Estudio de las reacciones de cicloadición del isobenzofulveno

UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTAD DE QUÍMICA DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA CENTRO SINGULAR DE INVESTIGACIÓN EN QUÍMICA BIOLÓGICA Y MATERIALES MOLECULARES (CiQUS) PROYECTO DE FIN DE GRADO EN QUÍMICA Estudio de las reacciones de cicloadición del isobenzofulveno Javier Besteiro Sáez Julio, 2020 Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 2 DIEGO PEÑA GIL, PROFESOR TITULAR, DEL DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA DE LA UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA INFORMA: Que el trabajo que presenta D. Javier Besteiro Sáez en la presente memoria, ha sido realizado bajo su dirección y de las doctoras Fátima García Melo y Silvia Castro Fernández, en los laboratorios del Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CiQUS) de la USC. Considerando que cumple los requisitos como Trabajo Fin de Grado autorizan su presentación y defensa en la Facultad de Química de la Universidad de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela, 5 de Julio de 2020 Diego Peña Gil Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 3 Abreviaturas Δ Calor δ Desplazamiento químico expresado en ppm ACN Acetonitrilo AcOH Ácido acético ºC Grados centígrados ccf Cromatografía de capa fina CNB Carbon nano belt (nanocinturón de carbono) d Doblete dd Doble doblete DCM Diclorometano DEPT Incremento no distorsionado por transferencia de polarización EM Espectro de masas Eq Equivalente Et2O Dietil éter g Gramo GC/MS Cromatografía de gases acoplada con espectroscopia de masas h Hora HDMS 1,1,1,3,3,3-Hexametildisilazano HOMO Orbital molecular ocupado de mayor energía Hz Hertzio Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 4 J Constante de acoplamiento expresada en Hertzios LUMO Orbital molecular ocupado de menor energía m Multiplete M Molar mL Mililitro mmol Milimol m/z Relación carga masa n-BuLi Butillitio o Posición relativa orto OTf Trifluorometanosulfonato Py Piridina RMN Resonancia Magnética Nuclear s Singlete SHOMO Second Highest Occupied Molecular Orbital t Triplete T Temperatura t.a. Temperatura ambiente THF Tetrahidrofurano TMS Trimetilsililo UV Ultravioleta Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 5 ÍNDICE Resumen 6 1. Introducción 8 1.1 Introducción 8 1.2 Ciclacenos 9 1.3 Arinos 13 1.3.1 Métodos de generación de arinos 14 1.3.2 Reacciones de cicloadición con arinos 15 1.4 Fulveno 17 1.4.1 Isobenzofulvenos 18 2. Objetivos 20 3. Trabajo realizado 22 3.1 Trabajo preliminar y revisión de bibliografía 22 3.2 Síntesis del precursor de bencino 23 3.3 Síntesis del precursor del bisbencino 23 3.4 Formación de precursor de isobenzofulveno 24 3.5 Generación del isobenzofulveno e intento de atrapado con bencino 25 3.6 Generación del isobenzofulveno y atrapado con un alquino 27 4. Parte experimental 29 4.1 Procedimiento general 29 4.2 Preparación de precursor de bencino 30 4.3 Preparación de precursor de bisbencino 31 4.4 Síntesis del precursor de isobenzofulveno 32 4.5 Generación del isobenzofulveno e intento de atrapado con bencino. 33 4.6 Síntesis del compuesto 39 34 5. Conclusiones 35 6. Anexos 36 Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 6 Resumen Los ciclacenos son hidrocarburos aromáticos macrocíclicos constituidos por la fusión lineal de anillos bencénicos formando un nanotubo de carbono de tipo zig-zag de un único anillo de espesor. Estudios teóricos han sugerido que se trata de moléculas con propiedades especialmente interesantes debido a su peculiar estructura conjugada. Por otra parte, esta estructura es también la responsable de que los ciclacenos sean extremadamente reactivos en condiciones ambientales y de que hasta la fecha todavía no se hayan podido sintetizar. Durante décadas, numerosos equipos de investigación han intentado sintetizar los ciclacenos con el objetivo de confirmar las exóticas propiedades propuestas por los cálculos teóricos. Recientemente, nuestro grupo de investigación describió una aproximación a la preparación de ciclacenos combinando síntesis en disolución y sobre superficie. Concretamente, se prepararon epoxiciclacenos en disolución, que fueron depositados sobre una superficie de Cu(111) para la desoxigenación mediante manipulación atómica. Sin embargo, la extrusión de oxígeno sobre superficie demostró ser poco eficiente en este sistema tensionado, por lo que nos planteamos el estudio de precursores alternativos que generen ciclacenos por extrusión de CO. Con el objetivo final de llegar a sintetizar estos precursores de ciclacenos alternativos, en este trabajo fin de grado se estudiaron las reacciones de cicloadición (4+2) de isobenzofulvenos con diversos dienófilos. Resumo Os ciclacenos son hidrocarburos aromáticos macrocíclicos constituídos pola fusión lineal de aneis bencénicos formando un nanotubo de carbono do tipo zig-zag dun único anel de espesor. Estudos teóricos suxiren que trátanse de moléculas cunhas propiedades especialmente interesantes debido á súa peculiar estrutura conxugada. Por outra banda, esta estrutura tamén é a responsable de que sexan extremadamente reactivos en condicións ambientais e de que ata agora non se puideran sintetizar. Durante décadas, numerosos equipos de investigación intentaron sintetizar os ciclacenos có obxectivo de confirmar as exóticas propiedades propostas polos cálculos teóricos. Recentemente, o noso grupo de investigación describiu unha aproximación da Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 7 preparación de ciclacenos combinando síntese en disolución e sobre superficie. Concretamente, preparáronse epoxiciclacenos en disolución, que foron depositados sobre unha superficie de Cu(111) para a desoxixenación mediante manipulación atómica. Sen embargo, a estrusión de osixeno sobre superficie demostrou ser pouco eficiente neste sistema tensionado, polo que nos plantexamos o estudo de precursores alternativos que xerasen ciclacenos por estrusión de CO. Co obxectivo final de chegar a sintetizar estes precursores de ciclacenos alternativos, neste traballo de fin de grado estudáronse as reaccións de cicloadición (4+2) de isobenzofulvenos con diversos dienófilos. Abstract Cyclacenes are macrocyclic aromatic hydrocarbons composed by benzene rings linearly fused forming a single ring thick zig-zag carbon nanotube. Theoretical studies have suggested that cyclacenes are molecules with particularly interesting properties due to their conjugated structure. In addition, this structure is responsible for their extreme reactivity at ambient conditions so it has not been possible to synthesize cyclacenes up to now. For decades, numerous research groups have tried to synthesize cyclacenes with the aim to confirm the exotic properties suggested by the theoretical calculations. Recently, our research group described an approximation to prepare cyclacenes by combining solution and on-surface synthesis. In particular, epoxycyclacenes were prepared in solution and deposited on a Cu(111) surface to induce the deoxygenation through atomic manipulation. However, on-surface oxygen extrusion has proved inefficient for the preparation of this strained system, so we decide to study alternatives, such as the CO extrusion. In order to access alternative cyclacene precursors, in this final degree project we have studied (4+2) cycloaddition reactions of isobenzofulvenes with various dienophiles. Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 8 1.Introducción 1.1 Introducción La historia de la humanidad nos ha permitido observar la constante búsqueda de nuevos materiales por parte del ser humano, sin los cuales no tendríamos la calidad de vida que disfrutamos. Gracias a una tarea que comenzó hace dos mil años -y que continúa a ritmo más intenso y con materiales más complejosse han desarrollado infinidad de materiales que nos permiten, vivir en la forma en que lo hacemos. Actualmente, nos encontramos en una etapa en la que en la que se buscan materiales que tengan aplicaciones tan variadas como la medicina, la informática, la industria, las telecomunicaciones o la tan ansiada producción de energía renovable de una manera rentable y eficiente, combinando los requisitos ambientales y tecnológicos. El material que ha gozado de mayor interés en los últimos años ha sido el grafeno, objeto de numerosos estudios por la combinación de sus propiedades novedosas 1 . Antes del descubrimiento del grafeno, en una investigación realizada por Iijima y Ichihashi descubrieron los nanotubos de carbono, que son láminas de grafeno enrolladas sobre sí misma 2 . Los dos tipos de nanotubos de carbono más representativos se representan en la (fig.1). Figura 1. Principales tipos de nanotubos de carbono. 1 Huang, J. Y.; Ding, F.; Yakobson, B. I.; Lu, P.; Qi, L.; Li, J. In situ observation of graphene sublimation and multi-layer edge reconstructions. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009, 106, 10103-10108. 2 Iijima, S.; Ichihashi, T. Single-shell carbon nanotubes of 1-nm diameter. Nature. 1993, 363, 603-605. Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 9 Esta clasificación es relevante en este proyecto, ya que estructuralmente los ciclacenos se pueden considerar nanotubos de carbono de tipo zigzag con un único anillo bencénico de espesor. 1.2 Ciclacenos Los ciclacenos son un tipo de nanocinturones de carbono o en inglés carbon nanobelts (CNB). La historia de los ciclacenos comienza hace setenta años cuando, en 1954 3 , el científico alemán E. Heilbronner teoriza por primera vez sobre el ciclaceno 1 (fig. 2). En las décadas siguientes numerosos científicos intentaron sintetizar estas moléculas sin demasiado éxito; por lo que en la década de los 80 se empezó a teorizar sobre otros tipos de CNB variando su estructura, siendo el más destacado el compuesto 2 propuesto por el científico Vögtle 4 , aunque todavía no ha sido sintetizado. A pesar de los intentos de la comunidad científica por sintetizar el ciclaceno y sus variantes, sólo un tipo de CNB ha sido sintetizado; en 2017 el grupo de Itami logró sintetizar CNBs 3 5 . Sin embargo, hasta el momento no se ha descrito la preparación de un ciclaceno. Figura 2: Estructuras de varios CNB. Los ciclacenos son CNB formados por la fusión de anillos de benceno fusionados de forma lineal. En estas estructuras los orbitales π están orientados hacia adentro del anillo en paralelo al plano xy del ciclaceno 6 (fig. 3). Cálculos computacionales 7 indican que estas estructuras serían muy reactivas presentando poca diferencia de energía entre los 3 Heilbronner, E. Molecular Orbitals in homologen Reihen mehrkerniger aromatischer Kohlenwasserstoffe. Helv. Chim. Acta, 1954, 37, 921-935. 4 Vögtle, F.; Schroder, A.; Karbach, D. Strategy for the Synthesis of Tube‐Shaped Molecules. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 575–577. 5 Povie, G.; Segawa, Y.; Nishihara, T.; Miyauchi, Y.; Itami, K. Synthesis of a carbon nanobelt. Science, 2017, 356, 172-175. 6 Tahara, K.; Tobe, Y. Molecular loops and belts. Chem. Rev. 2006, 106, 5274-5290. 7 a) Wu, C. S.; Lee, P. Y.; Chai, J. D. Electronic properties of cyclacenes from TAO-DFT. Sci Rep. 2016, 6, 37249 ; b) Choi, H. S.; Kim, K. S. Structures, magnetic properties, and aromaticity of cyclacenes. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999, 38, 2256-2258. Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 16 La gran eficiencia en esta reacción se debe a la poca diferencia de energía entre el HOMO y el LUMO. Además, el bajo LUMO de los arinos hace que sean poderosos electrófilos. Por otro lado, los arinos, al tener un triple enlace tensionado, resultan ser reactivos idóneos en reacciones de cicloadición 23 . Para la reacción Diels-Alder los dienos son especialmente reactivos debido a que el LUMO tiene baja energía, por eso es un excelente dienófilo que puede reaccionar con un dieno. Para ello, se requiere un estado de transición en el que se solapen los orbitales del triple enlace formal del arino, situados en el plano del anillo aromático, y los lóbulos terminales del sistema π del dieno. La interacción más favorable se produce generalmente entre el LUMO del bencino y el HOMO del dieno, aunque se puede dar el caso de que, ante un dieno pobre en electrones, el arino actúe como donante de carga y el dieno actúe como aceptor, reaccionando en este caso el LUMO de dieno y el SHOMO del arino. Esta reacción se llama reacción Diels-Alder con demanda electrónica inversa 24 . Figura 13. Diagrama de los orbitales moleculares de los arinos. 23 Sanz, R. Recent applications of aryne chemistry to organic synthesis. A review. Org. Prep. Proced. Int. 2008, 40, 215-291. 24 Vivas-Reyes, R.; Cardozo, K. M.; Oviedo, J. F. Estudio teórico de las reacciones Diels-Alder utilizando plantillas de antraceno a través del uso de orbitales de frontera. Cienc. En Desarro. 2014, 5, 107-116. SHOMO HOMO Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 17 En el caso de este proyecto realizamos cicloadiciones Diels-Alder (4+2) y cicloadiciones de orden superior como (10+8). 1.4 Fulvenos Los fulvenos son hidrocarburos cíclicos conjugados, isómeros del benceno con al menos un doble enlace exocíclico. En 1972, Baird uso la teoría de perturbación molecular para demostrar que los anulenos son aromáticos en su estado singlete fundamental y antiaromáticos en su estado triplete más bajo. Sabiendo esto diversos grupos estudiaron los fulvenos para determinar su aromaticidad. Dentro de los fulvenos nosotros nos centramos en los pentafulvenos, con un anillo de cinco miembros. Estos son hidrocarburos que tienen cierto carácter de estructuras de resonancia zwitteriónica 25 con una carga positiva en el carbono exocíclico y un anillo aromático cargado negativamente, todo ello en relación con el estado electrónico fundamental (S0). Por otro lado, se ha demostrado que en el estado excitado triple (T1) la relación de cargas es la opuesta. Figura 14. Estructuras resonantes de los fulvenos en estado singlete y triplete. Una característica destacada de los fulvenos es que su densidad electrónica se distribuye en función de los sustituyentes, cambiando así sus propiedades en función de la polaridad de los sustituyentes o del tamaño de estos. De este modo se crean unos reactivos muy versátiles y apodados “camaleones aromáticos”. Otra característica que se ve afectada es la diferencia de energía entre el estado singletetriplete (ΔEST), que aumenta o disminuye dependiendo de si tenemos un grupo donador de electrones EDG o un grupo aceptor de electrones EWG 26 . Los EWG en el carbono exocíclico ayudaran a deslocalizar la carga negativa en el estado T1, estabilizando el estado T1 con relación al estado S0 disminuyendo así la diferencia de energía (ΔEST). Si 25 Möllerstedt, H.; Piqueras, M. C.; Crespo, R.; Ottosson, H. Fulvenes, fulvalenes, and azulene: are they aromatic chameleons? J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13938-13939. 26 Ottosson, H.; Kilså, K.; Chajara, K.; Piqueras, M. C.; Crespo, R.; Kato, H.; Muthas, D. Scope and limitations of Baird's theory on triplet state aromaticity: application to the tuning of singlet–triplet energy gaps in fulvenes. Chem. Eur. J. 2007, 13, 6998-7005. Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 18 por el contrario tenemos un EDG en la misma posición el efecto sería inverso y la diferencia de energía sería mayor. Por otro lado, si un EDG se localizase en el anillo del pentafulveno el estado T1 se estabilizaría en elación con el S0 bajando así la energía (ΔEST) y como en el caso anterior un EWG aumentaría esta energía. 1.4.1 Isobenzofulvenos. Los isobenzofulvenos 14 son especies usadas en síntesis dada su gran reactividad en procesos de cicloadición 27 . Sin embargo, presentan el inconveniente de su gran reactividad, lo que se puede deducir de una estructura sin ningún sextete de Clar. De hecho la mayoría de los isobenzofulvenos no se pueden aislar como monómeros si no que tienen que ser atrapados con dienófilos deficientes de electrones como alquenos y alquinos. A pesar de esto en 1968 Hafner y Bauer 28 descubrieron que introduciendo un grupo amino al carbono exterior conseguían estabilizar un tipo de isobenzofulveno, el compuesto 16. En general, la inclusión de un sustituyente tipo EDG en el carbono exterior a los anillos es un método de estabilización de los isobenzofulvenos. Figura 15. Ejemplos de isobenzofulvenos. La reactividad de los isobenzofulvenos está dominada por las cicloadiciones, que pueden ser de orden superior como (8+2) o (10+4) 29 de manera peri y estereoselectiva. Los isobenzofulvenos, en ausencia de reactivos adecuados, tienden a dimerizar, con una molécula actuando como reactivo 10π y otra como 8π en un proceso de cicloadición (10+8) 30 . El resultado de la reacción es la formación de dímeros endo y exo, siendo más favorable la cicloadición endo. 27 Yang, Y.; Jiang, Y.; Du, W.; Chen, Y. C. Asymmetric Cross [10+ 2] Cycloadditions of 2‐Alkylidene‐1‐ indanones and Activated Alkenes under Phase‐Transfer Catalysis. Chem. Eur. J. 2020, 26, 1754-1758. 28 Hafner, K.; Bauer, W. Isobenzofulvenes. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1968, 7, 297-299. 29 Donslund, B. S.; Jessen, N. I.; Bertuzzi, G.; Giardinetti, M.; Palazzo, T. A.; Christensen, M. L.; Jørgensen, K. A. Catalytic Enantioselective [10+ 4] Cycloadditions. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2018, 57, 13182-13186 30 Warrener, R. N.; Paddon-Row, M. N.; Russell, R. A.; Watson, P. L. Isobenzofulvenes. The structure of the dimers derived from 8, 8-dimethylisobenzofulvene. A PMO treatment of the perispecificity in this dimerization and related cycloadditions involving isobenzofulvenes. Aust. J. Chem. 1981, 34, 397-420. Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 19 Debido a que son especies muy reactivas, los isobenzofulvenos suelen ser generados a partir de los correspondientes precursores. Por ejemplo, a partir del compuesto 17, por reacción con la tetracina 18, se puede formar el compuesto 19 que al calentar evoluciona por reacción retro-Diels-Alder para formar el isobenzofulveno 15. Figura 16. Reacción de obtención de un isobenzofulveno a partir del correspondiente precursor. En los isobenzofulvenos, al igual que en los fulvenos, se puede modificar la diferencia de energía entre el estado singlete-triplete mediante la introducción de sustituyentes en el anillo aromático del ciclopentadieno 31 o en el carbono exocíclico. De esta forma también se pude controlar su reactividad, es decir, cambiando los sustituyentes se puede hacer que una reacción de cicloadición sea más o menos selectiva. Las reacciones de tipo Diels-Alder en las que reaccionan fulvenos con arinos para formar benzonorbornadienos fueron descritas por A. Biju 32 , con excelentes rendimientos. Como se comentó anteriormente estos benzonorbornadienos son precursores para la formación de los isobenzofulvenos, como se indicó en la (fig. 16). En este proyecto nos basamos en este tipo de reacciones para la preparación de los compuestos clave. Figura 17. Reacciones de formación de benzonorbornadienos. 31 Scott, A. P.; Agranat, I.; Biedermann, P. U.; Riggs, N. V.; Radom, L. Fulvalenes, fulvenes, and related molecules: an ab initio study. J. Org. Chem. 1997, 62, 2026-2038. 32 Bhojgude, S. S.; Kaicharla, T.; Bhunia, A.; Biju, A. T. A Practical and General Diels–Alder Reaction of Pentafulvenes with Arynes. Org. Lett. 2012, 14, 4098-4101. Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 20 2.Objetivos Este proyecto se enmarca en el ambicioso objetivo de la preparación de un ciclaceno por primera vez mediante síntesis química, siguiendo el planteamiento indicado en la (fig. 18). Debido a la emergencia sanitaria causada por la COVID-19, y las limitaciones experimentales asociadas, nos centramos en una de las reacciones clave de esta secuencia sintética, esto es, la generación y reactividad de los isobenzofulvenos. Figura 18. Síntesis de un ciclaceno partiendo de un precursor isobenzofulveno. Concretamente, el principal objetivo de este Trabajo de Fin de Grado es la formación de precursores de isobenzofulveno y el estudio de su reactividad. En primer lugar se preparó un precursor de bencino. En segundo lugar, se estudió la reacción entre el pentafulveno 25 y el bencino 7 para obtener un benzonorbornadieno 17, precursor del isobenzofulveno 15. Por último, se estudió la generación del isobenzofulveno 15 y las reacciones de cicloadición con diferentes dienófilos. El control de la reactividad de estas especies permitiría en un futuro implementarlas en la ruta sintética descrita anteriormente para la preparación de ciclacenos. Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 21 Figura 19. Preparación del precursor del isobenzofulveno. Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 22 3.Trabajo realizado, resultados y discusión 3.1 Trabajo preliminar y revisión de bibliografía. Como el primer paso de este trabajo es la generación del precursor de bencino, se analizaron diferentes métodos (ver introducción) y se decidió el empleo del triflato de orto-trimetilsililfenilo (27) descrito originalmente Kobayashi y colaboradores en 1983 33 . El método original de preparación de este triflato es relativamente tedioso con cuatro pasos de síntesis (fig. 20), por lo que optamos por emplear el método optimizado en 2002 por nuestro grupo de investigación, que permite realizar todas las reacciones en un único matraz de reacción 34 . Figura 20. Ruta para la obtención del precursor de bencino. También decidimos sintetizar un precursor de bisbencino, que será útil en la reacción de formación de ciclacenos. Para su formación se usa un parte de hidroquinona 29 al que sometemos a una dibromación resultando la formación de 2,5-dibromobenceno-1,4-diol (30). A partir de este compuesto, para la preparación del precursor de bisbencino se sigue una ruta similar a la descrita anteriormente. Figura 21. Reacción de obtención de 2,5-dibromobenceno-1,4-diol. 33 Himeshima, Y.; Sonoda, T.; Kobayashi, H. Fluoride-induced 1, 2-elimination of o-trimethylsilylphenyl triflate to benzyne under mild conditions. Chem. Lett. 1983, 12, 1211-1214. 34 Peña, D.; Cobas, A.; Pérez, D.; Guitián, E. An efficient procedure for the synthesis of orthotrialkylsilylaryl triflates: Easy access to precursors of functionalized arynes. Synthesis, 2002, 2002, 1454- 1458. Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 23 3.2 Síntesis del precursor de bencino. Figura 22. Reacción de obtención del precursor del bencino. Para la la preparación del precursor de bencino 27, la primera reacción consiste en la reacción de el o-bromofenol 28 con HDMS, dando lugar al siliéter 31. Una vez protegido el alcohol se usó n-BuLi a -100ºC, para inducir el intercambio halógeno-metal y la del grupo TMS del oxígeno al carbono en la posición orto donde antes estaba el bromo. Así se forma un fenóxido que fue atrapado en una reacción de esterificación con anhidrido tríflico (Tf2O) para obtener el triflato 27, precursor de bencino. De este compuesto se obtuvieron 10 gramos como un líquido transparente, lo que supone un 78% de rendimiento. 3.3 Síntesis del precursor de bisbencino Figure 23. Reacción de obtención del precursor de bisbencino. Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 24 Para la obtención del precursor de bisbencino partimos de hidroquinona 29, un compuesto comercial que se hizo reaccionar con Br2 a 0ºC en una disolución de ácido acético, provocando así una dibromación selectiva en las posiciones orto a cada hidroxilo formando así la molécula 30. A continuación este compuesto se calentó con HDMS para proteger los alcoholes y formar, el compuesto 32. El tratamiento secuencial con n-BuLi a -100ªC y esterificación con Tf2O, repetido dos veces, dio lugar al compuesto 33 precursor de bisbencino. 3.4 Formación del precursor de isobenzofulveno. Figura 24. Reacción de obtención del precursor de isobenzofulveno. Para la formación del compuesto 17 usamos el precursor de bencino 27, preparado anteriormente. Para generar el bencino usamos como fuente de ion fluoruro el CsF. En presencia del pentafulveno 25, el bencino reaccionó vía Diels-Alder para obtener el compuesto 17. Esta reacción fue probada en varias ocasiones con la finalidad de mejorar el rendimiento. Las diferentes pruebas se indican en la tabla 1. Primero surgió un problema con la calidad del CsF empleado, lo que provocó que no se generase el bencino y no tuviese lugar la reacción. Se probó entonces con otra fuente de fluoruro como el TBAF. Aunque se obtuvo el producto deseado, el rendimiento fue demasiado bajo en comparación con el descrito en la bibliografía. Finalmente, se probó CsF de mejor calidad y completamente seco, con lo que se consiguió un rendimiento del 61%. Tras varias reacciones a distintas temperaturas se determinó que a temperatura ambiente se conseguía el rendimiento más alto (entrada 6, 81%) Todas las pruebas realizadas necesitaron una purificación cromatográfica empleando hexano como eluyente, ya que el análisis 1H-RMN reflejaba la formación del producto pero también la presencia de los reactivos de partida, especialmente el compuesto 25. El espectro de 1H-RMN del producto 17 muestra cuatro señales, tres de ellas integran por dos hidrógenos cada una y una que integra por seis hidrógenos. De estas señales cabe Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 25 destacar el singulete a 1.55 ppm que integra por 6 hidrógenos y corresponde con los metilos y el singulete a 4.33 ppm que corresponde con los 2 hidrógenos del puente. Por último, se identificaron dos señales en la zona aromática que se corresponden al anillo aromático. Entrada Disolvente (mL) T (ºC) Tiempo (h) Equiv F- Fuente F- Rend 17 (%) 1 DCM/ACN 45 12 4 CsF 0 2 DCM/ACN 45 12 4 CsF 8 3 DCM/ACN t.a 12 4 CsF 11 4 DCM/ACN 40 12 2 TBAF 25 5 DCM t.a 24 2 CsF 61 6 DCM t.a 36 2 CsF 81 Tabla 1. Tabla de optimización para la formación de precursor de isobenzofulveno (figura 24). Además, estas reacciones se estudiaron mediante GC-MS. El compuesto 17 mostró un ion molecular (M+) de 182 m/z y un pico base de 167. 3.5 Generación del isobenzofulveno e intento de atrapado con bencino. Figura 25. Generación del isobenzofulveno e intento de atrapado con bencino. Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 32 temperatura otra vez a -100ºC. Terminada la última adición se dejó alcanzar los -80ºC y se elaboró la reacción con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 separando las fases acuosa y orgánica. La fase acuosa se extrajo con Et2O tres ocasiones. Las fases orgánicas se reunieron y se secaron con Na2SO4 anhidro, después se filtró y se concentró en rotavapor. Por último, se purificó por cromatografía en columna (SiO2, hexano) obteniéndose así el compuesto 33 de color blanco (2.8 g, 30% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCl3), δ: 7.45 (s, 2H), 0.38 (s, 18H) ppm. 4.4 Síntesis del precursor de isobenzofulveno En un matraz de fondo redondo seco y bajo atmosfera de argón se añadió el precursor de bencino 27 (1.2 equiv, 1.34 mmol, 0.32 mL), y el pentafulveno 25 (1 equiv, 1.12 mmol, 0.134 mL) disolviéndolos en DCM a temperatura ambiente. A continuación, se añadió el CsF (2.0 equiv) evitando al máximo que entre en contacto con el aire, y se dejó reaccionar controlando la reacción mediante cromatografía de capa fina (TLC). Tras 24h termina la reacción, por lo que se procedió a su concentración bajo presión reducida en rotavapor y se purificó el crudo por cromatografía en columna (SiO2, hexano). Se obtuvo el compuesto 17 como un sólido de un color amarillo pálido (240 mg, 81% de rendimiento). 1H-RMN: (300 MHz, CDCl3) δ: 7.23 (dd, J = 5.2 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 5.2 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H) ppm. 13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ: 161.82 (C Ar), 150.53 (C), 142.94 (CH Ar), 124.43 (CH Ar), 120.81 (CH), 102.54 (CH), 50.69 (CH), 18.98 (CH3) ppm. EM (IE+), m/z (%): 167 (M, 100), 182 (M+, 15) Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 33 4.5 Generación del isobenzofulveno e intento de atrapado con bencino. En un matraz de fondo redondo seco y bajo argón se mezcló el compuesto 17 (1 equiv, 0.0846 mmol, 15.4 mg) y el compuesto 18 (1.1 equiv, 0.0931 mmol, 21.97 mg) Una vez disueltos con la mínima cantidad de DCM anhidro posible (entre 0.5-1.5 mL), se añadió el compuesto 27 (1.1 equiv, 0.0931 mmol, 27.8 mg) y el CsF (2 equiv) toda la reacción se realizó a 40 ºC. Después se dejó reaccionar comprobando con TLC el transcurso de la reacción. Tras 4h ya finalizada la reacción se concentró a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna, obteniéndose una mezcla de los dímeros 36 y 37 como un sólido cristalino transparente (27 mg, 33% de rendimiento) 1H-RMN: (300 MHz, CDCl3) δ: 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31 – 7.11 (m, 9H), 6.36 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 17.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 0.97 (s, 3H) ppm. EM (IE+), m/z (%): 157 (M, 100), 312 (M+, 17). Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 34 4.6 Síntesis del aducto 39 En un matraz de fondo redondo seco y bajo argón se añadieron los compuestos; 17 (1 equiv, 0.308 mmol, 56.19 mg), 18 (1.1 equiv, 0.34 mmol, 80.14 mg) y 38 (1 equiv, 0.31 mmol, 37.9 µL). Al disolverlos en DCM y al calentar a 40ºC se apreció un cambio de color: tras cinco minutos la disolución pasa de rosa a rojo y además se apreció un burbujeo que corresponde a la liberación de N2. Se hizo un seguimiento de la reacción por TLC hasta que no se observó ningún reactivo de partida. Tras 4h y una vez finalizada la reacción realizamos una cromatografía en columna (SiO2, hexano), aislándose el compuesto 39, como un sólido de color blanco (297 mg, 30% de rendimiento). 1H-RMN: (300 MHz, CDCl3) δ: 7.36 (dd, J = 5.2, 3.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.2, 3.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 1H) ppm. Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 35 4. Conclusiones • Se obtuvo un precursor de isobenzofulveno mediante una cicloadición (4+2) de un fulveno con bencino. • Se generó un isobenzofulveno y se estudiaron sus reacciones de cicloadición. • Se aislaron los productos de dimerización del isobenzofulveno y de atrapado con un alquino. 4. Conclusións • Obtívose un precursor de isobenzofulveno mediante unha cicloadición (4+2) dun fulveno con bencino. • Xerouse un isobenzofulveno e estudáronse as súas reaccións de cicloadición. • Illáronse os produtos de dimerización do isobenzofulveno e do atrapado cun alquino. 4. Conclusions • An isobenzofulvene precursor was obtained through a (4+2) cycloaddition between fulvenes and benzyne. • Isobenzofulvene was generated and its cycloaddition reactions were studied. • Isobenzofulvene dimerization product and the adduct with an alkyne were isolated. Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 36 5. Anexos Figura 28. Espectro de 1H-RMN del precursor de bencino. Figura 29. Espectro de 1H-RMN del compuesto 30. Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 37 Figura 30. Espectro de 1H-RMN de la protección del compuesto 32. Figura 31. Espectro de 1H-RMN del precursor de bisbencino. Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 38 Figura 32. Espectro de 1H-RMN del precursor del isobenzofulveno 17. Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 39 Figura 33. Espectro de 13C-RMN y DEPT del precursor del isobenzofulveno 17. Figura 34. Espectro de masas para el precursor de isobenzofulveno 17. 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 m/z--> Abundance Scan 820 (7.766 min): gr1JB09F3-F4.D 167 182 152 115 128 141 77 89 51 65 Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 40 Figura 35. Espectro de 1H-RMN de los dímeros de isobenzofulveno. Figura 36. Espectro de masas de los dímeros de isobenzofulveno. 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 16000 18000 20000 22000 24000 26000 28000 30000 32000 34000 36000 m/z--> Abundance Scan 1403 (11.098 min): gr1JB12lav.D 157 115 312 207 269 139 253 73 226 91 341 429 51 Trabajo de fin de grado Javier Besteiro Sáez 41 Figura 37. Espectro de 1H-RMN del atrapado de isobenzofulveno con acetilenodicarboxilato de dimetilo.