Biomarcadores genéticos asociados a fármacos usados en Anestesia

Trabajo de fin de grado Biomarcadores genéticos asociados a fármacos usados en Anestesia Biomarcadores xenéticos asociados a fármacos usados en Anestesia Genetic Biomarkers associated to drugs used in Anesthesia Autora: Lucía Lorenzo Alfaya Tutor: Manuel Alejandro Freire-Garabal Núñez Departamento: Farmacología, Farmacia y Tecnología Farmacéutica Junio de 2021 Trabajo de Fin de Grado presentado en la Facultad de Medicina y Odontología de la Universidad de Santiago de Compostela para la obtención del Grao en Medicina. 2 Índice de contenidos Resumen ..................................................................................................................................... 3 Resumo ....................................................................................................................................... 4 Abstract ....................................................................................................................................... 5 Introducción ................................................................................................................................ 6 Métodos ...................................................................................................................................... 6 Resultados ................................................................................................................................... 7 Discusión y perspectiva de futuro ............................................................................................ 15 Conclusiones ............................................................................................................................. 16 Agradecimientos ....................................................................................................................... 16 Conflictos de interés ................................................................................................................. 16 Consideraciones ........................................................................................................................ 16 Anexo ........................................................................................................................................ 17 Bibliografía ............................................................................................................................... 25 3 Resumen Contexto: existe una amplia evidencia de que muchas reacciones adversas medicamentosas (RAMs) a fármacos obedecen a que los pacientes presentan polimorfismos genéticos que afectan a su farmacocinética y farmacodinamia. En este contexto, la farmacogenómica se postula como una solución para mejorar la elección de fármacos, facilitando su eficacia y reduciendo la morbilidad y mortalidad asociadas a reacciones adversas medicamentosas (RAMs). Objetivos: el objetivo de esta revisión es reunir los biomarcadores genéticos de los fármacos empleados de forma más habitual en los procedimientos anestésicos e identificar aspectos que requieren ser investigados en mayor profundidad. Métodos: las bases de datos empleadas fueron PubMed y Google Scholar. La estrategia de búsqueda incluyó la fecha de publicación (2000-2021) y la combinación de palabras clave. Se analizaron los artículos citados incluyendo aquellos que presentaban información de interés para responder a los objetivos de esta revisión. Resultados y Discusión: se han identificado muchos biomarcadores genéticos potenciales. No obstante, la información actual no siempre es clara o precisa, detectando algunas contradicciones. Se requieren, pues, más investigaciones y avances tecnológicos para alcanzar una medicina de precisión y hacer de la terapia guiada por farmacogenética una realidad. Palabras clave: anestésicos inhalatorios, propofol, etomidato, benzodiacepinas, analgésicos opioides, bloqueantes neuromusculares, farmacogen*. 4 Resumo Contexto: existe unha ampla evidencia de que moitas reaccións adversas a medicamentos (RAMs) a fármacos obedecen ao feito de que os pacientes presentan polimorfismos xenéticos que afectan a súa farmacocinética e farmacodinámica. Neste contexto, a farmacoxenómica postúlase como unha solución para mellorar a elección dos fármacos, facilitando a súa eficacia e reducindo a morbilidade e mortalidade asociadas ás reaccións adversas a medicamentos (RAMs). Obxectivos: o obxectivo desta revisión é reunir os biomarcadores xenéticos dos fármacos máis empregados de xeito máis habitual nos procedementos anestésicos e identificar aspectos que requiren ser investigados en maior profundidade. Métodos: as bases de datos empregadas foron PubMed e Google Scholar. A estratexia de busca incluía a data de publicación (2000-2021) e a combinación de palabras clave. Analizáronse os artigos citados incluíndo os que presentaban información de interese para responder aos obxectivos desta revisión. Resultados e Discusión: identificáronse moitos biomarcadores xenéticos potenciais. Non obstante, a información actual non sempre é clara ou precisa, detectando algunhas contradicións. Requírese, pois, máis investigación e avances tecnolóxicos para acadar unha medicina de precisión e facer da terapia guiada por farmacoxenética unha realidade. Palabras clave: anestésicos inhalatorios, propofol, etomidato, benzodiacepinas, analxésicos opioides, bloqueantes neuromusculares, farmacogen*. 5 Abstract Background: There is ample evidence that many adverse drug events (ADEs) are due to the fact that patients present genetic polymorphisms that affect their pharmacokinetics and pharmacodynamics. In this context, pharmacogenomics is postulated as a solution to improve the choice of drugs, facilitating their efficacy and reducing the morbidity and mortality associated with adverse drug events (ADEs). Objectives: The goal of this review is to bring together genetic biomarkers of the most noteworthy drugs used in anesthetic procedures and identify fields for research in-depth Methods: The databases searched were PubMed and Google Scholar. The search strategy included the publication date (2000-2021) and the combination of keywords. The cited articles were analyzed, including those that presented information of interest to meet the objectives of this review. Results and Discussion: Many potential genetic biomarkers have been identified. However, the current information is not always clear or precise, detecting some contradictions. Further research and technological advance are required to move towards precision medicine and to make pharmacogenetic-guided therapy a reality. Keywords: Volatile anesthesia, propofol, etomidate, benzodiazepines, opioid analgesics, muscle relaxants, pharmacogen*. 6 Introducción La Anestesiología y Reanimación es una especialidad en constante avance en la que a diario se utilizan multitud de fármacos en un contexto tan delicado como son las cirugías. Para ello, se requiere una evaluación perioperatoria que permita personalizar los fármacos a usar y las dosis utilizadas durante el procedimiento anestésico 1, 2. Este proceso va a depender de ciertos factores tales como son las consideraciones y limitaciones impuestas en el sistema sanitario, el tipo y la complejidad de la cirugía o las características del paciente (edad, sexo, IMC, función hepática / renal, gasto cardíaco, medicación e historial familiar, alergias e historial de enfermedad) 1, 2, 3. Y es allí, de entre las características del paciente, donde el genotipado individual puede jugar un papel esencial en la prevención de reacciones adversas medicamentosas (RAMs) que pueden aparecer durante la anestesia, algunas tan graves como la hipertermia maligna 4, 5. La Farmacogenómica es la disciplina que estudia la asociación entre variaciones genéticas y la forma en que estas afectan a la farmacocinética y farmacodinamia de diversos fármacos. Aunque las pruebas farmacogenómicas aún no se emplean de forma rutinaria en la práctica clínica debido a algunas limitaciones como su coste económico, podrían brindar una oportunidad para avanzar hacia una medicina de precisión 6. En este sentido, conocer el perfil genético del paciente podría permitir anticipar e incluso evitar algunas RAMs de base genética, así como optimizar la eficacia de los fármacos y reducir los costes quirúrgicos 1, 6. El objetivo de la presente revisión es recopilar de forma conjunta todos los biomarcadores genéticos de los principales fármacos utilizados en anestesia. Para ello, se prestó especial atención a cómo estos polimorfismos podrían explicar reacciones individuales impredecibles que se dan durante el proceso anestésico. Otros factores que influyen en los resultados obtenidos con los fármacos anestésicos quedan fuera del alcance de esta revisión sistemática. Los resultados contradictorios o no concluyentes se enfatizan en el texto para resaltar la necesidad de más investigación en ese campo. Métodos Criterios de elegibilidad: en esta revisión se incluyeron todo tipo de artículos, estipulando como único motivo de exclusión que no fuesen publicados entre los años 2000 y 2021. No se impusieron otras restricciones, ni de idioma ni de estado de publicación. Fuentes de información y estrategia de búsqueda: las bases de datos consultadas fueron PubMed y Google Scholar. El término "pharmacogen*" se combinó con el nombre de cada fármaco o grupo farmacológico para buscar en todos los registros de estudios para cada categoría, por ejemplo: "pharmacogen* and opioid analgesics " o "pharmacogen* and etomidate". El filtro aplicado para acotar la búsqueda fue la fecha de publicación (como se mencionó anteriormente). Proceso de selección: cada artículo fue revisado en su totalidad para identificar aquellos susceptibles de inclusión en esta revisión. Se descartaron los artículos que no proporcionaban 7 información relevante o aplicable. En el caso de artículos similares, con información repetida, se seleccionó el artículo más reciente. Se incluyeron algunos artículos adicionales después de revisar las referencias de los artículos seleccionados, buscando los estudios citados por estos y seleccionando aquellos que aportaban información relevante. Resultados 1. ANESTÉSICOS INHALATORIOS Entre los distintos anestésicos inhalatorios, se pueden distinguir los siguientes en función del estado de presentación: gases (como el óxido nitroso) y líquidos (halotano, isoflurano, enflurano, desflurano y sevoflurano). Todos ellos son fármacos empleados para el mantenimiento de la anestesia general. Su mecanismo de acción aún no se comprende por completo y son varias las teorías propuestas, incluyendo su interacción con receptores GABAA, canales de potasio con doble dominio de poro o receptores NMDA. El sevoflurano es un agente anestésico inhalatorio que se utiliza para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general. Aproximadamente un 5% de la dosis administrada es metabolizada por la enzima CYP2E1 a hexafluoroisopropanol y fluoruros. Otros fármacos de este grupo, como el desflurano y el enflurano, son metabolizados por esta enzima en un porcentaje menor 7. Consecuentemente, las variaciones en la CYP2E1 pueden alterar significativamente la farmacocinética del sevoflurano, siendo las siguientes las variantes más frecuentes: CYP2E1*2 R76H (disminuye el metabolismo) y CYP2E1*5 -1293G>C y -1053C>T (aumenta el metabolismo, con riesgo de nefrotoxicidad) 7, 8. MDR1 es otro gen que podría desempeñar un papel clave en la farmacocinética de los anestésicos inhalatorios. MDR1 (del inglés: multidrug resistance protein 1), también conocido como ABCB1 (del inglés: ATP-binding cassette sub-family B member 1), codifica la P-gp (glicoproteína de permeabilidad), un transportador de salida dependiente de ATP que determina la biodisponibilidad del fármaco. Shi y cols. 9 investigaron la correlación entre los polimorfismos del gen MDR1 con los efectos anestésicos del sevoflurano en combinación con el remifentanilo. Los datos del estudio (realizado en población pediátrica sometida a amigdalectomía) mostraron que los SNPs en 1236C>T conducían a variaciones individuales en los efectos resultantes del uso conjunto de sevoflurano-remifentanilo 9. En comparación con los genotipos MDR1 1236C>T CT y TT, los niños portadores del genotipo MDR1 1236C>T CC mostraron 9: - Mayor efecto anestésico. - Inducción, recuperación respiratoria, apertura de ojos y extubación: tiempos más cortos con respecto a estos parámetros. - PAM (presión arterial media), PAS (presión arterial sistólica), PAD (presión arterial diastólica) y FC en T5 (frecuencia cardíaca 5 minutos después de la extubación): se observó una reducción significativa de estas variables hemodinámicas. 8 - VAS (escala visual analógica) y puntuaciones de sedación de Ramsay: disminución de las puntuaciones. - FLACC score: aumento en los resultados. - Menor tasa de reacciones adversas tras la amigdalectomía. En consecuencia, el ensayo clínico llevado a cabo por Shi y cols. 9 demostró el papel que juegan los SNPs en 1236C>T sobre los efectos del sevoflurano-remifentanilo. Sin embargo, los autores mencionaron algunas limitaciones en el estudio relativas a tiempo, presupuesto o tamaño de la población investigada. Por lo tanto, sería necesario realizar más análisis para comprobar si los resultados observados están influenciados por las limitaciones anteriormente reseñadas. Con respecto a la farmacodinamia, existen algunos genes asociados con diferentes eventos o fenotipos (Ver en anexo Tabla 1. Biomarcadores genéticos de los Anestésicos Inhalatorios). Uno de ellos es MC1R, que codifica un receptor de melanocortina-1. Liem y cols. 10 estudiaron algunas variantes de este gen después de que algunos anestesistas compartieran la impresión de que los pacientes de cabello rojo requerían más anestesia que los demás. Su estudio confirmó esta observación empírica: las personas pelirrojas tenían un aumento significativo (p = 0,0004) del 19% en la demanda de desflurano 10. Las variaciones genéticas en la subunidad γ2 de los receptores GABAA se asociaron con la agitación durante la emergencia de la anestesia después de la administración de sevoflurano. El estudio llevado a cabo por Park y cols. 11 reveló que el genotipo AA de GABRγ2 3145A>G tenía una menor incidencia de este cuadro, en comparación con el genotipo no-AA. Sin embargo, los autores no han encontrado suficiente significancia estadística para respaldar este resultado. Finalmente, los polimorfismos en RYR1 y CACNA1S también han demostrado influir en la farmacodinamia de los anestésicos inhalatorios. En concreto, se han identificado 48 variaciones del gen RYR1 y 2 del gen CACNA1S que aumentan el riesgo de sufrir hipertermia maligna. Este trastorno farmacogenético se explica más adelante en la sección dedicada a los bloqueantes neuromusculares. 2. ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS 2.1. Propofol El propofol es el anestésico intravenoso más frecuentemente utilizado para la inducción y el mantenimiento de la anestesia. Actúa principalmente sobre los receptores GABAA, mediante la modulación positiva de la acción inhibidora del neurotransmisor GABA (ácido gammaaminobutírico). En cuanto a su metabolismo, un gran porcentaje de esta molécula se metaboliza principalmente a expensas de procesos de glucuronidación (alrededor del 70%) y, en menor medida, por algunas enzimas como CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, SULT1A o NQO1 7. 9 La UGT1A9 (miembro A9 de la familia 1 de UDP-glucuronosiltransferasa) es la principal isoenzima involucrada en la glucuronidación del propofol 7. Algunas variantes como UGT1A9 766G>A o UGT1A9*3 M33T conducen a una reducción de la actividad enzimática, lo que aumentaría el riesgo de aparición de efectos adversos 7, 12, 13. Sin embargo, otras mutaciones (UGT1A9 331C>T) mejoran la actividad de la enzima UGT1A9, aumentando el metabolismo del fármaco, con el consiguiente incremento en los requerimientos de propofol para mantener la eficacia de la anestesia 14. En la variante UGT1A9 1887T>C, los heterocigotos con genotipo TG también requieren dosis mayores de propofol 15. No obstante, Loryan y cols. 13 , en un estudio piloto, encontraron que la edad o mutaciones en las enzimas CYP2B6 y UGT1A9 tienen un significado incierto sobre el metabolismo del propofol. Por el contrario, el género del paciente sí que parece alterar el aclarado del fármaco, influyendo de esta manera sobre la eficacia de la anestesia, sin asociación aparente con la expresión de UGT1A9 13. Choong y cols. 16, por su parte, confirmaron estos datos en un estudio de replicación. Con respecto a la farmacodinamia, Zhong y cols. 17 estudiaron el papel que desempañaban ciertos SNPs seleccionados pertenecientes a varios genes diferentes. Las mutaciones en GABAA1 (rs2279020) y GABAA2 (rs11503014) se asociaron con una mayor susceptibilidad a complicaciones cardiovasculares: el alelo menor A en GABAA1 aumentó las variaciones en la presión arterial media (MAP), mientras que los portadores del alelo G tienen cambios más pronunciados en la frecuencia cardíaca (FC) 17. El alelo mayor C de CHRM2 (rs2283265)- el receptor colinérgico muscarínico 2- también está involucrado con la susceptibilidad cardiovascular al propofol 17. Zhong y cols. 17 también registraron que los portadores del alelo menor A en el SNP rs6746030 de SCN9A (canales de sodio dependientes de voltaje) tenían valores significativamente más bajos del BIS (índice biespectral), es decir, mostraban una pérdida de conciencia durante la anestesia más profunda. Aunque se han descrito diversas mutaciones que afectan al propofol (Ver en anexo Tabla 2. Biomarcadores genéticos del Propofol), la importancia de algunos de esos hallazgos no está clara. Se requiere, por tanto, llevar a cabo más investigaciones. 2.2. Etomidato El etomidato es un derivado imidazólico carboxilado utilizado en cirugía como hipnótico, debido a sus efectos anestésicos y amnésicos (pero no cuenta con acción analgésica). Este fármaco actúa a través de los receptores GABAA, como muchos otros agentes hipnóticosedantes (su mecanismo de acción no se conoce con exactitud). El etomidato, además, presenta la virtud de afectar mínimamente a la función cardiovascular, por lo que es una opción ideal en pacientes cardiópatas. Sin embargo, por lo que sí que se caracteriza este fármaco es por causar sintomatología de supresión adrenocortical en infusión, al inhibir, de manera reversible, la 11b- hidroxilasa, una enzima necesaria para la producción de cortisol y aldosterona 18. Los biomarcadores genéticos asociados con el etomidato no han sido estudiados muy en profundidad. Es por ello por lo que no se encontró información relativa a polimorfismos enzimáticos y su implicación en la farmacocinética de este fármaco 7. En relación con la 16 biblioteca de variables genéticas son barreras importantes para el establecimiento de estas pruebas genéticas como práctica habitual en las consultas preanestésicas. Sin embargo, es de esperar que estos obstáculos se superen gracias a los avances tecnológicos y los ensayos experimentales que profundizan en el conocimiento de nuevos biomarcadores genéticos y de la relevancia de los descritos en esta memoria. De ser así, la terapia podría ser más personalizada y, por consiguiente, más efectiva y segura. Conclusiones 1. Existen múltiples polimorfismos que afectan a la farmacocinética y/o farmacodinamia de las principales fármacos anestésicos. 2. Algunos de estos polimorfismos tienen relevancia clínica, por lo que interesa conocerse su existencia antes de la administración de estos fármacos. Otros presentan un bajo impacto o existen resultados contradictorios al respecto. 3. Los tests farmacogenómicos se muestran como una opción prometedora para la optimización de la anestesia, adaptando medicación y dosis al perfil de cada paciente. Agradecimientos A Manuel Alejandro Freire-Garabal Núñez, por su disponibilidad absoluta y por la tutorización de este trabajo. Conflictos de interés Este trabajo no tiene ningún conflicto de interés que declarar. Consideraciones El presente Trabajo de Fin de Grado ha sido enviado para su publicación a una revista periódica relacionada con el tema tratado. 17 Anexo Figura 1. Efectos farmacológicos según fenotipo metabólico y tipo de fármaco: profármaco (inactive drug) o fármaco activo (active drug). Tabla 1. Biomarcadores genéticos de los Anestésicos Inhalatorios. Farmacocinética Polimorfismo Metabolismo Consecuencias Referencia S CYP2E1 ? Delirio de emergencia en pacientes ancianos (>65 años), cirugías de emergencia, cirugías de larga duración, etnia africana o según número de intentos de intubación 57 S+I CYP2E1*2 R76H ¯ Actividad enzimática reducida 8 S+I+D+E CYP2E1*3 V389I = Actividad normal 7 S+I+D+E CYP2E1*4 V179I (rs6413419) = Actividad normal 7 S+I CYP2E1*5 -1293G>C; -1053C>T " Nefrotoxidad por mejora de la transcripción 8 S GSTP1 313A>G (rs1695) genotipo GG y 341C>T (rs1138272) genotipo TT ? Hepatotoxicidad: elevación en los niveles séricos de alfa-GST (marcador de enfermedad hepática) 8, 31 S-r MDR1 1236C>T genotipo CC ? Genotipo CC: mejor inducción y recuperación 9 18 D: desflurano; I: isoflurano; S: sevoflurano; E: enflurano; H: halotano; NO: óxido nitroso; S-r: sevoflurano-remifentanilo; PAM: presión arterial media; PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; FC en T5: frecuencia cardíaca 5 minutos tras extubación; VAS: escala visual analógica. *Estos genes pertenecen a D. Melanogaster. Tabla 2. Biomarcadores genéticos del Propofol. Farmacodinamia Polimorfismo Efectos Referencia D+I+S+E +H RYR1 (48 variantes en 19q13.1) Riesgo incrementado de Hipertermia Maligna 3, 48 D+I+S+E +H CACNA1S (subunidad α1 de DHPR): 520C>T (rs772226819) y 3257G>A (rs1800559) Riesgo incrementado de Hipertermia Maligna 3 D+I+S STAC3 mutaciones Se asocial a una mayor susceptibilidad a padecer Hipertermia Maligna 47, 46 I Prip y Drip genes* (ortóloga a las acuaporinas mamíferas) y Gyc88E gen* (ortólogo al sensor de oxígeno GUCYB1) Asociados a mortalidad en líneas DGRP (Drosophila melanogaster) con lesión cerebral traumática y tratadas con I/O2 58 D MC1R 60 V>L; 142 R>H; 151 R>C; 160 R>W; 294 D>H Incremento en los requerimientos de desflurano 10,59 D+I+S Subunidad γ2 del receptor GABAA 3145A>G Genotipo AA: disminución en la agitación de emergencia 11, 59 NO MTHFR 677C>T (rs1801133) y 1298A>C (rs1801131) Concentración anormal de homocisteína en plasma. Potencial cardiotoxicidad 3 Farmacocinética Polimorfismo Metabolismo Consecuencias Referencia CYP2B6 516G>T " Genotipo TT: metabolizadores rápidos 60 CYP2B6*6 alelo ¯ Metabolizadores pobres/lentos 15 CYP2C9*2 R144C ¯ Concentraciones más altas en el momento de pérdida de consciencia 14 UGT1A9 766G>A ¯ Mayor riesgo de reacciones adversas 12, 13 UGT1A9 331C>T " Requieren dosis más altas de inducción 14 UGT1A9 1818T>C ? Requieren tiempos mayores para la pérdida de consciencia 14 UGT1A9 1887T>C " Requerimientos de dosis mayores en los heterocigotos TG 15 UGT1A9*3 M33T ¯ Actividad enzimática reducida 7 UGT1A9*4 Y224X ¯ No actividad enzimática 7 UGT1A9*5 D256N (rs58597806) ¯ Actividad enzimática reducida 7 19 Tabla 3. Biomarcadores genéticos de Etomidato. SULT1A1*2 R213H (rs9282861) ¯ Disminución de la actividad 7 NQO1*2 P187S (rs1800566) ¯ Disminución de la actividad 7 Sexo femenino " Metabolizadoras más rápidas que los hombres 13, 16 Farmacodinamia Polimorfismo Efectos Referencia ADRB2 C>A (rs1042718) Riesgo de hipotensión con fentanilo/remifentanilo y sevoflurano 3 CHRM2 (rs2283265) Susceptibilidad cardiovascular a la anestesia con propofol 17 5HT2A (rs6313) Portadores del alelo menor G: requieren menor dosis (disminución del 20% en la concentración del lugar de efecto) y menor tiempo para inducir la anestesia (disminución del 40% en el tiempo de inicio) 17 SCN9A (rs6746030) Valores significativamente menores en el índice biespectral (BIS) 17 GABAA1 (rs2279020) Genotipo GG: valores significativamente menores del BIS 17 GABAA2 (rs11503014) Susceptibilidad cardiovascular a la anestesia con propofol 17 Subunidad b3-/- del receptor GABAA Carece de efecto hipnótico 61 Farmacodinamia Polimorfismo Efectos Referencia Subunidad b1 del receptor GABAA (β1S265) Menos sensible a la acción del etomidato que las subunidades b2 y/o b3 3, 20 Subunidad b2 del receptor GABAA Media en la acción hipotérmica y contribuye al efecto hipnótico (casi igual que la subunidad b3) 62 b2N265M mutación Eliminación total de la sensibilidad al etomidato (y reducción de los efectos del propofol) 20, 31 b2N265S mutación Reducción de los cambios inducidos por etomidato en GABA EC50 (EC50 ratio) más de ocho veces en relación con el tipo salvaje. Compromiso de la mejora de la inhibición tanto fásica como tónica 20, 63, 64 bM286W mutación Eliminación de la modulación de receptores por etomidato 20 b2M286W mutación Mejora de la sensibilidad a GABA y reducción de la sensibilidad del receptor al etomidato 20 Subunidad b3-/- del receptor GABAA Falta de efecto hipnótico y no depresión respiratoria 61, 62 b3N265M mutación Insensibilidad a la modulación por etomidato (no mejora la inhibición tónica, pero bloquea la potenciación a largo plazo en las células piramidales CA1) 63, 65 Subunidad α del receptor GABAA Débil mejora de la afinidad 18 αA291W mutación (homóloga de la No efectos sobre las acciones del etomidato 20 20 S: serina; N: asparagina; M: metionina; NOR test: test de reconocimiento de objetos novedosos Tabla 4. Biomarcadores genéticos de Benzodiacepinas. mutación bM286W) α1M236 mutación Reducción de la sensibilidad del receptor al etomidato 20 Subunidad α5-/- del receptor GABAA No supresión de la potenciación a largo plazo del hipocampo (una forma de plasticidad sináptica asociada con el aprendizaje y la memoria) y sin deterioro del rendimiento de la memoria en el test NOR 64 Subunidad γ del receptor GABAA Mejora la afinidad 18 α2-β3-γ2 GABAA receptor Mediación en los efectos sobre el EEG 62 R-(+)-enantiómero Mejor potenciación y eficacia sobre los receptores GABAA recombinantes que el S- (-) - enantiómero 64 Farmacocinética Polimorfismo Metabolismo Consecuencias Referencia MZL/ DCP CYP3A4*1B 290A>G ¯ Aclaramiento reducido 12, 28 MZL CYP3A4*22 ¯ Actividad enzimática reducida (concentraciones del fármaco en plasma superiores y mayor riesgo de eventos adversos) 3 MZL CYP3A5*1 alelo HZ " Niveles hepáticos más altos de la proteína CYP3A5 (los portadores de CYP3A5*1/*3 tienen una actividad enzimática dos veces mayor que los portadores de CYP3A5*3/*3) 29, 30, 66 MZL CYP3A5*3 alelo HZ 6986A>G (rs776746) = Sin cambios en el metabolismo 25, 66 MZL CYP3A5*3 22893A>G ¯ Aclaramiento reducido 12, 28 MZL CYP3A5*6 alelo HZ = Sin cambios en el metabolismo 66 MZL POR*28 ¯ Sedación prolongada 3 DCP CYP2D6 *2xn " Incremento en la actividad enzimática 36 DCP CYP2D6*4 ¯ Enzima inactiva (splicing defectuoso) 36 DCP CYP2D6*5 ¯ No enzima (deleción genética) 36 DCP CYP2D6*10 P34S y S486T ¯ Enzima inestable 36 DCP CYP2D6*17 T107I, R296C y S486T ¯ Afinidad alterada por los substratos 36 DCP CYP2C19 *1/*1, *1/*2 o *1/*3 = EM (*1/*1) e IM (*1/*2 o *1/*3) 12, 67 DCP CYP2C19 *2/*3 o *3/*3 ¯ Sedación prolongada (los PM tienen una vida media de eliminación dos veces mayor que los EM, 88 horas frente a 41 horas) 26, 28 DCP CYP2C19*2 681G>A ¯ Sedación prolongada (semivida de eliminación cuatro veces mayor en HZ y dos veces mayor en HEZ: PM) Mayores niveles del ratio de concentraciones [desmetilclobazam]/[clobazam] en pacientes epilépticos 12, 25, 28 21 HZ: homocigotos; HEZ: heterocigotos; MZL: midazolam; DCP: diacepam; UM: metabolizador ultrarrápido; EM: metabolizador extenso; IM: metabolizador intermedio; PM: metabolizador pobre/lento Tabla 5. Biomarcadores genéticos de Opioides. DCP CYP2C19*17 -806C>T (región promotora) " Mayor actividad debido a una transcripción mejorada 25 DCP Sexo femenino y edad joven ¯ Semividas de eliminación mayores, más prolongadas (se recomienda una reducción en la dosis empleada) 27 Farmacodinamia Polimorfismo Efectos Referencia Subunidad α1 del receptor GABAA 187+3553A>G Genotipo AA: riesgo incrementado de sobresedación 3, 33 Subunidad α1 del receptor GABAA (H101R), ratón mutante Insensibilidad a benzodiacepinas 68 Subunidades α1, α2, α3 y α5 del receptor GABAA Mejora de la afinidad 18 Subunidad α4 del receptor GABAA Insensibilidad del sitio de unión al diacepam 12 Subunidad α6 del receptor GABAA 385Pro> Ser; 1236C>T El alelo Ser385 reduce la sensibilidad a las benzodiacepinas 12, 34 Farmacocinética Polimorfismo Metabolismo Consecuencias Referencia C + T CYP2D6*1/*1xn " UM: más reacciones adversas medicamentosas y riesgo incrementado de toxicidad 6, 12, 36 C + T CYP2D6*2xn " UM: más reacciones adversas medicamentosas y riesgo incrementado de toxicidad 37 C + T CYP2D6*3 ¯ PM: bajo control del dolor/ falta de eficacia 37 C + T CYP2D6*4 ¯ PM: bajo control del dolor/ falta de eficacia 37 C + T CYP2D6*5 ¯ PM: bajo control del dolor/ falta de eficacia 37 C + T CYP2D6*6 ¯ PM: bajo control del dolor/ falta de eficacia 37 C CYP2D6*7 ¯ PM: bajo control del dolor/ falta de eficacia 37 C CYP2D6*8 ¯ PM: bajo control del dolor/ falta de eficacia 37 C CYP2D6*11 ¯ PM: bajo control del dolor/ falta de eficacia 37 F/ SF CYP3A4*1G/*1G ¯ Disminución en los requerimientos de fentanilo y sufentanilo 38 F CYP3A5*3A " Mayores niveles enzimáticos: concentraciones plasmáticas del fármaco inferiores 40 CYP3A5*3/*3 ¯ Proteína no funcional: mayor riesgo de reacciones adversas 44 M UGT2B7 -161C>T y 802C<T (desequilibrio de ligamiento completo) " Niveles disminuídos de morfina, así como de morfina-6-glucurónido 12 22 UGT2B7*2/*2 ¯ Toxicidad aumentada 69 UGT2B7 (variantes rs7439366, rs4587017 y rs1002849) ? Asociado con dolor inducido por presión fría, pero no con la administración de fentanilo para el dolor posoperatorio 38 UGT2B7 802T>C (rs7439366) ¯/" Genotipo CC: aumento de la respuesta a morfina Genotipo TT: aumento de la respuesta a codeína 31, 44 UGT2B7 842A>G (rs7438135) ? Genotipo GG: mayor componente neuropático, vómitos y depresión 40 M ABCB1 61A>C (rs9282564) ¯ Depresión respiratoria 31 M ABCB1 3435C>T (rs1045642) ¯/= No influye en el dolor o el consumo de opioides, pero los portadores del alelo C presentan más náuseas 40 F ABCB1 A>G (rs1045642) ¯ Disminución de la expresión de P-gp (menor excreción) Genotipo AA: mayor riesgo de depresión del SNC en niños lactantes; además, los sujetos portadores de este genotipo presentan unos requisitos menores de fentanilo en comparación con los genotipos AG o GG. 3, 38 ABCB1 1236C>T (rs1128503) " Genotipo TT: requieren dosis mayores de fentanilo a las 24h y 48h postoperatorias 38 SLC22A1*1 = Actividad normal 44 SLC22A1*2/*3/*4 (HZ/HEZ) " Actividad del transportador reducida: aumento de la respuesta a tramadol 44 SLC22A1*5/*6 (HZ/HEZ) " Transportador inactive: aumento de la respuesta a tramadol 44 RM 5-HTT (rs25531) ¯ Baja expresión de 5-HTT: mejor efecto analgésico 12 T OCT1 " Alelo activo OCT1: precisa de un aumento de las dosis de tramadol y disminuye la concentración en plasma del O-desmetiltramadol 31 M OCT1*2 y *5 ¯ Reducción en el aclaramiento 31 Farmacodinamia Polimorfismo Efectos Referencia OPRM1 118A>G (rs1799971) Alelo G: los pacientes portadores de este alelo necesitan dosis mayores de opioides y presentan una menor incidencia de nauseas Genotipo AA: requiere menores dosis de fármacos opioides, con puntuaciones más bajas de dolor, pero mayor incidencia de náuseas y prurito 12, 31, 37 OPRM1 1164 + 8450G>A o G>T (rs9384179) Alelo G: mayor sensibilidad a los opioides (especialmente al fentanilo) que en el caso de los portadores de los alelos A o T 44 OPRK1 36G>T Necesidad de dosis mayores de morfina para control del dolor 37 OPRD1 921T>C Riesgo incrementado de dependencia a los opioides 37 CGRP 4218T>C Alelo de frecuencia menor: incremento en los requerimientos de fentanilo a las 24h postoperatorias 38 HTR3B (rs7103572) Intensa dificultad para respirar, falta de aliento, con la administración de morfina (este efecto no se ha asociado con el fentanilo) 38 LOC728432 (rs13093031 y rs12633508 variantes cercanas) Diferencias en la percepción del dolor antes y después de la administración de fentanilo 38 23 C: codeína; T: tramadol; M: morfina; F: fentanilo; SF: sufentanilo; RM: remifentanilo; MEDD: dosis diaria equivalente de morfina; HZ: homocigotos; HEZ: heterocigotos; UM: metabolizador ultrarrápido; PM: metabolizador pobre/lento; Val: valina; Met: metionina Tabla 6. Biomarcadores genéticos de los NMBAs. LOC393076 (rs6961071) Diferencias en la percepción del dolor antes y después de la administración de fentanilo 38 LAMB3 2777C>A (rs2076222) Alelo C: menor sensibilidad a los opioides 31 RM CACNA2D2 (rs5030977) Alelo de frecuencia menor: mayor sensibilidad a los opioides 31 KCNJ6 1032A>G y 1250G>A Implicados en la modulación del dolor: Portadores del alelo A (1032A> G): mayor intensidad de dolor, mareos y piel seca Portadores del genotipo GG (1250G> A): requieren una MEDD basal más alta 40 ADRB1 1165G>C (rs1801253) Genotipo GG: respuesta reducida al fentanilo 44 ADRB2 46A>G (rs1042713) Alelo G: sensibilidad incrementada al dolor 44 COMT 158G>A Genotipo Met/Met: necesitan dosis más bajas de morfina que el genotipo Val/Val 69 COMT 472G>A (rs4680) Genotipo AA: mayor intensidad de dolor 40 Haplotipo ACCG COMT Haplotipo de “alta sensibilidad al dolor” (HPS, high pain sensitivity): incremento en los requerimientos de fentanilo a las 24h y 48h postoperatorias 38, 41, 42 Haplotipo ATCA COMT Haplotipo de “sensibilidad media al dolor” (APS, average pain sensitivity) 41 Haplotipo GCCG COMT Haplotipo de “baja sensibilidad al dolor” (LPS, low pain sensitivity) 41 ANKK1 2137G>A (rs1800497) Niveles de sensibilidad al dolor incrementados 44 CREB1 207629510T>C (rs2952768) Alelo C: requiere dosis mayores de opioides que el alelo T 44 GIRK2 947- 20376A>G (rs2835859) Alelo G: reduce la sensibilidad al dolor y aumenta la eficacia analgésica de los opioides 44 Farmacocinética Polimorfismo Metabolismo Consecuencias Referencia S BCHE Variante A: 293T>T (rs1799807) Variante K: 1699C>T (rs1803274) Variante F: 1253C>A (rs28933390) Variante S: 1004A>G (rs104893684) ¯ Relajación muscular prolongada (parálisis) y apnea debido a una actividad enzimática reducida 3, 31 R SLOC1A2 -189/- 188InsA (rs3834939) ¯ Mayor duración de la anestesia y del tiempo de recuperación (menor tasa de eliminación del fármaco por el hígado y disminución más lenta de la concentración plasmática) 31, 50 24 S: succinilcolina; R: rocuronio R SLOB1B1 388A>G (rs2306283) ¯ Mayor duración de la anestesia y del tiempo de recuperación (menor tasa de eliminación del fármaco por el hígado y disminución más lenta de la concentración plasmática) 3, 51 R ABCB1 1236C>T (rs1128503) ¯ Mayor duración de la anestesia y del tiempo de recuperación (menor tasa de eliminación del fármaco por el hígado y disminución más lenta de la concentración plasmática) 3, 51 Farmacodinamia Polimorfismo Efectos Referencia S RYR1 (48 variantes en 19q13.1) Riesgo incrementado de Hipertermia Maligna 3, 48 S CACNA1S (subunidad α1 de DHPR): 520C>T (rs772226819) y 3257G>A (rs1800559) Riesgo incrementado de Hipertermia Maligna 3 S STAC3 mutaciones Se asocial a una mayor susceptibilidad a padecer Hipertermia Maligna. Los anestésicos inhalatorios y la succinilcolina deben ser evitados 46, 47 25 Bibliografía 1. Jhun EH, Apfelbaum JL, Dickerson DM, Shahul S, Knoebel R, Danahey K, Ratain MJ, O'Donnell PH. Pharmacogenomic considerations for medications in the perioperative setting. Pharmacogenomics. 2019;20(11):813-827. Accessed Feb 14, 2021. doi: 10.2217/pgs-2019- 0040. 2. Butterworth IV JF, Mackey DC, Wasnick JD. Chapter 18. preoperative assessment, premedication, & perioperative documentation. In: Morgan and Mikhail’s. Clinical anesthesiology. 6th ed. NY, USA: The McGraw-Hill Companies; 2013. 3. Bach-Rojecky L, Vađunec D, Lozić M, Žunić K, Špoljar GG, Čutura T, Erceg D, Primorac D. Challenges in anesthesia personalization: Resolving the pharmacogenomic puzzle. Personalized Medicine. 2019;16(6):511. doi: 10.2217/pme-2019-0056. 4. García-Muro C, Sáenz-Moreno I, Riaño-Méndez B, Gutiérrez-Delgado JM, Valencia-Ramos J, Esteban-Zubero E. Malignant hyperthermia syndrome: A rare entity. 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