Incidencia de cáncer de pulmón en el área sanitaria de Santiago de Compostela : características clínicas, anatomopatológicas y factores pronósticos

Universidad de Santiago de Compostela Departamento de Medicina INCIDENCIA DE CÁNCER DE PULMÓN EN EL ÁREA SANITARIA DE SANTIAGO DE COMPOSTELA: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, ANATOMOPATOLÓGICAS Y FACTORES PRONÓSTICOS TESIS DOCTORAL José María García Prim Santiago de Compostela, 2008 CERTIFICACIÓN Los doctores: Antonio Pose Reino, Profesor Asociado de Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Santiago y Jefe de Sección de Medicina Interna del Complejo Hospitalario de Santiago Luis Guillermo Valdés Cuadrado, Profesor Asociado de Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Santiago y Jefe de Sección del Servicio de Neumología del Complejo Hospitalario de Santiago Francisco Javier González Barcala, Facultativo Especialista de Área del Servicio de Neumología del Complejo Hospitalario de Santiago CERTIFICAN: Que la tesis doctoral con el título de “Incidencia de cáncer de pulmón en el área sanitaria de Santiago de Compostela: características clínicas, anatomopatológicas y factores pronósticos”, realizada por José María García Prim para aspirar al grado de Doctor en Medicina y Cirugía, está en condiciones de ser presentada y sometida a la aprobación del tribunal convocado. Lo que hacen constar a todos los efectos en Santiago de Compostela, a 11 de Abril de 2008 A. Pose Reino L.G. Valdés Cuadrado F.J. González Barcala A mi familia, con un recuerdo muy especial a mi padre AGRADECIMIENTOS GST: Glutation S-Transferasa HTA: Hipertensión Arterial IARC: International Agency for Research Cancer IASLC: International Association for the Study of Lung Cancer IC: Índice de Charlson IL-1: Interleuquina 1 LACE: Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation LCSG: Lung Cancer Study Group LEMS: Síndrome Miasténico de Lambert Eaton MMPs: Matriz Metalloproteinasas NPS: Nódulo Pulmonar Solitario OMS: Organización Mundial de la Salud OR: Odds Ratio PD-ECGF: Platelet Derived Endothelial Cell Growth Factor PET: Tomografía de Emisión de Positrones PTH-rP: Hormona Paratiroidea-related protein RNA: Ácido Ribonucleico RNM: Resonancia Nuclear Magnética SIADH: Síndrome de Secreción Inapropiada de Hormona Antidiurética SPSS: Statistical Package for Social Sciences TAC: Tomografía Axial Computerizada TACBR: Tomografía Axial Computerizada de Baja Radiación TNF alfa: Factor de Necrosis Tumoral alfa TRIM: Inmunomodulación Asociada a la Transfusión TTF-1: Factor de transcripción tiroidea 1 UICC: Union Internationale Contre le Cancer VEGF: Factor de Crecimiento Vascular Endotelial ÍNDICE I. INTRODUCCIÓN ............................................................................................................ 1 1. ASPECTOS GENERALES ..................................................................................... 3 2. EPIDEMIOLOGÍA ................................................................................................... 5 3. FACTORES DE RIESGO ..................................................................................... 10 3.1. Agentes carcinógenos .................................................................................. 10 3.1.1. Tabaquismo ........................................................................................ 10 3.1.1.1. Tabaquismo activo ................................................................ 11 3.1.1.2. Tabaquismo pasivo ............................................................... 13 3.1.2. Factores ocupac ionales ...................................................................... 14 3.1.3. Radón en el interior de los edificios .................................................... 17 3.2. Predisposición genética ................................................................................ 17 3.3. Agentes protectores ..................................................................................... 20 4. CLASIFICACIÓN .................................................................................................. 21 5. ASPECTOS CLÍNICOS ........................................................................................ 25 5.1. Síntomas iniciales ......................................................................................... 25 5.2. Síntomas relacionados con el tumor primario .............................................. 26 5.3. Síntomas y signos por diseminación intratorácica ....................................... 27 5.4. Síntomas y datos de laboratorio que indiquen metástasis extratorácicas ... 28 5.5. Síndromes paraneoplásicos ......................................................................... 29 5.5.1. Síndromes endocrinos ........................................................................ 30 5.5.2. Osteoartropatía hipertrófica y acropaquias ........................................ 31 5.5.3. Síndromes neurológicos ..................................................................... 32 6. RADIOLOGÍA ....................................................................................................... 34 7. DIAGNÓSTICO .................................................................................................... 36 7.1. Diagnóstico histológico ................................................................................. 36 7.2. Evaluación del nódulo pulmonar solitario ..................................................... 38 7.2.1. Diferencias entre nódulos malignos y benignos ................................. 39 7.2.2. Técnicas diagnósticas del NPS .......................................................... 40 7.2.3. Algoritmos diagnósticos del NPS ....................................................... 41 7.3. Cribado poblacional ...................................................................................... 42 7.3.1. Recomendaciones de cribado ............................................................ 45 7.4. Estadificación ................................................................................................ 46 8. TRATAMIENTO .................................................................................................... 51 8.1. Enfermedad precoz ...................................................................................... 52 8.2. Enfermedad localmente avanzada ............................................................... 55 8.3. Enfermedad avanzada ................................................................................. 56 8.3.1. Nuevas estrategias terapeúticas diana .............................................. 57 8.4. Carcinoma broncogénico microcítico ........................................................... 60 9. COMBATE A LA EPIDEMIA DEL CÁNCER DE PULMÓN .................................. 62 10. BIBLIOGRAFÍA................................................................................................... 63 II. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS ................................................................................. 79 III. CANCER DE PULMON EN EL ÁREA SANITARIA DE SANTIAGO DE COMPOSTELA: INCIDENCIA, CARACTERÍSTICAS Y SUPERVIVENCIA ......................................... 83 1. RESUMEN ........................................................................................................ 85 2. INTRODUCCIÓN .............................................................................................. 87 3. MATERIAL Y MÉTODOS ................................................................................. 88 3.1. Análisis estadístico .................................................................................... 89 4. RESULTADOS ................................................................................................. 90 5. DISCUSIÓN ...................................................................................................... 92 6. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................. 97 7. TABLAS .......................................................................................................... 101 8. FIGURAS ........................................................................................................ 106 IV. MOTIVO DE CONSULTA DEL CANCER DE PULMÓN ......................................... 113 1. RESUMEN ...................................................................................................... 115 2. INTRODUCCIÓN ............................................................................................ 116 3. MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................... 118 3.1. Análisis estadístico .................................................................................. 119 4. RESULTADOS ............................................................................................... 120 5. DISCUSIÓN .................................................................................................... 121 6. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................... 125 7. TABLAS .......................................................................................................... 129 V. EFECTO DE LAS DEMORAS EN LA SUPERVIVENCIA DE LOS PACIENTES CON CÁNCER DE PULMÓN .............................................................. 133 1. RESUMEN ...................................................................................................... 135 2. INTRODUCCIÓN ............................................................................................ 136 3. MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................... 137 3.1. Análisis estadístico .................................................................................. 138 4. RESULTADOS ............................................................................................... 139 5. DISCUSIÓN .................................................................................................... 141 6. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................... 148 7. TABLAS .......................................................................................................... 152 VI. EFECTO DE LA PÉRDIDA DE PESO AL DIAGNÓSTICO COMO FACTOR PRONÓSTICO DEL CÁNCER DE PULMÓN ............................... 159 1. RESUMEN ...................................................................................................... 161 2. INTRODUCCIÓN ............................................................................................ 162 3. MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................... 164 3.1. Análisis estadístico .................................................................................. 165 4. RESULTADOS ............................................................................................... 166 5. DISCUSIÓN .................................................................................................... 168 6. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................... 172 7. TABLA ............................................................................................................ 176 8. FIGURA .......................................................................................................... 177 VII. EFECTO DEL VALOR DE LA HEMOGLOBINA SOBRE LA SUPERVIVENCIA EN CÁNCER DE PULMÓN ................................................. 179 1. RESUMEN ...................................................................................................... 181 2. INTRODUCCIÓN ............................................................................................ 183 3. MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................... 184 3.1. Análisis estadístico .................................................................................. 185 4. RESULTADOS ............................................................................................... 186 5. DISCUSIÓN .................................................................................................... 187 6. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................... 191 7. TABLAS .......................................................................................................... 196 8. FIGURA .......................................................................................................... 198 VIII. ASOCIACIÓN DEL RECUENTO PLAQUETARIO CON EL PRONÓSTICO DEL CÁNCER DE PULMÓN .................................................... 199 1. RESUMEN ...................................................................................................... 201 2. INTRODUCCIÓN ............................................................................................ 202 3. MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................... 203 3.1. Análisis estadístico .................................................................................. 205 4. RESULTADOS ............................................................................................... 206 5. DISCUSIÓN .................................................................................................... 207 6. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................... 211 7. TABLAS .......................................................................................................... 216 8. FIGURA .......................................................................................................... 220 IX. CONCLUSIONES ..................................................................................................... 221 X. ADENDUM ................................................................................................................. 225 Introducción 1 I. INTRODUCCIÓN Introducción 8 Tabla 1. Cifras de defunciones según localización tumoral y por sexo en el año 2000 (tomado de López-Abente et al., 2003) La mortalidad por cáncer de pulmón en nuestro país muestra una mayor heterogeneidad en hombres que en mujeres. Las tasas más altas se concentran en el suroeste (Cádiz y Sevilla) y en provincias del norte (Asturias y Vizcaya). Sorprende la alta mortalidad femenina en Canarias. En el análisis de la evolución de la mortalidad se observa que experimentó una ralentización en el ritmo de crecimiento a partir de 1988, y en 1994 comenzó a descender un 0,35% anual. Sin embargo existen comunidades autónomas en las que no se ha interrumpido el ascenso como son Aragón, Castilla y León, Murcia, Navarra y La Rioja. Es destacable el fuerte descenso sufrido en el País Vasco (un 2% anual). En las mujeres se está produciendo un aumento de la mortalidad a un ritmo anual del 2,4% desde 1990, especialmente en Aragón, Castilla y León, País Vasco y la Comunidad valenciana7 (figuras 3 y 4). Introducción 9 Figura 3. Evolución de la mortalidad masculina por cáncer de pulmón en la Comunidad de Madrid en relación con el resto de España (tomado del Informe del Estado de Salud de la Comunidad de Madrid). Figura 4. Evolución de la mortalidad femenina por cáncer de pulmón en la Comunidad de Madrid en relación con el resto de España (tomado del Informe del Estado de Salud de la Comunidad de Madrid). Introducción 10 3. Factores de riesgo Aunque las causas de cáncer de pulmón son casi exclusivamente ambientales, existe con toda probabilidad una diferencia individual en la susceptibilidad a los agentes carcinógenos respiratorios. El riesgo de desarrollar la enfermedad vendría dado por la relación entre la exposición a agentes etiológicos o protectores y la susceptibilidad individual a esos agentes. La etiología es pues multifactorial y existen interacciones sinérgicas entre los diferentes factores de riesgo como ocurre entre el consumo de tabaco y la exposición al asbesto. Dados la multiplicidad de los factores de riesgo, una pregunta práctica sería cual es la contribución relativa de cada uno de ellos en el desarrollo del cáncer de pulmón, y dada la interacción entre ellos, la suma de riesgos atribuibles puede superar el 100%. En Estados Unidos, el tabaquismo activo sería responsable de un 90% de los carcinomas broncogénicos; la exposición a agentes carcinógenos ocupacionales lo serían en 9 al 15%; el contacto con gas radón estaría relacionado con un 10%8, y la polución atmosférica con quizás un 1 o 2%9. La contribución de los factores nutricionales no puede ser estimada aún de forma precisa. 3.1. Agentes carcinógenos 3.1.1. Tabaquismo En el humo del tabaco hay más de 4000 compuestos de los cuales alrededor de 50 tienen reconocida capacidad para generar cáncer, destacando el benceno, el cloruro de vinilo, el benzopireno, el formaldehído, la hidracina, el nitropropano, las nitrosaminas y el uretano. Los productos de degradación de éstas y otras sustancias derivadas del humo del tabaco se detectan en la orina de los fumadores10, confirmándose así su absorción por el organismo. Sabemos que los carcinógenos del tabaco poseen la Introducción 11 capacidad de ocasionar alteraciones genéticas en humanos, incluso desde fases tempranas de la exposición, y disponemos de las pruebas obtenidas en estudios experimentales sobre modelos animales, que confirman al tabaco como causa de cánceres pulmonares y en otras localizaciones. La nicotina, principal responsable del efecto adictivo del tabaco, podría tener también un cierto efecto carcinogénico. 3.1.1.1. Tabaquismo activo Existen suficientes datos epidemiológicos procedentes de estudios prospectivos del tipo casos-controles y de cohortes, que demuestran en seres humanos el papel fundamental del tabaquismo activo en la génesis del cáncer de pulmón11. El riesgo está claramente relacionado con la duración del hábito y la intensidad del consumo, de manera que en fumadores de más de un paquete diario la posibilidad de padecer cáncer de pulmón puede ser hasta 25 veces superior a la de los no fumadores12. Por otra parte, sabemos que el abandono del tabaco conlleva una disminución progresiva de dicho riesgo11,12. Sin embargo, incluso en periodos de abstinencia de más de 40 años, el riesgo de padecer un cáncer de pulmón es todavía mayor entre los antiguos fumadores frente a los que nunca han fumado13. A un nivel más amplio se ha observado como las curvas de incidencia o mortalidad por cáncer de pulmón han evolucionado en diferentes países de manera paralela a la evolución del hábito tabáquico, pero con varias décadas de retraso (figura 5)14. Se ha establecido una relación clara entre el tabaquismo y todos los tipos histológicos mayores de carcinoma broncogénico. A pesar de la importante investigación realizada, los mecanismos que llevan al desarrollo de los diferentes tipos de cáncer de pulmón no son bien conocidos. En un metaanálisis realizado sobre 48 estudios se comprobó que el riesgo relativo de fumadores o exfumadores fue 3,22 (IC:2,62-3,98) Introducción 12 para el diagnóstico de adenocarcinoma, de 5,64 (IC:4,15-7,67) para el carcinoma de células grandes, de 11,3 (IC:9,93-13,5) para los carcinomas escamosos y de 12,9 (IC: 9,79-17,1) para el carcinoma microcítico15. En las primeras décadas de la epidemia del cáncer de pulmón, el carcinoma epidermoide era el tipo histológico más frecuente seguido del carcinoma de células pequeñas. A partir del final de la década de los setenta se inició un aumento del adenocarcinoma, siendo en la actualidad el tipo más frecuente en países como USA y Japón16. Este cambio se ha relacionado con el uso de cigarrillos con filtro que permiten en las inhalaciones más profundas la llegada de pequeñas partículas a la periferia del pulmón y con el mayor consumo de cigarrillos bajos en alquitrán que tienen una elevada concentración de N-nitrosaminas, capaces de producir adenocarcinomas en animales de experimentación11,14. Figura 5. Relación entre el consumo de cigarrillos y mortalidad por cáncer de pulmón en hombres y mujeres en USA (tomado de la American Cancer Society) Introducción 13 En España, según los datos de la encuesta Nacional de Salud, se está produciendo una disminución de los hombres fumadores y una estabilización de la tasa de fumadoras en cifras que en el 2001 eran del 42,1% y del 27,2% en hombres y mujeres respectivamente. 3.1.1.2. Tabaquismo pasivo Se entiende como tal a la exposición de los no fumadores al humo del tabaco del ambiente, que para ser significativa se requiere que tenga lugar en espacios cerrados. Es conocido que las personas fumadoras pasivas presentan alteraciones genéticas similares a las encontradas en fumadores activos, y que los llamados marcadores biológicos de exposición al humo de tabaco ambiental se hallan en estos individuos en concentraciones más altas que en la población no expuesta17. Además el humo de tabaco ambiental induce tumores en animales de laboratorio. Se calcula que entre el 40 y el 70% de niños y adultos inhalan involuntariamente humo de tabaco en su domicilio y centro de trabajo17,18. Para algunos autores casi la cuarta parte de los casos de carcinoma broncogénico en no fumadores pueden ser atribuidos al tabaquismo pasivo. Diversos metaanálisis han hallado que las parejas no fumadoras de personas fumadoras activas presentan un riesgo relativo de sufrir un cáncer de pulmón entre 1,23 y 1,25, que es significativamente mayor al de los individuos no expuestos19,20. Al igual que en los fumadores activos, existe una relación directa entre la duración y la intensidad de la inhalación pasiva del humo del tabaco y la posibilidad de desarrollar un cáncer de pulmón19. También se ha visto que con el paso del tiempo, las personas que dejaron de estar expuestas reducen el riesgo de padecer la enfermedad. Teniendo en cuenta los estudios disponibles tanto la EPA (Environmental Protection Agency) estadounidense en 199221 como la IARC (Internacional Agency for Introducción 14 Research on Cancer) en 200222, afirman que la exposición involuntaria al humo del tabaco es causa de cáncer de pulmón en seres humanos. 3.1.2. Factores ocupacionales El grupo de agentes cancerígenos que pueden hallarse en el ambiente laboral se considera la segunda causa en importancia del cáncer de pulmón. Entre el 9 y 15% de los tumores diagnosticados en hombres y en torno al 5% de los desarrollados por mujeres, pueden ser atribuidos a la inhalación de agentes cancerígenos en el medio laboral11. Existen diversos agentes definitivamente asociados con el cáncer de pulmón reconocidos por la IARC (tabla 2), aunque en la práctica no es sencillo conocer de forma precisa cual es el papel que juegan cada uno de ellos dado que los estudios que lo evalúan presentan con frecuencia limitaciones como la dificultad para diferenciar los efectos de los carcinógenos a los que están expuestos simultáneamente, la combinación de riesgos cuando se añade el consumo de tabaco, el largo periodo que transcurre entre la exposición y la aparición del tumor y la general escasez de información por parte de las empresas de los riesgos a los que los trabajadores están sometidos. Entre 1990 y 1993, alrededor de 32millones de trabajadores de la Unión Europea, un 23% del total, y 3 millones de trabajadores en España, un 25,4% de la totalidad, estaban expuestos en su medio laboral a sustancias carcinógenas. En España un 4% de las muertes por cancer ocurridas en 1991 fueron por inhalación de carcinógenos ocupacionales, correspondiendo un 65% a cáncer de pulmón. Por la información disponible, parece muy probable que el asbesto, las radiaciones ionizantes y el humo del tabaco ambiental sean los agentes que en mayor medida puedan inducir la aparición de un carcinoma broncogénico en los trabajadores. Introducción 15 Arsénico Asbesto Berilio Eter clorometílico Eter bisclorometílico Cadmio Cromo Gas mostaza Humo de tabaco ambiental Níquel Radón Sílice cristalina 2,3,7,8-Tetraclorodibenzo- para-diosina Carbón bitumoso, alquitranes Aceites minerales Hollín Acidos inorgánicos fuertes conteniendo ácido sulfúrico Tabla 2. Carcinógenos humanos relacionados con cáncer de pulmón que pueden hallarse en el medio laboral El asbesto es considerado como el carcinógeno ocupacional más importante, habiéndose relacionado un 4% de los cánceres de pulmón en España con este mineral24, que actúa de manera sinérgica con el consumo de tabaco. El tumor es más frecuente tanto en los trabajadores expuestos directamente en minas e industrias (textiles, talleres de automóviles, cementos, aislantes, astilleros, etc.), como en las personas que han Introducción 16 tenido un contacto directo con el asbesto en el domicilio. Estudios realizados exclusivamente en trabajadores no fumadores indican un riesgo relativo de padecer cáncer de pulmón entre 1,1 y 15,025. La posibilidad de desarrollar el tumor está relacionada con el empleo de fibras anfíbolas (crocidolita, amosita, y antrofilita) y con la intensidad y duración de la exposición al mineral26, apareciendo la enfermedad de 30 a 40 años después del contacto inicial11. El radón es un gas inerte que procede de la desintegración del radio, el cual a su vez es producto de la desintegración del uranio 238. Se encuentra en la mayoría de los suelos y son los trabajadores de minas subterráneas, bodegas, cuevas, túneles, etc., los que inhalan una mayor cantidad. Estudios realizados en mineros no fumadores constatan un incremento del riesgo de sufrir cáncer de pulmón entre 1,9 y 29,2, en relación directa con la intensidad de la exposición25, y un descenso del mismo cuando se abandona el trabajo. Se conoce también que existe un efecto sinérgico con el consumo de tabaco26. El tabaquismo pasivo es probablemente el carcinógeno del medio laboral con el que tienen contacto una mayor cantidad de trabajadores, alrededor de un 60%27, en especial los empleados de hostelería. Según estudios realizados exclusivamente en el mundo laboral, se ha estimado que los trabajadores no fumadores expuestos al humo del tabaco tienen un riesgo relativo de padecer cáncer de pulmón entre 1,16 y 1,3928. El incremento del riesgo es pequeño, pero relevante dada la elevada población que fuma pasivamente en su trabajo. La exposición laboral a diversos metales, especialmente arsénico inorgánico, níquel, cromo y berilio incrementan la posibilidad de padecer cáncer de pulmón dependiendo de la intensidad del contacto. En el caso del arsénico, en estudios realizados en personas no fumadoras, el riesgo relativo sería de 1,2 a 4,425. La exposición a sílice cristalina puede tener lugar en minas, túneles, trabajos con chorros de arena, etc. La IARC lo considera un agente cancerígeno y cuantifica el Introducción 17 riesgo relativo en 2,2 (IC: 2,1-2,4)29. Sin embargo los problemas metodológicos encontrados en algunos estudios incluidos y el papel jugado simultáneamente por otros cancerígenos (tabaco, radiación, fibrosis secundaria a la inhalación de sílice), mantienen algunos interrogantes sobre la carcinogenicidad de la sílice. 3.1.3. Radón en el interior de los edificios El gas radón se encuentra ampliamente distribuido en la corteza terrestre y, como ocurría en las minas, puede detectarse en el interior de las viviendas, aunque en una cuantía 50-100 veces inferior11. La posibilidad de sufrir cáncer de pulmón parece estar directamente relacionada con los niveles del gas y el tiempo de exposición, considerándose actualmente que, en base a datos biológicos y epidemiológicos, el modelo de riesgo por inhalación de radón es lineal, sin que exista un umbral de seguridad30. En Europa se ha estimado que el radón puede ser la causa de un 9% de los casos de cáncer de pulmón31. 3.2. Predisposición genética Existen diferentes trabajos, fundamentalmente del tipo caso-control, que muestran en el cáncer de pulmón unos incrementos de riesgo, Odds Ratio (OR), en torno a 2-3, y diferencias estadísticamente significativas, cuando existe agregación familiar11,32. La susceptibilidad genética podría explicar, al menos parcialmente, la aparición de algunos casos de enfermedad en no fumadores, y que sólo un 10-15% de las personas expuestas al humo del tabaco desarrollen el tumor. Introducción 24 empalizada periférica y rosetas. La diferenciación neuroendocrina se confirma inmunohistoquímicamente mediante la positividad a cromogranina, sinaptofisina, CD56, etc. La variante basaloide presenta nódulos o trabéculas con empalizada periférica. El estroma presenta cambios hialinos o mucoides. Son frecuentes los quistes, la necrosis y las rosetas. La variante “linfoepitelioma-like” se caracteriza por un patrón sincitial de crecimiento, rodeado de un denso infiltrado de linfocitos maduros. Introducción 25 5. Aspectos clínicos El cáncer de pulmón es, desafortunadamente, descubierto tarde en su historia natural. En gran parte, esto refleja las peculiaridades de la anatomía pulmonar. Un nódulo pulmonar puede crecer durante un considerable periodo de tiempo y tener la posibilidad de producir metástasis a distancia, antes de producir algún síntoma. 5.1. Síntomas iniciales La manifestación clínica inicial del cáncer de pulmón puede ser de tipo respiratorio, pero frecuentemente es constitucional o atribuible a enfermedad metastásica. En la tabla 4 se muestran los síntomas y signos de inicio de acuerdo a su frecuencia de presentación. Tabla 4. Porcentajes de frecuencia de síntomas y signos iniciales en el cáncer de pulmón. La tos es el síntoma más frecuente de presentación del cáncer de pulmón. Otros síntomas respiratorios incluyen la disnea, el dolor torácico y la hemoptisis41-43. Los pacientes habitualmente presentan múltiples síntomas, tanto de tipo respiratorio como constitucional41,42. En una larga serie de enfermos se vio que el 27% tenían síntomas en Introducción 26 relación con el tumor primario, el 34% presentaban síntomas sistémicos no específicos sugestivos de metástasis y el 32% debutaban con síntomas específicos al sitio de metástasis44. El pronóstico en cáncer de pulmón ha sido relacionado claramente con la clase de síntomas de inicio. La supervivencia a los 5 años es superior en los pacientes asintomáticos (18%) que en aquellos con síntomas relacionados con el tumor primario (12%). Los pacientes con síntomas inespecíficos tienen una tasa de supervivencia a los 5 años del 6%, y aquellos con síntomas indicativos de enfermedad metastásica no viven ninguno a los 5 años44. Además del retraso ocasionado por la aparición de los primeros síntomas, puede haber otras demoras en el reconocimiento de un cáncer de pulmón. A veces el paciente retrasa la consulta a su médico tras el primer aviso provocando demoras de 43 días de media (de 0 a 256 días)45. En otras ocasiones es el médico general el que no relaciona el síntoma inicial con el cáncer de pulmón provocando retrasos de 56 días de media (de 0 a 477 días)45. Por último el médico especialista puede tardar una media de 33 días en establecer un diagnóstico en un enfermo con cáncer de pulmón45. Como afectan estas demoras al pronóstico de la enfermedad no está claramente determinado. Diversos estudios no han encontrado relación entre los retrasos diagnósticos y terapeúticos y una peor supervivencia46,47. 5.2. Síntomas relacionados con el tumor primario La tos, la disnea, el dolor torácico y la hemoptisis pueden ser síntomas relacionados con el tumor primario. La tos es el síntoma más frecuente en pacientes con cáncer de pulmón, siendo más común en tumores de localización central. La disnea puede relacionarse a obstrucción de vía aérea con atelectasia, neumonía asociada, etc. Introducción 27 El dolor torácico suele sordo, intermitente, de localización mal definida o de tipo pleurítico y bien localizado cuando el tumor invade la superficie pleural. La hemoptisis rara vez es severa y habitualmente consiste en un esputo manchado con sangre, siendo la radiografía de tórax anormal de forma usual en estos casos. Hay un 5% de pacientes con hemoptisis y radiografía normal que tienen un cáncer de pulmón48, por ello a todos los enfermos con hemoptisis, mayores de 40 años y con hábito tabáquico, cuando tengan una radiografía normal se deberá continuar el estudio con un TAC o una fibrobroncoscopia49. 5.3. Síntomas y signos por diseminación intratorácica La diseminación tumoral intratorácica produce una variedad de síntomas y signos por extensión directa o por diseminación linfática, en relación a la invasión de nervios, pared torácica, estructuras vasculares y vísceras adyacentes. La lesión del nervio laríngeo recurrente, que produce disfonía, ocurre entre el 2 y el 18% de los casos. Es más frecuente en el lado izquierdo por razones anatómicas. La disfunción del nervio frénico puede detectarse en la radiografía de tórax por la elevación del hemidiafragma correspondiente y puede producir disnea. Los tumores en el vértice pulmonar pueden afectar al plexo braquial, habitualmente infiltrando la octava raíz cervical y la primera y segunda raíces torácicas produciendo dolor de localización específica. La lesión del ganglio estrellado de la cadena simpática produce el síndrome de Horner caracterizado por la típica triada de miosis, ptosis y anhidrosis facial. La afectación de la pleura ocurre del 8 al 15% de los cánceres pulmonares. Produce dolor intenso de tipo pleurítico y en ocasiones derrame pleural. Introducción 28 El cancer de pulmón produce del 46 al 75% de todos los casos de síndrome de vena cava superior, siendo el tipo histológico más frecuentemente involucrado, el carcinoma de células pequeñas50. Alrededor de un 15% de los pacientes con cáncer de pulmón tienen afectación cardíaca en la autopsia, siendo el pericardio la estructura más frecuentemente infiltrada, causando derrame pericárdico o arritmias supraventriculares51. El agrandamiento de los ganglios subcarinales por diseminación tumoral linfática, puede ocasionar compresión del tercio medio del esófago produciendo disfagia. Ocasionalmente tumores primarios de tráquea pueden producir también una compresión esofágica. 5.4. Síntomas y datos de laboratorio que indiquen metástasis extratorácicas Alrededor de un tercio de los pacientes se presentan con síntomas causados por metástasis a distancia. Los órganos más frecuentes de metástasis son los huesos, el hígado, las glándulas suprarrenales, el cerebro, la médula espinal, los ganglios linfáticos y la piel. El cáncer de pulmón puede metastatizar en cualquier hueso, aunque el esqueleto axial y los huesos largos proximales son los más afectados. El síntoma que producen es el dolor que puede estar presente hasta en el 25% de los pacientes al inicio. Las metástasis hepáticas aparecen con frecuencia en el cáncer de pulmón, aunque los test de función hepática no se alteran hasta que son muy numerosas y grandes. Generalmente producen síntomas como debilidad y pérdida de peso. La diseminación tumoral a glándulas suprarrenales y ganglios linfáticos paraórticos ocurre más frecuentemente en los carcinomas de células pequeñas. Suelen Introducción 29 ser descubiertas durante la estadificación y rara vez producen una insuficiencia suprarrenal. Las metástasis intracraneales aparecen en el 10% de los cánceres de pulmón en su inicio. Menos frecuentes son las metástasis en la médula espinal. Las metástasis cerebrales producen dolor de cabeza, nauseas y vómitos, síntomas de focalidad neurológica, estados confusionales y alteración de la personalidad. El pulmón es el órgano de tumor primario en el 70% de las metástasis cerebrales sintomáticas52. El sitio más común de linfadenopatía palpable es la fosa supraclavicular, que pude estar afectada del 15 al 20% durante el curso de la enfermedad. La identificación de un ganglio palpable es de gran utilidad para el diagnóstico y estadificación del tumor de una forma tan sencilla como la punción y aspiración con aguja fina, procedimiento de baja morbilidad y alta sensibilidad53. 5.5. Síndromes paraneoplásicos Los síndromes paraneoplásicos son un grupo de alteraciones clínicas asociadas con enfermedades malignas que no están directamente relacionadas con efectos físicos del tumor primario o metastático54. Pueden aparecer en el 10% de los carcinomas broncogénicos55. La intensidad de los síntomas paraneoplásicos no está relacionada con el tamaño del tumor primitivo y en algunos casos pueden preceder al diagnóstico del mismo. Otras veces pueden aparecer en los estadios finales de la enfermedad o presentarse como el primer signo de una recurrencia tumoral. El mecanismo exacto por el que ocurren los síndromes paraneoplásicos no se conoce completamente en todos los casos, pero en muchas ocasiones parecen estar relacionados con la producción de sustancias biológicamente activas, bien por el propio tumor, o bien en respuesta al tumor (por ejemplo, anticuerpos). Aunque hay infinidad de síndromes asociados a cáncer de Introducción 30 pulmón, los más comunes se han agrupado en síndromes de tipo endocrino, osteoartropatía hipertrófica pulmonar y síndromes neurológicos. 5.5.1. Síndromes endocrinos La incidencia de hipercalcemia en enfermos con cáncer de pulmón varía desde el 2 al 6% en el momento de la presentación, hasta del 8 al 12% durante el curso de la enfermedad. Produce síntomas como nauseas y vómitos, dolor abdominal, poliuria, sed, deshidratación, confusión e irritabilidad. El carcinoma epidermoide es el tipo histológico más frecuentemente asociado a hipercalcemia. Aunque pueden existir metástasis óseas, habitualmente se ha implicado como causa de la hipercalcemia a factores circulantes56, en especial, se ha aislado de líneas celulares una proteína con actividad similar a la hormona paratiroidea57. Esta hormona “paratiroidea-related protein” (PTH-rP) aumenta la reabsorción ósea y explicaría la hipercalcemia. Los niveles séricos de PTH-rP pueden ser un indicador pronóstico válido y su elevación puede favorecer la aparición de metástasis óseas58. El síndrome de la secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) se produce por un aumento en los niveles de hormona antidiurética (ADH) que da lugar a una pérdida continua de sodio por la orina, lo cual provoca una hiponatremia y una disminución de la osmolaridad plasmática. Aunque niveles elevados de ADH se han podido encontrar en el 30 al 70%56 de cánceres de pulmón, sólo produce síntomas en el 1 al 5% de los casos59. Estos síntomas incluyen confusión, disminución del nivel de conciencia y coma. Está habitualmente asociado al carcinoma de células pequeñas, aunque otros tumores pulmonares pueden producirlo. La elevación de la ADH puede provenir de una producción ectópica por las células tumorales59 o de un estímulo inadecuado del barorreceptor periférico que provoca una exagerada liberación de ADH por el hipotálamo60. El síndrome se resuelve rápidamente en el 80% de los pacientes Introducción 31 con carcinoma microcítico tras tratamiento quimioterápico, pero con frecuencia recurre con la progresión tumoral61. El síndrome de Cushing se explica por una producción ectópica de hormona adrenocorticotropa (ACTH) por las células tumorales56. Hasta en el 50% de los pacientes con cáncer de pulmón se puede detectar niveles elevados de ACTH62, aunque puede haber pacientes con síndrome de Cushing y niveles normales de ACTH, lo cual se explica por la elevación de precursores de la ACTH como la proopiomelanocortina63. Las manifestaciones clínicas del síndrome, que consisten en debilidad, atrofia muscular, somnolencia, confusión, psicosis, cara de luna llena, alcalosis hipopotasémica e hiperglucemia, son encontradas en un número muy bajo de pacientes. Se ha descrito el síndrome en un 1 a un 5% de los enfermos con carcinoma de células pequeñas64, pero ocurre con más frecuencia en pacientes con carcinoides pulmonares, habiéndose diagnosticado hasta en un tercio de los mismos. La resección del tumor, si es posible, es el tratamiento más eficaz. La mayoría de los pacientes con carcinoma de células pequeñas y síndrome de Cushing se presentan en estadio de enfermedad extendida y tienen una pobre respuesta al tratamiento quimioterápico56. 5.5.2. Osteoartropatía hipertrófica y acropaquias Las acropaquias son un alargamiento de las falanges terminales de los dedos de las manos y/o de los pies debido a la proliferación del tejido conectivo situado debajo de la matriz ungueal. La osteoartropatía hipertrófica es una alteración sistémica que produce una artropatía simétrica dolorosa que afecta normalmente a codos, muñecas y rodillas y una hipertrofia del periostio de los huesos largos distales de los miembros. Las alteraciones histológicas de esta osteoartropatía consisten en hiperplasia vascular, edema y proliferación de fibroblastos y osteoblastos65. Tanto las acropaquias como la Introducción 32 osteoartropatía hipertrófica se pueden presentar en cualquier tipo histológico de cáncer de pulmón, pero aparecen con más frecuencia en el carcinoma epidermoide y adenocarcinoma, y de forma menos habitual en el carcinoma de células pequeñas. El mecanismo exacto de producción de estas patologías no se conoce, habiendo surgido explicaciones por mecanismos neurogénicos, hormonales o vasculares66. Recientemente, se ha implicado en la patogénesis de estas entidades a la sobre expresión del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), habiéndose detectado en estudios histoquímicos de tumores resecados un aumento de la expresión del RNA mensajero para el VEGF que sugiere una producción ectópica de las células tumorales65. Las acropaquias son mucho más frecuentes que la osteoartropatía hipertrófica, presentándose las primeras en la tercera parte de los pacientes67. Las acropaquias son además más frecuentes en mujeres que en hombres (40% frente al 19% respectivamente) y en pacientes con carcinomas no microcíticos respecto a los microcíticos (35% y 4% respectivamente)67. La osteoartropatía hipertrófica aparece en menos del 5% de los carcinomas no microcíticos68 y es excepcional en los microcíticos69 Ambos fenómenos pueden remitir tras un tratamiento curativo del cáncer de pulmón, en especial tras el tratamiento quirúrgico del carcinoma no microcítico. 5.5.3. Síndromes neurológicos El diagnóstico de un síndrome neurológico paraneoplásico se realiza cuando se han descartado otras causas como alteraciones electrolíticas, enfermedad metastásica, infecciones y toxicidad secundaria al tratamiento. Incluyen entidades como el síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS), la encefalopatía límbica, la polineuropatía, la degeneración cerebelar, la retinopatía y la neuropatía autonómica70. El LEMS es el síndrome neurológico más conocido, y en él los pacientes presentan de forma progresiva una debilidad de la musculatura proximal de las Introducción 33 extremidades inferiores y en menor medida de las extremidades superiores. Los síntomas son más intensos por la mañana y mejoran a lo largo de día. Aunque la afección de la musculatura extraocular es rara, la ptosis palpebral se ve con frecuencia71. Los síndromes neurológicos se asocian casi exclusivamente con el carcinoma microcítico y afectan a no más del 5% de los pacientes70. Su severidad no se relaciona con el tamaño tumoral, de hecho son más frecuentes en enfermedad limitada72. El mecanismo de producción es autoinmune, debido a la presencia de anticuerpos antinúcleo neuronal tipo 1 (también conocidos como anticuerpos anti-Hu)73. El 20% de los carcinomas microcíticos presentan niveles circulantes de estos anticuerpos, aunque sólo una minoría desarrollará el síndrome. La respuesta de los síndromes neurológicos al tratamiento es variable74. En pequeñas series de pacientes con carcinoma microcítico, el pronóstico general era mejor en aquellos enfermos que presentaban LEMS frente a los que no lo hacían75. Introducción 40 volumen85,89, lo cual supone un incremento del diámetro del 30%. Los cánceres suelen tener un tiempo de duplicación entre 20 y 450 días, por tanto, la estabilidad radiológica durante 24 meses es criterio de benignidad, aunque con ciertas limitaciones85,86,89,92. Hay que tener en cuenta que la radiología simple puede no ser útil para el seguimiento de nódulos pequeños siendo la TAC mucho más precisa a la hora de detectar variaciones de tamaño de unos pocos milímetros85,86. 7.2.2. Técnicas diagnósticas de NPS La evaluación de la actividad metabólica del NPS a través de la tomografía de emisión de positrones tras la inyección de 18F-deoxi-D-glucosa (FDG-PET) ha sido una de las principales indicaciones de esta técnica. Los falsos negativos se asocian a mala técnica, nódulos de pequeño tamaño (el umbral de detección es de unos 7 mm)93, tumores carcinoides, bronquioloalveolares, algunos adenocarcinomas e hiperglucemia. Los falsos positivos ocurren con más frecuencia, en relación con tuberculosis, neumonías, micosis y otras lesiones infecciosas e inflamatorias, siendo una técnica de elevada sensibilidad y más baja especificidad. La PET sería, por tanto, una técnica con elevada capacidad diagnóstica, aunque la gran mayoría de los estudios que evalúan este procedimiento en el diagnóstico del NPS adolecen de defectos metodológicos que restan calidad científica a los datos obtenidos94. Respecto a la obtención de muestras citohistológicas tenemos a nuestra disposición técnicas como la punción transtorácica con aguja fina guiada por TAC o radioscopia, la fibrobroncoscopia, la cirugía toracoscópica video-asistida y la toracotomía diagnóstico-terapéutica. A estos procedimientos ya me he referido en el apartado sobre diagnóstico de cáncer de pulmón (ver apartado 7.2). Introducción 41 7.2.3. Algoritmos diagnósticos del NPS El manejo más adecuado de un NPS es problemático. Decisiones sobre la frecuencia y duración del seguimiento, así como de la indicación de los diferentes procedimientos diagnósticos, dependen de múltiples consideraciones que incluyen los factores de riesgo presentes, el tamaño y crecimiento del nódulo, la edad y comorbilidades del paciente. En las figuras 5 y 6 se presentan dos algoritmos de decisión para NPS subcentimétricos y nódulos de mayor tamaño. Figura 7. Algoritmo de manejo recomendado para pacientes con nódulos pulmonares subcentimétricos que midan < 8 mm (modificado de Gould et al.95) Introducción 42 Figura 8. Algoritmo de manejo recomendado para pacientes con nódulos pulmonares que midan de 8 a 30 mm de diámetro (modificado de Ost et al.84) Introducción 43 7.3. Cribado poblacional El diagnóstico precoz del cáncer de pulmón, constituye uno de los modos de mejorar el pronóstico del mismo, ya que al diagnosticar los casos en sus fases iniciales, resulta más factible conseguir un tratamiento curativo. Conseguir este diagnóstico precoz mediante cribado poblacional (traducción del término anglosajón “screening”), consiste en la aplicación de una prueba con vistas a detectar los casos cuando aún no han producido síntomas ni signos. El cribado poblacional ha demostrado su utilidad en cánceres como el de mama, cuello uterino, próstata o colon, pero hasta el momento su uso en el cáncer de pulmón resulta controvertido. Desde un punto de vista teórico, el carcinoma broncogénico reúne las condiciones indispensables para ser sensible a métodos de cribado, ya que puede ser diagnosticado antes de que produzca síntomas, y además se dispone de un tratamiento eficaz para aquellos casos que son diagnosticados precozmente. La radiografía de tórax, con o sin citología de esputo fue la primera herramienta de cribado examinada. En la década de los setenta se realizaron cuatro grandes estudios randomizados en Estados Unidos y Checoslovaquia96-99, en los que se incluyeron un total de 35.983 personas. Los resultados sugerían que el cribado poblacional con radiografía de tórax, unida o no a citología de esputo, no producía ningún efecto en la mortalidad por cáncer de pulmón, como recientemente ha sido confirmado en un metaanálisis100. A comienzos de la década de los noventa se desarrolló la TAC de baja radiación (TACBR) que permite hacer un estudio completo a 20-50 miliamperios y en 15- 20 segundos durante una apnea. Se ha demostrado que la TACBR tiene una sensibilidad y especificidad similar a la TAC convencional para la detección de nódulos pulmonares101, lo cual ha despertado de nuevo el interés y entusiasmo por el diagnóstico precoz del cáncer de pulmón mediante cribado poblacional. Se han realizado ya los Introducción 44 primeros estudios observacionales, aunque no experimentales sobre la TACBR como herramienta de cribado102-106, que aunque no presentan tasas de mortalidad por la ausencia de un grupo control, permiten extraer las primeras conclusiones: - La TACBR detecta un mayor número de cánceres de pulmón que la radiografía simple de tórax. - La mayoría de los cánceres detectados se encuentran en estadio I - El número de nódulos no malignos detectados supera en mucho a los nódulos cancerosos, reflejando un bajo valor predictivo positivo. - Sin embargo, la proporción de pacientes sometidos a biopsia es baja y la proporción de cánceres detectados en aquellos individuos sometidos a biopsia es alta, debido a que técnicas como las TACBR seriadas y la reconstrucción tridimensional reducen las tasas de falsos positivos. En la actualidad hay en marcha tres grandes estudios randomizados107-109 para evaluar el papel de cribado en el cáncer de pulmón de la TACBR, cuyos primeros resultados los tendremos en los próximos años. Se ha propuesto el uso de biomarcadores detectados en esputo o aire exhalado como método de cribado poblacional en cáncer de pulmón, que en la actualidad están en periodo de investigación y no son de uso en la clínica habitual. Otra de las áreas de mayor interés en el campo de los biomarcadores es la proteómica, que determina perfiles proteicos en los sueros de los pacientes con cáncer de pulmón que los diferencia de los individuos sanos o con patologías no neoplásicas. La proteómica es una técnica muy sofisticada y de difícil aplicación en la práctica clínica en su actual estado de desarrollo. Introducción 45 7.3.1. Recomendaciones de cribado La American Cancer Society no recomienda el uso de métodos de cribado poblacional en el cáncer de pulmón. El American Collage of Chest Physicians recomienda que los individuos deben ser únicamente sometidos a métodos de cribado para cáncer de pulmón en el contexto de estudios bien diseñados La US Preventive Services Task Force manifiesta que no hay evidencias suficientes para hacer una recomendación a favor o en contra de los métodos de cribado para cáncer de pulmón. Por tanto, a la espera de los resultados de los estudios en marcha, podemos concluir que hoy en día no hay evidencia que sustente el cribado poblacional en el cáncer de pulmón. Introducción 46 7.4. Estadificación Estatificar es cuantificar la extensión anatómica de la enfermedad neoplásica de un paciente, a fin de permitir la agrupación de enfermos con características similares, y establecer para cada grupo unas perspectivas pronósticas y opciones terapéuticas, así como comparar los resultados obtenidos para definir su validez. La clasificación y la estadificación del cáncer de pulmón se rigen por la normativa propuesta por la Union Internationale Contre le Cancer (UICC)110 y el American Joint Comittee on Cancer (AJCC)111, que se fundamenta en la valoración de la extensión tumoral a tres niveles: el tumor primario (T), la diseminación linfática loco-regional (N) y la diseminación metastático (M). de forma simplificada se denomina clasificación TNM. La última revisión de la clasificación TNM data de 1997, que incorporó algunas modificaciones respecto a la previa de 1986112. En la tabla 6 se muestra la agrupación por estadios y en la tabla 7 las definiciones de la clasificación TNM actual. Tabla 6. Agrupación de la clasificación TNM por estadios Introducción 47 Tabla 7. Definiciones TNM de acuerdo con la última revisión de 1997 Respecto a los ganglios linfáticos regionales, durante años han persistido dos clasificaciones. Por un lado la defendida por la American Thoracic Society (ATS) y el Lung Cancer Study Group (LCSG), que fue la adoptada por los grupos españoles. La Introducción 48 segunda clasificación era la de Naruke apoyada por la American Joint Comittee on Cancer (AJCC). Las diferencias en la clasificación del estado adenopático originaban confusión e impedían comparar resultados. En 1996 Mountain y Dressler113 acordaron la actual clasificación ganglionar linfática que ha sido adoptada por la AJCC y la UICC (tabla 8 y figura 9). Tabla 8. Definiciones del mapa ganglionar mediastínico en el cáncer de pulmón. Introducción 49 Figura 9. Mapa ganglionar mediastínico en el cáncer de pulmón (tomado de Herman SJ. Radiology 1994; 190:841-846) El momento en que se realiza la estadificación es de gran importancia. A la clasificación que realizamos antes de la terapéutica se la denomina clasificación clínica y debe codificarse como TNMc, que representa la evidencia de estadificación obtenida a través de los datos recogidos por la clínica, la exploración física, las técnicas de imagen Introducción 56 - mejorar las técnicas desarrolladas con mejor definición de la diana terapéutica, minimizando el efecto de un desplazamiento de la diana pulmonar y la toxicidad del tejido pulmonar colindante. El empleo de técnicas de radioterapia como la radioterapia intensidad-modulada, la tomoterapia y la delineación del volumen a radiar con PET deben ser perfeccionadas en el futuro124,126. El segundo aspecto a abordar es la combinación del efecto de la diana terapéutica molecular con la quimioterapia. Datos preclínicos sugieren que la inhibición del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) puede mejorar la eficacia de la quimio-radioterapia en el carcinoma broncogénico no microcítico127 o es igual a quimioterapia, proporcionando la base para un estudio clínico de tratamiento simultáneo con cetuximab y radiación en lugar de quimioterapia, en estadio III de carcinoma broncogénico no microcítico para una posible menor toxicidad e igual eficacia128. Sería igualmente importante, ser capaces de encontrar aspectos que predigan la respuesta, en particular si las mujeres, no fumadores, de tipo histológico adenocarcinoma y de raza asiática, son más susceptibles a responder como en el caso del receptor del factor de crecimiento epidérmico inhibidor de la tirosina quinasa (EGFR-TKI) en el estadio IV. 8.3. Enfermedad avanzada El tratamiento standard para el carcinoma broncogénico no microcítico en estadio IV (enfermedad avanzada metastásica) con buen estado general, es la quimioterapia basada en dobletes de platino y citotóxicos de tercera generación129,130. Nuevas combinaciones y nuevos agentes quimioterapéuticos están investigándose131, incluyendo: Introducción 57 - el uso de pemetrexed con cisplatino o carboplatino o gemcitabina como tratamientos de primera línea - la utilización de oxaliplatino en lugar de cisplatino en regimenes dobles, por su menor nefrotoxicidad - empleo de paclitaxel poliglumax, un conjugado con bajo riesgo de reacciones de hipersensibilidad. - el uso de bortezomib, un inhibidor de la actividad quimiotripsina del proteosoma 26S Las toxicidades en relación con los tratamientos basados en el platino ha causado gran preocupación y regimenes alternativos están siendo estudiados. Un metaanálisis reciente132 de 37 estudios randomizados comparando quimioterapia basada en el platino con quimioterapia no basada en el platino en enfermedad avanzada de carcinoma broncogénico no microcítico, demostró una significativa más alta respuesta en los regimenes basados en el platino. Sin embargo, no había una mejoría en la tasa de supervivencia del primer año, cuando los regimenes basados en el platino eran comparados con regimenes basados en combinaciones de citotóxicos de tercera generación. La toxicidad (hematológica, nefrotoxicidad y nauseas y vómitos) era significativamente mayor en los regimenes basados en el platino. Se espera que haya un aumento en la recomendación de dobletes sin platino en enfermos seleccionados con enfermedad avanzada. 8.3.1. Nuevas estrategias terapéuticas diana Con el mejor tratamiento de soporte, los enfermos en estadio IV tienen una supervivencia media de 4-6 meses y una tasa de supervivencia al año del 10%. Con la quimioterapia moderna se ha mejorado la supervivencia media a 8-10 meses y la tasa de supervivencia al año al 30-35%. Esto es notable, pero seguramente no lo bastante Introducción 58 bueno para la mayoría de los pacientes. La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos es continua, con el avance del conocimiento de la biología tumoral y de las vías moleculares de la carcinogénesis. Parece claro que los agentes citotóxicos con limitada, si alguna, especificidad por las células tumorales han alcanzado un techo tecnológico en la última década. El foco de la investigación se centra ahora en agentes terapeúticos diana de tipo molecular y agentes biológicos que explotan las vulnerabilidades particulares de las células tumorales en relación a las vías de síntesis y reparación del DNA. El receptor del factor de crecimiento epidérmico está habitualmente sobreexpresado en pacientes con carcinoma broncogénico no microcítico, especialmente en la etnia asiática y en no fumadores. Erlotinib es un EGFR-TKI que en estudios randomizados ha demostrado aumentar la supervivencia de pacientes con enfermedad avanzada133. Cetuximab es un anticuerpo del EGFR que ha demostrado una ventaja en un estudio randomizado en fase II134. EGFR-TKI es en la actualidad recomendado como una segunda o tercera línea de tratamiento para el carcinoma broncogénico no microcítico metastático, pero debería ser también estudiado como una primera línea para pacientes seleccionados, y como una posibilidad de tratamiento después de una resección quirúrgica completa en pacientes con enfermedad precoz. Estudios iniciales de su uso como primera línea sobre enfermos asiáticos135 y europeos136 con enfermedad avanzada, son prometedores. La angiogénesis tumoral inducida por el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) es otra diana molecular de actualidad, y bevacizumab es un anticuerpo monoclonal contra el VEGF en el foco de atención. El Eastern Cooperative Oncology Group publicó un beneficio significativo en la supervivencia por la adicción de bevacizumab a paclitaxel-carboplatino en el tratamiento de pacientes seleccionados con recurrente o avanzado carcinoma broncogénico no microcítico137. Otros agentes anti- VEGF están en el horizonte incluyendo inhibidores orales del VEGF-tirosina quinasa (vatalanib) Introducción 59 El futuro está en combinar agentes diana (particularmente anti-EGFR y anti- VEGF)138, o en estudiar agentes que tengan ambas actividades anti-EGFR y anti-VEGF, o acaso inhibidores de la tirosina quinasa que cubran diversas dianas moleculares, como el sunitinib y el sorafenib. Los avances en el entendimiento de las vías biológicas críticas para la supervivencia y proliferación de las células (en particular de las células tumorales), han llevado al desarrollo de otros agentes novedosos anticancerígenos. Los retinoides modulan la diferenciación y el crecimiento celular, y el bexaroteno es un análogo sintético que se fija selectivamente a receptores retinoides X. Estudios preclínicos con esta molécula en fase II, han mostrado resultados esperanzadores139. Por otro lado, el proteosoma es un complejo proteico con actividad enzimática que degrada muchas proteínas intracelulares cuya inhibición afecta a muchas cascadas de señalización intracelulares que originan en última instancia la muerte celular. El bortezomib es un potente y selectivo inhibidor del proteosoma y además tiene un efecto quimiosensibilizante cuando se usa junto a otros agentes citotóxicos140. La inmunoterapia es otra opción novedosa contra el cáncer. Algunos oligonucleótidos pueden estimular el sistema inmunológico, señalando una vía que lleve a efectos antitumorales141. En modelos “in vitro”, estos oligonucleótidos inmunoestimuladores, han demostrado tener no sólo un potente efecto antitumoral, sino también realzar los efectos de agentes quimioterapéuticos como la gemcitabina y el pemetrexed. Otras formas de inmunoterapia, incluyendo vacunas para el cancer de pulmón, a pesar de su base científica lógica y su viabilidad técnica, están todavía en fases preclínicas muy preliminares142. Durante la próxima década veremos una proliferación de agentes terapéuticos diana de tipo molecular, de novedosos agentes biológicos y de agentes inmunoterápicos que se usarán solos, en combinaciones entre ellos o con agentes quimioterápicos Introducción 60 standard, para pacientes con carcinoma broncogénico no microcítico en diferentes estadios. Un novedoso y controvertido abordaje al cáncer está relacionado con el hecho de que un pequeño número “células madre” tumorales, poseen la capacidad de renovarse a si mismas y reconstituir el tumor in vivo143. Por definición, se piensa que estas células representan la base de la recurrencia metastásica en tumores sólidos144. Típicamente, estas células madre cancerosas poseen un fenotipo muy diferente al de sus diferenciadas progenitoras, fenómeno que ha sido bien descrito en leucemias145, mieloma múltiple146, mama147 y tumores del sistema nervioso148. Sin embargo estas poblaciones celulares todavía no se han podido identificar en el cáncer de pulmón. Un concepto todavía más controvertido es que las células madres cancerosas presentan una resistencia habitual a la mayoría de los agentes quimioterápicos convencionales, por tanto, aunque los tratamientos standard logren efectivamente disminuir el tamaño tumoral, la población de células madre permanecería para reconstituir el tumor y producir una recurrencia local o a distancia149. El reto futuro en el cáncer de pulmón está en identificar estas células madre y entender las vías que las hace renovarse a si mismas. 8.4. Carcinoma broncogénico microcítico El carcinoma broncogénico microcítico es un tipo histológico del cáncer de pulmón con una biología y un curso clínico particular150. Se caracteriza por un rápido crecimiento, una diseminación precoz, una quimiosensibilidad y una radiosensibilidad. Debido a su capacidad para producir metástasis regionales y a distancia tempranas, la aplicación de la clasificación por estadios no resulta útil en la práctica para la estadificación de este tumor, resultando preferible clasificarlo en enfermedad limitada al hemitórax ipsilateral o en enfermedad extendida. El tratamiento standard de esta entidad Introducción 61 consiste en quimioterapia asociada a radioterapia en los casos de enfermedad limitada, consiguiendo la curación en muy escasos pacientes. En esta era de tratamientos diana de tipo molecular o biológico, los estudios realizados hasta la fecha en carcinoma microcítico han sido decepcionantes, incluyendo inhibidores de la proteinquinasa (imatinib)151 e inhibidores del proteosoma (bortezomib)152. Es importante encontrar nuevos agentes terapeúticos para poder manejar de manera más eficaz este tumor letal. Introducción 62 9. Combate a la epidemia del cáncer de pulmón A pesar de los avances en el diagnóstico y tratamiento, el pronóstico del cáncer de pulmón continúa siendo descorazonador, con una supervivencia global a los 5 años entre el 5 y el 14%. Alrededor del 75% de los pacientes con carcinoma broncogénico no microcítico debutan con enfermedad localmente avanzada o enfermedad metastásica con mínima probabilidad de curación. La detección temprana de la enfermedad con la TACBR podría diagnosticar el tumor en una fase curable, pero todavía quedan muchos puntos que resolver sobre selección de pacientes, tipo de seguimiento y coste-eficacia. Mientras los avances en cribado poblacional y estrategias terapéuticas son de enorme importancia, el mayor reto para contener esta epidemia mundial continúa siendo la batalla en contra del consumo de cigarrillos. A la vez que disminuye la incidencia de fumar tabaco en los países occidentales, aumenta en Asia. En la última década ha disminuido el hábito tabáquico en USA en un 20%, pero las exportaciones de tabaco se han incrementado en un 260%153. A pesar de las resoluciones de la Organización Mundial de la Salud en su Planificación Regional para Asia, cada vez mayor número de fumadores mueren en Asia154. Los costes económicos son significativos y continúan subiendo. Una gran epidemia de cáncer de pulmón sucederá pronto en Asia. Profesionales de la salud, autoridades sanitarias y organizaciones sanitarias nacionales e internacionales deben unirse en un esfuerzo común para promover una gran campaña antitabaco. Introducción 63 10. Bibliografía 1. Adler I. Primary malignant growths of the lungs and bronchi. New York: Longmans. Green and Company;1912. 2. Parkin DM, Pisan P, Ferlay I. Estimates of the worldwide incidence of 25 major cancers in 1990. Int J Cancer 1999;80:827-41. 3. Ferlay J, Bray F, Parkin DM, Pisani P. Globocan 2000: Cancer incidence and mortality worldwide. IARC Cancer Bases 2001;5. 4. Liu BQ, Peto R, Chen ZM, Boreham J, Wu YP, Li JY, Campbell TC, Chen JS. Retrospective proportional mortality study of one million deaths. BMJ 1998;317:1411-1422. 5. Peto R, López AD, Boreham J, Thun M, Health C Jr. Mortality from smoking in developed countries 1950-2000. Indirect estimates from national vital statistics. Oxford. UK: Oxford University Press:1994. 6. Instituto Nacional de Estadística. 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JUSTIFICACION Y OBJETIVOS Justificación y objetivos 80 Justificación y objetivos 81 El cáncer de pulmón es por su elevada incidencia y su oscuro pronóstico una entidad clínica de primer orden sobre la que se han focalizado los esfuerzos de muchos investigadores clínicos y de base de todo el mundo, como demuestra la enorme cantidad de publicaciones que podemos encontrar sobre este gran problema de salud pública. Como en cualquier enfermedad, es muy importante conocer los distintos aspectos de la misma que concurren en la población concreta que los clínicos tratamos habitualmente para así establecer cuales son los elementos diferenciadores o coincidentes dentro de un contexto nacional e internacional. Para esta tesis se han incluido retrospectivamente todos los pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón en el Área Sanitaria del Complejo Hospitalario de Santiago de Compostela a lo largo de un periodo de tres años consecutivos con un seguimiento posterior de los mismos de al menos cinco años a partir del diagnóstico. En esta población se han estudiado aspectos epidemiológicos, diagnósticos, histológicos, clínicos, terapeúticos y pronósticos. La estructura de esta tesis consta de un conjunto homogéneo de seis trabajos originales presentados en formato de artículo. En el primer artículo se indaga en las características epidemiológicas, histológicas, terapeúticas y supervivencia de los pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón en nuestra población de referencia para situarlos dentro del entorno nacional e internacional. El segundo artículo analiza los síntomas de presentación de los tumores en nuestros pacientes, de gran importancia para el reconocimiento temprano de esta letal enfermedad. En el tercer artículo se evalúa el posible efecto que sobre la supervivencia ejercen las diferentes demoras que ocurren en el reconocimiento de la enfermedad y en el inicio del tratamiento, ambos puntos de extraordinaria importancia para tratar de mejorar la supervivencia del cáncer de pulmón en nuestro entorno. Cáncer de pulmón en el área sanitaria de Santiago de Compostela: incidencia, características y supervivencia 88 3. Material y métodos Se realizó un estudio retrospectivo de naturaleza observacional de los pacientes diagnosticados de CP entre el 1 de enero de 1997 y el 31 de diciembre de 1999 en el Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela, que cubre un área sanitaria de 418.000 habitantes e integra a cuatro centros hospitalarios de la red pública gallega. Se diseñó un protocolo de recogida de datos y para este estudio se analizaron las variables: identificación, edad, sexo, hábito tabáquico, tipo histológico, estadificación TNM, tratamiento realizado en cada caso y fecha de defunción. Se incluyeron todos los casos diagnosticados por primera vez de CP mediante citología y/o histología. Además también fueron aceptados aquellos casos que, aún sin confirmación citohistológica, reunían datos clínicos, radiológicos o endoscópicos concordantes con carcinoma broncogénico por estimar que otra opción diagnóstica quedaba razonablemente descartada6. La información se obtuvo a través de los Servicios de Codificación y de Anatomía Patológica. La clasificación histológica se realizó según las pautas de la Organización Mundial de la Salud de 19827 y como estadificación tumoral TNM se consideró la propuesta por Mountain8 y aceptada por la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica9. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante 5 años, estimando la fecha de fallecimiento a través de la historia clínica, registro de mortalidad o llamadas telefónicas a domicilio. Cáncer de pulmón en el área sanitaria de Santiago de Compostela: incidencia, características y supervivencia 89 3.1. Análisis estadístico Estudio descriptivo Las variables cualitativas se expresaron como porcentajes y frecuencias absolutas. Para las variables continuas se emplearon, como pruebas de normalidad, el test de Kolmogorov-Smirnov con corrección de Lilliefors y el de Shapiro-Wilk. Las que resultaron normales, se indican con la media y la desviación típica; las no gaussianas, con la mediana y el rango intercuartílico. Mediante el método de Kaplan-Meier para el cálculo de las probabilidades de supervivencia, en cualquier condición, se estimó el tiempo de supervivencia en meses desde el momento del diagnóstico hasta el momento del fallecimiento o hasta la última fecha de seguimiento. Análisis Se emplearon, como pruebas de contraste estadístico, los test de chi cuadrado para la comparación del hábito tabáquico entre los sexos, y la prueba U de Mann- Whitney para la edad. Para la comparación de curvas de supervivencia se utilizaron el test de log-rank y el de Breslow. Se consideró estadísticamente significativa una p < 0,05. Los análisis se realizaron con el programa Statistical Package for Social Sciencies (SPSS), versión 12.0 en castellano. Cáncer de pulmón en el área sanitaria de Santiago de Compostela: incidencia, características y supervivencia 90 4. Resultados Se recogieron un total de 481 casos diagnosticados de CP. En las tablas 1, 2 y 3 se encuentran reflejadas las características en cuanto a tasas de incidencia, edad, sexo y hábito tabáquico. El 92, 7% de los casos eran varones. Para todo el grupo, la mediana de la edad y el rango intercuartílico fue de 66,93 (60,51 – 74,44) años. Un 42% de los pacientes tenían más de 70 años en el momento del diagnóstico, de los cuales el 10,6% eran octogenarios. Solamente 7 pacientes varones (1,7%) no habían fumado nunca, siendo el 56,2% fumadores activos y el 42,1% exfumadores. Por el contrario una mayoría de las mujeres (60,6%) nunca habían sido fumadoras. Dentro de la clasificación histológica, 383 pacientes (79,6%) correspondían a cáncer de pulmón no microcítco (CPNM), de los cuales el tipo mas frecuente fue el carcinoma epidermoide que se presentó en un 39,1% de los casos. En el sexo femenino no hubo ningún caso de carcinoma epidermoide, presentándose la extirpe adenocarcinoma en el 63% de las mujeres. Un 45,4% de los pacientes presentaban metástasis a distancia en el momento del diagnóstico, encontrándose en estadios avanzados (IIIB y IV) el 68,1% de los casos. Solamente un 19% de los tumores fueron diagnosticados en un estadio precoz (I y II). Por su parte, el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) representaba el 20,4% del total, de los cuales el 62,2% debutaban como enfermedad extendida. El análisis detallado de los tipos histológicos y estadio tumoral aparece reflejado en las tablas 4 y 5. El tipo de tratamiento aplicado se pudo recoger en 470 pacientes (97,7%). La quimioterapia fue el tratamiento realizado con más frecuencia (51,6%). La cirugía como primer tratamiento, solo se hizo en el 12,1% de los pacientes, ascendiendo a un 15,9% cuando se realizó combinada con otros tratamientos. Cáncer de pulmón en el área sanitaria de Santiago de Compostela: incidencia, características y supervivencia 91 La mediana de supervivencia global fue de 11,1 meses con una probabilidad de supervivencia a los 5 años del 8,9% (fig.1). Los pacientes con CPNM tuvieron una mediana de supervivencia de 12,12 meses frente a 8,85 meses en los CPCP, siendo esta diferencia significativa (fig.2). De acuerdo a la extensión tumoral, en el CPCP los casos con enfermedad limitada tuvieron una mediana de supervivencia muy similar (8,83 meses) a los casos que debutaron con enfermedad extendida (8,43 meses) como se muestra en la figura 3. En el CPNM la supervivencia fue mas favorable en los estadios precoces, siendo de 29.8 meses para el estadio I y de 5,33 meses para el IV (fig.4). Las mujeres presentaron una mediana de supervivencia de 13,5 meses que fue ligeramente superior, aunque no significativa, a los 10,86 meses de lo varones (fig.5). Como se muestra en la figura 6, los pacientes sometidos a cirugía obtuvieron una mediana de supervivencia de 27,3 meses, superior a la conseguida con otras opciones terapeúticas. Cáncer de pulmón en el área sanitaria de Santiago de Compostela: incidencia, características y supervivencia 92 5. Discusión El CP representa un problema sanitario de primer orden para los países desarrollados al ser la causa mas frecuente de muerte por enfermedad neoplásica. Desde hace años se conocen las tasas de mortalidad por CP en España, a través de las publicaciones del Instituto Nacional de Estadística1, que unido a la elevada mortalidad de esta enfermedad, podemos pensar que puedan ser similares a las tasas de incidencia. Por otra parte la elaboración de los certificados de defunción puede que no se realice con la debida precisión10. Por ello es importante disponer de estudios que estimen la incidencia de un modo directo para evitar conclusiones erróneas. En nuestro estudio las tasas de incidencia global y las específicas por sexo (tabla 1) no difieren mucho de las referidas en otros estudios realizados en España, si bien son superiores a las publicadas en Castilla y León11, La Coruña12, Castellón13, Avila14 y Extremadura15 e inferiores a las de Asturias16. Al igual que en otros estudios españoles11-16, la mayoría de los casos de CP se producen en varones, lo cual es especialmente marcado en nuestra serie (92,7%). Aunque en España se empieza a observar una tendencia hacia un aumento progresivo del CP en mujeres13,14, todavía estamos lejos de la incidencia femenina de este tumor en los Estados Unidos17. La edad media de aparición del CP en nuestro medio es de 66,82 años, que se encuentra dentro del rango entre los 63-67 años de otras series españolas11-16. Además, al igual que en diversos estudios nacionales y algunos extranjeros18, la edad de presentación en el varón es superior a la de las mujeres. Esto último podría explicarse por el elevado porcentaje de adenocarcinomas y el bajo número de fumadoras observados entre las mujeres de nuestra población, aspectos ambos que se pueden asociar a una más temprana edad de aparición del CP19. Cáncer de pulmón en el área sanitaria de Santiago de Compostela: incidencia, características y supervivencia 93 Desde que en 1950 se confirmase la sospecha de que había una relación entre el CP y el hábito tabáquico en un artículo de referencia firmado por Doll y Hill20, el fumar ha sido identificado como el principal factor de riesgo para desarrollar un CP, al margen de que pudieran existir otros factores ambientales y laborales predisponentes. En nuestro estudio el 98,3% de los varones y el 39,4% de las mujeres eran fumadores o exfumadores en el momento del diagnóstico, datos que son superponibles al resto de trabajos realizados en España11-16. La tendencia de la población en la prevalencia del consumo de cigarrillos predice la incidencia de CP y su tasa de mortalidad. En los Estados Unidos la prevalencia de hombres fumadores comenzó a disminuir a partir de 1964 hasta estabilizarse en los años noventa en cifras en torno al 25%. En las mujeres estadounidenses el pico de consumo de tabaco se produjo en los años setenta y después se equilibró en los mismos niveles que los hombres. Esto se traduce en que la incidencia de CP tiende en la actualidad al descenso en varones y en mujeres está en niveles similares a los hombres y se espera una tendencia al descenso en pocos años hasta estabilizarse en ambos sexos hacia el 202017,21. En España, el patrón de prevalencia del hábito tabáquico es diferente. El pico de consumo en varones es más tardío y aun lo es más en la mujer siendo también posterior la tendencia al descenso. Dado el tiempo de latencia de unos 30 años21 entre los patrones de prevalencia tabáquica y la incidencia de CP podemos esperar que en nuestro medio se produzca un cierto descenso en la incidencia en varones, se mantenga el crecimiento en mujeres y que, posteriormente, también se alcance una reducción de la tasa de enfermedad en este segmento de población22. El 40,3% de los pacientes de nuestra serie eran exfumadores en el momento del diagnóstico. El riesgo a desarrollar un CP después de dejar de fumar parece estar relacionado al nivel de consumo previo. En aquellas personas que han fumado de 1 a 20 cigarrillos al día, el riesgo se reduce a los 15 años de dejar de fumar, aunque sigue superando en 1,6 veces el de los nunca fumadores. En Cáncer de pulmón en el área sanitaria de Santiago de Compostela: incidencia, características y supervivencia 94 aquellos que han fumado más de 20 cigarrillos al día, el riesgo de padecer un CP es a los 15 años de dejar de fumar cuatro veces superior a una persona que nunca fumó23. Un 20,4% de nuestros pacientes fueron diagnosticados de CPCP, lo cual no difiere de la mayoría de las series nacionales11-16 e internacionales24. Dentro de los CPNM, el carcinoma epidermoide es el más frecuente en nuestra serie con un 38,9% de los casos, aunque está en cifras inferiores a otros estudios españoles11-16, y se acerca a series europeas y estadounidenses24 en los que aparece una tendencia a la disminución de la frecuencia del carcinoma escamoso a favor al adenocarcinoma. Este cambio de patrón en la distribución histológica del CP puede estar originado por varios factores, entre los que se incluyen los cambios en la fabricación de cigarrillos y en las formas de fumar. En los últimos años ha habido un desplazamiento hacia los cigarrillos con filtro y bajos en nicotina y alquitrán, los cuales tienen una proporción más alta de nitrosaminas que, a su vez, están relacionadas con el adenocarcinoma. Los individuos que fuman estos cigarrillos, fuman más unidades, bloquean los orificios de ventilación y aumentan el volumen de cada bocanada. Esto lleva a la distribución de los agentes carcinógenos en la periferia del pulmón y puede contribuir al aumento de la prevalencia del adenocarcinoma25. Recientes estudios indican que la incidencia de tumores en mujeres excede a lo que cabría esperar por la prevalencia del hábito tabáquico, por lo que podrían ser más susceptibles que los hombres a los efectos de los carcinógenos derivados del tabaco y más proclives a desarrollar adenocarcinomas26,27. Uno de los factores pronósticos más importantes es la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico, ya que influye decisivamente en la posibilidad de realizar cirugía con intención curativa. En nuestra serie un 68,1% de los CPNM debutaban en estadios avanzados (IIIB y IV) y un 62,2% de los CPCP lo hacían como enfermedad extendida. Existe un estado de opinión muy extendido, según el cual, el CP permanece silente durante mucho tiempo y sólo comienza a dar síntomas en estadios avanzados. Esto podría no ser del todo cierto28, y existir un retraso en el Cáncer de pulmón en el área sanitaria de Santiago de Compostela: incidencia, características y supervivencia 95 reconocimiento de los síntomas de alerta por parte del paciente o del médico. Los resultados de estudios randomizados usando la radiografía de tórax como método de screening no han demostrado tener una incidencia en la reducción de la mortalidad por CP29. Más esperanzadores son los estudios basados en el uso de la TAC torácica espiral de baja radiación, aunque están pendientes los resultados de estudios randomizados con poblaciones amplias para definir su utilidad30. El tratamiento que se aplicó con más frecuencia fue la quimioterapia. Un 51,6% de los enfermos, que ascendía a un 77,3% en el caso de CPCP, recibieron quimioterapia. Es una tendencia generalizada el uso cada vez mayor de tratamientos con quimioterapia en CP, bien sola o combinada con otras opciones terapeúticas, basándose en estudios que demuestran un beneficio clínico de la misma31 en detrimento de tratamientos paliativos. En nuestra serie la cirugía se realizó en un porcentaje bajo, en probable relación con el gran número de enfermos que debutaron en un estadio avanzado y la elevada comorbilidad que presentaban en el momento del diagnóstico. En este sentido, también hay una tendencia a indicar tratamiento quirúrgico a enfermos cada vez más añosos, ya que se ha demostrado una aceptable morbimortalidad después de resecciones pulmonares anatómicas en pacientes octogenarios32. Nuestro trabajo se basa en una serie de enfermos no seleccionada en la que se incluyen todos los estadios y situaciones clínicas, y por tanto, la supervivencia obtenida debe valorarse frente a trabajos de similares características en contraposición a series quirúrgicas más seleccionadas. La supervivencia global de nuestros pacientes es equiparable o ligeramente superior a otros grupos españoles12,13,33 con enfermos no seleccionados. En países europeos el grupo de trabajo EUROCARE encontró importantes diferencias de supervivencia entre distintos países, que oscilaban entre el 6% y el 12%. En los Estados Unidos se han publicado supervivencias entre el primer y quinto año del 40%, 23%, 17%, 15% y 13% respectivamente34, resultados un poco más favorables que los obtenidos por nosotros. En nuestros pacientes la supervivencia fue Cáncer de pulmón en el área sanitaria de Santiago de Compostela: incidencia, características y supervivencia 96 superior en CPNM frente a CPCP, siendo la diferencia significativa, lo cual difiere de los resultados obtenidos por otros grupos españoles12,16, pero coincide con series americanas34. El estadio del tumor es determinante en la supervivencia de nuestros pacientes siendo las diferencias significativas entre los estadios I, II, IIIA, IIIB y IV, lo cual corrobora el papel pronóstico de la clasificación TNM. La supervivencia de las mujeres fue superior a la de los varones en nuestra serie, aunque esta diferencia no era significativa. Existe una emergente literatura que sugiere que el CP no se comporta de igual manera frente a hombres y mujeres. Por un lado, las mujeres podrían ser más susceptibles a padecer CP, pero por otra parte tendrían una mejor respuesta al tratamiento y un mejor pronóstico que los hombres17. Son aún necesarias nuevas y prospectivas evaluaciones con respecto a las diferencias de género y su posible aplicación en la práctica clínica. Podemos concluir que en nuestra área sanitaria las tasas de incidencia de CP no difieren en gran medida de las referidas en otros estudios nacionales, si bien en los varones son discretamente superiores a la mayoría de ellos. La edad media de aparición de la enfermedad está dentro del rango nacional encontrándose casi la mitad de los casos por encima de 70 años. El hábito tabáquico es la regla en los varones, siendo su prevalencia mucho menor en la mujer. El tipo histológico más frecuente es el carcinoma epidermoide y el diagnóstico se realiza en estadios avanzados, lo que condiciona un bajo porcentaje de tratamientos quirúrgicos y una baja supervivencia a largo plazo. Cáncer de pulmón en el área sanitaria de Santiago de Compostela: incidencia, características y supervivencia 97 6. Bibliografía 1. Instituto Nacional de Estadística. Banco de datos de series TEMPUS. Defunciones según causa de muerte. Madrid 2007. Disponible en: http//www.ine.es 2. Bray F, Sankila R, Ferlay J, Parkin DM. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 1995. Eur J Cancer. 2002;38:99-166. 3. Izarzuzaga Lizarraga I. El cancer de pulmón en España. Revisión epidemiológica. Arch Bronconeumol. 1992;28:311-9. 4. Alberg AJ, Samet JM. Epidemiology of Lung Cancer. Chest. 2003; 123:21S-49S. 5. Vokes EE, Herndon II JE, Kelley MJ, Cicchetti MG, Rammath N, Neill H, et al. Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage III nonsmall-cell lung cancer: Cancer and Leucemia Group B. J Clin Oncol. 2007;25:1698-1704. 6. Ministerio de Sanidad y Consumo. Clasificación Internacional de Enfermedades (9ª revisión). Modificación clínica (3ª ed.). Madrid :1996. 7. World Health Organization.The World Health Organization histologycal typing of lung tumors. 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Estadificación tumoral según histología CPNM Epidermoide Adenocarcinoma Células grandes Otros Estadio Nº % Nº % Nº % Nº % IA 8 4,2% 4 4,2% 0 0% 2 3,7% IB 13 6,9% 3 3,1% 4 8,3% 4 7,5% IIA 5 2,6% 2 2,1% 2 4,1% 3 5,6% IIB 13 6,9% 2 2,1% 3 6,2% 5 9,4% IIIA 31 16,4% 4 4,2% 3 6,2% 3 5,6% IIIB 52 27,6% 17 18% 12 25% 6 11,3% IV 64 34% 62 66,9% 24 50% 24 45,2% Perdidos 2 1% 0 0% 0 0% 7 13,2% CPCP Nº % Válidos Enfermedad limitada 28 28,6 Enfermedad extendida 61 62,2 Perdidos 9 9,2 CBNM: carcinoma broncogénico no microcítico; CBCP: carcinoma broncogénico de células pequeñas. Cáncer de pulmón en el área sanitaria de Santiago de Compostela: incidencia, características y supervivencia 106 8. Figuras Fig. 1. Supervivencia global T IEMPO DE SUPERVIVENCIA % 1 año 47,7% 2 años 24,3% 3 años 12,9% 4 años 10,0% 5 años 8,9% 0 10 20 30 40 50 60 Meses 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Supervivencia acum. Cáncer de pulmón en el área sanitaria de Santiago de Compostela: incidencia, características y supervivencia 107 Fig. 2. Supervivencia según el tipo histológico, calculada por el método de Kaplan- Meier. CPNM: cáncer de pulmón no microcítico; CPCP: cáncer de pulmón de células pequeñas. *Valor de p por el método Log Rank Años CPCP supervivencia CPNM supervivencia 1 37,6 % 50,3% 2 16,1% 26,4% 3 6,5% 14,6% 4 5,4% 11,2% 5 4,3% 10,1% p = 0,0037* CPNM CPCP 0 10 20 30 40 50 60 Meses 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Supervivencia acum. Cáncer de pulmón en el área sanitaria de Santiago de Compostela: incidencia, características y supervivencia 108 Fig. 3. Supervivencia de carcinoma broncogénico de células pequeñas según su extensión calculada por el método de Kaplan-Meier. *Valor de p por el método de Breslow Enfermedad extendida Enfermedad limitada p* = 0,41 0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 Meses 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Supervivencia acum Cáncer de pulmón en el área sanitaria de Santiago de Compostela: incidencia, características y supervivencia 109 Fig. 4. Supervivencia según el estadio de carcinoma broncogénico no microcítico calculado por el método de Kaplan-Meier. *Valor de p calculada por el método de Breslow p* < 0,001 0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 Meses 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Supervivencia acum Estadio I II IIIA IIIB IV Cáncer de pulmón en el área sanitaria de Santiago de Compostela: incidencia, características y supervivencia 110 Fig. 5. Supervivencia según sexo calculada por el método de Kaplan-Meier. *Valor de p determinado por el test de Breslow p* = 0,35 020406080 100 120 Meses 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Supervivencia acum. Varón Muje r Cáncer de pulmón en el área sanitaria de Santiago de Compostela: incidencia, características y supervivencia 111 Fig. 6. Supervivencia según el tratamiento realizado calculada por el método de Kaplan-Meier. *Valor de p determinado por el test de Breslow p* < 0,001 0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 Meses 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Supervivencia acum tipo de tratamiento Cirugía Paliativo Quimioterapia Radioterapia Cáncer de pulmón en el área sanitaria de Santiago de Compostela: incidencia, características y supervivencia 112 Presentación clínica del cáncer de pulmón 113 IV. MOTIVO DE CONSULTA DEL CÁNCER DE PULMÓN Presentación clínica del cáncer de pulmón 120 4. Resultados En el período de estudio se diagnosticaron 481 casos de cáncer de pulmón (tasa bruta de incidencia de 41,79 por 100.000 habitantes y año). La clínica que motivó la consulta médica de los pacientes estudiados distribuidos por sexo, se describen en la tabla 1. Los motivos de consulta más comunes fueron, por este orden, síndrome general, dolor torácico y hemoptisis, que, entre los tres, suponen el 58% del total de consultas. Existen diferencias significativas en cuanto a la distribución por sexo. Ambos sexos coinciden en la elevada frecuencia de consulta por síndrome general o dolor torácico, que suponen entre los dos el 40% del total de consultas. Las discrepancias por sexo más relevantes se observan en las consultas por hemoptisis (triple de frecuencia en los varones), disnea (el sexo femenino duplica al masculino) y dolor osteomuscular (tres veces más frecuente en mujeres). Reseñar además, la elevada frecuencia de presentación como hallazgo casual en el sexo masculino (11.9%), que es mucho menos frecuente en mujeres (p 0,035) (tabla 1). Estratificando nuestra población según la edad en función del percentil XY (tabla 2), se observa que el grupo de mayor edad supera a los jóvenes en la frecuencia de consulta por síndrome general o disnea. Por el contrario, el dolor torácico u osteomuscular y la sintomatología neurológica predominan en el grupo más joven. En cuanto a la distribución por tipo histológico y síntoma asociado se recoge en la tabla 3. Los casos de presentación como hallazgo casual corresponden fundamentalmente al tipo histológico epidermoide (14,8%) y adenocarcinoma (13,8%). La hemoptisis se presenta como síntoma de inicio en tumores epidermoides y de células grandes el doble de veces que en otros tipos histológicos. El síndrome general aparece con menor frecuencia en adenocarcinomas. Presentación clínica del cáncer de pulmón 121 5. Discusión En el momento del diagnóstico y dependiendo de su estadio, la resecabilidad del cáncer de pulmón varía según los autores entre el 10% y 20%11,12. Incluso en los estadios I, la supervivencia a 5 años es de aproximadamente el 70%11. Este pronóstico tan sombrío en el cáncer de pulmón puede atribuirse a diversos hechos como a la biología agresiva de la enfermedad que se refleja en las micrometástasis clínicamente indetectables13,14, y también a otros factores como el diagnóstico en estadios avanzados, lo cual contraindicaría el tratamiento quirúrgico que sigue siendo la opción terapéutica asociada a mayor supervivencia14. La inmensa mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón presentan síntomas en el momento del diagnóstico, y tan sólo una minoría permanece asintomática cuando se diagnostican de manera incidental o en algún programa de cribado. Generalmente, los signos y síntomas iniciales son inespecíficos y muy relacionados con la comorbilidad. Algunos, como la tos o la hemoptisis, se deben al crecimiento intrabronquial del tumor; otros reflejan invasión de espacios o estructuras adyacentes al pulmón, como mediastino, diafragma pleura o pared costal15. Los síntomas del cáncer de pulmón también pueden ser consecuencia de metástasis a distancia o secundarios a síndromes paraneoplásicos16,17 (ninguno como tal codificado en nuestra serie aunque en la toma de los datos podrían estar ocultos síntomas paraneoplásicos en categorías como síndrome general y otros trastornos neurológicos). Aproximadamente el 70% de los pacientes se presentan con dos o más síntomas18,19 que reflejan la extensión intratorácica o metástasis extratorácicas. No es infrecuente que los pacientes presenten metástasis sin sintomatología respiratoria alguna, incluso sin anormalidades evidentes en la radiografía de tórax20,21. Entre los síntomas relacionados con la lesión primaria, el más habitual en la literatura es la tos18,22, presente en el 45-75% de todos los pacientes. Aunque la tos es Presentación clínica del cáncer de pulmón 122 extraordinariamente frecuente, es un síntoma inespecífico, muy característico de otras enfermedades como la EPOC que, al igual que el CP, se asocia habitualmente con el tabaquismo23. Sin embargo, en el EPOC bien establecido, un cambio en las características de la tos debería hacer pensar en la presencia de un proceso nuevo, como una neoplasia pulmonar24. El síndrome general es también muy habitual y podría tener además relevancia pronóstica. En nuestra serie apareció con más frecuencia en enfermos añosos, carcinomas microcíticos y carcinomas de células grandes. La disnea ocurre, según las series, desde un tercio hasta la mitad de los casos, y también se encuentra asociada a la coexistencia de EPOC o con patología cardiovascular, y en ambas puede subyacer el tabaco como factor de riesgo común25,26. En nuestra serie, la disnea es uno de los síntomas más frecuentes, especialmente en enfermos añosos, en probable relación con comorbilidad. En el caso de la hemoptisis, se ha descrito hasta en el 27-57 % de los pacientes con cáncer de pulmón18,23,27. En nuestro trabajo también es un signo muy habitual, pero con diferencias para sexo e histología, presentándose menos frecuentemente en mujeres y adenocarcinomas. En mujeres, los adenocarcinomas son más comunes, y la menor incidencia de hemoptisis en el adenocarcinoma parece estar relacionada con la localización más periférica de éstos y por el hecho de invadir tejido submucoso causando hemorragias en pocos casos28. El dolor torácico puede ser sordo e intermitente, no traduciendo necesariamente la presencia de un tumor localmente invasivo, o puede ser intenso y persistente, lo cual sugeriría la infiltración de la pared torácica. En nuestros pacientes el dolor torácico se presentó más frecuentemente en adenocarcinomas (28%), carcinomas microcíticos (25%), y en pacientes más jóvenes, lo cual concuerda con lo descrito en la literatura29. Otros motivos de consulta como disfonía, síndrome de vena cava superior, dolor osteomuscular o síntomas neurológicos, que traducirían una invasión mediastínica o Presentación clínica del cáncer de pulmón 123 diseminación metastásica, aparecieron más raramente, en consonancia con otros estudios18,19. Finalmente, existe un grupo no despreciable de pacientes, fundamentalmente varones, en los que el diagnóstico se realiza de forma incidental antes de que el tumor produzca clínica (11,6% de los pacientes de nuestra serie). En alguna serie quirúrgica este porcentaje asciende hasta el 36% de los casos30, lo que mantiene el debate sobre la indicación y el tipo de programas de cribado de cáncer de pulmón. No hay consenso sobre las practicas de cribado que permitan la detección de neoplasias tan indolentes que no tengan consecuencias clínicas31. En el “Mayo lung project chest radiography screening trial”32, se consiguió detectar más tumores en el grupo en que se realizó cribado que en el que no se hizo pero no hubo diferencias en la mortalidad de ambos grupos. Mientras se esperan los resultados de grandes ensayos de detección precoz de cáncer de pulmón mediante tomografía computarizada (TC), en algunos lugares ya se está aplicando esta forma de cribado a personas fumadoras y exfumadoras. Los datos disponible hasta el momento siguen siendo controvertidos12,32,33. De momento está todavía por llegar la evidencia definitiva que permita aclarar la polémica35. Con los datos científicos disponibles hasta ahora, es probable que no se deba iniciar el cribado de cáncer de pulmón de forma generaliza33. En nuestros datos existen algunas limitaciones. Si bien han sido evaluados todos los signos y síntomas que generaron consulta, no toda la clínica que presentaba el paciente ha podido incluirse, por las características del estudio retrospectivo que dificulta la obtención de estos datos más allá del que provoca la búsqueda de asistencia médica. La expectoración puede acompañar a la tos de origen neoplásico, pero al igual que la tos, su presencia es inespecífica y puede estar frecuentemente asociada a la presencia de EPOC. También la broncorrea se asocia con determinadas estirpes como el carcinoma bronquioloalveolar pero sólo en un porcentaje pequeño de pacientes. Se Presentación clínica del cáncer de pulmón 124 estimó difícil de evaluar la impresión subjetiva del paciente para éstos, por lo que en nuestra serie se recoge únicamente la presencia de tos y hemoptisis. En conclusión, nuestros datos permiten dibujar el perfil de la motivación de la demanda sanitaria del paciente con neoplasia pulmonar en nuestra área sanitaria que se presenta principalmente como síndrome general, dolor torácico o hemoptisis. Existen diferencias según edad, sexo e histología tumoral, apareciendo la hemoptisis más raramente en mujeres y adenocarcinomas, el dolor torácico más frecuentemente en población más joven, el dolor osteomuscular más común en mujeres y el síndrome general en enfermos añosos, carcinomas microcíticos y carcinomas de células grandes. Por tanto los datos en nuestra área sanitaria sobre el motivo de consulta del cáncer de pulmón parecen orientar a la inespecificidad de la mayoría de las manifestaciones clínicas. Esta dificultad parece reforzar la necesidad de establecer unos perfiles clínicos de sospecha, que tal vez pudieran ayudar al diagnóstico precoz de la enfermedad. Presentación clínica del cáncer de pulmón 125 6. Bibliografía 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 2006; 56:106. 2. Peto R, Lopez AD, Boreham J, Thun M, Heath C Jr, Doll R.Mortality from smoking worldwide. Br Med Bull. 1996;52:12-21. 3. Hoffman PC, Mauer AM, Vokes EE. Lung Cancer. Lancet 2000; 355:479 4. Stephen G. Spiro and Gerard A. Silvestri One Hundred Years of Lung Cancer Am J Respir Crit Care Med 2005;172: 523-529. 5. Franceschi S, Bidoli E. The epidemiology of lung cancer. Ann Oncol 1999; 10: Supl. 5, S3-S6) 6. La situación del cáncer en España. MSC.2005. Disponible en http://www.isciii.es/htdocs/pdf/cancer-msc.pdf. 7. Informe sobre cáncer en España 2003. Disponible en http://www.isciii.es/htdocs/pdf/salud-cancer-2003.pdf. 8. 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