Eficacia y seguridad de los inhibidores de JAK en la Artritis Idiopática Juvenil

Autora: Prego Garrido, Ainara Titor: Mera Varela, Antonio José Cotitor: Maneiro Fernández, José Ramón Departamento: Departamento de Psiquiatría, Radioloxía, Saúde Pública, Enfermaría e Medicina. Xuño 2024 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina Traballo de fin de grao Eficacia y seguridad de los inhibidores de JAK en la Artritis Idiopática Juvenil Eficacia e seguridade dos inhibidores de JAK na Artrite Idiopática Xuvenil Efficacy and safety of JAK inhibitors in Juvenile Idiopathic Arthritis 2 3 Índice 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 7 1.1 ARTRITIS SISTÉMICA ........................................................................................................ 8 1.2 ARTRITIS OLIGOARTICULAR Y POLIARTICULAR ................................................................. 8 1.2.1 ARTRITIS OLIGOARTICULAR .................................................................................................................. 9 1.2.2 ARTRITIS POLIARTICULAR ...................................................................................................................... 9 1.3 ARTRITIS RELACIONADA CON ENTESITIS ........................................................................ 10 1.4 ARTRITIS PSORIÁSICA JUVENIL ...................................................................................... 10 1.5 ARTRITIS INDIFERENCIADA ............................................................................................ 10 1.6 TRATAMIENTO DE LA AIJ ............................................................................................... 10 1.6.1 AIJ OLIGOARTICULAR: ......................................................................................................................... 10 1.6.2 AIJ POLIARTICULAR: ............................................................................................................................ 11 1.6.3 AIJ CON SACROILEÍTIS ......................................................................................................................... 12 1.6.4 AIJ CON ENTESITIS ............................................................................................................................... 12 1.6.5 AIJ SISTÉMICA ..................................................................................................................................... 12 1.7 INHIBIDORES DE JAK EN LA AIJ ...................................................................................... 13 1.8 FÁRMACOS INHIBIDORES DE JAK ................................................................................... 14 2. JUSTIFICACIÓN .................................................................................................................. 15 3. OBJETIVOS E HIPÓTESIS ..................................................................................................... 15 3.1 OBJETIVO PRINCIPAL ..................................................................................................... 15 3.2 OBJETIVOS SECUNDARIOS ............................................................................................. 15 4. METODOLOGÍA ................................................................................................................. 16 4.1 REVISIÓN SISTEMÁTICA ................................................................................................. 16 4.1.1 CRITERIOS DE SELECCIÓN DE ESTUDIOS ............................................................................................. 16 4.1.2 BÚSQUEDA SISTEMÁTICA ................................................................................................................... 16 4.1.3 RECOGIDA DE DATOS. VARIABLES DEL ESTUDIO ................................................................................ 20 4.1.4 ANÁLISIS: SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA ................................................................................................. 21 4.1.5 ANÁLISIS: ANÁLISIS DESCRIPTIVO ....................................................................................................... 22 5. RESULTADOS ..................................................................................................................... 22 5.1 REVISIÓN SISTEMÁTICA: SELECCIÓN DE ESTUDIOS ........................................................ 22 5.2 ESTUDIOS INCLUIDOS .................................................................................................... 23 5.3 NIVEL DE EVIDENCIA ..................................................................................................... 24 5.4 RESULTADOS: EFICACIA EN ENSAYOS CLÍNICOS ............................................................. 24 5.5 RESULTADOS: SEGURIDAD EN ENSAYOS CLÍNICOS ......................................................... 29 5.6 RESULTADOS EN VIDA REAL: SERIES DE CASOS Y CASOS CLÍNICOS ................................. 30 6. DISCUSIÓN ........................................................................................................................ 32 7. CONCLUSIONES ................................................................................................................. 34 8. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................... 35 9. ANEXOS ............................................................................................................................ 37 4 RESUMEN Antecedentes: La Artritis Idiopática Juvenil (AIJ) es una enfermedad crónica que afecta a niños y adolescentes, caracterizada por la inflamación crónica de las articulaciones. Se clasifica en varios subtipos según criterios clínicos, siendo la AIJ refractaria un desafío terapéutico. Los tratamientos convencionales pueden no ser efectivos en todos los casos, lo que ha llevado a la investigación de nuevas opciones terapéuticas, como los inhibidores de JAK. Estos fármacos han demostrado eficacia en el control de la enfermedad en estudios previos, lo que ha generado interés en su uso en pacientes pediátricos con AIJ refractaria. Objetivos: El objetivo principal del estudio es evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con inhibidores de JAK en pacientes con diagnóstico de artritis idiopática juvenil que no evolucionan favorablemente con otras terapias ya implementadas. Materiales y Métodos: Se realizó una revisión sistemática de la literatura, utilizando bases de datos como PubMed, Cochrane, WOS y Embase. Se aplicaron criterios de selección para identificar estudios relevantes que compararan la eficacia y seguridad de los inhibidores de JAK en pacientes con AIJ. Resultados: Tras el análisis de los estudios seleccionados, se encontró que los inhibidores de JAK demostraron ser efectivos en el tratamiento de la AIJ, mostrando mejoras significativas en los síntomas y la calidad de vida de los pacientes. Además, se observó un perfil de seguridad aceptable en general. Conclusiones: Los resultados obtenidos respaldan el uso de inhibidores de JAK como una opción terapéutica eficaz y segura para el tratamiento de la AIJ en niños y adolescentes. Se destaca la importancia de seguir investigando en este campo para mejorar aún más la atención y el pronóstico de los pacientes con esta enfermedad. Palabras clave: artritis idiopática juvenil, inhibidores de JAK, uveítis anterior, eficacia, seguridad, ensayos clínicos, calidad de vida, tratamiento, revisión sistemática. 5 RESUMO Antecedentes: A Artrite Idiopática Xuvenil (AIX) é unha enfermidade crónica que afecta a nenos e adolescentes, caracterizada pola inflamación crónica das articulacións. Clasifícase en varios subtipos segundo criterios clínicos, sendo a AIX refractaria un desafío terapéutico. Os tratamentos convencionais poden non ser efectivos en todos os casos, o que levou á investigación de novas opcións terapéuticas, como os inibidores de JAK. Estes fármacos demostraron eficacia no control da enfermidade en estudos previos, o que xerou interese no seu uso en pacientes pediátricos con AIX refractaria. Obxectivos: O obxectivo principal do estudo é avaliar a eficacia e seguridade do tratamento con inibidores de JAK en pacientes con diagnóstico de artrite idiopática xuvenil que non evolucionan favorablemente con outras terapias xa implementadas. Materiais e Métodos: Realizouse unha revisión sistemática da literatura, utilizando bases de datos como PubMed, Cochrane, WOS e Embase. Aplicáronse criterios de selección para identificar estudos relevantes que compararan a eficacia e seguridade dos inibidores de JAK en pacientes con AIX. Resultados: Tras o análise dos estudos seleccionados, atopouse que os inibidores de JAK demostraron ser efectivos no tratamento da AIX, mostrando mellores significativas nos síntomas e na calidade de vida dos pacientes. Ademais, observouse un perfil de seguridade aceptable en xeral. Conclusións: Os resultados obtidos apoian o uso de inibidores de JAK como unha opción terapéutica eficaz e segura para o tratamento da AIX en nenos e adolescentes. Destácase a importancia de seguir investigando neste campo para mellorar aínda máis a atención e o prognóstico dos pacientes con esta enfermidade. Palabras clave: artrite idiopática xuvenil, inhibidores de JAK, uveítis anterior, eficacia, seguridade, ensaios clínicos, calidade de vida, tratamento, revisión sistemática. 6 ABSTRACT Background: Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) is a chronic disease that affects children and adolescents, characterized by chronic inflammation of the joints. It is classified into several subtypes based on clinical criteria, with refractory JIA posing a therapeutic challenge. Conventional treatments may not be effective in all cases, leading to research into new therapeutic options such as JAK inhibitors. These drugs have demonstrated efficacy in disease control in previous studies, generating interest in their use in pediatric patients with refractory JIA. Objectives: The main objective of the study is to evaluate the efficacy and safety of treatment with JAK inhibitors in patients diagnosed with juvenile idiopathic arthritis who do not respond favorably to other implemented therapies. Materials and Methods: A systematic literature review was conducted using databases such as PubMed, Cochrane, WOS, and Embase. Selection criteria were applied to identify relevant studies comparing the efficacy and safety of JAK inhibitors in patients with JIA. Results: Following the analysis of selected studies, JAK inhibitors were found to be effective in treating JIA, showing significant improvements in symptoms and patients' quality of life. Additionally, an overall acceptable safety profile was observed. Conclusions: The results support the use of JAK inhibitors as an effective and safe therapeutic option for the treatment of JIA in children and adolescents. The importance of further research in this field is emphasized to further improve the care and prognosis of patients with this disease. Keywords: juvenile idiopathic arthritis, JAK inhibitors, anterior uveitis, efficacy, safety, clinical trials, quality of life, treatment, systematic review. 7 1. INTRODUCCIÓN La definición de Artritis Idiopática Juvenil (AIJ) incluye a todas aquellas artritis de carácter inflamatorio y causa idiopática, de comienzo anterior a los 16 años y duración mayor de seis meses. Es la enfermedad reumatológica más común en la edad pediátrica, con una incidencia que varía entre 1,6-23 casos/100.000 menores de 16 /año. Requiere un diagnóstico de exclusión ya que no existen pruebas de laboratorio ni de imagen que puedan confirmarlo.(1) La AIJ incluye también manifestaciones extraarticulares (siendo la más común la uveítis anterior), sintomatología sistémica y factores genéticos y serológicos que se tienen en cuenta a la hora de clasificarla. La clasificación de la ILAR (International League of Associations for Rheumatology) de 2001 define siete categorías excluyentes entre sí de AIJ: sistémica, oligoarticular, poliarticular con factor reumatoide (FR) positivo, poliarticular con FR negativo, psoriásica, relacionada con entesitis, e indiferenciada. (1,2)(Tabla 1) Tabla 1: Clasificación de la Artritis Idiopática Juvenil según la International League of Associations for Rheumatology (ILAR-Edmonton 2001)(3) Categoría de la AIJ Definición Criterios de exclusión Artritis sistémica Artritis en 1 o más articulaciones con fiebre actual o fiebre durante más de 2 semanas anteriores, diaria y objetivada al menos durante 3 días, con mínimo uno de los siguientes síntomas: 1. Exantema eritematoso evanescente 2. Linfadenopatía generalizada 3. Hepatomegalia y/o esplenomegalia 4. Serositis a, b, c, d Oligoartritis Artritis en <5 articulaciones durante los primeros 6 meses de enfermedad, con dos subcategorías: • Persistente: no afectación de >4 articulaciones durante la evolución posterior • Extendida: afectación de >4 articulaciones en la evolución posterior a, b, c, d, e Poliartritis con FR negativo Artritis de ≥5 articulaciones durante los primeros 6 meses de enfermedad con FR-IgM negativo a, b, c, d, e Poliartritis con Fr positivo Artritis de ≥5 articulaciones durante los primeros 6 meses de enfermedad con 2 o más determinaciones de FR-IgM positivo separadas por un intervalo de al menos 3 meses a, b, c, e Artritis psoriásica Artritis y psoriasis o artritis y al menos 2 de los siguientes síntomas: • Dactilitis • Punteado ungueal u onicolisis. • Psoriasis en familiar de primer grado b, c, d, e Artritis relacionada con entesitis Artritis y entesitis o artritis o entesitis y al menos 2 de los siguientes síntomas: 1. Antecedentes de dolor, dolor en articulaciones sacroilíacas o dolor inflamatorio lumbosacro 2. HLA-B27 positivo 3. Comienzo de la artritis en un varón mayor de 6 años 4. Uveítis anterior aguda (sintomática) 5. Antecedente de espondilitis anquilosante, artritis relacionada con entesitis, sacroileítis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de Reiter o uveítis anterior aguda en un familiar de primer grado a, d, e Artritis indiferenciada Artritis que no cumple los criterios de ninguna categoría o que cumple los criterios de dos categorías o más No se aplican Criterios de exclusión 8 a. Psoriasis o un antecedente de psoriasis en el paciente o en un familiar de primer grado b. Artritis en un paciente varón mayor de 6 años con HLA-B27 positivo c. Espondilitis anquilosante, artritis relacionada con entesitis, sacroileítis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de Reiter o uveítis anterior aguda en el paciente o en un familiar de primer grado d. FR positivo en al menos 2 determinaciones separadas por un intervalo de 3 meses e. Presencia de artritis idiopática juvenil sistémica en el paciente Modificado de ‘Categorías de AIJ de acuerdo con los criterios de clasificación de ILAR (Edmonton 2001) SERPE 2020, Protocolos diagnósticos y terapéuticos en Reumatología. Aunque todos estos subtipos de artritis están englobados en una sola enfermedad, que es la AIJ, son enfermedades con características y mecanismos patogénicos diferentes, que requerirán tratamientos distintos como veremos a continuación. El principal objetivo de la clasificación es homogeneizar los grupos de pacientes para definir un tratamiento adecuado para cada uno y predecir el curso de la enfermedad y por tanto el pronóstico.(4) 1.1 ARTRITIS SISTÉMICA En la AIJ sistémica hay un trastorno en la inmunidad innata consistente en la sobreexpresión del inflamasoma que provoca una activación de monocitos, macrófagos y neutrófilos, por lo que se producirán más citocinas proinflamatorias: IL-1, IL-6 IL-18 y proteínas S100. IL-1 es la causante de la fiebre, exantema y neutrofilia que se encuentra en estos pacientes, así como de la producción de IL-6 en el hígado. La IL-6 es responsable de manifestaciones como trombocitosis, anemia microcítica, destrucción articular, osteopenia y retraso del crecimiento; y la IL-18 perpetúa el proceso inflamatorio. Además las proteínas S100 favorecen el reclutamiento de leucocitos induciendo la expresión de TNF-alfa, IL-1 e IL-12. (5) La tríada característica de la artritis sistémica consiste en fiebre, artritis y rash evanescente, lo que requiere un gran diagnóstico diferencial debido a la poca especificidad de los síntomas. También son habituales las adenopatías generalizadas, la hepatoesplenomegalia y las serositis (5). La complicación más grave en estos pacientes es el síndrome de activación macrofágica (SAM), que es potencialmente letal y es consecuencia de una activación descontrolada del sistema inmune, que puede llevar al paciente a un fallo multiorgánico en poco tiempo. (6) 1.2 ARTRITIS OLIGOARTICULAR Y POLIARTICULAR En estas dos formas clínicas predomina una alteración de la inmunidad adaptativa, desencadenada por factores ambientales en pacientes susceptibles genéticamente. Destacan como factores desencadenantes las infecciones víricas (parvovirus B19, gripe A) o bacterianas (Mycoplasma pneumoniae o estreptococos del grupo A); pero también hay que tener en cuenta otros como estrés, factores psicológicos o tabaquismo durante el embarazo. La respuesta inmune en este caso está dirigida por linfocitos T autorreactivos frente a estructuras de la propia articulación, causando así inflamación sinovial, que es consecuencia del aumento de células T CD4+ activadas (Th1 y Th17) y de citocinas proinflamatorias: IFN- gamma e IL-17). La respuesta inmune adaptativa también provoca la activación del sistema. Inmune innato, que contribuyen a la inflamación. (5) 9 1.2.1 ARTRITIS OLIGOARTICULAR La mayoría de pacientes desarrollan una artritis asimétrica de inicio antes de los 6 años, predominantemente en sexo femenino, y con una elevada frecuencia de ANA positivos. Esta forma de AIJ es la que más frecuentemente desarrolla como complicación una uveítis anterior crónica. Se considera artritis oligoarticular persistente si después de 6 meses de evolución se mantienen afectadas un máximo de 4 articulaciones; y extendida si después de 6 meses de evolución se afectan 5 o más articulaciones. Afecta principalmente a las articulaciones de miembros inferiores: más frecuentemente a la rodilla, seguida del tobillo. También pueden verse afectadas pequeñas articulaciones de manos y pies y, menos comúnmente, codos, cadera, muñecas y articulación temporomandibular. La forma más frecuente de debut es la afectación de una única articulación, normalmente la rodilla, que posteriormente puede extenderse a otras articulaciones. (5) La uveítis anterior es la manifestación extraarticular más frecuente. Aparece en un 10-30% de los pacientes. Es una uveítis que comienza generalmente de forma asintomática, por lo que muchas veces se pueden encontrar ya al diagnóstico complicaciones o secuelas, como pérdida visual o ceguera. Es generalmente anterior y con curso crónico o recurrente, pudiendo afectar también al vítreo y al polo posterior.(7,8) Es muy importante un correcto manejo de esta patología, dada su agresividad y su frecuencia. Actualmente en España, se realiza en todo paciente diagnosticado de AIJ un seguimiento oftalmológico desde el primer mes después del diagnóstico, hasta mínimo la edad adulta, cada 3, 6 o 12 meses en función del riesgo de uveítis. (9) El tratamiento de la uveítis anterior se realiza en primer lugar con corticoides locales, pasando a glucocorticoides orales si la respuesta es insuficiente. Como escalada de tratamiento se recomienda el metotrexato subcutáneo por encima del oral. En pacientes con uveítis crónica severa con mala respuesta se recomienda combinar un fármaco biológico anti-TNF con el MTX.(10) 1.2.2 ARTRITIS POLIARTICULAR La artritis poliarticular con factor reumatoide positivo se considera una forma de aparición precoz de la artritis reumatoide. Afecta predominantemente al sexo femenino y tiene una aparición más tardía dentro de la edad pediátrica, siendo su debut más común en la adolescencia. Es una poliartritis simétrica que afecta a pequeñas articulaciones de manos y pies. Pueden verse afectadas también grandes articulaciones, columna cervical y temporomandibular. En un tercio de los pacientes se pueden encontrar nódulos reumatoides. Además de la presencia del FR, son frecuentes también los anticuerpos anti-péptidos citrulinados. En este tipo de AIJ pueden aparecer erosiones óseas y deformidades articulares de forma precoz, así que su pronóstico articular es peor. La artritis poliarticular con factor reumatoide negativo es la forma más frecuente en la edad infantil, sobre todo en niñas menores de 10 años. Según su presentación puede dividirse en varios tipos: 16 4. METODOLOGÍA Para conseguir el objetivo principal del estudio se plantea realizar una revisión sistemática y análisis descriptivo de los ensayos clínicos con fármacos inhibidores de JAK en artritis idiopática juvenil publicados en Medline (Pubmed), Embase (Ovid), Cohcrane y WOS que cumplan los criterios abajo expuestos. 4.1 REVISIÓN SISTEMÁTICA Se realizó una estrategia de búsqueda sensible, una selección en base a criterios pre-establecidos y un análisis de la evidencia recuperada, de todos los estudios que examinen el uso de inhibidores de JAK en pacientes con artritis idiopática juvenil. El Consenso PRISMA flujo y lista de comprobación se siguieron durante el desarrollo de toda la revisión. (17) 4.1.1 CRITERIOS DE SELECCIÓN DE ESTUDIOS Fueron elegibles aquellos estudios: 1. En los que se incluyen pacientes con diagnóstico confirmado de artritis idiopática juvenil. (1,2) 2. Pacientes que hayan sido diagnosticados antes de cumplir los 16 años. 3. Estudios que incluyen como tratamiento experimental algún fármaco inhibidor de JAK. 4. Respecto al diseño del estudio, se aceptaron preferentemente ensayos clínicos. Con la finalidad de evaluar la efectividad y seguridad en vida real (o práctica diaria) se incluyeron también series de casos y casos clínicos. 4.1.2 BÚSQUEDA SISTEMÁTICA Se identificaron estudios en formato final de publicación. 4.1.2.1 FUENTES DE DATOS Se realizó la búsqueda en las siguientes bases de datos: - Medline, a través de PubMed - Embase, a través de Ovid - Web of Science (WOS) - Cohcrane - Abstract Congresos de la ACR y EULAR0 4.1.2.2 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA Se explotaron todos los sinónimos identificados para la población, la intervención y el outcome del estudio, que se exponen en la Tabla 3. La búsqueda se limitará por el tipo de estudio admitido y además por el idioma, que se registrará a inglés, español, francés, italiano y portugués. 17 Tabla 3: Términos a incluir en la búsqueda sistemática según población, intervención, comparador y outcome (incluye términos MeSH). Juvenile idiopathic arthritis: • Juvenile Arthritis • Childhood Arthritis • Arthritides, Childhood • Arthritis, Childhood • Childhood Arthritides • Arthritis, Juvenile Chronic • Juvenile Chronic Arthritis • Chronic Arthritis, Juvenile • Juvenile Idiopathic Artritis • Idiopathic Arthritis, Juvenile • Arthritis, Juvenile Idiopathic • Juvenile Rheumatoid Arthritis • Arthritis, Juvenile Rheumatoid • Rheumatoid Arthritis, Juvenile • Oligoarthritis, Juvenile • Juvenile Oligoarthritis • Psoriatic Arthritis, Juvenile • Arthritis, Juvenile Psoriatic • Juvenile Psoriatic Arthritis • Enthesitis- Related Arthritis, Juvenile • Arthritis, Juvenile Enthesitis- Related • Enthesitis Related Arthritis, Juvenile • Juvenile Enthesitis- Related Arthritis • Polyarthritis, Juvenile, Rheumatoid Factor Negative • Juvenile-Onset Still Disease • Juvenile Onset Still Disease • Still Disease, Juvenile- Onset • Still Disease, Juvenile Onset • Still's Disease, Juvenile-Onset • Juvenile-Onset Still's Disease • Still's Disease, Juvenile Onset • Systemic Arthritis, Juvenile • Arthritis, Juvenile Systemic • Juvenile Systemic Arthritis • Juvenile-Onset Stills Disease • Juvenile Onset Stills Disease • Stills Disease, Juvenile- Onset • Polyarthritis, Juvenile, Rheumatoid Factor Positive • Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis • Polyarticular-Course Juvenile Idiopathic Arthritis • PCJIA • PJIA Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis Janus Kinase Inhibitors: • Inhibitors, Janus Kinase • Kinase Inhibitors, Janus • JAK Inhibitors • Inhibitors, JAK • Janus Kinase Inhibitor • Inhibitor, Janus Kinase • Kinase Inhibitor, Janus • JAK Inhibitor • Inhibitor, JAK Tofacitinib: • tasocitinib • tofacitinib citrate • Xeljanz • CP 690,550 • CP690550 • CP-690550 • CP 690550 • CP-690,550 Baricitinib: • INCB-28050 • Olumiant • baricitinib phosphate • baricitinib phosphate salt • INCB028050 • INCB-028050 • LY3009104 • LY-3009104 Upadacitinib: • ABT-494 • Rinvoq Filgotinib: • Jyseleca • GLPG0634 • GS-6034 Ruxolitinib: • ruxolitinib monophosph ate • INCB-18424 phosphate • Jakavi • INCB018424 phosphate • INCB-018424 salt • Jakafi • ruxolitinib as phosphate • INCB-018424 phosphate • opzelura • INCB-018424 • INC-424 • INCB-18424 • INC424 • INCB018424 • INCA24 1. Medline: la búsqueda en Medline a través de PubMed queda de la siguiente manera: (Juvenile idiopathic arthritis OR Juvenile Arthritis OR Childhood Arthritis OR Arthritides, Childhood OR Arthritis, Childhood OR Childhood Arthritis, Juvenile idiopathic arthritis OR Juvenile Arthritis OR Childhood Arthritis OR Arthritides, Childhood OR Arthritis, Childhood OR Childhood Arthritides OR Arthritis, Juvenile Chronic OR Juvenile Chronic Arthritis OR Chronic Arthritis, Juvenile OR Juvenile Idiopathic Artritis OR Idiopathic Arthritis, Juvenile OR Arthritis, Juvenile Idiopathic OR Juvenile Rheumatoid Arthritis OR Arthritis, Juvenile Rheumatoid OR Rheumatoid Arthritis, Juvenile OR 18 Oligoarthritis, Juvenile OR Juvenile Oligoarthritis OR Psoriatic Arthritis, Juvenile OR Arthritis, Juvenile Psoriatic OR Juvenile Psoriatic Arthritis OR Enthesitis-Related Arthritis, Juvenile OR Arthritis, Juvenile Enthesitis-Related OR Enthesitis Related Arthritis, Juvenile OR Juvenile Enthesitis-Related Arthritis OR Polyarthritis, Juvenile, Rheumatoid Factor Negative OR Juvenile-Onset Still Disease OR Juvenile Onset Still Disease OR Still Disease, Juvenile-Onset OR Still Disease, Juvenile Onset OR Still's Disease, Juvenile-Onset OR Juvenile-Onset Still's Disease OR Still's Disease, Juvenile Onset OR Systemic Arthritis, Juvenile OR Arthritis, Juvenile Systemic OR Juvenile Systemic Arthritis OR Juvenile-Onset Stills Disease OR Juvenile Onset Stills Disease OR Stills Disease, Juvenile-Onset OR Polyarthritis, Juvenile, Rheumatoid Factor Positive OR Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis OR Polyarticular-Course Juvenile Idiopathic Arthritis OR PCJIA OR PJIA Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis) AND (Janus Kinase Inhibitors OR Inhibitors, Janus Kinase OR Kinase Inhibitors, Janus OR JAK Inhibitors OR Inhibitors, JAK OR Janus Kinase Inhibitor OR Inhibitor, Janus Kinase OR Kinase Inhibitor, Janus OR JAK Inhibitor OR Inhibitor, JAK OR Tofacitinib OR tasocitinib OR tofacitinib citrate OR Xeljanz OR CP 690,550 OR CP690550 OR CP-690550 OR CP 690550 OR CP-690,550 OR Baricitinib OR INCB-28050 OR Olumiant OR baricitinib phosphate OR baricitinib phosphate salt OR INCB028050 OR INCB-028050 OR LY3009104 OR LY-3009104 OR Upadacitinib OR ABT-494 OR Rinvoq OR filgotinib OR Jyseleca OR GLPG0634 OR GS-6034 OR Ruxolitinib OR ruxolitinib monophosphate OR INCB-18424 phosphate OR Jakavi OR INCB018424 phosphate OR INCB-018424 salt OR Jakafi OR ruxolitinib as phosphate OR INCB-018424 phosphate OR opzelura OR INCB-018424 OR INC-424 OR INCB-18424 OR INC424 OR INCB018424 OR INCA24) Límites: Human, Language (English, French, Italian, Spanish, Portuguese). 2. Embase: la búsqueda en Embase a través de Ovid queda de la siguiente manera: (Juvenile idiopathic arthritis OR Juvenile Arthritis OR Childhood Arthritis OR Arthritides, Childhood OR Arthritis, Childhood OR Childhood Arthritis, Juvenile idiopathic arthritis OR Juvenile Arthritis OR Childhood Arthritis OR Arthritides, Childhood OR Arthritis, Childhood OR Childhood Arthritides OR Arthritis, Juvenile Chronic OR Juvenile Chronic Arthritis OR Chronic Arthritis, Juvenile OR Juvenile Idiopathic Artritis OR Idiopathic Arthritis, Juvenile OR Arthritis, Juvenile Idiopathic OR Juvenile Rheumatoid Arthritis OR Arthritis, Juvenile Rheumatoid OR Rheumatoid Arthritis, Juvenile OR Oligoarthritis, Juvenile OR Juvenile Oligoarthritis OR Psoriatic Arthritis, Juvenile OR Arthritis, Juvenile Psoriatic OR Juvenile Psoriatic Arthritis OR Enthesitis- Related Arthritis, Juvenile OR Arthritis, Juvenile Enthesitis-Related OR Enthesitis Related Arthritis, Juvenile OR Juvenile Enthesitis-Related Arthritis OR Polyarthritis, Juvenile, Rheumatoid Factor Negative OR Juvenile-Onset Still Disease OR Juvenile Onset Still Disease OR Still Disease, Juvenile-Onset OR Still Disease, Juvenile Onset OR Still's Disease, Juvenile-Onset OR Juvenile-Onset Still's Disease OR Still's Disease, Juvenile Onset OR Systemic Arthritis, Juvenile OR Arthritis, Juvenile Systemic OR Juvenile Systemic Arthritis OR Juvenile-Onset Stills Disease OR Juvenile Onset Stills Disease OR Stills Disease, Juvenile-Onset OR Polyarthritis, Juvenile, Rheumatoid Factor Positive OR Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis OR Polyarticular-Course Juvenile Idiopathic Arthritis OR PCJIA OR PJIA Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis) AND (Janus Kinase Inhibitors OR Inhibitors, Janus Kinase OR Kinase Inhibitors, Janus OR JAK Inhibitors OR Inhibitors, JAK OR Janus Kinase Inhibitor OR Inhibitor, Janus Kinase OR Kinase Inhibitor, Janus OR JAK Inhibitor OR Inhibitor, JAK OR Tofacitinib OR tasocitinib OR tofacitinib citrate OR Xeljanz OR CP 690,550 OR CP690550 OR CP-690550 OR CP 690550 OR CP-690,550 OR Baricitinib OR INCB-28050 OR Olumiant OR baricitinib phosphate OR baricitinib phosphate salt OR INCB028050 OR INCB-028050 OR LY3009104 OR LY-3009104 OR Upadacitinib OR ABT-494 OR Rinvoq OR filgotinib OR Jyseleca OR GLPG0634 OR GS-6034 OR Ruxolitinib OR ruxolitinib monophosphate OR INCB-18424 phosphate OR Jakavi OR INCB018424 phosphate OR INCB-018424 salt OR Jakafi OR ruxolitinib as phosphate OR INCB-018424 phosphate OR opzelura OR INCB-018424 OR INC-424 OR INCB-18424 OR INC424 OR INCB018424 OR INCA24) Límites: Human, Language (English, French, Italian, Spanish, Portuguese). 3. WOS: la búsqueda en WOS queda de la siguiente manera: (Juvenile idiopathic arthritis OR Juvenile Arthritis OR Childhood Arthritis OR Arthritides, Childhood OR Arthritis, Childhood OR Childhood Arthritis, Juvenile idiopathic arthritis OR Juvenile Arthritis OR Childhood Arthritis OR Arthritides, Childhood OR Arthritis, Childhood OR Childhood Arthritides OR Arthritis, Juvenile 19 Chronic OR Juvenile Chronic Arthritis OR Chronic Arthritis, Juvenile OR Juvenile Idiopathic Artritis OR Idiopathic Arthritis, Juvenile OR Arthritis, Juvenile Idiopathic OR Juvenile Rheumatoid Arthritis OR Arthritis, Juvenile Rheumatoid OR Rheumatoid Arthritis, Juvenile OR Oligoarthritis, Juvenile OR Juvenile Oligoarthritis OR Psoriatic Arthritis, Juvenile OR Arthritis, Juvenile Psoriatic OR Juvenile Psoriatic Arthritis OR Enthesitis- Related Arthritis, Juvenile OR Arthritis, Juvenile Enthesitis-Related OR Enthesitis Related Arthritis, Juvenile OR Juvenile Enthesitis-Related Arthritis OR Polyarthritis, Juvenile, Rheumatoid Factor Negative OR Juvenile-Onset Still Disease OR Juvenile Onset Still Disease OR Still Disease, Juvenile-Onset OR Still Disease, Juvenile Onset OR Still's Disease, Juvenile-Onset OR Juvenile-Onset Still's Disease OR Still's Disease, Juvenile Onset OR Systemic Arthritis, Juvenile OR Arthritis, Juvenile Systemic OR Juvenile Systemic Arthritis OR Juvenile-Onset Stills Disease OR Juvenile Onset Stills Disease OR Stills Disease, Juvenile-Onset OR Polyarthritis, Juvenile, Rheumatoid Factor Positive OR Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis OR Polyarticular-Course Juvenile Idiopathic Arthritis OR PCJIA OR PJIA Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis) AND (Janus Kinase Inhibitors OR Inhibitors, Janus Kinase OR Kinase Inhibitors, Janus OR JAK Inhibitors OR Inhibitors, JAK OR Janus Kinase Inhibitor OR Inhibitor, Janus Kinase OR Kinase Inhibitor, Janus OR JAK Inhibitor OR Inhibitor, JAK OR Tofacitinib OR tasocitinib OR tofacitinib citrate OR Xeljanz OR CP 690,550 OR CP690550 OR CP-690550 OR CP 690550 OR CP-690,550 OR Baricitinib OR INCB-28050 OR Olumiant OR baricitinib phosphate OR baricitinib phosphate salt OR INCB028050 OR INCB-028050 OR LY3009104 OR LY-3009104 OR Upadacitinib OR ABT-494 OR Rinvoq OR filgotinib OR Jyseleca OR GLPG0634 OR GS-6034 OR Ruxolitinib OR ruxolitinib monophosphate OR INCB-18424 phosphate OR Jakavi OR INCB018424 phosphate OR INCB-018424 salt OR Jakafi OR ruxolitinib as phosphate OR INCB-018424 phosphate OR opzelura OR INCB-018424 OR INC-424 OR INCB-18424 OR INC424 OR INCB018424 OR INCA24) Limites: Human, Language (English, French, Italian, Spanish, Portuguese). 4. Cohcrane: la búsqueda en Cohcrane queda de la siguiente manera: (Juvenile idiopathic arthritis OR Juvenile Arthritis OR Childhood Arthritis OR Arthritides, Childhood OR Arthritis, Childhood OR Childhood Arthritis, Juvenile idiopathic arthritis OR Juvenile Arthritis OR Childhood Arthritis OR Arthritides, Childhood OR Arthritis, Childhood OR Childhood Arthritides OR Arthritis, Juvenile Chronic OR Juvenile Chronic Arthritis OR Chronic Arthritis, Juvenile OR Juvenile Idiopathic Artritis OR Idiopathic Arthritis, Juvenile OR Arthritis, Juvenile Idiopathic OR Juvenile Rheumatoid Arthritis OR Arthritis, Juvenile Rheumatoid OR Rheumatoid Arthritis, Juvenile OR Oligoarthritis, Juvenile OR Juvenile Oligoarthritis OR Psoriatic Arthritis, Juvenile OR Arthritis, Juvenile Psoriatic OR Juvenile Psoriatic Arthritis OR Enthesitis- Related Arthritis, Juvenile OR Arthritis, Juvenile Enthesitis-Related OR Enthesitis Related Arthritis, Juvenile OR Juvenile Enthesitis-Related Arthritis OR Polyarthritis, Juvenile, Rheumatoid Factor Negative OR Juvenile-Onset Still Disease OR Juvenile Onset Still Disease OR Still Disease, Juvenile-Onset OR Still Disease, Juvenile Onset OR Still's Disease, Juvenile-Onset OR Juvenile-Onset Still's Disease OR Still's Disease, Juvenile Onset OR Systemic Arthritis, Juvenile OR Arthritis, Juvenile Systemic OR Juvenile Systemic Arthritis OR Juvenile-Onset Stills Disease OR Juvenile Onset Stills Disease OR Stills Disease, Juvenile-Onset OR Polyarthritis, Juvenile, Rheumatoid Factor Positive OR Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis OR Polyarticular-Course Juvenile Idiopathic Arthritis OR PCJIA OR PJIA Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis) AND (Janus Kinase Inhibitors OR Inhibitors, Janus Kinase OR Kinase Inhibitors, Janus OR JAK Inhibitors OR Inhibitors, JAK OR Janus Kinase Inhibitor OR Inhibitor, Janus Kinase OR Kinase Inhibitor, Janus OR JAK Inhibitor OR Inhibitor, JAK OR Tofacitinib OR tasocitinib OR tofacitinib citrate OR Xeljanz OR CP 690,550 OR CP690550 OR CP-690550 OR CP 690550 OR CP-690,550 OR Baricitinib OR INCB-28050 OR Olumiant OR baricitinib phosphate OR baricitinib phosphate salt OR INCB028050 OR INCB-028050 OR LY3009104 OR LY-3009104 OR Upadacitinib OR ABT-494 OR Rinvoq OR filgotinib OR Jyseleca OR GLPG0634 OR GS-6034 OR Ruxolitinib OR ruxolitinib monophosphate OR INCB-18424 phosphate OR Jakavi OR INCB018424 phosphate OR INCB-018424 salt OR Jakafi OR ruxolitinib as phosphate OR INCB-018424 phosphate OR opzelura OR INCB-018424 OR INC-424 OR INCB-18424 OR INC424 OR INCB018424 OR INCA24) 5. Se realizó la búsqueda y selección de los abstracts de los congresos de las siguientes sociedades y de la siguiente manera: - American college of Rheumatology (ACR) https://acrabstracts.org/search/ 20 - The European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/?view=1&c=s Aquellos que disponían de archivo se realizó la búsqueda empleando los términos Juvenile Idiopathic Arthritis y JAK inhibitor. Aquellos que solo disponían de libro de abstracts se realizó la revisión de los mismos seleccionando aquellos que cumplían los criterios de selección. 4.1.2.3 SELECCIÓN DE ESTUDIOS Todos los registros obtenidos en las distintas bases de datos se cargaron en una biblioteca Zotero. Se realizó una primera inspección de todas las entradas con la finalidad de eliminar los duplicados. La estrategia de selección consistió en una selección llevada a cabo por dos revisores (R1: Ainara Prego Garrido y R2: Dr. José Ramón Maneiro) y que constó de dos fases: 1. En la primera fase, que se realizó en sesiones de 10 minutos a través de la biblioteca creada en el programa Zotero, cada revisor realizó una lectura de todas las entradas eliminando por título aquellas que no se relacionaban con el tema de la revisión. La biblioteca resultante fue grabada constando el identificador de cada revisor (Biblioteca_R1.enl y Biblioteca_ R2.enl). 2. En una segunda fase, fue revisada la biblioteca resultante de la fase anterior, de forma que cada revisor evaluó nuevamente la biblioteca que ha creado seleccionado a través de los abstracts aquellas entradas que considera se relaciona con el tema en estudio. Se creó una nueva biblioteca final para cada uno de los revisores (Biblioteca_FinalR1.enl y Biblioteca_FinalR2.enl) donde consta nuevamente el identificador de cada uno de ellos. Posteriormente se sintetizaron ambas bibliotecas en una biblioteca final (Biblioteca_finalA.enl) en la que quedaron incluidos los artículos concordantes entre ambos revisores. Los artículos no concordantes fueron evaluados por ambos revisores de forma consensuada, creando una biblioteca final (Biblioteca_FinalB.enl) y que se añadieron a la biblioteca final. Una vez creada la biblioteca final, se localizaron todos los artículos incluidos, para su posterior lectura y selección definitiva en el registro y análisis de datos. 4.1.2.4 BÚSQUEDA SECUNDARIA Durante la lectura de los artículos seleccionados se realizó la revisión de la bibliografía de cada uno de ellos de forma que si existiera algún artículo relacionado con el tema y que no haya sido incluido, se procedería a la inclusión y a la lectura del mismo. 4.1.3 RECOGIDA DE DATOS. VARIABLES DEL ESTUDIO Se elaboraron hojas de recogidas de datos (HRD) en Excel en las que se registraron los datos de los artículos, incluidas las causas de exclusión a los que finalmente no cumplieron los criterios de inclusión tras lectura detallada. Las variables del estudio se especifican a continuación. 4.1.3.1 VARIABLES DESCRIPTIVAS à Se recogieron en las HRD las siguientes variables descriptivas del estudio: 1. Autor principal seguido de et al (p.e. Lewis et al) y año de publicación 21 2. NCT: number of clinical trial 3. Nombre del estudio 4. Diseño y fase del estudio 5. Fármaco JAK sometido a estudio 6. Comparador o placebo 7. Duración del estudio 8. Número de pacientes incluidos en el estudio 9. Número de pacientes en el brazo de tratamiento 10. Número de pacientes en el brazo comparador 11. Tipo de AIJ à Se recogieron así mismo datos descriptivos de los casos descritos en los estudios: 1. Edad al diagnóstico (años) 2. Sexo 3. Media de tiempo de evolución de la enfermedad 4. Previo tratamiento con fármacos biológicos 5. Tratamiento con FAMEs concomitantes Riesgo de sesgo de los estudios Se evaluó el nivel de evidencia empleando la Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2011 Levels of Evidence. (Anexo 2) 4.1.4 ANÁLISIS: SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA Se realizó una revisión cualitativa de los datos apoyada en una tabla de evidencia científica, organizada según los siguientes apartados: 1. El número de estudios, y por tipo de estudio 2. La calidad de los estudios 3. La población incluida 4. Los resultados estudiados A continuación, se realizó un análisis detallado de los resultados de los estudios. Se evaluó el grado de heterogeneidad existente y los posibles sesgos. Se produjeron las siguientes tablas: 1) Los estudios excluidos y la razón, 2) una tabla de los estudios incluidos con las siguientes columnas: denominación o Estudio, país, año y autores, los participantes y sus características, la intervención, las medidas de resultado y el nivel de evidencia. 22 4.1.5 ANÁLISIS: ANÁLISIS DESCRIPTIVO Se realizó un análisis descriptivo de los casos identificados utilizando medidas de tendencia central y dispersión. 1. Para las variables continuas que siguen una distribución normal se empleó la media y la desviación estándar. m±ds 2. Para las variables continuas que sigan una distribución no normal se empleó la mediana y el rango intercuartílico. p50 (p25-p75) 3. Para las variables dicotómicas se empleó la frecuencia y porcentaje. N (%) 5. RESULTADOS 5.1 REVISIÓN SISTEMÁTICA: SELECCIÓN DE ESTUDIOS 510 entradas obtenidas a partir de: Pubmed (n=89), Cohcrane (n=31), WOS (n=185) y Embase (n=205) tras la búsqueda el 28 de noviembre de 2023. 424 tras eliminación de duplicados R1: 66 publicaciones restantes tras selección por título y abstract R2: 29 publicaciones restantes tras selección por título y abstract 19 entradas coincidentes entre R1 y R2. 57 entradas discordantes, de las cuales 5 fueron seleccionadas de mutuo acuerdo entre R1 y R2. 10 publicaciones cumplen criterios de exclusión. 14 publicaciones en relación al objetivo principal. 24 publicaciones incluidas en la revisión sistemática. Figura 4: Diagrama de flujo de la revisión sistemática. 23 Tras la realización de la búsqueda sistemática siguiendo los criterios descritos en el apartado anterior, nos encontramos con 510 entradas obtenidas de las bases de datos de PubMed, Cohcrane, WOS y Embase, tras la búsqueda el 28 de noviembre de 2023. Después de la eliminación de duplicados obtuvimos 424 referencias. Tras la selección por título y abstract 66 publicaciones fueron seleccionadas por el Revisor 1 y 29 fueron seleccionadas por el Revisor 2. De éstas, 19 eran coincidentes entre R1 y R2; de las entradas discordantes, 5 fueron seleccionadas de mutuo acuerdo. Finalmente fueron seleccionadas 24 referencias susceptibles de ser incluidas en este trabajo, de las cuales, tras la lectura completa de las mismas y su posterior cribado, fueron seleccionadas 14 para el análisis descriptivo. (Anexo 1: Tabla de exclusión) 5.2 ESTUDIOS INCLUIDOS Cumpliendo con los requisitos de inclusión, los estudios de esta revisión sistemática son: cuatro ensayos clínicos (dos de fase 3 y dos de fase 1) (18–21) , tres series de casos (22–24) y seis descripciones de casos clínicos (25–30), cuyas características se describen en las siguientes tablas: Tabla 2: tabla de evidencia de ensayos clínicos Estudio y NCT Fase iJAK Comparador Duración (semanas) N niJA K nPBO AIJ Eda d Mujere s (%) Evolució n (años) Biológicos FAM ES Ramanan et al. (2023) NCT03773978 3 BAR PBO 44 220 82 81 AIJp,AIJo e, AIJae,AIJp s 14 69 2.7 si si Ruperto et al. (2021) NCT02592434 3 TOF PBO 44 225 72 70 AIJoe,AIJ p, AIJs, AIJps, AIJae 13 75 2.5 si si Ruperto et al. (2017) NCT01513902 1 TOF no 5 días 26 26 - AIJoe,AIJ p, AIJps,AIJa e 9.5 65.4 1.4 si Consolaro et al. (2021) NCT02592434 3 TOF PBO 44 142 72 70 AIJoe,AIJ p, AIJs,AIJps , AIJae 13 75 2.5 si si Brunner et al. (2023) NCT03725007 1 UPA no 156 57 57 - AIJp 9.5 78.9 NCT: number of clinical trial; n: número total de pacientes; PBO: placebo; niJAK: número de pacientes tratados con iJAK; nPBO: número de pacientes tratado con placebo; BAR: baricitinib; TOF: tofacitinib; UPA: upadacitinib; AIJp: AIJ poliarticular; AIJoe: AIJ oligoarticular extendida; AIJae: AIJ artritis-entesitis; AIJps: AIJ psoriásica; AIJs: AIJ sistémica. Tabla 3: tabla de evidencia de series de casos Estudio iJAK Duración N niJAK Tipo AIJ Edad Mujeres Ev (años) Biológicos FAME s Remisión Parcial Ineficaz Maccora et al. (2023) BARI 12 meses 4 4 AIJps, AIJp(F R+ y FR-) 14 50 5 2 si 3 0 1 Miserochi et al. (2019) TOFA/BARI 6-13 meses 4 4 AIJo, AIJp, AIJoe 30 75 24.25 4 o 5 si 2 2 0 Pin et al. (2020) TOFA/BARI , RUXO 15 meses 7 (4 con AIJ) 7 AIJp, 12.5 85.7 2 o 3 si 4 0 0 BARI: baricitinib; TOFA: tofacitinib; RUXO: ruxolitinib; FR: factor reumatoide; niJAK: número de pacientes tratados con iJAK; AIJps: AIJ psoriásica; AIJp: AIJ poliarticular; AIJo: AIJ oligoarticular; AIJoe: AIJ oligoarticular extendida 24 5.3 NIVEL DE EVIDENCIA En esta revisión se evalúa el nivel de evidencia de los estudios según la Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2011 Levels of Evidence (Anexo 2). Así, y según esta escala, los dos ensayos clínicos randomizados de tofacitinib y baricitinib (18,19) tendrán un nivel de evidencia 2. El ensayo clínico no randomizado de eficacia y seguridad de upadacitinib (21) y el ensayo de fase 1 de tolerancia y seguridad de tofacitinib (20) tendrán un nivel de evidencia 3 y tanto las series de casos (22–24) como los casos clínicos (25–30) tendrán un nivel de evidencia 4. 5.4 RESULTADOS: EFICACIA EN ENSAYOS CLÍNICOS En esta revisión sistemática se han incluido cuatro ensayos clínicos con una población total de 533 pacientes. De estos ensayos clínicos, dos de ellos son aleatorizados con comparador (placebo). Uno de ellos con baricitinib como fármaco experimental y el otro con tofacitinib. Ambos ensayos incluyen pacientes de entre 2 y 18 años de edad con diagnóstico de artritis idiopática juvenil antes de los 16 años. En el primero están incluidos pacientes con AIJ de curso poliarticular, oligoarticular extendida, asociada a entesitis o psoriásica; y el segundo se dirige a AIJ de curso poliarticular, incluyendo las formas oligoarticular extendida, poliarticular con factor reumatoide positivo o negativo, y sistémica sin sintomatología sistémica activa. (18,19) El tercer ensayo clínico incluido, estudia la seguridad y tolerancia de tofacitinib en pacientes de entre 2 y 18 años (diagnosticados antes de los 16 años) con AIJ poliarticular con 5 o más articulaciones con inflamación activa en el momento del inicio del estudio. El cuarto y último, estudia la eficacia y seguridad de upadacitinib en pacientes entre 2 y 18 años con diagnóstico antes de los 16 años de AIJ poliarticular y 5 o más articulaciones con inflamación activa. Tabla 4: evidencia en casos clínicos Estudio iJAK Duracion N niJAK Tipo AIJ Edad Mujeres Tiempo evolución Biológicos FAMEs Respuesta Bader- Meunier et al. (2020) RUXO 15 meses 1 1 AIJs + af. pulmonar 4 100 3 3 (ANAK, CAN, TOCI) no (CC) remisión completa Baquet- Walscheid et al. (2023) UPA 4 meses 1 1 AIJoe + uveitis 23 100 21 tofacitinib no (CC) remisión completa (artritis y uveítis) Bauermann et al. (2019) TOFA 10 meses 1 1 AIJoe + uveitis 22 100 20 5(ADA, RIT, GOL, INF, TOCI) si (MTX) remisión completa Huang et al (2019) TOFA 6 meses 1 1 AIJp 13 100 2 etanercept no (CC) remisión completa Tseng et al. ( 2016) TOFA 6 meses 1 1 AIJp + colitis 58 100 48 3 (INF, ADA, CERT) no (CC) remisión de colitis + buen control de artritis Zhang et al. (2023) TOFA 10 meses 1 1 AIJs 5 100 1 tocilizumab si (MTX) remisión ANAK: anakinra; CAN: canakimumab: TOCI: tocilizumab; ADA: adalimumab; RIT: rituximab; GOL: golimumab; INF: infliximab; CERT: certolizumab 25 32 6. DISCUSIÓN En esta revisión sistemática, hemos evaluado exhaustivamente la eficacia y seguridad de los inhibidores de JAK en el tratamiento de la artritis idiopática juvenil. Se han revisado estudios clínicos, series de casos y casos clínicos para evaluar el impacto de estos agentes en pacientes pediátricos con AIJ refractaria a tratamientos convencionales. Resumiendo nuestros hallazgos a lo largo de este trabajo, éstos sugieren que los inhibidores de JAK son fármacos eficaces para el tratamiento de la AIJ (al menos de las formas estudiadas), y que además son fármacos con un perfil de seguridad aceptable. Además, los casos de vida real estudiados sugieren que pueden ser una buena alternativa terapéutica en formas refractarias a otros tratamientos e incluso en manifestaciones extraarticulares como la uveítis anterior. Nuestro estudio presenta ciertas limitaciones y fortalezas. Una limitación importante es el bajo número de estudios disponibles y la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas, lo que dificultó la realización de un meta-análisis para sintetizar los resultados de manera cuantitativa. Además, el seguimiento a corto plazo en algunos estudios puede limitar nuestra comprensión completa de la eficacia y seguridad a largo plazo de los inhibidores de JAK en esta población. Sin embargo, hay que señalar que nuestra revisión sistemática ha ofrecido una visión integral del tema. Por otro lado, entre las fortalezas de nuestro estudio se encuentra el hecho de que ha sido una revisión extensa que ha incluido varias bases de datos (PubMed, Cochrane, Embase y WOS) así como la revisión de los abstracts de congresos relevantes como EULAR y ACR. Además, hemos revisado casos en la vida real que, a pesar de sus limitaciones, proporcionan información sobre lo que ocurre en poblaciones menos seleccionadas que las de los ensayos clínicos. A la hora de discutir los resultados encontrados, es importante considerar las indicaciones ya aprobadas tanto para tofacitinib como para baricitinib. Tofacitinib tiene indicación por la FDA para AIJ poliarticular y por la EMA para AIJ poliarticular y AIJ psoriásica. Baricitinib tiene indicación para pacientes pediátricos únicamente por la EMA, para AIJ poliarticular, AIJ psoriásica y AIJ relacionada con entesitis (16). Aunque ambos tienen ya indicación para estos pacientes, son para casos en los que ha fracasado la terapia convencional o para pacientes intolerantes a otros tratamientos. Aun teniendo ya estas indicaciones, es importante seguir estudiando otros inhibidores de JAK como upadacitinib, filgotinib o ruxolitinib, que pueden ser también seguros y eficaces en pacientes pediátricos. Hay en marcha otros ensayos clínicos para estos: un estudio multicéntrico para analizar eficacia y seguridad de filgotinib en niños y adolescentes entre 8 y 18 años (NCT06222034), otro estudio multicéntrico para analizar eficacia y seguridad de upadacitinib en pacientes menores de 18 años con AIJ poliarticular (NCT03725007) y un estudio aleatorizado que compara upadacitinib con un brazo de tocilizumab de referencia en pacientes con AIJ sistémica menores de 18 años (NCT05609630). En los ensayos clínicos incluidos en esta revisión, los resultados muestran una mejoría clínicamente relevante en medidas de la actividad de la enfermedad (JIA-ACR y JADAS27) y calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes tratados con baricitinib o tofacitinib en comparación con los tratados con placebo, además de que no se encontraron nuevos riesgos de seguridad. Las tasas de eventos adversos fueron similares entre ambos grupos de tratamiento en el estudio de tofacitinib, y si bien, en el de baricitinib las tasas de infecciones fueron más altas en el grupo tratado con baricitinib que en el placebo, el perfil de seguridad en la población 33 pediátrica fue consistente con el de adultos. Se sugiere un equilibrio favorable entre riesgos y beneficios para el uso de baricitinib y tofacitinib en pacientes con AIJ. (18, 19) En resumen, ambos estudios respaldan la eficacia y seguridad de los inhibidores de JAK, tanto baricitinib como tofacitinib, en el tratamiento de la artritis idiopática juvenil. Estos resultados son alentadores para proporcionar opciones de tratamiento oral para niños y adolescentes con AIJ, siendo ésta una población en la que la vía de administración del medicamento es un factor importante a tener en cuenta a la hora de elegirlo, aunque se necesitan más estudios a largo plazo para confirmar estos hallazgos y evaluar la seguridad a largo plazo de estos medicamentos. En esta revisión se analizaron también tres series de casos y seis descripciones de casos clínicos, abarcando un total de 18 pacientes con artritis idiopática juvenil (AIJ), la mayoría de los cuales eran resistentes a tratamientos convencionales o presentaban una evolución desfavorable a pesar de la terapia. Los resultados sugieren que los inhibidores de JAK, como baricitinib, tofacitinib y ruxolitinib, demostraron ser efectivos en el control de la enfermedad en una variedad de subtipos de AIJ, incluidos casos poliarticulares, oligoarticulares y sistémicos, así como aquellos con complicaciones como uveítis crónica. Se observó remisión clínica y de la uveítis en varios pacientes, y la tolerancia a estos tratamientos fue generalmente buena, con pocos efectos adversos significativos reportados durante el seguimiento. Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de JAK pueden representar una opción terapéutica prometedora para los casos resistentes de AIJ. En particular, existe evidencia que respalda su eficacia en formas graves de la enfermedad, como la AIJ sistémica, donde las vías de señalización de JAK desempeñan un papel crucial en la patogénesis. Asimismo, los resultados sugieren que los inhibidores de JAK podrían ser beneficiosos en el tratamiento de manifestaciones extraarticulares de la AIJ, como la uveítis, donde se ha observado respuesta en casos refractarios. (22-30) En resumen, nuestra revisión destaca el potencial de los inhibidores de JAK como una opción terapéutica importante en el manejo de la artritis idiopática juvenil, además de ser una terapia más asequible tanto en el aspecto económico como en la vía de administración al ser de vía oral. Si bien existen limitaciones en la evidencia disponible, los resultados sugieren que estos agentes pueden ofrecer beneficios significativos en el control de la enfermedad y mejorar la calidad de vida de los pacientes pediátricos con AIJ. Sin embargo, se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos a largo plazo y establecer el papel exacto de los inhibidores de JAK en diferentes subtipos y manifestaciones de la AIJ. 34 7. CONCLUSIONES Las conclusiones más destacadas que obtuvimos de nuestro trabajo son las siguientes: • La eficacia y seguridad de los inhibidores de JAK, como baricitinib y tofacitinib, en pacientes con AIJ han sido respaldadas por esta revisión sistemática. • La vía oral y la accesibilidad económica de los inhibidores de JAK los convierte en una opción terapéutica atractiva para niños y adolescentes con AIJ. • Los casos clínicos revisados apoyan la eficacia de los inhibidores de JAK en pacientes con AIJ resistente, mostrando remisión clínica y de complicaciones como la uveítis. • Aunque las indicaciones de tofacitinib y baricitinib abarcan algunos subtipos de AIJ, se necesitan más estudios para explorar la eficacia de otros inhibidores de JAK en pacientes pediátricos. • Los eventos adversos asociados a estos inhibidores fueron comparables a los grupos de placebo en los estudios analizados, con tasas aceptables de seguridad en la población pediátrica; sin embargo, son necesarios más estudios con un seguimiento a largo plazo. 35 8. BIBLIOGRAFÍA 1. Arocena J de I, Gascón CU. Artritis idiopática juvenil. Criterios de clasificación. Índices de actividad. 2. Zaripova LN, Midgley A, Christmas SE, Beresford MW, Baildam EM, Oldershaw RA. Juvenile idiopathic arthritis: from aetiopathogenesis to therapeutic approaches. Pediatr Rheumatol Online J. 23 de agosto de 2021;19(1):135. 3. Petty RE, Southwood TR, Manners P, Baum J, Glass DN, Goldenberg J, et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol. febrero de 2004;31(2):390-2. 4. Barut K, Adrovic A, Şahin S, Kasapçopur Ö. Juvenile Idiopathic Arthritis. Balk Med J. 5 de abril de 2017;34(2):90-101. 5. Sociedad Española de Reumatología (SER). Tratado de enfermedades reumáticas. 2a Edición. España: Editorial Médica Panamericana, S. A.; 2022. 6. Cuadros EN, Zavala RG, Rego GDC. Síndrome de activación macrofágica. 7. Mancheño BB. Protocolo de seguimiento y tratamiento de la uveítis asociada a la artritis idiopática juvenil. 8. Clarke SLN, Sen ES, Ramanan AV. Juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. Pediatr Rheumatol Online J. 27 de abril de 2016;14(1):27. 9. Bou R, Adán A, Borrás F, Bravo B, Calvo I, De Inocencio J, et al. Clinical management algorithm of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis: interdisciplinary panel consensus. Rheumatol Int. mayo de 2015;35(5):777-85. 10. Angeles‐Han ST, Ringold S, Beukelman T, Lovell D, Cuello CA, Becker ML, et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Screening, Monitoring, and Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis–Associated Uveitis. Arthritis Care Res. junio de 2019;71(6):703-16. 11. Onel KB, Horton DB, Lovell DJ, Shenoi S, Cuello CA, Angeles‐Han ST, et al. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Therapeutic Approaches for Oligoarthritis, Temporomandibular Joint Arthritis, and Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Arthritis Rheumatol. abril de 2022;74(4):553-69. 12. Ringold S, Angeles‐Han ST, Beukelman T, Lovell D, Cuello CA, Becker ML, et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Therapeutic Approaches for Non‐Systemic Polyarthritis, Sacroiliitis, and Enthesitis. Arthritis Care Res. junio de 2019;71(6):717-34. 13. Maccora I, Land P, Miraldi Utz V, Angeles-Han ST. Therapeutic potential of JAK inhibitors in juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. Expert Rev Clin Immunol. 2023;19(7):689-92. 14. Kerrigan SA, McInnes IB. JAK Inhibitors in Rheumatology: Implications for Paediatric Syndromes? Curr Rheumatol Rep. 8 de noviembre de 2018;20(12):83. 15. Verweyen EL, Schulert GS. Interfering with interferons: targeting the JAK-STAT pathway in complications of systemic juvenile idiopathic arthritis (SJIA). Rheumatology. 2 de marzo de 2022;61(3):926-35. 16. Melki I, Frémond ML. JAK Inhibition in Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA): Better Understanding of a Promising Therapy for Refractory Cases. J Clin Med. 14 de julio de 2023;12(14):4695. 17. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. Declaracio´ n PRISMA 2020: una guı´a actualizada para la publicacio´ n de revisiones sistema´ ticas. Rev Esp Cardiol. 36 18. Ruperto N, Brunner HI, Synoverska O, Ting TV, Mendoza CA, Spindler A, et al. Tofacitinib in juvenile idiopathic arthritis: a double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase 3 randomised trial. Lancet. 2021;398(10315):1984‐1996. 19. Ramanan A, Dit Maire PQ, Okamoto N, Meszaros G, Araujo J, Wang Z, et al. Baricitinib in Juvenile Idiopathic Arthritis: a Phase 3, Double-Blind, Placebo-Controlled, Withdrawal, Efficacy and Safety Study. Arthritis Rheumatol. 2022;74:4385‐4387. 20. Ruperto N, Brunner HI, Hazra A, Stock T, Wang R, Mebus C, et al. Pharmacokinetics, safety and tolerability of tofacitinib in paediatric patients from two to less than eighteen years of age with juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol. 2017;15. 21. Brunner H, Horneff G, Foeldvari I, Anton J, Mohamed ME, Qian Y, et al. OP0164 SAFETY AND EFFICACY OF UPADACITINIB FOR PEDIATRIC PATIENTS WITH POLYARTICULAR COURSE JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS: AN INTERIM ANALYSIS OF AN OPEN-LABEL, PHASE 1 TRIAL. En: Scientific Abstracts [Internet]. BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism; 2023 [citado 29 de marzo de 2024]. p. 108.2-109. Disponible en: https://ard.bmj.com/lookup/doi/10.1136/annrheumdis-2023-eular.3987 22. Maccora I, Oliverio T, Pagnini I, Marrani E, Mastrolia MV, Simonini G. Baricitinib for juvenile idiopathic arthritis: a monocentric case series. Ann Rheum Dis. julio de 2023;82(7):994-5. 23. Miserocchi E, Giuffre C, Cornalba M, Pontikaki I, Cimaz R. JAK inhibitors in refractory juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. Clin Rheumatol. marzo de 2020;39(3):847-51. 24. Pin A, Tesser A, Pastore S, Moressa V, Valencic E, Arbo A, et al. Biological and Clinical Changes in a Pediatric Series Treated with Off-Label JAK Inhibitors. Int J Mol Sci. 20 de octubre de 2020;21(20). 25. Bauermann P, Heiligenhaus A, Heinz C. Effect of Janus Kinase Inhibitor Treatment on Anterior Uveitis and Associated Macular Edema in an Adult Patient with Juvenile Idiopathic Arthritis. Ocul Immunol Inflamm. 2019;27(8):1232-4. 26. Bader-Meunier B, Hadchouel A, Berteloot L, Polivka L, Béziat V, Casanova JL, et al. Effectiveness and safety of ruxolitinib for the treatment of refractory systemic idiopathic juvenile arthritis like associated with interstitial lung disease : a case report. Ann Rheum Dis. febrero de 2022;81(2):e20. 27. Baquet-Walscheid K, Heinz C, Rath T, Scheel M, Heiligenhaus A. Beneficial Effect of Upadacitinib in an Adult Patient with Juvenile Idiopathic Arthritis-associated Uveitis after Unsatisfactory Response to Tofacitinib: A Case Report. Ocul Immunol Inflamm. julio de 2023;31(5):1079-80. 28. Huang Z, Lee PY, Yao X, Zheng S, Li T. Tofacitinib Treatment of Refractory Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Pediatrics. mayo de 2019;143(5). 29. Tseng B, Amighi A, Bradford K, Wang HL, Getzug TE, Brahn E. Tofacitinib Response in Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) and Collagenous Colitis. Jcr-J Clin Rheumatol. diciembre de 2016;22(8):446-8. 30. Zhang Y, Ru J, Zhang J. Sequential Tocilizumab and Tofacitinib Treatment for Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: a Case Report. Rheumatol Ther. febrero de 2023;10(1):293-300. 31. Giannini EH, Ruperto N, Ravelli A, Lovell DJ, Felson DT, Martini A. Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis. Arthritis Rheum. julio de 1997;40(7):1202-9. 32. Nordal E, Zak M, Berntson L, Aalto K, Lahdenne P, Peltoniemi S, et al. Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS) based on CRP; validity and predictive ability in a 37 Nordic population-based setting. Pediatr Rheumatol Online J. 14 de septiembre de 2011;9(Suppl 1):P155. 33. Consolaro A, Lovell DJ, Synoverska O, Abud Mendoza C, Spindler A, Vyzhga Y, et al. Achievement of controlled disease and normal physical function in patients with polyarticular course juvenile idiopathic arthritis receiving tofacitinib: a post hoc analysis of data from a phase 3, randomized withdrawal trial. Pediatr Rheumatol. 2021;19(SUPPL 1). 9. ANEXOS Anexo 1: Tabla de estudios excluidos de la revisión sistemática tras lectura completa. Tabla de estudios excluidos de la revisión sistemática Autor y año Estudio Motivo de exclusión Sarah L. N. Clarke (2021) Tofacitinib in juvenile idiopathic arthritis Opinión de experto Guillard et al. (2022) JAK inhibitors in difficult-to- treat adult-onset Still’s disease and systemic-onset juvenile idiopathic arthritis Pacientes adultos excluídos Rahman et al. (2022) Efficacy and safety of tofacitinib in the treatment of refractory cases of polyarticular course juvenile idiopathic arthritis: A study from Bangladesh Tipo de estudio excluido (observacional prospectivo) Alzaid et al. (2022) Janus Kinase (JAK) Inhibitors For Rheumatoid Arthritis (RA) In Paediatric Tipo de estudio excluido (revisión narrativa) Micheroli et al. (2022) Joint-specific responses to tofacitinib in JIA: a post HOC analysis of the open-label period of a phase 3 clinical trial No aporta información Grainne M. Murray, William D. Renton (2022) Tofacitinib for juvenile idiopathic arthritis Opinión de expertos Eileen C. Rife (2023) Janus kinase inhibition in juvenile idiopathic arthritis Opinión de experto 38 Ruperto et al. (2021) Impact of concomitant methotrexate use and prior bdmard exposure on tofacitinib efficacy and safety in patients with polyarticular course juvenile idiopathic arthritis: post hoc analysis of a phase 3 withdrawal study No aporta información. Tingyan et al (2023) JAK inhibitors in systemic juvenile idiopathic arthritis Tipo de estudio excluido (retrospectivo) Vong et al. (2020) Tofacitinib population pharmacokinetics in children with juvenile idiopathic arthritis: a pooled analysis of data from three clinical studies. Extracción de datos imposible Anexo 2: Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2011 Levels of Evidence