Hemorragia tras anticoagulación en pacientes con fibrilación auricular: una oportunidad para diagnosticar cáncer

UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTADE DE MEDICINA E ODONTOLOXÍA TRABALLO FIN DE GRAO DE MEDICINA Título: Hemorragia tras anticoagulación en pacientes con fibrilación auricular: una oportunidad para diagnosticar cáncer. Autor: FÁTIMA GARCÍA GONZÁLEZ Tutor: BENITO JOSÉ REGUEIRO GARCÍA Cotutor: EMAD ABU-ASSI ALNAKEEB Departamento: Cardiología Curso académico: 2019/2020 Convocatoria: Junio 2020 1 2 AGRADECIMIENTOS A mi cotutor, el Dr. Emad Abu-Assi Alnakeeb y al Dr. Sergio Raposeiras Roubín, por darme la oportunidad de hacer el Trabajo de Fin de Grado en su Servicio, y ayudarme a llevarlo a cabo. A mi tutor, el Dr. Benito José Regueiro García por hacerlo posible. A mis amigos, tanto los de siempre como los que conocí gracias a esta carrera, por ayudarme y acompañarme en este camino. A mi familia, por todo. 3 ÍNDICE RESUMEN .................................................................................................................... 5 RESUMO ....................................................................................................................... 6 ABSTRACT................................................................................................................... 7 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................. 8 1.1. Concepto y definición ..................................................................................... 8 1.2. Epidemiología ................................................................................................. 8 1.3. Factores de riesgo ........................................................................................... 9 1.4. Etiología .......................................................................................................... 9 1.5. Fisiopatología ................................................................................................ 10 1.5.1. Predisposición genética ............................................................................ 10 1.5.2. Anomalías estructurales de la aurícula ..................................................... 10 1.5.3. Mecanismos electrofisiológicos ............................................................... 10 1.5.4. Papel del Sistema Nervioso Autónomo (SNA) ......................................... 11 1.5.5. Mecanismos fisiopatológicos ................................................................... 11 1.6. Presentación clínica y diagnóstico ................................................................ 12 1.6.1. Sintomatología de la FA .......................................................................... 12 1.6.2. Diagnóstico ............................................................................................. 13 1.7. Clasificación .................................................................................................. 14 1.7.1. Patrones de FA ........................................................................................ 14 1.7.2. Tipos clínicos de FA ................................................................................ 15 1.8. Tratamiento .................................................................................................. 15 1.8.1. Control de la frecuencia cardíaca ............................................................. 15 1.8.2. Control del ritmo cardíaco ....................................................................... 16 1.8.3. Profilaxis reincidencia ............................................................................. 17 1.8.4. Prevención de accidentes cerebrovasculares ............................................. 18 1.9. Relación con el cáncer................................................................................... 22 2. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS ..................................................................... 26 2.1. Justificación .................................................................................................. 26 2.2. Objetivos ....................................................................................................... 26 2.2.1. Objetivo general ...................................................................................... 26 2.2.2. Objetivos específicos ............................................................................... 26 3. MATERIALES Y MÉTODOS ............................................................................ 27 3.1. Tipo de estudio y ámbito de estudio ............................................................. 27 4 3.2. Criterios de inclusión y exclusión ................................................................. 27 3.2.1. Criterios de inclusión ............................................................................... 27 3.2.2. Criterios de exclusión .............................................................................. 27 3.3. Variables de estudio ...................................................................................... 27 3.4. Metodología estadística ................................................................................. 28 3.4.1. Software estadístico empleado ................................................................. 29 3.5. Aspectos éticos y medicolegales .................................................................... 29 4. RESULTADOS .................................................................................................... 30 5. DISCUSIÓN ......................................................................................................... 39 6. CONCLUSIONES ............................................................................................... 44 7. ANEXO ................................................................................................................ 45 8. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................. 47 5 RESUMEN Introducción y objetivos. Debido a su potencial hemorrágico, la terapia antitrombótica puede desenmascarar cánceres subyacentes no diagnosticados. Esto es especialmente relevante en pacientes con fibrilación auricular (FA) que precisan tratamiento crónico con terapia anticoagulante oral. El objetivo de este estudio es analizar la relación entre los eventos hemorrágicos en pacientes anticoagulados por fibrilación auricular y el ulterior diagnóstico de cáncer. Material y métodos. Estudio retrospectivo observacional de pacientes incluidos en el registro CardioCHUVI-AF75, que incluyó todos los pacientes ≥75 años del área sanitaria de Vigo con diagnóstico confirmado de FA entre el 1 de enero de 2014 y el 31 de diciembre de 2017. Resultados. Se estudian un total de 8.754 pacientes; 61,7% eran mujeres. La media de edad fue de 82,7 ± 4,5 años. Se prescribieron antagonistas de la vitamina K en 6.091 pacientes (69,6%) y anticoagulantes directos en 2.662 (30,4%). Durante 3,0 ± 1,8 años de seguimiento,2.171 pacientes sufrieron un evento hemorrágico y, en total, se diagnosticó cáncer en 479 pacientes. Entre los pacientes con hemorragia, 198 de 2.171 (9,1%) se diagnosticaron de cáncer. Entre los pacientes con nuevo diagnóstico de cáncer, 198 (41,3%) se diagnosticaron después de cualquier evento hemorrágico, y 78 (16,3%) después de una hemorragia grave. El cáncer gastrointestinal fue el más frecuente (33,8%), seguido del genitourinario (29,0%) y broncopulmonar (7,7%). Conclusiones. Entre los pacientes con fibrilación auricular tratados con anticoagulación oral crónica, aproximadamente 1 de cada 10 que sufren una hemorragia de cualquier gravedad, se diagnostican de cáncer subyacente como potencial precursor del evento hemorrágico. La mayoría de los cánceres diagnosticados en este estudio fue gastrointestinal o genitourinario. Palabras clave. Anticoagulación oral, hemorragia, cáncer, fibrilación auricular, ancianos, edad avanzada. 6 RESUMO Introdución e obxectivos. Polo seu potencial hemorráxico, a terapia anticoagulante pode sacar á luz cánceres subxacente non diagnosticado. Isto é especialmente relevante en pacientes con fibrilación auricular (FA) que precisan tratamento crónico con terapia anticoagulante oral. O obxectivo deste estudo é analizar a relación entre os eventos hemorráxicos en pacientes anticoagulados por fibrilación auricular y o posterior diagnóstico de cáncer. Material e métodos. Estudo retrospectivo observacional de pacientes incluídos no rexistro CardioCHUVI-AF75, o cal incluíu todos os pacientes ≥75 anos da área sanitaria de Vigo con diagnóstico confirmado de FA entre o 1 de xaneiro de 2014 e o 31 de decembro de 2017. Resultados. Estudiáronse un total de 8.754 pacientes; 61,7% eran mulleres. A media de idade foi de 82,7 ± 4,5 anos. Prescribíronse antagonistas de vitamina K en 6.091 pacientes (69,6%) e anticoagulantes directos en 2.662 (30,4%). Ao longo de 3,0 ± 1,8 anos de seguimento, 2.171 pacientes padeceron un evento hemorráxico e, en total, diagnosticouse cáncer en 479 pacientes. Entre os pacientes con hemorraxia, 198 de 2.171 (9,1%) diagnosticáronse de cáncer. Entre os pacientes con novo diagnóstico de cáncer, 198 diagnosticáronse despois de calquera evento hemorráxico, e 78 (16,3%) despois dunha hemorraxia grave. O cáncer gastrointestinal foi o máis frecuente (33,8%), seguido do xenitourinario (29,0%) e o broncopulmonar (7,7%). Conclusións. Entre os pacientes con fibrilación auricular tratados con anticoagulación oral crónica, aproximadamente 1 de cada 10 que sofren una hemorraxia de calquera gravidade, diagnostícanse de cáncer subxacente como potencial precursor do evento hemorráxico. A maioría dos cánceres diagnosticados neste estudo foron gastrointestinal ou xenitourinario. Palabras chave. Anticoagulación oral, hemorraxia, cáncer, fibrilación auricular, anciáns, idade avanzada. 7 ABSTRACT Introduction and aims. Owing to its haemorrhagic potential, antithrombotic therapy can expose underlying undiagnosed cancers. This is particularly relevant when it comes to patients with atrial fibrillation who require a chronic treatment based on oral anticoagulant. The aim of the present study is to analyse the relationship between the bleeding events experienced by anticoagulant patients with atrial fibrillation and the subsequent diagnosis of cancer. Materials and methods. Retrospective observational study in patients belonging to the CardioCHUVI-AF_75 Register, which comprises all patients ≥75 years old from Vigo’s Healthcare Area with a confirmed diagnosis of AF between 1st January 2014 and 31st December 2017. Outcomes. An amount of 8754 patients were studied, among which 61,7% were women. The average age was 82,7 ± 4,5 years. Vitamin K antagonist drugs were prescribed to 6091 patients (69,6%) and direct anticoagulants to 2.663 (30,4%). In a 3,0 ± 1,8 year follow-up time, 2.171 patients suffered from a bleeding event. Furthermore, an amount of 479 patients were diagnosed with cancer. Among patients with bleeding, 198 out of 2.171 (9,1%) were diagnosed with cancer. Among patients with a new diagnosis of cancer, 198 (41,3%) cases were diagnosed after a bleeding event, and 78 (16,3%) after a major bleeding. Gastrointestinal cancer had the greatest number of occurrences, (33,8%), followed by genitourinary cancer (29,0%) and bronchopulmonary cancer (7,7%). Conclusions. Among patients with atrial fibrillation who were treated with chronic oral anticoagulation, approximately 1 out of 10 who experience a bleeding of any severity are diagnosed with underlying cancer as a potential precursor to the bleeding event. Most of the cancers diagnosed in this study were gastrointestinal or genitourinary. Keywords. Advanced age, atrial fibrillation, bleeding, cancer, elders, oral anticoagulation. 8 1. INTRODUCCIÓN 1.1. CONCEPTO Y DEFINICIÓN La fibrilación auricular (FA) es una taquiarritmia supraventricular en la cual la aurícula se activa de manera no coordinada sin contracción efectiva (1). Sus características en el electrocardiograma (ECG) son: intervalo R-R irregular, ausencia de onda P y actividad auricular irregular (2). Es una de las causas más importantes de accidentes cerebrovascular (ACV), insuficiencia cardíaca (IC), muerte súbita y mortalidad cardiovascular en todo el mundo (3). 1.2. EPIDEMIOLOGÍA La FA es la arritmia más frecuente con repercusión clínica, siendo también la arritmia que mayor número de consultas a servicios de urgencias e ingresos hospitalarios genera (4). Afecta a un 1-2% de la población general y está previsto que se incremente la prevalencia en los próximos años, estimándose que por lo menos se doblará en los próximos 50 años (5), debido a esta aumenta considerablemente con la edad (del 0,5% a los 40-50 años hasta un 5-15% a los 80). Se ha estimado, a través de un estudio poblacional realizado por la Sociedad Española de Cardiología, que un 4,4% de la población española > 40 años presenta FA, suponiendo que más de 1 millón de personas en España padece FA en sus distintas formas clínicas (6,7). La incidencia y la prevalencia de la FA ajustada por edad son más bajas en las mujeres tanto en países desarrollados como en vías de desarrollo, mientras que el riesgo de muerte en las mujeres es similar o mayor que el de los varones (8). Las mujeres se presentan más sintomáticas que los varones, siendo típicamente más mayores y asociando más comorbilidades (9). Edad Varones Mujeres 40-46 años 0,5 0,2 50-59 años 0,9 1,1 60-69 años 5,3 4,0 70-79 años 11,9 9,3 >80 años 17,0 18,1 Total 4,4 4,5 Tabla 1. Prevalencia de la FA en la población española. Fuente (1,7) En un porcentaje significativo de los casos, se asocia con patología cardíaca orgánica, no obstante, cada vez más se relaciona con la combinación de factores de riesgo cardiovasculares muy ligados al estilo de vida en ausencia de cardiopatía establecida (10). 15 Patrón de FA Definición Terminación espontánea FA diagnosticada por primera vez No ha sido diagnosticada antes, independientemente de la duración o la presencia y gravedad de los síntomas FA paroxística Autolimitada. Algunos episodios pueden durar hasta 7 días. Los episodios que se revierten en <7 días se consideran paroxísticos Sí, en la mayoría de los casos <48 horas FA persistente Continua, de duración ≥7 días, incluidos los episodios terminados después de ≥7 días No FA persistente de larga duración Continua de duración ≥1 año tras adoptar estrategia de control de ritmo No FA permanente Tanto el paciente como el médico asumen la FA. No se adoptan intervenciones de control de ritmo. Tabla 4. Patrones de la FA. 1.7.2. Tipos clínicos de FA El riesgo de padecer FA aumenta en presencia de una serie de estados fisiológicos y patológicos (figura 1). Aun siendo el patrón de FA similar, los mecanismos que la desencadenan varían sustancialmente dependiendo de la etiología de esta. La estratificación de los pacientes según las causas subyacentes puede ser útil en la práctica clínica. 1.8. TRATAMIENTO 1.8.1. Control de la frecuencia cardíaca El control de la frecuencia cardíaca (FC) es una parte importante del tratamiento de los pacientes con FA, y a menudo es suficiente para conseguir controlar los síntomas de la patología. En el contexto de un episodio agudo de FA de nueva aparición suele ser necesario el control de la frecuencia. En este caso los fármacos de elección serán los betabloqueantes y los calcio antagonistas no dihidropiridínicos (verapamilo o diltiazem), dada su rápida acción y su eficacia. Para el control de la FC a largo plazo los betabloqueantes en monoterapia son los fármacos de primera elección. Tanto el verapamilo como el diltiazem proporcionan un control razonable de la FC, pero se deben evitar en pacientes con IC con fracción de eyección reducida debido a su efecto ionotrópico negativo. En caso de no obtener un control con los grupos farmacológicos anteriores, se puede valorar agregar digoxina o amiodarona, esta última como último recurso para pacientes con 16 inestabilidad hemodinámica o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) muy reducida. La elección de los fármacos debe de realizarse de manera individualizada, comenzando el tratamiento a dosis bajas, subiéndolas gradualmente para lograr el alivio sintomático. Se debe considerar una frecuencia cardíaca en reposo <110 lpm como objetivo inicial del control de la FC (3). 1.8.2. Control del ritmo cardíaco El objetivo del tratamiento para el control del ritmo cardíaco es revertir la FA a ritmo sinusal. No se ha demostrado que esta estrategia mejore los resultados en pacientes con FA, por lo que este tratamiento solamente está indicado para mejorar los síntomas de los pacientes que siguen sintomáticos tras el control de la frecuencia cardíaca. Existen dos estrategias de control del ritmo cardíaco (3): - Cardioversión farmacológica (CVF): distinguimos dos situaciones. o Pacientes sin cardiopatía estructural o historia de cardiopatía isquémica: flecainida, propaferona (antiarrítmicos clase Ic) o vernakalant. o Pacientes con IC o cardiopatía isquémica: amiodarona. - Cardioversión eléctrica directa sincronizada (CVE): es el método de elección en pacientes con deterioro hemodinámico y FA de nueva aparición. Revierte rápida y eficazmente la FA a ritmo sinusal y se asocia a hospitalizaciones más cortas que mediante CVF. Es necesaria la previa sedación de los pacientes mediante midazolam o Propofol. Los pacientes que son sometidos a cardioversión tienen un riesgo aumentado de ACV si no están anticoagulados. Es importante saber el tiempo que ha durado el episodio de FA: - En pacientes en los que se ha mantenido > 48 horas hay dos maneras de actuar: o Comenzar la anticoagulación 3 semanas y a continuación realizar la cardioversión. o Someterse a un ecocardiograma transesofágico (ETE), ya que puede excluir la mayoría de los trombos en la aurícula izquierda y permitir la cardioversión inmediata. - En pacientes en los que el episodio ha durado < 48 horas se puede proceder a la cardioversión inmediata. En ambos casos, tras la cardioversión se debe mantener la anticoagulación oral (ACO) 4 semanas (en los casos que no se requiera anticoagulación crónica, ver punto 1.8.4). 17 1.8.3. Profilaxis reincidencia Se emplea en pacientes con múltiples episodios de FA, especialmente si son muy sintomáticos. 1.8.3.1. Fármacos antiarrítmicos El objetivo del tratamiento con fármacos antiarrítmicos a largo plazo es mejorar la sintomatología de la FA. El tratamiento con estos fármacos puede duplicar el mantenimiento del ritmo sinusal comparado con la ausencia de tratamiento (23). Es preciso evaluar la elección del fármaco antiarrítmico teniendo en cuenta las comorbilidades, el RCV, los efectos secundarios de los fármacos, las preferencias del paciente y la carga sintomática. Se recomienda la administración de droneradona, flecainida, propaferona o sotalol en pacientes con función ventricular izquierda normal y sin datos de hipertrofia de ventrículo izquierdo. En pacientes con IC se recomienda el uso de amiodarona, esta es más eficaz que otros antiarrítmicos para la prevención de la recurrencia, pero asocia más efectos adversos, por esta razón no es de primera elección (3). 1.8.3.2. Ablación de las venas pulmonares con cateterismo Es recomendable la ablación con catéter de la FA paroxística sintomática para mejorar la sintomatología en pacientes con recurrencias sintomáticas en tratamiento antiarrítmico. El fin del procedimiento es conseguir el aislamiento completo de las venas pulmonares seguidamente de la ablación de la pared posterior de la AI. Los pacientes anticoagulados no deben suspender la anticoagulación durante la ablación. La anticoagulación debe mantenerse durante mínimo 8 semanas en todos los pacientes (3). 1.8.3.3. Cirugía Los procedimientos quirúrgicos de la FA se basan en crear cicatrices en el tejido auricular para aislar la conducción aberrante evitando los fenómenos de reentrada. El procedimiento de laberinto (Cox maze) es una técnica clásica que consiste en hacer varias incisiones para crear un laberinto eléctrico a través del cual el impulso llega al nodo auriculoventricular previniendo la arritmia. Esta técnica y otras similares se realizan sobre todo en pacientes en los que la FA coexiste con otra cardiopatía que precise cirugía. Actualmente se cuenta con tecnología que facilita el procedimiento, resultando más reproducible y viable mediante minitoracotomía (3). 18 1.8.4. Prevención de accidentes cerebrovasculares Para reducir el riesgo embólico inherente a la FA el tratamiento de elección es la ACO. El tratamiento con ACO puede prevenir en gran medida los ACV isquémicos en los pacientes con FA y prolongar su supervivencia (24). 1.8.4.1. Predicción del riesgo de ACV La Sociedad Europea de Cardiología recomienda la estratificación del riesgo de ACV de los pacientes con FA mediante la escala CHA2DS2-VASc. Esta escala ha simplificado la decisión de indicación de ACO en estos pacientes. FACTOR DE RIESGO Puntos C “Cardiopatía” Signos/síntomas de IC o evidencia de disfunción sistólica de ventrículo izquierdo (FEVI reducida) +1 H Hipertensión arterial Presión arterial en reposo >140/90 mmHg >2 ocasiones o tratamiento antihipertensivo +1 A2 “Age” Edad ≥ 75 años +2 D Diabetes mellitus Glucosa en ayunas ≥126 mg/dl o tratamiento hipoglucemiante oral/insulina +1 S2 “Stroke” ACV, AIT o tromboembolia previos +2 V “Vasculopatía” Infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica o placa aórtica previos +1 A “Age” Edad entre 65 y 74 años +1 Sc Sexo femenino +1 Tabla 5. Escala CHA2DS2-VASc. Modificada de (3). Hay amplia evidencia de que los pacientes varones con una puntuación ≥ 2 y mujeres con ≥ 3 se benefician de un tratamiento con ACO. Hoy en día se dispone de cierta evidencia para recomendar también su uso en pacientes varones con ≥ 1 punto y mujeres con ≥ 2 puntos, por lo que se debe considerar y buscar un equilibrio entre la reducción esperada del riesgo de ACV y el riesgo de hemorragia, así como las preferencias del paciente. No parece que el sexo femenino por sí mismo aumente el riesgo de ACV en ausencia de otros factores. Para pacientes de ambos sexos con FA, sin otros factores de riesgo de ACV, no se recomienda el tratamiento anticoagulante o antiagregante para la prevención. A día de hoy, no se recomienda el tratamiento antiplaquetario en monoterapia para la prevención de ACV en pacientes con FA, con independencia del riesgo de ACV (3). 19 1.8.4.2. Escalas de riesgo de hemorragia Estas escalas de valoración de riesgo de hemorragia ayudan a identificar a los pacientes de mayor riesgo de padecer algún tipo de hemorragia. No obstante, una puntuación alta no debería ser contraindicación de ACO, sino que obliga a la realización de un seguimiento estrecho. Se deben identificar los factores de riesgo y corregir los que sean tratables (3). Entre las escalas más utilizadas se encuentran HAS-BLED, ORBIT (Outcomes Registry for Better Informed Treatmen of Atrial Fibrillation), o ABC (incluye edad, biomarcadores e historia clínica). De acuerdo con un estudio publicado en 2018 que comparaba la utilización de las escalas HAS-BLED, ATRIA y ORBIT en pacientes con FA tratados con fármacos no AVK, la escala HAS-BLED clasificó a menos pacientes con bajo riesgo y logró la mayor utilidad clínica si se aplica un umbral de intervención hemorrágica mayor del 2%, mientras que el beneficio de otros puntajes solo fue evidente en umbrales más altos (25). Escala HAS-BLED Puntos H Hipertensión arterial +1 A Función renal o hepática alteradas (1 punto cada una) 1 o 2 S “Stroke”: ACV 1 B “Bleeding”: Hemorragia 1 L “Lábil INR” 1 E Edad avanzada (>65 años) 1 D “Drugs”: fármacos o alcohol (1 punto cada uno) 1 o 2 Tabla 6. Escala HAS-BLED Un riesgo ≥ 3 en la escala HAS-BLED indica “alto riesgo” de hemorragia y puede requerir una observación más cercana del paciente, monitorización estrecha del INR, etc. (2) 1.8.4.3. Anticoagulación oral permanente El tratamiento anticoagulante reduce el riesgo de ACV (y otros eventos embólicos) en aproximadamente dos tercios, independientemente del riesgo inicial. 1.8.4.3.1. Antagonistas de la vitamina K (AVK) El grupo de fármacos antagonistas de la vitamina K (AVK) comprende fenprocumón, acenocumarol y warfarina. El tratamiento con estos fármacos reduce en 2/3 el riesgo de ACV y en 1/4 la mortalidad en comparación con un grupo control (con AAS o sin tratamiento) (24). Su uso está limitado por su estrecho margen terapéutico, que requiere una monitorización frecuente y ajuste de dosis, además de múltiples interacciones con alimentos y otros fármacos. 20 Actualmente, los AVK son el único tratamiento seguro en pacientes con FA y valvulopatía mitral reumática o prótesis valvular mecánica (3). En España, el AVK más empleado es el acenocumarol. No obstante, la mayor parte de la evidencia disponible acerca de la eficacia y la seguridad de estos fármacos proviene de estudios realizados con warfarina, asumiéndose los resultados para el resto de los fármacos AVK. De acuerdo con el estudio PAULA (estudio transversal cuyo objetivo fue la determinación del grado de control de la anticoagulación durante los 12 meses previos en pacientes con FA no valvular en tratamiento con AVK en atención primaria en España), el control de la anticoagulación fue similar independientemente del tipo de AVK, no observándose diferencias en cuanto a la aparición de episodios tromboembólicos, hemorrágicos o cardiovasculares (26,27). 1.8.4.3.2. Anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K Los nuevos anticoagulantes orales (NACO) son una adecuada alternativa a los AVK en prevención de ACV en pacientes con FA. Cuentan con un efecto predecible sin necesidad de una monitorización regular. Es por esto que el tratamiento con estos fármacos es especialmente útil en pacientes quien, a pesar de un buen cumplimiento, tienden a mostrar fluctuaciones en el INR con el tratamiento con AVK; pacientes con interacciones medicamentosas con AVK; o en quien la monitorización frecuente del INR es difícil por razones logísticas (28). Existen dos tipos en función de su mecanismo de acción: - Inhibición directa de la trombina: dabigatrán. - Inhibición del factor Xa: apixabán, edoxabán y rivaroxabán. 1.8.4.3.3. Comparación entre AVK y NACOs Se han realizado 4 grandes estudios con NACOs: ARISTOTLE para apixabán, ROCKET AF para rivaroxabán, RE-LY para dabigatrán y ENGAGE AF TIMI 48 para edoxaban; en los que han participado más de 72000 pacientes de aproximadamente 40 países. Los pacientes participantes en estos estudios fueron randomizados con una dosis fija de NACOs o una dosis ajustada de warfarina para un INR entre 2,0 y 3,0. 3 dosis de NACOs (20 mg de rivaroxabán, 110 mg dos veces al día de dabitagrán, y 30 mg de edoxabán) demostraron ser no inferiores a la administración de warfarina en prevención de ictus y embolismo sistémico; mientras que 4 dosis de NACOs (5 mg de apixabán dos veces al día, 150 mg dos veces al día de dabigatrán y 60 mg de edoxabán) demostraron ser estadísticamente superiores al tratamiento con warfarina. La incidencia de hemorragia intracraneal, uno de los problemas más preocupantes de la anticoagulación oral, fue marcadamente inferior en el grupo de pacientes a tratamiento con NACOs en los 4 estudios. Asimismo, un metaanálisis realizado por Ruff et al. mostró que el uso de NACOs reducía el riesgo de ictus o embolia sistémica (RR 0,81, IC 95% 0,73-0,91, p < 0,0001), la mortalidad (RR 0,90, IC 95 0,85.0,95%, p=0,0003), y las hemorragias mayores (RR 0,86, IC 95% 0,73-1,00, p=0,06) en comparación con warfarina (29,30). 21 En cuanto al número de hemorragias gastrointestinales fueron similares en los pacientes tratados con apixabán con respecto al grupo control, mientras que se observó un aumento de riesgo de hemorragia gastrointestinal con dabigatrán (aumento de un 50%) y rivaroxabán (3). Estudios publicados muestran una tasa de hemorragia mayor en pacientes con FA a tratamiento con AVK entre un 1,3 y un 7,2% por año; mientras que en pacientes tratados con NACOs la tasa de hemorragias mayores fue similar o ligeramente inferior a las de pacientes con AVK, tanto en ensayos clínicos en fase III como en estudios de pacientes del mundo real. No obstante, a pesar de que todos los nuevos agentes anticoagulantes demostraron una tasa de hemorragia intracraneal significativamente menor que la warfarina, el riesgo hemorrágico global no es despreciable. 1.8.4.4. Complicaciones hemorrágicas tras anticoagulación oral en pacientes con FA Un trabajo publicado en 2019 por Bertomeu-González et al. (31), estudió, mediante un estudio observacional retrospectivo, 2081138 hospitalizaciones de 151 hospitales del Sistema Nacional de Salud Español con el fin de determinar el tipo de hemorragias y la mortalidad de los pacientes anticoagulados por FA no valvular. Analizaron un total de 5783 hospitalizaciones en las que las hemorragias más frecuentes fueron de origen digestivo (43,6%), seguido de cerebral (30,6%). De las hemorragias digestivas, tan solo un 27% fueron altas. La mortalidad hospitalaria fue del 15,2%, contra 10,8% de mortalidad entre los pacientes con hemorragias sin FA. Figura 3. Localización de las hemorragias en este estudio. Fuente (31). Digestiva 44% Cerebral 31% Genitourinaria 14% Tracto respiratorio 4% ORL 4% Inespecífico 3% 22 Un estudio de características similares fue realizado en una cohorte de pacientes daneses por Lamberts et al. (32) en 54231 pacientes a tratamiento con diferentes ACOs (7963 apixabán, 6715 rivaroxaban, 15413 dabigatran y 24230 warfarina). De entre ellos, 2418 pacientes (4,5%) experimentaron una hemorragia mayor durante el periodo de seguimiento. Los pacientes a tratamiento con rivaroxabán, dabigatrán y warfarina tuvieron más riesgo de padecer una hemorragia que los que fueron tratados con apixaban. Los lugares más comunes de hemorragia fueron el tracto gastrointestinal, renal e intracraneal. Figura 4. Distribución y tipo de hemorragias graves. Fuente (32). 1.9. RELACIÓN CON EL CÁNCER Evidencia reciente sugiere una asociación entre el cáncer y la FA, aunque la magnitud exacta y los mecanismos subyacentes aún no están claros. De acuerdo al informe Las cifras del Cáncer en España (33), editado anualmente por la Sociedad Española de Oncología médica, el cáncer es una de las causas principales de morbimortalidad a nivel mundial. En el año 2018 se registraron a nivel mundial 18,1 nuevos casos de cáncer, y las estimaciones indican que el número de nuevos casos podrá incrementarse hasta 29,5 millones en 2040. Según la última información del Instituto Nacional de Estadística correspondiente a los datos del año 2018, los tumores constituyen la segunda causa de muerte en España (26,4% de los fallecimientos), por detrás de las enfermedades cardiovasculares. Los tumores son la primera causa de muerte entre los varones en España (297,8 fallecidos por cada 100000), y la segunda causa en mujeres (186,7). Gastrointestinal 41% Renal/urinario 19% Intracraneal 17% Respiratorio 11% Anemia 10% Pericárdico 1% Ocular 1% 23 Es por esto por lo que es muy relevante a nivel de salud pública la relación entre el cáncer y la FA. Estos últimos años se han realizado diferentes estudios que apuntan a que el diagnóstico de FA está asociado a un riesgo aumentado de incidencia de cáncer: Un estudio realizado en una cohorte danesa de pacientes comparó la incidencia de cáncer entre pacientes diagnosticados de FA con la esperada en la población danesa, observando un riesgo relativo de 1,31. El riesgo relativo aumentó para todos los tipos de cáncer, pero en especial para los cánceres de pulmón, riñón y colon; y fue especialmente alto en el periodo inmediato tras el diagnóstico de FA. Después de los tres primeros meses de seguimiento, el riesgo total de cáncer y de cánceres sitio-específicos fue solo modestamente (aunque persistentemente) superior. La rápida caída del riesgo relativo tras los tres primeros meses del diagnóstico de FA sugiere que los cánceres seguramente ya estarían presentes en el momento del diagnóstico de la FA, y no ser consecuencia de esta (34). Resultados similares fueron recogidos en otro estudio de cohorte danesa, donde establecen que el diagnóstico de FA está asociado con un aumento de incidencia de diagnóstico de cáncer tanto en hombres como en mujeres, siendo este particularmente elevado en los primeros 90 días tras el diagnóstico. El riesgo de cáncer colorrectal y de pulmón fue el más elevado en los primeros 90 días tras el diagnóstico de FA. Múltiples razones pueden tener que ver con la relación temporal entre el diagnóstico de FA y el diagnóstico de cáncer (35): Figura 5. Posibles componentes subyacentes a la asociación entre FA y cáncer. Fuente (36). 24 - Para empezar, la evaluación diagnóstica de los síntomas de FA puede llevar al diagnóstico de un cáncer oculto (sesgo de vigilancia). Tanto la FA como el cáncer pueden llevar a múltiples complicaciones que pueden modificar aún más la exposición a la atención médica, los factores de riesgo originales, la inflamación sistémica y los mecanismos neurohumorales (36). - Algunos estudios asocian algunos tratamientos usados en FA, como amiodarona o digoxina, con un riesgo aumentado de cáncer. - El cáncer y la FA pueden tener mecanismos etiológicos comunes. Se han identificado diversos factores de riesgo de FA (ver punto 1.3), muchos de ellos también factores de riesgo para varios tipos de cánceres, como la edad, el tabaco, el consumo de alcohol y la obesidad. La inflamación crónica es un factor importante en el inicio y mantenimiento de la FA, produciendo cambios eléctricos y estructurales en el remodelado auricular. De la misma manera, la inflamación crónica promueve la carcinogénesis y la progresión tumoral. Varios factores de riesgo comunes como el alcohol o la obesidad pueden producir tanto FA como cáncer debido a sus mecanismos proinflamatorios. - También se ha descrito la aparición de FA en pacientes con un diagnóstico de cáncer. La inflamación relacionada con la patología neoplásica, los tratamientos oncológicos entre otros factores relacionados con el cáncer pueden afectar el remodelado auricular, aumentando la susceptibilidad de los pacientes con cáncer a desarrollar una FA (37). - La FA silente es común, y los síntomas de cáncer pueden llevar a pruebas diagnósticas que detecten tanto la FA como el cáncer. - Se ha observado que la terapia antitrombótica que se usa para el tratamiento de la FA puede aumentar el riesgo de hemorragia, por el cual se llegue al diagnóstico de cáncer. La hemorragia gastrointestinal relacionado con ACO ha demostrado desenmascarar cáncer oculto durante el primer año de tratamiento. La ACO podría ser considerada como una “prueba de estrés hemorrágico”, que podría revelar la presencia de un cáncer oculto y mejorar las posibilidades de diagnóstico precoz. De hecho, en un estudio publicado por Clemens et al. sugirió que la hemorragia tras la toma de ACO puede hacer que el cáncer se manifieste antes, en estadios más precoces, siendo aún asintomático, conllevando un mejor pronóstico (38). El tratamiento antitrombótico también puede causar hematuria, no obstante solo un pequeño porcentaje de pacientes con hematuria macroscópica son diagnosticados de cáncer de próstata (39). En los pacientes con FA que reciben ACO, la hemorragia no es una complicación infrecuente. En este sentido, nos planteamos una pregunta: ¿debería un evento hemorrágico en un paciente con FA tratado con ACO provocar una búsqueda activa de cáncer oculto? 31 Población Pacientes, n Nuevos diagnósticos de cáncer Hazard Ratio (95% CI) P Valor n % No hemorragia 6582 281 4,3 Ref Ref Cualquier hemorragia 2171 198 9,1 3,72 (1,05-4,55) <0,001 Hemorragia no mayor 1548 120 7,8 2,91 (2,31-3,67) <0,001 Hemorragia mayor 623 78 12,5 6,16 (4,65-8,16) <0,01 Tabla 6 y 7. Características de la población a estudio Durante un seguimiento de 3,0 ± 1,8 años, se identificaron episodios de hemorragia en 2171 pacientes (623 (28,7%) fueron hemorragias mayores), y nuevos diagnósticos de cáncer en 479 pacientes. Las hemorragias más frecuentes fueron las gastrointestinales y genitourinarias (21,1% y 19,8%, respectivamente). Figura 6. Localización de los episodios de las hemorragias por sistemas. De los pacientes con hemorragias, 198 de 2171 (9,1%) fueron diagnosticados de un nuevo cáncer. Para aquellos con hemorragias mayores, 78 de 623 (12,5%) presentaron un nuevo diagnóstico de cáncer después de un evento hemorrágico. 32 Pacientes con sagrado, n Pacientes con cáncer, n (%) Sistema Cualquier hemorragia Hemorragia mayor CIF cáncer (por 100 pacientes/año) Total de pacientes En pacientes con hemorragia En pacientes con hemorragia mayor Cualquiera 2171 623 4,7 (4,1-5,4) 479 198* (41,3%) 78* (16,3%) Gastrointestinal 458 197 6,2 (4,5-8,7) 162 42* (25,9%) 28* (17,3%) Genitourinario 429 79 6,0 (4,5-8,0) 139 44* (31,7%) 18* (12,9%) Broncopulmonar 111 21 2,1 (0,9-4,9) 37 5* (13,5%) 1* (2,7%) Otros hemorragias 1173 326 1,1 (0,8-1,7) 141 26* (18,4%) 3* (2,1%) * El número de cánceres específicos se informan en base a la localización del hemorragia. Tabla 8. Número de pacientes con hemorragia o nuevo diagnóstico de cáncer y el porcentaje de nuevos diagnósticos de cáncer en pacientes con hemorragia de acuerdo con el lugar de hemorragia Entre los pacientes diagnosticados de un nuevo cáncer, en 198 de 479 (41,3%) la hemorragia precedió dichos diagnósticos, y en 78 de 479 (16,3%) la hemorragia era grave. El cáncer gastrointestinal fue el más frecuente (n=162, 33,8%) seguido del cáncer genitourinario (n=139, 29%). Figura 7. Localización de los nuevos episodios de cáncer por sistemas 33 La Figura 8 presenta datos sobre la ratio de nuevos cánceres (de acuerdo con la localización) precedidos por una hemorragia en los respectivos órganos. Entre los pacientes con un nuevo diagnóstico de cáncer gastrointestinal, 42 de 162 (25,9%) fueron diagnosticados en aquellos con hemorragia gastrointestinal previa. Entre los pacientes con un nuevo diagnóstico de cáncer genitourinario, 44 de 139 (31,7%) fueron diagnosticados en aquellos con hemorragia genitourinaria previa. Entre aquellos pacientes con un nuevo diagnóstico de cáncer broncopulmonar, 5 de 37 (13,5%) fueron diagnosticados en aquellos con un hemorragia broncopulmonar anterior. De los restantes 141 nuevos diagnósticos de cáncer, 26 fueron diagnosticados en pacientes con otros hemorragias que no fueron ni gastrointestinales, ni genitourinarias ni broncopulmonares. Figura 8. Ratio de nuevos cánceres (por localización) precedidos de hemorragia en los mismos órganos. La incidencia acumulada de cáncer después de un hemorragia es representada gráficamente en la Figura 9. Pacientes con cualquier hemorragia tuvieron un riesgo 3 veces mayor de ser diagnosticados de un nuevo cáncer comparados con aquellos sin ninguna hemorragia (4,7 por 100 pacientes/año versus 1,4 por 100 pacientes/año, HR: 3,72 [95% CI 3,05-4,55]. Figura 9. Incidencia acumulada de cáncer en relación con las hemorragias. 34 En las siguientes figuras se muestran los datos de asociación entre la localización de las hemorragias y el nuevo diagnóstico de cáncer: - La hemorragia gastrointestinal fue asociada a un riesgo 13 veces mayor de diagnóstico de un nuevo cáncer gastrointestinal (HR para cualquier cáncer gastrointestinal 13,44 [IC 95% 9,11-19,85]; para hemorragia gastrointestinal grave 25,08 [IC 95% 15,70-26,20]). Figura 10. Asociación entre el cáncer GI y el hemorragia GI Tabla 9. Efecto de la hemorragia gastrointestinal y no gastrointestinal en el diagnóstico de cáncer gastrointestinal y no gastrointestinal Evento Nuevo cáncer GI Nuevo cáncer no GI n/N % HR (95% IC) P- valor n % HR (95% IC) P-valor Hemorragia GI Sin hemorragia GI 120/8295 1,4 ref ref 197/8295 3,6 ref ref Cualquier hemorragia GI 42/458 9,2 13,44 (9,11-19,85) <0,001 20/458 4,4 1,85 (1,06- 3,24) 0,032 Hemorragia GI mayor 28/197 14,2 25,08 (15,70-40,07) <0,001 11/197 5,6 2,79 (1,24- 6,26) 0,013 Hemorragia GI no mayor 14/261 5,4 7,56 (4,28-13,35) <0,001 9/261 1,40 1,40 (0,66- 2,99) 0,377 Hemorragia no GI Sin hemorragia no GI 138/7040 2,0 ref ref 205/7040 2,9 ref ref Cualquier hemorragia GI 24/1713 1,4 1,22 (0,78-1,91) 0,391 112/1713 6,5 3,64 (2,83- 4,67) <0,001 Hemorragia no GI mayor 8/426 1,9 2,21 (1,08-4,53) 0,031 31/426 7,3 5,25 (3,49- 7,90) <0,001 Hemorragia no GI no mayor 16/1287 1,2 0,95 (0,56-1,62) 0,855 81/1287 6,3 3,20 (2,42- 4,23) <0,001 35 - La hemorragia genitourinaria fue asociada con un riesgo 18 veces mayor de nuevo diagnóstico de cáncer genitourinario (HR para cualquier hemorragia genitourinaria 18,11 [IC 95% 12,52-26,20]; para hemorragia grave genitourinaria HR = 44,38 [IC 95% 26,53-74,24]). Figura 11. Asociación entre el cáncer GU y el hemorragia GU Tabla 10. Efecto de la hemorragia genitourinaria y no genitourinaria en el diagnóstico de cáncer genitourinario y no genitourinario Evento Nuevo cáncer GU Nuevo cáncer no GU n/N % HR (95% IC) P- valor n % HR (95% IC) P- valor Hemorragia GU Sin hemorragia GU 95/8324 1,1 ref ref 321/8324 3,9 ref ref Cualquier hemorragia GU 44/429 10,3 18,11 (12,52- 26,20) <0,001 20/458 4,4 1,85 (1,06-3,24) <0,001 Hemorragia GU mayor 28/197 14,2 44,38 (26,53- 74,24) <0,001 4/79 5,1 6,88 (3,76-12,58) <0,001 Hemorragia GU no mayor 14/261 5,4 14,01 (8,94-21,97) <0,001 15/350 4,3 2,51 (1,66-3,80) <0,001 Hemorragia no GU Sin hemorragia no GU 110/7011 1,6 ref ref 234/7011 3,3 ref ref Cualquier hemorragia GU 29/1742 1,7 1,72 (1,10-2,68) 0,017 106/1742 6,1 2,93 (2,27-3,78) <0,001 Hemorragia no GU mayor 11/544 2,0 2,72 (1,37-5,41) 0,004 45/544 8,3 4,88 (3,37-7,06) <0,001 Hemorragia no GU no mayor 18/1198 1,5 1,37 (0,81-1,33) 0,241 61/1198 5,1 2,25 (1,67-3,04) <0,001 36 - La hemorragia broncopulmonar fue asociada a un riesgo 15 veces mayor de diagnóstico de un nuevo cáncer broncopulmonar (HR para cualquier hemorragia broncopulmonar 15,78 [IC 95% 6,03-41,28]; 23,85 para hemorragia mayor broncopulmonar [IC 95% 3,23-175,52]). Figura 12. Asociación entre hemorragia y cáncer broncopulmonares Tabla 11. Efecto de la hemorragia broncopulmonar y no broncopulmonar en el diagnóstico de cáncer broncopulmonar y no broncopulmonar Evento Nuevo cáncer BP Nuevo cáncer no BP n/N % HR (95% IC) P- valor n % HR (95% IC) P- valor Hemorragia BP Sin hemorragia BP 32/8643 0,4 ref ref 436/8643 5,0 ref ref Cualquier hemorragia BP 5/111 4,5 15,78 (6,03-41,28) <0,001 6/111 5,4 1,45 (0,656-3,24) 0,370 Hemorragia BP mayor 1/21 4,8 23,83 (3,23- 175,52) 0,002 2/21 9,5 3,90 (0,97-15,68) 0,055 Hemorragia BP no mayor 4/90 4,4 14,15 (4,91-40,77) <0,001 4/90 4,4 1,10 (0,41-2,95) 0,850 Hemorragia no BP Sin hemorragia no BP 30/6692 0,4 ref ref 262/6692 3,3 ref ref Cualquier hemorragia BP 7/2061 0,3 0,87 (0,33-2,28) 0,763 180/2061 8,7 3,95 (3,21-4,87) <0,001 Hemorragia no BP mayor 2/602 0,3 1,06 (0,40-2,83) 0,912 74/692 12,3 6,72 (5,04-8,95) <0,001 Hemorragia no BP no mayor 5/1459 0,1 0,86 (0,32-2,31) 0,780 106/1459 7,3 3,00 (2,35-3,84) <0,001 37 - Para aquellas hemorragias que no fueron ni gastrointestinales, ni genitourinarios ni broncopulmonares (en las imágenes “otra hemorragia”), el Hazard ratio para cánceres que no fueron ni gastrointestinales, ni genitourinarios ni broncopulmonares (en las figuras “otro cáncer”) fue 2,31 (IC 95% 1,47-3,64), sin una asociación significativa con hemorragia mayor (HR 1,48; IC 95% 0,47-4,68). Figura 13. Asociación entre otros lugares de hemorragia y otros cánceres. Tabla 12. Efecto de hemorragia gastrointestinal/genitourinaria/broncopulmonar y otros lugares de hemorragia en la aparición de nuevos cánceres gastrointestinales/genitourinarios y broncopulmonares y de otros lugares. Evento Nuevo otro cáncer Nuevo cáncer GI/GU/BP n/N % HR (95% IC) P- valor n % HR (95% IC) P-valor Otra hemorragia Sin otra hemorragia 115/7580 1,5 ref ref 302/7580 4,0 ref ref Cualquier otra hemorragia 26/1173 2,2 2,31 (1,47-3,64) <0,001 36/1173 3,1 1,14 (0,80-1,65) 0,466 Otra hemorragia mayor 3/327 0,9 1,48 (0,47-4,68) 0,505 11/327 3,4 1,58 (0,81-3,09) 0,175 Otra hemorragia no mayor 23/847 2,7 2,35 (1,45.3,80) <0,001 25/847 3,0 1,02 (0,67-1,54) 0,936 Hemorragia GI/GU/BP Sin hemorragia GI/GU/BP 120/7756 1,5 ref ref 223/7756 2,9 ref ref Cualquier hemorragia GI/GU/BP 21/997 2,1 1,80 (1,04-3-11) 0,036 115/997 11,5 7,28 (5,70-9,29) <0,001 Hemorragia GI/GU/BP mayor 7/296 2,4 1,19 (0,29-4,84) 0,804 57/296 19,3 16,15 (11,78-22,15) <0,001 Hemorragia GI/GU/BP no mayor 14/701 2,0 1,92 (1,07-3,46) 0,029 58/701 8,3 4,75 (3,49-6,47) <0,001 38 La figura 14 muestra el momento en el que se diagnostica un nuevo cáncer en pacientes con hemorragia previa. De los nuevos cánceres diagnosticados tras hemorragia, 36 de 198 (18,2%) fueron diagnosticados en el primer mes tras la hemorragia (29,5% tras una hemorragia mayor) y 71 (35,9%) en los 6 meses posteriores a la hemorragia (61,5% tras una hemorragia mayor). Figura 14. 39 5. DISCUSIÓN En este estudio, hemos caracterizado la relación que coexiste entre las hemorragias experimentadas en pacientes ancianos anticoagulados con FA y analizamos la influencia de la severidad y la localización de las hemorragias con el posterior diagnóstico de cáncer. Así, hemos advertido que las hemorragias gastrointestinales, genitourinarias y broncopulmonares brindan la oportunidad de identificar a un grupo de pacientes con un riesgo particularmente alto de un nuevo diagnóstico de cáncer. Se estudiaron un total de 8753 pacientes con FA, de los cuales 2171 sufrieron una hemorragia a lo largo del seguimiento. Las localizaciones más frecuentes de hemorragia fueron la gastrointestinal (458 pacientes, 21,1%) y la genitourinaria (429 pacientes, correspondiendo al 19,8% de las hemorragias). Estos datos concuerdan con otros estudios (31,32). Del total de hemorragias, 623 fueron clasificadas como hemorragias graves (el 28,64%). De entre los 2171 pacientes que desarrollaron una hemorragia, 198 se diagnosticaron de cáncer de novo (9,1%). En cuanto a las localizaciones concretas, la hemorragia gastrointestinal se asoció a un riesgo 13 veces mayor de cáncer gastrointestinal mientras que la hemorragia genitourinaria se asoció con un riesgo 18 veces mayor de cáncer genitourinario. Por otra parte, la hemorragia broncopulmonar se asoció a un riesgo 15 veces mayor de cáncer broncopulmonar. En relación con las hemorragias de otras localizaciones, el riesgo de cáncer en otras localizaciones fue mucho menor, concretamente, un 2,31 veces mayor, en comparación con aquellos pacientes sin hemorragia durante el seguimiento. Si se restringe el análisis a las hemorragias graves por localización específica, 1 de cada 7 pacientes con hemorragia grave de localización gastrointestinal se diagnosticó de un nuevo cáncer de la misma localización (es decir, gastrointestinal). Además, 1 de cada 4 pacientes con hemorragia mayor genitourinaria se diagnosticaron de cáncer genitourinario mientras que 1 de cada 21 pacientes con hemorragia mayor broncopulmonar se diagnosticó de cáncer broncopulmonar. Para las hemorragias de otras localizaciones, la asociación con cáncer no gastrointestinal, genitourinario ni broncopulmonar no fue estadísticamente significativa. La potencial ventaja de las hemorragias para desenmascarar cáncer subyacente es conocida desde hace tiempo, pero la mayoría de los informes sobre esta asociación se basan en pequeñas series de casos retrospectivos o análisis de bases de datos diseñadas para otros fines y que no proporcionan medidas fidedignas de la dirección ni fuerza de asociación. Recientemente, un estudio retrospectivo nacional en Dinamarca de pacientes anticoagulados con FA encontró un aumento del riesgo relativo de cáncer colorrectal en pacientes con hemorragia a nivel del tracto digestivo bajo (42). Los autores demostraron un riesgo 15 veces mayor de diagnóstico de un nuevo cáncer colorrectal en pacientes ≥ 75 años con hemorragia digestiva baja (el riesgo a 1 año de cáncer colorrectal fue 8,1%, mientras que en pacientes sin hemorragia fue 0,53%). Los resultados de nuestro estudio son similares pues la hemorragia gastrointestinal se asoció a un riesgo 13 veces mayor de cáncer gastrointestinal. 40 Sin embargo, la originalidad de los hallazgos del presente estudio consiste en confirmar los resultados ya disponible además de extender el conocimiento a otras localizaciones de hemorragia y cáncer, tales como los genitourinarios y broncopulmonares. El significado de la hematuria en pacientes que reciben ACO ha sido estudiado tan solo por varios estudios de baja potencia estadística, realizados en muestras relativamente pequeñas (<100 pacientes) (43). Solo el estudio de Yu HF et al., realizado en 5833 pacientes con FA y hematuria, mostró una prevalencia más alta de cáncer genitourinario en el grupo de pacientes a tratamiento con ACO (65, 1,7%) con respecto al grupo que no los tomaba (13, 0,6%), y una detección temprana de cáncer genitourinario (44). En nuestro estudio, los pacientes con hemorragia genitourinaria tuvieron un riesgo 18 veces mayor de cáncer genitourinario. En cuanto a hemorragias broncopulmonares, se conoce que el 15-25% de los casos de hemoptisis se deben a cáncer de pulmón (45). En el estudio de Hirshberg et al, realizado en 208 pacientes sin antecedentes de cáncer que presentaron hemoptisis, se encontró un incidencia del 19% de cáncer de pulmón (46). Los datos de nuestro estudio mostraron que, de 111 pacientes con hemorragia broncopulmonar, 5 fueron diagnosticados de cáncer broncopulmonar (4,5%). El diseño del presente estudio y las definiciones de hemorragia empleadas en el mismo difieren de los usados en el estudio Hirshberg et al, lo cual explica la diferencia en los riesgos encontrados en ambos estudios. Aunque a mayor gravedad de hemorragia, mayor es la asociación con el cáncer, un hallazgo relevante de nuestro estudio muestra que un 60,6% de los cánceres en pacientes con hemorragia fue diagnosticado tras una hemorragia menor. Hemos encontrado un riesgo 3 veces mayor de nuevo diagnóstico de cáncer tras hemorragias no mayores en la población de nuestro estudio, que es incluso más relevante en pacientes con hemorragia gastrointestinal (riesgo 7 veces mayor), genitourinario (riesgo 14 veces mayor) y broncopulmonar (riesgo 14 veces mayor). Estos hallazgos son consistentes con los encontrados en el estudio realizado por Eikelboom et al, usando datos del estudio COMPASS (47). En una población de pacientes con ateroesclerosis establecida tratados con 100 mg de aspirina con o si 2,5 mg de rivaroxabán, Eikelboom et al encontraron que menos de un tercio de los nuevos diagnósticos de cáncer tras una hemorragia fueron diagnosticados en pacientes con hemorragia mayor previa. Este hallazgo resalta el potencial de las hemorragias menores para desenmascarar nuevos cánceres. En este análisis, caracterizamos la relación temporal entre las hemorragias y los consecuentes diagnósticos de cáncer. La mayoría de los cánceres fueron diagnosticados en los primeros 6 meses tras el respectivo episodio hemorrágico. Esto concuerda con los resultados de un estudio previo, en el que el periodo crítico de detección de un cáncer fue de 6 meses tras la hemorragia (38). Desafortunadamente, muchos cánceres son asintomáticos hasta estadios avanzados de la enfermedad, cuando el tratamiento tiene un reducido efecto en la supervivencia. Paradójicamente, un puede ser interpretado de manera positiva como una oportunidad para diagnosticar antes cánceres ocultos. Un screening rápido proactivo de cáncer tras una hemorragia podría aportar un diagnóstico precoz de cáncer y resultar en un tratamiento temprano, un mejor pronóstico e incluso un aumento de la supervivencia a largo plazo. 47 8. 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