprazol 2 veces al día. Una vez lograda la remisión se evaluó si esta se Mínimo 8 semanas 6 pacientes Evaluar la proporción de pacientes con EEo que experimentan una remisión clínica e histológica con Respuesta completa con dosis máxima: n=9 (22,5%) Mantiene la respuesta con la mitad de dosis (omeprazol 40mg): n=5 26 TABLA 7: Resultados endoscópicos. 4.8 ADHERENCIA Y EFECTOS SECUNDARIOS Sobre la adherencia al tratamiento, el articulo Vázquez-Elizondo et al. (41) menciona que fue excepcional, no produciéndose ninguna pérdida en el mismo. En el estudio de Molina Infante et al. (42) hay tres pacientes que pierden el seguimiento antes de ser incluidos y no forman parte de la población a estudio. En los otros dos trabajos si se produjeron perdidas, pero estas fueron motivadas por la buena respuesta al tratamiento y negativa a reducir la dosis de los pacientes y no por los efectos secundarios. La incidencia de efectos secundarios no es referida en el estudio de Molina Infante et al. (42) y fue mínima en los otros tres estudios. Estos datos se encuentran resumidos en la tabla 8. Vázquez-Elizondo et al. (41) no registro ningún efecto secundario entre los pacientes. Gómez Torrijos et al. (2015) (39) presentó únicamente 2 pacientes con efectos secundarios, uno con candidiasis esofágica y otro con hipertransaminasemia leve. Ambos remitieron con la retirada del fármaco y la candidiasis además fue tratada con antifúngicos. Gómez Torrijos et al. (2018) (40) , el único de los estudios que fue realizado en pacientes pediátricos presentó en comparación una mayor incidencia de efectos secundarios, ya que 3 de los 36 niños tratados con omeprazol tuvieron alguno. Estos fueron la candidiasis esofágica, la diplopía y la diarrea, todos remitieron con la retirada del fármaco y la asociación de antifúngico en el caso de la candidiasis. n Anillos Exudados Surcos Erosiones Esófago estrecho Estenosis Mucosa engrosada Mucosa papel crepé Anillo de Schatzki Normal Vázquez Elizondo et al. 2013 55 Antes del tratamiento 42 28 28 8 7 5 4 1 8 2 Después del tratamiento 37 7 18 1 5 4 2 0 9 12 Molina Infante et al. 2014 53 Antes del tratamiento 39 16 40 - 14 8 - - - 0 Gómez Torrijos et al. 2015 40 Antes del tratamiento 15 5 10 - - 0 - - - - Después del tratamiento 5 1 3 - - 0 - - - - 27 TABLA 8: Efectos secundarios. Candidiasis esofágica Diplopia Diarrea Hipertransaminasemi a leve Vazquez Elizondo et al. 2013 - - - - Gomez Torrijos et al. 2015 1 (Dosis 40mg) - - 1 (Dosis 40mg) Gomez Torrijos et al. 2018 1 (Dosis 60mg) 1 (Dosis 60mg) 1 (Dosis 60mg) - 28 5 DISCUSIÓN La esofagitis eosinofílica es una patología emergente en la cual los avances en los últimos años, tanto en el conocimiento de la enfermedad como en las diferentes opciones terapéuticas, han sido numerosos. Según las guías actuales, como puede ser la guía publicada por Lucendo et al. (17) y la de Hirano et al. (16) el tratamiento de esta enfermedad se basa fundamentalmente en tres pilares: dos de ellos farmacológicos (IBP y corticoides) y uno dietético (basado en una exclusión más o menos amplia de alérgenos en función de la dieta seleccionada), eligiendo uno u otro en función de las características del caso y las preferencias del paciente. Además, pueden utilizarse otros tratamientos adyuvantes como la dilatación endoscópica para paliar los síntomas producidos por los cambios fibróticos en aquellos pacientes en fases avanzadas de la enfermedad. Existen también tratamientos en fase de investigación, como pueden ser los fármacos biológicos, que actúan sobre diferentes moléculas implicadas en la fisiopatología de la enfermedad (44,45). Se presentan los resultados de la actual revisión sistemática, cuyo objetivo es evaluar la eficacia del tratamiento con omeprazol en la presente enfermedad, ya que, además de ser uno de los principales tratamientos empleados, se trata de un fármaco de fácil administración, con buena tolerancia y escasa incidencia de efectos secundarios. Como objetivos secundarios se compara la eficacia del omeprazol con los otros pilares de tratamiento y se analizan otras características de los estudios seleccionados. Considerando los criterios de inclusión y exclusión y los métodos de búsqueda descritos, se seleccionaron un total de 27 artículos, la mayoría de los cuales fueron excluidos de la revisión final. Como puede apreciarse en las Tablas 2 y 3, donde se indican los artículos excluidos, el principal motivo de exclusión de los trabajos no seleccionados fue tanto el tipo de fármaco (otras moléculas inhibidoras de la bomba de protones diferentes) como el tipo de estudio (en esta revisión sólo se consideran los estudios analíticos de intervención y estudios observacionales). Finalmente se incluyeron un total de cuatro trabajos, publicados entre los años 2013 y 2018 y desarrollados uno en EEUU (41) y el resto curiosamente en nuestro país (39, 40, 42). Todos los trabajos incluidos se refieren a población adulta, excepto el trabajo de Gómez Torrijos et al. (2018) (40) Los trabajos guardan en común el objetivo de evaluar la respuesta al tratamiento, principalmente histológica, por ser el patrón de referencia, pero en ocasiones también la respuesta clínica. Del total de 273 pacientes incluidos en la revisión, 94 pacientes consiguieron una remisión completa, considerando esta la conjunción de remisión clínica e histológica, con dosis del fármaco superiores a las que se utilizan en otro tipo de patología digestiva. Esto supone un 34,4% de respuesta, un resultado algo menor al mencionado en las guías clínicas del 2020, estimado en alrededor de un 42% (46). Además, si lo comparamos con la revisión publicada por Lucendo et al. en 2018 (47), en la cual se evaluaba todos los IBP se obtuvo una tasa de respuesta también superior a la encontrada en este trabajo, con una respuesta clínica del 60,8% e histológica del 50,5 %. Bien es cierto que esta revisión incluía todo tipo de estudios, como case reports o series de casos, estudios excluidos en nuestro trabajo. En cuanto a la eficacia que obtuvo la revisión para el omeprazol, esta fue de un 53,5% en la eficacia histológica y de un 55,7% en la clínica, siendo también unos resultados algo superiores a los obtenidos en nuestra revisión. 29 En cuanto a la remisión clínica (entendida como la mejoría de los síntomas de la enfermedad tras el inicio del tratamiento, evaluada con diferentes escalas en función del trabajo) esta fue mayor a la completa (la respuesta clínica e histológica), es decir, hay un mayor porcentaje de pacientes que presentan una mejoría clínica con los tratamientos empleados que aquellos que experimentan una remisión histológica. Diferentes factores pueden influir en estos resultados, entre ellos el hecho de que, a pesar de que la respuesta clínica se evalúa en base a escalas, estas están sujetas a cierta subjetividad, otro factor a considerar es que los estudios incluidos no son en todos los casos randomizados con placebo. Por otra parte, la remisión histológica incluye en muchos casos criterios estrictos en base al número de eosinófilos y en la práctica clínica es común la presencia de pacientes con mejoría sintomática, con descenso considerable en el número de eosinófilos en biopsias, pero que sin embargo no serían considerados estrictamente en remisión histológica en base a los criterios indicados en los estudios. En este sentido, en la revisión aquí presentada, un 43,9% de los pacientes obtuvieron una remisión clínica, un porcentaje menor al de la revisión sistemática de Lucendo et al. (47) antes mencionada. Cabe destacar que el estudio Vázquez Elizondo et al. (41)consiguió unas tasas de respuesta clínica muy altas, del 71,7% y que los estudios Gómez Torrijos et al. 2015 (39) y Gómez Torrijos et al. 2018 (40) no distinguen entre remisión completa y remisión clínica, por lo tanto, puede que algunos pacientes si tuviesen una mejoría clínica y que esta no sea mencionada en los artículos al no haber sido cuantificada. Sobre la respuesta histológica, osciló en nuestra revisión entre el 22,5%-56,7%, los artículos Gómez Torrijos et al. 2015 (39) y Gómez Torrijos et al. 2018 (40) no diferencian entre remisión completa y remisión histológica. Comparando con la revisión sistemática previa, que obtuvo una tasa de respuesta del 50,5% (47), en nuestra revisión esta eficacia fue menor. Además del tipo de criterio utilizado para evaluar la respuesta al tratamiento (clínico y/o histológico) otros factores a considerar para evaluar las diferencias entre los distintos trabajos sería la edad de los pacientes incluidos. Entre los artículos seleccionados para la revisión sistemática, sólo uno de ellos estudia a pacientes pediátricos. En este caso las tasas de respuesta fueron menores que en el resto de los estudios que evalúan población adulta, con una respuesta completa en el 22,5% de los pacientes. Comparado con la revisión no sistemática publicada por Molina Infante et al. (48) en 2013, en esta se obtuvieron unas respuestas menores en niños que en adultos, oscilando las infantiles entre el 23 y el 40% de respuesta histológica, resultado similar al obtenido en la presente revisión sistemática. Diferentes factores pueden influir en la menor respuesta encontrada en los niños, tanto en este trabajo como en el de Molina Infante et al. (31): el metabolismo diferente de fármacos como el omeprazol (ya descrito en patologías como la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ID132)) o bien que la selección de casos de inicio en edad infantil representen un espectro más agresivo de la enfermedad, entre otros. Sin embargo, en la revisión sistemática publicada por Lucendo et al. (47) no se encontraron diferencias significativas en la respuesta al tratamiento en base a la edad. Otro trabajo que también incluye exclusivamente población pediátrica y llevado a cabo en nuestro país es el de Gutiérrez-Junquera et al. (29), aunque este trabajo utilizaba el esomeprazol como fármaco de elección. De los 109 niños incluidos al inicio, tratados con dosis de 1mg/kg/día 2 veces al día, 72 (un 66%) obtuvieron una respuesta histológica. Además, en 57 de estos niños se 30 evaluó la respuesta mantenida con la mitad de la dosis durante una mediana de 14,5 meses, manteniéndose la respuesta histológica en 40 pacientes (un 70%) y la respuesta clínica en 49 (un 85%). Comparado con el estudio de Gómez Torrijos et al. (2018) (40), donde de los 40 niños evaluados al inicio, 9 respondieron (un 22,5%), aunque este estudio evaluaba una respuesta completa, no solo histológica. De estos 9, cinco mantuvieron la respuesta con la mitad de la dosis (un 55, 6%). Aunque muestra una tasa de respuesta algo menor esta puede ser debida a tratarse de una molécula de IBP diferente a ser pacientes en edad pediátrica, por lo que influirían los factores ya comentados anteriormente. En cuanto a la eficacia comparada con los otros tratamientos principales, una revisión sistemática publicada por Tomizawa et al. (49) en 2017 comparaba los distintos tratamientos de la EEo, concluyendo que el esomeprazol era el tercero más eficaz, solo por detrás de la budesonida en suspensión y de la budesonida viscosa . En otra revisión sistemática del año 2016, publicada por Lipka et al. (50) comparaba el tratamiento con fluticasona, budesonida y esomeprazol, concluyendo sobre la eficacia histológica que el esomeprazol era inferior a la budesonida pero superior a la fluticasona, mientras que en la eficacia clínica era inferior a ambos tratamientos. En las últimas guías clínicas hablan de una eficacia de los IBP del 42%, de los corticoides tópicos de aproximadamente 2 de cada 3 pacientes y de la dieta de eliminación de 6 alimentos del 68% (46). Si bien es cierto que esto indica una eficacia menor, la facilidad del tratamiento y la escasa incidencia de efectos secundarios sería un punto a favor, a contraposición con la mayor presencia de efectos secundarios en los corticoides y la dificultad de adherencia al tratamiento en el caso de la dieta y la dificultad de adherencia al tratamiento en el caso de la dieta y la necesidad de un mayor número de endoscopias para identificar el alimento implicado en el caso de optar por la terapia nutricional de exclusión como tratamiento. Si comparamos la respuesta entre los distintos IBPs, la revisión sistemática de Lucendo et al. (47) concluyó que las diferencias entre los mismos no eran significativas, aunque encontró una eficacia mayor en el lansoprazol y el rabeprazol (70.2 y 72.3% respectivamente) siendo la menor con el esomeprazol (46,8%) y sugiere que podría ser debido a un menor número de pacientes en los estudios con estos fármacos, lo que sesga los resultados (47). Un factor que puede influir en la utilización del lansoprazol con mayor frecuencia frente a otros IBPs en los estudios es su posibilidad de administración en formulación bucodispersable. Uno de los trabajos incluidos en la presente revisión sistemática evaluaba las respuestas de la eotaxina-3, IL-4 e IL-5, las principales quimiocinas implicadas en la patogénesis de la enfermedad, en los diferentes niveles esofágicos, obteniendo resultados que indican una disminución de la expresión de IL-5 en el esófago proximal. Diversos estudios postulan que el mecanismo de acción de los IBPs en esta enfermedad no sería solamente el clásico efecto inhibidor de la bomba de protones, si no que también ejercerían un efecto antiinflamatorio a nivel de las células epiteliales esofágicas. Se cree que podrían actuar remodelando el gen promotor de la eotaxina-3, reduciendo su expresión, disminuyendo a su vez el reclutamiento de eosinófilos al tejido y también disminuiría la expresión de las citocinas inducidas por los linfocitos Th2. Este efecto parece no reproducirse sobre otros tipos de tejidos y células como ocurre en los fibroblastos, lo que explica la menor efectividad de los tratamientos en los fenómenos fibróticos que ocurren en fases avanzadas de la enfermedad (51). Los efectos adversos del tratamiento reportados en los estudios encuadrados en esta revisión fueron mínimos. De los 273 pacientes incluidos solo 5 presentaron algún efecto 31 secundario, lo que supone un 0,018% de los casos, y en todos los casos fueron de carácter leve y remitieron con cese del tratamiento. Se notificaron dos casos de candidiasis esofágica, un caso de diplopía, uno de diarrea y uno de hipertransaminasemia leve. Si se compara con las reacciones adversas descritas en la ficha técnica del omeprazol de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), esta menciona como los efectos secundarios más frecuentes (entre un 1 y un 10% de los casos) la cefalea, el dolor abdominal, el estreñimiento, la diarrea (presente en uno de los pacientes de esta revisión), la flatulencia y náuseas o vómitos. En cuanto al resto de efectos declarados, dentro de los trastornos oculares aparece la visión borrosa como un efecto raro (entre 1/1000 y 1/10000 casos), no mencionando la diplopía presente en nuestro caso, pero pudiendo encuadrarse dentro de este. También menciona como rara la aparición de candidiasis esofágica. Por último, la elevación de enzimas hepáticas también se menciona como un efecto adverso poco frecuente (entre 1/100 y 1/1000 casos). Sobre la candididasis esofágica, destacar que esta entidad es considerada según el informe de posicionamiento de la AEMPS sobre el uso de estos corticoides deglutidos en EEo como efecto adverso frecuente apareciendo en más de un 20% de los casos. Se deduce por lo tanto que el perfil de bioseguridad del omeprazol en esta entidad es muy bueno, pudiendo administrarse de rutina temor con una probabilidad baja de efectos secundarios. Como aspectos relevantes a destacar de esta revisión, nos encontramos con que existen pocas revisiones sistemáticas de este tema, y si bien existen algunas, ninguna evalúa un IBP concreto, si no que evalúa la eficacia de los diferentes fármacos de la familia (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol, entre otros). Aunque todos presentan un mecanismo de acción similar, no pueden considerarse moléculas equivalentes. De hecho, tal y como se ha citado la eficacia de uno u otro tipo puede oscilar entre 46,8% del esomeprazol al 72,3% del rabeprazol (47). Los efectos que pueden ejercer en la enfermedad por vías diferentes al bloqueo de la secreción ácida (efecto en la eotaxina-3) no han sido evaluados de forma diferencial hasta nuestro conocimiento, y también podrían diferir en base a los tipos de IBPs. Otro punto a tener en cuenta es el hecho de que nos centramos en estudios publicados en la última década. Sobre las limitaciones del estudio, solo fueron incluidos artículos en inglés y español y se excluyó la literatura gris, lo que pudo disminuir los resultados de nuestra búsqueda. Además, excluimos los estudios moleculares y puede que en alguno de ellos se estudiase también la respuesta clínica al fármaco, aunque no constituiría el objetivo principal. Otra limitación de la revisión es la calidad de los estudios incluidos, ya que en nuestro caso son estudios observacionales, de menor evidencia. Sin embargo, a medida que el conocimiento de esta reciente entidad avanza y la eficacia de los distintos fármacos está contrastada, es posible que resulte más complicado y éticamente complejo el plantear estudios controlados con placebo en esta patología, ciñéndose muchos de los estudios a evaluar cuál de los tres pilares de tratamiento (dieta, IBPs o corticoides) puede ser el mejor. Creo importante recalcar que el hecho de que incluir solo el tratamiento con omeprazol en la revisión ha supuesto una limitación, ya que muchos trabajos interesantes han quedado fuera por este criterio de exclusión. Aun así, creo que también puede suponer una fortaleza, ya que como hemos mencionado, aunque se cree que la eficacia entre los distintos IBP es similar, es un campo que todavía precisa estudio (52) ya que el efecto antiinflamatorio podría ser diferente entre las distintas moléculas farmacológicas. Por otra parte, esta limitación 32 también puede ser la base de futuras líneas de investigación encaminadas a revisar de forma sistemática la eficacia de otros fármacos IBPs en la esofagitis eosinofílica. 33 6 CONCLUSIONES Los estudios analizados en esta revisión demuestran la eficacia del omeprazol en un porcentaje elevado de pacientes, y como ésta se mantiene también con la disminución de la dosis en el mantenimiento. El tratamiento con IBP, y en concreto con Omeprazol, debe ser tenido en cuenta a la hora de decidir la terapia individualizada, considerando sus resultados favorables para conseguir una remisión completa, su facilidad de administración y su perfil de seguridad. Existe una necesidad de efectuar ensayos clínicos en el ámbito de tratamiento de esta enfermedad que comparen la eficacia del omeprazol con las otras opciones terapeúticas disponibles y con los otros tipos de IBP, así como para conocer si existen factores individuales capaces de predecir la respuesta al tratamiento. 34 7 BIBLIOGRAFÍA (1) Attwood SE, Smyrk TC, Demeester TR, Jones JB. Esophageal eosinophilia with dysphagia. A distinct clinicopathologic syndrome. Dig Dis Sci. 1993;38(1):109-116. (2) Khan S, Guo X, Liu T, Iqbal M, Jiang K, Zhu L, et al. An Update on Eosinophilic Esophagitis: Etiological Factors, Coexisting Diseases, and Complications. Digestion. 2021;102(3):342-356. (3) Navarro P, Arias Á, Arias-González L, Laserna-Mendieta EJ, Ruiz-Ponce M, Lucendo AJ. Systematic review with meta-analysis: the growing incidence and prevalence of eosinophilic oesophagitis in children and adults in population-based studies. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49(9):1116-1125. 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