Factores preditores do resultado da pleurodese con talco slurry no derrame pleural maligno. Experiencia dun centro de terceiro nivel e revisión sistemática da literatura

1 Traballo de fin de grao Factores preditores do resultado da pleurodese con talco slurry no derrame pleural maligno. Experiencia dun centro de terceiro nivel e revisión sistemática da literatura Factores predictores del resultado de la pleurodesis con talco slurry en el derrame pleural maligno. Experiencia en un centro de tercer nivel y revisión sistemática de la literatura Predictors of outcome of talc slurry pleurodesis in malignant pleural effusion. Experience in a tertiary referral hospital and systematic review of the literature Autor: Manuel Antonio García Gómez Titora: Cristina Represas Represas Cotitora: María Isabel Botana Rial Departamento: Departamento de Psiquiatría, Radioloxía, Saúde Pública, Enfermería e Medicina. Servizo de Pneumoloxía. Xuño 2024 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina 2 3 ÍNDICE 1. Resumen............................................................................................................................ 4 1.1. Abreviaturas y palabras clave ....................................................................................... 5 2. Introducción ..................................................................................................................... 6 2.1. Epidemiologia y fisiopatología del derrame pleural maligno ........................................ 6 2.2. Factores predictores de supervivencia en pacientes con derrame pleural maligno ......... 7 2.3. Opciones terapéuticas del derrame pleural maligno ...................................................... 9 2.4. Actualización según las Guías Clínicas del tratamiento del derrame pleural maligno . 14 3. Hipótesis de Trabajo ...................................................................................................... 16 3.1. Preguntas PICO ......................................................................................................... 17 3.2. Objetivos ................................................................................................................... 18 4. Materiales y Metodología ............................................................................................... 19 4.1. Valoración de la calidad de los estudios incluidos....................................................... 20 4.2. Aspectos éticos .......................................................................................................... 20 5. Resultados....................................................................................................................... 21 5.1. Características de los estudios evaluados.................................................................... 21 5.2. Descripción de la población a estudio ........................................................................ 21 5.3. Descripción del procedimiento de pleurodesis slurry utilizado ................................... 22 5.4. Efectividad de la pleurodesis slurry y tiempo de ingreso ............................................ 23 5.5. Comparación de la pleurodesis con talco slurry con otras técnicas de pleurodesis ...... 23 5.6. Complicaciones ......................................................................................................... 24 5.7. Factores predictores asociados a éxito de pleurodesis slurry ....................................... 25 Tablas de resultados ...................................................................................................... 26 5.8. Efectividad y seguridad de la pleurodesis slurry en un hospital de tercer nivel ........... 33 6. Discusión ......................................................................................................................... 34 6.1. Procedimiento y tiempo de hospitalización ................................................................ 34 6.2. Efectividad de la pleurodesis con talco slurry ............................................................. 36 6.3. Complicaciones asociadas a la pleurodesis slurry ....................................................... 37 6.4. Comparación con otras técnicas de pleurodesis .......................................................... 38 6.5. Factores predictores de éxito en la pleurodesis slurry ................................................. 41 7. Conclusiones ................................................................................................................... 43 8. Bibliografía ..................................................................................................................... 44 4 RESUMO Máis da metade dos derrames pleurais malignos (DPM) repítense ás semanas dunha toracocentese. Nestes casos, recoméndanse procedementos pleurais como a pleurodese química ou a inserción dun catéter pleural tunelizado para o seu control. O talco é o axente esclerosante máis eficaz para a realización da pleurodese. Porén, esta non se acadará se a preparación do espazo pleural non é axeitada e non se produce reexpansión pulmonar. Ata fai pouco, existía controversia na literatura sobre se a pleurodese con talco slurry era tan efectiva coma outras técnicas de pleurodese química. Diferentes estudos demostraron que supón una técnica exitosa para o control do DPM. Non obstante, as diferenzas no tanto ao éxito comparándoa con outras técnicas, como o talco poudrage, non están esclarecidas. Como obxectivo principal deste traballo, plantexámonos analizar a efectividade e seguridade do tratamento do DPM mediante pleurodese con talco slurry. Para isto, realizamos una revisión sistemática que inclúe 7 estudos publicados nos últimos dez anos. Os resultados obtidos comparáronse coa experiencia da Unidade de Técnicas Broncopleurais do Hospital Álvaro Cunqueiro. RESUMEN Más de la mitad de los derrames pleurales malignos (DPM) se repiten a las semanas de una toracocentesis. En estos casos, se recomiendan procedimientos pleurales como la pleurodesis química o la inserción de un catéter pleural tunelizado para su control. El talco es el agente esclerosante más eficaz para la realización de la pleurodesis. Sin embargo, esta no se alcanzará si la preparación del espacio pleural no es adecuada y no se produce reexpansión pulmonar. Hasta hace poco, existía controversia en la literatura sobre si la pleurodesis con talco slurry era tan efectiva como otras técnicas de pleurodesis química. Diferentes estudios han demostrado que supone una técnica exitosa para el control del DPM. No obstante, las diferencias en cuanto a éxito comparándola con otras técnicas, como el talco poudrage, no están claras. Como objetivo principal de este trabajo, nos planteamos analizar la efectividad y seguridad del tratamiento del DPM mediante pleurodesis con talco slurry. Para ello, hemos realizado una revisión sistemática que incluye 7 artículos publicados en los últimos diez años. Los resultados obtenidos son comparados con la experiencia de la Unidad de Técnicas Broncopleurales del Hospital Álvaro Cunqueiro. ABSTRACT More than half of the malignant pleural effusions (MPE) relapse a few weeks after a thoracocentesis. In these cases, pleural procedures like chemical pleurodesis or the insertion of an indwelling pleural catheter are recommended. Talc is the most effective sclerosant pleurodesis agent. Nonetheless, pleurodesis will fail if the preparation of the pleural space is inadequate and lung re-expansion is not achieved. Until recently, a controversial point was if talc slurry pleurodesis was as effective as other chemical pleurodesis modalities. Different studies have shown that talc pleurodesis involves a successful procedure for the control of MPE. Nevertheless, differences regarding success comparing talc slurry pleurodesis with another techniques, such as talc poudrage, remain unclear. 5 The primary end point of this study is to analyse the effectiveness and safety of talc slurry pleurodesis to treat the MPE. We have performed a systematic review of 7 articles released in the last ten years. The results obtained have been compared with those carried out by the “Unidad de Técnicas Broncopleurales del Hospital Álvaro Cunqueiro”. Palabras clave; key words: pleurodese; pleurodesis | talco slurry; talc slurry | derrame pleural maligno; malignant pleural effusion | efectividade; efectividad; effectiveness | seguridade; seguridad; safety. Abreviaturas: ABP: pleurodesis con sangre autóloga AMPLE: Australasian Malignant Pleural Effusion trial BTS: British Thoracic Society CPD: cáncer primario desconocido CPT: catéter pleural tunelizado DPM: derrame pleural maligno ECA: ensayo clínico aleatorizado ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status EVA: escala visual analógica FACIT-Pal cuestionario de evaluación funcional de terapias paliativas de enfermedad crónica FACIT-TS: cuestionario de evaluación funcional de satisfacción de terapias o tratamientos de enfermedad crónica HAC: Hospital Álvaro Cunqueiro de Vigo IPC: indwelling pleural catheter JAMA: Journal of the American Medical Association LAT: local anesthesic thoracoscopy LCADL: London Chest Activity of Daily Living scale LOS: tiempo de hospitalización MPE: malignant pleural effusion NEJM: New England Journal of Medicine NRD: Nationwide Readmissions Database NRL: ratio neutrófilos/linfocitos NS: no significación OR: odds ratio PIP: pleurodesis con povidona yodada PL: pleurodesis RC: respuesta completa RP: respuesta parcial SEPAR: Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica SIMPLE: Efficacy of Sonographic and Biological Pleurodesis Indicators of Malignant Pleural Effusion trial TAL: toracoscopia con anestesia local TAPPS: evaluating the efficacy of Thoracoscopy And talc Poudrage versus Pleurodesis using talc Slurry trial TIME: Therapeutic Intervention in Malignant Effusion Trial TIMP1: inhibidor tisular de metaloproteinasas tipo 1 TP: talco poudrage (pleurodesis) TS: talco slurry (pleurodesis) VATS: videotoracoscopia 6 2. INTRODUCCIÓN 2.1. Epidemiologia y fisiopatología del derrame pleural maligno El Derrame Pleural Maligno (DPM o MPE por sus siglas en inglés), se define como la acumulación de líquido en el espacio pleural como resultado de la existencia de un proceso neoplásico subyacente, constituyendo la primera causa de exudado según los criterios de Light (1–3). En la última década, se han producido importantes avances en el conocimiento de sus mecanismos fisiopatológicos, técnicas diagnósticas y estrategias terapéuticas, dando lugar a un manejo menos invasivo y más personalizado del DPM. La cavidad pleural en condiciones normales funciona como una cavidad virtual. De forma fisiológica se estima que contiene 0.26 mL × kg de peso corporal, entre 10-20 mL (4,5). La producción y reabsorción de líquido obedece a la regla de Starling. En la producción del DPM se unirían diversos factores que alterarían dicho equilibrio. Por un lado, la presencia de implantes de células tumorales en la pleura parietal conduciría a la producción aumentada de líquido a través de mecanismos vasculares e inmunes. Estudios realizados sobre cadáver revelan que dichas metástasis provendrían de émbolos tumorales, aunque otros mecanismos son posibles pudiendo incluso la pleura ser el lugar de asiento del tumor primario, como es el caso del mesotelioma (2,4). Así mismo, las células tumorales dañarían los mecanismos de drenaje del sistema linfático, el cual tiene capacidad de absorber hasta 20 veces la producción normal de fluidos (4). Aunque la mayoría de DPM son exudados, distintos estudios han encontrado una tasa de trasudados del 5% al 13.4%, probablemente debidos a la presencia de insuficiencia cardíaca concomitante o al descenso de la concentración de albúmina en estos pacientes (4,6). La mayoría de los pacientes con DPM están sintomáticos a su diagnóstico, con una tasa de asintomáticos que ronda el 15%-25% (4,7), aunque algunos estudios recogen que puede llegar al 41% (1). La disnea es el síntoma más común en estos pacientes. Aunque sus mecanismos de presentación no han sido bien definidos, se cree que la aparición de disnea se debe más al desplazamiento del diafragma y expansión de la caja torácica que a la compresión del propio parénquima pulmonar (2,4). Del mismo modo, la cuantía del derrame no se correlaciona directamente con la sintomatología, siendo probablemente más relevante la velocidad de instauración del mismo. Otros síntomas muy frecuentes son la tos seca y el dolor pleurítico, así como otros derivados de la propia enfermedad neoplásica avanzada subyacente (4). El DPM aparece hasta en un 15% de todas las neoplasias, estimándose una incidencia anual de 150.000 casos sólo en los EEUU (2,3,8). El aumento de la supervivencia de los pacientes oncológicos así como el aumento de las tasas de incidencia de cáncer en el mundo suponen un incremento de la incidencia del DPM (7). La presencia de DPM conlleva la estadificación del cáncer como metastásico, siendo las técnicas para su tratamiento meramente paliativas, con medianas de supervivencia estimadas por la mayoría de los tumores de entre 3 y 12 meses (1,7), aunque varían a un máximo de 9-13 meses según la fuente consultada, (4,6) probablemente debido a factores individuales como el tipo de tumor o el estado basal del individuo. La cuestión sobre la supervivencia en estos pacientes es de gran relevancia pues influye en la toma de decisiones médico-paciente sobre la estrategia terapéutica a seguir. Se ha demostrado que casi cualquier tipo de cáncer puede derivar en la aparición de un DPM. El cáncer de pulmón y de mama significan hasta el 75% de todos los casos en algunas series, siendo el primer tumor en frecuencia el adenocarcinoma de pulmón (6). Otros tumores implicados de forma significativa, pero en menor medida serían el mesotelioma, tumores de riñón, de ovario, gastrointestinales y hematológicos (4,9). La naturaleza del tumor primario es 7 uno de los factores pronósticos más importantes (de los que hablaremos en el siguiente apartado) siendo de peor pronóstico los DPM secundarios a un cáncer de pulmón. Por el contrario, son los cánceres ginecológicos los que asocian mayores tasas de supervivencia, debido probablemente al mayor número de tratamientos oncológicos disponibles (7). Cabe destacar que esta diferencia pronóstica también se observa en cuanto a la respuesta ante diferentes opciones de manejo del DPM, tales como la pleurodesis para el control del derrame en función del tipo de tumor. Ciertos estudios han descrito diferencias de éxito significativas entre la pleurodesis con talco poudrage y slurry en pacientes con cáncer de mama o de pulmón (10), aunque otros estudios más recientes no han encontrado esta asociación descartado la existencia de dichas diferencias. En la tabla 1 se representan datos de epidemiología de los principales tipos de cáncer subyacentes a un DPM. La bibliografía al respecto de este tema es bastante heterogénea, sin estudios recientes con suficiente tamaño muestral y distintas cohortes sesgadas por objetivos. En la primera columna se toma como referencia los datos epidemiológicos ofrecidos por la Guía Británica del 2010 (11), basada en 5 estudios antiguos con n = 2.040, entre otras limitaciones, con una probable infraestimación en la implicación del mesotelioma. La segunda columna se toma de la referencia (12), basado en una cohorte retrospectiva del año 2014 extraída de la base de datos NRD (Nationwide Readmissions Database) con una n = 108.824 que recoge las readmisiones hospitalarias de pacientes con DPM ese año en un área que equivale al 50% de la población de los EEUU. Es por ello por lo que, pese a su elevado tamaño muestral, estos datos deben interpretarse con cautela pues tenderán a sobrerrepresentar los tumores de peor pronóstico cuyos pacientes requieran más ingresos, así como a infrarrepresentar a los de mejor pronóstico y aquellos cuyo tratamiento de base pueda significar a su vez tratamiento del DPM. Obsérvese que, pese a ello, los cánceres de pulmón seguidos por los de mama son claramente los más frecuentes en las dos fuentes. Tabla 1. Epidemiología de las principales causas de derrame pleural maligno. Tipo de tumor primario Guía Británica 2010 (11) Base de Datos Americana 2014 (12) Pulmón 37.5% (764) 44.06% (40.177) Mama 16.8% (343) 17.7% (15.657) Hematológicos 11.5% (234) 10.48% (9.556) Gastrointestinales 6.9% (141) 10.07% (9.183) Genitourinarios 9.4% (191) - Ginecológicos - 9.54% (8.701) Otros 7.8% (148) - Primario desconocido 10.7% (219) 8.69% (7.923) 2.2. Factores predictores de supervivencia en pacientes con derrame pleural maligno Uno de los principales retos en estos pacientes tan heterogéneos es el de determinar parámetros que nos sean útiles para estimar su supervivencia y dirigir la actitud terapéutica a seguir, 8 teniendo en cuenta aspectos como la morbilidad, la calidad de vida y tiempo de hospitalización. Múltiples estudios han propuesto diferentes scores pronósticos, de los cuales el score LENT (13), primero en validarse, es el recogido por las guías de práctica clínica (BTS (14) y SEPAR (15)), siendo su uso el más extendido por los especialistas debida su simplicidad. Para la elaboración del estudio que propuso la escala LENT se recogieron datos de forma prospectiva durante 12 meses de 3 cohortes homologables (británica, australiana y neerlandesa) las cuales sumaban un total de 789 pacientes. Una segunda cohorte británica de 83 individuos que entraron tardíamente a formar parte de la cohorte británica original fue utilizada para la validación de las variables incluidas en el score LENT. Los análisis de supervivencia demostraron diferencias significativas entre los diferentes tipos de tumores, siendo la mediana de supervivencia menor de 50 días en los casos de cánceres urológicos distintos de renal, melanoma y sarcoma, y mayores de 200 en mesotelioma (339 días), neoplasias hematológicas y ginecológicas. La mediana de supervivencia en cáncer de pulmón (el grupo más extenso) fue de 74 días. Al momento del diagnóstico del DPM se recogieron además otras 14 variables predefinidas. Sólo 6 de esas variables demostraron una asociación independiente con la supervivencia tras el análisis multivariable con p < 0.1, siendo estas el tamaño del derrame, el ECOG-PS en el momento del diagnóstico del derrame, los niveles de LDH pleural, el ratio absoluto de neutrófilos-linfocitos en sangre periférica (NRL), el NT-proBNP sérico y el tipo de tumor primario. De estos, sólo el tipo de tumor, LDH pleural, NRL y ECOG fueron utilizados en la validación de la escala LENT. Otorgando valores a dichas variables se definen tres categorías con distintos niveles de supervivencia: a. Bajo riesgo (0-1 puntos). La mediana de supervivencia en estos pacientes fue de 319 días (intervalo de confianza de 228-549 días), sobreviviendo el 100% al mes, el 98% a los 3 meses y el 86% a los 6 meses. b. Moderado riesgo (2-4 puntos). La mediana de supervivencia en estos pacientes fue de 130 días (intervalo de confianza de 47-467 días), sobreviviendo el 81% al mes, el 59% a los 3 meses y el 47% a los 6 meses. c. Riesgo alto (5-7 puntos). La mediana de supervivencia en estos pacientes fue de 44 días (intervalo de confianza de 22-77 días), sobreviviendo el 65% al mes, el 13% a los 3 meses y sólo un 3% (1 individuo) a los 6 meses. Dadas las variables que han demostrado significación para la realización de este score, como los altos niveles de LDH o la reacción neutrofílica, se puede deducir que en general la inflamación local y sistémica es lo que define principalmente la supervivencia de estos pacientes (7,13). La LDH, el NRL y el EGOG PS han demostrado de hecho ser predictores de supervivencia de manera individual e independiente. Así mismo, otros marcadores de inflamación crónica como la albúmina baja o la PCR elevada, en combinación con otros factores como un bajo pH o baja glucosa, podrían utilizarse como factores predictores de supervivencia, aunque recientes estudios no hayan encontrado suficiente asociación (7). En la Tabla 2 se representa la escala LENT, incluyendo los distintos parámetros que forman el acrónimo que le da su nombre y el peso de cada una de estas variables en la misma. 9 Tabla 2. Escala LENT. L Niveles de LDH pleural < 1500 IU/L 0 > 1500 IU/L 1 E ECOG PS 0 0 1 1 2 2 3-4 3 N Ratio Neu-Linfos < 9 0 > 9 1 T Tumores de bajo riesgo Mesotelioma 0 Hematológicos Tumores de riesgo moderado Ginecológicos 1 Mama Renales Tumores de alto riesgo Pulmón 2 Otros LDH lactato deshidrogenasa; ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; NRL ratio neutrófilos-linfocitos; NT-proBNP propéptido natriurético cerebral N- terminal; PCR proteína C reactiva. Tomado de la referencia (13). Otra escala validada es la escala PROMISE (16). A través del uso de la segunda de sus tres cohortes se estudiaron las proteínas expresadas diferencialmente en distintos grupos de supervivencia en pacientes a los que se le había realizado pleurodesis, encontrándose 17 biomarcadores relacionados con la supervivencia y 7 biomarcadores relacionados con el resultado de la pleurodesis. Validaciones realizadas de estos marcadores en las cohortes 1 y 3 y tras el análisis de supervivencia descartaron todos los marcadores de éxito de pleurodesis y mantuvieron 8 marcadores de supervivencia: hemoglobina, PCR, recuento leucocitario, ECOGPS, tipo de cáncer primario, uso previo de quimioterapia, uso previo de radioterapia y niveles pleurales de proteína TIMP1. De esta forma los investigadores diseñan la primera escala que mezclaba marcadores clínicos con biológicos a nivel de líquido pleural para la estimación de probabilidad de supervivencia a 3 meses a través de 4 categorías que dividen esta probabilidad de 25 en 25% (en cuartiles). Dada la mayor complejidad de esta segunda escala, los expertos siguen recomendando aplicar de forma rutinaria el score LENT ante sus buenos resultados. A causa de los mayores tiempos de supervivencia observados en el mesotelioma y aunque la escala LENT está validada para este tipo de tumor, debido a la mayor complejidad y distinción de esta neoplasia surge la necesidad de encontrar marcadores clínicos y biológicos independientes para la estimación del pronóstico y supervivencia en estos pacientes (7). Las guías europeas recogen como mejor opción el algoritmo pronóstico de Brims (17), basado en una cohorte propia, que divide la supervivencia de estos pacientes en 4 grupos en base al grado de caquexia, niveles de hemoglobina y albúmina, ECOG y tipo histológico. 2.3. Opciones terapéuticas del derrame pleural maligno La mayor parte de los pacientes con DPM recidivan al poco tiempo de la realización de una toracocentesis evacuadora (1–4,7,11). Algunos estudios elevan la tasa de recidiva a 30 días post-toracocentesis en hasta el 98% (6). Existen diferentes opciones para el tratamiento del 16 3. HIPÓTESIS DE TRABAJO Hasta hace poco, una cuestión controvertida en la literatura era si la pleurodesis con talco slurry era tan efectiva como otras alternativas de pleurodesis química. Diferentes estudios han demostrado que es un procedimiento eficaz para el control del DPM (2,3). Las tasas de éxito, definidas como la no reacumulación de fluido en el espacio pleural, para la suspensión de talco slurry alcanzarían hasta entre el 81% y el 100% (1) estimándose de entre 70-75% en otras series (4,7,19); similares a las descritas para el talco poudrage. Se han publicado diferentes ECA que comparan directamente pleurodesis slurry y poudrage (9,10,32,33), sin haberse hallado diferencias estadísticamente significativas en términos de éxito. Un ECA publicado en el 2005 en la revista Chest (10), cuenta con el tamaño muestral más grande en la literatura (n=482) aunque excluye a pacientes con ECOG > 2, y ha sido tomado como referencia de forma recurrente para las recomendaciones de las guías clínicas y consensos (1,7,19). Los resultados arrojan que no existen diferencias significativas en la tasa de éxito de pleurodesis poudrage frente a pleurodesis slurry, definida como la reexpansión mayor al 90% del parénquima sin una reacumulación mayor a la previa de derrame a los 30 días, siendo las tasas de éxito del 78% para poudrage frente al 71% para slurry (p=0.169). Sin embargo, el talco poudrage fue superior en el subgrupo de pacientes con cáncer de mama y pulmón, (tasa de éxito del 82% vs 67% con slurry; p=0.022). No obstante, esas diferencias no se han encontrado en estudios posteriores (1,7), como por ejemplo el Terra 2009 (33) que citamos, donde el 85% de los pacientes analizados tenían cáncer de mama o pulmón. En el estudio también destacan la mayor tasa de complicaciones respiratorias en el grupo poudrage (14% vs 6%; p=0.007) (10). El ECA más reciente (EC TAPPS) publicado en JAMA 2020 (9), busca diferencias en el fracaso de pleurodesis entre las dos técnicas con una n = 330. No se encontraron diferencias significativas al comparar las tasas de fracaso entre poudrage y slurry a 30, 90 o 180 días. Tampoco en ninguno de los objetivos secundarios. El estudio, sin embargo, no fue potenciado estadísticamente para encontrar diferencias menores al 15% entre los dos brazos de tratamiento, lo que se podría considerar estadística y clínicamente relevante. El avance y la creciente producción científica exigen herramientas que nos permitan mantenernos actualizados y adquirir los conocimientos en un tiempo menor para llevar a cabo una actividad asistencial de calidad. Por ello, las revisiones de la literatura permiten que se muestre una perspectiva clara sobre un determinado tema, aportando ciertos potenciales. La revisión de artículos que cubran exhaustivamente un tema específico y la justificación de futuras líneas de investigación son cruciales para el éxito de la medicina. Esto permite dar una visión más amplia que la que se podría obtener de un único estudio científico, que sólo responde a una pregunta de investigación concreta. La revisión de la literatura de forma sistemática es una forma de síntesis que nos permite asistir a la toma de decisiones basadas en la evidencia y aumentar la precisión de los resultados. En el presente TFG, se realiza una exhaustiva y ordenada revisión de toda la evidencia científica disponible sobre la efectividad y seguridad del tratamiento del DPM mediante talco slurry, realizando además una descripción de las características y los resultados de los estudios más relevantes en los últimos 10 años. Por otro lado buscamos conocer qué factores se pueden asociar con el resultado del procedimiento y la disminución del tiempo de ingreso, intentando identificar a los pacientes que se puedan beneficiar más de este tipo de intervenciones. Finalmente, compararemos los resultados extraídos con los obtenidos de los casos propios de nuestra base de datos. 17 3.1. Preguntas PICO Para pacientes con DPM recurrente y sintomático existen diferentes opciones de tratamiento. La elección de cada opción debe valorarse caso a caso teniendo en cuenta las preferencias del paciente, la calidad de vida, asequibilidad, expectativa de vida, tipo de tumor, presencia o no de pulmón atrapado, y la experiencia en el centro dónde se practique. Para poder desarrollar este TFG nos planteamos las siguientes preguntas PICO. Extrapolando las recomendaciones de las últimas guías clínicas en el manejo del DPM, hemos desarrollado las siguientes preguntas y recomendaciones: 1. Recuero Díaz JL, Figueroa Almánzar S, Gálvez Muñoz C, Lázaro Sierra J, López Porras M, Márquez Medina D, et al. Recommendations of the Spanish Society of Thoracic Surgery for the management of malignant pleural effusion. Cir Esp Engl Ed. November 2022;100(11):673–83. (1). 2. Kapp CM, Lee HJ. Malignant Pleural Effusions. Clin Chest Med. December 2021;42(4):687–96. (4). 3. Bibby AC, Dorn P, Psallidas I, Porcel JM, Janssen J, Froudarakis M, et al. ERS/EACTS statement on the management of malignant pleural effusions. Eur Respir J. July 2018;52(1):1800349. (7). 4. Roberts ME, Rahman NM, Maskell NA, Bibby AC, Blyth KG, Corcoran JP, et al. British Thoracic Society Guideline for pleural disease. Thorax. July 2023;78(Suppl 3):s1–42. (14). 5. Asciak R, Bedawi EO, Bhatnagar R, Clive AO, Hassan M, Lloyd H, et al. British Thoracic Society Clinical Statement on pleural procedures. Thorax. July 2023;78(Suppl 3):s43–68. (19). Tabla 3. Preguntas PICO. PICO RECOMENDACION 1. En pacientes con DPM ¿debemos usar escalas (como la escala LENT) que nos ayuden a definir mejor el pronóstico y la toma de decisiones? 2. En pacientes con DPM recurrente y sintomático ¿debemos realizar una intervención terapéutica pleural definitiva para el control del derrame? 3. En pacientes con DPM, con pulmón expansible y no tratamientos previos definitivos ¿la pleurodesis química puede usarse como intervención de primera línea? 4. En pacientes con DPM sometidos a una pleurodesis con talco ¿existen diferencias entre el talco slurry y el talco poudrage u otras modalidades de pleurodesis? SÍ SÍ SÍ NO PICO: Población, Intervención, Comparación, Resultados. 18 3.2. Objetivos A. Objetivo principal. 1. Analizar la efectividad y seguridad del tratamiento del DPM mediante pleurodesis con talco slurry. B. Objetivos secundarios. 1. Revisión sistemática de la literatura sobre la pleurodesis con talco slurry. 2. Describir las características clínico-epidemiológicas y analíticas de los pacientes con DPM sometidos a una pleurodesis slurry. 3. Conocer el porcentaje de éxito (no recurrencia del DPM y no nuevas intervenciones pleurales) de la pleurodesis slurry. 4. Comparar los resultados de la pleurodesis slurry con respecto a otras intervenciones terapéuticas para el control del DPM. 5. Describir las complicaciones asociadas a la pleurodesis slurry. 6. Analizar la experiencia real sobre la pleurodesis slurry de la Unidad de Técnicas Broncopleurales del Hospital Álvaro Cunqueiro (HAC) y comparar los resultados con los descritos en la literatura. 19 4. MATERIALES Y METODOLOGÍA Se realizó una revisión sistemática de la literatura publicada en PubMed desde 2013 hasta diciembre del 2023, de acuerdo con los ítems que se describen en las guías clínicas de referencia (34). Los términos utilizados en la búsqueda fueron: “pleurodesis slurry”, “thoracic drainage AND pleurodesis”, “talc slurry pleurodesis”, “chimical pleurodesis”. Se realizó también una búsqueda manual para evitar la pérdida de estudios o revisiones no seleccionadas de forma electrónica con el análisis de las referencias bibliográficas de los estudios incluidos y las principales guías de práctica clínica. Se incluyeron en la búsqueda metaanálisis y revisiones sistemáticas y narrativas, ECA, estudios de cohortes, de casos y controles y series de casos. La búsqueda se limitó a estudios publicados en inglés y/o español publicados en los últimos 10 años. Como criterios de inclusión se definieron los estudios con una n ≥ 20 realizados en población adulta que analizaban como objetivos principales efectividad y seguridad del tratamiento del DPM mediante pleurodesis por talco slurry en pacientes hospitalizados. Se consideraron como criterios de exclusión los estudios no realizados en humanos o los estudios no revisados por pares. Dos autores (MBR y MAGG) seleccionaron de forma independiente los resúmenes para determinar su elegibilidad y excluyeron los estudios que no cumplían con los criterios de inclusión. Los estudios elegibles se obtuvieron en formato completo y fueron revisados de forma independiente por los 2 autores (MBR y MAGG). Nuestra búsqueda electrónica resultó en 61 artículos de los cuales 36 fueron excluidos basados en la lectura del título o del abstract. El texto completo fue revisado en 25 artículos siendo 18 excluidos por diferentes razones. Finalmente, se seleccionaron 7 estudios que cumplieron los criterios de inclusión y no los de exclusión establecidos. De ellos, 3 son ECA abiertos (9,29,35), 2 estudios prospectivos (36,37) y 2 estudios retrospectivos (5,6). En la figura 2 se representa un diagrama de flujo representado el proceso de selección de los estudios. La información relevante de cada uno de los estudios se recogió mediante tablas de evidencia en el título de Resultados (pax. 26-32). De esta forma, los estudios incluidos en la revisión sistemática (por orden cronológica de publicación) serán referidos según el nombre de su autor principal y referenciados en la bibliografía de la forma que sigue: Gawron G (5); Ibrahim IM (35); Walker S (36); Santos PS (6); Thomas R, EC AMPLE (29); Keeratichananont W (37); Bhatnagar R, EC TAPPS (9). Con respecto a la recogida de variables, la principal variable descrita fue la tasa de éxito de la pleurodesis con talco slurry, definida como la no reacumulación de líquido en el espacio pleural comprobada mediante pruebas de imagen, la no aparición de nueva sintomatología relacionada con el derrame y la no necesidad de llevar a cabo nuevos procedimientos pleurales, junto con las complicaciones como variable principal. Otras variables descritas fueron los datos clínicodemográficos (edad, sexo y estado basal), tipo de tumor asociado y tratamientos recibidos. Figura 3. Diagrama de flujo. 20 Además, con respecto al propio procedimiento, se recogen el tipo de drenaje utilizado (calibre del tubo en F), los días de drenaje y los volúmenes drenados previos, entre otras cuestiones relativas al mismo. También se incluyeron los datos relativos a la supervivencia media. Finalmente se recogen los datos de la experiencia del Hospital Álvaro Cunqueiro de Vigo sobre pleurodesis con talco slurry, extraídos del banco de pacientes de la Unidad de Técnicas Broncopleurales. Para su análisis estadístico se realizaron análisis descriptivos con el fin de presentar las características de la muestra de pacientes (mediana, percentiles, porcentajes y frecuencias). Todas las variables categóricas se analizaron mediante pruebas de Chi-cuadrado y las variables continuas se analizaron con T-student. Se realizó un análisis univariante para comparar las características de los pacientes entre el grupo con pleurodesis exitosa y fracaso. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05. Todos los análisis se realizaron utilizando el software Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) (versión 20.0 para Windows; SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU). 4.1. Valoración de la calidad de los estudios incluidos La calidad de los estudios fue valorada siguiendo los niveles de evidencia y grados de recomendación descritos en las guías científicas (34,38). Además de la revisión sistemática se propuso realizar un metaanálisis con la combinación de análisis de sensibilidad, especificidad, efectividad y porcentaje de complicaciones propuesta como parte de la revisión sistemática. No obstante, debido a la heterogeneidad y limitado número de estudios, no fue posible conducir el metaanálisis, por lo que se realizó únicamente una síntesis cualitativa de los resultados. Las limitaciones principales de los estudios analizados se comentan en el apartado Discusión. 4.2. Aspectos éticos Con respecto a los datos de los pacientes de la Unidad de Técnicas Broncopleurales del Hospital Álvaro Cunqueiro, la actividad de gestión de los datos recogidos así como el manejo de las historias clínicas cumplió en todo momento con las exigencias de la Ley Orgánica de Protección de Datos (3/2018) y el Reglamento Europeo 2016/679 para el tratamiento de datos. El registro de pacientes y los datos relacionados con los procedimientos y sus historias clínicas forma parte del registro complementario de la historia clínica “Técnicas Broncopleurales” recogido por el Servicio de Neumología del Hospital Álvaro Cunqueiro (María Isabel Botana Rial) bajo el cumplimiento de las medidas de seguridad exigidas en el protocolo de tratamiento de datos complementarios a los registros de historias clínicas recogidos en la instrucción 7/2019. 21 5. RESULTADOS Los diferentes resultados obtenidos de los análisis realizados sobre los 7 estudios seleccionados mediante los criterios definidos en el apartado Materiales y Metodología, se recogen sintetizados en las siguientes tablas (4 a 8; pax. 26-32) y descritos en este título. 5.1. Características de los estudios evaluados Las características principales de los estudios incluidos se recogen en la tabla 4. El reclutamiento de los individuos estudiados se llevó a cabo en un periodo comprendido entre el 2005 y el 2020. El seguimiento de los participantes, si se realizó, fue muy heterogéneo en el tiempo (de unas semanas (5,36) hasta el año (29)). En total se incluyeron 968 individuos, de los cuales 584 recibieron talco slurry como tratamiento de DPM, 360 de ellos como parte de ECA o estudios prospectivos (9,29,35–37). Cinco estudios realizan algún tipo de análisis comparativo entre pleurodesis con talco slurry y otras técnicas de pleurodesis (9,29,35–37). Los estudios (29,36) comparan talco slurry con CPT. Además, en el estudio de Walker S (36) se realiza una cuádruple comparación entre talco slurry, CPT, talco poudrage + VATS y CPT + VATS, siendo uno de los estudios con mayor tamaño muestral que compara mayor número de técnicas. El estudio (35) compara pleurodesis slurry con pleurodesis con povidona yodada. El estudio (37) compara pleurodesis slurry con pleurodesis con sangre autóloga. El EC TAPPS (9) compara las dos modalidades de pleurodesis con talco (slurry y poudrage), siendo el más reciente y con gran tamaño muestral realizado hasta la fecha de esta revisión. Los estudios se centran en la valoración de objetivos bastante diversos. Cinco estudios (5,6,9,35,37) adoptan como objetivo primario la eficacia de la pleurodesis en distintos momentos del tiempo. No obstante, el estudio TAPPS (9) representa estos datos en términos de fracaso (en esta revisión hemos tomado el opuesto de cara a homogeneizar los resultados). Además, los dos estudios retrospectivos (5,6), no definen objetivos primarios, aunque la eficacia de la pleurodesis está recogida entre sus variables. El estudio (36) tiene como objetivo primario comparar la satisfacción del paciente entre las 4 técnicas estudiadas. El estudio (29) se centra principalmente en comparar el tiempo de hospitalización entre talco slurry y CPT. Con respecto a otras variables analizadas, tomadas como objetivos secundarios, los estudios (5,6,9,29) analizan supervivencia o mortalidad, (5,9,29,35–37) recogen tiempos medios y medianas de hospitalización y (9,29,35,37) desgranan las complicaciones asociadas comparándolas con las de las otras técnicas. Cuestionarios sobre calidad de vida y síntomas, así como parámetros radiológicos, bioquímicos y citológicos, han sido también recogidos. 5.2. Descripción de la población a estudio En la tabla 5 se recogen las características demográficas y clínicas de los participantes en los estudios a revisar. Los pacientes fueron todos adultos, con medias y/o medianas de edad con tendencia homogénea en un rango de medias/medianas que va desde los 59 (36) a los 71 años (29,35), aunque si sólo tenemos en cuenta los pacientes sobre los que se realizó pleurodesis con talco slurry podemos acotar más el rango de medias desde los 62 (37) a los 71 años (35). En cuanto al género de los pacientes sometidos a pleurodesis por tubo la mayoría de las pacientes fueron mujeres: 52.6% (n=303) frente a un 47.4% (n=273) de varones. El tumor asociado mayormente a DPM sobre el que se practicó pleurodesis con talco slurry fue el cáncer de pulmón, presente en el 48.6% (n=280), seguido del cáncer de mama con un 18.8% (n=108). Sólo en los estudios de Gawron G e Ibrahim IM (5,35) el cáncer de pulmón no fue el 22 más prevalente, siendo el mesotelioma y el de mama respectivamente. En menor medida en las series están presentes el mesotelioma (7.6%, n=44), cánceres ginecológicos distintos a mama (4.5%, n=26), neoplasias hematológicas (3.3%, n=19), cáncer de tubo digestivo (3.1%, n=18), cáncer renal (2.4%, n=14) y melanoma (1.1%, n=6). En un 10.6% (n=61) no se especifica la clase de tumor primario o este es desconocido. Los datos de supervivencia y mortalidad son facilitados mediante métodos distintos, lo que dificulta ofrecer un promedio. La mortalidad promedio en los ECA TAPPS y AMPLE (9,29) es del 51.3% al final del seguimiento. El ECOG-PS de los pacientes al inicio de la intervención varía según los estudios. De los estudios que aportan el ECOG-PS (9,29,36,37), el 88.8% tenían un ECOG-PS de 0-2 (n=278) mientras que el 11.2% eran ECOG-PS 3-4 (n=35). De ellos, Keeratichananont W (37) excluyó a los clasificados como ECOG 3-4. Los tratamientos recibidos durante la intervención fueron los de la enfermedad de base, sin especificarse generalmente sus características o distribución por pacientes. 5.3. Descripción del procedimiento de pleurodesis slurry utilizado Las características relativas a la propia pleurodesis con talco slurry se recogen en la tabla 6. Los estudios (6,36) no consideraron relevante para su análisis la descripción del procedimiento realizado. En cuanto al calibre del tubo, no existe homogeneidad entre los estudios, utilizándose tubos que van desde los 8F (37) hasta los 36F (35), aunque en los dos mayores ECA que recogemos (9,29), con una n=236 (40.4% de los casos de talco slurry y 70% de los que disponemos este dato), se optó por tubos de 12-18F. Salvo Keeratichananont W (37), el resto de estudios no separa a los pacientes según el calibre del tubo de tórax. En este caso (37) se optó de inicio por tubos de pequeño calibre de drenaje percutáneo (8-10F) en el 44.5% (n=24), utilizando tubos gruesos (20-32F) en un 55.5%, casos de mayor dificultad respiratoria (n=30). Todos los estudios que aportan información sobre el procedimiento (5,9,29,35,37) declararon excluir los casos de pulmón atrapado para la aplicación de talco slurry. A mayores de esto, los criterios definidos para poder aplicar la técnica son bastante heterogéneos, como se puede ver en la tabla 6, incluyendo desde criterios de drenaje (5,9,37) a criterios radiológicos (9,29,35,37). Algunos estudios aportan información sobre la cantidad de derrame drenada previa a la pleurodesis (5,9,35) mientras que en otros casos se incluye el grado de opacidad del hemitórax afecto por imagen (9,29,37). El volumen medio drenado en pacientes a los que se les practicó pleurodesis slurry es de aproximadamente 3L (2996mL). El grado de opacidad pleural fue mayor a pinzamiento del ángulo costofrénico hasta ≤50% del hemitórax en un 66.3% (n=118) y >50% de opacidad hasta su totalidad en un 33.7% (n=60). En los ECA TAPPS y AMPLE (9,29) excluyeron los derrames de pequeña cuantía (<2cm) por riesgo de inducir neumotórax. Los estudios (5,6,9,35,37) coinciden en reevaluar el drenaje cada 24 horas y proceder a retirar el tubo de tórax tras la pleurodesis si este ya no era productivo. Sin embargo, sólo Bhatnagar R (9) aporta datos sobre el tiempo en el que el tubo de tórax permaneció instalado (en un 13% (n=20) más de 24h en el grupo de slurry). En dos estudios (9,37) se aplicó presión de succión de hasta -20cmH2O en algunos pacientes. En cuanto a la definición de pleurodesis exitosa, (5,6,9,35–37) utilizan la placa de tórax post-procedimiento para comprobar su eficacia. Generalmente (5,6,9,35) se realizó placa de tórax a las 24h con necesaria expansión satisfactoria y sin reacumulación (máximo obliteración no sustancial del seno costofrénico). En el estudio de Keeratichananont W (37) la placa de tórax se realizó a los 30 días. La no necesidad de reintervenciones, practicadas normalmente por aparición de síntomas en contexto de reacumulación del DPM, se define como fracaso de pleurodesis en (9,29,37) con criterios 23 definidos. A mayores, algunos estudios (6,9,35,37) colocan un punto de corte de drenaje en 24h post-pleurodesis máximo, que va desde <100ml/24h (35) a <250ml/24h (9). 5.4. Efectividad de la pleurodesis slurry y tiempo de ingreso En la tabla 7 se recoge el éxito de la pleurodesis en los estudios analizados. El momento temporal de analizar el éxito de la pleurodesis varía dependiendo del diseño del estudio. Esta heterogeneidad de tiempo conduce a la imposibilidad práctica de comparar y unificar los resultados en una única tasa de efectividad en muchos casos. A continuación, unificamos los datos de éxito de los estudios que ofrecen resultados en un mismo momento temporal. La eficacia de la pleurodesis con talco slurry en el momento de retirada del tubo de tórax (5,9) fue de un 92.6% (n=122). La eficacia a los 30 días de seguimiento (9,37) fue del 86.4% (n=213). La eficacia a los 180 días de seguimiento (9,35) fue del 73.3% (n=180). La eficacia pasado el año (6,29) de la realización fue de 71.9% si incluimos a los fallecidos en los que no hubo recaída del DPM (n=274). Si obviamos los diferentes tiempos de seguimiento y supervivencia y juntamos los resultados de eficacia al final de seguimiento de todos los estudios analizados (5,6,9,29,35–37), la eficacia de la pleurodesis con talco slurry sería de un 74.8% (n=571). El tiempo de estancia hospitalaria es recogido por seis estudios (5,9,29,35–37). Los tiempos de hospitalización oscilan entre los 3.6 días (37) a los 16.3 días (29). La forma estadística de presentar la estancia hospitalaria de los pacientes difiere entre los estudios analizados. La estancia media necesaria para la realización de pleurodesis slurry (35,37), fue de 3.9 días (n=75). Si consideramos la estancia hospitalaria total (5,9,29,36,37) fue de 12.1 días (n=343). 5.5. Comparación de la pleurodesis con talco slurry con otras técnicas de pleurodesis Cinco estudios (9,29,35–37) comparan la pleurodesis slurry con otras técnicas utilizadas para el control del DPM, estando los principales resultados detallados en la tabla 7. Todos comparan técnicas diferentes salvo los estudios de Thomas R y Walker S (29,36) que comparan el talco slurry con CPT, aunque fijándose objetivos diferentes. El estudio de Ibrahim IM (35) compara el talco slurry con la pleurodesis mediante povidona yodada (PIP). En cuanto a eficacia a 180 días, se observó una tasa de éxito del 80.9% para el talco slurry frente a un 72.2% para la povidona, con p=0.519, sin demostrarse diferencias significativas. Tampoco se alcanzó significación en ninguna otra de las variables analizadas, tales como respuesta al tratamiento, complicaciones, tiempo de estancia hospitalaria ni variables físicas, citológicas o bioquímicas entre los dos grupos. El estudio de Walker S (36) compara el talco slurry con CPT, CPT asociado a VATS y talco poudrage asociado a VATS. Se valoró la mejora referida por los pacientes en cuanto a calidad de vida y mejora de la disnea medidas por cuestionarios hasta por seis semanas de seguimiento. Tomando las cuatro técnicas en conjunto se observó mejoría significativa en cuanto a calidad de vida, medida por el score FACIT-Pal, con p<0.0001, IC95% (0.13, 0.36), obteniéndose los mejores resultados de inicio en talco slurry sólo, con p=0.007, IC95% (0.09, 0.54). En cuanto a mejoría de la disnea y tomando las cuatro técnicas en conjunto, se observó una mejoría significativa tanto por la escala LCADL (p=0.0003, IC95% (-0.18, -0.04)) como por la escala FACIT-Pal (p=0.0007, IC95% (0.007, 0.02)). No obstante, no se observaron diferencias significativas entre las cuatro técnicas en términos de mejora de calidad de vida o de disnea en ningún punto del seguimiento. En cuanto a recomendación de la técnica por parte de los pacientes, medida por el cuestionario FACIT-TS, no se alcanzó significación en su conjunto y 24 sólo el CPT + VATS fue más recomendado por los pacientes a las 6 semanas con significación estadística (p=0.04, IC95% (0.01, 0.69)), a pesar de ser la menos recomendada inmediatamente tras su realización. No se compararon las técnicas en términos de éxito. En el ECA AMPLE (29) se compara talco slurry con CPT. En cuanto al objetivo primario del estudio se destaca que los pacientes con CPT pasaron menos tiempo en el hospital por cualquier causa, a los 12 meses de seguimiento, que los de talco slurry de forma estadísticamente significativa, con p=0.03 (mediana de 10 días (rango intercuartílico (3-17)) para CPT frente a mediana de 12 días para slurry (rango intercuartílico (7-21)). También se demostraron diferencias significativas a favor del CPT en cuanto a tiempo de hospitalización exclusivamente relacionado con el manejo del DPM (p<0.001) y menor necesidad de intervenciones posteriores (p=0.001). No se hallaron diferencias significativas al analizar disnea, calidad de vida, supervivencia o eventos adversos. No se realizó directamente comparación de eficacia. El estudio de Keeratichananont W (37) comparó talco slurry con pleurodesis con sangre autóloga (ABP). En cuanto a éxito de pleurodesis entre ambas técnicas no se encontraron diferencias significativas a los 30 días, con p=0.12 (87% de éxito para slurry vs 82% para ABP). Se encontraron diferencias significativas en favor de ABP en cuanto a menor necesidad de opioides para control de dolor (p=0.02), menos casos de fiebre (p=0.04) y menores tiempos de hospitalización en total y tras el procedimiento (p=0.04 en ambos casos). El ECA TAPPS (9) comparó talco slurry con talco poudrage. En cuanto a su objetivo principal, no se detectaron diferencias significativas en fracaso de pleurodesis entre ambas técnicas a los 90 días de seguimiento (22% en poudrage vs 24% en slurry, p=0.74). Tampoco las hubo a los 30 (p=0.29) ni a los 180 días (p=0.86). No hubo diferencias significativas en ningún otro de los objetivos secundarios, a destacar: tiempo de fracaso de pleurodesis, mortalidad, estancia hospitalaria, cambios en dolor, cambios en disnea, opacificación pleural o calidad de vida. 5.6. Complicaciones Los detalles sobre las complicaciones se detallan en la tabla 8. Cuatro estudios (9,29,35,37) detallan las complicaciones y efectos adversos ocurridos en los pacientes a estudio. No se demostró que ningún evento relacionado con la pleurodesis slurry halla derivado en el fallecimiento prematuro de ninguno de los casos en ninguno de los estudios analizados. Para facilitar su análisis separamos las complicaciones entre las producidas directamente durante o por el procedimiento, y los eventos adversos sucedidos a posteriori durante el seguimiento. La complicación más comúnmente asociada a pleurodesis slurry fue dolor asociado al procedimiento que requirió actuaciones adicionales o fue de grado considerable, lo cual sucedió en un 17.7% de los casos (n=62) (9,29,35–37). Otras complicaciones (9,29,35,37) que se dieron en una cuantía importante de casos por orden de frecuencia fueron: disnea de nueva aparición o persistente durante el seguimiento 16.4% (n=51); neumonía o empiema en 6.1% (n=19) (todos documentados por Bhatnagar R (9)); neumotórax y fístulas bronco-pleurales durante el seguimiento en 6.1% (n=19); fiebre al poco tiempo de realizar la pleurodesis en 6.1% (n=19); interacción con el tratamiento antitumoral en 4.2% (n=13) (todos documentados por Bhatnagar R (9)), fallos del tubo de tórax en algún momento del procedimiento en 4.2% (n=13); embolismo pulmonar en 3.2% (n=10); neumotórax y fístulas bronco-pleurales directamente relacionadas con el procedimiento en 1.3% (n=4) (también todos documentados por Bhatnagar R (9)), infecciones pleurales derivadas del procedimiento en al menos 0.6% (n=2) y arritmias cardíacas en 0.6% (n=2). 25 Otras complicaciones diversas notificadas durante el seguimiento en baja frecuencia sucedieron en un 10.6% (n=33), entre las que se detallan anemia, trombosis venosa, accidentes cerebrovasculares, náuseas y vómitos, infecciones no torácicas, heridas y eventos probablemente relacionadas con progresión del cáncer. Además, se notifican en hasta un 5.1% (n=16) otras complicaciones íntimamente relacionadas con el propio procedimiento, entre las que se detallan infecciones subcutáneas, hemorragia considerable, enfisema quirúrgico o alergia al talco. 5.7. Factores predictores asociados a éxito de la pleurodesis slurry Cuatro estudios (6,9,29,35) ponen en relación circunstancias y variables relacionadas con los pacientes o la técnica empleada con el éxito en alcanzar pleurodesis efectiva de los tratamientos evaluados, si bien es el estudio de Santos PS (6) el único centrado en buscar estas correlaciones. En el estudio de Santos PS (6) se correlacionan factores demográficos, bioquímicos y citológicos con la eficacia de la pleurodesis slurry, dividiendo a los pacientes entre los que se produjo reacumulación del DPM (recaída) y los que no (pleurodesis exitosa). Todos los tipos de tumor con excepción del melanoma (n=4) se asociaron con éxito de la pleurodesis frente a reacumulación (p=0.017). Se encontraron diferencias significativas en la supervivencia entre ambos grupos (reacumulación y no recaída). Al tomar variables extraídas del análisis del líquido pleural y tomarlas en consideración de forma categórica con puntos de corte, niveles bajos de pH, bajos de glucosa, bajos de proteínas y de celularidad se encontraron significativamente más en el grupo de pacientes que no recayeron. No obstante, ninguna de esas variables alcanzó significación estadística al ser analizadas de forma continua, salvo un mayor recuento celular en el grupo que sí recayó (p=0.009). Se realizó un modelo de regresión logística juntando esos parámetros con edad y género. Se encontró que el grupo de los hombres tenía 2.48 veces más probabilidad de recaída que las mujeres (p=0.009). Así mismo, edades más altas se asociaron con mayor probabilidad de reacumulación (p=0.013). No obstante, niveles de glucosa en líquido pleural <60mg/dL se siguieron relacionando mayormente con el grupo de no recaída (p=0.038), aunque presentaron relación inversa con la supervivencia dentro de ese mismo grupo. Keeratichananont W (37) analiza la eficacia de los tubos pequeños (8-10F) frente a los grandes (20-32F) no viéndose diferencias significativas en alcanzar pleurodesis con talco entre ellos (87.5% vs 86.7% de éxito; p=0.18). Thomas R (29), la única referencia en relación a factores predictores se indica en que, en estudios post hoc, las tasas de hospitalización fueron significativamente menores para el CPT frente a talco slurry en los casos de carcinoma metastásico (p<0.001) y mesotelioma (p=0.003). En el caso de Bhatnagar R (9), al analizar el éxito de pleurodesis a los 90 días por subgrupos, en los pacientes que tomaban corticoides se observaron diferencias significativas de éxito de la intervención en favor del talco slurry frente al poudrage (50% fracaso en poudrage vs 25% fracaso en slurry; OR 3.13, p=0.04). Sin embargo, en los que no tomaron corticoides la relación fue a la inversa pero sin alcanzar significación (OR 0.71). No se encontraron diferencias significativas por grupos al analizar tratamiento antineoplásico, intentos de pleurodesis previos, ECOG-PS o tumor primario. 32 Tabla 8. Complicaciones asociadas a la pleurodesis slurry. Complicaciones Gawron (2013) Ibrahim (2015) Walker (2016) Santos (2017) Thomas (2017) Keeratichananont (2018) Bhatnagar (2020) No relacionados con la PL Neumonía y sim. No especifica; si bien dice que más de la mitad de los pacientes presentaron fiebre leve y dolor durante las horas post-pleurodesis. Además, se confirmó presencia previa de pulmón atrapado en el único paciente que no respondió al TS, desarrollando hematoma pleural con necesidad transfusional. Un fallecido a los 3d de la PL por enfermedad de base no neoplásica. 0% Sucedieron en el 18% durante el ingreso y hasta el 31% a las 6 semanas. La más destacable es la necesidad de reintervenciones. No hubo infecciones en TS ni eventos graves. Hasta un 60% refirió dolor ≥5 en EVA. No especifica ni menciona las complicaciones posteriores. La mayoría de los pacientes en los que la PL fracasó la recaída fue sintomática. No refiere 0% 11.6% (19/164) Neumotórax y sim. No refiere 1.4% (1/72) No refiere 11% (18/164) Embolia pulmonar 1.4% (1/72) 5.5% (9/164) Disnea 19% (4/21); son las TS fallidas. 8.3% (6/72) empeoraron. Del 13-49% de los NR y RP a las 16.4 ± 4.9s 14.6% (24/164); 20 casos por recidiva. Interacción con tto No refiere No refiere No refiere 7.9% (13/164) Arritmias cardíacas 0% 0% 1.2% (2/164) Otros 4.2% (3/72) No refiere 18.3% (30/164) Relacionadas con la PL Dolor 66.7% (14/21); de ellos 2 casos de 6/10 en EVA 6.9% (5/72); de ellos, 1 requirió ingreso por ello NE; un 26% (14/54) requirió más analgesia. 3.7% (6/164); no controlable o muy significativo Fiebre 19% (4/21) NE 28% (15/54) en <48h NE Infección pleural 0% 2.8% (2/72) 0% 0% Neumotórax y sim. No refiere No refiere No refiere 2.4% (4/164) Fallos del tubo 5.6% (4/72) 5.5% (9/164) Otras 9.6% (2/21) con alergia al talco No refiere 1.8% (1/54) requirió extracción de coágulos 7.9% (13/164) 33 5.8. Efectividad y seguridad de la pleurodesis slurry; experiencia en el HAC de Vigo En la Unidad de Técnicas Broncopleurales del Servicio de Neumología del Hospital Álvaro Cunqueiro se han realizado entre el 1 de enero del 2022 y el 31 de diciembre del 2023 un total de 22 procedimientos de pleurodesis a través de tubo de drenaje torácico (talco slurry) de 14F en pacientes hospitalizados. Con respecto a las características clínico-demográficas de los pacientes, el 50% (n=11) fueron hombres con una mediana de edad de 73 años (59.7-84). El tipo principal de tumor asociado fue el adenocarcinoma de pulmón en un 26.3% de los casos (n=6), seguido del carcinoma de mama en un 22.7% (n=5). En la mayoría de los pacientes, un 68.2% (n=15), el derrame pleural maligno fue debido a progresión de su tumor. La mediana de toracocentesis evacuadoras previas al procedimiento de pleurodesis slurry fue de 1 (1-2). Con respecto al procedimiento, la mediana de días de drenaje previos al procedimiento fue de 6 días (4-7.25), mientras que la mediana de días de drenaje desde la instilación de talco slurry fue de 2 días (1-4) días. Los días totales de ingreso hospitalario fueron 13 (6.5-21). La mediana de supervivencia fue de 43.5 días (24.7-141.5), sin mortalidad asociada al procedimiento. El 90.9% fueron exitus (n=20). Se describe un porcentaje de éxito del 77.3% (n=17). En el grupo de pacientes en los que la pleurodesis slurry fracasó, el 22.7% restante (n=5), sólo en 4 casos fue necesario un segundo procedimiento pleural, siendo en todos ellos elegida la colocación de un catéter pleural tunelizado, con una mediana de días hasta su inserción de 55.5 (13-398). Sólo un paciente presentó como complicación de la pleurodesis un empiema, pero no precisó la retirada del drenaje ni ningún procedimiento pleural posterior y evolucionó bien con antibióticos. Ninguna de las variables de los factores relacionados con la pleurodesis obtuvo significación al ser comparada entre el grupo en el que la pleurodesis tuvo éxito y el que fracasó. Tabla 9. Resultado del análisis univariante de los factores clínicos y epidemiológicos que podrían influir en el resultado del procedimiento en nuestro centro. Éxito de PL (n=17) Fracaso de PL (n=5) p-valor Citología positiva (n=17) 70.7% (n=12) 100% (n=5) 0.3 Tratamiento antinflamatorio, corticoides o anticoagulantes (n=9) 35.3% (n=6) 60% (n=3) 0.5 Carcinoma de mama o adenocarcinoma pulmón (n=11) 47.1% (n=8) 60% (n=3) 0.5 Días totales de ingreso 6 (4.5-7.5) 7 (3.5-8.5) 0.3 Días de ingreso tras la pleurodesis 2 (1-3.5) 2 (1.5-5) 0.2 Supervivencia (días) 41 (20-86) 46 (37-371) 0.3 LDH (UI/L) 466 (171-1057) 416 (232.7-657.7) 0.1 pH 7.41 (7.35-7.49) 7.37 (7.30-7.41) PMN (%) 10 (4.5-33%) 40 (17.2-83.7%) 0.08 PL pleurodesis con talco slurry, PMN polimorfonucleares. 34 6. DISCUSIÓN El diagnóstico de DPM supone, en la mayoría de los pacientes, elevar el estadiaje de su cáncer a una situación terminal, siendo habitualmente sólo subsidiario de manejo sintomático y paliativo (1,7). Dicha situación requiere de actuaciones terapéuticas eficaces, que eviten largos periodos de hospitalización y que a su vez combinen elevadas tasas de éxito con alivio prolongado de la sintomatología que el DPM conlleva. Por ello, en la presente revisión, intentamos sintetizar la información más recientemente publicada sobre una de las alternativas de manejo del DPM, como es la pleurodesis por talco slurry, y comparar los resultados obtenidos con los recabados en la experiencia del HAC. Para realizar esta revisión, se extrajeron los resultados de los 7 estudios citados con una población de 968 casos, de los cuales 584 recibieron talco slurry. En primer lugar, cabe destacar que los estudios recogidos son heterogéneos en forma y análisis. Los diseños de los estudios van desde retrospectivos con largos periodos de seguimiento (5,6) (y un considerable 23.3% de peso (n=224) en nuestro análisis) a prospectivos (36,37) y ECA (9,29,35). Todos los estudios comparan la pleurodesis por talco slurry con técnicas distintas, impidiendo su unificación, salvo en dos de ellos (29,36) que la comparan con CPT a través de la búsqueda de distintos objetivos. Los objetivos investigados, si bien son similares, son evaluados de forma diferente por los estudios, a través de tiempos de seguimiento dispares (de 30 días (37) a más de 1 año (6,29)). Otro problema común en nuestros estudios es la imposibilidad de enmascaramiento debido a la naturaleza de los mismos. Sólo en un estudio (37) los resultados de la pleurodesis fueron evaluados por especialistas mediante enmascaramiento. En el caso del EC TAPPS (9) sólo hubo enmascaramiento a la hora de analizar los efectos adversos y análisis estadísticos. A mayores comentar que, salvo en tres estudios (9,29,36), siendo o no mencionado de forma explícita, es probable se hayan excluido del resto de intervenciones a pacientes con mal estado general de base (ECOG-PS 3-4) que pudieran ser subsidiarios de estas intervenciones, lo cual dificulta más la extracción de conclusiones en este subgrupo de pacientes. 6.1. Procedimiento y tiempo de hospitalización La pleurodesis slurry se realiza en pacientes hospitalizados mediante la inserción de un drenaje torácico intercostal y la instilación de talco en forma de suspensión. La preparación adecuada del espacio pleural es de vital importancia para el éxito de la pleurodesis, ya que el líquido residual remanente reduce su eficacia (18,19). Este punto genera bastante consenso entre los estudios consultados, ya que todos los estudios que lo especifican (5,9,29,35,37) realizan la pleurodesis una vez que el pulmón atrapado queda descartado, tanto por drenajes no productivos como por confirmación radiológica. Los casos de pulmón atrapado fueron excluidos o tratados por la rama del CPT, su tratamiento de elección según las guías (1,7,14). El calibre del tubo sin embargo, es diverso entre los estudios compilados, con 3 estudios (5,35,37) optando por drenajes de gran calibre (20-36F) y 3 estudios (9,29,37) (los de mayor peso) y nuestra unidad, optando por tubos de pequeño calibre (8-18F). Como ya se ha comentado en la introducción, parece no haber Figura 4. Drenaje de DPM para la preparación de pleurodesis slurry; extraída de la Unidad de Técnicas Broncopleurales del HAC. 35 diferencias de éxito entre los tubos de gran y pequeño calibre (21), si bien en un estudio reciente los tubos pequeños han fallado en demostrar no inferioridad (22). Estas diferencias tampoco parecen observarse entre los estudios de nuestra revisión, y no aparecen en el único estudio de la misma (37) que compara los dos calibres en una misma intervención (p=0.18). Sin embargo, no está claro cuánto tiempo debe permanecer el drenaje después de la instilación de talco (11,19). Este hecho se encuentra íntimamente relacionado con los tiempos de ingreso y podría ser predictor de éxito inmediato de pleurodesis, aunque un ECA antiguo no encontró diferencias al retirar el drenaje a las 24 o a las 72h en cuanto a éxito del talco slurry (39). Los resultados de esta revisión muestran que la evaluación del drenaje suele realizarse a las 24h tras la instilación, pero no se especifica cuánto tiempo dejaron permanecer el tubo, salvo Gawron G (5) que lo retiró si seguía siendo productivo a las 48h y Bhatnagar R (9) en el que un 13% se retiró “tardíamente”. Además, dos estudios (9,37) aplicaron presiones de succión negativas de inicio, aun cuando las guías (19) recomiendan dejar a drenaje libre 24-48h y aplicar succión si sigue siendo productivo para evitar complicaciones. Todos los estudios certificaron pleurodesis con volúmenes de drenaje máximos aceptados por las guías (250mL) (19), siendo Ibrahim IM (35) el más exigente (<100mL/24h), realizando comprobación radiológica posterior. En nuestra experiencia, los drenajes que producen >200mL tras 24h (protocolo de la unidad) parecen asociarse a peores resultados, aunque las diferencias en días de ingreso por el procedimiento no son significativas en los grupos de recaída y de éxito (p=0.2), si bien esto pueda deberse a nuestro pequeño tamaño muestral y a no referirnos sólo al tiempo de permanencia del tubo. En cuanto al tiempo de hospitalización, la media fue de 12.1 días. Con todo, el punto de corte en el seguimiento y los días de estancia atribuibles considerados son distintos en los diferentes estudios. Mientras Ibrahim IM (35) tiene en cuenta sólo la estancia asociada al propio procedimiento, otros como el de Thomas R (29) incluyen toda estancia hospitalaria, sólo excluyendo el tiempo dedicado a procedimientos ajenos como recibir quimioterapia. Referente a este estudio (29), que se centra principalmente en analizar la cuestión del tiempo de hospitalización, destacar que las diferencias significativas en estancia hospitalaria frente al CPT se producen exclusivamente a instancias de ingreso debido a causas relacionadas con manejo del DPM, sus complicaciones y procedimientos posteriores asociados a reacumulación, y que al analizar por separado el tiempo no relacionado con el DPM no hay diferencias entre talco slurry y CPT (p=0.37). De los estudios que evaluaron sólo los días de ingreso debidos a la pleurodesis (35,37) la media fue de 3.9 días. Los metaanálisis consultados (3) no realizan síntesis del tiempo de ingreso asociado al talco slurry, limitándose a relatar los resultados de los artículos aquí citados que lo comparan con el CPT (28,29) y que se corresponderían con una media de 4 días tras el procedimiento. Hasta la fecha de hoy, ningún metaanálisis ha sintetizado el tiempo de hospitalización asociado a pleurodesis con talco slurry de los ensayos publicados. Los datos obtenidos de nuestra experiencia muestran que la mediana de tiempo de ingreso debido a la técnica fue de 2 días mientras que el tiempo de hospitalización total fue de 6 días cuando fue exitosa y 7 días en el grupo en el que hubo reacumulación. Estos datos son similares a los encontrados en la literatura y en los propios estudios incluidos en la revisión, como el EC TAPPS (9) donde la mediana de ingreso es de 7 días. Sin embargo, los tiempo de ingreso tras la pleurodesis parecen menores a los recogidos en otros ECA que antes mencionábamos. Otros factores que podrían actuar como concausa de los diferentes tiempos de hospitalización observados serían los seguimientos y tasas de supervivencia diferentes entre los estudios. Los tiempos mayores se encuentran en Thomas R que hace seguimiento a un año (29) (media de 16.3 días) mientras que son menores en el que los sigue 6 semanas (36) (mediana de 10 días). 36 Sin embargo, según Keeratichananont W (37), que realiza seguimiento durante 30 días, el tiempo medio de hospitalización total también fue elevado (12.8 días), aunque, como en el resto de estudios, no se aporta información por subgrupos de éxito o fracaso. Las tasas de supervivencia de nuestros datos parecen menores a la de la mayoría de los artículos incluidos en la revisión, lo cual también podría conllevar menor tiempo de ingreso total correspondiente. Al hilo de esclarecer todas estas cuestiones, recientemente se ha publicado un ECA (40) en el que se valoró el papel de la ecografía torácica como estrategia para reducir los tiempos de permanencia del tubo y, por tanto, los tiempos de hospitalización en pleurodesis por talco, tanto slurry como poudrage. Dos grupos de similares características fueron aleatorizados entre control ecográfico o guiado por drenaje tras pleurodesis slurry o poudrage. Para el grupo de ecografía se calculó un score en el que se midió el grado de deslizamiento pulmonar en 9 zonas, graduándolo del 1 al 3 (ausencia de deslizamiento), siendo la mínima puntuación 9 y la máxima 27. Los pacientes fueron evaluados cada 24h tras la pleurodesis y en aquellos en los que el score fue ≥ 21 se retiró el tubo de tórax y se procedió al alta tras comprobación radiológica. Si a las 72h el score seguía siendo < 21 se dio por fracasada la pleurodesis. Se demostró que en el grupo en el que la retirada del tubo era guiada por ecografía, esta se producía una media de 0.72 días antes (p=0.006) y el tiempo de hospitalización fue de 1 día menor (p<0.001), sin comprometer la eficacia, síntomas o calidad de vida y demostrándose costo-efectiva. 6.2. Efectividad de la pleurodesis con talco slurry Los resultados de la presente revisión señalan una tasa de éxito de la pleurodesis slurry del 74.8% al final del periodo de seguimiento, con una n=578. Estos resultados son equiparables a los extraídos de nuestra serie de casos, donde el éxito fue del 77.3% (17 de 22 casos). Así mismo, los datos son comparables a los resultados del mayor metaanálisis más reciente (3) que estima un éxito del 82% (rango del 76-89%, con n=907). De esta forma, la pleurodesis con talco slurry se afirma como una de las estrategias más eficaces para el control del DPM. Pese a todo, es importante remarcar que las tasas de éxito de los diferentes estudios vienen determinadas por distintos periodos de seguimiento y, como es lógico pensar y demuestran los resultados, el éxito de la pleurodesis por tubo, así como las otras técnicas comparadas, disminuye con el tiempo (92.6% al retirar el tubo, 86.4% a los 30 días, 76% a los 90 días, 73.3% a los 180 días y 71.9% al año), aunque no todos los estudios evaluaron los mismos periodos. Por otro lado, un estudio (6) aporta éxito de pleurodesis sin indicar en qué momento del seguimiento (se tuvo en cuenta al año y al final de seguimiento), mientras que en el estudio que aporta resultados al año (29) se indica que la mediana de fracaso se produjo a los 32 días de la intervención (también se tuvo en cuenta al año y al final de seguimiento). El cálculo final de éxito de la revisión es equiparable metodológicamente al de los metaanálisis consultados (2,3). Otra dificultad añadida a esta comparación es la diferencia en cuanto a definición de pleurodesis exitosa, pormenorizada en la tabla 6 estudio a estudio. He de comentar también que 3 estudios dividen la respuesta a pleurodesis slurry en respuesta completa (RC) y parcial (RP), como señalamos en la tabla 7. El estudio Gawron G (5) define RP ante acúmulos pequeños autolimitados menores al derrame previo; el estudio Ibrahim IM (35) define RP ante acúmulos residuales o reacumulación que no requirieron nuevos procedimientos y permanecieron asintomáticos; Keeratichananont W (37) define RP como pequeñas recurrencias de DPM que no necesitaron ser drenadas. Las RC se aportan como definición de éxito en la tabla 6. Para el cálculo de las tasas de éxito aportadas en los resultados se tuvo en cuenta tanto las respuestas completas como las parciales, del mismo modo que realizaron los metaanálisis publicados (2,3). 37 6.3. Complicaciones asociadas a la pleurodesis slurry Los dos estudios retrospectivos (5,6) no detallan las complicaciones y uno de los ECA (36) sólo menciona el porcentaje de pacientes que tuvieron dolor considerable. El efecto adverso más común descrito fue el dolor pleurítico en un 17.7%. Puede ser relevante indicar que, por la común asociación de dolor y pleurodesis slurry (4,7), esta cifra pueda encontrarse infrarrepresentada en nuestro estudio. El sesgo de notificación de los estudios conduce a resultados heterogéneos: en los dos mayores ECA (9,29) sólo se notifican los casos más graves; Keeratichananont W (37) lo notifica como “necesidades adicionales de opioides”; en Ibrahim IM (35), en el que las tasas de dolor son más altas, no se utilizó lidocaína durante la instilación. En el metaanálisis de Dipper A (3), con 9 ECA y n=1320, un 8% de los pacientes presentaron dolor, aunque la evidencia de esto es baja debido a los amplios intervalos de confianza en los resultados, forma y tiempo de notificación entre los estudios. Sobre el manejo del dolor en la pleurodesis con talco slurry (y poudrage), se publicó un ECA (22) que comparó pacientes que recibieron opioides con pacientes que recibieron AINEs en el que no hubo diferencias significativas entre el dolor medido por EVA en ambos grupos (p=0.4) pero los del grupo de AINEs requirieron más rescates (p=0.003) aunque con pocas dosis (mediana de 1). Además, los AINEs fueron no inferiores a los opioides al analizar éxito de pleurodesis (p=0.004) por lo que pueden ser una alternativa de control del dolor en los pacientes sometidos a pleurodesis. Otro de los efectos bien conocidos de la pleurodesis slurry es la fiebre (4,7). Sin embargo en nuestra revisión, esta sólo se da en un 6.1%. Esta posible infrarrepresentación se debe a que nuestros dos mayores ECA (9,29) no notifican sus casos. En el estudio de Gawron G (5) se notifica como complicación común pero no se facilitan datos sobre la misma. En el metaanálisis de Dipper A (3) se estima que un 21% de los pacientes tienen fiebre asociada al procedimiento, destacando las mismas limitaciones de estudio que las existentes en cuanto al dolor, incluso con diferentes definiciones de fiebre, pero sin ser significativamente mayor que en otras técnicas como talco poudrage. ECA clásicos ya citados (10) elevan la fiebre a la complicación más frecuente del talco slurry, hasta en un 35% de los casos. De todos modos y a nuestro conocimiento, no existen ECA ni revisiones recientes con considerables tamaños muestrales que aporten evidencia clara al respecto. Con un peso importante también encontramos la aparición de disnea durante el seguimiento en un 16.4% de los casos. De todas formas, la mayoría de los estudios la notifican en las mismas proporciones que los fracasos de la pleurodesis, ya que el fracaso se define a veces como recaída sintomática del DPM (ver tabla 6). En otros muchos casos y aunque el alivio de la disnea sea el objetivo principal de estos procedimientos, hay que destacar que muchos casos de disnea de nueva aparición se deben a progresión de la enfermedad de base y no a reacumulación (un 16% de los casos de nueva disnea en el ECA TAPPS (9)) o a nuevo DPM contralateral a la intervención. Los metaanálisis (3) señalan con una evidencia moderada que el talco slurry mejora la disnea referida de los pacientes y de una forma posiblemente comparable a talco poudrage y CPT, punto que avalan los resultados de un estudio de esta revisión (36). Respecto a otros efectos adversos menos comunes, apreciar que no se produjeron eventos graves que condujesen al exitus prematuro de ninguno de los pacientes incluidos en los estudios. Sobre otras complicaciones no existe evidencia suficiente recogida en estudios de calidad que pueda compararse con los resultados de estudio. En nuestra cohorte de pacientes de Vigo, no se tuvieron en cuenta los efectos adversos menores como dolor o fiebre, inherentes al procedimiento, pero tampoco aparecieron efectos adversos 38 potencialmente mortales, en línea con los estudios de esta revisión. Sólo hubo un caso (4.5%) de empiema tratado de forma conservadora con buena evolución, prevalencia que entra dentro de la observada en los artículos de la revisión (6.7% entre neumonías, empiemas y similares). 6.4. Comparación con otras técnicas de pleurodesis En las guías clínicas (1,4,7,14,19) y los metaanálisis recientes (2,3) recogen la pleurodesis con talco slurry como un procedimiento efectivo para el tratamiento del DPM, con éxito del 70- 100% de los casos. Los datos de la presente revisión (74.8%) y de la modesta experiencia en nuestra Unidad (77.3%) concuerdan con lo descrito en la literatura. En cambio, un hecho que genera discusión es cuál es la técnica más exitosa para alcanzar pleurodesis y si el talco slurry es equivalente a otros agentes utilizados en el control del DPM. Estudios incluidos en esta revisión comparan la efectividad del talco slurry con talco poudrage (9), CPT (29), povidona yodada (35) y sangre autóloga (37). En el artículo de Walker S (36) se realiza comparación con otras técnicas pero no en términos de eficacia sino en calidad de vida y ningún objetivo alcanza significación, siendo sus conclusiones detalladas en el título de Resultados, apartado de Comparación, no siendo objeto de mayores consideraciones en esta discusión. Una de las cuestiones clásicamente planteadas en la literatura ha sido si el talco poudrage es superior al talco slurry, comparación sobre la que ya hemos tratado en el apartado de Hipótesis. Uno de los estudios integrados en esta revisión es el ensayo TAPPS (9), un estudio multicéntrico reciente con elevado tamaño muestral (n=330) que ha venido a demostrar que no existen diferencias significativas en términos de eficacia entre ambos procedimientos a los 30, 90 o 180 días. Tampoco demostró significación en ningún objetivo secundario tal y como se muestra en los resultados, lo cual equipara ambas técnicas. Como limitación y dado que ninguna variable obtuvo significación, cabe destacar que el estudio no fue potenciado para encontrar diferencias menores al 15% entre los grupos. Además, pese a que es uno de los pocos estudios que empieza a incluir a pacientes con mal estado basal (un 10.9% de los paciente entre ambos grupos tenían un ECOG-PS de 3) puede que no sea suficientemente representativo de la realidad del grupo de pacientes objetivo de estas intervenciones. Por otro lado los autores reconocen que el periodo de seguimiento de 180 días puede no ser suficiente, sobre todo teniendo en cuenta la mayor cantidad de pacientes con cáncer de mama y mesotelioma en su estudio, que suponen más de un 40% de sus intervenciones, con mayor supervivencia estimada y que, como comentamos en la introducción, podría sobrerrepresentar a estos tumores como causa de DPM (11,12). Otros ECA, entre los que destacamos el de Dresler CM (10), tampoco encontraron diferencias entre ambas técnicas en cuanto a éxito a 30 días, como se ha comentado ya en la Hipótesis, (TP 78% vs TS 71%; p=0.169) aunque, el talco poudrage fue superior en el grupo de pacientes con cáncer de mama y pulmón (p=0.022), diferencias que no aparecen en estudios posteriores como el citado TAPPS (9), donde no se encontraron diferencias significativas al analizar el éxito según el tumor de base (p=0.6). En el estudio (10), por otro lado, se observan más complicaciones respiratorias en el grupo poudrage (14% vs 6%; p=0.007) y dolor (OR 2.13; IC95% (1.04; 4.36). Fueron descartados los pacientes con ECOG-PS >2. Toda esta evidencia fue recogida en el mayor metaanálisis realizado hasta la fecha (3) que compila 19 ECA donde se realizó talco slurry y 9 ECA donde se realizó talco poudrage, considerando, con un nivel de evidencia moderado, que ambas técnicas son probablemente comparables. En la Tabla 10 se muestran una relación entre los resultados de 3 ECA clásicos (10,32,33) y el más reciente (9) existentes que comparan directamente la pleurodesis poudrage con la pleurodesis slurry a través de sus características más reseñables. 39 Tabla 10. ECA que comparan pleurodesis poudrage con pleurodesis slurry para el manejo del DPM (adaptada de la referencia (1)). Estudio N Resultados Yim AP 1996 (32) 57 (28 TP; 29 TS) No se hallan diferencias en recurrencia entre TP y TS (3.6% vs 10.3%; p = NS). No se hallan diferencias en complicaciones entre TP y TS (10.7% vs 6.9%; p = NS) Dresler CM 2005 (10) 482 (240 TP; 242 TS) No se hallan diferencias en éxito de pleurodesis entre TP y TS (78% vs 71%; p = 0.169). Sí se demuestra superioridad de TP en el grupo de pulmón y mama (82% vs 67%; p = 0.022). No se demuestra superioridad de TP en el resto de los grupos (72% vs 77%; p = 0.662). Mayor tasa de complicaciones respiratorias en el grupo de TP (13.5% vs 5.6%; p = 0.007). Terra RM 2009 (33) 60 (30 TP; 30 TS) No se hallan diferencias en recurrencia entre TP y TS (16.6% vs 16.3%; p = 0.999). No se hallaron diferencias en supervivencia (p = 0.793) ni en complicaciones (p = 0.559). Bhatnagar R 2020 (9) 330 (166 TP; 164 TS) No se hallan diferencias en fallo de pleurodesis entre TP y TS a 30d (10% vs 14%; p = 0.29). No se hallan diferencias en fallo de pleurodesis entre TP y TS a 90d (22% vs 24%; p = 0.74). No se hallan diferencias en fallo de pleurodesis entre TP y TS a 180d (29% vs 28%; p = 0.86). No se hallan diferencias en ninguno de los objetivos 2os como mortalidad, tiempo de hospitalización o síntomas asociados. TP talco poudrage, TS talco slurry, NS no significación. En el estudio de Ibrahim IM (35) se compara el talco slurry con la pleurodesis con povidona yodada. En este estudio no se hallan diferencias significativas en cuanto a éxito entre ambas técnicas (p=0.519) ni en ningún otro de los objetivos secundarios o características clínicas previas. En cambio, existen múltiples cuestiones por las que estos resultados se deben tomar con cautela. El tamaño muestral es muy pequeño (n=39), posiblemente insuficiente para encontrar diferencias significativas entre los grupos. Aunque el seguimiento haya sido realizado hasta por 6 meses, no se aclara si las tasas de éxito de pleurodesis se alcanzan en esa marca temporal. Además, aunque sí se excluyeron los pacientes con alergia a povidona no se excluyeron las alergias a talco, determinándose 2 casos en el grupo de talco slurry (9.6%). Por otro lado, considero muy importante que, aunque no demuestra diferencias en complicaciones 40 como el dolor (p=0.291), al procederse a la pleurodesis con talco no se instiló lidocaína ni ningún analgésico, cuando sí se hizo en el grupo de PIP. El porcentaje de pacientes cuyo DPM se atribuyó a cáncer primario desconocido (o así notificado) fue del doble en el grupo de talco slurry (33% vs 17%). Por otro lado, no hubo enmascaramiento en ningún punto del proceso. Ninguna de las guías clínicas consultadas (1,7,14) tienen en consideración la povidona yodada como una estrategia en el control del DPM. En el metaanálisis tomado como referencia principal (3) no se encuentran diferencias con el talco slurry en términos de éxito (OR 0.85 en favor del talco slurry IC95% (0.24-3.08)) ni otras variables. Al momento de redactar esta discusión se encontraron 2 metaanálisis muy recientes (41,42) centrados en el estudio de esta técnica que inciden en su eficacia comparable al talco (OR 0.99) sin mayores efectos adversos. Otro de los estudios incluidos (37) compara talco slurry con sangre autóloga, no encontrando diferencias en cuanto a éxito a los 30 días (87% vs 82%; p=0.12). Sí encuentra diferencias en favor de ABP en fiebre (p=0.04), dolor (p=0.005), y hospitalización (p=0.04). A pesar de que en este caso sí que estamos ante un decente tamaño muestral (n=110) y no parece haber sesgos importantes, el periodo de seguimiento es muy corto como para observar caídas en éxito de pleurodesis que sí vemos en otros estudios de esta revisión. El metaanálisis consultado (3) sólo incluye 2 estudios que la practiquen, realizados por el mismo autor y centro. Con todo, la falta de evidencia científica respecto a esta opción hace necesario realizar más estudios al respecto. Finalmente, Thomas R (29) compara talco slurry con CPT. Recomendado inicialmente para el manejo de aquellos pacientes que tenían pleurodesis fallida o aquellos con pulmón atrapado, recientemente el CPT es asumido como una opción válida de 1º línea (1,7,15,19). El estudio AMPLE (29) viene a confirmar que el CPT, siendo aparentemente equiparable en éxito al talco slurry, reduce significativamente los tiempos de hospitalización y necesidad de procedimientos posteriores (tal y como mostramos en los Resultados y la tabla 7). Aun así, observamos ciertas limitaciones y características del estudio (29) que merece la pena resaltar. Por un lado, el procedimiento al realizar pleurodesis con talco no es homogéneo dentro del estudio, utilizando diferentes calibres de tubo y no aportando suficiente información sobre la técnica, cuestión que los autores excusan en ser un ECA multicéntrico. La muestra no es suficientemente grande como para encontrar diferencias significativas en eventos adversos entre ambos grupos, una de las cuestiones más debatidas en torno al CPT. Por otro lado (29), los criterios de éxito de pleurodesis en el grupo de CPT no están claros: sólo un 4% de los pacientes requirió procedimientos adicionales frente a un 22% del grupo de slurry (p=0.001), pero este criterio no es el utilizado exclusivamente para definir fracaso de pleurodesis en la mayoría de ECA. Hasta en un 29% del grupo de CPT este fue retirado, si bien no se especifica si fue debido a éxito, fracaso o complicaciones asociadas. Con respecto al éxito, he de recordar que otros estudios recientes mencionados ya en la Introducción (24–26), rebajan la tasa de pleurodesis para el CPT a entre 23-47%. Los metaanálisis (3), con un nivel de evidencia moderado, dicen que el CPT es probablemente inferior al talco slurry en alcanzar pleurodesis espontánea (38% vs 82%; OR 8.6). El estudio TIME2 (28) es un ECA multicéntrico que compara directamente CPT con talco slurry en alivio de disnea. No hubo diferencias en alivio de la disnea a las 6 semanas (p=0.96). Tanto el tiempo de hospitalización como el número de intervenciones posteriores fueron menores en el grupo del CPT (p<0.001 y p=0.03 respectivamente), en línea con lo presentado en estudios ya citados (3,29) (evidencia moderada de requerir probablemente menos procedimientos adicionales). Al analizarse la tasa de pleurodesis en el grupo del CPT, esta sólo alcanzó el 51% 41 (contando las retiradas de tubo posibles y reintervenciones) frente a un 78% del talco slurry que no necesitó reintervenciones. Por otro lado, el análisis posterior demostró que el uso de un CPT podría ser una estrategia más rentable para aquellos con una esperanza de vida reducida. No obstante, es conocido que en este estudio (28) los efectos positivos se vieron contrarrestados por un mayor número de eventos adversos en el grupo de CPT (40% vs 13%; p=0.002). A pesar de que no hubo diferencias en los eventos adversos severos (p=0.26), en el grupo de CPT 5 pacientes (9.6%) presentaron infección pleural que requirió antibioterapia intravenosa, y en uno de esos casos incluso pudo haber contribuido al fallecimiento del paciente. Podría considerarse clínicamente importante que todos los casos se produjeron tras los 50 días de seguimiento. La BTS (19) incluye, en su apéndice 3, una relación de las complicaciones más comunes asociadas al CPT y su manejo. Entre ellas destacan las infecciones asociadas al CPT, que podrían alcanzar un 5%, con un 0.29% de mortalidad asociada. Otras complicaciones propias del CPT serían bloqueos y fallos de drenaje por adherencias pleurales (en hasta un 19%). Hasta en un 6.7% podrían aparecer metástasis en el trayecto del CPT. Sin embargo, no está claro que su retirada sea beneficiosa en estos pacientes, estimándose que sólo sucede en un 7% (27). Por otro lado, es lógico que el CPT tiene otros inconvenientes, como la necesidad de cuidados y drenajes ambulatorios por parte de los cuidadores, situación que lo convierte en un tratamiento no válido para todos. Además, aunque parece que el CPT puede ser coste-efectivo con respecto al talco, estas diferencias puedan invertirse en pacientes que requieran más cuidados o que no tengan una esperanza de vida corta (43). Por todo ello es por lo que planteamos que los costes y carga asistencial asociados al CPT puedan estar siendo infraestimados. Es posible que, dadas sus características, los pacientes con DPM que más se beneficien de la colocación de un CPT sean los que tienen menor esperanza de vida, para lo cual el uso de herramientas como la escala LENT podrían ser de ayuda en la toma de decisiones (13). 6.5. Factores predictores de éxito en la pleurodesis slurry Aunque inicialmente uno de los objetivos principales de este TFG era el de encontrar variables asociadas al éxito de la pleurodesis slurry, sólo el estudio de Santos PS (6) se dedica a realizar principalmente este análisis cumpliendo nuestros criterios de inclusión. Conocer factores predictores de éxito podría ayudar a elegir entre las distintas opciones de control del DPM en la práctica clínica, ofreciendo un tratamiento más personalizado. No obstante, los resultados de dicho estudio (6) indican que, para la mayoría de los factores analizados, la evidencia no es suficiente en ser eficaces para predecir fracaso de la pleurodesis slurry. De la misma forma, en nuestro análisis particular extraído de la experiencia de la Unidad de Técnicas Broncopleurales, ninguna de las variables analizadas demostró diferencias significativas entre los grupos de éxito y fracaso, aunque nuestra cohorte está limitada por su pequeño tamaño muestral. Un metaanálisis recientemente publicado (44), con n=4626 y 27 estudios que realizan pleurodesis con talco, evalúa posibles factores predictores de éxito de pleurodesis química, y es el que se citará en esta discusión como referencia comparable. A tener en cuenta entre sus limitaciones que: la mayoría de los estudios analizados son retrospectivos, antiguos y con moderado riesgo de sesgo; las definiciones y procedimientos compilados son heterogéneos. En Santos PS (6) no se encuentran diferencias de éxito al analizar los distintos tipos de tumores salvo en el caso del melanoma, pero sólo suma 4 casos. No existen aparentes diferencias al respecto en ninguno de los otros estudios de esta revisión. En Dresler CM (10), talco poudrage parecía ser mejor a slurry en el grupo de cáncer de mama y pulmón, aunque dichas diferencias no se vieron en los ECA posteriores (9,33). En Hassan M (44), las series señalan que en los