A heteroxeneidade na Enfermidade de Parkinson a través dos subtipos empíricos: Cara a un futuro con múltiples Enfermidades de Parkinson? Unha revisión bibliográfica

Traballo de fin de grao A heteroxeneidade na Enfermidade de Parkinson a través dos subtipos empíricos: Cara a un futuro con múltiples Enfermidades de Parkinson? Unha revisión bibliográfica. La heterogeneidad en la Enfermedad de Parkinson a través de los subtipos empíricos: ¿Cara a un futuro con múltiples Enfermedades de Parkinson? Una revisión bibliográfica. Heterogeneity in Parkinson’s Disease through empirical subtypes. Towards a future with multiple Parkinson’s Diseases? A literature review. Autor/a/es/as: María García Conde Titor/a: Juan Andrés Parga Martín Cotitor/a: Departamento: Ciencias Morfolóxicas Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina. Curso académico: 2020-2021 Convocatoria: Setembro de 2021 Agradecementos “Fíxenme médico por amor a meu pai; non exerzo a profesión por amor á humanidade”. Como Castelao, eu tamén me fixen médica por amor a meu pai. Pero cada un da o que recibe, e logo recibe o que da. E sen o amor e apoio incondicional de meu pai e miña nai, sen o grandísimo esforzo que fixeron para que eu estivera aquí, e quizais probablemente sen todo o orgullo que mostra meu irmán, eu non estaría aquí. Grazas, sempre. 4 Índice 1. Índice de abreviaturas 5 2. Resumo/Resumen/Abstract 6 2.1. Galego 6 2.2. Español 8 2.3. English 9 3. Introdución 11 4. Obxectivos e xustificación 16 5. Métodos 16 6. Resultados 17 6.1. Enfermidade de Parkinson de Inicio Temperán 17 6.1.1. Definición 17 6.1.2. Caracterización clínica 17 6.1.3. Abordaxe terapéutica 18 6.1.4. Etioloxía 19 6.2. Enfermidade de Parkinson de inicio tardío 30 6.2.1. Caracterización clinica 30 6.2.2. Abordaxe terapéutica 31 6.2.3. Etioloxía 31 6.3. Subtipos atendendo a características motoras 32 6.3.1. Características clínicas 33 6.3.2. Fisiopatoloxía 35 6.3.3. Neuroimaxe 39 7. Discusión 43 8. Conclusión 47 9. Bibliografía 48 5 1. Índice de abreviaturas Abreviatura Significado 123I-FP-CIT 123I-N-omega-fluoropropil-2beta-carbometoxi-3beta-(4- iodofenil) nortropano ARR Áreas retrorubrais AR Acinético-ríxido ASN Alfa-sinucleína AVAD Anos de Vida Axustados por Discapacidade CTC Circuíto cerebelo-tálamo-cortical DA Dopamina DALY Disability Adjusted Life Years (Anos de Vida Axustados por Discapacidade) DNA Ácido desoxirribonucleico EOPD Early Onset Parkinson’s Disease (Enfermidade de Parkinson de Inicio Temperán) ECP Estimulación cerebral profunda EP Enfermidade de Parkinson EPIT Enfermidade de Parkinson de Inicio Temperán FLAIR Fluid-Attenuated Inversion Recovery (Recuperación da inversión atenuada de fluído) GPe Globo pálido externo GPi Globo pálido interno IPTM Inestabilidade Postural e Trastorno da Marcha IPE Inicio Precoz da Enfermidade LCR Líquido cefalorraquídeo MDS International Parkinson and Movement Disorders Society (Sociedade Internacional do Parkinson e dos Trastornos do Movemento) MDS-UPDRS Movement Disorder Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (Escala Unificada de Clasificación da Enfermidade de Parkinson da Sociedade de Trastornos do Movemento) mRNA Ácido ribonucleico mensaxeiro 6 nTD Non-tremor dominante UPDRS Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (Escala unificada de clasificación da Enfermidade de Parkinson) P-tau181 Tau 181-fosforilada PD Parkinson’s Disease (Enfermedad de Parkinson) PET/TC Tomografía por emisión de positróns/tomografía computerizada PIGD Postural Instability and Gait Disease PPD Parkinsonian-pyramidal Disease (Síndrome parkinsoniano-piramidal) PRE Progresión rápida da enfermidade RNM Resonancia magnética SNc Substancia nigra pars compacta SNM Síntomas non motores SPECT Tomografía computerizada por emisión de fotón único T-tau Tau total TD Tremor dominante VI Núcleo ventral intermedio do tálamo Vop Núcleo ventral oral posterior do tálamo YOPD Young-onset Parkinson’s Disease (Enfermidade de Parkinson de Inicio Xove) 2. Resumo/Resumen/Abstract 2.1. Galego Introdución: A Enfermidade de Parkinson (EP) presenta unha grande heteroxeneidade clínica, ligada a substanciais implicacións biolóxicas, prognósticas e terapéuticas. Isto xerou unha hipótese: e se non existise a Enfermidade de Parkinson como unha soa entidade nosolóxica e fose máis preciso falar de “Enfermidades de Parkinson”? Como mínimo, cabe plantexarse a súa divisibilidade en subtipos. Para estudar mellor este fenómeno, tratouse de facelo valéndose de 7 dous enfoques: clasificacións empíricas a priori (hypothesis-driven), baseadas en observacións unifactoriais da heteroxeneidade da clínica da EP, e clasificacións baseadas en datos (datadriven), onde se estudan diferentes variables clínicas buscando a súa agrupación en clusters, sen hipótese a priori. Neste traballo, centrarémonos nas clasificacións a priori máis estudadas: as que se realizan en función da idade de inicio da enfermidade e aos síntomas motores predominantes, respectivamente. Obxectivo: Afondar nas bases anatómicas e moleculares que sustentan a heteroxeneidade da EP e nas consecuencias clínicas, diagnósticas, prognósticas e terapéuticas que desta se poidan derivar, nun intento de ilustrar a idoneidade (ou non) da incorporación sistemática dos subtipos nos ámbitos da investigación e a práctica clínica habitual. Material e métodos: Realizouse unha revisión bibliográfica dos artigos científicos publicados en PubMed nos últimos cinco anos que fixeron mención aos subtipos da enfermidade de Parkinson. Incluíronse todos os ensaios clínicos, revisións bibliográficas e revisións sistemáticas que contiñan palabras clave neste eido. O motor de busca arroxou un total de 194 artigos e finalmente incluíronse os 42 que se estimaron relevantes para o obxectivo do estudo. A maiores, incluíronse outros aos que estes facían referencia ao seren considerados convenientes para a cohesión do traballo. Resultado: No subconxunto da poboación con Enfermidade de Parkinson de inicio temperán (EPIT), a EP tendeu a ter unha progresión da enfermidade máis lenta que a EP de inicio posterior, con maior presenza de distonía e de hiperreflexia e máis alteracións neuropsiquiátricas, menor risco de deterioro cognitivo e mellor resposta a levodopa. No que respecta á clasificación baseada nos síntomas motores, aqueles pacientes nos que predominou o tremor sobre os síntomas axiais demostraron unha progresión máis lenta dos síntomas non motores da EP, unha menor taxa de acumulación de discapacidade motora e menor risco de desenvolver problemas cognitivos e outros síntomas non motores. 8 Conclusión: Ante os inconsistentes resultados obtidos durante décadas de investigación no eido dos subtipos da Enfermidade de Parkinson, as futuras liñas de investigación deben considerar superar os intentos de subtipado da EP para comezar a perseguir un enfoque completamente individualizado, baseado na medicina de precisión e en combinacións intraindividuais de características clínicopatolóxicas, xenéticas e biolóxicas, valéndose de biomarcadores adecuados para o seu diagnóstico e monitorización precisos. 2.2. Español Introducción: La enfermedad de Parkinson (EP) presenta una gran heterogeneidad clínica, vinculada a importantes implicaciones biológicas, pronósticas y terapéuticas. Esto generó una hipótesis: ¿y si la enfermedad de Parkinson no existiera como una entidad nosológica única y fuera más acertado hablar de "Enfermedades de Parkinson"? Como mínimo, se debe considerar su divisibilidad en subtipos. Para estudiar mejor este fenómeno, intentamos hacerlo utilizando dos enfoques: clasificaciones empíricas a priori (hypothesis-driven), basadas en observaciones unifactoriales de la heterogeneidad de la clínica de la EP, y clasificaciones basadas en datos (data-driven), donde se estudian diferentes variables clínicas buscando su agrupación en clusters, sin hipótesis a priori. En este trabajo, nos centraremos en las clasificaciones a priori más estudiadas: las que se realizan en función de la edad de inicio de la enfermedad y en los síntomas motores predominantes, respectivamente. Objetivo: Profundizar en las bases anatómicas y moleculares que sustentan la heterogeneidad de la EP y las consecuencias clínicas, diagnósticas, pronósticas y terapéuticas que de ella pueden derivarse, en un intento de ilustrar la idoneidad (o no) de la incorporación sistemática de subtipos en los campos de la investigación y práctica clínica habitual. Material y métodos: Se realizó una revisión de la literatura de los artículos científicos publicados en PubMed en los últimos cinco años que mencionaban los subtipos de la enfermedad de Parkinson. Se incluyeron todos los ensayos clínicos, revisiones de la literatura y revisiones sistemáticas que contienen palabras clave en este campo. El motor de búsqueda 9 eliminó un total de 194 artículos y finalmente incluyó los 42 que se consideraron relevantes para el propósito del estudio. Además, se incluyeron otros a los que se refirieron como convenientes para la cohesión del trabajo. Resultado: En el subconjunto de la población con enfermedad de Parkinson de inicio temprano (EPIT), EP tendió a tener una progresión de la enfermedad más lenta que EP de inicio tardío, con mayor presencia de distonía e hiperreflexia y más trastornos neuropsiquiátricos, menor riesgo de deterioro cognitivo y mejor respuesta a la levodopa. En cuanto a la clasificación basada en síntomas motores, aquellos pacientes en los que predominó el temblor sobre los síntomas axiales mostraron una progresión más lenta de los síntomas no motores de la EP, una menor tasa de acumulación de discapacidad motora y un menor riesgo de desarrollar problemas cognitivos y otros síntomas no motores. Conclusión: Ante los inconsistentes resultados obtenidos durante décadas de investigación en el campo de los subtipos de la enfermedad de Parkinson, las líneas de investigación futuras deberían considerar superar los intentos de subtipificación de la EP para comenzar a perseguir un enfoque completamente individualizado, basado en la medicina de precisión y las combinaciones intraindividuales de características clínicopatológicas, genéticas y biológicas, valiéndose de biomarcadores adecuados para su diagnóstico y monitorización precisos. 2.3. English Introduction: Parkinson's disease (PD) presents great clinical heterogeneity, linked to important biological, prognostic and therapeutic implications. This generated a hypothesis: what if Parkinson's disease did not exist as a single nosological entity and it was more accurate to speak of "Parkinson's diseases"? At a minimum, their divisibility into subtypes should be considered. To better study this phenomenon, we try to do it using two approaches: a priori empirical classifications (hypothesis-driven), based on univariate observations of the heterogeneity of the clinical picture of PD, and data-driven classifications, where different clinical variables are studied seeking their grouping in clusters, without a priori hypothesis. In 16 4. Obxectivos e xustificación Afondar nas bases anatómicas e moleculares que sustentan a heteroxeneidade da EP e nas consecuencias clínicas, diagnósticas, prognósticas e terapéuticas que desta se poidan derivar, nun intento de ilustrar a idoneidade (ou non) da incorporación sistemática dos subtipos nos ámbitos da investigación e a práctica clínica habitual. 5. Métodos Realizouse unha revisión bibliográfica de artigos científicos publicados en PubMed nos últimos cinco anos (entre 2016 e 2021, ambos inclusive). Incluíronse todos os ensaios clínicos, revisións bibliográficas e revisións sistemáticas que contiñan “PARKINSON’S DISEASE SUBTYPES” no título ou resumo ou “PARKINSON” no título ou no resumo e ademais “PIGD” ou “AKINETIC-RIGID” ou “TREMOR-DOMINANT” ou “NON-TREMOR DOMINANT” ou “EARLY ONSET” ou “LATE ONSET” no corpo, palabras que consideramos clave nos subtipos da EP. Non se aplicaron restricións de idioma nin outros criterios de exclusión. O motor de busca arroxou un total de 194 artigos e finalmente incluíronse os 42 que se estimaron relevantes para o obxectivo do estudo. A maiores, incluíronse outros aos que estes facían referencia ao seren considerados convenientes para a cohesión do traballo. 17 6. Resultados Tras realizar a busca descrita, arroxáronse unha serie de resultados que se ordenan do xeito que segue: comezaremos expoñendo aqueles coñecementos extraídos sobre a clasificación en base á idade de inicio e seguiremos con aquela que se fai dacordo coa sintomatoloxía motora. 6.1. Enfermidade de Parkinson de Inicio Temperán 6.1.1. Definición Nos países occidentais, a media de inicio da EP atópase na franxa de idade que abrangue entre principios e mediados da década entre os sesenta e setenta anos. Falamos de Enfermidade de Parkinson de Inicio Temperán (EPIT ou EOPD) cando o debut se produce aos 40 anos ou antes (aínda que algúns estudos empregan 50 como idade de corte), o cal ocorre nun 3-5% dos casos de EP. A EPIT pode subdividirse á súa vez en Parkinson Xuvenil, cando os síntomas comezan antes dos 21 anos, e Enfermidade de Parkinson de Inicio Xove (Young Onset Parkinson’s Disease ou YOPD) cando o fan entre os 21 e os 40, inclusive (27). Ata onde chega o noso coñecemento, o caso máis precoz descrito na literatura corresponde a un neno paquistaní de 5 anos, portador dunha mutación homocigota con cambio de sentido no xene PINK1. (28) 6.1.2. Caracterización clínica A presentación da Enfermidade de Parkinson variou segundo a idade ao diagnóstico, así o describe a literatura. Deste xeito, observouse unha progresión máis rápida dos síntomas motores na EP de inicio tardío, con maior tendencia ao tremor e ás manifestacións axiais (como a rixidez e a bradicinesia). Isto contrasta coa predisposición á distonía, hiperreflexia, alteracións da conduta e/ou manifestacións psiquiátricas que amosaron con maior frecuencia os pacientes 18 EPIT. Típicamente, o debut a unha idade temperá correlacionouse cunha mellor resposta ao tratamento dopaminérxico, mostrando ademais índices máis baixos de psicose por tratamento con levodopa/carbidopa. Porén, a discinesia por tratamento con levodopa foi maior neste subconxunto, non estando claro que así sexa coas fluctuacións motoras. (28,29) 6.1.3. Abordaxe terapéutica Nos pacientes cun inicio tardío, evidenciouse unha peor tolerancia a tratamentos farmacolóxicos sintomáticos (agonistas dopaminérxicos e anticolinérxicos) e unha maior incidencia de delirium postoperatorio tras a cirurxía de estimulación cerebral profunda (ECP), para a cal a idade avanzada se considera unha contraindicación relativa. Deste xeito, a levodopa é o tratamento de elección como primeira liña terapéutica. Por outra banda, a maior incidencia de complicacións motoras inducidas por levodopa e a mellor tolerancia aos tratamentos sintomáticos que presenta a EPIT favorecen un uso máis frecuente dos agonistas dopaminérxicos, que permiten retrasar a aparición de complicacións motoras. Neste grupo, cabe considerar especialmente a monitorización das posibles flutuacións motoras e discinesias que poidan aparecer ao longo do tratamento. (29) Diferenzas clínicas Manexo terapéutico Inicio temperán - Maior presenza de distonía. - Maior presenza de hiperreflexia. - Máis alteracións neuropsiquiátricas e da conduta. - Menor risco de deterioro cognitivo. - Mellor resposta a levodopa. - Maior incidencia de complicacións motoras e discinesias inducidas polo tratamento con levodopa. - Recomendado o uso de agonistas dopaminérxicos coa fin de retrasar a aparición de complicacións motoras. - Monitorización das flutuacións motoras e discinesias. 19 Inicio tardío - Progresión motora máis rápida. - Maior presenza de tremor. - Maior carga de manifestacións axiais. - Peor resposta a tratamento dopaminérxico con levodopa. - Maior incidencia a psicose por levodopa/carbidopa. - Peor tolerancia a agonistas dopaminérxicos e anticolinérxicos. - Maior incidencia de delirium post-cirurxía de ECP (estimulación cerebral profunda). - Levodopa como tratamento de elección de primeira liña. Táboa 1. Diferenzas clínicas e manexo terapéutico diferencial nos subtipos segundo a idade de inicio. 6.1.4. Etioloxía Varias vías son propostas como posibles mecanismos causais da EP: a acumulación de proteínas patolóxicas en conformacións espaciais anómalas, a incapacidade da vía ubiquitinaproteasoma para eliminar agregados proteicos patolóxicos, unha exposición incrementada ao estrés oxidativo ou a alteración dos mecanismos de apoptose e autofaxia, todo isto con maior ou menor compoñente xenético. O mencionado fondo xenético da EP consiste nunha mistura entre variantes comúns que fan pequenas contribucións a unha maior vulnerabilidade e verdadeiras formas monoxenéticas. Aquí, polo seu papel protagonista na EPIT, centrarémonos nos xenes confirmados que poden considerarse formas monoxenéticas de EP. Estes inclúen principalmente os xenes dominantes SNCA, LRRK2, GBA, VPS35 e os xenes recesivos Parkin, PINK1 e DJ1. A imaxe común da literatura é que os pacientes con EP e mutacións nestes xenes presentan a enfermidade a unha idade máis temperá, especialmente se as alteracións se dan nos xenes recesivos ou en SNCA. A xenética ten un peso importante na EP, pero especialmente relevante na EPIT: se se presenta un caso temperán de EP, pensaremos en causa xenética. (27,30) Os produtos proteicos dos xenes SNCA, PRKN, PINK1, DJ1 e LRRK2 están asociados a unha homeostase oxidorredutiva alterada. As mutacións homocigotas e heterocigotas 20 compostas no xene Parkin (PARK2) son a causa máis frecuente de EP de inicio temperán de todo o mundo (supoñendo aproximadamente o 50% das EP familiares e o 19% das EP de inicio temperán esporádicas) (31). Este xene codifica para a ubiquitina ligase E3, que media a degradación no proteasoma de proteínas redundantes e desordenadas, como a α-sinucleína glicosilada. PINK1 (PARK6) é o segundo máis común que causa EPIT, explicando un 4-5% dos casos autosómicos recesivos e 1-2% dos casos esporádicos con inicio temperán (28). Este xene codifica para unha cinasa mitocondrial moi expresada no cerebro. Os factores xenéticos tamén influen na resposta a L-dopa e á ECP. Por exemplo, os portadores dunha mutación GBA teñen máis probabilidades de desenvolver deterioro cognitivo durante o seguemento despois da ECP, mentres que os portadores da mutación G2019S en LRRK2 suxeriuse que terían mellores resultados tras a ECP en comparación cos non portadores. Isto podería abrir unha nova área de investigación: a cirurxicoxenómica. (27,30) A continuación, expóñense todos os xenes que localizamos na literatura como causas confirmadas da Enfermidade de Parkinson de Inicio Temperán, así como a vía metabólica alterada en cada unha destas variantes xenéticas causantes de enfermidade, o tipo de herdanza implicada en cada unha delas, as súas características clínicas distinctivas, evolución, prognóstico e repercusións nun posible tratamento personalizado. 6.1.4.1. SNCA (PARK1) Os corpos e as neuritas de Lewy compóñense principalmente da forma agregada (fibrilas amiloides) de alfa-sinucleína (ASN), codificada polo xene SNCA. As duplicacións, triplicacións e mutacións con cambio de sentido neste xene provocan unha EP autosómica dominante de comezo temperán, raramente tardío. A proteína en cuestión exprésase nos compartimentos presinápticos, onde se pensa que pode traballar na reciclaxe de vesículas presinápticas. (32,33) 21 As mutacións da alfa-sinucleína poden asociarse a EP de inicio precoz, progresión rápida dos síntomas motores, síntomas cognitivos e psiquiátricos prominentes. A mutación puntual e a triplicación mostran unha penetrancia case completa, mentres que a duplicación mostra unha penetrancia que oscila entre o 30% e o 50%. Desta maneira, vemos que a EP asociada ás multiplicacións de alfa-sinucleína mostra un claro efecto de dosificación xenómica, con síntomas máis graves nos portadores de triplicacións ou de duplicacións homocigóticas. (31,34) A acumulación de ASN nas células nerviosas da substancia nigra, protuberancia e medula, que leva á morte celular, é un signo distintivo da EP (35). As variantes patoxénicas en SNCA contribúen á agregación da alfa-sinucleína e ao estrés oxidativo ao exhibir unha capacidade diminuída para eliminar especies reactivas de osíxeno, o que á súa vez agudiza aínda máis a agregación de ASN. (36) 6.1.4.2. PRKN (PARK2) PRKN codifica para a proteína Parkin (E3 ubiquitina-ligasa) implicada na degradación de proteínas anómalas no proteasoma e na degradación de mitocondrias defectuosas a través da mitofaxia, nunha vía conxunta con PINK1 (PARK6). Como xa se menciona máis arriba, representa case o 50% do parkinsonismo típico de inicio temperán, sendo a causa máis frecuente de Enfermidade de Parkinson de herdanza recesiva. As mutacións son moi diversas, téndose rexistrado máis de 100 variantes xenéticas significativas que inclúen mutacións con cambio de sentido e mutacións sen sentido, mutacións con desprazamento do marco de lectura, reordenamentos con supresión de exóns e multiplicacións, pero todos estes cambios levan á perda de función das proteínas ou á ausencia de proteínas por desintegración do mRNA sen sentido. Un feito a ter en conta é que as delecións e duplicacións parciais de PARK2 provocan unha aparición precoz de EP cando levan á perda completa de proteínas en individuos heterocigotos compostos ou homocigotos, porén, 22 atopamos estes cambios en heterocigose en poboación autistas que expresan o 50% da proteína Parkin. (37,38) Nestes casos, a idade media ao comezo rolda os 30 anos, pero pode debutar tanto en nenos como en maiores de 50 anos (en casos raros). As mutacións PRKN son responsables do 77% do Parkinson Xuvenil (de inicio antes dos 21 anos), aínda que só aproximadamente un sétimo dos pacientes presentan aparición xuvenil, mentres que case a cuarta parte presentou unha idade de inicio >40 anos. Estes pacientes presentan un fenotipo clásico moi similar ao da Enfermidade de Parkinson idiopática. Non obstante, os pacientes PRKN teñen máis distonía e síntomas simétricos ao comezo. Poden presentar hiperreflexia e flutuacións motoras precoces. A progresión da enfermidade é moi lenta, cunha resposta sostida á levodopa, e moi poucos pacientes teñen demencia ou declive cognitivo. Características adicionais como as manifestacións psiquiátricas son raras e non hai anosmia. A maior diferenza coa EP idiopática é neuropatolóxica: os casos con PARK2 presentan unha perda neuronal predominantemente na substancia nigra ventral, e moi poucos deles teñen corpos de Lewy. A alta selectividade das lesións nos pacientes PARK2 podería explicar a falta de declive cognitivo. (33,38) 6.1.4.3. PINK1 (PARK6) PINK1 codifica a cinasa putativa inducida por PTEN 1 e é o segundo xene máis frecuentemente implicado na xénese da EPIT autosómica recesiva. PINK controla a regulación mitocondrial, acompañando ao sistema MQC (Mitochondrial Quality Control), unha afinada rede de control da calidade mitocondrial que protexe esta organela dos potenciais danos producidos polas especies reactivas de osíxeno -como pode ser o dano ao DNA mitocondrial -e regula posibles respostas prexudiciais ante variedade de estímulos estresores. De feito, crése que este sistema pode estar implicado non só en enfermidades 23 neurodexenerativas coma o Parkinson, senón tamén en outras enfermidades relacionadas co envellecemento: a obesidade, a diabetes tipo 2, enfermidades cardiovasculares e a disfunción renal relacionada coa idade. Por todo isto, PINK1 é chamado o gardián da mitocondria (39). A mutación predominantemente implicada na causalidade da EPIT no xene que agora nos ocupa é a mutación sen sentido 1040T>C (p.Leu347Pro), ademais doutras alteracións que conlevan perda de función (32). O resultado é un cadro clínico similar ao que se asocia a mutacións en PRKN, con idade de inicio media de 32 anos e boa resposta a levodopa. Como particularidade, a EP asociada a PINK1 exhibe menor espasticidade, signos piramidais e hiperreflexia. (38) 6.1.4.4. DJ1 (PARK7) As mutacións con cambio de sentido en DJ1 representan a terceira causa máis frecuente de EPIT de herdanza autosómica recesiva, despois de PRKN e PINK1, aínda que moi por detrás delas en frecuencia (producen tan só un 0.4-1% dos casos de EPIT). O fenotipo causado por alteracións neste xene -que causa un debut da enfermidade a unha media de 27 anoscaracterízase por unha maior prevalencia de sintomatoloxía non motora, incluíndo depresión, deterioro cognitivo, psicose e ansiedade. Os análises neuropatolóxicos confirman a presencia de corpos de Lewy e perda neuronal na substancia nigra e locus coeruleus. (32,38) 6.1.4.5. ATP13A2 (PARK9) Mutacións con cambio de sentido no xene ATP13A2 poden causar EP atípica de comezo temperán (28). Malia que a súa función non é coñecida, a hipótese máis aceptada é que participa no proceso de degradación proteica nos lisosomas. Mutacións en homocigose ocasionan un parkinsonismo que responde á levodopa, no que se reportan oftalmoplexia 24 supranuclear, signos piramidais, cadros psiquiátricos, deterioro cognitivo e alucinacións. (40) 6.1.4.6. FBX07 (PARK15) FBXO7 actúa en múltiples rutas intracelulares: nas vías de NF-κB e NGF, no ciclo celular, na regulación do proteasoma e na mitofaxia, entre outras. Neste xene reportáronse mutacións con cambio de sentido (32) que, herdadas recesivamente, causan un síndrome parkinsoniano-piramidal (Parkinsonian-pyramidal Disease ou PPD) de inicio xuvenil con signo de Babinski, hiperreflexia e espasticidade. Entre a sintomatoloxía descrita aparecen tamén tics e corea. Estes pacientes responden a L-Dopa, e inclusive a proteína FBXO7 foi identificada nos corpos de Lewy de pacientes con EP idiopática, o que suxire a súa implicación na etiopatoxenia non só do Parkinson de inicio temperán, senón tamén na EP esporádica (41), aínda que se precisan máis estudos. 6.1.4.7. PLA2G6 (PARK14) As mutacións recesivas con cambio de sentido en PLA2G6 (32) tamén son responsables da distonía-parkinsonismo de inicio rápido coa presenza de corpos de Lewy. Estes pacientes presentaron unha idade variable ao comezo de entre 10 e 30 anos e unha rápida progresión da enfermidade, manifestando un parkinsonismo atípico con ataxia, distonía, signos piramidais, alteracións nos movementos oculares, características disautonómicas (urxencia miccional, incontinencia urinaria) deterioro cognitivo rápido, manifestacións psiquiátricas (depresión, agresividade, irritabilidade) e arrastre de pés. 25 Este grupo de pacientes semella presentar unha boa resposta á levodopa, pero con inicio rápido de discinesias e unha neuroimaxe con atrofia cortical global ou de predominio frontal e, nalgúns casos, deposición de ferro. (38) 6.1.4.8. DNAJC6 (PARK19) As mutacións autosómicas recesivas en DNAJC6 son unha causa ben establecida de parkinsonismo infantil (32). Este xene codifica para a proteína auxilina, implicada na reciclaxe de vesículas sinápticas e na endocitose. A idade de inicio dos síntomas oscila entre os 7 e os 42 anos e estes incluiron tremor, bradicinesia e inestabilidade postural con características atípicas máis variables incluindo demencia, convulsións e signos piramidais. A progresión da enfermidade foi moi rápida e incapacitante: os pacientes con inicio máis precoz precisaron cadeira de rodas aos 2-10 anos de evolución (38). Obsérvase un efecto xenotipo-fenotipo, onde as mutacións que teñen un gran impacto na función proteica conducen a enfermidades de aparición máis precoz e de maior gravidade, e as mutacións que afectan á función proteica máis lixeiramente causan EP de inicio máis tardío, con poucos ou nulos signos e síntomas adicionais (42). Nestes casos, a resposta a levodopa foi boa, aínda que limitada pola aparición de alucinacións e discinesias, e a neuroimaxe resultou normal na maioría dos casos. (38) 6.1.4.9. SYNJ1 (PARK20) Mutacións con cambio de sentido e variantes que levan á súa perda de función tamén son aceptadas como causantes de EPIT. (38) 6.1.4.10. RAB39B 32 identificaron a alteración no xene VPS35 (PARK17) nos seis membros da familia afectados que estaban dispoñibles para probas xenéticas. A mutación D620N representa a única variante patóxena confirmada VPS35 identificada ata a data. (33) 6.2.3.2. LRRK2 As mutacións autosómicas dominantes neste xene son responsables de polo menos o 4% das formas autosómicas dominantes de EP familiar e do 1% de EP esporádica en todo o mundo. (31) A LRRK2 pode estar implicada na dinámica dos microtúbulos/citoesqueleto, na tradución proteica, na autofaxia, na función mitocondrial e na reciclaxe de vesículas sinápticas, entre outras vías. As mutacións LRRK2 representan a maioría dos casos de EP familiar e causan unha enfermidade con idade de inicio tardía que se asemella á EP idiopática. De feito, a mutación G2019S, que produce unha actividade cinasa hiperactiva, é a causa xenética máis frecuente de EP de inicio tardío que non se distingue patolóxicamente da EP idiopática. Non obstante, este aumento da actividade de LRRK2 non se atopa na EP idiopática. (51) Unha prometedora aplicación terapéutica do coñecemento desta variable patoxénica atópase nos inhibidores selectivos de LRRK2. Fixéronse grandes avances nos últimos 5 anos no campo do desenvolvemento de inhibidores selectivos de LRRK2 penetrantes no cerebro, que progresaron ata estudos preclínicos de seguridade avanzados. Parece probable que, nun futuro próximo, os compostos progresen ata os ensaios clínicos. 6.3. Subtipos atendendo a características motoras 33 6.3.1. Características clínicas As primeiras investigacións nos subtipos da Enfermidade de Parkinson baseáronse en hipóteses a priori, empregando características motoras como variables diferenciadoras. Así, clasificouse aos pacientes segundo as características motoras máis prominentes no seu cadro clínico, establecéndose dous subconxuntos: aqueles cunha sintomatoloxía tremor-dominante (TD) e outros con afectación maioritariamente axial ou fenotipo non tremor-dominante (nTD). Dentro do grupo non tremor-dominante fálase dun subconxunto acinético-ríxido (AR) e outro de inestabilidade postural e trastorno da marcha (IPTM) (29). Como ferramenta para avaliar os diversos aspectos clínicos da EP, contamos coa Movement Disorder Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS), unha revisión da Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) (52) , desenvolvida orixinalmente nos anos oitenta. Trátase dunha valoración que consta de 50 ítems motores e non motores divididos en catro partes: experiencias non motoras da vida diaria, experiencias motoras da vida diaria, exploración motora e complicacións motoras. Co obxectivo de delimitar os subtipos motores, emprégase o a relación entre os puntos que concirnen ao tremor e entre os relativos á IPTM na Parte III da escala, relativa ao exame motor. Por consenso, acéptase clasificar aos pacientes como TD se a razón resultante é ≥ 1.5, como IPTM se é ≤ 1 e fenotipo intermedio se o resultado se atopa entre 1 e 1.5, non incluídos. Para completar a clasificación, poden estimarse os fenotipos AR empregando preguntas específicas da parte III, relativa á exploración motora. (40) Os datos recollidos na literatura científica e na observación clínica apuntan cara a que os pacientes con EP tremor-dominante padecen unha progresión máis lenta dos síntomas non motores da EP, aínda que existen investigacións nas que os achados non apoiaron esta noción polo xeral aceptada do tremor como indicador independente dunha evolución da enfermidade progresiva máis longa e máis lenta (5). Pese a isto, o tremor pode ser máis resistente á levodopa que a bradicinesia e a rixidez e, polo tanto, precisar dunha aproximación terapéutica diferente, coxuntura que se abordará máis adiante (54). No outro lado, observouse unha maior propensión dos subtipos nTD a desenvolver problemas cognitivos, así como unha maior taxa de acumulación de discapacidade motora (29). Malia os datos recollidos sobre estas liñas, o máis cauteloso -se temos en conta a evidencia actualparece non tratar a estes subtipos como 34 entidades estáticas e invariables: varios estudos demostraron que unha boa proporción de individuos co fenotipo TD cambiarán ao IPTM co tempo (15), suxerindo que representan diferentes estadíos do mesmo proceso patolóxico. 6.3.1.1. Síntomas non motores Como xa mencionamos, os pacientes nTD mostran unha maior prevalencia de demencia. Ao buscar diferenzas noutros síntomas non motores (SNM) entre os distintos subtipos motores, atopouse unha maior carga non motora global nos pacientes nTD -como reflicten a maior presenza de síntomas afectivos (55) e olfactivos (56)- especialmente no grupo IPTM (26). Porén, as únicas diferenzas significativas que se atoparon ao estudar a asociación dos subtipos con síntomas de forma individual foron a maior frecuencia de sialorrea nos IPTM e de constipación nos AR. Así e todo, análises lonxitudinais mostran que ao longo da enfermidade nTD dáse unha viraxe no cadro clínico: na enfermidade temperá, os SNM están dominados por alteracións autonómicas e, a medida que progresa a enfermidade, esta evoluciona cara a un predominio do deterioro cognitivo, cunha incidencia acumulada maior no fenotipo AR que no IPTM (57) Diversos estudos trataron de atopar un fundamento biolóxico a esta maior carga non motora que soportan os pacientes nTD. Selikhova et al. (5) fixeron unha revisión sistemática de 242 ficheiros de doantes con EP, nun intento de corroborar neuropatolóxicamente a clasificación de subtipo baseada en datos proposta por Lewis et al. (25) na que se revelaran catro subtipos clínicos nos estadíos iniciais da EP: inicio precoz da enfermidade (IPE) (<45 anos), tremor dominante (TD), non tremor-dominante (nTD) e progresión rápida da enfermidade (PRE). Selikhova et al., nos seus análises anatomopatolóxicos, atoparon que a presencia de corpos Lewy, o depósito de placa beta-amiloide e a carga de anxiopatía amiloide corticais foron máis graves nos subtipos nTD que nos TD. A maiores, demostraron unha forte asociación entre o debut bradicinético na EP, o deterioro cognitivo e un maior 35 depósito de corpos de Lewy, suscitando o interese pola posible base biolóxica desta diverxencia dos síntomas non motores. (5) Achados na mesma liña foron atopados noutro estudo realizado durante o período 1994- 2010 polo grupo de investigación de van der Berg et al. (58) no cal analizaron unha mostra de 149 cerebros de doantes sen patoloxía neurolóxica, 26 con enfermidade de corpos de Lewy incidental e 111 con Enfermidade de Parkinson. Os pacientes que presentaran unha enfermidade nTD exhibiron estadíos de Braak significativamente máis altos no momento da morte que aqueles cun subtipo de TD. Ademais, tal e como xa expuxeran Selikhova et al., a prevalencia de demencia foi maior en pacientes nTD en comparación co grupo TD, e a duración da enfermidade no grupo nTD tampouco diferiu significativamente da do grupo TD (58). Polo tanto, ademais de engadir evidencia no mesmo sentido que a xa arroxada por Selikhova et al., pon de manifesto a presencia de estadíos de Braak máis altos nos nTD que nos pacientes TD coa mesma duración da enfermidade, o que por un lado concorda coa maior prevalencia de demencia no primeiro subtipo mencionado e polo outro apoia a maior rapidez na progresión da enfermidade nos fenotipos nTD observada na clínica. (59) 6.3.2. Fisiopatoloxía Imaxe 1. 36 Imaxe 2. 37 Imaxe 1. Vías entre o córtex, tálamo, substancia nigra e núcleos dos ganglios basais no cerebro humano en condicións normais. Imaxe 2. Vías talamocorticoestriatais dun enfermo con Enfermidade de Parkinson. A recepción reducida de impulsos dopaminérxicos, debida ao dano na SNc, inhibe a vía directa e ocasiona un aumento dos impulsos inhibidores da substancia nigra reticular e globo pálido interno, reducindo a excitación talámica e, por conseguinte, cortical. A depleción dopaminérxica derivada da destrución da SNc implica así o cese da actividade da vía directa (activadora) e o predominio da vía indirecta (inhibidora). Estudos de neuroimaxe axudan a entender a fisiopatoloxía destes procesos e poñen de manifesto que os pacientes con enfermidade non dominada polo tremor mostraron unha perda celular máis grave na parte ventrolateral da substancia nigra pars compacta (SNc), que se proxecta cara ao putamen dorsal provocando a inhibición da vía tálamo-cortical directa - glutamatérxica e activadora- e, en consecuencia, reducindo a actividade cortical. En contraste, os pacientes TD mostran unha perda neuronal máis grave na SNc medial que se proxecta cara ao putamen lateral, o núcleo caudado, o tálamo ventromedial e as áreas rubrais, decaendo a actividade da vía indirecta ou inhibidora, o que leva á hiperactividade das proxeccións talomotoras. Ademais, a maiores das diferencias nesta vía, parece ser que na fisiopatoloxía do tremor están implicados mecanismos compensatorios máis caudais, non involucradas en cerebros nTD. (53) A diferenza da rixidez e a acinesia, a gravidade clínica do tremor da enfermidade de Parkinson non se correlaciona coa gravidade do déficit dopaminérxico no estriado nin coa progresión clínica da enfermidade. Ademais, os axentes anticolinérxicos tenden a ter mellores efectos sobre o tremor que nos síntomas AR. O núcleo receptor do cerebelo do tálamo considérase como obxectivo óptimo para a mellora do tremor, mentres que outro obxectivo talámico indicouse como o obxectivo ideal para a rixidez da enfermidade de Parkinson en procedementos estereotáxicos. Polo tanto, é posible que as anomalías dos sistemas transmisores distintos da dopamina (por exemplo, colinérxicos e serotonérxicos) ou circuítos neuronais distintos dos ganglios basais (por exemplo, o cerebelo) xoguen un papel aditivo crítico na xeración do tremor da Enfermidade de Parkinson. (60) En concreto, e na misma dirección que a información recollida no parágrafo anterior, postúlase que a vía responsable do tremor de reposo no Parkinson TD é en realidade un 38 circuito cerebelo-tálamo-cortical (CTC), conectado mediante o córtex motor aos loops motores dos ganglios basais. Segundo o modelo do interruptor dimmer, a depleción dopaminérxica nos ganglios basais actuaría como un interruptor da luz que ocasiona episodios de tremor, xerando anomalías en vías CTC, e esta última vía, ao interpretar que o tremor é voluntario, modularía a súa intensidade, coma se de un interruptor dimmer se tratase: a depleción dopaminérxica é necesaria pero non suficiente na xénese do tremor de reposo parkinsoniano Imaxe 3. Imaxe 3. Modelo do interruptor dimmer, que trata de explicar o tremor de reposo como resultado das accións combinadas de dous circuítos: os ganglios basais, que desencadean episodios de tremor -como un interruptor da luz- e o circuíto cerebelo-tálamo-cortical, que modula a intensidade do tremor, igual que un interruptor dimmer. DA = Dopamina; SNc = Substancia nigra pars compacta; GPe = Globo pálido externo; GPi = Globo pálido interno; ARR = Áreas retrorubrais; VOp = Núcleo ventral oral posterior do tálamo; VI = Núcleo ventral intermedio do tálamo. Como xa mencionamos, os cambios relacionados co acoplamento funcional entre os ganglios basais e o córtex motor acompáñanse de alteracións dopaminérxicas específicas nos ganglios basais. Así o evidencian Helmich et al. (61) nunha investigación na que 39 cuantificaron o esgotamento da dopamina estriatopalidal empregando 123 I-FP-CIT SPECT. Os pacientes con enfermidade TD mostraron unha captación relativamente baixa no pálido máis afectado -en comparación co pálido contralateral e co núcleo estriadocuxos niveis explicaron diferenzas interindividuais na gravidade do tremor. Esta redución da captación palidal non se correspondeu coa gravidade da bradicinesia, feito que sí se observou no estriado. As mentadas observacións suxiren unha relación específica entre o esgotamento de dopamina palidal e o tremor de repouso, indicando que a diminución da dopamina palidal (pero non estriatal) xoga un papel crítico na aparición dun aumento das interaccións funcionais entre os ganglios basais e o córtex motor. 6.3.3. Neuroimaxe 6.3.3.1. PET/TC Investigacións realizadas con PET/TC con 18F-Fluorodesoxiglicosa apoian a hipótese da existencia da vía metabólica específica do tremor, e sinala que o tremor parkinsoniano está mediado -alomenos en partepor unha rede metabólica distinta que implica principalmente vías cerebelo-tálamo-corticais (62). As análises de materia gris parecen apoiar os circuitos actuais propostos para a EP que subxacen aos subtipos motores en relación á perda neuronal en núcleos clave, polo que pode resultar útil no diagnostico e avaliación dos subtipos da enfermidade. (61) Seguindo coa revisión realizada sobre os estudos de neuroimaxe no contexto dos subtipos da EP, atopamos que os pacientes con fenotipo AR parecen ter menores niveles de dopamina e glicosa no núcleo estriado, como demostra unha investigación con PET/TC que empregou 18F-Dopa e 18F-Fluorodesoxiglicosa para marcar o metabolismo destas substancias (63). Na mesma liña de coñecemento está outro estudo onde, comparando mediante análise basada en voxel, os pacientes con nTD exhibiron unha activación reducida no córtex prefrontal dorsolateral ipsilateral, o globo pálido interno e o globo pálido externo en comparación con pacientes TD e controis sans. (64) 40 6.3.3.2. RNM Múltiples estruturas cerebrais foron estudadas na busca de indicadores que permitan discriminar entre os subtipos, sendo medidores da progresión ou preditores do prognóstico, e que permitan entender o substrato anatómico e funcional dos fenotipos motores. Un destes factores a estudo é o grosor cortical. Unha investigación de imaxe estrutural con resonancia magnética en T1 mediu e comparou o grosor cortical de 177 pacientes con EP dos subtipos TD, AR e IPTM. Cando se corrixiu a duración da enfermidade, os pacientes con IPTM tiñan un marcado adelgazamento das rexións corticais bilateral frontal-temporal e posterior (65). Porén, os estudos de grosor cortical no contexto dos subtipos da EP son contraditorios, e os análises realizados por Karunanayaka et al. (66) e Dante et al. (67) non atopan diferenzas significativas nesta variable entre os distintos subtipos, extraéndose presumiblemente que - aínda que o adelgazamento cortical parece ser unha característica significativa da enfermidade avanzadanon se pode considerar una variable diferenciadora dos subtipos motores. A materia branca -encargada de conectar rexións corticais e subcorticaistamén foi examinada, detectando diferenzas significativas nos niveis de dexeneración destes tractos entre os subtipos de EP. Máis concretamente, nas resonancias magnéticas observouse unha evidencia sólida de que existe unha maior hiperintensidade -indicativa de dexeneraciónna materia blanca dos individuos IPTM fronte aos non-IPTM. Asimesmo, en estadíos temperáns da enfermidade, extraeuse que pode ser preditiva da progresión ao subtipo IPTM. Así o apoian numerosos estudos de resonancia magnética en secuencias T2 e FLAIR (68– 75). Estudos de imaxe por difusión poden explicar a maior incidencia de deterioro cognitivo, de trastornos afectivos e de alteracións motoras como a conxelación da marcha en pacientes IPTM fronte aos TD, ao atopar un maior dano na materia branca de áreas cognitivas e motoras en IPTM, contra os déficits illados localizados nas fibras de conexión en áreas corticais motoras, que representan o único descubrimento no subtipo TD. (76,77) 41 Con respecto á substancia gris, atopouse un incremento do volume talámico e palidal en pacientes TD, suxirindo que esta ampliación rexional suporía unha protección inicial nos pacientes TD fronte a un dano no circuíto talamocorticobasal, e podería explicar o motivo polo que o subtipo TD non experimenta síntomas IPTD asociados á dexeneración de dos ganglios basais. (53) 6.3.3.3. SPECT Cambiando de técnica de imaxe, os estudos SPECT con I-FP-CIT teñen a capacidade de rastrexar a captación de dopamina no estriado. A enfermidade TD comparada coa nTD mostra unha maior captación no putamen contralateral e ipsilateral ao hemisferio máis afectado (78,79). Estudos in vivo con esta técnica de imaxe apuntan a unha diferente progresión entre os distintos subtipos. Nunha investigación no seo da cal se seguiu durante un período de 2.47 anos a 27 pacientes divididos en AR e TD, os grupos partían sen diferenzas estatísticas na idade, duración da enfermidade, gravidade da enfermidade (segundo o UPDRS III) (52) e captación dopaminérxica en 123FP-CIT-SPECT. Durante o seguemento, os pacientes AR mostraron unha redución distinta e estatisticamente significativa da captación dopaminérxica, que se correlacionou cunha progresión significativa dos síntomas clínicos (monitorizados usando a escala UPDRS III). Pola contra, en pacientes con tremor, o agravamento dos síntomas clínicos e do déficit dopaminérxico foi menos pronunciado, aínda que estas avaliacións non alcanzaron significación estatística. (80) Outro estudo de SPECT -avaliando esta vez a captación de serotonina, usando [123I]β- CIT como radioligando-, informou dunha captación maior no tálamo en nTD en comparación con TD, pero non se atoparon diferenzas no caudado e no putamen (81) que sí se observaron en estudos con PET (82). Noutras investigacións empregando a SPECT analizouse a dispoñibilidade do transportador de serotonina nos núcleos do rafe e a TD mostrou unha captación significativamente menor en comparación cos pacientes AR. A dispoñibilidade do transportador de serotonina neste núcleo encargado de liberar o devandito neurotransmisor asociouse á gravidade do tremor en repouso (83). Estes 48 Ata a data, os fenotipos sitúan aos individuos en grupos con características similares pero non idénticas. Isto pode significar que faltan máis investigacións no eido do subtipado ou ben que, se aspiramos a unha medicina verdadeiramente persoalizada, é posible que os subtipos por si mesmos non sexan suficientes para acadar resultados verdadeiramente satisfactorios no manexo da EP a longo prazo, sen negar que representaron un paso importante cara á identificación de individuos que poidan responder de xeito preferente a certos tratamentos, As técnicas computacionais modernas permítennos cada vez máis xestionar grandes cantidades de datos e debemos aproveitar ao máximo a información dispoñible na heteroxeneidade para describir aos individuos sen necesidade de subtipos a nivel de grupo. Este enfoque individual supón retos financeiros e loxísticos no que se refire aos ensaios clínicos que haberá que superar e tamén á súa aplicación na clínica. Non obstante, despois de revisar a literatura existente sobre subtipos, parece que hai que volver avaliar o noso enfoque para comprender e describir a heteroxeneidade da EP e así poder brindarlle ao paciente a mellor atención para el (15), ou polo menos intentar que os intentos de subtipado se apoien no desenvolvemento de biomarcadores sensibles e específicos que permitan monitorizar ao enfermo con toda a súa idiosincrasia e en tempo real”. 9. Bibliografía 1. GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Lond Engl. 8 de outubro de 2016;388(10053):1545-602. 2. GBD 2015 Neurological Disorders Collaborator Group. Global, regional, and national burden of neurological disorders during 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Neurol. novembro de 2017;16(11):877-97. 3. Dorsey ER, Bloem BR. The Parkinson Pandemic-A Call to Action. JAMA Neurol. 1 de xaneiro de 2018;75(1):9-10. 4. Dickson DW. Parkinson’s disease and parkinsonism: neuropathology. Cold Spring Harb Perspect Med. 1 de agosto de 2012;2(8). 49 5. Selikhova M, Williams DR, Kempster PA, Holton JL, Revesz T, Lees AJ. A clinicopathological study of subtypes in Parkinson’s disease. Brain J Neurol. novembro de 2009;132(Pt 11):2947-57. 6. Dorsey ER, Sherer T, Okun MS, Bloem BR. The Emerging Evidence of the Parkinson Pandemic. J Park Dis. 2018;8(s1):S3-8. 7. Parkinson J. An essay on the shaking palsy. 1817. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2002;14(2):223-36; discussion 222. 8. Poewe W, Seppi K, Tanner CM, Halliday GM, Brundin P, Volkmann J, et al. Parkinson disease. Nat Rev Dis Primer. 23 de marzo de 2017;3:17013. 9. Khoo TK, Yarnall AJ, Duncan GW, Coleman S, O’Brien JT, Brooks DJ, et al. The spectrum of nonmotor symptoms in early Parkinson disease. Neurology. 15 de xaneiro de 2013;80(3):276-81. 10. Iwanaga K, Wakabayashi K, Yoshimoto M, Tomita I, Satoh H, Takashima H, et al. Lewy body-type degeneration in cardiac plexus in Parkinson’s and incidental Lewy body diseases. Neurology. 12 de abril de 1999;52(6):1269-71. 11. Fumimura Y, Ikemura M, Saito Y, Sengoku R, Kanemaru K, Sawabe M, et al. Analysis of the adrenal gland is useful for evaluating pathology of the peripheral autonomic nervous system in lewy body disease. J Neuropathol Exp Neurol. maio de 2007;66(5):354-62. 12. Beach TG, Adler CH, Sue LI, Vedders L, Lue L, White CL, et al. Multi-organ distribution of phosphorylated α-synuclein histopathology in subjects with Lewy body disorders. Acta Neuropathol (Berl). xuño de 2010;119(6):689-702. 13. Del Tredici K, Hawkes CH, Ghebremedhin E, Braak H. Lewy pathology in the submandibular gland of individuals with incidental Lewy body disease and sporadic Parkinson’s disease. Acta Neuropathol (Berl). xuño de 2010;119(6):703-13. 14. Braak H, Ghebremedhin E, Rüb U, Bratzke H, Del Tredici K. Stages in the development of Parkinson’s disease-related pathology. Cell Tissue Res. outubro de 2004;318(1):121-34. 15. Mestre TA, Fereshtehnejad S-M, Berg D, Bohnen NI, Dujardin K, Erro R, et al. Parkinson’s Disease Subtypes: Critical Appraisal and Recommendations. J Park Dis. 2021;11(2):395-404. 16. Graham JM, Sagar HJ. A data-driven approach to the study of heterogeneity in idiopathic Parkinson’s disease: identification of three distinct subtypes. Mov Disord Off J Mov Disord Soc. xaneiro de 1999;14(1):10-20. 17. Marras C, Lang A. Parkinson’s disease subtypes: lost in translation? J Neurol Neurosurg Psychiatry. abril de 2013;84(4):409-15. 18. Marras C, Lang A. Invited Article: Changing concepts in Parkinson disease: Moving beyond the Decade of the Brain. Neurology. 20 de maio de 2008;70(21):1996-2003. 50 19. Berg D, Postuma RB, Bloem B, Chan P, Dubois B, Gasser T, et al. Time to redefine PD? Introductory statement of the MDS Task Force on the definition of Parkinson’s disease. Mov Disord. 2014;29(4):454-62/ 20. Lee JW, Song YS, Kim H, Ku BD, Lee WW. Alteration of Tremor Dominant and Postural Instability Gait Difficulty Subtypes During the Progression of Parkinson’s Disease: Analysis of the PPMI Cohort. Front Neurol. 2019;10:471. 21. Qian E, Huang Y. Subtyping of Parkinson’s Disease - Where Are We Up To? Aging Dis. outubro de 2019;10(5):1130-9. 22. Mu J, Chaudhuri KR, Bielza C, de Pedro-Cuesta J, Larrañaga P, Martinez-Martin P. Parkinson’s Disease Subtypes Identified from Cluster Analysis of Motor and Non-motor Symptoms. Front Aging Neurosci. 2017;9:301. 23. van Rooden SM, Colas F, Martínez-Martín P, Visser M, Verbaan D, Marinus J, et al. Clinical subtypes of Parkinson’s disease. Mov Disord Off J Mov Disord Soc. xaneiro de 2011;26(1):51-8. 24. Sauerbier A, Jenner P, Todorova A, Chaudhuri KR. Non motor subtypes and Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. xaneiro de 2016;22 Suppl 1:S41-46. 25. Ma L-Y, Chan P, Gu Z-Q, Li F-F, Feng T. Heterogeneity among patients with Parkinson’s disease: cluster analysis and genetic association. J Neurol Sci. 15 de abril de 2015;351(1-2):41-5. 26. Marras C, Chaudhuri KR. Nonmotor features of Parkinson’s disease subtypes. Mov Disord Off J Mov Disord Soc. agosto de 2016;31(8):1095-102. 27. Post B, van den Heuvel L, van Prooije T, van Ruissen X, van de Warrenburg B, Nonnekes J. Young Onset Parkinson’s Disease: A Modern and Tailored Approach. J Park Dis. setembro de 2020;10(s1):S29-36. 28. Al-Rumayyan A, Klein C, Alfadhel M (2017) Early-onset parkinsonism: Case report and review of the literature. Pediatr Neurol. febreiro de 2017; 67:102–106.e1 29. Marras C, Chaudhuri KR, Titova N, Mestre TA. Therapy of Parkinson’s Disease Subtypes. Neurother J Am Soc Exp Neurother. outubro de 2020;17(4):1366-77. 30. Dorszewska J, Kowalska M, Prendecki M, Piekut T, Kozłowska J, Kozubski W. Oxidative stress factors in Parkinson’s disease. Neural Regen Res. xullo de 2021;16(7):1383- 91. 31. Wang, L.; Zhang, Q.; Li, H.; Zhang, H. SPECT Molecular Imaging in Parkinson’s Disease. J. Biomed. Biotechnol.2012, 2012, 412486. 32. Blauwendraat C, Nalls MA, Singleton AB. The genetic architecture of Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 1 de febreiro de 2020;19(2):170-8. 33. Williams ET, Chen X, Moore DJ. VPS35, the Retromer Complex and Parkinson’s Disease. J Park Dis. maio de 2017;7(2):219-33. 51 34. Fuchs J, Nilsson C, Kachergus J, Munz M, Larsson E-M, Schüle B, et al. Phenotypic variation in a large Swedish pedigree due to SNCA duplication and triplication. Neurology. 20 de marzo de 2007;68(12):916-22. 35. Emamzadeh FN. Alpha-synuclein structure, functions, and interactions. J Res Med Sci Off J Isfahan Univ Med Sci. maio de 2016;21:29. 36. Scudamore O, Ciossek T. Increased Oxidative Stress Exacerbates α-Synuclein Aggregation In Vivo. J Neuropathol Exp Neurol. 1 de xuño de 2018;77(6):443-53. 37. Morato Torres CA, Wassouf Z, Zafar F, Sastre D, Outeiro TF, Schüle B. The Role of Alpha-Synuclein and Other Parkinson’s Genes in Neurodevelopmental and Neurodegenerative Disorders. Int J Mol Sci. 10 de agosto de 2020;21(16):5724. 38. Lunati A, Lesage S, Brice A. The genetic landscape of Parkinson’s disease. Rev Neurol (Paris). novembro de 2018;174(9):628-43. 39. Franco R, Rivas-Santisteban R, Navarro G, Pinna A, Reyes-Resina I. Genes Implicated in Familial Parkinson’s Disease Provide a Dual Picture of Nigral Dopaminergic Neurodegeneration with Mitochondria Taking Center Stage. Int J Mol Sci. 28 de abril de 2021;22(9):4643. 40. Taylor, T.N.; Potgieter, D.; Anwar, S.; Senior, S.L.; Janezic, S.; Threlfell, S.; Ryan, B.; Parkkinen, L.; Deltheil, T.; Cioroch, M.; et al. Region-specific deficits in dopamine, but not norepinephrine, signaling in a novel A30P α-synuclein BAC transgenic mouse. Neurobiol. Dis. febreiro de 2014, 62, 193–207. 41. Brooks DJ. Molecular imaging of dopamine transporters. Ageing Res Rev. setembro de 2016;30:114-21. 42. Niemann N, Jankovic J. Juvenile parkinsonism: Differential diagnosis, genetics, and treatment. Parkinsonism Relat Disord. outubro de 2019;67:74-89. 43. Weissbach A, Wittke C, Kasten M, Klein C. «Atypical» Parkinson’s disease - genetic. Int Rev Neurobiol. novembro de 2019;149:207-35. 44. Matarazzo M, Wile D, Mackenzie M, Stoessl AJ. PET Molecular Imaging in Familial Parkinson’s Disease. Int Rev Neurobiol. outubro 2018;142:177-223. 45. Di Fonzo M. C. J. Dekker P. Montagna A. Baruzzi A. FBXO7 mutations cause autosomal recessive, early-onset parkinsonian-pyramidal syndrome. Neurology. xaneiro de 2009; 72(3):240-5. 46. Di Lazzaro G, Magrinelli F, Estevez-Fraga C, Valente EM, Pisani A, Bhatia KP. X- Linked Parkinsonism: Phenotypic and Genetic Heterogeneity. Mov Disord Off J Mov Disord Soc. xullo de 2021;36(7):1511-25. 47. Ciammola A, Carrera P, Fonzo AD, Sassone J, Villa R, Poletti B, et al. X-linked Parkinsonism with Intellectual Disability caused by novel mutations and somatic mosaicism in RAB39B gene. Parkinsonism Relat Disord. 1 de novembro de 2017;44:142-6. 52 48. Pérez-Brangulí F, Mishra HK, Prots I, Havlicek S, Kohl Z, Saul D, et al. Dysfunction of spatacsin leads to axonal pathology in SPG11-linked hereditary spastic paraplegia. Hum Mol Genet. 15 de setembro de 2014;23(18):4859-74. 49. Wider C, Skipper L, Solida A, Brown L, Farrer M, Dickson D, et al. Autosomal dominant dopa-responsive parkinsonism in a multigenerational Swiss family. Parkinsonism Relat Disord. agosto de 2008;14(6):465-70. 50. Vilariño-Güell C, Wider C, Ross OA, Dachsel JC, Kachergus JM, Lincoln SJ, et al. VPS35 mutations in Parkinson disease. Am J Hum Genet. 15 de xullo de 2011;89(1):162-7. 51. Delic V, Beck KD, Pang KCH, Citron BA. Biological links between traumatic brain injury and Parkinson’s disease. Acta Neuropathol Commun. 7 de abril de 2020;8(1):45. 52. Goetz CG, Tilley BC, Shaftman SR, Stebbins GT, Fahn S, Martinez-Martin P, et al. Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): scale presentation and clinimetric testing results. Mov Disord Off J Mov Disord Soc. 15 de novembro de 2008;23(15):2129-70. 53. Boonstra JT, Michielse S, Temel Y, Hoogland G, Jahanshahi A. Neuroimaging Detectable Differences between Parkinson’s Disease Motor Subtypes: A Systematic Review. Mov Disord Clin Pract. 6 de novembro de 2020;8(2):175-92. 54. Bond AE, Shah BB, Huss DS, Dallapiazza RF, Warren A, Harrison MB, et al. Safety and Efficacy of Focused Ultrasound Thalamotomy for Patients With Medication-Refractory, Tremor-Dominant Parkinson Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 1 de decembro de 2017;74(12):1412-8. 55. Reijnders JS a. M, Ehrt U, Lousberg R, Aarsland D, Leentjens AFG. The association between motor subtypes and psychopathology in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. xuño de 2009;15(5):379-82. 56. Stern MB, Doty RL, Dotti M, Corcoran P, Crawford D, McKeown DA, et al. Olfactory function in Parkinson’s disease subtypes. Neurology. febreiro de 1994;44(2):266-8. 57. Rajput AH, Voll A, Rajput ML, Robinson CA, Rajput A. Course in Parkinson disease subtypes: A 39-year clinicopathologic study. Neurology. 21 de xullo de 2009;73(3):206-12. 58. van de Berg WDJ, Hepp DH, Dijkstra AA, Rozemuller JAM, Berendse HW, Foncke E. Patterns of α-synuclein pathology in incidental cases and clinical subtypes of Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. xaneiro de 2012;18 Suppl 1:S28-30. 59. Jellinger KA. Is Braak staging valid for all types of Parkinson’s disease? J Neural Transm Vienna Austria 1996. abril de 2019;126(4):423-31. 60. Zaidel A, Arkadir D, Israel Z, Bergman H. Akineto-rigid vs. tremor syndromes in Parkinsonism. Curr Opin Neurol. agosto de 2009;22(4):387-93. 61. Helmich RC, Janssen MJR, Oyen WJG, Bloem BR, Toni I. Pallidal dysfunction drives a cerebellothalamic circuit into Parkinson tremor. Ann Neurol. febreiro de 2011;69(2):269-81. 53 62. Mure H, Hirano S, Tang CC, Isaias IU, Antonini A, Ma Y, et al. Parkinson’s disease tremor-related metabolic network: characterization, progression, and treatment effects. NeuroImage. 15 de xaneiro de 2011;54(2):1244-53. 63. Eggers C, Schwartz F, Pedrosa DJ, Kracht L, Timmermann L. Parkinson’s disease subtypes show a specific link between dopaminergic and glucose metabolism in the striatum. PloS One. maio de 2014;9(5):e96629. 64. Prodoehl J, Planetta PJ, Kurani AS, Comella CL, Corcos DM, Vaillancourt DE. Differences in brain activation between tremor- and nontremor-dominant Parkinson disease. JAMA Neurol. xaneiro de 2013;70(1):100-6. 65. Herb JN, Rane S, Isaacs DA, Van Wouwe N, Roman OC, Landman BA, et al. Cortical Implications of Advancing Age and Disease Duration in Parkinson’s Disease Patients with Postural Instability and Gait Dysfunction. J Park Dis. 5 de maio de 2016;6(2):441-51. 66. Karunanayaka PR, Lee E-Y, Lewis MM, Sen S, Eslinger PJ, Yang QX, et al. Default mode network differences between rigidity- and tremor-predominant Parkinson’s disease. Cortex J Devoted Study Nerv Syst Behav. agosto de 2016;81:239-50. 67. Danti S, Toschi N, Diciotti S, Tessa C, Poletti M, Del Dotto P, et al. Cortical thickness in de novo patients with Parkinson disease and mild cognitive impairment with consideration of clinical phenotype and motor laterality. Eur J Neurol. decembro de 2015;22(12):1564-72. 68. Bohnen NI, Müller MLTM, Zarzhevsky N, Koeppe RA, Bogan CW, Kilbourn MR, et al. Leucoaraiosis, nigrostriatal denervation and motor symptoms in Parkinson’s disease. Brain. agosto de 2011;134(8):2358-65. 69. Moccia M, Tedeschi E, Ugga L, Erro R, Picillo M, Caranci F, et al. White matter changes and the development of motor phenotypes in de novo Parkinson’s Disease. J Neurol Sci. 15 de agosto de 2016;367:215-9. 70. Tan SYZ, Keong NCH, Selvan RMP, Li H, Ooi LQR, Tan EK, et al. Periventricular White Matter Abnormalities on Diffusion Tensor Imaging of Postural Instability Gait Disorder Parkinsonism. AJNR Am J Neuroradiol. abril de 2019;40(4):609-13. 71. Shen Y, Dong Z-F, Pan P-L, Xu G, Huang J-Y, Liu C-F. Association of homocysteine, folate, and white matter hyperintensities in Parkinson’s patients with different motor phenotypes. Neurol Sci Off J Ital Neurol Soc Ital Soc Clin Neurophysiol. setembro de 2019;40(9):1855-63. 72. Bohnen NI, Albin RL. White matter lesions in Parkinson disease. Nat Rev Neurol. abril de 2011;7(4):229-36. 73. Herman T, Rosenberg-Katz K, Jacob Y, Auriel E, Gurevich T, Giladi N, et al. White matter hyperintensities in Parkinson’s disease: do they explain the disparity between the postural instability gait difficulty and tremor dominant subtypes? PloS One. xaneiro de 2013;8(1):e55193. 54 74. Lee S-J, Kim J-S, Lee K-S, An J-Y, Kim W, Kim Y-I, et al. The severity of leukoaraiosis correlates with the clinical phenotype of Parkinson’s disease. Arch Gerontol Geriatr. outubro de 2009;49(2):255-9. 75. Sun D, Wu X, Xia Y, Wu F, Geng Y, Zhong W, et al. Differentiating Parkinson’s Disease Motor Subtypes: A Radiomics Analysis Based on Deep Gray Nuclear Lesion and White Matter. Neurosci Lett. 23 de xuño de 2021;136083. 76. Vervoort G, Alaerts K, Bengevoord A, Nackaerts E, Heremans E, Vandenberghe W, et al. Functional connectivity alterations in the motor and fronto-parietal network relate to behavioral heterogeneity in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. marzo de 2016;24:48-55. 77. Petrovic IN, Stefanova E, Kozic D, Semnic R, Markovic V, Daragasevic NT, et al. White matter lesions and depression in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Sci. 15 de novembro de 2012;322(1-2):132-6. 78. Barbagallo G, Caligiuri ME, Arabia G, Cherubini A, Lupo A, Nisticò R, et al. Structural connectivity differences in motor network between tremor-dominant and nontremor Parkinson’s disease. Hum Brain Mapp. septembro de 2017;38(9):4716-29. 79. Eggers C, Kahraman D, Fink GR, Schmidt M, Timmermann L. Akinetic-rigid and tremor-dominant Parkinson’s disease patients show different patterns of FP-CIT single photon emission computed tomography. Mov Disord Off J Mov Disord Soc. 15 de febrero de 2011;26(3):416-23. 80. Eggers C, Pedrosa DJ, Kahraman D, Maier F, Lewis CJ, Fink GR, et al. Parkinson subtypes progress differently in clinical course and imaging pattern. PloS One. outubro de 2012;7(10):e46813. 81. Caretti V, Stoffers D, Winogrodzka A, Isaias I-U, Costantino G, Pezzoli G, et al. Loss of thalamic serotonin transporters in early drug-naïve Parkinson’s disease patients is associated with tremor: an [(123)I]beta-CIT SPECT study. J Neural Transm Vienna Austria 1996. maio de 2008;115(5):721-9. 82. Kordower JH, Olanow CW, Dodiya HB, Chu Y, Beach TG, Adler CH, et al. Disease duration and the integrity of the nigrostriatal system in Parkinson’s disease. Brain J Neurol. agosto de 2013;136(Pt 8):2419-31. 83. Qamhawi Z, Towey D, Shah B, Pagano G, Seibyl J, Marek K, et al. Clinical correlates of raphe serotonergic dysfunction in early Parkinson’s disease. Brain J Neurol. outubro de 2015;138(Pt 10):2964-73. 84. Ding J, Zhang J, Wang X, Zhang L, Jiang S, Yuan Y, et al. Relationship between the plasma levels of neurodegenerative proteins and motor subtypes of Parkinson’s disease. J Neural Transm Vienna Austria 1996. marzo de 2017;124(3):353-60. 85. Alves G, Pedersen KF, Bloem BR, Blennow K, Zetterberg H, Borm GF, et al. Cerebrospinal fluid amyloid-β and phenotypic heterogeneity in de novo Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. maio de 2013;84(5):537-43. 55 86. Kang J-H, Irwin DJ, Chen-Plotkin AS, Siderowf A, Caspell C, Coffey CS, et al. Association of cerebrospinal fluid β-amyloid 1-42, T-tau, P-tau181, and α-synuclein levels with clinical features of drug-naive patients with early Parkinson disease. JAMA Neurol. outubro de 2013;70(10):1277-87. 87. Kasten M, Hartmann C, Hampf J, Schaake S, Westenberger A, Vollstedt E-J, et al. Genotype-Phenotype Relations for the Parkinson’s Disease Genes Parkin, PINK1, DJ1: MDSGene Systematic Review. Mov Disord Off J Mov Disord Soc. maio de 2018;33(5):730- 41.