NORSE, unha realidade do cambio no manexo do estatus epiléptico pediátrico: revisión sistemática a propósito dun caso

NORSE, unha realidade do cambio no manexo do estatus epiléptico pediátrico: revisión sistemática a propósito dun caso NORSE, una realidad del cambio en el manejo del estatus epiléptico pediátrico: revisión sistemática a propósito de un caso NORSE, a reality of changes in the management of pediatric status epilepticus: a systematic review and case report Traballo de fin de grao Autoría: Andrea Aguado Oliveira Titor: Manuel Oscar Blanco Barca Cotitora: Reyes Novoa Carballal Departamento: Pediatría, Complexo Hospitalario Universitario de Vigo (Xuño 2023) Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina 1 Índice 1. Resumen ............................................................................ 3 2. Caso clínico ......................................................................... 6 3. Introducción ........................................................................ 8 3.1. Definiciones y clasificación .............................................................................. 8 3.2. Epidemiología ................................................................................................... 9 3.3. Etiología .......................................................................................................... 11 3.4. Fisiopatología .................................................................................................. 13 3.5. Diagnóstico ..................................................................................................... 14 3.6. Diagnóstico diferencial ................................................................................... 15 4. Justificación y objetivos ....................................................... 17 5. Material y métodos ............................................................. 18 6. Resultados ......................................................................... 20 6.1. Calidad metodológica ..................................................................................... 22 6.2. Resultados farmacológicos ............................................................................. 23 7. Discusión ........................................................................... 28 8. Conclusiones ...................................................................... 30 9. Bibliografía ........................................................................ 31 10. Anexo ............................................................................... 34 2 3 1. Resumen Introducción y objetivos: el estatus epiléptico (EE) pediátrico es una urgencia neurológica de elevada morbimortalidad. Las mejoras en el manejo y tratamiento, incluyendo la elección de la medicación en el tiempo adecuado, podrían tener implicaciones pronósticas. Además, recientemente han aparecido nuevas entidades que requieren diferente abordaje. Este contexto motiva una revisión sistemática que pretende actualizar la eficacia de los tratamientos del EE en los menores de dieciocho años. Material y métodos: realizamos una búsqueda bibliográfica en PubMed y MEDLINE para identificar estudios relevantes, publicados entre 2013 y 2023, sobre la terapia farmacológica del EE en sujetos humanos de entre cero y dieciocho años. Tras aplicar los criterios de inclusión y exclusión, se evaluó la calidad metodológica según criterios predefinidos por el investigador. Resultados: se incluyeron diecinueve estudios, constituidos por dos guías, ocho revisiones sistemáticas y/o metaanálisis, seis ensayos clínicos aleatorizados (ECA), y tres observacionales. En base a ellos, la primera línea del EE debe ser una benzodiacepina. El lorazepam y diazepam intravenosos parecen igual de efectivos, mientras que se prefiere el midazolam intranasal o intramuscular cuando la vía intravenosa no está disponible. Tras la benzodiacepina inicial se debe administrar una dosis de carga de medicamento anticrisis (MAC) y, entre ellos, valproato, levetiracetam y fosfenitoína son los que han superado ECA. Estudios de menor nivel de evidencia, mayoritariamente en adultos, justifican el empleo de lacosamida y, en menor medida, de brivaracetam. Si el EE no se controla, se puede usar otro MAC de segunda línea no administrado previamente, adecuándolo a las características del paciente, o bien inducir el coma farmacológico. No obstante, el manejo de un estatus que dura más de veinticuatro horas permanece incierto. En el caso del estatus epiléptico refractario de nueva aparición (NORSE), los pacientes se pueden beneficiar de terapia inmunomoduladora iniciada precozmente. Conclusiones: hacen falta más ECA para contar con el mayor número de fármacos probados, elegir la mejor opción terapéutica en función del paciente y guiar el manejo de un estatus que no responde a las líneas habituales. 4 Resumo Introdución e obxectivos: o estatus epiléptico (EE) pediátrico é unha urxencia neurolóxica de elevada morbimortalidade. As melloras no manexo e tratamento, incluíndo a elección da medicación no tempo axeitado, poderían ter implicacións prognósticas. Ademais, recentemente apareceron novas entidades que requiren diferente abordaxe. Este contexto motiva unha revisión sistemática que pretende actualizar a eficacia dos tratamentos do EE en menores de dezaoito anos. Material e métodos: realizamos unha busca bibliográfica en PubMed e MEDLINE para identificar estudos relevantes, publicados entre 2013 e 2023, sobre a terapia farmacolóxica do EE en suxeitos humanos de entre cero e dezaoito anos. Tras aplicar os criterios de inclusión e exclusión, avaliouse a calidade metodolóxica segundo criterios predefinidos polo investigador. Resultados: incluíronse dezanove estudos, constituídos por dúas guías, oito revisións sistemáticas e/ou metaanálise, seis ensaios clínicos aleatorizados (ECA), e tres observacionais. En base a eles, a primeira liña do EE debe ser unha benzodiacepina. O lorazepam e diazepam intravenosos parecen igual de efectivos, mentres que se prefire o midazolam intranasal ou intramuscular cando a vía intravenosa non está dispoñible. Tras a benzodiacepina inicial débese administrar unha dose de carga de medicamento anticrise (MAC) e, entre eles, valproato, levetiracetam e fosfenitoína son os que superaron ECA. Estudos de menor nivel de evidencia, maiormente en adultos, xustifican o emprego de lacosamida e, en menor medida, de brivaracetam. Se o EE non se controla, pódese usar outro MAC de segunda liña non administrado previamente, adecuándoo as características do paciente, ou ben inducir o coma farmacolóxico. Non obstante, o manexo do estatus que dura máis de vinte e catro horas permanece incerto. No caso do estatus epiléptico refractario de nova aparición (NORSE), os pacientes pódense beneficiar de terapia inmunomoduladora iniciada precozmente. Conclusións: cómpre realizar máis ECA para contar co maior número de fármacos probados, escoller a mellor opción terapéutica en función do paciente e guiar o manexo dun estatus que non responde ás liñas habituais. 5 Abstract Introduction and objectives: pediatric status epilepticus (SE) is a neurological emergency with high morbimortality. Improving management and treatment, which includes choosing medication on time, may have prognostic implications. Furthermore, new terms that need a different approach have recently emerged. In this context, this systematic review sought to update the efficacy of the SE treatment among children younger than eighteen years old. Material and methods: a literature search in PubMed and MEDLINE was performed to identify relevant studies, published between 2013 and 2023, on the pharmacological treatment of SE in humans between the ages of cero and eighteen. After having applied inclusion and exclusion criteria, the methodology quality was assessed by predefined criteria. Results: nineteen studies were included in this review, two of these were guidelines, eight were systematic reviews and/or meta-analysis, six were randomized clinical trials (RCT), and three were observational. Based on these studies, the first-line treatment for SE should be a benzodiazepine. Lorazepam and diazepam intravenously appears to be equally effective, whereas midazolam intranasal or intramuscular is preferred when intravenous access is unavailable. After an initial benzodiazepine, a loading dose of anti-seizure medication (ASM) should be given, and among them valproic acid, levetiracetam and fosphenytoin are the ones who have passed RCT. Lower evidence level studies, mostly in adults, warrant the use of lacosamide and, secondary, brivaracetam. If EE is not controlled, another second-line ASM not previously administrated may be used, according to each patient’s characteristics, either induction of pharmacological coma. However, the management of a status that lasts more than twenty-four hours remains unclear. In the case of new onset refractory status epilepticus (NORSE), patients can take advantage of early initiation of immunomodulatory therapy. Conclusions: additional RCT are required for counting on the greatest amount of tested drugs, choosing the best therapeutic option according to each patient and guiding the management if the status fails to respond to conventional treatment. 6 2. Caso clínico Presentamos un caso atípico de estatus epiléptico en un varón de dieciséis años. Se trata de un estudiante, sin antecedentes relevantes, que acude a Urgencias por descenso del nivel de consciencia. La familia lo va a buscar a la habitación tras acortarse a dormir la siesta porque no contestaba y lo encuentra sin respuesta a estímulos. Posteriormente en Urgencias hace un cluster de crisis tónico-clónica generalizada que requiere sedación por recurrencia. En el estudio inicial se realiza TAC cerebral y Angio-TAC de troncos supraaórticos (TSA), sin alteraciones. En el análisis de sangre sólo destacaba una leve leucocitosis, 14500/𝑚𝑚3, y elevación de creatinquinasa (CK), 500 mU/ml. Se realiza asimismo una punción lumbar (PL) con resultados de 4 células, sin alteraciones en las proteínas ni en la glucosa. Posteriormente se repite la PL para solicitar anticuerpos, incluyendo onconeuronales, que salen negativos. Se decide ingreso en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) con sedación, midazolam y fentanilo, y se inicia medicación anticrisis (MAC) con fenitoína y levetiracetam. Se realiza una RM cerebral un día después del ingreso, sin alteraciones destacables. La evolución clínica es mala, persistiendo crisis al reducir la sedación, por lo que se aumenta la sedación y se van añadiendo nuevos MAC progresivamente: lacosamida, clonazepam, fenobarbital y perampanel. Tras siete días de mal control del estatus se decide iniciar tratamiento con pulsos de corticoides y se habla con centro de referencia en epilepsia para traslado. Al llegar al centro de referencia la exploración del paciente no es valorable puesto que se encuentra sedado. El EEG inicial (imagen 1) evidencia abundante actividad epileptiforme constituida por puntas y complejos punta-onda a 2 Hz. Se realiza nueva RM donde se observa una hiperintensidad hipocampal y temporal izquierda (imágenes 2 y 3) compatible con edema ictal como primera posibilidad, y nueva PL donde se solicita una batería de anticuerpos ampliada, incluyendo anti-NMDA, AMPA, CASPR, GABA, LGI1, mGLUR1 y mGLUR5, siendo todos ellos negativos. Se decide tratamiento con inmunoglobulinas y Rituximab ante el diagnóstico de NORSE y sospecha de origen autoinmune. La evolución del paciente es compleja, requiriendo múltiples cambios de MAC, consiguiendo el mejor control y mejoría clínica y de trazado electroencefalográfico con brivaracetam, cannabidiol, topiramato, lacosamida y fenobarbital. Se realiza nueva PL con medición de IL-6 en líquido cefalorraquídeo (LCR), siendo esta elevada, y se inicia tratamiento con Tocilizumab con moderada mejoría del paciente a lo largo de las semanas. Asimismo, se inicia terapia electroconvulsiva. Se repite la RM cerebral durante el ingreso con escasos cambios, salvo leve atrofia generalizada significativa para la edad del paciente. Después de más de dos meses en estatus se consigue control de crisis y recuperación del nivel de consciencia, aunque se mantiene con dosis supramáximas de MAC. 7 El diagnóstico final es estado epiléptico refractario de debut o de nueva aparición (NORSE: New onset refractory status epilepticus), de probable causa autoinmune, pero sin encontrar anticuerpo responsable. El paciente persiste con epilepsia farmacorresistente, teniendo una media de una crisis al mes, y presenta secuelas cognitivas a nivel de memoria a corto plazo y memoria de trabajo. Figura 1 Figuras 2 y 3 14 Por otro lado, durante el EE en adultos los receptores GABA A se internalizan progresivamente, mientras que la expresión de receptores de glutamato va aumentando en la sinapsis, conduciendo a un descenso en la inhibición y una excitación aumentada. En cambio, el encéfalo inmaduro en estado basal tiende a infraexpresar los receptores de GABA A y sobreexpresar los receptores de glutamato en comparación con el encéfalo adulto. Además, se ha visto que la activación de receptores GABA A postsinápticos en modelos animales jóvenes puede producir despolarización celular, es decir, excitación, en vez de inhibición. Los circuitos epilépticos también parecen ser edad-dependientes. De hecho, se ha demostrado que las crisis en neonatos y lactantes tienen tendencia a no generalizarse ni autoperpetuarse. Otros aspectos relevantes se relacionan con la farmacoterapia. Se ha sugerido que las medicaciones anticrisis pueden contribuir al daño neuronal a través de un mecanismo denominado “apoptosis inducida por fármacos”, sobre todo en neonatos y lactantes. Una vez más esto puede ser debido al cerebro en pleno desarrollo que presentan estos pacientes. Durante el EE se produce neuroinflamación, que está mediada por citoquinas y la COX-2, y empeora con el estrés oxidativo. A través de modelos animales, parece que la respuesta neuroinflamatoria se resuelve antes en cerebros inmaduros, y esto abre un campo de estudio al papel de la medicación antiinflamatoria y antioxidante en el tratamiento del EE pediátrico. 3.5. DIAGNÓSTICO El diagnóstico del EE es clínico, sobre todo en el EE convulsivo (EEC), que se establece cuando una crisis epiléptica tónico-clónica dura más de cinco minutos, o bien cuando se producen varias crisis sin recuperación de la consciencia entre ellas. En estatus sin síntomas motores prominentes, denominados EE no convulsivo (EENC), la clínica puede no ser tan evidente y requerir de una exploración neurológica detallada para ver datos sutiles que puedan indicar una lesión estructural o crisis continuas, por ejemplo, automatismos o asimetrías en los movimientos. Además, en estos casos puede ser de gran ayuda la realización de un EEG. El EENC a menudo se presenta con deterioro del nivel de conciencia, que puede variar desde confusión leve hasta coma, y en estos pacientes se hace más necesario el diagnóstico a través de la monitorización con EEG continuo (cEEG). El EEG también es fundamental en el diagnóstico de otros tipos de EE, por ejemplo, para distinguir un mioclono epiléptico de uno no epiléptico. De manera general, la evaluación clínica inicial debe ir acompañada por la determinación de la glucemia capilar y electrolitos en suero, incluyendo calcio y magnesio, una prueba de neuroimagen, que puede omitirse en ocasiones en pacientes diagnosticados previamente de epilepsia, y la realización de un EEG, idealmente la monitorización con cEEG. Aunque es lo preferible, en la práctica clínica muchas veces no se tiene acceso al cEEG. En cuanto al resto de pruebas orientadas a identificar factores subyacentes potencialmente tratables, se recomienda su realización en función del perfil del paciente, por ejemplo, la punción lumbar si se sospecha infección.(7) 15 Hoy en día se recomienda la monitorización con cEEG para todos los pacientes, sobre todo cuando se sospechan crisis epilépticas persistentes y EE no convulsivo(6). Se debe iniciar lo antes posible, idealmente en la primera hora del inicio del EE, y debe durar al menos 48 horas, sobre todo si el paciente está en coma(12). Además, el cEEG es fundamental ante todo EER y EESR. En estos casos permite guiar el tratamiento, definiendo unos objetivos electrocardiográficos, controlando la inducción del coma farmacológico e identificando la recurrencia de las crisis(8). Cuando el EE se presenta en el niño como un primer episodio, se debe realizar una neuroimagen, de preferencia la Resonancia Magnética (RM). Esto es aún más importante si el EE es focal o cuando la recuperación de un EE no es la esperada. La Tomografía Axial Computerizada (TAC), aunque se suele evitar en niños porque emite radiación, es necesaria en algunas ocasiones. En función de la sospecha clínica se recomienda realizar un TAC de manera urgente, por ejemplo, si previamente ha habido un traumatismo craneoencefálico. En caso de optar la RM, se llevará a cabo una vez el paciente se haya estabilizado, y debe incluir secuencia Flair, T2 y difusión. Mientras que, si se trata de un EER, especialmente ante la sospecha de un NORSE, está recomendada en las primeras 24h. Se prefiere la RM, además de porque no emite radiación, porque detecta mejor el daño cerebral o el edema secundario a crisis epilépticas.(6) En los últimos años, además, se suele completar el diagnóstico con el estudio de autoanticuerpos, entre los que se incluyen los anti-NMDAR, anti-LGI1, anti-AMPAR y anti- GABA. Esto es de especial importancia, porque estas entidades se benefician de otro tipo de tratamiento en ocasiones. 3.6. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial del EE incluye principalmente las encefalopatías, los trastornos del movimiento en ocasiones y, en niños sobre todo, los trastornos paroxísticos no epilépticos (TPNE) y las crisis psicógenas. Múltiples causas metabólicas pueden provocar encefalopatía y movimientos anormales, por ejemplo, los movimientos irregulares de los mioclonos no epilépticos, los clonus, los temblores o la asterixis. Estos movimientos pueden ser difíciles de distinguir de un EE no convulsivo e incluso de un EE convulsivo. Habitualmente, además de una exploración detallada, el EEG nos permite diferenciarlos puesto que presenta lentificación sin claras descargas epileptiformes. No obstante, a veces pueden presentar descargas periódicas que simulan descargas epileptiformes. Los TPNE constituyen un grupo heterogéneo caracterizado por eventos clínicamente parecidos a las crisis epilépticas, pero que no son debidos a una actividad neuronal excesiva. En la mayoría de los casos, se pueden diferenciar del EE por las manifestaciones clínicas. Si no, la realización del EEG y, en especial, del vídeo-EEG, ayudará al diagnóstico. Dentro de este grupo se incluyen múltiples procesos, que se detallan en la tabla número 4.(14) Tabla 4. Trastornos paroxísticos no epilépticos por grupos de edad Neonatal - Apnea - Jitteriness - Mioclono neonatal benigno del sueño - Hiperplexia 16 Tabla 4 (continuación) Lactante - Espasmos del llanto - Mioclonías benignas del lactante - Episodios de estremecimiento - Síndrome de Sandifer - Tortícolis paroxística benigna del lactante - Movimientos oculares anormales Niñez - Migraña - Vértigo paroxístico benigno - Pseudoausencias - Síncopes - Tics y estereotipias, discinesia paroxística - Parasomnias (p. ej. sonambulismo, terrores nocturnos, despertar confuso), trastornos paroxísticos del movimiento relacionados con el sueño Adolescencia - Migraña - Síncopes - Tics y estereotipias, discinesia paroxística, espasmo hemifacial y blefaroespasmo, síndrome de la persona rígida - Narcolepsia, síndrome de piernas inquietas - Crisis psicógenas no epilépticas, ataques de pánico, descontrol episódico - Alucinaciones En concreto, las crisis psicógenas no epilépticas (CPNE) hacen referencia a un trastorno que asemeja a una crisis epiléptica, pero que tiene un origen psicógeno o funcional. Dicho origen en ocasiones hace muy difícil diferenciarlas de una crisis epiléptica. Las CPNE pueden tener algún elemento distintivo, entre los que destacan la resistencia a la apertura palpebral, actividad motora que aparece y desaparece, como movimientos pélvicos, rodar de lado a lado u opistótonos, vocalización con llantos y gemidos, y recuperación rápida sin confusión o somnolencia. En este caso, el diagnóstico por vídeo-EEG puede ser necesario para la identificación de estas crisis. Por otro lado, el EENC hay que diferenciarlo de procesos que alteren el nivel de conciencia, como son el delirum, la encefalopatía tóxico-metabólica y las intoxicaciones o el abandono de drogas. 17 4. Justificación y objetivos El EE pediátrico es una urgencia neurológica con importante repercusión en la morbimortalidad de los pacientes. Hoy en día se comprende según unas dimensiones temporales, que delimitan momentos de actuación. En paralelo, las diversas etiologías abren un amplio abanico diagnóstico, que se debe abordar desde el inicio con el fin de identificar causas potencialmente tratables. La refractariedad en el estatus también asocia implicaciones pronósticas. En este punto aparecen nuevas entidades, como el NORSE y el FIRES, en un contexto fisiopatológico casi desconocido sobre el que se plantean preguntas que pueden cambiar el manejo y hacer progresar el tratamiento. La evidencia en población pediátrica es escasa, de modo que muchas veces hace falta inferir datos de adultos. Además, en los últimos años se están descubriendo diferencias en el comportamiento del cerebro inmaduro frente al adulto, con posibles implicaciones pronósticas y terapéuticas. El diagnóstico puede ser complejo, y también requiere de estudios con mayor nivel de evidencia. Por tanto, este marco motiva una revisión sobre el manejo y la terapéutica actualizada en esta población. El objetivo de esta revisión sistemática ha sido, por ende, sintetizar la evidencia disponible en los últimos años acerca de la eficacia de los tratamientos del estatus epiléptico en los menores de dieciocho años. 18 5. Material y métodos Realizamos una revisión sistemática de la literatura científica sobre el manejo y tratamiento del EE en la población pediátrica. La búsqueda bibliográfica se lleva a cabo en PubMed y MEDLINE, incluyendo artículos relevantes publicados en el periodo de tiempo entre 2013 y 2023. Se consideraron estudios potencialmente relevantes los que incluían los términos “estatus epiléptico”, “medicamentos anticrisis”, “medicamentos antiepilépticos”, “cuidados críticos” o “tiempo de tratamiento”, y que fuesen guías, metaanálisis, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y estudios observacionales, estudios de cohortes y estudios de casos y controles. La búsqueda se limitó a la población de edad comprendida entre el nacimiento y los dieciocho años, y exclusivamente sujetos humanos, así como al idioma de publicación en inglés o español. El principal criterio de inclusión en cuanto al tipo de intervención fue el tratamiento farmacológico del estatus epiléptico. Se excluyeron todos aquellos artículos que versasen sobre un tipo etiológico de epilepsia con tratamiento específico, síndromes epilépticos, la cirugía de la epilepsia, otras terapéuticas como la dieta cetogénica, plasmaféresis, neuroestimulación o terapia electroconvulsiva, y sobre aspectos diferentes al tratamiento. También se excluyeron aquellos cuya población a estudio no incluyese niños o adolescentes, los que estuviesen basados en modelos animales o informáticos, así como estudios interrumpidos prematuramente. Se realizaron tres estrategias de búsqueda, todas ellas de documentos publicados en el periodo de tiempo entre el uno de enero de 2013 y el uno de enero de 2023, y se emplearon los siguientes términos: En la primera búsqueda: "Status Epilepticus"[Mesh] AND ("Anticonvulsants"[Mesh] OR "Critical Care"[Mesh] OR "Time-to-Treatment"[Mesh] OR "Therapeutics"[Mesh]), con los filtros: Guideline, Meta-Analysis, Observational Study, Randomized Controlled Trial, Systematic Review, Humans, English, Spanish, Child: birth-18 years, from 2013/1/1 - 2023/1/1. En la segunda búsqueda: (seizure clusters) NOT ("Status Epilepticus"[Mesh]) AND ("Anticonvulsants"[Mesh] OR "Critical Care"[Mesh] OR "Time-to-Treatment"[Mesh] OR "Therapeutics"[Mesh]), con los mismos filtros. En la tercera búsqueda, sustituyendo el término "Status Epilepticus"[Mesh] por el de "Epilepsia Partialis Continua"[Mesh] no se encontró ningún resultado adicional. No se incluyó ningún artículo que hubiese sido publicado solo como abstract, y se revisaron los artículos completos. Además, se revisó la lista de referencias bibliográficas de los estudios incluidos, para identificar algún estudio relevante adicional. La calidad metodológica de los estudios incluidos se evalúa según criterio del investigador principal, teniendo en cuenta los siguientes apartados: diseño del estudio, tamaño muestral, método y ocultación de la asignación aleatoria, enmascaramiento, similitud de grupos, pérdidas 19 durante el seguimiento, análisis empleado, magnitud del efecto y su precisión, y otras fuentes potenciales de sesgos. 20 6. Resultados Identificamos un total de ciento siete artículos potencialmente relevantes en las bases de datos, de los cuales se excluyeron cincuenta y cuatro tras eliminar los duplicados y examinar los títulos y abstracts. Se recuperaron y analizaron detalladamente cincuenta y tres artículos, y de estos se excluyeron treinta y cuatro por los siguientes motivos: tema a estudio distinto de la terapia farmacológica (n = 9), síndromes epilépticos (n = 5), población no menor de dieciocho años (n = 15), modelos no humanos (n = 3), e interrupción prematura del estudio (n = 2). Tal y como se representa en las figuras número 4 y 5, esta revisión incluye diecinueve publicaciones: dos guías de práctica clínica, ocho revisiones sistemáticas y/o metaanálisis, seis ECA y tres estudios observacionales. Figura 4. Diagrama de flujo PRISMA 2020 Las características principales de los estudios incluidos se exponen en la tabla número 5. La edad de los sujetos osciló entre un mes y noventa y nueve años; trece estudios incluyeron exclusivamente a niños o adolescentes, mientras que los seis restantes englobaron tanto a niños como a adultos, realizándose análisis por grupos de edad en la mayoría. El EE de tipo convulsivo se trató en todas las publicaciones, y siete de ellas también incluyeron otros tipos, principalmente el focal motor, tónico, mioclónico y formas no convulsivas. Abreviaturas: BZD, benzodiacepina; ECA, ensayo clínico aleatorizado; EECR, estatus epiléptico convulsivo refractario; IM, intramuscular; IN, intranasal; IV, intravenoso; MA, metaanálisis; OP, observacional prospectivo; PE: equivalentes de fenitoína; RS, revisión sistemática; UCI, Unidad de Cuidados Intensivos. 21 Tabla 5. Estudios incluidos en la revisión Autor, año Diseño Nº de sujetos Rango de edad Tipo de EE Conclusiones Welch et al., 2015 ECA 120 0-17 años EEC Midazolam IM puede ser una opción efectiva, segura y de rápida administración en la atención prehospitalaria del EE Glauser et al., 2016 Guía - - EEC En niños lorazepam y diazepam IV tienen eficacia establecida en detención de crisis de más de 5 min; diazepam rectal y midazolam IM, IN y bucal son probablemente efectivos Tasker et al., 2016 Cohortes 111 1 mes-21 años EECR Midazolam es el anestésico más usado en infusión continua para tratar el EER, seguido por pentobarbital tras fallar el primero Strzelczyk et al., 2017 RS 522 1 mes-95 años EEC, focal motor, EENC Lacosamida asocia unas tasas de éxito prometedoras en la finalización del EE Gaínza-Lein et al., 2018 Cohortes 218 1 mes-21 años EEC Los pacientes que reciben tarde la BZD de primera línea tienen mayor morbimortalidad intrahospitalaria McTague et al., 2018 RS 2199 1 mes-16 años EEC No se encuentran diferencias significativas entre lorazepam y diazepam IV; si no se dispone de acceso IV, se aceptan midazolam bucal o diazepam rectal Chamberlain et al., 2020 ECA 462 >2 años EEC La respuesta a levetiracetam, fosfenitoína y valproato es similar, siento exitosa en la mitad de los pacientes pediátricos Nalisetty et al., 2020 ECA 61 2 meses-18 años EEC, focal, tónico, mioclónico Levetiracetam puede ser una alternativa más efectiva que fosfenitoína Srivastava et al., 2020 OP 51 1 mes-18 años Convulsivo, focal Fosfenitoína IV a dosis de carga elevada es eficaz y segura en el control del EE; sus niveles plasmáticos parecen independientes de la respuesta terapéutica Vignesh et al., 2020 ECA 110 3 meses-12 años EEC Fenitoína, valproato y levetiracetam son igual de efectivos en el control del EEC Vossler et al. 2020 Guía - - EEC Tras la BZD inicial, las dosis de carga de levetiracetam 60 mg/kg, valproato 40 mg/kg y fosfenitoína 20 mg PE/kg son igual de efectivas en detener el EE Abbaskhaniana et al., 2021 ECA 70 3 meses-14 años EEC, EENC, mioclónico Valproato en infusión IV es una opción efectiva y segura en todos los tipos de EE, sobre todo en ausencia de UCI y ante problemas respiratorios puede superar a midazolam Chhabra et al., 2021 RS y MA - 1 mes-15 años EEC, focal, tónico, mioclónico, otros Midazolam IN es igual de efectivo que otras BZD IV o rectales, y asocia un rápido cese de crisis Angurana et al., 2021 RS y MA 2293 1 mes-18 años EEC Levetiracetam tiene una eficacia similar a fenitoína, con menores recurrencias y necesidad de ventilación mecánica invasiva Sathe et al., 2021 ECA 27 2-18 años EEC Es seguro administrar dosis de carga elevadas de levetiracetam, fosfenitoína y valproato en niños Zhang et al., 2021 RS y MA 3397 1 mes-18 años EEC Midazolam puede ser la mejor opción terapéutica de primera línea; fenobarbital, levetiracetam y valproato de segunda línea Perez et al., 2022 RS 368 11 meses- 99 años EEC, focal, mioclónico, EENC Perampanel puede ser una opción terapéutica en cualquier tipo de EE Hasan et al., 2022 MA 2263 <18 años EEC, EENC Midazolam IN debe ser el tratamiento de primera línea en EE pediátrico; en pacientes con vía IV establecida lorazepam IV muestra mejores resultados Jain et al., 2022 RS y MA - >1 mes EEC Fenobarbital es el agente más efectivo en el cese de EE resistentes a BZD, seguido por levetiracetam a dosis altas, valproato a dosis altas y fosfenitoína 22 Figura 5. Tipos de estudios incluidos 6.1. CALIDAD METODOLÓGICA Los ECA incluidos en esta revisión son doble ciego en su mayoría, uno simple ciego y otro abierto. El método y ocultación de la asignación aleatoria variaron en función del estudio entre: simple con ocultación central controlada por farmacia, en Welch et al.; respuesta-adaptativa, estratificada por grupos de edad y con ocultación central basada en la web, en Chamberlain et al.; en bloques, usando un generador de números aleatorios por ordenador, y mediante sobres cerrados o custodiados, opacos y numerados de forma secuencial, en Nalisetty et al. y Vignesh et al.; o simple, en bloques permutados y con ocultación no declarada, en Abbaskhaniana et al. Las características basales fueron comparables entre grupos para cada estudio individual, y durante el seguimiento no se declararon pérdidas, a excepción de dos fallecimientos en el ensayo de Chamberlain et al. entre los niños que recibieron levetiracetam y valproato, uno en cada grupo, y un fallecimiento en Vignesh et al. que fue tratado con valproato. Este último se interrumpió tras los análisis intermedios por futilidad. El análisis de los datos se realizó principalmente por intención de tratar, si bien tres no lo declaran. Entre los estudios observacionales, Gaínza-Lein et al. analizaron la morbimortalidad intrahospitalaria en dos cohortes tratadas con una benzodiacepina (BZD) de primera línea; setenta y cuatro sujetos la recibieron en menos de diez minutos tras el inicio de la crisis, y ciento cuarenta y cuatro sujetos, en diez o más minutos. Entre los que fueron tratados más tarde se declararon siete pérdidas por fallecimiento antes del alta. No se compararon las características demográficas ni clínicas basales de las cohortes, pero se controlaron los potenciales factores de confusión mediante análisis multivariados. Un estudio más pequeño de Srivastava et al. evaluó la eficacia y tolerabilidad de la fosfenitoína, administrada a cincuenta y un pacientes en dosis de carga de 20 mg/kg por vía intravenosa (IV). A los noventa-cien minutos se realizó una determinación de los niveles plasmáticos de fenitoína (PHT), y se analizó la correlación de estos niveles con la dosis recibida y con el control de crisis. No se declararon pérdidas durante el seguimiento hasta el alta. Tasker et al. analizaron prospectivamente el empleo de fármacos anestésicos en el control del estatus sobre una cohorte de cincuenta y un sujetos, en comparación con sujetos que no Guía Revisión sistemática y metaanálisis Ensayo clínico aleatorizado Observacionales 23 recibieron esta terapia y que presentaron características basales similares. También evaluaron la eficacia y seguridad de los fármacos más usados. 6.2. RESULTADOS FARMACOLÓGICOS 6.2.1. Tratamiento de primera línea Según la guía de la American Epilepsy Society (AES) del 2016, las benzodiazepinas se deben escoger como terapia de primera línea del EEC, y administrar ante una crisis que alcance cinco minutos de duración. Entre estos fármacos, el lorazepam IV tiene eficacia demostrada en niños, con nivel de evidencia A(15). En el ECA de Welch et al., la administración prehospitalaria de 2-4 mg de lorazepam IV alcanzó el cese de crisis antes de llegar al servicio de Urgencias en un 71,7%(16). Desde que se administra, la crisis tarda menos tiempo en ceder que con otras BZD, pero sin diferencias estadísticamente significativas, según el metaanálisis de Hasan et al.(17). En cuanto a la vía intranasal (IN) de este fármaco, en la revisión de McTague et al. mostró similares tasas de cese de crisis a la vía IV, con calidad de evidencia alta(18). La eficacia del diazepam IV en el EE pediátrico también está demostrada, sin presentar diferencias significativas con el lorazepam, con nivel de evidencia A. Por vía rectal se considera probablemente efectivo, con evidencia de nivel B, y la guía recomienda su uso en atención prehospitalaria o cuando lorazepam IV, diazepam IV y midazolam intramuscular (IM) no están disponibles.(15) A diferencia de las BZD de eficacia demostrada, el midazolam en administración no IV está considerado por la guía como probablemente efectivo, y probablemente más que el diazepam rectal, con nivel de evidencia B(15). En cambio, si observamos la revisión y metaanálisis de Zhang et al., los resultados mostraron que midazolam asociaba la mayor probabilidad de control de crisis y prevención de recurrencias en veinticuatro horas en comparación con lorazepam y diazepam, con los siguientes porcentajes: 49,44%, 13,96% y 31,34% (para el cese de crisis); 58,26%, 17,43% y 8,42% (para las recurrencias), respectivamente, aunque sin diferencias estadísticamente significativas(19). En otros estudios el midazolam IM se ha equiparado en eficacia al diazepam IV, con baja evidencia(18). Y en el ECA de Welch et al. a nivel prehospitalario, la dosis de 5-10 mg alcanzó el cese de crisis en un porcentaje similar al lorazepam IV, del 68,3%. En este ensayo, en el grupo de midazolam IM hubo menos recurrencias y necesidad de Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), el tiempo desde la apertura de la caja con los fármacos hasta el cese de crisis fue menor y se tardó menos en iniciar el tratamiento activo que con lorazepam IV(16). Además, Hasan et al. lo han relacionado con el mayor número de crisis finalizadas con éxito, aunque sin diferencias estadísticamente significativas(17). En cuanto al midazolam intranasal (IN), ha mostrado tasas de cese de crisis similares al diazepam IV en la revisión de McTague et al., con evidencia moderada(18). Chhabra et al. lo compararon en una revisión y metaanálisis con otras BZD IV o rectales, y evidenciaron una eficacia similar con un menor intervalo de tiempo entre la llegada al hospital y el cese de crisis(20). La vía bucal, por otro lado, ha asociado la menor tasa de recurrencias de crisis tras su administración, aunque sin diferencias estadísticamente significativas(17). 30 8. Conclusiones La duración del EE es un importante predictor de morbimortalidad, sobre el que se puede intervenir reconociendo y tratando el estatus a tiempo. Actualmente se recomienda llevar a cabo una estrategia secuencial, que consiste en administrar, tras la benzodiacepina inicial, una dosis de carga de un MAC. A pesar de la gran variedad de MAC y de su uso habitual en EE, solo contamos con evidencia del mayor nivel en unos pocos de ellos, demostrando una vez más la dificultad de generar un alto nivel de evidencia en este tipo de patología. Por este motivo, muchos de los datos para tratar el EE en niños se infieren de estudios en adultos. Existen pocos estudios que comparen directamente unos fármacos con otros, por lo que la elección del MAC suele hacerse en función del perfil del paciente, su edad y comorbilidades, incluyendo si cuenta o no con diagnóstico previo de epilepsia. En los últimos años han emergido nuevos términos con importancia diagnóstica y terapéutica, entre los que destaca el NORSE. En este tipo de EE el uso precoz de terapia inmunomoduladora ha demostrado beneficio. Hacen falta más ensayos clínicos aleatorizados y de suficiente tamaño muestral para contar con un amplio abanico de opciones terapéuticas probadas, determinar el mejor fármaco adecuado al paciente, etiología y tipo de crisis, así como para guiar el manejo de un estatus que no responde a las líneas habituales. Entender su fisiopatología gracias al desarrollo de modelos experimentales permitiría avanzar hacia nuevas dianas terapéuticas. 31 9. Bibliografía 1. Trinka E, Cock H, Hesdorffer D, Rossetti AO, Scheffer IE, Shinnar S, et al. A definition and classification of status epilepticus - Report of the ILAE Task Force on Classification of Status Epilepticus. Epilepsia. 2015 Oct 1;56(10):1515–23. 2. Fisher RS, Cross JH, French JA, Higurashi N, Hirsch E, Jansen FE, et al. Operational classification of seizure types by the International League Against Epilepsy: Position Paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017 Apr 1;58(4):522–30. 3. 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