Nuevas tecnologías en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1: revisión

Traballo de fin de grao Junio, curso académico 2020-2021. Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina. Novas tecnoloxías no tratamento da Diabetes Mellitus tipo 1: revisión. Nuevas tecnologías en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1: revisión. New technologies in the treatment of type 1 Diabetes Mellitus: a review. Autor/a/es/as: Sara Martínez García. Titor/a: Ricardo Nicolás Miguel. Cotitor/a: Belén Dalama Gómez. Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC). En agradecimiento a todos aquellos que me tendieron una mano en el camino. 3 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) Índice de contenidos Resumen .............................................................................................................................. 7 Introducción ........................................................................................................................ 8 Objetivos ............................................................................................................................. 9 Material y métodos ............................................................................................................ 10 4.1 Fuente de información ........................................................................................................... 10 4.2 Palabras clave y estrategia de búsqueda ................................................................................ 10 4.3 Criterios de inclusión ............................................................................................................ 11 4.4 Criterios de exclusión ............................................................................................................ 11 4.5 Resultados de la búsqueda bibliográfica ............................................................................... 12 Resultados ......................................................................................................................... 14 5.1 Métodos de medición de la glucosa ...................................................................................... 14 5.1.1 Medición capilar de glucosa .......................................................................................... 14 5.1.2 Medición con sensores .................................................................................................. 15 5.1.2.1 Parámetros de los monitores continuos de glucosa ................................................... 17 5.1.2.2 Sensores continuos de glucosa (CGM) ..................................................................... 19 5.1.2.2.1 Dexcom™ ........................................................................................................... 19 5.1.2.2.2 Medtronic™ ........................................................................................................ 20 5.1.2.2.3 Senseonics™ ....................................................................................................... 20 5.1.2.3 Sensores flash de glucosa (FGM) .............................................................................. 21 5.1.2.4 Beneficios respecto al sistema SMBG ...................................................................... 22 5.2 Métodos de administración de insulina ................................................................................. 23 5.2.1 Múltiples inyecciones de insulina (MDI): Plumas inteligentes ..................................... 23 5.2.2 Sistema de infusión continua de insulina subcutánea (CSII): Bomba de insulina ........ 24 5.2.2.1 Comparación de CSII respecto a MDI ...................................................................... 25 5.2.3 Insulina inhalada ........................................................................................................... 26 5.3 Sistemas integrados de administración de insulina (SAP) .................................................... 27 5.3.1 Suspensión de insulina por hipoglucemia ..................................................................... 27 5.3.2 Suspensión de insulina por predicción de hipoglucemia ............................................... 28 5.3.3 5.3.3 Sistema híbrido de asa cerrada ............................................................................. 28 5.3.4 Cerrar el lazo (closed-loop): Páncreas artificial ............................................................ 30 5.3.4.1 Páncreas artificial monohormonal (insulina)............................................................. 30 5.3.4.2 Páncreas artificial bihormonal (insulina y glucagón) ................................................ 31 5.3.4.3 Páncreas artificial bihormonal (insulina y amilina)................................................... 31 5.3.4.4 Sistemas do-it-yourself .............................................................................................. 31 5.4 Tecnologías de la diabetes en poblaciones especiales ........................................................... 32 4 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) 5.4.1 Embarazo ....................................................................................................................... 32 5.4.2 Ingreso hospitalario ....................................................................................................... 33 5.4.3 Ejercicio ........................................................................................................................ 33 5.5 Gestión de datos .................................................................................................................... 34 5.5.1 Aplicaciones móviles .................................................................................................... 34 5.5.2 Descarga de datos .......................................................................................................... 35 5.5.3 Monitorización remota .................................................................................................. 35 Conclusión ......................................................................................................................... 36 Bibliografía........................................................................................................................ 37 5 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) Índice de tablas Tabla 1. Diagrama de flujo de la búsqueda bibliográfica. ........................................................ 12 Tabla 2. Artículos seleccionados. ............................................................................................. 13 Tabla 3. Recomendaciones en la monitorización continua de glucosa para pacientes con DM1 con el objetivo de alcanzar una HbA1c del 7%. Tabla extraída y modificada de Sherwood et al. (2020) ................................................................................................................................... 17 Tabla 4. Diagrama del funcionamiento del closed-loop system. Diagrama extraído y modificado de Fabris et al. (2020) ............................................................................................ 30 Tabla 5. Objetivos para seguimiento y control del uso de CGM en pacientes embarazadas. Tabla extraída y modificada de Dovc et al. (2019) .................................................................. 32 Índice de ilustraciones Ilustración 1. Dinámica de los sensores de glucosa explicada a través del modelo FreeStyle Libre™. Modificado de Eshen Ang et al. (2019) ..................................................................... 15 Ilustración 2. Evolución de la MARD a través de los diferentes modelos. Extraído y modificado de Martin et al. (2019) ........................................................................................... 16 Ilustración 3. Perfil ambulatorio de glucosa del sistema de medición continua de glucosa de Dexcom™. Ilustración extraída y modificada de Mian et al. (2019) ....................................... 18 Ilustración 4. Modelo Dexcom G6™. Ilustración extraída y modificada de Mian et al. (2019) .................................................................................................................................................. 19 Ilustración 5. Modelo Medtronic Guardian G3™. Ilustración extraída y modificada de Wunna et al. (2020) ............................................................................................................................... 20 Ilustración 6. Modelo Senseonics Eversence™. Ilustración extraída y modificada de Mian et al. (2019) ................................................................................................................................... 21 Ilustración 7. Modelo FreeStyle Libre Flash™. Ilustración extraída y modificada de Mian et al. (2019) ................................................................................................................................... 22 Ilustración 8. Modelo InPen™. Ilustración extraída y modificada de Heinemann et al. (2021) .................................................................................................................................................. 24 Ilustración 9. Modelo OmniPod DASH System™. Ilustración extraída y modificada de Zimmerman et al. (2019). ......................................................................................................... 25 Ilustración 10. Modelo Afrezza™ de insulina inhalada. Imagen extraída y modificada de Nuffer et al. (2014) ................................................................................................................... 26 Ilustración 11. Modelo Tandem t:slim X2™. Ilustración extraída y modificada de Zimmerman et al. (2019) ............................................................................................................................... 28 Ilustración 12. Modelo MiniMed 670G™. Ilustración extraída y modificada de Lal et al. (2019) ....................................................................................................................................... 29 Ilustración 13. Requerimiento de insulina según el tipo e intensidad de la actividad realizada. Ilustración extraída y modificada de Riddell et al. (2020) ....................................................... 34 Ilustración 14. Interconexión de la tecnología de la diabetes, modelo de cuidado centrado en el paciente. Ilustración extraída y modificada de Prahalad et al. (2018) .................................. 35 6 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) Índice de abreviaturas AID: Automated insulin delivery. APP: Artificial Pancreas Project. CGM: Continuos Glucose Monitoring. CLS: Closed loop system. CSII: Continuous subcutaneous insulin infusion. CV: Coeficiente de Variación. DCCT: Diabetes Control and Complication Trial. DIYAPS: Do-it-yourself artificial pancreas system. DM1: Diabetes Mellitus tipo 1. FGM: Flash Glucose Monitoring. FSI: Factor de sensibilidad a la insulina. GOx: Glucose oxidase. HbA1c: Hemoglobina glicosilada. LGS: Low-glucose suspend. MARD: Mean absolute relative difference. MDI: Multiple Daily Injections. PLGS: Predictive low-glucose suspend. RCT: Randomized Controlled Trial. SAP: Sensor-augmented pump. SMBG: Self-monitoring of blood glucose. TAR: Time above range. TBR: Time below range. TIR: Time in range. 7 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) Resumen RESUMEN: Las nuevas tecnologías de la diabetes han supuesto una revolución en el control de esta patología, logrando una medra en el manejo de esta y un incremento de la calidad de vida de los pacientes. Los medidores continuos de glucosa (CGM) permiten a sus usuarios conocer sus tendencias glucémicas y adecuar su tratamiento a estas. Las bombas de insulina han sido mejoradas desde su lanzamiento inicial, limitando las inyecciones y mejorando los resultados glucémicos. Con los sistemas híbridos de lazo cerrado se ha logrado interconectar bombas y sensores, limitando la cantidad de datos que se debe introducir de forma manual. El objetivo final de este desarrollo es la consecución de un páncreas artificial o lazo cerrado que permita automatizar totalmente el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1). Estos nuevos dispositivos se convertirán en un futuro próximo en la norma del tratamiento, esperándose aún mayores avances que permitan superar las limitaciones y complicaciones de esta enfermedad. RESUMO: As novas tecnoloxías da diabetes supuxeron unha revolución no control desta patoloxía, acadando unha mellora no manexo desta e un incremento da calidade de vida dos doentes. Os contadores continuos de glucosa (CGM) permiten ós usuarios coñecer as súas tendencias glicémicas e adecuar o tratamento a estas. As bombas de insulina foron melloradas dende o seu lanzamento inicial, limitando as inxeccións e mellorando os resultados glicémicos. Cos sistemas híbridos de lazo pechado acadouse a conexión de bombas e sensores, limitando a cantidade de datos que deben ser introducidos de xeito manual. O obxectivo final deste desenvolvemento é a consecución dun páncreas artificial ou lazo pechado que permita automatizar totalmente o tratamento da Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1). Estes novos dispositivos converteranse nun futuro próximo na norma do tratamento, esperándose aínda maiores avances que permitan superar as limitacións e complicacións desta enfermidade. ABSTRACT: The new diabetes technologies have led to a revolution in the control of this disease, achieving an improvement in the management of it and an increase in the quality of life of the patients. Continuous glucose monitoring (CGM) allows users to acknowledge their glycemic trends and adapt their treatment to them. Insulin pumps have been improved since their first release, limiting injections and improving glycemic outcomes. With hybrid closedloop systems, it has been possible to interconnect pumps and sensors, limiting the amount of data that must be entered manually. The final objective of this development is the achievement of an artificial pancreas or closed-loop that allows the treatment of Type 1 Diabetes Mellitus (DM1) to be fully automated. These new devices will become the standard of treatment soon, and even greater advances are expected to overcome the limitations and complications of this disease in the near future. 8 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) Introducción La Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) supone entre un 5 y un 10% de los casos de diabetes notificados a nivel mundial (1) con una tendencia al alza en los últimos años. Se trata de una enfermedad inmunoinflamatoria crónica en la que existe una destrucción selectiva de las células β del páncreas mediada por linfocitos T activados. En ella, y tras un período preclínico de duración variable, en el que el paciente permanece asintomático, cuando la masa de células productoras de insulina llega a un valor crítico el paciente presenta la sintomatología clásica generada por la insulinopenia y la hiperglucemia: poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de peso y una irrefrenable tendencia a la cetosis si no se instaura tratamiento con insulina exógena. El manejo de la DM1 ha evolucionado de forma importante en las últimas tres décadas, teniendo como punto de referencia la publicación en 1993 del Diabetes Control and Complication Trial (DCCT). En este gran ensayo que incluyó a más de 1400 participantes se concluyó que el tratamiento intensivo y precoz con múltiples inyecciones de insulina de intentando aproximarse a la secreción fisiológica endógena reducía y retrasaba las complicaciones microvasculares de la enfermedad (2). La hemoglobina glicada o glicohemoglobina (HbA1c) se considera el gold standard para el seguimiento de esta afección. El valor objetivo se suele establecer en una cifra menor al 6.5% o al 7% aunque este puede variar según las características de cada paciente. La HbA1c estima la tendencia glucémica de los últimos 3 meses valorando de forma indirecta el grado de control metabólico. Cabe destacar que existen situaciones en las que pierde fiabilidad como son la anemia, las hemoglobinopatías o enfermedad renal crónica (3). La DM1 supone un reto diario para los pacientes quienes deben contabilizar la ingesta de hidratos realizada en cada comida para administrarse las unidades de insulina correspondientes. También deben tener en cuenta la duración e intensidad del ejercicio realizado, la cantidad y duración de las dosis anteriormente inyectadas y/o otras posibles circunstancias que puedan afectar a la glucemia: estrés, enfermedad intercurrente etc. La dificultad para manejar los múltiples factores que intervienen en el control glucémico y la carga psíquica que supone la enfermedad lleva a que un elevado porcentaje de los pacientes no logren alcanzar los objetivos marcados a pesar de los avances terapéuticos. El desarrollo de la tecnología relacionada con la diabetes a partir de los años 90 ha supuesto un antes y un después en el manejo de esta. Su uso ha logrado la optimización del control glucémico y la mejora de la calidad de vida de los usuarios, familiares y/o cuidadores. Las barreras para la optimización de los niveles de glucosa como el miedo a la hipoglucemia, desconocimiento de las tendencias a lo largo de la jornada o hipoglucemias no percibidas se minimizan gracias al desarrollo tecnológico. En esta revisión se discutirán los recursos disponibles en la actualidad: dispositivos de administración de insulina, medidores de glucosa y sistemas integrados; así como el manejo e interpretación de los datos generados. 9 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) Objetivos El objetivo principal de este trabajo es resumir y actualizar la tecnología existente para el control y tratamiento de la DM1, conocer la evolución de su desarrollo, los beneficios que aportan al manejo de la enfermedad, las múltiples opciones disponibles y aquellas que están en investigación, con sus características y limitaciones. Entre los objetivos secundarios se halla conocer qué es la diabetes, cuáles son sus complicaciones más frecuentes, las dificultades que afrontan los pacientes para la consecución de un buen control metabólico. 16 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) Cabe destacar que estos sistemas miden los niveles de glucosa en el compartimento intersticial, los cuales difieren ligeramente de los valores de la glucosa capilar. Esto se debe a un “tiempo de retraso” que existe entre las variaciones de la glucosa en sangre respecto al líquido intersticial. Este lapso suele ser una de una media de 6.8min, llegando a los 10min en algunos casos (8). Dicho valor puede aumentar considerablemente cuando los niveles glucémicos varían rápidamente, como puede ser durante el ejercicio o tras la ingesta de un hidrato de carbono de rápida absorción. Ante duda de los resultados dados por el receptor o sintomatología hipoglucémica, se recomienda a los pacientes hacer una comprobación mediante SMBG (9). Estos sensores emitirán alarmas cuando la tendencia glucémica se desvíe del rango óptimo (70-180 mg/dl), bien sean de índole hiperglucémica o hipoglucémica. Los valores límite de estos avisos pueden ser dispuestos por los usuarios, permitiendo actuar ante estas incursiones y corregirlas en la medida de lo posible. Esta tecnología permite compartir la información recogida con los profesionales clínicos, mejorando así la asistencia sanitaria a los pacientes. La precisión de los CGM se mide a través de la diferencia relativa de la media absoluta (MARD). Esta calcula la diferencia entre los datos aportados por el sensor en cuestión y los del método de referencia, expresando el resultado en forma de porcentaje. El primer sensor lanzado al mercado en 1999 por Medtronic tenía una MARD de 19.7%, indicando así importantes diferencias entre el CGM y las mediciones más exactas del momento (10). Estas variaciones han ido disminuyendo con el desarrollo tecnológico, presentando algunos de los CGM de última generación un MARD menor del 10%, cifra que se consensuó como objetivo para considerar segura la toma de decisiones terapéuticas respecto a la dosificación de insulina sin el uso de otro tipo de mediciones (por ej. SMBG) (11). Ilustración 2. Evolución de la MARD a través de los diferentes modelos. Extraído y modificado de Martin et al. (2019) 17 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) 5.1.2.1 Parámetros de los monitores continuos de glucosa Con el progresivo incremento del uso de estas nuevas tecnologías, surgió la necesidad de crear un acuerdo común sobre los valores glucémicos objetivo en el seguimiento con CMG. Los grupos de consenso concluyeron una serie de parámetros básicos pala la elaboración de los informes (5): - Número de días de uso del CGM sobre los que se realiza el informe. - Proporción del tiempo en la que es usada el CGM durante el tiempo cubierto por el informe. - Concentración media de glucosa. - Coeficiente de variación y desviación típica. - Tiempo en el que la concentración sanguínea de glucosa se encuentra en los siguientes rangos: o <54 mg/dl (<3.0 mmol/L) o 54-69 mg/dl (3.0-3.8 mmol/L) o 70-180 mg/dl (3.9-10 mmol/L) o 181-250 mg/dl (10.1-13.9 mmol/L) o >250 mg/dl (>13.9 mmol/L) - Indicador de manejo de glucosa: Este se calcula a partir de la concentración media de glucosa como una estimación de la hemoglobina glicosilada que se espera para esa determinada media. Las dos fórmulas posibles para su cálculo son: o Indicador de manejo de glucosa (%) = 3.31 + 0.02392 x (glucosa media en mg/dl) o Indicador de manejo de glucosa (mmol/mol) = 12.71 + 4.70578 x glucosa media en mmol/L) Los tiempos explicados en el penúltimo punto cobran gran importancia en el control de la enfermedad, estableciéndose unos porcentajes de tiempo objetivo para cada uno, como podemos ver expuesto en la Tabla 3 (12): Tabla 3. Recomendaciones en la monitorización continua de glucosa para pacientes con DM1 con el objetivo de alcanzar una HbA1c del 7%. Tabla extraída y modificada de Sherwood et al. (2020) Objetivo glucémico (mg/dl) % de las lecturas del CGM Tiempo por debajo del rango (TBR) <54 <70 <1% <5% Tiempo en rango (TIR) 70-180 >70% Tiempo por encima del rango (TAR) >180 >250 <25% <5% 18 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) Toda esta información puede ser visualizada por los usuarios de estos dispositivos en la pantalla del receptor en formatos similares al representado en la Ilustración 2 (13). Mediante esta interfaz, pueden ver su tendencia glucémica a lo largo del día, así como todos los parámetros anteriormente mencionados. Ilustración 3. Perfil ambulatorio de glucosa del sistema de medición continua de glucosa de Dexcom™. Ilustración extraída y modificada de Mian et al. (2019) En la parte inferior de la anterior imagen se encuentra el perfil ambulatorio de glucosa. Este se presenta a través de una gráfica donde el eje de abscisas son las horas del día y el eje de ordenadas son los valores glucémicos, señalando los siguientes indicadores; 1. Mediana de la glucemia o percentil 50: esta línea representa la tendencia glucémica a lo largo del día. 2. Rango intercuartílico: se trata de la franja existente entre el percentil 25 y el percentil 75, abarcando así el 50% de los valores de glucosa. 3. Percentiles 10 y 90: estas curvas exteriores señalizan las excursiones glucémicas. 4. Rango objetivo: intervalo de valores glucémicos óptimo para el control de la patología, cuyos límites son de 70 mg/dl el inferior y 180 mg/dl el superior. 1 2 3 4 19 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) 5.1.2.2 Sensores continuos de glucosa (CGM) Los CGM son aquellos que aportan los niveles de glucosa en tiempo real de forma continua (aproximadamente cada 5 min). El uso de esta tecnología ha aumentado significativamente en los países occidentales, especialmente en los pacientes con DM1 (3), dando lugar al desarrollo de múltiples modelos, de los cuales se exponen a continuación los más relevantes de la actualidad. 5.1.2.2.1 Dexcom™ La compañía Dexcom™ está centrada en la producción y comercialización de tecnología CGM para pacientes diabéticos desde 2006. En 2012 se lanza al mercado el Dexcom G4™, sensor implantable en el tejido celular subcutáneo a través de un filamento con un transmisor unido al mismo que funciona mediante radiofrecuencia, además de un receptor para la lectura de los datos (8). Posteriormente en el año 2015 sale al mercado el Dexcom G5™, el cual ya incluye tecnología bluetooth, siendo el primer modelo de la marca que permite transmitir valores glucémicos a un smartphone (8). Este último sensor tiene la capacidad de almacenar datos durante 3 horas, debe ser calibrado 2 veces al día mediante SMBG, dispone de una duración de 7 días y un gap para el inicio de transmisión de datos de 2h (14). El modelo más avanzado es el Dexcom G6™, que ve la luz en marzo de 2018.Está permitido su uso para pacientes con una edad mayor o igual a 2 años (15). Destacan como novedades que es calibrado en fábrica y tiene un aumento en su tiempo de uso, llegando a 10 días. Este es uno de los sensores aprobados para uso en la toma de decisiones clínicas sin la coadyuvancia de otros métodos, con un MARD del 9% (15). Dispone de alarmas de hipo e hiperglucemia y permite compartir los datos con más de un smartphone (3). El Dexcom G6™ es resistente al agua hasta una profundidad de 8 metros durante un máximo de 24 horas y su uso es compatible con la toma de paracetamol, el cual interfería con la lectura de los modelos anteriores (14). Ilustración 4. Modelo Dexcom G6™. Ilustración extraída y modificada de Mian et al. (2019) 20 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) 5.1.2.2.2 Medtronic™ El sistema más reciente de esta casa es el Medtronic Guardian Sensor 3™ (2017). Este requiere calibraciones con SBGM al menos dos veces al día, aunque se recomiendan entre tres y cuatro para una mayor precisión; dispone de una MARD de 9.1% y está aprobado para una duración de 7 días (10). El sensor envía los datos registrados vía bluetooth a la aplicación de teléfono móvil Medtronic Connect™ y/o a la bomba de insulina de Medtronic si el usuario está usando un sistema combinado. Dispone de alarmas de alerta ante eventos hiperglucémicos e hipoglucémicos con una antelación de hasta 60 min y sus mediciones deben ser combinadas con el uso de SMBG a la hora de calcular las dosis de insulina necesarias en cada momento.(15) Este sensor se utiliza en conjunción con las bomba de insulina Mectronic 630G™ (suspensión por glucosa baja) y con la Medtronic 670G™ (sistema híbrido de lazo cerrado) (8), siendo esto explicado posteriormente. Ilustración 5. Modelo Medtronic Guardian G3™. Ilustración extraída y modificada de Wunna et al. (2020) 5.1.2.2.3 Senseonics™ El modelo Senseonics Eversense™ está disponible desde 2018 y es el único CGM implantable aprobado en la actualidad (14). Este sistema está compuesto por un sensor implantable en la región superior del brazo, un transmisor recargable y retirable situado externamente en el mismo lugar que el primero y una aplicación para smartphone. El transmisor activa al sensor, en el que parpadea una fuente de luz LED que excita el recubrimiento de polímero fluorescente en el exterior del sensor. La glucosa en el líquido intersticial se une reversiblemente al recubrimiento y altera la cantidad de luz emitida por el recubrimiento de polímero. La cantidad de luz emitida es proporcional a la concentración de glucosa intersticial y se mide mediante fotodetectores dentro del sensor (8). Entre las principales características del Eversense™ destaca su capacidad para emitir alarmas a través de su transmisor en forma de vibración cuando se detectan hipoglucemias o hiperglucemias (15). El sensor es implantado y retirado por profesionales sanitarios de forma ambulatoria, y su uso está aprobado para una duración de 3 meses en Estados Unidos y de 6 meses en la Unión Europea (5). Este si tema tiene un periodo de adaptación de 24 horas y durante las siguiente 12 horas se precisan múltiples calibraciones con mediciones de glucemia en sangre capilar. Una vez pasado este intervalo, se necesitan mínimo dos calibraciones diarias. 21 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) El transmisor debe cargarse durante aproximadamente 15 min al día y es sumergible a partir del quinto día de uso hasta 1 metro de profundidad. (8) El estudio PRECISE realizado en pacientes de varios países europeos reveló una MARD de 11.1% para su uso durante 180 días, mientras que el PRECISE II, realizado en EEUU dio como un resultado un MARD de 8.8% para una duración de 60 días (3). Su uso para toma de decisiones clínicas sin uso coadyuvante de otros métodos está aprobado en Estados Unidos, no así en la Unión Europea (15). Ilustración 6. Modelo Senseonics Eversence™. Ilustración extraída y modificada de Mian et al. (2019) 5.1.2.3 Sensores flash de glucosa (FGM) Una variante de este sistema es la medición flash de glucosa (FGM), en la que los datos son almacenados por el dispositivo pero solo son mostrados en el receptor a demanda, acercando este al sensor. El modelo predominante en este ámbito es el FreeStyle Libre Flash™ (Ilustración 4), de la casa Abbott™, que salió a la venta por primera vez en 2014 (8). Este FGM presenta como principales ventajas el venir calibrado de fábrica (sin necesidad de hacer comprobaciones con mediciones de sangre capilar) y lo económico de su precio, contrastando con otros CGM de más difícil acceso para algunos grupos con menores recursos económicos (12). Se recomienda la comprobación con una medición SMBG ante síntomas de hipoglucemia no coincidentes con los valores del sensor o ante valores <70 mg/dl (14). Presenta un MARD de aproximadamente un 11% y está aprobado su uso para la toma de decisiones de tratamiento sin el uso coadyuvante de otras mediciones. El FreeStyle™ tiene un tiempo de desfase temporal entre glicemia capilar e intersticial de 10-15 min (14) y puede ser sumergido en el agua durante un tiempo máximo de 30min. El sensor se inserta a través de su filamento en la parte súpero-posterior del brazo y tiene capacidad para almacenar datos durante 8 horas, pudiendo perderse estos si no se realiza ninguna lectura en ese periodo (8). Una vez se acerca el receptor a 1-4 cm al sensor, en la pantalla de este primero se muestra el valor de la glucosa y una flecha que indica la tendencia glucémica, así como los valores de las últimas 8 horas (8). El receptor puede recopilar 22 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) información durante 90 días. Su uso está aprobado para una duración de 14 días y un intervalo de 1 hora para el inicio de la transmisión de lecturas desde el momento de su inserción (3). En el año 2016 Abbott™ estrena una aplicación móvil, LibreLinkUp™, que permite usar un smartphone como receptor utilizando tecnología NFC y paliar así la necesidad de transportar el lector convencional (14). Así mismo, esta permite compartir las mediciones con familiares y/o cuidadores. Posteriormente, en 2017 se lanza la plataforma de gestión LibreView™, a través de la cual los profesionales sanitarios pueden acceder a los datos del paciente, así como a múltiples informes que son generados a partir de los mismos (15). A finales del año 2019 se presenta en Europa el FreeStyle Libre 2™, un modelo mejorado que revoluciona el mercado al incluir alarmas de hipoglucemia e hiperglucemia dispensadas a través de tecnología Bluetooth en tiempo real, así como por la reducción de su tamaño (15). Su MARD se reduce aproximadamente al 9.7% y el tiempo de desfase a 5.2 minutos (10). Ilustración 7. Modelo FreeStyle Libre Flash™. Ilustración extraída y modificada de Mian et al. (2019) 5.1.2.4 Beneficios respecto al sistema SMBG Estudios recientes que comparan el uso de la CGM con la SMBG han demostrado una asociación entre el uso de la medición continua de glucosa y la mejora de la variabilidad glucémica medida con el coeficiente de variación (CV) y con la reducción del tiempo pasado en glucemias <70 mg/dl respecto al sistema alternativo (16). No en todos los casos se relaciona con una reducción estadísticamente significativa de la HbA1c, lo cual puede ser explicado por una HbA1c basal baja al inicio del estudio; la reducción de las hipoglucemias y la reducción de la variabilidad glucémica no reflejadas en la hemoglobina glicosilada media (11). El estudio GOLD incluye 161 participantes con DM1 en terapia sustitutiva con insulina de MDI (múltiples inyecciones al día de insulina) y una Hb1Ac basal de 8.6% en un ensayo aleatorizado cruzado usando de inicio CGM o SMBG indistintamente (10). Los periodos de tratamiento son de 26 semanas cada uno con periodos de lavado de 17 semanas entre cada asignación. El uso de CGM es asociado con una reducción significativa de HbA1c de -0.4% (P<0.001), así como del tiempo en valores glucémicos de <70 mg/dl durante el día de un -3% en comparación con el SMBG (P<0.001) (11). 23 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) Otro estudio relevante es el DIAMOND, en el que se demuestra una asociación del uso de CGM con la mejora de la calidad de vida de los pacientes paliando las cargas física y emocional que supone la patología, concluyendo así mismo que una adecuada educación en el uso de esta tecnología en conjunto con el planteamiento de unos objetivos realistas es fundamental para la optimización de estos beneficios. (17) La población en la que supone especialmente efectiva la implementación de estos dispositivos es en aquellos individuos con hipoglucemias inadvertidas (18)(19). Estudios como el IN CONTROL donde se incluyen pacientes de estas características que usan CGM muestran una reducción del tiempo pasado con valores de glucosa <70mg/dl del (40%) respecto al control tradicional con SMBG (46.3%), siendo la diferencia de un -6.7%. (20) 5.2 Métodos de administración de insulina El tratamiento sustitutivo con insulina es el pilar fundamental del control de la DM1 desde su descubrimiento en 1921, usándose en la actualidad insulinas sintéticas. Desde las jeringuillas reutilizables, pasando por las plumas recargable y las plumas inteligentes hasta las bombas y sistemas de infusión de insulina, el método de administración de esta hormona se ha transformado radicalmente desde sus inicios hasta la actualidad. 5.2.1 Múltiples inyecciones de insulina (MDI): Plumas inteligentes La administración de insulina con múltiples inyecciones al día (MDI) constituye la modalidad más común de tratamiento. El régimen recomendado en el manejo actual de la DM1 es una combinación de insulina basal (larga acción, en una o dos aplicaciones diarias) e insulina ultra rápida (rápida acción, administración con las comidas principales del día y cuando es necesaria la corrección de una hiperglucemia) inyectadas en el tejido celular subcutáneo (4). Desde 1981 esto se acostumbra a realizar con plumas de insulina, las cuales contienen cartuchos de insulina e incorporan agujas finas recambiables, disponiendo de un botón de inyección para facilitar el procedimiento (1). Las denominadas plumas inteligentes o smart pens ofrecen la posibilidad de conectarse vía bluetooth a aplicaciones de smartphone y posteriormente estas a la nube para almacenar datos sobre las dosis de insulina y sus tiempos de aplicación, así como una calculadora de bolos y la posibilidad de compartir los datos registrados (5). La primera de este tipo en salir al mercado es InPen™ (Companion Medical™) en Estados Unidos en 2017, siendo similares a esta NovoPen 6™ y NovoPen Echo Plus™ (Novo Nordisk™) aprobados en la Unión Europea. Cabe destacar también el modelo español Insulclock™ (Insulcloud™), que es acoplable a siete modelos diferentes de plumas convencionales (2). Esta tecnología es especialmente importante en poblaciones con dificultad para recordar las dosificaciones de insulina (ancianos, niños, deterioro cognitivo etc.) así como en aquellos con una limitada capacidad para gestionar la información y tomar decisiones terapéuticas (21)(22). 24 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) Ilustración 8. Modelo InPen™. Ilustración extraída y modificada de Heinemann et al. (2021) 5.2.2 Sistema de infusión continua de insulina subcutánea (CSII): Bomba de insulina La primera bomba de insulina data de finales de la década de los 60 del siglo pasado, diseñada por el Dr. Arnold Kadish, siendo del tamaño de una mochila y muy compleja para su uso diario (8). A pesar de esto el primer modelo comercial no ve la luz hasta mediados de 1980, producida por la casa Medtronic, tardando otros 20 años en estar ampliamente disponibles en gran parte del mundo (15) y presentando constantes avances en las últimas décadas. En la actualidad se calcula que un 40-60% de los pacientes con DM1 de países occidentales utilizan esta tecnología para la administración del tratamiento sustitutivo con insulina (1). Las bombas de insulina (también llamadas CSII, infusión continua de insulina subcutánea) son sistemas compactos que administran de forma continua pequeños bolos de insulina intentando replicar la acción de las células β pancreáticas, así como bolos extras con cada comida o cuando se necesita una corrección de los niveles glucémicos (8). Estos aparatos se componen de una cánula insertada en el tejido celular subcutáneo a través de una aguja de pequeñas dimensiones y adherida a la piel, así como de una bomba recargable donde se encuentra el reservorio de insulina con una capacidad de 175 a 300 unidades, pudiendo ser programada por el usuario (23). En la actualidad existen tres tipos de bombas de insulina según su formato: aquellas que están conectadas a través de un tubo con el punto de infusión (por ej.: MiniMed 670G™ o Tandem t:Slim X2™); las bombas parche (por ej.; Omnipod™) en las que esta está directamente adherida a la piel y las bombas implantables (MiniMed Implantable Intraperitoneal Pump™), las cuales se ubican en el interior del cuerpo y liberan insulina en la cavidad peritoneal. Mientras que los dos primeros tipos están consolidados en el mercado, el tercero solo se utiliza en un número limitado de centros especializados en Europa (10). 25 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) Ilustración 9. Modelo OmniPod DASH System™. Ilustración extraída y modificada de Zimmerman et al. (2019). Estos sistemas permiten múltiples ajustes en la administración de insulina según el momento del día y el perfil; la programación de la ratio de carbohidratos/insulina y del factor de sensibilidad a la insulina (FSI) o factor de corrección y la disposición de un nivel de glucosa objetivo (8). Adicionalmente se puede incluir en algunos modelos el tiempo de acción de la insulina, permitiendo que la bomba calcule la actividad de la insulina en el organismo en un momento puntual y el ajuste de dosis posteriores según esta información. La mayor parte de las CSII se pueden usar de manera tradicional con la introducción manual por parte del paciente de las unidades a administrar, pero los aparatos más modernos pueden integrar estos con los registros de glucosa y facilitar así los ajustes de tratamiento, dando lugar a una tecnología en expansión que busca como objetivo la automatización del tratamiento (5). 5.2.2.1 Comparación de CSII respecto a MDI La efectividad de la terapia con bomba de insulina en comparación con la MDI ha estado en debate durante años, ya que gran parte de los estudios realizados al respecto se encuentran sesgados ( duración breve, uso de tecnología obsoleta…)(5). La principal ventaja que ofrece la CSII es la habilidad para imitar de forma más certera la producción fisiológica de insulina que otros sistemas existentes (4). La mayor evidencia al respecto de este tópico se encuentra en una metaregresión del valor medio de diferencia de HbA1c y de tiempo pasado en hipoglucemia en ambas opciones terapéuticas, donde se concluye que el uso de CSII se relaciona con la disminución de la HbA1c (0.3-0.6%) especialmente en aquellos que ya partían con un valor elevado de este parámetro (24)(25)(5)(26). En este estudio también se observa una disminución en el número de episodios de hipoglucemia severa particularmente en usuarios con historia de múltiples y severos fenómenos de este tipo (5)(24). Estudios observacionales del uso de bombas de insulina durante largos periodos de tiempo han demostrado que los efectos anteriormente relatados se continúan acentuando por lo menos hasta años después de iniciar este tipo de terapia (5)(1). Además de lo explicado, la mejora de la satisfacción y de la calidad de vida gracias a la reducción de inyecciones diarias referida por los pacientes tratados con CSII en contraposición con aquellos que usan MDI (5). 32 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) Algunos de los sistemas más conocidos son Open APS™ y Loop™ (3)(35), usados cada vez por un mayor número de personas en todo el mundo (2)(4). Estos han demostrado en estudios observacionales una mejora importante del TIR, TBR, niveles de HbA1c y calidad de vida (42). A pesar de esto, al ser el DIYAPS una alternativa no regulada, faltan estudios de calidad que permitan definir su eficacia y seguridad (15). 5.4 Tecnologías de la diabetes en poblaciones especiales 5.4.1 Embarazo El embarazo en mujeres con DM1 está asociado con un incremento del riesgo de complicaciones tanto maternas como fetales en comparación con la población general. Entre estas se encuentran la macrosomía fetal; las anomalías congénitas; el exitus fetal perinatal; parto pretérmino y preeclampsia (4). El control glucémico intensivo antes de la concepción y durante la gestación ha demostrado disminuir estos riesgos, siendo difícil lograrlo debido al cambio de los requerimientos de insulina en los diferentes trimestres y el riesgo de hipoglucemia (4). El estudio CONCEPTT (Continuos Glucose Monitoring in Women with Type 1 Diabetes in Pregnancy Trial) demostró que el uso de CGM durante el embarazo se asocia a una mejora el control glucémico y de los resultados perinatales, lo cual está probablemente relacionado con la disminución de la exposición a la hiperglucemia materna (5)(10) (43). El seguimiento de los parámetros de control varía respecto al de la población general, encontrándose especificados en la Tabla 5. Otros dispositivos como bombas de insulina y sistemas SAPT han mostrado también ser beneficiosos en esta población, aunque se requiere más investigación al respecto (43). Tabla 5. Objetivos para seguimiento y control del uso de CGM en pacientes embarazadas. Tabla extraída y modificada de Dovc et al. (2019) Objetivo glucémico (mg/dl) % de las lecturas del CGM Tiempo por debajo del rango (TBR) <54 <63 <1% <4% Tiempo en rango (TIR) 63-140 >70% Tiempo por encima del rango (TAR) >140 <25% 33 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) 5.4.2 Ingreso hospitalario La hiperglucemia mantenida durante el ingreso hospitalario está asociada con la prolongación de la estancia hospitalaria; aumento de la morbimortalidad e incremento de los costes sanitarios. En este entorno el control de la patología acostumbra a llevarse a cabo con MDI o una ratio variable de infusión de insulina intravenosa. Estudios relacionados con este fenómeno concluyen que el tratamiento de la hiperglucemia hospitalaria es subóptimo, poniendo a esta población en peligro, siendo necesario implementar nuevas tecnologías que ayuden a superar esta barrera. (4) La American Diabetes Association advoca por permitir continuar con el uso de la bomba de insulina a aquellos pacientes ingresados que se mantengan física y mentalmente capaces, siendo necesario que los centros sanitarios creen protocolos y políticas claras a este respecto para permitir al usuario continuar con su tratamiento con CSII (44). Se requiere la realización de más ensayos clínicos para comprobar la eficacia y seguridad de la CGM y las bombas de insulina en este contexto, habiendo demostrado algunos estudios preliminares resultados beneficiosos (5). 5.4.3 Ejercicio La realización de ejercicio de forma regular es uno de los objetivos dentro del manejo de los pacientes con DM1 (45). A pesar de existir guías clínicas al respecto, el manejo de la glucemia durante la realización de actividad física es complejo debido a la interacción del uso de insulina exógena con la respuesta contrarreguladora y los cambios en la sensibilidad del organismo a la insulina (4). El ejercicio aeróbico se asocia con una reducción de la glucemia, mientras que la actividad anaeróbica puede producir un aumento transitorio de la concentración de glucosa (46). Ambas formas de ejercicio pueden causar hipoglucemia de aparición tardía durante la fase de recuperación. El manejo de la actividad aeróbica puede realizarse mediante la disminución de la administración de insulina antes de la actividad y/o el aumento de la ingesta de carbohidratos a 60 gramos/hora o más, disminuyendo así el riesgo de hipoglucemia (46). En el ejercicio anaeróbico puede necesitarse una pequeña dosis de insulina de corrección, aunque esto aumenta en algunos casos el riesgo de hipoglucemia nocturna, especialmente si la actividad es realizada en las últimas horas del día (46). Para las personas físicamente activas con DM1 la CGM tiene algunas ventajas que no aporta la medición con SMBG como pueden ser la capacidad de realizar un seguimiento de los niveles de glucosa en tiempo real de forma casi continua durante el ejercicio aeróbico prolongado y la posibilidad de iniciar la ingesta de carbohidratos antes de llegar a la hipoglucemia. Sin embargo, cabe destacar que estos dispositivos pierden fiabilidad durante la realización de deporte, principalmente por el retraso de los niveles intersticiales de glucosa respecto a los sanguíneos (aprox. 10-15min). (45) 34 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) El uso de dispositivos SAP podría ayudar a sobreponer la desregulación glucémica provocada por el ejercicio. Estudios recientes que evalúan la eficacia y seguridad de los CLS durante ejercicio de intensidad moderada y ejercicio de intensidad moderada con intervalos de alta intensidad demostraron un incremento significativo del TIR con una importante reducción de la necesidad de insulina en comparación con el periodo de control, aunque se ven limitados por la imprecisión de los CGM en situaciones de cambio rápido de la glucemia. (4) Ilustración 13. Requerimiento de insulina según el tipo e intensidad de la actividad realizada. Ilustración extraída y modificada de Riddell et al. (2020) 5.5 Gestión de datos En paralelo al desarrollo de bombas y sensores han emergido las tecnologías que ofrecen servicios de forma remota, incluyendo aplicaciones para móvil, plataformas sociales, teleasistencia sanitaria etc. Esto permite gestionar los datos generados y aplicar esta información en la práctica clínica y en la mejora de la calidad de vida de los pacientes. 5.5.1 Aplicaciones móviles Las aplicaciones relacionadas con la diabetes son cada vez más populares, ya que se ha visto que estas pueden mejorar el autocontrol de la enfermedad y ofrecer una amplia gama de funciones y actividades como almacenar las dosis aplicadas, recordatorios, conteo de carbohidratos, calculadoras de bolos etc. (1). Aplicaciones como Bant102™, Glooko™ o mySugr™, permiten a los usuarios mantener un detallado registro de sus controles y parámetros (47). Sin embargo, aunque los beneficios de estas herramientas han sido estudiados de forma reciente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, su utilidad en la DM1 aún requiere de más investigación para poder definir unas guías y recomendaciones claras de uso (1). 35 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) 5.5.2 Descarga de datos La descarga de información desde sensores y bombas a un ordenador permite al usuario tener un resumen de sus estadísticas y visualizar sus patrones glucémicos, incluido un perfil ambulatorio de glucosa (48). Los datos son utilizados para ayudar a los profesionales de la salud y a los propios pacientes a optimizar los regímenes de terapia, así como para favorecer la autogestión (1). La descarga y revisión de los datos glucémicos está asociada estadísticamente con una reducción significativa del valor de la HbA1c (49). Los programas de descarga pueden ser utilizados profesional de la salud o por el propio paciente. Estos suelen proporcionar tablas resumen, gráficos, tendencias glucémicas y revisiones de los ajustes de la bomba y el CGM. Empresas que se dedican al mercado de la diabetes como Medtronic™, Dexcom™, Abbott™ etc. ofrecen sus propias herramientas patentadas, existiendo también portales independientes de agregación de datos como Glooko™ (1). 5.5.3 Monitorización remota El desarrollo de la monitorización remota fue iniciado y propulsado por un grupo de padres de niños con DM1 en una incentiva llamada Nightscout Project (1). Las plataformas virtuales más utilizadas en la actualidad para el almacenamiento y administración de datos son la aplicación para móvil Dexcom G5™, LibreLink™ y MiniMed Connect™. Si estas están habilitadas para terceros, cuidadores y/o o familiares del paciente pueden acceder a las gráficas del usuario y recibir alertas de hipo e hiperglucemia en su propio smartphone (50). Ilustración 14. Interconexión de la tecnología de la diabetes, modelo de cuidado centrado en el paciente. Ilustración extraída y modificada de Prahalad et al. (2018) 36 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) Conclusión Las nuevas tecnologías de la diabetes han experimentado un auge exponencial en la última década, estando cada vez más presentes entre la población con DM1. Los CGM han disminuido de tamaño he incrementado su precisión y seguridad, permitiendo a sus usuarios disponer de un control continuado de su glucemia y alarmas de hipo e hiperglucemia. Las bombas de insulina han facilitado los cuidados de la enfermedad permitiendo más flexibilidad en el horario de comidas y evitando múltiples pinchazos diarios, así como mejorando los resultados de los parámetros de control. Los dispositivos híbridos permiten que se comuniquen el CGM y la CSII, precisando aún de la introducción de datos por parte del usuario para el correcto funcionamiento. La automatización total de la administración de insulina o lazo cerrado es la línea actual de desarrollo y el futuro del tratamiento, buscando un sistema que conecte sensor y bomba y permita un control de la patología sin que sea necesaria la intervención del paciente. Estos y futuros dispositivos serán el gold standard del tratamiento de la DM1, siendo necesario demostrar su elevado coste-efectividad para hacerlos asequibles a toda la población que se pueda beneficiar. Esta evolución tecnológica y continuo desarrollo tienen como objetivo final reducir las complicaciones de la enfermedad, facilitar su manejo y mejorar la calidad de vida de los pacientes. 37 Departamento: Endocrinoloxía e Nutrición, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) Bibliografía 1. Tauschmann M, Hovorka R. Technology in the management of type 1 diabetes mellitus-current status and future prospects. Nat Rev Endocrinol. 2018;14:464–75. 2. Dovc K, Battelino T. Evolution of Diabetes Technology. Endocrinol Metab Clin North Am. 2020;49:1–18. 3. Akturk HK, Garg S. Technological advances shaping diabetes care. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2019;26:84–9. 4. Majeed W, Thabit H. Closed-loop insulin delivery: current status of diabetes technologies and future prospects. Expert Rev Med Devices. 2018;15:579–90. 5. Beck RW, Bergenstal RM, Laffel LM, Pickup JC. Advances in technology for management of type 1 diabetes. Lancet. 2019;394:1265–73. 6. 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