Transplante hepático na Enfermidade Hepática Alcólica (EHA): análise de supervivencia e causas de mortalidade no período 1994-2021

Traballo de fin de grao Transplante hepático na Enfermidade Hepática Alcólica (EHA): análise de supervivencia e causas de mortalidade no período 1994-2021. Trasplante hepático en la Enfermedad Hepática Alcohólica (EHA): análisis de supervivencia y causas de mortalidad en el periodo 1994-2021. Liver transplantation in Alcohol-related Liver Disease (ALD): survival analysis and causes of mortality from 1994 to 2021. Autora: Carmen Alonso Barreiro Titor: Santiago Joaquín Tomé Martínez de Rituerto Departamento: Psiquiatra, Radioloxa, Sade Pblica, Enfermera e Medicina (rea de Medicina) Convocatoria Xuño 2023 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina. 2 ÍNDICE RESUMEN ............................................................................................................................................... 3 RESUMO .................................................................................................................................................. 4 ABSTRACT .............................................................................................................................................. 5 1. INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................ 6 2. OBJETIVOS .................................................................................................................................. 16 3. MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................................................ 17 3.1. DISEÑO DEL ESTUDIO ..........................................................................................................................17 3.2. ANÁLISIS ESTADÍSTICO .......................................................................................................................17 3.3. ASPECTOS ÉTICOS ...............................................................................................................................17 4. RESULTADOS .............................................................................................................................. 19 5. DISCUSIÓN ................................................................................................................................... 29 6. CONCLUSIONES .......................................................................................................................... 32 7. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................................ 33 AGRADECIMIENTOS ........................................................................................................................... 39 3 RESUMEN La Enfermedad Hepática Alcohólica (EHA) es, actualmente, la causa más prevalente de enfermedad hepática avanzada en Europa y la principal indicación de trasplante hepático en los países occidentales. En el presente trabajo se analiza la supervivencia a largo plazo y las causas de mortalidad del trasplante hepático en general y del indicado por EHA en particular. Se trata de un estudio observacional, retrospectivo, empleando los datos registrados en la ONT (Organización Nacional de Trasplantes) con respecto a la población de receptores de trasplante hepático del Complejo Hospitalario de Santiago de Compostela en el periodo 1994- 2021. La mediana de supervivencia de la serie general es de 13,84 años, siendo las principales indicaciones de trasplante la cirrosis alcohólica, los tumores hepáticos y la cirrosis vírica. Las causas de muerte post-trasplante más frecuentes son los tumores, las complicaciones hepáticas y la infección. En la serie de trasplantados por EHA, la mediana de supervivencia alcanza los 13,55 años y no encontramos diferencias estadísticamente significativas en la proporción de fallecidos ni en las causas de muerte en este subgrupo con respecto al resto de indicaciones. Se analiza también la contribución que los diferentes motivos de trasplante tienen sobre la supervivencia a lo largo del tiempo. Se objetiva una mejoría continua de la supervivencia de los pacientes trasplantados por cirrosis viral y por tumores, sin embargo, esta contribución es menos significativa en el caso de la Enfermedad Hepática Alcohólica. Conclusión: la supervivencia, indicaciones principales de trasplante y causas de muerte de nuestra serie son equiparables a las publicadas por los organismos de referencia. El trasplante por cirrosis alcohólica se comporta como un factor protector de la supervivencia a lo largo del tiempo, si bien este efecto es menos significativo desde el año 2019. 4 RESUMO A Enfermidade Hepática Alcohólica (EHA) é, actualmente, a causa máis prevalente de enfermidade hepática avanzada en Europa e a principal indicación de transplante hepático nos países occidentais. No presente traballo analízase a supervivencia a longo prazo e as causas de mortalidade do transplante hepático en xeral e do indicado por EHA en particular. Trátase dun estudo observacional, retrospectivo, empregando os datos rexistrados na ONT (Organización Nacional de Transplantes) con respecto á poboación de receptores de transplante hepático do Complexo Hospitalario de Santiago de Compostela no período 1994-2021. A mediana de supervivencia da serie xeral é de 13,84 anos, sendo as principais indicacións de transplante a cirrose alcohólica, os tumores hepáticos e a cirrose vírica. As causas de morte post-transplante máis frecuentes son os tumores, as complicacións hepáticas e a infección. Na serie de transplantados por EHA, a mediana de supervivencia alcanza os 13,55 anos e non atopamos diferenzas estatisticamente significativas na proporción de falecidos nin nas causas de morte neste subgrupo con respecto ao resto de indicacións. Analízase tamén a contribución que os diferentes motivos de transplante teñen sobre a supervivencia ao longo do tempo. Obxectívase unha melloría continua da supervivencia dos pacientes transplantados por cirrose viral e por tumores, porén, esta contribución é menos significativa no caso da Enfermidade Hepática Alcohólica. Conclusión: a supervivencia, indicacións principais de transplante e causas de morte da nosa serie son equiparables ás reportadas polos organismos de referencia. O transplante por cirrose alcohólica compórtase como un factor protector da supervivencia ao longo do tempo, aínda que este efecto é menos significativo desde o ano 2019. 5 ABSTRACT Alcohol-related Liver Disease (ALD) is currently the most prevalent cause of advanced liver disease in Europe and the main indication for liver transplantation in Western countries. This study analyses the long-term survival and causes of mortality of liver transplantation in general and liver transplantation indicated for ALD in particular. This is an observational, retrospective study based on ONT (Organización Nacional de Trasplantes) data about liver transplant recipients from the Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela in the period 1994-2021. The median survival rate of the general series is 13.84 years, with the main transplant indications being alcoholic cirrhosis, liver tumours and viral cirrhosis. The most frequent causes of post-transplant death are tumours, liver complications and infection. In the series of patients transplanted for ALD, the median survival rate is 13.55 years and we did not find statistically significant differences in the proportion of deaths or causes of death in this subgroup compared to the rest of the indications. We also analysed the contribution of the different causes for transplantation on survival over time. A continuous improvement in survival is observed in patients transplanted for viral cirrhosis and tumours, although this contribution is less significant in the case of Alcoholic Liver Disease. Conclusion: survival rate, main indications for transplantation and causes of death reported in our series are comparable to those reported by leading organisations. Liver transplantation indicated for alcoholic cirrhosis behaves as a protective factor for survival over time, although this effect has been less significant since 2019. 6 1. Introducción La Enfermedad Hepática Alcohólica (EHA) es una entidad caracterizada por la existencia de un daño hepático heterogéneo en su expresividad clínico-patológica que se produce en el contexto de un consumo excesivo y regular de alcohol (más de 20 gramos diarios de alcohol en el caso de las mujeres y más de 30 gramos diarios en el caso de los hombres). A día de hoy es, en Europa (incluyendo a España), la causa más prevalente de enfermedad hepática avanzada y cirrosis hepática (Rehm, J. et al, 2009), además de una de las indicaciones más frecuentes de trasplante hepático en los países occidentales (European Liver Transplant Registry - ELTR, s. f.). Esta enfermedad comprende un espectro histológico que abarca la esteatosis hepática (tanto microvesicular como macrovesicular), la esteatohepatitis alcohólica, la fibrosis hepática, la cirrosis y el carcinoma hepatocelular (An International Group, 1981). El consumo de alcohol es la causa fundamental de la Enfermedad Hepática Alcohólica. Según datos de la Organización Mundial de la Salud, el consumo perjudicial de alcohol es la causa de 3 millones de muertes en el mundo cada año, siendo responsable del 7,6% de los fallecimientos entre los hombres y del 4% entre las mujeres. No sólo en términos de mortalidad tiene este tóxico relevancia, sino que al consumo de alcohol también se le atribuye el 5,1% de la carga mundial de morbilidad y lesiones (World Health Organization, 2014). Se sabe que el consumo nocivo de alcohol juega un papel como factor causal en más de 200 entidades nosológicas. Dentro de las muertes atribuibles al consumo del mismo, las enfermedades cardiovasculares, los traumatismos, las enfermedades gastrointestinales (cirrosis mayoritariamente) y los cánceres son las causas más frecuentes (Sassi, 2015). Sin embargo, las principales causas de muerte atribuibles directamente al alcohol como tóxico son las enfermedades hepáticas y el síndrome alcohólico fetal (World Health Organization, 2014). Existe una cierta controversia relativa a si hay o no un umbral de consumo por debajo del cual el alcohol pudiera tener un cierto efecto cardioprotector. Sin embargo, independientemente de este hecho, se sabe con certeza que el efecto carcinógeno del alcohol no aparece a partir de cierto umbral, sino que el riesgo de ciertos cánceres comienza incluso con dosis tan bajas como 1 unidad (10 g.) al día (Bagnardi et al., 2014). En el caso del alcohol como factor de riesgo para la cirrosis hepática, un meta-análisis de 2010 probó la existencia de una relación dosis-respuesta muy estrecha entre la cantidad de alcohol consumida y el riesgo de cirrosis (Rehm et al., 2010), sugiriendo la evidencia que, en el caso de existir realmente un umbral para este daño hepático, probablemente sea muy bajo y el riesgo de cirrosis comience con pequeños consumos. Cabe puntualizar que, a pesar de que la Enfermedad Hepática Alcohólica es causada por el consumo de alcohol por definición, esto no implica que necesariamente deba existir en todos los pacientes con EHA un diagnóstico psiquiátrico de dependencia alcohólica, pudiendo haber pacientes cuyo patrón de consumo se califique de abuso. Según el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM), el abuso de alcohol se define como el consumo del mismo bajo un patrón desadaptativo conllevando un deterioro significativo durante al menos 12 meses, mientras que dependencia implica el mantenimiento continuado del consumo a pesar de la existencia de consecuencias biológicas, psicosociales y conductuales negativas (American Psychiatric Association, 1994). No obstante, en un intento por eliminar el estigma tradicionalmente asociado al término “alcoholismo”, en el DSM-V aparece por primera vez el concepto de “Trastorno por consumo de alcohol” (“Alcohol Use Disorder”), que pretende englobar tanto el abuso como la dependencia y que se define como un patrón problemático de 7 consumo de alcohol que conlleva afectación clínicamente relevante, estimando la gravedad del trastorno en base al número de criterios cumplidos por cada paciente (American Psychiatric Association, 2013). Como ya se mencionó al inicio, bajo el término Enfermedad Hepática Alcohólica agrupamos varios diagnósticos histológicos causados por el consumo crónico de alcohol que pueden desarrollarse como un continuum o de forma independiente (ver imagen 1). Estas lesiones histológicas son la esteatosis, esteatohepatitis, fibrosis y cirrosis hepática y el carcinoma hepatocelular (An International Group, 1981). La esteatosis hepática es una lesión casi obligada del consumo excesivo de alcohol, cuando se acompaña de inflamación (esteatohepatitis alcohólica) se considera una lesión precursora de cirrosis y carcinoma hepatocelular. Existen dudas con respecto a si la esteatosis “simple” es una entidad benigna o también puede progresar (Teli et al., 1995). Además de la esteatosis tanto macro como microvacuolar, las lesiones anatomopatológicas elementales que subyacen a estas entidades son la balonización y necrosis hepatocitaria, la inflamación lobulillar y la fibrosis/cirrosis (MacSween & Burt, 1986), pudiendo encontrar en cada caso una de estas lesiones o la combinación de cualquiera de ellas (Lefkowitch, 2005). El origen del daño hepático causado por el alcohol, más concretamente por el etanol, reside en su metabolismo en el hígado. La esteatosis hepática se debe a un acúmulo de lípidos intracelular que ocurre porque el metabolismo del etanol genera grandes cantidades de NADH, que desvía sustratos hacia el anabolismo lipídico, seguido del hecho de que el etanol impide la formación y secreción de lipoproteínas. La causa de la esteatohepatitis alcohólica se cree que podría ser alguno de los metabolitos tóxicos del etanol, como el acetaldehído o las especies reactivas del oxígeno, que dañan las membranas y proteínas celulares. La cirrosis hepática suele desarrollarse tras más de 10 años de consumo excesivo de alcohol, no obstante, solo ocurre en un pequeño porcentaje de pacientes alcohólicos crónicos y sus manifestaciones son indistinguibles de las que aparecen en la cirrosis no alcohólica. (Kumar, V. et al, 2017). IMAGEN 1. Historia natural de la hepatopatía alcohólica. Fuente: Caballería (s. f.). 8 Uno de los principales retos en la Enfermedad Hepática Alcohólica es su diagnóstico, pues muchos pacientes con las lesiones histológicas definitorias que acabamos de mencionar no muestran alteraciones analíticas ni síntomas o signos de enfermedad. Esto dificulta en gran medida el poder realizar un diagnóstico y, en consecuencia, tratamiento precoz. En general, el diagnóstico se lleva a cabo mediante la anamnesis, la exploración física (en búsqueda de manifestaciones extrahepáticas de EHA y estigmas de consumo de alcohol) y marcadores analíticos sanguíneos como prueba complementaria. En las pruebas analíticas incluimos tanto marcadores de citolisis y colestasis como pruebas de función hepática (albúmina, INR, bilirrubina, hemograma) y otros marcadores para descartar etiologías alternativas del daño hepático (serologías de virus hepatotropos, marcadores de autoinmunidad, transferrina, alfa1- antitripsina, ceruloplasmina...). Como muchos de los parámetros analíticos usados para el diagnóstico pueden encontrarse en sus rangos de normalidad incluso en pacientes con fibrosis hepática avanzada, es recomendable emplear pruebas de detección de fibrosis, entre las cuales podemos destacar la elastografía (Nahon et al., 2008), en pacientes con alta sospecha. La biopsia no se recomienda generalmente como prueba diagnóstica a todos los pacientes, por tratarse de una prueba invasiva con potencial riesgo de complicación (Filingeri et al., 2016). Son varios los factores que a día de hoy sabemos que pueden modificar la historia natural de la Enfermedad Hepática Alcohólica. No solo es determinante para esta patología la cantidad de alcohol consumida, sino que es sabido que el tipo de bebida alcohólica y el patrón de consumo influyen en la evolución de la misma, habiendo evidencia de que el consumo diario y regular de alcohol supone un mayor de riesgo de cirrosis que el consumo semanal esporádico (2-4 días/semana), igual que beber alcohol fuera de los horarios de comidas y consumir más de una variedad de bebida alcohólica (Bellentani et al., 1997). El sexo femenino se asocia con un mayor riesgo de EHA en comparación con el masculino partiendo de un mismo consumo de alcohol (Eagon, 2010), también la población hispana parece tener un mayor riesgo de cirrosis en comparación con la afroamericana o la caucásica (Levy et al., 2015). Son muchas las patologías que influyen en la progresión de la EHA, incluyendo la diabetes y obesidad (Younossi & Henry, 2016) (Mehta et al., 2017), la disbiosis intestinal (Hartmann et al., 2015), la infección crónica por VHB, VHC (Gitto et al., 2009) o VIH (Canan et al., 2016) y la presencia de otras hepatopatías crónicas como la causada por la hemocromatosis (Hagström, 2017) o el defecto de alfa1-antitripsina (Eigenbrodt et al., 1997). El hábito tabáquico triplica el riesgo de EHA (Dam et al., 2013). También son conocidos múltiples factores genéticos que influyen en esta patología, desde polimorfismos del gen PNPLA3 (Salameh et al., 2015) hasta variantes en los genes TM6SF2 o MBOAT7 (Stickel et al., 2017). Por su parte, tenemos una entidad clínica diferenciada que es la Hepatitis Alcohólica, que puede aparecer en personas con Enfermedad Hepática Alcohólica de base y consumo abusivo de alcohol (Morgan et al., 2010). A diferencia de la cirrosis, que requiere un consumo excesivo de alcohol de años de duración, la hepatitis alcohólica puede ocurrir tras semanas o meses de abuso; concretamente, se suele presentar de forma aguda tras un periodo de consumo particularmente excesivo. Típicamente, la hepatitis alcohólica aparece en pacientes con fibrosis o cirrosis hepática, aunque puede producirse en cualquier momento de la evolución de la Enfermedad Hepática Alcohólica (Torok N., 2015). Clínicamente se caracteriza por ictericia de aparición reciente con o sin otros signos de descompensación hepática como ascitis o encefalopatía, y suele asociar fiebre, malnutrición, pérdida de peso y malestar general. Analíticamente, lo habitual es encontrar neutrofilia, hiperbilirrubinemia y elevación de enzimas citolíticas con un cociente AST/ALT mayor de 1,5-2, llegando a observar en formas graves 9 alargamiento del tiempo de protrombina, hipoalbuminemia y trombopenia (Thursz et al., 2018). La prevalencia e incidencia de esta entidad no son bien conocidas, sin embargo, sí es sabido que su mortalidad es elevada. Partiendo de todos los consumidores crónicos de cantidades excesivas de alcohol, entre un 10 y un 35%, aproximadamente, progresarán dentro de su Enfermedad Hepática Alcohólica hasta alcanzar la situación clínica de cirrosis hepática, bien sea mediante el desarrollo previo de Hepatitis Alcohólica o fibrosis hepática (Gao & Bataller, 2011). La cirrosis viene definida por la presencia de fibrosis hepática extensa, nódulos de regeneración y un flujo sinusoidal anormal (Thursz et al., 2018), y es el estadío terminal común de numerosas enfermedades hepáticas crónicas. Los enfermos que ya han alcanzado el estadío cirrótico dentro de su Enfermedad Hepática Alcohólica pueden estar en una forma compensada de la patología y, por ende, asintomáticos, o estar en una forma descompensada y presentar complicaciones de la misma como ictericia, ascitis, sangrado agudo por varices, síndrome hepatorrenal, encefalopatía... Dicha descompensación puede ser provocada por el propio consumo de alcohol a través de mecanismos no conocidos con exactitud a día de hoy, dando lugar al conocido como “acute-on-chronic liver failure” (es decir, fallo hepático agudo en contexto de enfermedad hepática crónica), causa de importante mortalidad entre los pacientes con EHA (Hernaez et al., 2017). Se postula que en la descompensación aguda provocada por el abuso de alcohol juega un papel la inflamación hepática debida a la traslocación de productos bacterianos intestinales, que incrementaría la resistencia intrahepática (G. Mehta et al., 2014), junto con ciertos cambios que el consumo agudo de alcohol origina en la propia hipertensión portal y circulación hepática (Luca et al., 1997). Actualmente, el manejo de la cirrosis alcohólica en la práctica clínica se fundamenta en lograr alcanzar la abstinencia, implementar soporte nutricional en los casos necesarios y evitar las descompensaciones mediante la profilaxis de las complicaciones (Thursz et al., 2018), todo esto en el contexto de una atención multidisciplinar, no olvidando que en estos enfermos pueden existir patologías de otros órganos en relación con el alcohol que también deben ser evaluadas y, si procede, tratadas, como cardiomiopatía, pancreatitis, nefropatía, neuropatía o incluso cáncer (especialmente orofaríngeo (Jepsen et al., 2016)). A pesar de que son numerosos los fármacos y terapias que se han probado en el tratamiento de la cirrosis alcohólica, desde el propiltiouracilo o la silimarina (Stickel, Datz, et al., 2017) hasta la terapia basadas en células madre (Spahr et al., 2013), no se han demostrado beneficios consistentes en el caso de los primeros ni superioridad frente al tratamiento estándar en el caso de la segunda. Es por ello que el trasplante hepático es, a día de hoy, la opción terapéutica más efectiva en la enfermedad hepática terminal, siendo el único tratamiento curativo en la Enfermedad Hepática Alcohólica avanzada que no mejora tras la abstinencia. Asimismo, podemos afirmar que, en la actualidad, la supervivencia tras el trasplante hepático indicado por EHA es equiparable a la alcanzada tras el trasplante hepático indicado por otras etiologías de enfermedad hepática terminal. A la hora de valorar el trasplante hepático en un enfermo en estadío cirrótico de EHA, debemos recordar que la cirrosis hepática tiene dos complicaciones principales, la hipertensión portal y la insuficiencia hepática, que precisan ser evaluadas exhaustivamente de cara a poder establecer una correcta indicación de tratamiento. La hipertensión portal causa la aparición de circulación colateral, fundamentalmente en forma de varices esofágicas, da lugar a hiperesplenismo y la consecuente trombocitopenia. Además, genera una falsa situación de hipovolemia por vasodilatación esplácnica (siendo realmente un problema distributivo) que 16 2. Objetivos Los objetivos perseguidos con la realización de este estudio son: • Evaluar la supervivencia a largo plazo del trasplante hepático en general y del trasplante hepático indicado por Enfermedad Hepática Alcohólica en particular. • Analizar las causas de mortalidad de los enfermos trasplantados por Enfermedad Hepática Alcohólica en estadío cirrótico y compararlas con las causas de muerte a nivel general. • Estimar cómo la cirrosis hepática alcohólica, en comparación con otros motivos de trasplante, contribuye como grupo específico a la evolución de la supervivencia a lo largo del tiempo en el programa de Trasplante Hepático del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela en el periodo 1994-2021. 17 3. Material y métodos 3.1. Diseño del estudio Con el fin de abordar los objetivos establecidos, se ha diseñado un estudio observacional de carácter retrospectivo del programa de Trasplante Hepático del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela que abarca en tiempo desde el 22 de julio de 1994 (fecha del primer trasplante) hasta el 24 de diciembre de 2021. Los datos empleados para la caracterización de los enfermos trasplantados, el análisis de supervivencia y el estudio de las causas de mortalidad han sido extraídos de la base de datos de la Organización Nacional de Trasplantes correspondiente a nuestro centro. 3.2. Análisis estadístico En el presente estudio se ha realizado, inicialmente, un análisis descriptivo general de la muestra, tanto de los pacientes trasplantados como de cada trasplante. En el caso del análisis de los pacientes trasplantados, se indica su sexo, grupo sanguíneo, edad, tiempo de seguimiento y si se ha producido su exitus, en cuyo caso se especifica también su causa y año de fallecimiento. En el caso del análisis de los trasplantes, se indican sus características tanto sociodemográficas como clínicas. Las variables categóricas se han expresado en frecuencia absoluta y porcentaje, las variables continuas en mediana y rango intercuartílico. Para estimar la supervivencia general de la serie, así como la supervivencia en función de las distintas causas del primer trasplante y otros factores, se ha empleado el estimador no paramétrico de Kaplan-Meier (Kaplan & Meier, 1958). Para determinar si existen diferencias estadísticamente significativas entre las causas de muerte post-trasplante de los pacientes trasplantados por cirrosis alcohólica con respecto al resto de indicaciones, ha sido empleado el test exacto de Fisher (Fisher, 1935). Para realizar el análisis de la evolución del riesgo de fallecimiento a lo largo del tiempo, se ha usado un modelo de Cox de riesgos proporcionales (Cox & Oakes, 1984). Se ha introducido en este modelo, cuando era necesario, la variable correspondiente al tiempo de forma suavizada utilizando splines penalizados o p-splines (Wood, 2017). La Hazard Ratio (HR) se muestra tanto gráficamente, mediante la curva del logaritmo natural de la HR, como a través de una tabla (en la que se indica la HR para los diferentes años). En ambos casos se ha tomado el momento del primer trasplante de cada tipo como punto de referencia. Todos los análisis estadísticos se han llevado a cabo empleando el software libre estadístico R (R Core Team, 2020), versión 4.1.1., utilizando los paquetes survival, survminer y smoothHR para el análisis de supervivencia. 3.3. Aspectos éticos La base de datos empleada es la depositada en la Organización Nacional de Trasplantes (ONT), que dispone de los pertinentes permisos de los comités éticos correspondientes. La base de datos se envía de-identificada, asignando a cada enfermo un código. El listado de referencias de dichos códigos se encuentra almacenado en la ONT, sólo pudiendo acceder a él la propia 18 ONT y los responsables del registro, en nuestro caso, el Dr. Santiago Tomé Martínez de Rituerto (tutor de este Trabajo de Fin de Grado). Para la elaboración de este estudio y su correspondiente análisis estadístico no se han empleado datos personales identificados, sino los incluidos en la base de datos de-identificada que ha sido proporcionada por la ONT. 19 4. Resultados En este estudio, partimos de un total de 1113 pacientes que fueron receptores de trasplante hepático en el Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela desde el 22 de julio de 1994 hasta el 24 de diciembre de 2021. Su edad media, distribución por sexo y grupo sanguíneo se recoge en la siguiente tabla (ver tabla 3). TABLA 3. Características demográficas de los enfermos trasplantados. Fuente: elaboración propia. Aclaración: la edad media hace referencia a la del primer trasplante. La base de datos de la ONT usada para elaborar el presente estudio cuenta, en el momento de su consulta, con seguimiento y actualización de los datos relativos a estos pacientes trasplantados hasta mayo de 2022, data en la cual 512 de los 1113 pacientes iniciales habían fallecido y 601 permanecían vivos (ver gráfica 5). GRÁFICA 5. Estado de los trasplantados a mayo de 2022. Fuente: elaboración propia. Estudiamos, a continuación, las causas que precipitaron la muerte de dichos 512 pacientes trasplantados, destacando los tumores, las complicaciones hepáticas y la infección como las más frecuentes (ver gráfica 6). Edad media Sexo Grupo sanguíneo 56 años (Rango: 48-62 años) Masculino: 846 (76%) A: 558 (50%) AB: 45 (4%) Femenino: 267 (24%) B: 88 (7,9%) 0: 422 (38%) Vivos 54% Fallecidos 46% 20 GRÁFICA 6. Causas de mortalidad post-trasplante (serie general). Fuente: elaboración propia. Se representa cada causa con su valor absoluto respecto a la n total y su frecuencia en %. Resulta especialmente significativo conocer las etiologías que motivaron el trasplante hepático de los pacientes de esta serie: la cirrosis alcohólica ocupa el primer lugar con una frecuencia del 44%, relegando a los tumores hepáticos y la cirrosis por virus (fundamentalmente Virus de la Hepatitis B y C) a las consecutivas posiciones (ver gráfica 7); tendencia que, como ya mencionábamos al inicio de este trabajo, es compartida tanto a nivel nacional como en la mayoría de países europeos y Estados Unidos. GRÁFICA 7. Diagnósticos de los receptores (serie general). Fuente: elaboración propia. Se representa cada diagnóstico con su valor absoluto respecto a la n total y su frecuencia en %. Aclaración: incluimos en esta gráfica referente a los diagnósticos 45 casos de re-trasplante. 132; 26% 126; 25%120; 23% 38; 7% 26; 5% 18; 4% 16; 3% 14; 3% 10; 2% 7; 1% 4; 1% 1; 0% Tumor Complicaciones hepáticas Infección Complicaciones cardiovasculares Desconocida Complicaciones cerebrovasculares Otras Complicaciones pulmonares Complicaciones gastrointestinales Muerte intraoperatoria Complicaciones renales Depresión de la médula ósea Tumor Complicaciones hepáticas Infección 505; 44% 240; 21% 169; 15% 58; 5% 52; 4% 45; 4% 29; 2% 20; 2% 16; 1% 15; 1% 9; 1% Cirrosis alcohólica Tumores hepáticos Cirrosis por virus Colestasis Fallo hepático fulminante Re-trasplante Otros Hepatopatías metabólicas Polineuropatía amiloidótica familiar Cirrosis autoinmune Enfermedad poliquística Cirrosis alcohólica Tumores hepáticos Cirrosis por virus 21 La curva de supervivencia expuesta a continuación (gráfica 8) nos permite estimar la supervivencia general de todos los trasplantados hepáticos de nuestro estudio, con independencia de la etiología por la cual se indicó el procedimiento. Podemos concluir, en base a ella, que la mediana de supervivencia de nuestra serie general (es decir, el tiempo que transcurre desde la realización del trasplante durante el cual la mitad de los pacientes trasplantados persisten vivos) es de 13,84 años. De forma global, observamos que a 10 años vista del trasplante hepático, un 60% de los pacientes, aproximadamente, continúa vivo; a 20 años, la cifra se sitúa en un 37,5%. GRÁFICA 8. Supervivencia general de los trasplantados hepáticos por todas los diagnósticos. Fuente: elaboración propia. Sin embargo, se hacen patentes las diferencias cuando representamos la supervivencia en función de la causa que motivó el trasplante (ver gráfica 9). Empleando la mediana como medida de comparación, podemos observar cómo los trasplantes hepáticos indicados por colestasis, cirrosis autoinmune y cirrosis vírica tienen una mediana de supervivencia superior a la serie general (16; 15,11 y 15,09 años, respectivamente), mientras este mismo parámetro, en el caso de la cirrosis alcohólica y los tumores, se sitúa por debajo de la serie general (13,55 y 12,09 años, respectivamente). En el caso particular del Fallo Hepático Fulminante no es posible calcular la mediana, pues al final del tiempo de seguimiento establecido para este estudio, más del 50% de los enfermos trasplantados seguía vivo. 22 GRÁFICA 9. Supervivencia según la causa del primer trasplante hepático. Fuente: elaboración propia. Aclaración: FHF = Fallo Hepático Fulminante. C. = cirrosis. También cabe destacar la notable diferencia que existe entre los enfermos trasplantados sólo en una ocasión y aquellos que fueron sometidos a un re-trasplante (ver gráfica 10): mientras la mediana de supervivencia para los primeros se sitúa en 13,9 años, en el caso de los segundos cae hasta los 3,21 años. GRÁFICA 10. Supervivencia de la serie general en función de si se ha realizado o no un re-trasplante. Fuente: elaboración propia. 23 Hasta este punto se ha llevado a cabo un análisis comparativo de la supervivencia empleando la mediana como parámetro estadístico, sin embargo, es de suma importancia estudiar también la evolución temporal de la supervivencia a lo largo del tiempo de seguimiento de nuestra serie (1994-2022). La gráfica 11, relativa a la serie general de trasplantados por todas las causas, plantea una curva que representa la evolución a lo largo de los años de seguimiento (partiendo del primer trasplante realizado en nuestra serie el 22 de julio de 1994) del riesgo de mortalidad. Entendiendo el riesgo de mortalidad como un Riesgo Relativo (RR) y representándolo en el eje de ordenadas de la gráfica en su forma logarítmica, podemos concluir que aquellas secciones de la curva situadas por debajo del valor 0 en el eje de ordenadas corresponderán a un RR menor de 1 y, por tanto, implicarán que el trasplante hepático se comporta como factor protector de mortalidad. Por el contrario, aquellas secciones de la curva situadas por encima del valor 0 (RR>1), implicarán que el trasplante hepático se comporta como factor de riesgo de mortalidad. Observamos cómo, en la totalidad del periodo de seguimiento de nuestros pacientes, el trasplante hepático se ha comportado como factor protector; no obstante, tras la estabilidad alcanzada en el periodo 2009-2014, en que el trasplante hepático alcanzó su valor máximo como factor protector, la curva muestra una cierta tendencia ascendente. GRÁFICA 11. Evolución del riesgo de mortalidad de la serie general durante el periodo de seguimiento (1994- 2022). Fuente: elaboración propia. ACLARACIÓN: el sombreado gris representa el intervalo de confianza. Cabe aclarar que la correspondencia entre logaritmo natural del Riesgo Relativo y Riesgo Relativo se ha establecido de la siguiente manera: el logaritmo natural del RR correspondiente a un valor 0 es aquel en que el RR vale 1, por ello en la gráfica usamos el valor 0 del logaritmo natural del RR (que es el parámetro representado en el eje de ordenadas) para discernir entre factor protector (RR<1) y factor de riesgo (RR>1). log𝑛(𝑅𝑅)= 0 𝑅𝑅 = 1 24 Los datos representados en la gráfica 11 los encontramos recogidos en forma de Hazard Ratio (HR) en la tabla 4, donde establecemos la HR de fallecimiento de los pacientes de la serie general y su intervalo de confianza en diferentes años de nuestro periodo de seguimiento. Las tendencias descritas en la curva son ahora objetivadas de forma numérica: el trasplante hepático se comporta como factor protector a lo largo de todo nuestro periodo de seguimiento, pues la HR y su correspondiente intervalo de confianza se sitúan siempre inferiores al valor nulo (1). Desde 1994, el año del primer trasplante de nuestra serie, el valor de la HR ha descendido progresivamente hasta alcanzar un máximo valor protector en 2013 (0,446); no obstante, a partir de ese año se observa un incremento paulatino en sus valores, situándose al final de nuestro seguimiento en 0,523. TABLA 4 [referente a la gráfica 11]. Hazard Ratio (HR) del fallecimiento de los pacientes trasplantados para diferentes años con respecto al momento del primer trasplante. Fuente: elaboración propia. Una vez descritas las características y analizada la supervivencia de la serie general de trasplantados hepáticos por todas las causas, entramos en profundidad con los enfermos trasplantados por Enfermedad Hepática Alcohólica en estadío cirrótico. De los 1113 pacientes trasplantados de los que partimos al inicio de este estudio, 505 son receptores con un diagnóstico de cirrosis alcohólica (lo que supone un 44% del total). Al final del tiempo de seguimiento (mayo de 2022), 260 de los 505 pacientes trasplantados por cirrosis alcohólica permanecían vivos, siendo entonces de 245 la cifra de fallecidos. La distribución por años de sus fallecimientos se recoge en la gráfica 12. 25 GRÁFICA 12. Distribución anual de fallecimientos de pacientes trasplantados por cirrosis alcohólica. Fuente: elaboración propia. A través del test exacto de Fisher, comparamos la proporción de individuos fallecidos entre los trasplantados por cirrosis alcohólica con los trasplantados por el resto de causas (ver tabla 5). Como resultado obtenemos un p-valor de 0,131, que por ser superior a 0,05, indica que no hemos encontrado diferencias estadísticamente significativas en la proporción de fallecidos entre ambos grupos. TABLA 5. Comparación de la proporción de individuos fallecidos entre los trasplantados por cirrosis alcohólica y los trasplantados por el resto de causas. Fuente: elaboración propia. Resulta especialmente importante, siendo uno de los objetivos principales de este trabajo, describir y cuantificar las causas de muerte en este subgrupo de pacientes trasplantados (ver gráfica 13). Los tumores representan la primera causa (29%), consecutivamente encontramos la infección (25%) y las complicaciones hepáticas (22%). Otras como las complicaciones cardiovasculares o pulmonares (cuarta y quinta causa, respectivamente) distan cuantitativamente de las tres primeras, que en su conjunto representan un 75% de la mortalidad total post-trasplante. 32 6. Conclusiones 1.- La Enfermedad Hepática Alcohólica (EHA) es la consecuencia del consumo excesivo y regular de alcohol y su expresión clínico-patológica es heterogénea. Es la causa más prevalente en Europa de cirrosis hepática y la indicación más frecuente de trasplante hepático en los países occidentales. La supervivencia de los pacientes trasplantados por cirrosis alcohólica, así como la del injerto, son, a día de hoy, equiparables a la del resto de indicaciones. 2.- La mediana de supervivencia de los pacientes trasplantados por cirrosis alcohólica en nuestra serie es de 13,55 años, siendo la de la serie general de 13,84 años. No existen diferencias estadísticamente significativas en la proporción de individuos fallecidos entre los pacientes trasplantados por cirrosis alcohólica y los trasplantados por otras causas. 3.- La supervivencia y causas de mortalidad post-trasplante son equiparables a las reportadas por otros centros y por los organismos de referencia a nivel nacional e internacional. 4.- El trasplante hepático indicado por cirrosis alcohólica se comporta mayoritariamente como factor protector frente a mortalidad a lo largo de nuestro periodo de seguimiento; no obstante, desde 2019, el impacto positivo deja de ser estadísticamente significativo, a diferencia de lo que ocurre con los pacientes trasplantados por tumores o cirrosis viral, que experimentan una mejoría continua durante su seguimiento. 33 7. Bibliografía Adam, R., McMaster, P., O’Grady, J., Castaing, D., Klempnauer, J., Jamieson, N. V., Neuhaus, P., Lerut, J., Salizzoni, M., Pollard, S., Mühlbacher, F., Rogiers, X., Valdecasas, J. C. 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