Papel de la inhibición ácida potente frente a la inhibición ácida estándar en la erradicación del Helicobacter Pylori con terapia cuádruple con bismuto: un estudio abierto, prospectivo, transversal y comparativo

1 UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTADE DE MEDICINA E ODONTOLOXÍA TRABALLO FIN DE GRAO DE MEDICINA PAPEL DE LA INHIBICIÓN ÁCIDA POTENTE FRENTE A LA INHIBICIÓN ÁCIDA ESTÁNDAR EN LA ERRADICACIÓN DEL HELICOBACTER PYLORI CON TERAPIA CUÁDRUPLE CON BISMUTO: UN ESTUDIO ABIERTO, PROSPECTIVO, TRANSVERSAL Y COMPARATIVO Autor: Rey Bascuas, María Titor: Domínguez Muñoz, Juan Enrique Cotitor: Macías García, Fernando Departamento: Psiquiatría, Radiología, Salud Pública, Enfermería y Medicina Curso académico: 2019 /2020 2 ÍNDICE DE CONTENIDO: 1. RESUMEN/ ABSTRACT/ RESUMO………………………………….…….. 3 1.1. Resumen………………………………………………………..…………..3 1.2. Abstract ………………………………………….…….……….…………. 3 1.3. Resumo……………………………………………..….…………….……. 4 2. INTRODUCCIÓN………………………………………..…………………… 5 2.1. Prevalencia del H. pylori…………………………………………….……. 5 2.2. Microbiología……………………………………..……………….……… 6 2.3. Relevancia clínica………………………………………………………… 9 2.4. Métodos diagnósticos ……………………………………………………. 15 2.5. Tratamiento……………………………………………….………………. 17 3. HIPÓTESIS………………………………………………..………..……….. 22 4. OBJETIVOS…………………..……………………………………………... 22 5. MATERIALES Y MÉTODOS……………..………………………….……. 23 5.1. Diseño del estudio………………………………………….…….…….…. 23 5.2. Pacientes………………………………………….……….……………….23 5.3. Procedimiento………………………..……………….……………………23 5.4. Control de la erradicación…………………………………………….…... 25 5.5. Variables………………………………………………….………………. 26 5.6. Análisis estadístico……………………………………....…....………….. 26 5.7. Aspectos éticos……………………………………….……………...…… 27 6. RESULTADOS………………………………………………….…………… 26 7. DISCUSIÓN………………………………………………………………….. 27 7.1. Limitaciones y fortalezas del estudio…………………………………….. 31 8. CONCLUSIÓN…………...………………………………………………….. 31 9. BIBLIOGRAFÍA…………..………………………………………………… 32 3 1- RESUMEN/ ABSTRACT/ RESUMO 1.1 Resumen Introducción: El uso de la inhibición ácida potente, es decir, de dosis superiores a la estándar de inhibidores de la bomba de protones (IBPs) y utilización de IBPs de segunda generación ha sido propuesta como una vía de optimización de los tratamientos de erradicación del Helicobacter pylori. Se han reportado unas mayores tasas de erradicación en terapias triples cuando se emplea la inhibición ácida potente frente a la estándar. Sin embargo no existen datos consistentes sobre el uso de esta inhibición ácida potente asociado a terapias cuádruples con bismuto (BQT). Objetivo: El objetivo de este estudio es comparar la eficacia, seguridad y el cumplimiento de la terapia cuádruple con bismuto con esomeprazol 40 mg y de la terapia cuádruple con bismuto estándar con 20 mg de omeprazol. Material y métodos: Se lleva a cabo un estudio abierto, prospectivo, transversal y comparativo que incluye pacientes mayores de 18 años con infección de Helicobacter pylori confirmada que no han recibido tratamiento anterior. Según el criterio del especialista, los pacientes reciben la terapia cuádruple con bismuto con esomeprazol 40 mg dos veces al día o la terapia cuádruple con bismuto estándar con el omeprazol 20 mg dos veces al día ambas pautas durante 10 días. La erradicación de la infección se evalúa mediante el test de aliento con 13C-urea. La eficacia se estimará mediante el análisis por protocolo (PP) y por intención de tratar (ITT). Resultados: El tamaño muestral no pudo ser alcanzado debido a la alerta sanitaria actual, por lo que los resultados se han visto limitados. Hasta la fecha se han incluido 5 pacientes. Conclusión: A falta de resultados, existen importantes indicios que sugieren que la inhibición ácida potente puede ser beneficiosa. Palabras clave: Helicobacter pylori; inhibición ácida potente; erradicación; terapia cuádruple con bismuto (BQT) 1.2 Abstract Background: The use of potent acid inhibition, that is, the use of high-dose of proton pump inhibitors (IBPs) and second generation IBPs has been proposed as a way to optimize Helicobacter pylori eradication treatments. Higher eradication rates have been reported in triple therapies when potent acid inhibition is used compared to the standard acid inhibition. However, there are no consistent data on the use of this potent acid inhibition associated with quadruple bismuth therapies (BQT). Aim: To compare the efficacy, safety and compliance of quadruple bismuth therapy with esomeprazole 40 mg and standard quadruple bismuth therapy with omeprazole 20 mg. Methods: An open, prospective, cross-sectional and comparative study is carried out that included patients over 18 years with confirmed Helicobacter pylori infection who had not 4 received previous treatment. At the discretion of the specialist, patients receive quadruple bismuth therapy with esomeprazole 40 mg twice daily or standard bismuth quadruple therapy with omeprazole 20 mg twice daily for 10 days. The 13C-urea breath test is used to check the eradication of the infection. Efficacy will be estimated by perprotocol (PP) and intention- to- treat (ITT) analyses. Results: The sample size could not be reached due to the current health alert, so the results have been limited. To date, 5 patients have been included. Conclusion: In the absence of results, there are important indications that potent acid inhibition may be beneficial Key words: Helicobacter pylori; potent acid inhibition; bismuth-containing quadruple therapy (BQT) 1.3 Resumo Introdución: O uso da inhibición ácida potente, e dicir, de doses superiores as estándares de inhibidores da bomba de protóns (IBPs) e emprego de IBPs de segunda xeración foi proposto como unha vida de optimización dos tratamentos erradiacadores do Helicobacter pylori. Reportáronse unhas maiores taxas de erradicación en terapias triplas cando se emprega a inhibición ácida potente fronte a estándar. Sen embargo, non existen datos consistentes sobre o uso desta inhibición ácida potente asociado a terapias cuádruplas con bismuto (BQT) Obxectivo: O obxectivo deste estudo é comparar a eficacia, seguridade e cumprimento da terapia cuádrupla con bismuto con esomeprazol 40 mg e da terapia cuádrupla con bismuto estándar con 20 mg de omeprazol. Materiais e métodos: Lévase a cabo un estudo aberto, prospectivo, transversal e comparativo que inclúe pacientes maiores de 18 anos con infección de Helicobacter pylori confirmada que non recibiron tratamento previo. Segundo o criterio do especialista, os pacientes recibiron a terapia cuádrupla con bismuto con esomeprazol 40 mg dúas veces ao día ou a terapia cuádrupla con bismuto estándar con omeprazol 20 mg dúas veces ao día ambas pautas durante 10 días. A erradicación da infección avalíase mediante o test de alento con 13C-urea. A eficacia estimarase mediante o análise por protocolo (PP) e por intención de tratar (ITT). Resultados: O tamaño mostral non puido ser alcanzado pola alerta sanitaria actual, polo que os resultados víronse limitados. Ata a data, incluíronse 5 pacientes. Conclusión: A falta de resultados, existen importantes indicios que suxiren que a inhibición ácida potente pode ser beneficiosa. Palabras clave: Helicobacter pylori; inhibición ácida potente; erradicación; terapia cuádrupla con bismuto (BQT) 5 2- INTRODUCCIÓN En 1982 los australianos Barry J.Marshall y J. Robin Warren llevaron a cabo el primer cultivo de Helicobacter Pylori, constituyendo uno de los principales hitos médicos del momento. El descubrimiento de su patogenicidad, por el que recibieron el premio Nobel de medicina y fisiología en el 2005, cambió la etiopatogenia que hasta ese momento se aceptaba de las úlceras gástricas y del cáncer gástrico, lo que supuso una revolución en el manejo de estas enfermedades. Las úlceras pépticas que hasta aquel momento se trataban quirúrgicamente, pasaron a prevenirse con antibióticos y a considerarse una patología infecciosa, lo cual era impensable hasta ese momento y provocó el escepticismo de gran parte de la comunidad médica. Además la asociación de esta bacteria con el cáncer gástrico permitió mejorar su tratamiento y implicó un significativo avance en la curación de esta patología. 2.1 Prevalencia de la infección por Helicobacter pylori El Helicobacter pylori es una bacteria microaerófila, Gram negativa, espiral y multiflagelada, con una gran diversidad genética que coloniza específicamente el epitelio gástrico. A pesar de que su prevalencia varía en función de la distribución territorial, a nivel global coloniza la mucosa gastrointestinal de aproximadamente la mitad de la población (1). Es la infección crónica más frecuente del mundo, con un 50% de infectados en España (en Galicia llega al 70%), un 70% en Latinoamérica y en algunos países asiáticos y África se han registrado las prevalencias más altas con un 80% de infectados (2,3). Fig.1: Prevalencia global de la infección por Helicobacter pylori. Imagen tomada de (2) 6 A nivel mundial las tasas son muy variables en función de la región: de tan solo un 18.9% en Suiza a un 87.7% en Nigeria. Según varios estudios de prevalencia, en el 2015 hubo aproximadamente 4.400 millones de personas con infección por Helicobacter Pylori en todo el mundo. En muchos países, unas mejores condiciones ambientales han disminuido la incidencia de infección por el Helicobacter pylori, sin embargo la presencia de esta bacteria sigue siendo universal (2). Es la principal causa de gastritis crónica y el principal agente etiológico para el cáncer gástrico (adenocarcinoma gástrico y linfoma primario de células B) y la úlcera péptica. En la mayor parte de los territorios, el mecanismo de transferencia principal es la transmisión oro-fecal intrafamiliar durante la infancia. La prevalencia sigue siendo alta en la mayoría de los países en desarrollo y generalmente está relacionada con el estado socioeconómico y los niveles de higiene. A pesar de esto, en algunos grupos étnicos como el malayo con unas condiciones ambientales parecidas a otras poblaciones, llama la atención una menor prevalencia. Además en África, a pesar de la alta prevalencia de Helicobacter pylori, la incidencia de cáncer gástrico es menor en comparación con otros países como China o Japón y se relacionó posiblemente con un patrón predominante de gastritis no atrófica (2). Por todo esto, se pone de manifiesto la vital importancia del estudio e investigación de este patógeno, ya que supone un problema de alcance mundial. 2.2 Microbiología El género Helicobacter incluye actualmente 26 especies de las cuales en el ser humano se han encontrado: H. pylori , H. heilmannii y H. Felis en la mucosa gástrica, H. cinaedi ( H. westmeadii , H. canadensis ), H. fennelliae , H. canis , H. pullorum y H. rappinien en la mucosa de intestino delgado. Entre estas la más conocida por su importante papel patógeno es el H. pylori (4). El Helicobacter pylori es un patógeno flagelado que coloniza la mucosa gastroduodenal humana, produce inflamación y es responsable de varias patologías debido a diversos factores de colonización y virulencia.(1) Las condiciones ideales en la que esta bacteria crece y se reproduce son unos 37ºC y un pH entre 4 y 6, aunque puede sobrevivir a pH mas bajos. En condiciones in vitro, la bacteria tiene una forma de S con varios flagelos dispuestos en forma polar. Dichos flagelos, están formados por un filamento interno de entorno a 12 nm que está rodeado por una vaina cuya membrana externa continua con la de la propia bacteria. El principal medio donde se encuentra el H. Pylori es el estómago, pero también lo podemos encontrar en el esófago distal o en el duodeno proximal en los que puede causar metaplasia gástrica (4). Ante situaciones desfavorables (cambios de pH/temperatura, antibióticos…) este patógeno cuenta con mecanismos tanto morfológicos como metabólicos que le permiten sobrevivir. Entre los morfológicos, el más importantes es su capacidad de modificar su forma espiral a cocoide. Este proceso solo se puede llevar a cabo en circunstancias levemente desfavorables. Cuando la situación es extrema este proceso no es posible. Se piensa que esta transformación es un proceso activo y biológicamente dirigido que la bacteria pone en marcha como sistema de protección. Para adquirir esta forma cocoide inicialmente se produce una condensación de matriz protoplasmática y un aumento del periplasma normalmente en el lado contrario al complejo basal flagelar. Esto conduce a que la bacteria adquiera una morfología en U o C. Estas ultimas son un estadio intermedio que dará lugar en última instancia a la forma cocoide. Se cree que la morfología en C y 7 U proporciona a la bacteria un estado de latencia que le permite una mayor supervivencia ante factores adversos y que puede tener un papel clave en la reinfección, aunque esto es tema de discusión. Además, las formas cocoides son peor reconocidas por el sistema inmune debido a algunas diferencias en la pared celular de la bacteria. A parte de cambio morfológicos las formas C,U y cocoides también difieren en su metabolismo ya que se ha comprobado que la actividad enzimática se reduce de manera importante llegando incluso a perder la actividad ureasa, aunque los genes que sintetizan esta enzima siguen estando presentes (4). Fig. 2 y 3: A la izquierda, morfología de H. pylori en forma de S con 5-7 flagelos polares a microscopia electrónica. A la derecha en microscopia óptica, H. pylori en forma de S, C y cocoide después de su exposición a antibióticos. Imágenes obtenida de (4). La viabilidad o no de estas formas es un tema de debate. Mientras que hay estudio que señalan que estas formas finalmente degeneran y no tienen potencial de reproducción debido a cambios que sufren en el ADN, ARN y ARNm por la degradación de ácidos nucleicos, otros defienden que algunas formas como la U y la C verdaderamente pueden ser viables. Los datos que apoyan esta última afirmación son el mantenimiento de su estructura celular, de una mínima actividad metabólica y de la respiración celular, así como la expresión de algunas proteínas. La dificultad en despejar esta incógnita reside en el hecho que es imposible definir la viabilidad de cada una de las formas, ya que se piensa que coexisten las formas intermedias y las cocoides en condiciones adversas. De todas estas, se cree que hay formas que en ultima instancia no son viables (probablemente las cocoides) y formas que si lo son (las formas intermedias) pero esto aún no ha podido ser demostrado. Estas posibles morfologías viables podrían desempeñar un papel vital en la recaída de ciertas afecciones como la úlcera gástrica. En cuanto a las condiciones que desencadenan la “reversión” de las formas latentes, aún no se conocen las posibles citocinas especificas o metabolitos que median el proceso por lo que son necesarios mas estudios (4). En cuanto a los factores de colonización, la motilidad flagelar es uno de los más importantes. El flagelo bacteriano es un órgano complejo compuesto por tres partes: el 8 cuerpo basal, el gancho y el filamento (1). Gracias a los flagelos, a su vaina lisa, su forma espiral y su movimiento en forma de sacacorchos, el H. pylori busca la capa de moco que recubre las células gástricas lo que les proporciona resistencia al medio ácido en el que se encuentran (4). Estudios con Helicobacter pylori mutado para ser inmóviles demuestran que sin estos la tasa de infección es mucho menor (1). Otros factores que le permiten la colonización de la mucosa gastroduodenal son su potente actividad ureasa y determinados factores de adherencia. El H. pylori hidroliza la urea secretada por el estómago dando lugar a NH3 y CO2. El amoniaco producido neutraliza el ácido, por lo que aumenta el pH y permite a la bacteria la supervivencia en este medio. Además, la ureasa interactúa con el receptor CD74 de las células del epitelio gástrico facilitando su adhesión (1). Asimismo, algunos factores de adherencia específicos que facilitan la colonización son el tropismo tisular, la mediada por distintas adhesinas y la propia reacción inflamatoria. Por otro lado, el H. pylori cuenta con varios factores de virulencia que junto a los factores de colonización son responsables de la enfermedad que causa en la mucosa gastroduodenal (5). CagA, VacA, OipA y DupA son los factores de virulencia con más evidencia en la patogénesis de la enfermedad (6). Los tres primeros factores de virulencia antes mencionados se cree que actúan en conjunto provocando patologías (7). CagA es una proteína que está codificada en el extremo de la isla de patogenicidad de CagPAI y tiene una alta inmunogenicidad (6). CagPAI es una región del ADN cromosómico de 40 kb que codifica unos 31 genes y se cree que se incorporó a la bacteria por transferencia horizontal. Forma un sistema de secreción de tipo IV (una jeringa molecular formada por CagY y CagL) que administra esta oncoproteína CagA al citosol de las células del epitelio gástrico tras lo que se somete a una fosforilación de tirosina mediada por Src y se activa la fosfatasa SHP-2. Esto finalmente deriva en la desfosforilación de proteínas de la células huésped y cambios en la morfología celular (5,6). Está demostrado que las cepas de H. pylori que expresan CagA tienen una mayor respuesta inflamatoria y un mayor riesgo de cáncer gástrico o úlcera péptica, sin embargo H. pylori con CagA negativo, también pueden producir estas alteraciones por lo que se confirma que cualquier factor que aumente la respuesta inflamatoria es importante en cuanto al resultado clínico (6). Por otro lado existen distintos fenotipos de CagA que también se han intentado correlacionar con una mayor incidencia de cáncer gástrico, diferenciando entre el “CagA asiático oriental” (más patógena) y el “CagA occidental”, pero se ha demostrado altas tasas de cáncer en regiones donde la cepa de caga occidental era la predominante, por lo que no se ha logrado determinar la influencia del fenotipo de forma clara. Además los datos no concordantes entre la infección de H. pylori y la presencia de cáncer gástrico en África y las altas tasas de cáncer en determinadas regiones como Mali, no se pueden explicar solo haciendo esta doble distinción entre los CagA (7). El gen VacA codifica una citotoxina vacuolizante que es secretada por el H. pylori como un polipéptido de 140 kDa. Este gen está presente en todas las cepas y tiene variabilidad alélica. La actividad más conocida de la VacA es la vacuolización de las células epiteliales mediante la alteración de la maduración del endosoma (5). Además de esto, en estudios in vitro se han observado la formación de canales de membrana, la liberación del citocromo c de las mitocondrias y la unión a receptores de membrana de la célula huésped. Todo esto inicia una respuesta inflamatoria y dificulta la actividad de las células T, aunque aun no se han demostrado in vivo (6). En cuanto a su variabilidad alélica del gen VacA, hay 3 zonas importantes: s (señal), i (intermedia) y m (mitad) 9 pudiendo ser varias las combinaciones entre s1, s2, i1, i2, m1 y m2. Por lo tanto existirá una diferencia importante entre las distintas cepas en tanto a su actividad citotóxica y a la capacidad de producir vacuolización: por ejemplo las cepas s1/m1 producen vacuolas mientras que las s2/m2 no las producen. Las cepas s1/m2 que tienen el alelo i1 si producen vacuolización al contrario que las que tienen i2 (5). A pesar de que se dice que en algunas regiones las cepas con s1/m1 tienen una mayor incidencia de enfermedad, los datos no son concluyentes ni existen asociaciones del todo certeras, por lo que lo único que se puede afirmar es que en algunos genotipos de VacA la inflamación es mayor (5,6). Otro de los factores de virulencia es la proteína membrana externa OipA(6). Esta proteína se ha relacionado con altos niveles de IL-8 en la mucosa gástrica por lo que parece tener un importante papel inflamatorio. Además regula varias vías de señalización mediante fosforilación en las que también intervine CagPAI a excepción de las relacionadas con p38. La interacción entre OipA y CagA aun no se ha estudiado en profundidad pero se cree que esta relacionada en la señalización de la betacatenina. Otro papel importante de la OipA es que funciona como una adhesina, interviniendo en la unión a la mucosa gástrica por lo que es clave en la colonización de la bacteria (7). Por último, DupA (gen promotor de la úlcera duodenal) es el primer factor de virulencia que se asoció a la presencia de úlcera duodenal y a la ausencia de cáncer gástrico. Esto se comprobó en varios estudios en los que el gen DupA apareció en mayor frecuencia en los individuos con úlcera y en menor en aquellos con cáncer gástrico independientemente de la región. Por lo tanto, DupA es un importante factor de riesgo en la aparición de la úlcera duodenal. Esta proteína además induce la producción de citoquinas como la IL-8 en el antro y de IL-12 en células mononucleares entre otras, por lo que junto a los demás factores de virulencia antes comentados contribuye a la inflamación del epitelio (7). 2.3 Relevancia clínica El Helicobacter pylori fue clasificado en los 90 como un carcinógeno de clase I por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el cáncer gástrico, el quinto más frecuente a nivel mundial y el tercero con la tasa de mortalidad más alta. Además es el agente causal más importante de la gastritis crónica o atrófica, de la úlcera péptica y del linfoma gástrico (8,9). Estadísticamente, de todos los infectados un 10% desarrollará una úlcera péptica, el 1-3% cáncer gástrico y menos frecuentemente, un 0,1% aproximadamente un linfoma MALT (Figura 4). La presencia de H. pylori en el estómago induce respuestas autoinmunes que se han relacionado con enfermedades extradigestivas, sobre todo de tipo hematológicas, como la púrpura trombocitopénica idiopática, la anemia ferropénica y el déficit de vitamina B12 (10). 16 situaciones que pueden aumentar la presencia de falsos negativos son: una baja densidad bacteriana (inferior a 10000 bacterias), la presencia de úlceras sangrantes, pacientes con gastrectomías parciales, la aclorhidria, la contaminación con formalina en los materiales de extracción de la biopsia y algunos fármacos como pueden ser los antagonistas de H2, los IBPs, el bismuto o algunos antibióticos. Para evitar estos falsos negativos se recomienda extraer varios fragmentos de tejido de distintas localizaciones como el cuerpo y el antro (21,22). En el caso de los IBPs se recomienda su suspensión 2 semanas antes y en el de los antibióticos 4 semanas (22). En cuanto la histología, en términos generales se considera la técnica de referencia, pero de nuevo es necesario tener precaución con medicamentos como los IBPs y antibióticos ya que pueden existir ciertas interferencias que disminuyan la sensibilidad de la prueba. La tinción inmunohistoquímica es considerada la más sensible y específica, sin embargo otras tinciones como la hematoxilina-eosina, la tinción de plata, la Warthine-Starry y sobre todo la Giemsa son también adecuadas para el diagnóstico (21,22). La hibridación fluorescente in situ de péptidos de ácido nucleico (PNA-FISH) es otro método de detección de H. pylori que, aunque menos utilizado debido a la complejidad de su elaboración, dispone de una alta validez diagnóstica. Otra de las ventajas sobre las demás pruebas es que permite la detección de la resistencia al tratamiento con claritomicina y la determinación del germen en muestras ambientales (22). Actualmente, el cultivo solo es utilizado en situaciones de resistencia a antibióticos. De este modo, se puede investigar a cuál de los antimicrobianos es sensible el H. pylori a estudio mediante un antibiograma cuando la resistencia a la claritomicina es mayor a un 20% en el territorio donde se lleva a cabo el estudio, o cuando la segunda línea de tratamiento ha resultado fallida. Debido a la dificultad del proceso en comparación a otros métodos, el cultivo queda generalmente restringido a esta indicación. A pesar de tener una sensibilidad de aproximadamente un 85% y una especificidad sobre el 100% como las pruebas anteriores comentadas, existen factores que pueden disminuir estas tasas de detección. Sangre presente en la muestra debido a úlceras en la mucosa, la cantidad de gérmenes, gastritis grave, el consumo de alcohol, de IBPs, de bloqueadores de H2 o antibióticos son algunos de los factores que más influyen en la prueba. Además de suspender estas medicaciones previamente a la toma de la muestra para el cultivo, de nuevo se recomienda realizar la prueba con varias muestras de distintas localizaciones del estómago ya que la bacteria no se asienta en el estómago de una manera homogénea. Para el crecimiento del H. pylori se utiliza sobre todo agar sangre enriquecido a una temperatura de 37ºC en una atmósfera microaerobia, aunque existe controversia en cuanto a la cantidad de O2 ideal para su crecimiento (21,22). Por otro lado tenemos los métodos no invasivos, que normalmente son los que se usan en la práctica clínica habitual. La prueba más importante dentro de este grupo y la más eficiente a nivel general debido a su fácil aplicación a la población general y a su simplicidad es el test de aliento con urea, con una sensibilidad del 90-95% y una especificidad del 95-100%. Al igual que en las anteriores pruebas, existen fármacos como los IBPs o antibióticos que pueden interferir en la prueba, por lo tanto es aconsejable su suspensión previa 2 semanas antes y 4 semanas antes respectivamente. Este test se realiza mediante la ingestión por parte del paciente de un líquido vía oral compuesto de 200 mL ácido cítrico y de 75 mg de urea marcada con carbono 13. A los 30 minutos, cuando el paciente exhala, se detectará el CO2 marcado si el Helicobacter está presente, debido a su actividad ureasa liberará CO2 a partir de la urea ingerida. Esta prueba puede realizarse también en embarazadas y en niños, a pesar de que en estos últimos se haya notificada 17 una menor sensibilidad y especificidad que en adultos (21,22). Tras 6 semanas se puede comprobar con esta prueba si el tratamiento ha sido eficaz. Otra prueba no invasiva es la detección de antígenos en heces. Tiene una alta sensibilidad y especificidad, 94% y 97% respectivamente. Por esto, y por su fácil realización y su bajo coste, en nuestro medio se usa de forma habitual en la atención primaria. También es útil en población pediátrica ya que los parámetros de precisión se mantienen estables (21,22) . La toma de antibióticos, de IBPs, de N-acetilcisteína o la hemorragia del tracto digestivo alto pueden modificar el resultado de esta prueba. Los dos tipos de detección de antígenos en los que se fundamentan son la inmunocromatografía (ICA) y el inmunoensayo enzimático (EIA). Este último es considerado más preciso que la ICA, y dentro de ella, las pruebas basadas en los anticuerpos monoclonales son mejores que las policlonales (22). Un inconveniente de este test, es que no es adecuado para comprobar la eficacia del tratamiento como el test de aliento, ya que aunque el tratamiento haya sido efectivo, el Helicobacter seguirá presente en las heces del individuo al menos 12 semanas, y si realizamos la prueba nos dará un falso positivo. Por último, la serología, que consiste en detectar los anticuerpos anti- H. pylori IgG, es una prueba utilizada por lo general en estudios epidemiológicos.. Una de las ventajas de la serología es que a diferencia de las anteriores pruebas, el sangrado por úlceras o los fármacos como los IBPs o los antibióticos no interfieren en la prueba. También es útil para determinar los factores de virulencia de la cepa a estudio y para determinar el riesgo de neoplasias. Esto último se puede investigar mediante la detección de anticuerpos y de la relación de pepsinógeno I/ II (21,22). Los marcadores séricos CagA, VacA y GroEL igualmente nos permiten detectar aquellos pacientes infectados de alto riesgo. El principal aspecto negativo de esta prueba es que no puede diferenciar una infección actual de una antigua, por lo que no se podrá usar tampoco para comprobar si un tratamiento ha sido efectivo (21,22). Además los niveles de anticuerpos pueden variar significativamente entre individuos ya que estos se ven modificados por factores genéticos(21). 2.5 Tratamiento Ya en 1997 David Y Graham señalaba la importancia de la erradicación del H. pilory al escribir un artículo en la revista The Lancet titulado “The only good Helicobacter pylori is a dead Helicobacter pylori”(23). Actualmente es indiscutible que este patógeno tiene una gran transcendencia mundial y que el estudio de su erradicación es prioritario debido a su gran relevancia clínica. El tratamiento de cuadros clínicos como la úlcera han tenido una evolución brutal en relación a un mayor conocimiento de su fisiopatología yendo desde los iniciales antisecretores gástricos que se utilizaban de forma crónica en el pasado, hasta la consideración de esta como una enfermedad infecciosa y la utilización de varios antibióticos para tratarla. Desde hace mucho tiempo se han intentado establecer líneas terapéuticas eficaces contra el H. Pylori, pero actualmente, una de las principales dificultades reside en la creciente resistencia a los antibióticos usados en su tratamiento que impiden su desaparición definitiva. Por otro lado, en relación a esta misma resistencia a los antibióticos se halla el incumplimiento del tratamiento por parte del paciente, debido a sus efectos secundarios o a su complejidad. La falta de cumplimiento desencadena, muchas veces, en el fracaso de la terapia. Esto se debe a que, aunque se reduzca en gran medida la carga bacteriana, si no se erradica completamente la infección se volverá a establecer (24). Asimismo, también son importantes las características microbiológicas del germen, ya que aumentan 18 su resistencia en algunas ocasiones, por ejemplo, cuando el H. pylori adquiere forma cocoide. En último lugar, se debe tener en consideración la necesidad de un ambiente con un pH alto para que actúen los antibióticos. Para ello se utilizan los IBPs, y es en este aspecto precisamente en lo que se centra este estudio. Desde que se empezó a tratar la infección por Helicobacter pylori la cantidad de antibióticos necesarios para su eliminación se han incrementado. Hasta hace pocos años, bastaba con una terapia triple para erradicar al H. pylori, compuesta por la combinación de claritomicina, amoxicilina y un inhibidor de la bomba de protones (IBP). Pero debido a la creciente resistencia a la claritomicina a nivel global ha provocado que las tasas de erradicación de esta terapia triple decaigan hasta un 73%-81% (25). Por esto, esta terapia triple ya no es viable en la mayoría de los territorios ya que, solo aquellas que superen un 90% son consideradas efectivas (26). En nuestra área se ha registrado una resistencia a la claritomicina de un 22.4%, Además de la claritomicina, las tasas de resistencia al metronidazol y levofloxacino tampoco son despreciables: en nuestro medio se ha reportado tasas de resistencia de un 27% y de un 38,7% respectivamente (3). Esta alarmante resistencia del H. pylori ha sido ya reconocida por la OMS, y propone como prioritaria la búsqueda de tratamientos efectivos contra este patógeno. El incremento del uso de este tipo de antibióticos en infecciones comunes de la población general se ha relacionado con el aumento de la resistencias a estos antibióticos. Para evitar la prescripción indiscriminada de este tipo de fármacos se propone como método más óptimo las pruebas de sensibilidad tanto para la infección por H. pylori como para infecciones comunes en la población, aunque esto no se realiza en la práctica clínica normal (25). A pesar de la creciente resistencia global a la claritomicina, las tasas de resistencia son dispares: en algunos lugares llega a alcanzar el 50% como en china mientras que en países como Suiza y Taiwán las cifras rondan el 15% (20). En noroeste español, se ha registrado una tasa de resistencia a la claritomicina en un 22,4%. (3) En las áreas en las que la resistencia a la claritomicina es baja, aun es posible erradicar con éxito el H. pylori con una terapia triple (IBPs, claritomicina y amoxicilina), aunque ya son pocos los territorios en los que esto se cumple (20). Si un antibiótico tiene más de 15% de resistencia no se podrá usar en una pauta triple. Por norma general, en los territorios en los que la resistencia a la claritomicina es ya alta (>15%), se recomienda como primera línea tanto la terapia cuádruple concomitante (CQT) como la terapia cuádruple con bismuto (BQT) (27). La primera mencionada consiste en asociar claritomicina 500 mg, amoxicilina 1g, metronidazol 500mg y IBPs dos veces al día (25). En aquellos casos que la resistencia dual a la claritomicina y metronidazol es superior al 15% la terapia cuádruple concomitante deja de ser una opción y se opta por la terapia cuádruple con bismuto que contiene metronidazol 500mg, tetraciclina 500mg, bismuto 120mg y IBPs (20) (Figura 9). En nuestro medio en el que la resistencia a la claritomicina ya es alta (22.4%), la terapia cuádruple con bismuto ha registrado una eficacia del 96.2%, por lo que se considera una buena opción como primera línea de tratamiento (27). Uno de los principales problemas de esta terapia es la gran cantidad de píldoras que debía ingerir el paciente a lo largo del día, lo que aumentaba la complejidad del tratamiento y por extensión la tasa de abandono del mismo o su administración errónea. Para evitar este problema, ha salido al mercado una píldora (Pylera®) que contiene estos 3 antibióticos, que permitió simplificar de gran manera la administración del tratamiento (28). El paciente debe ingerir 3 cápsulas de Pylera 4 veces al día. La duración 19 recomendada de ambas pautas según el consenso de Maasrticht v/Florence son 14 días, a no ser que en el medio a tratar sea suficiente 10 días de tratamiento (20). Fig. 9: Algoritmo para la elección del tratamiento erradicador en zonas de alta resistencia a la claritomicina. Imagen obtenida de (20). En caso de que el paciente sea alérgico a la penicilina, el tratamiento de elección es la terapia cuádruple con bismuto (20). En cuanto a las segundas líneas de tratamiento, en el caso de resistencia la terapia cuádruple con bismuto se recomienda una terapia cuádruple con una fluorquinolona como el levofloxacino. Esta consiste en administrar una fluorquinolona, amoxicilina, bismuto y un IBPs. Pero es necesario tener en cuenta la tasa de resistencia a las fluorquinolonas en el medio, ya que debido a su uso extendido, es frecuente encontrar altas resistencias. En el caso de fracaso de la terapia cuádruple concomitante se optará por la terapia cuádruple con bismuto. En los alérgicos a la penicilina, tras el fracaso de la primera línea (cuádruple con bismuto) se puede administrar una pauta que contenga una fluorquinolona (20). Existen más líneas terapéuticas aunque han demostrado ser menos eficaces que las antes explicadas: Una de ellas es la terapia secuencial, similar a la terapia triple estándar. Esta consiste en administrar amoxicilina mas un inhibidor de la bomba de protones durante la primera mitad del tratamiento; luego claritomicina, metronidazol y IBPs en la segunda mitad. El sentido teórico de esta terapia es que la amoxicilina actúa sobre la pared bacteriana permitiendo a la claritomicina y al metronidazol ejercer su acción de forma directa. A pesar de esto en la práctica clínica no se notifican importantes 20 diferencias si se intercambian las pautas de administración (24). Otra terapia que también está en desuso es la terapia híbrida. Se trata de administrar 7 días IBPs+ amoxicilina y otros 7 igual a una terapia cuádruple concomitante. Estas dos terapias no muestran diferencias significativas (29). Una vez que fracasa la segunda línea, la medida más óptima indicada es un tratamiento personalizado mediante la realización de cultivos o pruebas moleculares (20). Los cultivos presentan varios problemas que dificultan su aplicación. Algunos de ellos son la complejidad , el coste y la necesidad de un periodo de tiempo superior al de otras pruebas para obtener los resultados. Además se necesita la realización de una endoscopia, con todas las consecuencias que supone realizar una prueba invasiva (28). Una alternativa son las pruebas moleculares, como la PCR. Al contrario que en los cultivos, los resultados se obtienen mucho más rápido, lo que supone un importante beneficio a tener en cuenta. El procedimiento consiste en comprobar la existencia de mutaciones en genes como el 23SrRNA que es el principal responsable de la resistencia a la claritomicina o también en el gen gyrA, responsable de la resistencia al levofloxacino. Para el procedimiento es posible utilizar la muestra gástrica que previamente se uso para el diagnóstico con el test rápido de la ureasa si no han pasado más de 30 días, ya que no son necesarias métodos de conservación específicos. Otra de las ventajas sobre el cultivo es que si no se dispone de una muestra gástrica previa, no es necesario realizar una prueba invasiva, ya que es posible utilizar muestras obtenidas por cepillado orogástrico, lavado o incluso en heces. Por contrapartida, una de las limitaciones de las pruebas moleculares es que no se conocen todavía las bases moleculares de la resistencia a otros antibióticos como el metronidazol, por lo que por ahora, solo podremos obtener la información de unos determinados antibióticos (28). Otra de las opciones de personalización de tratamiento incluye a los IBPs, ya que se ha demostrado que hay distintos tipos de genotipos en la metabolización de estos fármacos. Los 3 tipos de CYP2C19 que existen, dividen a los individuos en metabolizadores rápidos, intermedios y deficientes. Este tipo de metabolización determinará un menor (en el caso de los metabolizadores rápidos) o un mayor pH gástrico. Por esto, un tratamiento personalizado de IBPs en función de estos genotipos o bien el uso de aquellos IBPs que no estén influenciados por el CYP2C19 es una opción para optimizar el tratamiento(28). Una alternativa si no se pueden realizar las pruebas de susceptibilidad tras el fracaso de varios intentos terapéuticos (3 o más), es un tratamiento basado en rifabutina, amoxicilina y un IBP. Esta pauta tiene unas tasas de erradicación aceptables pero es necesario tener también en cuenta los efectos adversos de la rifabutina, como puede ser su mielotoxicidad (28). Por otro lado están los probióticos que de manera aislada no han reportado beneficio. En cambio en conjunto con el tratamiento antibiótico correspondiente, han demostrado ser útiles para reducir los efectos secundarios de este, y para conseguir una mayor erradicación de la bacteria en algunos tipos de cepas. Los probióticos se definen como microorganismos vivos que son beneficiosos para la homeostasis microbiana intestinal y para la salud del paciente. Aunque algunas levaduras pueden considerarse probióticos, en la mayoría de las ocasiones se utilizan bacterias. Las más utilizadas son Lactobacillus y Bifidubacterium. Al evitar la aparición de efectos adversos como la 21 diarrea y las nauseas, se consigue una mejor adherencia al tratamiento por parte del paciente. La resistencia en medios ácidos, la secreción de ácido láctico y la digestión de sacáridos de forma anaerobia son algunas de sus características más importantes(29). Son varios los mecanismos descritos que justifican esta mejora de los síntomas durante el tratamiento y el beneficio de los probióticos en general. Una probable modulación de la respuesta inmunológica desencadenada por el Helicobacter pylori es uno de los mecanismos de acción descritos. Como ya se ha comentado, la presencia del patógeno pone en marcha una cascada inflamatoria que provoca la secreción de varios mediadores inflamatorios. Los probióticos actúan reduciendo estos mediadores como las citocinas, lo que favorecería una menor respuesta inflamatoria y por lo tanto una menor acción dañina en el huésped (29). Además de este mecanismo inmunológico, se han descrito también mecanismos no inmunológicos. Se piensa que estas sustancias potencian la barrera de defensa constituida por la mucosa del estómago y su acidez. Esto lo consiguen mediante la secreción de mediadores que ocupan los receptores a los que se une el H. pylori, por lo que se “protege la mucosa” en cierta medida y se aumenta la secreción de mucina. Se ha comprobado que este aumento de síntesis de mucina se produce gracias a que algunos probióticos aumentan la expresión de los genes MUC2 y MUC3. Por lo tanto, este aumento de la mucina protege al epitelio de la colonización por el H. pylori. Además como producen ácidos grasos de cadena corta también favorecerá a la bajada del pH. Por otro lado, algunos probióticos proporcionan bacteriocinas, que han demostrado ser efectivos ante algunas cepas de helicobacter al frenar su actividad (29). A pesar de todo esto, no se recomienda de forma general el uso de probióticos en los tratamientos erradicadores (26). Tras administrar el tratamiento, es importante comprobar su eficacia. Se recomienda en todos los casos, y especialmente en aquellos que haya úlcera péptica, persistencia de síntomas, cáncer gástrico o linfoma MALT. Para ello se aconseja sobre todo pruebas no invasivas como el test de aliento con urea. Las invasivas (endoscopia) quedarán relegadas a situaciones en las que exista otra indicación para su realización. El momento ideal para la comprobación es tras 4 semanas tras la finalización del tratamiento, ya que esto permitirá el crecimiento de cualquier bacteria que quede sin erradicar, y por lo tanto facilitará la detección (24). Es importante tener en cuenta que el tratamiento erradicador no es inocuo ya que tiene significativas consecuencias para el entorno microbiológico gástrico. Tras la finalización del tratamiento de la infección, varios estudios han confirmado que se producen cambios importantes en la microbiota gástrica que dan lugar a un restablecimiento de la comunidad bacteriana. Estos cambios pueden tener un papel crucial y pueden ser perjudiciales para el individuo ya que, es muy probable que proliferen bacterias con resistencia a antibióticos. También se han evidenciado una disminución significativa de poblaciones bacterianas como las Bifidubacterium adolescentis y un aumento de Enterococcus faecium. La disminución de las Bifidubacterias hace más proclive a la mucosa gástrica de ser infectada por bacterias patológicas. Por ello, el uso complementario de probióticos puede ser beneficioso durante el tratamiento (30). A nivel genético se producen modificaciones como la sobreexpresión de los genes ermB (responsable de la resistencia a los macrólidos) , CFX y tetQ , mientras que el teto y tetW 22 se infraexpresan. Esto es importante, ya que se ha comprobado que se produce una acumulación de genes que ocasionan resistencia a los macrólidos (30). Por otro lado, es de gran interés hallar formas de optimizar el tratamiento para así conseguir una mayor efectividad. Se ha comprobado que el incremento de la duración de los tratamientos de erradicación y la utilización de una inhibición ácida potente aumenta la eficacia de los tratamiento contra el H. pylori (31). Se entiende por inhibición ácida potente al uso de dosis superiores a las estándar o al uso de IBPs de segunda generación como el rabeprazol y el esomeprazol. La inhibición ácida potente con IBPs de segunda generación administrados dos veces al día han demostrado aumentar la eficacia en terapias triples, ya que se han reportado un aumento en las tasas de erradicación cuando se utiliza esomeprazol 40 mg comparado con omeprazol 20 mg (32). Además, la efectividad de antibióticos como la amoxicilina y la claritomicina es mejor a pH mas altos, ya que la bacteria entra en un estado replicativo en el cual se vuelve susceptible a estos antimicrobianos (33). Debido a esto, las guías clínicas recomiendan el uso de dosis altas de IBPs de segunda generación en las terapias triples, sobre todo en Europa y Norteamérica (20). Sin embargo aun no existen datos ni estudios que hayan comprobado si esta inhibición ácida potente aumenta la tasa de erradicación en la terapia cuádruple con bismuto. 3- HIPÓTESIS Basándose en esto y en la necesidad de abordar este tema debido a la falta de literatura que plantee esta hipótesis, este estudio pretende demostrar que la inhibición ácida potente asociada a la terapia cuádruple con bismuto permite aumentar la tasa de erradicación del Helicobacter pylori en comparación con una inhibición ácida estándar. 4- OBJETIVOS En cuanto a los objetivos que se pretenden alcanzar: - Objetivo principal: o Evaluar la tasa de erradicación de Helicobacter pylori mediante la terapia cuádruple con bismuto en función del grado de inhibición ácida gástrica, estándar (omeprazol 20mg/12h) o potente (esomeprazol 40mg/12h). - Objetivos secundarios: o Evaluar la frecuencia de efectos adversos en cada una de las pautas de tratamiento. o Evaluar el cumplimiento terapéutico de los pacientes en ambos grupos. . 23 5- MATERIALES Y MÉTODOS 5.1 Diseño del estudio Estudio abierto, prospectivo, transversal y comparativo de la eficacia y seguridad entre la terapia BQT con esomeprazol 40 mg dos veces al día durante 10 días como primera línea de tratamiento para la erradicación del H. pylori y la terapia BQT con omeprazol 20 mg también dos veces al día durante 10 días. El estudio se lleva a cabo en el Hospital Universitario de Santiago de Compostela. 5.2 Pacientes En cuanto a los criterios de inclusión del estudio, se admiten a todos los pacientes mayores de 18 años en los que se haya confirmado la infección por Helicobacter pylori. El diagnóstico se basa en un resultado positivo en el test de aliento, en la prueba de antígenos de H. pylori en heces o en la combinación de un resultado positivo en un test rápido de la ureasa y la presencia de H. pylori en la evaluación histológica de una muestra de mucosa gástrica. Previamente a la inclusión en el estudio se explica en que consiste y se obtiene el consentimiento informado escrito de todos los pacientes. Al tratarse de un estudio de práctica clínica, se excluyen del estudio a todos aquellos pacientes que reciben alguna terapia de erradicación distinta a las del estudio. Además, se excluyen del estudio a todos los individuos que cumplen alguno de los siguientes criterios: - Menores de 18 años - Pacientes que ya habían recibido tratamiento erradicador para el Helicobacter pylori - Cirugía gástrica mayor - Enfermedad concurrente grave o malignidad no curable - Mujer embarazada o en lactancia - Contraindicación o alergia a alguno de los fármacos del tratamiento - Pacientes que no dan su consentimiento - Pacientes que no entienden el estudio 5.3 Procedimiento La terapia cuádruple con bismuto incluye un IBP dos veces al día y 3 cápsulas de Pylera® 4 veces al día durante 10 días. Las cápsulas de Pylera® incluyen 140 mg de subcitrato de bismuto potásico, 125 mg de metronidazol y 125 mg de clorhidrato de tetraciclina. Los pacientes no son asignados al azar para recibir la terapia BQT con omeprazol de 20mg o la BQT con esomeprazol 40 mg al ser un estudio de práctica clínica, sino que reciben uno u otro en función del criterio del especialista que lo prescribió. 24 Al final del tratamiento, todos los pacientes se entrevistan para registrar los efectos adversos y su cumplimiento mediante un formulario previamente definido. Este cuaderno de recogida de datos incluye los siguientes efectos adversos: 1. Infecciones e infestaciones 1.1 Infección vaginal 1.2 . Candidiasis oral/vaginal 2. Trastornos del sistema inmunológico 2.1. Hipersensibilidad del fármaco 3. Trastornos del metabolismo y de la nutrición 3.1 Anorexia 4. Trastornos psiquiátricos 4.1 Ansiedad/depresión 4.2 Insomnio 5. Trastornos del sistema nervioso 5.1 . Disgeusia (incluido sabor metálico) 5.2 Cefalea 5.3 Mareo 5.4 Somnolencia 5.5 Hipoestesias/parestesia 5.6 Amnesia 5.7 Temblor 6. Trastornos oculares 6.1 Visión borrosa 7. Trastornos del oído del laberinto 7.1 Vértigo 8. Trastornos gastrointestinales 8.1 Diarrea/estreñimiento 8.2 Náuseas/ vómitos 8.3 Dolor abdominal/dispepsia 8.4 Heces anormales (incluido heces negras) 8.5 Boca seca 8.6 Flatulencia/ distensión abdominal/ eructos 8.7 Edema de lengua 8.8 Cambio de color de la lengua 8.9 Ulceración en la boca/estomatitis 9. Trastornos hepatobiliares 9.1 Elevación AST/ALT 10. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo 10.1 Erupción maculopapular pruriginosa 25 10.2 Urticaria 10.3 Prurito 10.4 Ampollas/exfoliación de la piel/ Síndrome de Steven-Johnson/necrolisis epidérmica tóxica/ Síndrome DRESS 11. Trastornos renales y urinarios 11.1 Cromaturia (oscurecimiento de la orina) 12. Trastornos generales 12.1 Astenia 12.2 Dolor torácico 12.3 Otros Cada paciente evalúa cada síntoma en ausente, leve, moderado o grave de manera subjetiva. En cuanto al cumplimiento, se define como el consumo del 90% del tratamiento prescrito. El cuaderno de recogida además de estos efectos adversos también incluye el género, la edad en años del paciente, el consumo de tabaco (<5 cigarrillos/día, 5-10 cigarrillos/día, 10-15 cigarrillos día, 15-20 cigarrillos día o >20 cigarrillos/día), el método por el cual se diagnostica la infección de H. pylori (histología, test de ureasa rápida, test de aliento, antígeno en heces o serología) y la indicación de erradicación (enfermedad ulcerosa péptica activa o antecedentes de la misma, dispepsia no investigada en pacientes con edad <55 años, dispepsia funcional, linfoma gástrico MALT de bajo grado, paciente intervenido de cáncer gástrico, atrofia mucosa gástrica y/o metaplasia intestinal, anemia ferropénica de causa no filiada, déficit de vitamina B12 de causa no explicada, púrpura trombocitopénica idiopática, utilización crónica de AINEs o AAS en pacientes jóvenes con historia ulcerosa péptica o paciente portador conocido de infección por H. pylori). 5.4 Control de la erradicación Al menos 6 semanas después de finalizar el tratamiento se realiza la evaluación de la eficacia del tratamiento llevado a cabo en cada paciente mediante el test de aliento con urea (TAU-KIT®, Isomed, S.L., Madrid, España). Esta prueba se realiza con ácido cítrico y 100 mg de urea marcada con carbono 13. Un límite delta para el 13CO2<2.0% confirmará la erradicación del H. pylori en las condiciones de este estudio. Uno de los requisitos necesarios para comprobar la erradicación es que los paciente interrumpan cualquier tratamiento con IBPs al menos 2 semanas antes de la prueba de aliento para evitar resultados erróneos en el test de aliento. 32 9- BIBLIOGRAFÍA 1. Gu H. Role of Flagella in the Pathogenesis of Helicobacter pylori. Curr Microbiol. 2017;74(7):863-9. 2. Hooi JKY, Lai WY, Ng WK, Suen MMY, Underwood FE, Tanyingoh D, et al. Global Prevalence of Helicobacter pylori Infection: Systematic Review and Meta- Analysis. Gastroenterology. 2017;153(2):420-9. 3. Macías‐García F, Llovo‐Taboada J, Díaz‐López M, Bastón‐Rey I, Domínguez‐ Muñoz JE. High primary antibiotic resistance of Helicobacter Pylori strains isolated from dyspeptic patients: A prevalence cross-sectional study in Spain. 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