Revisión sistemática sobre la prevención de la Bronquiolitis por Virus Respiratorio Sincitial (VRS) en el neonato y el lactante: comparativa entre Nirsevimab y Palivizumab
Abstract
Introducción: El Virus Sincitial Respiratorio (VRS) es el agente etiológico de la Bronquiolitis, una patología de las vías respiratorias bajas cuya diana epidemiológica reside en los pacientes de edad pediátrica, concretamente, en aquellos menores de 24 meses de edad; siendo mayor su morbimortalidad en grandes prematuros y en lactantes con condiciones de riesgo, como los cardiópatas o inmunodeficientes. La profilaxis frente al VRS es vital ya que, su ausencia, implica un gran número de secuelas respiratorias e ingresos a corto y largo plazo. Objetivos: Sintetizar la evidencia disponible sobre los efectos y eficacia de la profilaxis de la Bronquiolitis por VRS en el neonato y lactante, mediante anticuerpos monoclonales y su consecuente comparativa entre el clásico (Palivizumab) y el más reciente (Nirsevimab), que abre paso a un futuro de posibilidades profilácticas. Material y Métodos: Se realiza una extensa búsqueda bibliográfica, mediante PubMed y la Revista Indexa, Cochrane Library. Los artículos seleccionados fueron ensayos clínicos y estudios de casos comparativos (conformados por un grupo intervención: de lactantes, menores de 12 meses de edad, con profilaxis mediante Nirsevimab; frente a un grupo control: con profilaxis mediante placebo o Palivizumab (cuya indicación es exclusiva en lactantes de riesgo). Los idiomas incluídos en la búsqueda fueron Español e Inglés. Resultados: Se incluyeron finalmente 9 estudios que valoran la eficacia del anticuerpo monoclonal, según los siguientes criterios: i. la incidencia de asistencias a atención primaria y de ingresos hospitalarios: que fue notablemente reducida. ii Su seguridad (valorada por efectos adversos de grado superior a 2): el número de reacciones adversas fue inferior al 1% de los casos con Nirsevimab. iii. Análisis de resistencias adquiridas al Nirsevimab: los episodios de resistencias del virus hacia el Nirsevimab fueron inferiores al 5%, y repercutieron a regiones ajenas a la proteína F de Fusión, por lo que no alteraron la eficacia del anticuerpo monoclonal. iv. Su rentabilidad: considerándose rentable. Todos los artículos encontraron diferencias estadísticamente significativas a favor del Nirsevimab respecto al placebo o al Palivizumab. Conclusiones: El Nirsevimab supone una profilaxis extraordinariamente eficaz, con un perfil de seguridad sobresaliente, con una gran tolerabilidad y una elevada susceptibilidad. Además, su aplicación a nivel sanitario, se considera rentable, respecto al Palivizumab o a la ausencia de profilaxis.
Full text
Autora: Valeria María Saá Freire Revisión Sistemática sobre la Prevención de la Bronquiolitis por Virus Respiratorio Sincitial (VRS) en el Neonato y el Lactante: Comparativa entre Nirsevimab y Palivizumab TRABAJO FIN DE GRADO DE MEDICINA Tutora: María de la Luz Couce Pico Cotutora: Cristina Durán Fernández-Feijoo Departamento: Pediatría, Ginecología y Obstetricia / Pediatría, Ciencias Forenses y Anatomía Patológica; del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela. Curso 2023/2024 Convocatoria de Junio Facultad de Medicina y Odontología
3 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante A mi familia, por su apoyo y amor incondicional. Y a mis tutoras, por inspirarme en el mundo de la Medicina.
4 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante ÍNDICE 1. Introducción.........................................................................................................................8 1.1. Bronquiolitis aguda.................................................................................................8 1.2. Etiología..................................................................................................................8 1.2.1. Virus Sincitial Respiratorio (VRS)..........................................................8 1.3. Patogenia................................................................................................................10 1.4. Clínica....................................................................................................................10 1.5. Complicaciones y secuelas respiratorias................................................................11 1.6. Diagnóstico.............................................................................................................11 1.7. Bronquiolitis de etiología no-VRS.........................................................................12 1.8. Epidemiología........................................................................................................12 1.9. Grupos de alto riesgo..............................................................................................13 1.10. Vigilancia de circulación del VRS y estacionalidad............................................14 1.11. Tendencia de hospitalizaciones, mortalidad y readmisiones...............................14 1.12. Impacto económico en el Sistema Público Sanitario...........................................15 1.13. Tratamiento Sintomático......................................................................................16 1.14. Prevención............................................................................................................16 a) Inmunización pasiva, per sé..........................................................................17 b) Inmunización pasiva, adquirida por vía materna..........................................17 c) Inmunización activa del lactante...................................................................18 d) Inmunización pasiva por anticuerpos monoclonales....................................18 1. Palivizumab.......................................................................................19 2. Nirsevimab.........................................................................................20 2. Objetivos..............................................................................................................................24 3. Justificación.........................................................................................................................24 4. Material y Métodos..............................................................................................................25 4.1. Estrategia de búsqueda ..........................................................................................25 4.2 Criterios de inclusión y exclusión...........................................................................25 4.3. Búsqueda detallada en PubMed (Criterios PRISMA) ...........................................27 4.4. Búsqueda detallada en Cochrane (Criterios PRISMA) .........................................31 5. Resultados............................................................................................................................33 5.1. Resultados del Nirsevimab.....................................................................................33 5.2. Datos de referencia de Palivizumab........................................................................37
5 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante 5.3. Ventajas del Nirsevimab respecto a Palivizumab.................................................38 6. Discusión..............................................................................................................................42 6.1. Heterogeneidad en la edad gestacional del grupo de intervención........................43 6.2. Heterogeneidad en la presencia o ausencia de comorbilidades del grupo de intervención..................................................................................................................43 6.3. Heterogeneidad en el grupo control.......................................................................43 6.4. Heterogeneidad en la temporalidad y duración del ensayo....................................43 6.5. Concordancia de resultados según criterio primario..............................................44 6.6. Concordancia de resultados según criterio secundario...........................................44 6.7. Concordancia de resultados según criterio terciario...............................................45 6.8. Ventaja principal: Inmunización universal del Nirsevimab...................................45 6.9. Diferencias entre mecanismo de acción Nirsevimab vs Palivizumab....................47 6.10. Perfil de seguridad Nirsevimab............................................................................47 6.11. Resistencias..........................................................................................................48 6.12. Rentabilidad del Nirsevimab................................................................................50 6.13. Herramienta de estimación RSVIM2....................................................................50 7. Conclusiones........................................................................................................................52 8. Referencias Bibliográficas..................................................................................................53
6 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante RESUMEN Introducción: El Virus Sincitial Respiratorio (VRS) es el agente etiológico de la Bronquiolitis, una patología de las vías respiratorias bajas cuya diana epidemiológica reside en los pacientes de edad pediátrica, concretamente, en aquellos menores de 24 meses de edad; siendo mayor su morbimortalidad en grandes prematuros y en lactantes con condiciones de riesgo, como los cardiópatas o inmunodeficientes. La profilaxis frente al VRS es vital ya que, su ausencia, implica un gran número de secuelas respiratorias e ingresos a corto y largo plazo. Objetivos: Sintetizar la evidencia disponible sobre los efectos y eficacia de la profilaxis de la Bronquiolitis por VRS en el neonato y lactante, mediante anticuerpos monoclonales y su consecuente comparativa entre el clásico (Palivizumab) y el más reciente (Nirsevimab), que abre paso a un futuro de posibilidades profilácticas. Material y Métodos: Se realiza una extensa búsqueda bibliográfica, mediante PubMed y la Revista Indexa, Cochrane Library. Los artículos seleccionados fueron ensayos clínicos y estudios de casos comparativos (conformados por un grupo intervención: de lactantes, menores de 12 meses de edad, con profilaxis mediante Nirsevimab; frente a un grupo control: con profilaxis mediante placebo o Palivizumab (cuya indicación es exclusiva en lactantes de riesgo). Los idiomas incluídos en la búsqueda fueron Español e Inglés. Resultados: Se incluyeron finalmente 9 estudios que valoran la eficacia del anticuerpo monoclonal, según los siguientes criterios: i. la incidencia de asistencias a atención primaria y de ingresos hospitalarios: que fue notablemente reducida. ii Su seguridad (valorada por efectos adversos de grado superior a 2): el número de reacciones adversas fue inferior al 1% de los casos con Nirsevimab. iii. Análisis de resistencias adquiridas al Nirsevimab: los episodios de resistencias del virus hacia el Nirsevimab fueron inferiores al 5%, y repercutieron a regiones ajenas a la proteína F de Fusión, por lo que no alteraron la eficacia del anticuerpo monoclonal. iv.Su rentabilidad: considerándose rentable. Todos los artículos encontraron diferencias estadísticamente significativas a favor del Nirsevimab respecto al placebo o al Palivizumab. Conclusiones: El Nirsevimab supone una profilaxis extraordinariamente eficaz, con un perfil de seguridad sobresaliente, con una gran tolerabilidad y una elevada susceptibilidad. Además, su aplicación a nivel sanitario, se considera rentable, respecto al Palivizumab o a la ausencia de profilaxis. Palabras clave: anticuerpos monoclonales; profilaxis; seguridad; virus respiratorio sincitial
7 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante RESUMO Introdución: O Virus Respiratorio Sincitial (VSR) é o axente etiolóxico da Bronquiolite, unha patoloxía do tracto respiratorio inferior cuxa diana epidemiolóxica se sitúa nos pacientes pediátricos, concretamente, nos menores de 24 meses de idade. A súa morbi-mortalidade é maior en prematuros e en lactantes con condicións de risco, como os que padecen cardiopatías ou inmunodeficiencias. A profilaxe contra o VRS é vital xa que a súa ausencia implica un gran número de secuelas respiratorias e ingresos a curto e longo prazo. Obxectivos: Sintetizar a evidencia dispoñible sobre os efectos e a eficacia da profilaxe da Bronquiolite por VRS en neonatos e lactantes, utilizando anticorpos monoclonais e a súa conseguinte comparación entre o clásico (Palivizumab) e o máis recente (Nirsevimab), que abre o camiño de posibilidades cara a o futuro profiláctico. Material e métodos: realizouse unha ampla busca bibliográfica, utilizando PubMed e a revista Indexa, Cochrane Library. Os artigos seleccionados foron ensaios clínicos e estudos de casos comparativos (formado por un grupo de intervención: lactantes, menores de 12 meses, con profilaxe con Nirsevimab; fronte a un grupo control: con profilaxe con placebo ou Palivizumab (cuxa indicación é exclusiva en bebés de risco). Os idiomas incluídos na busca foron o Español e o Inglés. Resultados: Finalmente incluíronse 9 estudos que avalían a eficacia do anticorpo monoclonal, segundo os seguintes criterios: i. a incidencia de visitas de atención primaria e ingresos hospitalarios: que se reduciron notablemente. ii A súa seguridade (avaliada por efectos adversos de grao superior a 2): o número de reaccións adversas foi inferior ao 1% dos casos con Nirsevimab. iii. Análise da resistencia adquirida a Nirsevimab: os episodios de resistencia vírica a Nirsevimab foron inferiores ao 5%, e afectaron a rexións distintas á Protein F (de Fusión), polo que non alteraron a eficacia do anticorpo monoclonal. iv.A súa rendibilidade: considérase que o Nirsevimab é o máis rendible. Todos os artigos atoparon diferenzas estatisticamente significativas a favor de Nirsevimab en comparación co placebo ou Palivizumab. Conclusións: o Nirsevimab é unha profilaxe extraordinariamente eficaz, cun perfil de seguridade destacado, cunha gran tolerabilidade, mais unha alta susceptibilidade. Ademais, a súa aplicación a nivel Sanitario considérase rendible, fronte ao Palivizumab ou á ausencia de profilaxe. Palabras chave: anticorpos monoclonáis; profilaxe; seguridade; virus respiratorio sincitial.
8 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante ABSTRACT Introduction: The Respiratory Syncytial Virus (RSV) is the etiological agent of Bronchiolitis, a pathology of the lower respiratory tract whose epidemiological target lies in pediatric patients, specifically, in those under 24 months of age. Its morbidity and mortality are higher in very premature babies and in infants with risk conditions, such as those with heart disease or immunodeficiencies. Prophylaxis against RSV is vital, since its absence implies a large number of respiratory sequelae and admissions in the short and long term. Objectives: Synthesize the available evidence on the effects and effectiveness of RSV Bronchiolitis Prophylaxis in neonates and infants, using Monoclonal Antibodies and its consequent comparison between the classic (Palivizumab) and the most recent (Nirsevimab), which opens the way to a future of prophylactic possibilities. Material and Methods: An extensive bibliographic search was carried out, using PubMed and the Indexa Magazine, Cochrane Library. The selected articles were clinical trials and comparative case studies (made up of an intervention group: infants, under 12 months of age, with prophylaxis using Nirsevimab; versus a control group: with prophylaxis using placebo or Palivizumab (whose indication is exclusive in at-risk infants). The languages included in the search were Spanish and English. Results: 9 studies that assess the efficacy of the monoclonal antibody were finally included, according to the following criteria: i. the incidence of primary care visits and hospital admissions: which was notably reduced. ii Its safety (assessed by adverse effects of grade greater than 2): the number of adverse reactions was less than 1% of the cases with Nirsevimab. iii. Analysis of acquired resistance to Nirsevimab: the episodes of virus resistance to Nirsevimab were less than 5%, and affected regions other than Fusion Protein F, so they did not alter the efficacy of the monoclonal antibody. iv.Its cost-effectiveness (profitability): considered profitable. All articles found statistically significant differences in favor of Nirsevimab compared to placebo or Palivizumab. Conclusions: Nirsevimab is an extraordinarily effective prophylaxis, with an outstanding safety profile, great tolerability and high susceptibility. Furthermore, its application at the Healthcare level is considered profitable, compared to Palivizumab or the absence of prophylaxis. Keywords: monoclonal antibodies; prophylaxis; security; respiratory syncytial virus
9 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante 1. INTRODUCCIÓN 1.1.BRONQUIOLITIS AGUDA La Bronquiolitis es una patología pediátrica de las vías respiratorias bajas cuya etiología principal es la infección vírica, causada principalmente por el Virus Sincitial Respiratorio (VRS) en un 75% de los casos; y en el 25% restante por otros virus respiratorios como: Rinovirus, Metapmenovirus, Adenovirus) junto con el Virus Parainfluenzae, Influenza y Coronavirus. El virus posee un especial tropismo por las células epiteliales de las vías respiratorias inferiores, concretamente por las de la región más distal y ramificada del bronquio: el bronquiolo. Una vez el virus invade dichas células huésped, produce una infección del tracto respiratorio inferior, que puede desencadenar tanto en un cuadro leve, semejante a un síndrome catarral, o por el contrario, cursar con bronquiolitis, bronquitis, pneumonía y/o crup. Por lo tanto dicha reacción inflamatoria se define como un proceso de inflamación y secreción: signos de inflamación aguda, edema y necrosis de las células epiteliales que recubren la vía aérea, traduciéndose clínicamente en una producción excesiva de moco que desencadena una obstrucción de los bronquiolos, dando lugar a distintos grados de broncoespasmo y atrapamiento de aire. Sus signos clínicos principales son las sibilancias y/o crepitantes a la auscultación pulmonar (1). Supone la principal causa de hospitalización durante los 2 primeros años de vida, concretamente, en aquellos lactantes menores de 6 meses de edad. Es relevante mencionar que el término “Bronquiolitis” sólo hace referencia al primer episodio, siendo los siguientes catalogados como “Bronquitis Recurrentes” o “Sibilancias Recurrentes del Lactante”. Los criterios clínicos que definen la enfermedad, fueron descritos en el año 1993, por McConnochie et al, y son fundamentalmente los siguientes: - Un primer episodio agudo de sibilancias, en un infante menor de 24 meses - La presencia de disnea respiratoria. - Pródromos catarrales: cuadro catarral previo 1.2. ETIOLOGÍA. 1.2.1.VIRUS SINCITIAL RESPIRATORIO (VRS) El VRS se describió por vez primera en la década de los años cincuenta, en un grupo de chimpancés con clínica respiratoria, denominándose inicialmente como “Chimpanzee Coriza Agent” (CCA). Su patogenicidad se confirmó gracias a su aislamiento y posterior reinoculación en chimpancés sanos, que desarrollaron el mismo cuadro clínico días después (2). No fue hasta años más tarde cuando se asoció como agente principal en infecciones respiratorias en humanos, concretamente en aquellos de edad pediátrica. En ellos se advertió la presencia de anticuerpos Anti-CCA, en analogía con los hallados en los chimpancés. El elevado número de hallazgos obtenidos en infantes, llevó a la conclusión de que, probablemente estos fueran los principales reservorios de la enfermedad y no los chimpancés.
10 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante Asimismo, se descubrieron otros virus similares al CCA, también presentes en muestras respiratorias pediátricas, denominados como cepas Long y Snyder. Al ver que su morfología y clínica eran las mismas, se unificaron bajo una misma terminología, con la que hoy los conodemos: Virus Sincitial Respiratorio (VRS). Es un virus del tipo Pneumoviridae, perteneciente a la familia Paramyxoviridae, del orden de los Mononegavirales: en el que también se encuentran virus que causan sintomatología semejante, como los Respirovirus, ParaInfluenza I y III, Rubulavirus (Parainfluenza II, IVA y IVB), Virus de las paperas, Morbilivirus (Sarampión); igualmente a otros que no afectan al humano, como pueden ser: VRS bovino,VRS ovino y VRS craprino. Está conformado por ARN monocateriano, lineal, con polaridad negativa compuesto por 15.000 nucleótidos, dispuestos en 10 ORFs distintas, que codifican 11 proteínas diferentes, estructurales y no estructurales. Los primeros 7 genes son comunes para todos los virus pertenecientes a la Familia de Paramyxoviridae, que codifican a 7 proteínas estructurales diferentes. Dentro de las intracelulares resaltan la: nucleoproteína y la proteína ARN- polimerasa dependiente; en contraposición con las extracelulares: la proteína G y proteína de fusión (F), cuya importancia reside en los procesos de adhesión celular del virus a la célula epitelial huésped y en la fusión de sus membranas para la formación de sincitio; respectivamente. Estas proteínas externas sufren la mayor parte de mutaciones y consecuentes derivas antigénicas (escapes inmunitarios), explicando el elevado número de reinfecciones que acarrea este virus (2) (3). La proteína de fusión (F) es una proteína transmembrana, compuesta por 574 aminoácidos y rodeada por un conjunto glicanos. Posee dos formas, la activa y la inactiva (F0); ésta última está a su vez formada por 3 monómeros activados mediante proteasas de furina que generan 2 monómeros: F1 (cabeza globular) y la F2 (transmembrana), unidos por enlaces covalentes. En el estado pre-fusión de la forma no activa (F0) de la proteína F, ésta contiene un péptido de fusión hidrofóbico de fusión contenido en una cavidad central. La proteína F da lugar a un cambio conformacional que conlleva un plegamiento, que permite la inserción del citado péptido de fusión hidrofóbico en la membrana de la célula epitelial respiratoria. Resultando en la fusión de la membrana vírica con la membrana huésped, permitiéndo la incorporación del material genético vírico al celular y su posterior replicación vírica. La proteína de fusión (F) es una proteína cuya tasa de mutación es más constante en el tiempo, en contraposición con la proteína G. Por ello, es un componente clave para el desarrollo de inmunización pasiva (anticuerpos monoclonales) e inmunización activa (vacunación). Por su parte, la proteína G se trata de una proteína de peso 80kDa, glicosilada y carbohidratada, lo cual dificulta el alcance del anticuerpo a la proteína. Además de participar en la adhesión celular y consecuente formación de sincitio, también actúan en la respuesta inflamatoria del virus y en la evasión inmunitaria (escapes inmunitarios). Su tasa de mutación es notablemente elevada, en torno al orden de 10 veces más que la proteína F. Respecto a los receptores de las células epiteliales respiratorias, a los que se adhiere el VRS, entre los más relevantes se encuentran: el CX3CR1, HSPG (“Highlt Sulfated Glycosylated Protein), EGFR e IGF1R.
17 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante Por otra parte, el paciente también consumirá dichos recursos en su vida adulta, por su predisposición a padecer diversas secuelas respiratorias (anteriormente citadas: sibilancias recurrentes, asma y enfermedad pulmonar crónica del prematuro), sus respectivos tratamientos sintomáticos y necesidad de oxigenoterapia (8) (20). 1.13. TRATAMIENTO SINTOMÁTICO El tratamiendo disponible hasta la fecha, sólo es de soporte; no se dispone de tratamiento etiológico/curativo. Las medidas para apaliar los síntomas respiratorios de la bronquiolitis por VSR son las siguientes: - Aspiración de secreciones - Oxigenoterapia: primera opción terapéutica en casos de disminución de la PaO2. Por norma general, los infantes presentan una buena respuesta a pequeñas concentraciones de oxígeno. - Ventilación Mecánica No Invasiva (VNMI)): su uso está limitado a casos de gravedad. Concretamente, está indicada en el caso de haber insuficiencia respiratoria (p02<60), esfuerzo respiratorio moderado, acidosis respiratoria (pH<7’35 y PaCO2>50 mmHg), edema agudo de pulmón y ofrece buenos resultados en aquellos inmunodeprimidos, con patologías neuromusculares y alteraciones torácicas. Su uso evita la necesidad de intubación, mejora la tolerancia respiratoria del paciente, preserva los mecanismos inmunes pulmonares y no interfiere en la capacidad de deglución o habla. Su principal complicación es la posibilidad de fugas, en caso de fallo respiratorio. - Hidratación intravenosa No se aconseja generalmente el uso de fármacos broncodilatadores, como el salbutamol; u otros como corticoides, adrenalina o antibioterapia (42). 1.14. REVENCIÓN: Es el punto neurálgico del presente trabajo. Las medidas preventivas tienen como objetivo disminuír la transmisión del virus y las formas graves de enfermedad que conlleva a un importante número de ingresos hospitalarios, secuelas respiratorias y sus consecuentes repercusiones en la vida adulta del paciente. Las medidas higiénico-dietéticas se consideran un gran pilar en la prevención del VRS; consisten fundamentalmente en el lavado exhaustivo de manos, superfícies y objetos de uso cotidiano en el niño, como puede ser el caso de juguetes o utensilios a los que pueda acceder. Por otra parte, recalcar la importancia de limitar, dentro de lo posible, el número de visitas y contacto físico con personas con clínica respiratoria. De no poder evitarse, se indica el uso de mascarillas, como con cualquier otro virus respiratorio de transmisibilidad por gotas: mascarilla quirúrgica o de alta eficacia (FFP2 o FFP3). En cuanto a la profilaxis farmacológica, propósito del presente estudio, se disponen de 3 enfoques diferentes según la etapa clínica:
18 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante a) Inmunización pasiva, per se: mediante la administración de un anticuerpo monoclonal en el neonato o lactante, frente al virus sincitial. Actualmente, figura como la única forma segura y eficaz para contrarrestar los efectos de la bronquiolitis por VSR. Los anticuerpos monoclonales se definen como proteínas creadas artificialmente, cuya función consiste en efectuar funciones inmunológicas determinadas. Los anticuerpos naturales, propios, son policlonales, es decir, son producidos por varios linfocitos B, por lo que cada uno tiene especificidades diferentes para el antígeno diana (se unen a diferentes epítopos o se unen al mismo, con diferentes afinidades). Por el contrario, los anticuerpos monoclonales se forman a partir de un único clon de linfocito B, siento por lo tanto específicos para un determinado antígeno. Desde el año 1985 se han fabricado cientos de ellos, designándose como su nomenclatura el prefijo “mAb” (mononucleal antibodies). En el año 2017, la OMS contabilizó hasta un total de 500 tipos de anticuerpos monoclonales (47). Hay cuatro formas diferentes y se nombran en función de su composición: • Murinos: formados a partir de proteínas de roedores; para su nomenclatura se consensuó que tengan la terminación “-omab”. • Quiméricos: se componen de una combinación de proteínas de roedor y proteínas humanas. Constan de la terminación es “-ximab”. • Humanizados: formados principalmente de proteínas de origen humano, para su nomenclatura se usa la terminación en “-zumab”. • Humanos: su composición comprende únicamente proteínas humanas y los nombres de los tratamientos terminan en “-umab” o “-imab”. Su principal ventaja, respecto a la vacunación - inmunización activa, reside en que no depende del estado del sistema inmune del neonato, que en estas edades aún se halla inmaduro, ya que que se administra directamente la inmunoglobulina específica, pudiéndo ésta hacer la función requerida (21) (23). Hasta el año 2023, se disponía únicamente del anticuerpo monoclonal Palivizumab, que se administraba exclusivamente a niños prematuros y menores de 24 meses categorizados como de riesgo. Pero en la actualidad, disponemos también del anticuerpo monoclonal Nirsevimab, autorizado desde el 31 de octubre de 2022. De estos dos anticuerpos monoclonales se discutirá en los siguientes apartados. b) Inmunización pasiva, adquirida, por vía materna: Los componentes virales que se consideran como posibles targets son las proteínas víricas extracelulares, fundamentalmente la proteína G, de adhesión, y la proteína F, de fusión celular. La última tiene la ventaja de tener una tasa de mutación menor, respecto a la proteína G. En segundo lugar, otro posible enfoque serían los receptores de las células epiteliales respiratorias, a los que se adhiere el VRS: el CX3CR1, HSPG (“Highlt Sulfated Glycosylated Protein), EGFR, IGF1R, entre otros.
19 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante Durante el año 2023, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) diseñó el primer candidato a vacuna de VRS, de administración a madres embarazadas para su posterior formación y transferencia de anticuerpos propios, al neonato. El mecanismo principal de dicho candidato a vacuna, se basa en la estabilización de la proteína F del VRS A y B, en su conformación de prefusión. Su eficacia se evaluó en diversos ensayos: el primero se desarrolló en adultos sanos, administrando vacuna vs placebo. Los resultados en el grupo de vacunación fueron notables, e incluso casi se llegó a una inmunización esterilizante (disminución en la capacidad de contagio, y por lo tanto, del número de transmisiones tras contacto con el virus). Asimismo, la sintomatología también se atenuó; y las pruebas diagnósticas de PCR y cultivo también demostraron un importante descenso en replicación del virus (24). El segundo ensayo, que se halla en Fase IIb, aleatorizado, se estudia en mujeres de 18 a 49 años de edad, embarazadas entre 24 y 26 semanas de gestación. De igual forma, se administró vacuna vs placebo, con o sin hidróxido de aluminio como adyuvante. Las dosis de vacuna fueron de 120 a 240 mg de proteína. Como respuesta se indujo la formación de anticuerpos monoclonales con capacidad de transferirse al neonato. El análisis post hoc mostró una eficacia de 84’7 % (IC 95% de 21’6 – 97’6) para cualquier infección respiratoria de las vías bajas asociada a VRS que necesitara atención mdica; y de 91’5 % (IC 95% de -5’6 – 99’8) para infección respiratoria de las vías bajas asociada a VRS que necesitara atención médica (18). Estos datos tan prometedores impulsaron el ensayo hasta la fase III, que se encuentra en desarrollo, estudiando a los infantes hasta los 12 y algunos hasta los 24 meses de edad, tras la vacunación. La diversidad de la población a estudio es destacable, participando madres e infantes de múltiples etnias y diferentes ambientes. En cuanto a los resultados obtenidos hasta la fecha, hallamos una diferencia notable en la mortalidad de los infantes vacunados vs los de placebo (5 bajas en el grupo de vacunados vs 12 en el grupo de placebo). Por otra parte, los títulos de anticuerpos anti-VRS lograron permanecer estables hasta un mínimo de 6 meses de duración. Respecto a los efectos adversos, se vio una distribución semilar tanto en el grupo al que se le administró la vacuna, como al de placebo. Aquellos de especial interés (como el riesgo de Prematuridad, o la Infección por SARS-CoV2, sus valores fueron muy bajos, no significativos; por lo que se puede afirmar que la Vacuna para la Bronquiolitis por VRS podría llegar a ser una herramienta eficaz, segura y duradera en el tiempo. c) Inmunización activa del lactante: En la actualidad, su desarrollo y eficacia están en duda, debido a la inmadurez del Sistema Inmunitario de neonatos y lactantes, debido a su sistema inmune deficitario, sumado a que los propios anticuerpos adquiridos por vía materna, obstaculizarían el proceso de respuesta inmune propia, puesto que interaccionarían con la vacuna, en lugar de que interaccionen los anticuerpos formados por el propio del infante. Por lo tanto, a pesar de que pueda llegar a ser una solución a largo plazo, en la actualidad la estrategia a seguir es la inmunización pasiva, mediante anticuerpos monoclonales. (24) (41). d) Inmunización pasiva por anticuerpos monoclonales:
20 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante 1. PALIVIZUMAB (Synagis®) El Palivizumab, de nombre comercial Synagis, constituye el anticuerpo monoclonal clásico. Se trata de un anticuerpo monoclonal IgG1k, humanizado recombinado, dirigido contra un epítopo del espacio antigénico A de la proteína de fusión del VRS. Al tratarse de un anticuerpo monoclonal humanizado, está compuesto por secuencias humanas (95%) y murinas (5%) (22). Es producido a partir de células huésped de mielomas de roedor; mediante tecnología de ADN recombinante. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la fusión y la neutralización frente a cepas del VRS de los subtipos A y B, concretamente, se une a una región altamente conservada del dominio extracelular de la proteína de fusión (F) del VRS maduro, conocida como lugar antignico II o lugar antignico A, que engloba los aminoácidos del 262 al 275. En las últimas décadas, era el único anticuerpo monoclonal que se disponía para paliar los efectos del VRS en el neonato y lactante. Se trata de un fármaco efectivo, puesto que es capaz de reducir a la mitad el número de hospitalizaciones (su eficacia ronda el 50%). Sin embargo, su principal limitación radica en su reducida vida media: menor de un mes, por lo que su administración consiste en una mono-dosis, que se debe repetir mensualmente durante toda la Temporada Alta de VRS. Consecuentemente, al ser obligada su repetición mensual, no permite una inmunización universal, por lo que, para conseguir una adecuada gestión de recursos, su indicación incluye sólo a los pacientes más susceptibles de complicaciones graves en caso de contraer la enfermedad (22). Por lo tanto, su administración se limita única y exclusivamente a neonatos y lactantes menores de 24 meses con factores riesgo (factores ya citados anteriormente en el apartado de epidemiología de la bronquiolitis), distinguiéndose fundamentalmente la: - Displasia broncopulmonar en menores de 24 meses que hayan precidado tratamiento (oxigenoterapia, broncodilatadores, diuréticos o corticoides) en los 6 meses previos a la estación del VRS; o que son dados de alta durante la misma. - Cardiopatías congénitas en menores de 24 meses de edad, con alteración hemodinámica significativa (no corregida o con cirugía paliativa), en tratamiento por insuficiencia cardiaca, hipertensión pulmonar moderada o grave o cardiopatías cianógenas. - Prematuridad, de 28,6 semanas de gestación o menos, que tengan 12 meses de edad o menos al inicio de la estación del VRS; o que sean dados de alta durante la misma. - Prematuridad de 29,0 a 32,0 de edad gestacional, que tengan 6 meses de edad o menos al inicio de la estación del virus respiratorio sincitial; o sean dados de alta a lo largo de ésta. - Prematuridad, de 32,1 y 35,0 semanas de edad gestacional y menores de 6 meses al inicio de la estación de VRS; o aquellos dados de alta durante la misma, que presenten dos o más factores de riesgo para sufrir hospitalización por infección VRS: edad cronológica inferior a 10 semanas al comienzo de la estación, ausencia de lactancia
21 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante materna o de duración inferior a 2 meses (por indicación médica), tener al menos un hermano en edad escolar (< 14 años), asistencia a guardería, antecedentes familiares de sibilancias, condiciones de hacinamiento en el hogar (4 personas adultas) o malformaciones de vías aéreas o enfermedad neuromuscular Respecto a su posología y administración: la dosis recomendada es de 15mg/kg de peso corporal, administrada en mono-dosis, mensualmente a lo largo de la temporada de riesgo de VRS, idealmente la primera antes de dicha estación, y las siguientes mensualmente durante ésta, aplicando por lo tanto un total de 5 dosis (46). Respecto a su forma de aplicación, se administra en mono-dosis, intramuscular, en cara anterolateral del muslo, alternando los lados para evitar así las posibles complicaciones con el nervio ciático. En cuanto a su perfil de seguridad: se trata de un fármaco notablemente seguro, puesto que las reacciones adversas que se han documentado son poco frecuentes (en un rango de > 1/1000 a <1/100)), del tipo anafiláctico y de hipersensibilidad. Dentro de estas, las más frecuentes son fiebre y erupción cutánea en el lugar de la inyección (40). 2. NIRSEVIMAB (Beyfortus®) El Nirsevimab, de nombre comercial Beyfortus, constituye el anticuerpo monoclonal más reciente que disponemos, aprobado por la Unión Europea y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) el 31 de octubre de 2022, e impulsado en la comunidad Gallega desde el 2023. El sistemma sanitario Gallego consta como el primer sistema sanitario público en incorporarlo en su calendario de inmunizaciones, iniciándo su administración a partir del inicio de temporada de VRS de 2023: 25 de septiembre de 2023 (a este movimiento se unieron la mayor parte de comunidades autónomas del país; y se ha extendido a otros países). Se trata de un anticuerpo monoclonal humano recombinante Ig G1 tipo kappa (IgG1κ), de alta potencia y con gran poder neutralizante, de larga duración (con vida media extendida). Deriva de linfocitos tipo B, modificando 3 aminoácidos distintos (mediante tecnología YTE) en la región Fc. Es producido a partir de células de hámster chino (CHO), mediante tecnología de ADN recombinante (49). Su mecanismo de acción consiste en su unión con las subunidades F1 y F2 de la proteína de fusión (F) de la superficie del virus. Concretamente, en el lugar antigénico "ø”; pudiendo así inhibir el paso esencial de fusión de la membrana viral con el epitelio respiratorio del huésped (bloqueo de la entrada viral: impide su entrada a epitelio pulmonar). Fueron necesarias las aportaciones de Graham et al, para detallar la configuración de dicha proteína F, ya que cambia según se encuentre previa o posterior a su fusión: configuración prefusional (más estable) y configuración post-fusional (más inestable): por lo tanto, los puntos de fusión del cnticuerpo monoclonal deben cambiar para ajustarse, según la configuración en la que se halle en virus. En el caso del Nirsevimab, éste se dirige a la configuración pre-fusional (Pre-F) ya que se trata de configuración más estable; por lo que se puede ejercer un mayor poder neutralizante sobre el virus.
22 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante Concretamente, dentro de las subunidades F1 y F2 de la confuguración Pre-F, se dirige al al lugar antigénico "ø", con constantes de disociación Kd= 0’12 nM y Kd= 1’22 nM para las cepas del subtipo A y B del VRS, respectivamente (9). Figura 1: Sitios antigénicos en la proteína de fusión F del VRS F: conformación de prefusión y posfusión. Imágen preparada por Morgan S. Gilman, PhD, Departamento de Bioquímica y Biología Celular, Facultad de Medicina Giesel de Dartmouth (51). Su vida media (semivida) es mayor que la del Palivizumab, ya que se prolonga hasta los 5 meses, gracias a su diseño basado en la modificación de 3 aminoácidos (YTE) de la región Fc. Esto permite que la protección abarque toda la temporada de alto riesgo de propagación de VRS (octubre-marzo) y que su administración esté indicada no sólo a aquellos pacientes de riesgo, como en el caso del Palivizumab, sino que pueda abarcar su protección a todos los neonatos y lactantes desde su primera temporada de VRS; permitiéndo así una inmunzación universal: más amplia e integral. Respecto a la duración de los anticuerpos anti-VRS obtenidos gracias a Nirsevimab, a lo largo del tiempo (16) (48): - Tras el 1º mes post-inyección: se llega a concentraciones x140, respecto a los niveles basales (en comparación con los infantes que no recibieron Nirsevimab) - Tras el 5º mes post-inyección: se llega a concentraciones x50, respecto a los niveles basales - Tras 1 año post-inyección: se llega a concentraciones x7, respecto a los niveles basales Por lo tanto, se observa cómo la durabilidad del Nirsevimab se extiende más allá de los 5 meses (150 días: tiempo mínimo y necesario para resistir la temporada de alta prevalencia del VRS). En cuanto a su posología y forma de administración, se disponen de 2 formas (Figura 1) (14): - Nirsevimab de 50 mg: es un inyectable en jeringa precargada, en el que cada unidad contiene 50 mg de fármaco en 0’5mL (100mg/mL). Está indicado en lactantes de menos de 5000 g de peso. Se administra en dosis única, vía intramuscular. Se identifica mediante el color de la varilla del émbolo: morado.
23 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante - Nirsevimab de 100 mg: es un inyectable en jeringa precargada en el que cada unidad contiene 100 mg de fármaco en 1mL (100mg/mL). Indicado para lactantes de más de 5000 g de peso, en dosis única, vía intramuscular. Se identifica mediante el color de la varilla del émbolo: azul claro. Figura 2: Formas de presentación de Nirsevimab (CIMA) Su efectividad se instaura desde el primer momento de su aplicación. Se ha demostrado una eficacia en neonatos a término y prematuros tardíos, de en torno a más del 75%, disminuyendo el número de casos de bronquiolitis con necesidad de asistencia médica, hasta 150 días postdosis y de un 78 % en los casos que requirieron hospitalización, (eficacia notablemente mayor que con el Palivizumab, que rondaba en torno a un valor del 50%, aproximadamente). Por lo tanto, la inmunización pasiva con Nirsevimab no va a evitar la infección en sí, sino las formas graves de infección: aquellas que lesionan el epitelio pulmonar: disminuyendo así, notablemente, la necesidad de ingreso hospitalario y la gravedad del cuadro. La administración del anticuerpo monoclonal es vía intramuscular, concretamente, en la región antero-lateral del muslo. Es compatible con las vacunas del calendario vacunal pediátrico, sin riesgo alguno (49). La indicación principal se basa en su administración en la población infantil con alto riesgo de enfermedad grave por VRS, concretamente en los siguientes grupos, por orden de prioridad: a) Prematuros menores de 35 semanas de EG (incluídos aquellos menores de 29 semanas de EG), antes de cumplir 12 meses de edad. Si recibieron una dosis en la temporada previa, puede administrársele una segunda dosis al inicio de la siguiente temporada, si aún no cumplieron 12 meses de edad (10). b) Cardiópatas congénitos con repercusión hemodinámica grave, sea cianosante o no cianosante. c) Pacientes con displasia broncopulmonar d) Inmunodeprimidos graves (enfermedades oncohematológicas, inmunodeficiencias primarias combinadas y aganmaglobulinemia congénita además de aquellos con tratamiento contínuo inmunosupresor), además de enfermedades neuromusculares, errores congénitos metabólicos, enfermedades neuromusculares o pulmonares graves,
24 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante síndromes genéticos con problemas respiratorios relevantes, síndrome de Down, fibrosis quística y aquellos en cuidados paliativos (12). e) Menores de 6 meses de edad: todos los neonatos nacidos durante la temporada de alta propagación del VRS recibirán su dosis de manera precoz, preferiblemente en las primeras 24 hasta 48 horas tras el nacimiento. En aquellos nacidos fuera de temporada, está indicado su inmunización lo más precozmente posible, al inicio de la misma. La pauta de administración de Nirsevimab en los pacientes pertenecientes a las indicaciones por b), c) y d) recibirán una primera dosis previa a cada temporada, lo antes posible y otra dosis de refuerzo en la siguiente temporada de VRS, si aún tiene menos de 24 meses de edad; teniendo en cuenta que la campaña del VSR se inicia coincidiendo con la temporada alta de transmisión del VRS, 25 de septiembre -31 de marzo, aproximádamente. Aquellos clasificados en la categoría a), menores de 11 meses, recibirán una dosis al inicio o durante la temporada de VRS, cuanto antes sea posible. En aquellos mayores de 12 meses de edad, no está indicado. Los pacientes pertenecientes a este grupo de alto riesgo, se deben identificar a través de la Dirección General de Salud Pública para ser convocados para la administración del monoclonal. Es relevante aclarar que la administración de Nirsevimab, y su consecuente inmunidad pasiva creada, no implica que, de infectarse el infante, éste no pueda crear sus propios anticuerpos contra el virus. En el caso de haber padecido ya bronquiolitis por VRS, igualmente está aconsejada la Inmunoprofilaxis con Nirsevimab, puesto que la inmunidad natural adquirida no es permanente. De igual forma, dependiendo de la cepa (A o B) de VRS que hubiera contraído, siempre se beneficiará de la protección contra la otra (A o B, respectivamente) (13). Se trata de un fármaco notablemente seguro. Esto se explica gracias a que el monoclonal sólo interacciona, de forma específica con la proteína de fusión (F) del virus, por lo que no repercute en ninguna otra molécula o mecanismo. Sus complicaciones son de carácter leve, siendo las más relevantes: erupción cutánea transitoria y dolor en el dermatoma del lugar de inyección, junto con fiebre o febrícula, durante los 14 días posteriores a la dosis. Dichas reacciones se dieron sólo en el 0’7% de los inmunizados, y su resolución fue espontánea. Por lo tanto, su perfil de seguridad es sobresaliente, tanto en el neonato y lactante sano, como en el prematuro o con alguna comorbilidad. En relación con la posible creación de posibles anticuerpos anti- Nirsevimab, no se han obtenido datos reseñables. Asimismo, no interfiere de ninguna forma con la administración del calendario vacunal pediátrico, ya que no interfiere de forma alguna con la inmunización activa, es decir con la nueva formación de anticuerpos propios; aunque coincidieran en el tiempo. Además, no interacciona con ningún otro fármaco que se pudiera co-administrar.
25 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante De igual forma, es compatible la administración de Nirsevimab si antes se ha recibido dosis de Palivizumab, puesto que tienen mecanismos de acción diferentes y no excluyentes. Por el momento, aún no se disponen de datos de seguridad y eficacia en dosis repetidas, ni en grupos de edad de entre 2 a 18 años. Lo que sí se confirma, es la ausencia de infecciones compensadoras (infecciones causadas por otros virus, que podrían aparecer por la ausencia respuesta inmune activa por el propio infante). Sin embargo, éstas no suceden ya que la inmunidad pasiva proporcionada por el Nirsevimab no es excluyente de que se cree una inmunidad activa del propio infante (17). En cuanto a sus contraindicaciones, principalmente se contraindica a neonatos o lactantes con hipersensibilidad al principio activo del Nirsevimab o a alguno de sus excipientes: L-histidina, hodrocloruro de L-histidina, hidrocloruro de L-arginina, sacarosa y polisorbato 80). Se han notificado reacciones alérgicas, incluídas anafilaxia; pero en menos del 1% de los casos. Al igual, también se contraindica en neonatos y lactantes con Trombocitopenia o algún otro tipo de trastorno de coagulación. En relación a su almacenamiento y conservación, cabe destacar: la necesidad de conservación en nevera de entre 2º-8ºC, desaconsejando su congelación, agitación o exposición a calor de forma directa. La manera de conservarla debe de ser precargada, en su embalaje original para su correcta protección de la luz. En caso de estar fuera de la nevera, podrá mantenerse un máximo de 8 h (14). 2. OBJETIVOS Los objetivos principales del presente trabajo son: 1. La síntesis de la evidencia disponible, hasta la fecha, de los efectos y eficacia de la prevención de la bronquiolitis por VRS mediante inmunización pasiva con Nirsevimab 2. Su correspondiente comparación con la inmunización pasiva clásica: Palivizumab. 3. JUSTIFICACIÓN La búsqueda de una profilaxis pasiva universal y eficaz viene dada por la elevada incidencia de dicha enfermedad en edad pediátrica, a nivel mundial: 12.9 millones de episodios, 2.2 millones de hospitalizaciones y 66.300 muertes. Es la principal causa de ingreso hospitalario en lactantes (menores de 12 meses de edad). Asimismo, sus complicaciones y secuelas deterioran también la vida adulta del paciente. En el caso de nuestro país, el dato que más preocupa es el número de hospitalizaciones y no tanto la tasa de mortalidad (que en comparación con países en vía de desarrollo, aquí es afortunadamente baja: 9-10 bajas /año). Actualmente, se encuentra huérfana de terapias curativas o de profilaxis activa (vacunación). Además, conlleva un enorme gasto de recursos del sistema sanitario: tanto por el elevado número las visitas asistenciales a atención primaria, a urgencias, ingresos hospitalarios, como en los posibles recursos requeridos en edad adulta, como la oxigenoterapia, entre otros.
26 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante En las últimas décadas, se ha usado el anticuerpo monoclonal Palivizumab como inmunización pasiva, pero su reducida vida media (1 mes) restringe su uso a pacientes con patologías graves y a grandes prematuros. Por lo tanto, no permite que la inmunización sea universal, siendo ésta su principal desventaja: que la diana epidemiológica, el 95% de los afectados por bronquiolitis por VRS, son pacientes sanos, a término; que se ven excluídos de la inmunización. Por ello, el objetivo fundamental y primario de este trabajo es hacer una revisión de la bibliografía disponible para evaluar la eficacia y seguridad del nuevo anticuerpo monoclonal Nirsevimab (de elección actualmente en nuestra comunidad), respecto al clásico, Palivizumab. Asimismo, su elaboración tiene una función didáctica, enfocada en la adquisición de conceptos y conocimientos básicos sobre Pediatría y enfermedades infecciosas, así como en la motivación sobre la formación en la materia, para así poder dominar competencias mayores. Para ello se sigue un método de revisión estructurado, de forma que: se inicia con la búsqueda de la cuestión a investigar (que se atenga a los Criterios FINER, y por lo tanto cumpla las características de ser: factible, interesante para el investigador, novedoso, ético y relevante). En segundo lugar, en el caso de ser una revisión comparativa, como es el presente estudio, la formulación de hipótesis (H1: alternativa, la realizada por el investigador, que defiende la existencia de diferencias; y H0: nula, que defiende la ausencia de diferencias). El proceso sigue con la búsqueda de bases bibliográficas disponibles; continúa con la selección de artículos científicos (filtrados bajo la estrategia de búsqueda PICO: paciente o problema de interés; intervención realizada, control de de las intervenciones y resultados). Sigue con el análisis de los resultados obtenidos y finalmente con la elaboración de conclusiones que puedan ser de aplicadas en la práctica clínica. 4. MATERIAL Y MTODOS 4.1 ESTRATEGIA DE LA BSQUEDA La búsqueda de bases bibliográficas se realizó a partir de la base de datos PubMed y Cochrane. Sus respectivas referencias fueron importadas al gestor bibliográfico de Mendeley. Se emplearon como palabras clave, los trminos: RSV, PALIVIZUMAB y NIRSEVIMAB, haciendo uso de los operadores boleados “AND” y “OR”, por lo que los datos introducidos en el gestor de bsqueda fueron los siguientes: RSV AND PALIVIZUMAB OR NIRSEVIMAB. Dicha bsqueda fue realizada en la fecha del 31/10/2023. Los artículos obtenidos tras la búsqueda y aplicación de los correspondientes filtros, fueron leídos en su totalidad, aplicando posteriormente los criterios de inclusión o elegilibilidad y aquellos de exclusión, que se detallan a continuación. 4.2 CRITEROS DE INCLUSIN Y EXCLUSIN Los filtros de bsqueda introducidos fueron: ensayos clínicos aleatorizados y estudios de casos comparativos; con límite en la fecha de publicación: 1 enero de 2020-31 de diciembre de 2023, para así disponer de los datos más actuales posibles, puesto que Nirsevimab es un anticuerpo
33 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante Figura 4. Criterios PRISMA: Cribado de la Búsqueda en Cochrane Búsqueda Bibliográfica en Cochrane: RSV AND Palivizumab OR Nirsevimab Resultados de Búsqueda: 19 Resultados de la búsqueda: 17 Criterios de exclusión: -Estudios con población distinta a la establecida (mayores de 24 meses) -Estudios cuyo objetivo era analizar Farmacogenética y resistencias (en lugar de eficacia) -Estudios centrados en otros Anticuerpos monoclonales -Estudios sin acceso a través de la USC Estudios finalmente incluídos: 2 Aplicación de filtros: - Temporalidad: 2020-2023 - Ensayos Clínicos Aleatorizados y Estudios Comparativos - Idiomas: Español e Inglés - Estudios en humanos - Desde el nacimiento hasta 24 meses edad
34 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante 5. RESULTADOS 5.1 RESULTADOS NIRSEVIMAB Autores y año de publicación Diseño del estudio EG (sem) / edad Eficacia según Criterio Primario (Disminución Asistencia Médica) Eficacia según Criterio Secundario (Disminución Ingresos Hospitalarios) Eficacia según Criterio Terciario (Disminución necesidad Oxigenoterpia y Sueroterapia en ingreso hospitalaio) Seguridad (Efectos Adversos Grados 3, 4, 5) y Mortalidad Costoeficiencia Resistencias (% sustituciones: Secuencias Nueva Generación) L. Hammit et al. MELODY 2022 Ensayo clínico controlado y aleatorizado, Fase 3. Proporción 2:1. Grupo control: Placebo 2 Períodos: 23/7/2019 <-> 30/11/2019; 9/1/2020 <-> 15/3/2020 EG: > = 35 sem Edad: <12 meses 1.490 individuos 74’5% 62’1% *NNT: 53’1 % *Eficacia en infección grave: 78’6% *Eficacia en infección por otra etiología: 38’2% <1%
35 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante J. Domachowske et al. MEDLEY 2022 Ensayo clínico controlado y aleatorizado, doble ciego. Fase II/ III. Grupo control: Palivizumab o Placebo EG: <35 sem Edad: <12 meses grupo sin cardiópataías o enfermedad pulmonar, vs grupo Con “. 925 individuos <1 % Griffin M.P el al 2020 Ensayo Clínico controlado y Aleatorizado, Enmascarado. Proporción 2:1 Grupo control: Placebo EG: <35 sem (21%: <29 sem) Edad: <12 meses 1447 individuos 70’1% 78’4% <1% Ahani B. et al. Genotipificación 2023 Simoes E. F. el al Análisis MELODY y MEDLEY Estudio genotipificación con base de datos NCT en Fase 2b NCT 02878330 y MELODY. Duración: 4 años Ensayo clínico controlado y aleatorizado. Criterio: análisis según pauta de dosificación EG: > = 35 sem Edad: <12 meses MELODY: EG: > = 35 sem Edad: <12 meses MEDLEY: EG: <35 sem Edad: <12 meses MELODY: 74’5% MELODY: 62’1% 86% <5% (en porciones ajenas a Proteína F)
36 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante grupo sin cardiópataías o enfermedad pulmonar, vs grupo Con “. Drysdale et al. HARMONIE 2023 Ensayo clínico controlado y aleatorizado. Proporción 1:1. Grupo control: ausencia intervención EG: > = 29 sem Edad: <12 meses 83’2% 83’2% 75’7% Rainisch G. et al. Herramienta Estadística Herramienta estadística de estimación del impacto de estrategias: Nirsevimab, vacunación materna y Palivizumab EG: >29 sem Edad: <12 meses Estimación de eficacia: 48 % Estimación de eficacia: 55%
37 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante Abram E. et al. Análisis Resistencias 2022 Análisis de resistencias (Sustituciones recombinantes en secuencias de proteína F de VRS), a partid de datos de ensayo MELODY y Estudio 3 EG >= 35 sem Edad: <12 meses MELODY: <5% (0/14 para cepa A, 0/5 para cepa B); grupo control: 0/35 para cepa A y 0/16 para cepa B Estudio 3: 2/18 y 0/20 en grupo control. Hodgson et al. Análisis de rentabilidad 2022 Ensayo clínico, aleatorizado para análisis de costoefectividad. Inglaterra y Gales. 2020-2022 Grupo control: Palivizumab EG >35 sem Edad: < 12 meses. PPPD de £63; RCEI de 20,000£63/ QALY
38 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante 5.2 DATOS DE REFERENCIA DE PALIVIZUMAB Ensayo y año de publicación Diseño del estudio EG (sem) / edad Eficacia según Criterio 1ario (Disminución Ingresos Hospitalarios) Seguridad (Efectos Adversos Grados 3, 4, 5) y Mortalidad Ensayo MICP0198 (Impact- RSV) 1996-1997 Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego Grupo control: Placebo 1996-1997 Pacientes con riesgo enfermedad grave: - EG: < = 35 sem - Displasia Broncopulmonar Edad: <24 meses 1.502 individuos 55% (62% si reciben toda pauta Palivizumab) *(NNT 1 = 17) <1% Ensayo MICP048 1998-2002 Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego. 1998-2002 Grupo control: Placebo Edad: <24 meses Grupo con Cardiopatía hemodinámicamente significativa 45% (29% en grupo Cardiopatía cianótica; vs 58% en grupo No cianótica: aquí sí signiticativo). <1 %
39 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante 5.3 VENTAJAS NIRSEVIMAB RESPECTO A PALIVIZUMAB Ensayo y año de publicación Nirsevimab Palivizumab Diana epidemiológica de Inmunización Pasiva Universal (abarca al 95% de la población diana + al 5 % de población de riesgo de enfermedad grave por VRS) Población de riesgo enfermedad grave por VRS ( sólo 5% de la población diana) - Displasia broncopulmonar en < 24 meses que hayan precisado tratamiento en < 6 meses - Cardiopatías congénitas en < 24 meses de edad, con alteración hemodinámica significativa (no corregida o con cirugía paliativa) - Prematuridad, de 28,6 semanas de gestación o menos, con < 12 meses de edad al inicio de la estación del VRS o dados de alta durante la misma - Prematuridad de 29,0 a 32,0 de edad gestacional, que tengan 6 meses de edad o menos al inicio de la estación o sean dados de alta durante ella - Prematuridad, de 32,1 y 35,0 semanas de edad gestacional y menores de 6 meses al inicio de la estación de VRS; o aquellos dados de alta durante la misma, que presenten dos o más factores de riesgo para sufrir
40 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante hospitalización por infección VRS: edad cronológica inferior a 10 semanas al comienzo de la estación, ausencia de lactancia materna o de duración inferior a 2 meses (por indicación médica), tener al menos un hermano en edad escolar (< 14 años), asistencia a guardería, antecedentes familiares de sibilancias, condiciones de hacinamiento en el hogar (4 personas adultas) o malformaciones de vías aéreas o enfermedad neuromuscular Vida media 5 meses (abarca toda la temporada de alta propagación de VRS) < 1 mes (implica que haya que reaplicarla mensualmente durante la temporada alta de VRS) Dosis necesarias 1 dosis / temporada alta de VRS 5 dosis / temporada alta de VRS (1 mensual, durante 5 meses)
41 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante Eficacia según Criterio Primario (disminución asistencia a atención primaria) 75 % 50% Eficacia según Criterio Secundario (disminución ingresos hospitalarios) 78% 50% Seguridad (efectos adversos grados 3, 4, 5) y Mortalidad < 1% de efectos adversos y mortalidad (ambos Ac monoclonales son seguros por igual) < 1% de efectos adversos y mortalidad (ambos Ac monoclonales son seguros por igual)
42 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante Rentabilidad Estimación de un PPPD (“Purchasing Price per dosis”) de 32£ / por temporada de alta propagación de VRS Estimación de un PPPD (“Purchasing Price per dosis”) de 64£ / por temporada de alta propagación de VRS
49 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante el grupo de Nirsevimab: 2 en el grupo de los pretérminos carentes de cardiopatías o enfermedades crónicas y 3 pertenecientes al grupo de cardiópatas o con enfermedades pulmonares crónicas . Se considera que dichas muertes no están relacionadas con los anticuerpos monoclonales, sino con otras circunstancias ajenas al ensayo. En el grupo de los tratatos con Palivizumab, se contabilizó una muerte, en la cohorte de cardiópatas o enfermos de enfermedad pulmonar crónica del prematuro. Siete de los niños a los que se les administró Nirsevimab, fueron atendidos por infección del tracto respiratorio inferior con VRS como agente causal, 4 de 616 (0’6%); mientras que fueron 3 de 309 (1.0%) en el grupo de Palivizumab. Igualmente, otros ensayos analizaron el perfil de seguridad del Nirsevimab, entre otros objetivos, como el ensayo MELODY, de Hammit et al, donde los efectos adversos resultaron similares entre los dos grupos del estudio. La mayoría fueron de grado 1 o 2 de gravedad, siendo de grado 3 en 26 de los 987 del grupo de Nirsevimab y 21 de 491 del grupo de placebo. El efecto adverso más reportado fue durante el primer día post-admistración, reportadas como síndrome general, como fiebre y afectación local en el lugar de la inyección (erupción cutánea); en un rango de <1/100 casos. De igual forma, en el ensayo de Griffin et al, las reacciones adversas fueron similares en ambos grupos: 11’3% en Nirsevimab y 16’9% en placebo; siendo la mayoría de gravedad 1 o 2. No se registraron anafilaxias ni reacciones de hipersensibilidad notables. Se produjeron 5 muertes hasta el día 361 (2 en grupo Nirsevimab y 3 de placebo), 1 en período postensayo. Respecto a la evidencia correspondiente a la franja de lactantes de EG inferior a las 29 semanas, estudiados por Griffin et al, participaron 200 (un 21’1% del total), recibiendo Nirsevimab 130 de ellos. La tasa de eventos en este sustrato, fue de 0,6% en el grupo intervención con Nirsevimab, respecto a un 1% en el grupo de placebo. Por lo tanto, se llega a la conclusión de que la administración de Nirsevimab es también segura y eficaz en este rango poblacional. Y finalmente, en el ensayo HARMONIE, de Drysdale et al, se informaron las reacciones adversas al anticuerpo monoclonal, como de primer grado, y constaron nicamente en un 2’1% en el grupo intervención. Por lo tanto, podemos concluír que el anticuerpo monoclonal Nirsevimab es destacadamente seguro, pero que en rasgos generales, su perfil de seguridad es similar al del Palivizumab, cuyas reacciones y efectos adversos, tampoco sobrepasan el 1% del total. 11. Resistencias al Nirsevimab: Respecto a la adquisición de posibles resistencias al Nirsevimab, por sustituciones y generación de secuencias de nueva generación, Ahani B et al realizaron un estudio de genotipificación a partir de los resultados obtenidos en los dos ensayos previos: el estudio en Fase 2b (NCT 02878330) y el MELODY. Para evaluar el genotipo del VRS, subtipificaron, secuenciaron y analizaron muestras de VRS para determinar sus sustituciones del sitio de unión con el Nirsevimab. Como resultados, se obtuvo que en el Ensayo Fase 2b, con 1453 lactantes, se identificaron secuencias de nueva generación evaluables (NGS) de VRS en 40 de los 969 receptores de Nirsevimab y en 54 de los 484 receptores de placebo con clínica respiratoria con necesidad de
50 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante ingreso en los 360 días post-inyección. Mientras que en el ensayo MELODY, (3012 lactantes participantes) pudieron identificarse secuencias de nueva generación evaluables (NGS) de VRS, en 60 de 2009 del grupo intervención, con Nirsevimab y en 88 de 1003 pacientes que recibieron placebo, tuvieron alguna clínica respiratoria con necesidad de hospitalización en los 510 días postinyección. En cuanto a las características genotípicas, fueron detectadas con una frecuencia similar, tanto en los casos que precisaron algún tipo de asistencia médica, como en los que precisaron hospitalización. Se hallaron unas variantes de sustitución de aminoácidos tanto en la cepa A como en la B. Las variantes de sustitución múltiple fueron halladas con una frecuencia mayor de 5%, mientras que la de sustitución única tuvieron una frecuencia inferior a 5%. Las sustituciones en la cepa B de VRS fueron más raras (excepto por la sustitución I206M:Q209R), lo cual aumenta la susceptibilidad del Nirsevimab. En general, más de un >99% de unidades de VRS tienen susceptibilidad al Nirsevimab. A pesar de la presencia de dichas sustituciones, la capacidad de neutralización del Nirsevimab permaneció conservada en todos los casos, salvo en 2 casos. La mayor parte de dichas sustituciones ocurren en frecuencias bajas (<5%), en porciones del la proteína F ajenas al sitio antigénico de unión al Nirsevimab, por lo que no afectan a su unión ni a su eficacia; por lo que son consideradas como espontáneas, ya que no influyen en la capacidad de respuesta al Nirsevimab. Por lo tanto, se llega a la conclusión de que el Nirsevimab es ampliamente efectivo, se den o no cambios moleculares de sustitución de aminoácidos. Asimismo, se deberán seguir realizando ensayos a lo largo del tiempo, para estudiar posibles cambios en el lugar diana del monoclonal, eleaborando una correcta vigilancia de la posible adquisición de resistencias por parte del VRS. A su vez, otros ensayos, como el de Abram E. M et. Al., analizaron las resistencias al Nirsevimab en lactantes del ensayo MELODY y del Estudio 3; a los que se les había administrado Nirsevimab, como parte de un ensayo clínico aleatorizado, en una proporción 2:1, formando un grupo intervención, con Nirsevimab y un grupo control, con placebo, durante su primera temporada de VRS. Para el análisis de las resistencias, usaron muestras de VRS de casos positivos confirmados para el análisis de los cambios genéticos dados, concretamente las sustituciones recombinantes en la secuenciación de la proteína F (de Fusión) del VRS. Los resultados obtenidos de resistencias de los datos del ensayo MELODY apuntan a que ningún individuo tuvo resistencias aisladas hacia el Nirsevimab: para el grupo intervención, las sustituciones fueron 0/14 para la cepa A y 0/5 para la cepa B; para el grupo control, las sustituciones fueron de 0/35 para la cepa A y 0/16 para la cepa B. Respecto a los resultados obtendidos del estudio 3, 2/18 infantes tuvieron resistencia en el grupo intervención y 0/20 en el grupo control. En todos los casos se mantuvo la susceptibilidad al Nirsevimab, a pesar de cualquier cambio en la secuenciación de la proteína F; dicho de otra forma, existe una ausencia de resistencias hacia el Nirsevimab, para ambas cepas del virus VRS, confirmando por segunda vez, lo ampliamente efectivo que es el monoclonal, se den o no cambios moleculares de sustitución.
51 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante 12. Rentabilidad del Nirsevimab: En cuanto a la rentabilidad del Nirsevimab, Hodgson et al, llevaron a cabo un estudio cuyo objetivo principal es el análisis de la rentabilidad del Nirsevimab, y su consecuente comparación con la del Palivizumab. Para ello usaron un modelo económico basado en 5 aspectos: la incidencia en atención primaria, la incidencia de ingresos hospitalarios, número de días del ingreso y la mortalidad, además de la calidad de vida ganada que se midió en “años de vida ganados ajustados a la calidad” (“QALYs: quality-adjusted life-years”). Se evaluaron 5 posibles estrategias para la aplicación del Nirsevimab, según su pauta de administración: i) únicamente a pacientes de riesgo de enfermedad grave, ii) a todos los neonatos y lactantes durante la temporada alta de VRS, iii) a todos los neonatos durante toodo el año, (iv) de igual forma más a aquellos menores de siete meses de edad que nacieron fuera de temporada y finalmente v) añadiendo a aquellos con 8,12 o 16 semanas de edad. Para determinar la estrategia más rentable acordea los “años de vida ganados ajustados a la calidad”, se usó el programa ICER (“Incremental Cost-effectiveness Ratio) para evaluar el PPPD (“Purchasing Price per dosis”), es decir, el precio de compra por dosis, y así poder clasificar las estrategias en dominantes, aquellas de bajo coste y gran impacto; o dominadas, con un alto coste e impacto inferior. Se estimó que 20,000£/QALY como coste máximo anual permitido, para asegurar una rentabilidad factible. Los resultados obtenidos resultaron en que la estrategia más rentable y eficaz es la (ii): adminitrar la inmunización a todos los neonatos y lactantes durante la temporada de alta propagación de VRS. Finalmente, se determinó que el PPPD óptimo sería inferior o igual a 32£, en la estrategia de administración por temporadas más añadidos posteriores (estrategias iv y v); de 33-63£ en la estrategia por temporadas (estrategia ii) y de 64£ o más en las estrategias de indicaciones de Palivizumab. Por lo tanto, un PPPD de Nirsevimab de £63 o menos significa que reemplazar el programa Palivizumab con un programa de Nirsevimab dirigido a todos los lactantes estacionalmente es rentable. Estos datos, que se basan en libras, resultan extrapolables al resto de comunidades, de forma que se puede afirmar que el Nirsevimab, con sus presentes indicaciones, es rentable, respecto a su eficacia y beneficios que conlleva para la sociedad. 13. Herramienta de estimación RSVIM2: Por último lugar, Rainisch G. et al, desarrollan una herramienta para estimar el impacto de las estrategias actuales de inmunización de bronquiolitis por VRS: Nirsevimab, vacunación materna (inmunización indirecta del feto, a través de la transferencia placentaria de anticuerpos) y el método de profilaxis clásica, con la administración de Palivizumab. Dicha herramienta la denominan como “RSV𝐼2M” y es capaz de estimar el potencial de impacto de las estrategias anteriormente citadas, entre el cohorte de la población infantil menor de 12 meses de edad, de alto riesgo y de bajo riesgo de enfermedad grave por VRS.
52 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante Los cálculos mediante herramienta “RSV𝐼2M”, fueron los siguientes: la incidencia de asistencias médicas, en no inmunizados, la Incidencia de asistencias médica evitadas, en inmunizados y la mortalidad en inmunizados y no inmunizados durante los ingresos hospitalarios por enfermedad grave de VRS. Los resultados obtenidos en el estudio fueron los siguientes: - La incidencia de asistencias médicas en no inmunizados, se estima en 407.360 /año (339.650 – 475.980 IC 95%), siendo 147.240/ año las asistencias al servicio de urgencias (126.070 – 168.510 IC 95%) y 33.180 el número de hospitalizaciones (24.760 – 42.900 IC 95%). - La incidencia de asistencias médicas evitadas, en inmunizados: en el grupo de la estrategia I (de Palivizumab), se estima que previene 8.460 (2%) de las visitas ambulatorias (7.050 – 9.880 IC 95%), 3.240 (2%) visitas al servicio de urgencias (2.770 – 3.710 95% IC) y 780 (2%) ingresos hospitalarios (760- 800 IC 95%). En el grupo de la estrategia II (a los que se les administró Nirsevimab): pudo prevenir mayor número, se estima que aproximadamente 196.470 (48%) (163-810 – 229.650 IC 95%), 75.250 (51%) visitas a urgencias 64.430- 86.090 IC 95%) y 18.140 (55%) de ingresos hospitalarios (13-770-23.160 IC 95%). En el grupo de la estrategia III (vacunación materna): se estima que aproximadamente previno 58.210 (14% de las Visitas sin Inmunización) de visitas ambulatorias (48.520-67.970 IC 95%), 19.580 (13%) de visitas a urgencias (16.760 -22-400 IC 95%), y 8.190 (25%) de ingresos hospitalarios (6.390 – 10.150 IC 95%). - Respecto a la mortalidad (con o sin inmunización) en ingresos hospitalarios: se estima un total de 33 muertes (25-43 IC 95%) al año entre los hospitalizados, en ausencia de inmunización. En el caso del grupo de la estrategia 1 (Palivizumab), prevendría sólo 1 muerte / año; a diferencia del grupo de la estrategia II (Nirsevimab), que podría evitar 18 muertes al año (14-23 IC 95%) y la estrategia III, evitando un total de 8 muertes/ año (6-10 IC 95%). Los hallazgos obtenidos muestran un impacto limitado en las muertes evitadas, sin embargo sí muestran grandes diferencias en la disminución en las asistencias médicas, tanto a atención primaria, como en servicios de urgencias, como en hospitalizaciones, sobretodo en la estrategia de profilaxis mediante Nirsevimab en lactantes sanos y con la vacunación materna. En resumen, la herramienta “RSV𝐼2M” permite examinar el impacto de la inmunización pasiva, mediante anticuerpos monoclonales (en este caso, Palivizumab y Nirsevimab) y activa (vacunación materna y su consecuente paso de anticuerpos al hijo) contra la bronquiolitis causada por VRS. Como tal, resulta de utilidad para las agencias de salud pública locales y nacionales, para evaluar escenarios posibles según la localización y las posibilidades profilácticas disponibles.
53 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante 7. CONCLUSIONES 1.En los estudios analizados, se halla una consistencia en los resultados del Nirsevimab: permanecen constantes, a pesar de las diferencias entre los grupos de pacientes: su eficacia se mantiene tanto en lactantes sanos, a término, con EG mayor de 35 semanas; como en grandes prematuros de menos de 35 semanas de EG, cardiópatas o con enfermedad pulmonar congénitas (u otras condiciones de morbilidad); como en aquellos grandes prematuros, de 29 a 35 semanas de EG, sanos. 2. El Nirsevimab es una profilaxis extraordinariamente eficaz (la incidencia de asistencias a atención primaria como en ingresos hospitalarios fue notablemente reducida), con un perfil de seguridad sobresaliente (el número de reacciones adversas fue inferior al 1% de los casos, considerando aquellas de grados superiores a 2), con una gran tolerabilidad; una elevada susceptibilidad (los episodios de resistencias del virus hacia el Nirsevimab fueron inferiores al 5%, y repercutieron a regiones ajenas a la Proteína F de Fusión, por lo que no alteraron la eficacia del anticuerpo monoclonal. 3. La aplicación a nivel Sanitario de Nirsevimab se considera rentable, respecto al Palivizumab o a la ausencia de profilaxis.
54 Revisión Sistemática sobre la Prevención del Virus Sincitial Respiratorio en el Neonato y el Lactante 7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS (1) Karampatsas K, Kong J, Cohen J. Bronchiolitis: an update on management and prophylaxis. Br J Hosp Med (Lond). 2019 May 2;80(5):278-284. doi: 10.12968/hmed.2019.80.5.278. PMID: 31059347. (2) Battles MB, McLellan JS. Respiratory syncytial virus entry and how to block it. Nat Rev Microbiol. 2019 Apr;17(4):233-245. doi: 10.1038/s41579-019-0149-x. PMID: 30723301; PMCID: PMC7096974. (3) Krause CI. The ABCs of RSV. Nurse Pract. 2018 Sep;43(9):20-26. doi: 10.1097/01.NPR.0000544277.74514.55. PMID: 30134433. (4) Binns, E., Tuckerman, J., Licciardi, P.V. and Wurzel, D. (2022), Respiratory syncytial virus, recurrent wheeze and asthma: A narrative review of pathophysiology, prevention and future directions. J Paediatr Child Health, 58: 1741-1746. https://doi.org/10.1111/jpc.16197 (5) Li Y, Wang X, Blau DM, Caballero MT, Feikin DR, Gill CJ, Madhi SA, Omer SB, Simões EAF, Campbell H, Pariente AB, Bardach D, Bassat Q, Casalegno JS, Chakhunashvili G, Crawford N, Danilenko D, Do LAH, Echavarria M, Gentile A, Gordon A, Heikkinen T, Huang QS, Jullien S, Krishnan A, Lopez EL, Markić J, Mira-Iglesias A, Moore HC, Moyes J, Mwananyanda L, Nokes DJ, Noordeen F, Obodai E, Palani N, Romero C, Salimi V, Satav A, Seo E, Shchomak Z, Singleton R, Stolyarov K, Stoszek SK, von Gottberg A, Wurzel D, Yoshida LM, Yung CF, Zar HJ; Respiratory Virus Global Epidemiology Network; Nair H; RESCEU investigators. Global, regional, and national disease burden estimates of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in children younger than 5 years in 2019: a systematic analysis. Lancet. 2022 May 28;399(10340):2047-2064. doi: 10.1016/S0140- 6736(22)00478-0. Epub 2022 May 19. PMID: 35598608; PMCID: PMC7613574. (6) Wildenbeest JG, Billard MN, Zuurbier RP, Korsten K, Langedijk AC, van de Ven PM, Snape MD, Drysdale SB, Pollard AJ, Robinson H, Heikkinen T, Cunningham S, O'Neill T, Rizkalla B, Dacosta-Urbieta A, Martinón-Torres F, van Houten MA, Bont LJ; RESCEU Investigators. The burden of respiratory syncytial virus in healthy term-born infants in Europe: a prospective birth cohort study. Lancet Respir Med. 2023 Apr;11(4):341-353. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00414-3. Epub 2022 Nov 10. PMID: 36372082; PMCID: PMC9764871. (7) Munro APS, Martinón-Torres F, Drysdale SB, Faust SN. The disease burden of respiratory syncytial virus in Infants. Curr Opin Infect Dis. 2023 Oct 1;36(5):379-384. doi: 10.1097/QCO.0000000000000952. Epub 2023 Aug 23. PMID: 37610444; PMCID: PMC10487373.
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