Evolución temporal del control lipídico tras un síndrome coronario agudo a seguimiento en un programa de rehabilitación cardíaca

Trabajo de fin de grado Evolución temporal del control lipídico tras un síndrome coronario agudo a seguimiento en un programa de rehabilitación cardíaca. Evolución temporal do control lipídico tras un síndrome coronario agudo a seguimiento nun programa de rehabilitación cardíaca. Temporal evolution of lipid control after an acute coronary syndrome followed by a cardiac rehabilitation program. Autoría: Paula Subirán Rodríguez Tutor: Carlos Peña Gil Cotutor: José Nicolás López Canoa Área: Medicina Departamento: Psiquiatría, Radiología, Salud Pública, Enfermería y Medicina. (Junio de 2022) Trabajo de Fin de Grado presentado en la Facultad de Medicina y Odontología de la Universidad de Santiago de Compostela para la obtención del Grado en Medicina 1 RESUMEN Introducción y objetivos: el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) es uno de los principales factores de riesgo cardiovascular (FRCV). En base a todo el conocimiento existente y la disponibilidad de nuevas terapias hipolipemiantes, las últimas guías de práctica clínica (GPC) recomiendan unas cifras objetivo de c-LDL tras un síndrome coronario agudo (SCA) < 55 mg/dl (previamente era <70 mg/dl). Nuestro objetivo es valorar la consecución de este objetivo terapéutico en pacientes incluidos en un programa de rehabilitación cardíaca (PRC) tras un SCA y determinar si existen diferencias temporales tras el cambio en el umbral objetivo en agosto del año 2019. Material y métodos: se realizó un análisis descriptivo de una cohorte prospectiva de pacientes tratados en el PRC del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (CHUS) enmarcados en el estudio “A patient-centered early risk prediction, prevention, and intervention platform to support the continuum of care in coronary artery disease (CAD) using eHealth and artificial intelligence (TIMELY)”. Se analizaron las características basales de los pacientes, así cómo el perfil lipídico a la inclusión y en el seguimiento en PRC en relación con el abordaje terapéutico hipolipemiante. Resultados: se incluyó a 1379 pacientes con cardiopatía isquémica que realizaron el PCR en el CHUS entre enero de 2015 hasta diciembre de 2020. El 83,4% eran varones. La media de edad era de 65,8 años. En los menores de 65 años, el motivo principal de inclusión fue un SCA con elevación del segmento ST (SCACEST), mientras que en los mayores de 65 años lo fue un SCA sin elevación del segmento ST (SCASEST). Los FRCV más prevalentes fueron la dislipemia (66,8%) e hipertensión arterial (53,4%). Un 32,4% era diabéticos, un 26% tenían obesidad, y un 39% eran fumadores (83% de los menores de 45 años). La consecución de los objetivos de c-LDL antes (objetivo < 70 mg/dL) y después (objetivo < 55 mg/dL) de agosto de 2019 fue del 47% y 30% respectivamente. El uso de estatinas de alta potencia se mantuvo estable en torno al 80-90% de los pacientes en todo el período de 2015-2020. No obstante, el uso de ezetimiba aumentó significativamente, siendo de un 5% en el año 2015 y de un 56,9% en el año 2020 (alcanzado 60-70% al finalizar el PRC). El uso de inhibidores de la PCSK9 (iPCSK9) fue menor del 1%. La tolerancia a las estatinas de alta intensidad fue muy buena, un 2% de los pacientes presentaron elevación de enzimas hepáticas, y 1% tuvo mialgias. Conclusiones: los FRCV clásicos continúan siendo muy prevalentes en los pacientes que sufren un SCA. En los pacientes incluidos en PRC se ha conseguido mejorar la disminución de las cifras de c-LDL en los últimos años (después del agosto 2019). Sin embargo, el umbral de c-LDL que indican las GPC es exigente y una proporción importante de pacientes no alcanzan el objetivo recomendado. Las estatinas de alta intensidad se han mostrado como fármacos eficaces y seguros para reducir el c-LDL. La terapia combinada con ezetimiba aumentó significativamente en los últimos años. El uso de iPCSK9, fármacos de muy alto coste, fue residual. 2 RESUMO Introdución e obxectivos: o colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (c-LDL) é un dos principais factores de risco cardiovascular (FRCV). En base a todo o coñecemento existente e á disponibilidade de novas terapias hipolipemiantes, as últimas guías de práctica clínica (GPC) recomendan unas cifras de obxectivo de c-LDL tras un síndrome coronario agudo (SCA) <55mg/dl (previamente era <70mg/dl). O noso obxectivo é valorar a consecución deste obxectivo terapéutico en pacientes incluídos nun programa de rehabilitación cardíaca (PRC) tras un SCA e valorar si existen diferencias temporales tras o cambio no umbral obxectivo en agosto do ano 2019. Material e métodos: realizouse un análisis descriptivo dunha cohorte prospectiva dos pacientes tratados no PRC do Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (CHUS) enmarcados no estudio "A patient-centered early risk prediction, prevention, and intervention platform to support the continuum of care in coronary artery disease (CAD) using eHealth and artificial intelligence (TIMELY)". Analizáronse as características basales dos pacientes, así como o perfil lipídico á inclusión e no seguimiento en PRC en relación co abordaxe terapéutico hipolipemiante. Resultados: incluíronse a 1379 pacientes con cardiopatía isquémica que realizaron o PRC no CHUS entre enero de 2015 ata septembro de 2020. O 83,4% eran varones. A media de idade era de 65,8 anos. Nos menores de 65 anos, o motivo principal de inclusión foi in SCA con elevación do segmento ST (SCACEST), mentres que nos maiores de 65 anos o foi un SCA sin elevación do segmento ST (SCASEST). Os FRCV mais prevalentes foron a dislipemia (66,8%) e a hipertensión arterial (53,4%). Un 32,4% eran diabéticos, un 26% tiñan obesidade, e un 39% eran fumadores (83% dos menores de 45 anos). A consecución dos obxectivos de c-LDL antes (obxectivo <70 mg/dl) e despois (obxectivo <55 mg/dl) de agosto de 2019 foi de 47% e 30% respectivamente. O uso de estatinas de alta potencia mantívose estable en torno a 80-90% dos pacientes en todo o periodo 2015-2020. Non obstante, o uso de ezetimiba aumentou significativamente, sendo dun 5% no ano 2015 e dun 56,9% no ano 2020 (alacanzando 60-70% ao finalizar o PRC). O uso de inhibidores de PCSK9 (iPCSK9) foi menor do 1%. A tolerancia ás estatinas de alta intensidade foi moi boa, un 2% dos pacientes presentaron elevación das enzimas hepáticas e un 1% tivo mialxias. Conclusións: os FRCV clásicos continúan a ser moi prevalentes nos pacientes que sufren un SCA. Nos pacientes incluidos no PRC conseguiuse mellorar a disminución das cifras de c- LDL nos últimos anos (despois de agosto 2019). Sin embargo, o umbral de c-LDL que indican as GPC é esixente e una proporción importante dos pacientes non alcanzan o obxectivo recomendado. As estatinas de alta intensidade demostráronse como fármacos eficaces e seguros para reducir o c-LDL. A terapia combinada con ezetimiba aumentou significativamente nos últimos anos. O uso de iPCSK9, fármacos de moi alto coste, foi residual. 3 ABSTRACT Introduction and objectives: low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) is one of the main cardiovascular risk factors (CVRF). Based on all the existing knowledge and the availability of new lipid-lowering therapies, the latest clinical practice guidelines (CPG) recommend target LDL-C levels after an acute coronary syndrome (ACS) <55 mg/dL (previously <70 mg/dL). We aim to assess the achievement of this therapeutic target in patients included in a cardiac rehabilitation program (CRP) after ACS and to determine whether there are temporal differences after the change in the target threshold in August 2019. Material and methods: we performed a descriptive analysis of a prospective cohort of patients treated in the CRP of the Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (CHUS) within the study "A patient-centered early risk prediction, prevention, and intervention platform to support the continuum of care in coronary artery disease (CAD) using eHealth and artificial intelligence (TIMELY)". Baseline patient characteristics and lipid profile at inclusion and follow-up in CRP were analyzed regarding the lipid-lowering therapeutic approach. Results: we included 1379 patients with ischemic heart disease who followed a CRP in the CHUS since January 2015 to December 2020. A total of 83.4% were male. The mean age was 65.8 years. In those under 65 years of age, the main reason for inclusion was ST-segment elevation ACS (STEMI), while in those over 65 years of age it was non-ST-segment elevation ACS (NSTEMI). The most prevalent CVRFs were dyslipidemia (66.8%) and hypertension (53.4%). 32.4% were diabetic, 26% were obese, and 39% were smokers (83% of those under 45). Achievement of c-LDL targets before (target <70 mg/dL) and after (target <55 mg/dL) August 2019 was 47% and 30%, respectively. The use of high-potency statins remained stable at around 80-90% of patients throughout the 2015-2020 period. However, ezetimibe use increased significantly, being 5% in 2015 and 56.9% in 2020 (reaching 60-70% by the end of the CRP). The use of PCSK9 inhibitors (iPCSK9) remained under 1%. High intensity statin tolerance was very good, with 2% of patients presenting elevated liver enzymes, and 1% myalgias. Conclusions: classic CVRFs continue to be highly prevalent in patients with ACS. In patients included in CRP, a greater reduction of c-LDL levels was been achieved in recent years (after August 2019). However, the c-LDL threshold indicated by the CPGs is demanding and a significant proportion of patients do not reach the recommended target. High intensity statins have been shown to be effective and safe drugs for lowering c-LDL. Combination therapy with ezetimibe has increased significantly in recent years. The use of iPCSK9, very expensive drugs, was residual. 4 ÍNDICE RESUMEN 1 RESUMO 2 ABSTRACT 3 ÍNDICE 4 ABREVIATURAS 6 INTRODUCCIÓN .............................................................................................................................................. 7 1.1 GENERALIDADES SOBRE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Y LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA. .................. 7 1.2 PREVENCIÓN DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVACULARES. FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR. ............... 7 1.3 TRASTORNOS DE LAS LIPOPROTEÍNAS Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR. .......................................................... 8 1.4 OBJETIVO DEL C-LDL. EVOLUCIÓN TEMPORAL Y RECOMENDACIONES. ............................................................... 11 1.5 ESTRATEGIAS DE CONTROL LIPÍDICO. .................................................................................................................. 15 1.5.1. ESTRATEGIAS NO FARMACOLÓGICAS ............................................................................................ 15 1.5.1. ESTRATEGIAS FARMACOLÓGICAS .................................................................................................. 15 1.6 PROGRAMA DE REHABILITACIÓN CARDÍACA. ...................................................................................................... 18 1.6.1. FASES DEL PROGRAMA DE REHABILITACIÓN CARDÍACA ............................................................... 19 1.6.2. TIPOS DE PROGRAMA DE REHABILITACIÓN CARDÍACA ................................................................. 19 1.6.3. OBJETIVOS E INDICADORES DE CONSECUCIÓN ............................................................................. 20 OBJETIVOS .................................................................................................................................................... 21 2.1 OBJETIVO PRINCIPAL ............................................................................................................................................ 21 2.2 OBJETIVOS SECUNDARIOS ................................................................................................................................... 21 MATERIAL Y MÉTODOS ................................................................................................................................. 22 3.1 POBLACIÓN DEL ESTUDIO .................................................................................................................................... 22 3.2 CARACTERÍSTICAS DEL ESTUDIO .......................................................................................................................... 22 3.3 VARIABLES CLÍNICAS ............................................................................................................................................ 22 3.4 FUENTES DE INFORMACIÓN ................................................................................................................................. 23 3.5 ASPECTOS MÉDICO LEGALES ................................................................................................................................ 23 3.6 ANÁLISIS ESTADÍSTICO ......................................................................................................................................... 24 RESULTADOS ................................................................................................................................................. 25 4.1 DESCRIPCIO"N DE LA COHORTE ESTUDIADA .......................................................................................................... 25 4.2 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS BASALES .................................................................................................................. 26 4.3 COMPARACIÓN DE LAS PAUTAS DE TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE. ............................................................... 32 4.4 COMPARACIÓN DE CONSECUCIÓN DE OBJETIVOS ............................................................................................... 35 DISCUSIÓN .................................................................................................................................................... 36 5.1 CARACTERÍSTICAS DE LA COHORTE ESTUDIADA. FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR. ............................... 36 5.2 RESULTADOS CLÍNICOS. PERFIL LIPÍDICO. ............................................................................................................ 36 5.3 RESULTADOS CLÍNICOS. TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE. ................................................................................. 38 LIMITACIONES ............................................................................................................................................... 39 CONCLUSIONES ............................................................................................................................................. 40 7.1 EN RELACIÓN CON EL OBJETIVO PRINCIPAL DEL ESTUDIO ................................................................................... 40 7.2 EN RELACIÓN CON LOS OBJETIVOS SECUNDARIOS DEL ESTUDIO ......................................................................... 40 BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................................................... 41 ANEXO .......................................................................................................................................................... 43 8.1 DICTAMEN DEL COMITÉ DE ÉTICA ........................................................................................................................ 43 8.2 AGRADECIMIENTOS ............................................................................................................................................. 44 5 ABREVIATURAS ACV Accidente cerebrovascular AIT Accidente isquémico transitorio CAD Coronary artery disease CHUS Centro hospitalario universitario de Santiago de Compostela c-LDL Colesterol tipo LDL cno HDL Colesterol de tipo no HDL CT Colesterol total CV Cardiovascular DM Diabetes Mellitus EAP Enfermedad arterial periférica ECV Enfermedad cardiovascular ECVA Enfermedad cardiovascular de tipo aterosclerótica EPOC Enfermedad pulmonar obstructiva crónica ERC Enfermedad Renal Crónica ESC European Society of Cardiology FA Fibrilación auricular FRCV Factores de riesgo cardiovascular HbA1c Hemoglobina glicosilada HDL Lipoproteínas de alta densidad HF Hipercolesterolemia familiar HTA Hipertensión arterial IAMCEST Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST IAMSEST Infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST IC Insuficiencia cardíaca ICP Intervención coronaria percutánea IDL Lipoproteínas de densidad intermedia IM Infarto de Miocardio IMC Índice de masa corporal LDL Lipoproteínas de baja densidad LDLR Receptores de lipoproteínas de baja densidad Lp (a) Lipoproteína (a) PA Presión arterial PRC Programa de rehabilitación cardíaca QM Quilomicrones RC Rehabilitación cardíaca RCV Riesgo cardiovascular SAOS Síndrome de apena obstructiva del sueño SCA Síndrome Coronario Agudo SCC Síndrome Coronario Crónico SCACEST Síndrome Coronario Agudo con elevación de ST SCASEST Síndrome Coronario Agudo sin elevación de ST. 6 TAD Tensión arterial diastólica TAS Tensión arterial sistólica TFG Tasa de filtración glomerular TG Triglicéridos VLDL Lipoproteínas de muy baja densidad 7 1INTRODUCCIÓN 1.1 GENERALIDADES SOBRE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Y LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA. Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la primera causa de morbimortalidad en el mundo. En Europa, son la primera causa de mortalidad precoz en hombres y segunda en mujeres después de el cáncer, causando más de 4 millones de muertes anuales. En 2017, se estimaba una prevalencia total de 108,7 millones de personas con ECV en Europa, manteniéndose la incidencia más o menos estable desde 1990 (7155 vs 6595 /100.000 habitantes) en términos generales. De estos pacientes, en 34,9 millones (32,1%) su ECV era de etiología isquémica. (1) (2) La cardiopatía isquémica engloba todas aquellas enfermedades en las que el aporte de sangre (y por tanto de oxígeno) al corazón es insuficiente, siendo causada en más del 90% de los casos por la presencia de placas de aterosclerosis en los vasos coronarios. (3) Se diferencian dos formas de presentación fundamentales: a) los síndromes coronarios agudos (SCA), la mayoría de las veces causados por la rotura de una placa y trombosis sucesiva, y b) los síndromes coronarios crónicos (SCC), que incluye la angina estable, fallo cardiaco, pacientes estables post-tratamiento de SCA o asintomáticos con enfermedad cardiovascular detectados en técnicas de screening. (3) (4). Los SCA se presentan clínicamente de manera diversa y se clasifican según los hallazgos electrocardiográficos. Se distinguen así dos grupos principales: 1) el SCA con elevación del segmento ST (SCACEST), cuando la elevación del segmento ST es persistente (>20 minutos), y 2) el SCA sin elevación del segmento ST (SCASEST), que incluye la elevación transitoria del segmento ST, el descenso del segmento ST, las alteraciones en las ondas T, o incluso el electrocardiograma anodino. Los que presentan un SCACEST suelen corresponder con oclusiones arteriales coronarias totales o subtotales y son candidatos a un tratamiento de reperfusión inmediata. Cuando se produce un SCACEST, se suele acompañar de necrosis miocárdica, provocando lo que se conoce como un infarto (IAMCEST). Por otra parte, en los pacientes con un síndrome coronario agudo sin elevación de ST la oclusión es con frecuencia incompleta. Si el SCASEST causa necrosis miocárdica (de manifiesto si hay elevación de marcadores de daño miocárdico) se clasifica como infarto (IAMSEST). Si, por el contrario, la oclusión no causa necrosis, se clasifica como angina inestable, caracterizada por la presencia de síntomas anginosos de isquemia en reposo o mínimos esfuerzos sin necrosis miocárdica. (5) 1.2 PREVENCIÓN DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVACULARES. FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR. Debido a la alta prevalencia de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA), cobra especial importancia su prevención. Hablamos de prevención cardiovascular (CV) como el “conjunto coordinado de acciones poblacionales o individuales, con el objetivo de eliminar o minimizar el impacto de las ECV y la discapacidad asociada” (2) tanto en pacientes que no hayan tenido ningún evento previo (prevención primaria), como en aquellos que ya han desarrollado la enfermedad (prevención secundaria), sintomática o asintomática. Debido a la mejora en los cuidados y en los avances terapéuticos, que han reducido considerablemente la mortalidad, y al aumento global de la esperanza de vida, el grupo de pacientes en prevención 14 TABLA 2. FIGURA 2: Algoritmo de tratamiento para la reducción farmacológica del cLDL según la ESC/EAS. (17) 15 1.5 ESTRATEGIAS DE CONTROL LIPÍDICO. La importancia de los lípidos en la formación de la aterosclerosis justifica que las estrategias farmacológicas más importantes tengan como objetivo principal la reducción de estos. (13) Múltiples estudios han encontrado correlación significativa entre la disminución de las cifras de c-LDL y la reducción tanto de eventos CV de manera primaria como secundaria. (10) Si bien los objetivos de c-LDL deben estar individualizados según el RCV, no se ha encontrado un umbral mínimo bajo el cual se hallen resultados nocivos para la salud. Por tanto, parece seguro una reducción cada vez mayor de los niveles de c-LDL, especialmente en prevención secundaria, donde el riesgo de un nuevo evento CV es alto. Además, niveles elevados de c- HDL o bajos de TGs se han asociado con una disminución de la aterosclerosis, por lo que sus valores también deberían ser tenidos en cuenta en la valoración individual del tratamiento. (10) Tanto estrategias farmacológicas como no farmacológicas se han demostrado con distinta eficacia en el manejo lipídico. (10) 1.5.1. ESTRATEGIAS NO FARMACOLÓGICAS Las estrategias no farmacológicas consiguen una disminución del RCV no solo a través de una estrategia de control lipídico, si no al influir en otros factores de riesgo como la HTA, la glucemia y la obesidad/sobrepeso. (10) A pesar de la dificultad para encontrar estudios concluyentes, se han asociado diversos patrones de dieta en la reducción del RCV. Las dietas más estudiadas han sido la dieta mediterránea y las dietas encaminadas a disminuir la presión arterial. (10) En general, una dieta basada en un mayor consumo de fruta, fibra, verdura, legumbres, grasas vegetales y pescado, junto con una reducción de la ingesta de grasas trans, carne roja y alimentos ricos en carbohidratos o sal, se ha asociado con una disminución del RCV. (10) Estos cambios en la dieta deberían ir acompañados de una actividad física regular de media intensidad al menos 30-60 minutos al día y una reducción del perímetro abdominal a <80 cm en mujeres y <93 cm en hombres en aquellos individuos con sobrepeso. Además, la pérdida de peso y el ejercicio físico reducen los TGs. En cuanto al alcohol, el consumo de cantidades moderadas de alcohol (<10g/día) no está contraindicado en aquellos individuos con los TGs en límites normales. (10) El tabaco está desaconsejado, al ser nocivo para el perfil lipídico en general y especialmente al disminuir en las concentraciones de c-HDL. (10) 1.5.1. ESTRATEGIAS FARMACOLÓGICAS 1.5.1.1. ESTATINAS Desde su descubrimiento, estos fármacos han supuesto el pilar fundamental en el tratamiento hipolipemiante. Las estatinas disminuyen la síntesis hepática de colesterol 16 inhibiendo de manera competitiva a la enzima HMG-CoA reductasa. Esto promueve una mayor expresión de receptores LDL en la superficie de los hepatocitos (LDLR), aumentando su captación hepática y disminuyendo por tanto su contenido en la sangre circulante. Además, han demostrado conseguir disminuir la concentración de otras lipoproteínas como los TGs (hasta un 10/20%) e incluso elevaciones discretas del c-HDL. Las estatinas tienen además efectos pleiotrópicos (antiinflamatorios y antioxidantes), lo cual también contribuye a su efecto beneficioso en la protección CV. (13) (10) (20) En diversos ensayos clínicos, las estatinas han demostrado no solamente la reducción de eventos CV en pacientes en prevención secundaria, si no también de mortalidad global. Además, se ha demostrado que dicho beneficio es mayor con el uso de estatinas de alta potencia (aquellas que consiguen una disminución del c-LDL del 50%, Rosuvastatina 20-40mg o Atorvastatina 40-80mg), frente a las de moderada intensidad. (20) 1.5.1.2. EZETIMIBA El mecanismo de acción de este fármaco se basa en la inhibición de la absorción intestinal de colesterol al unirse al receptor Niemann Pick C1-like protein (NPC1L1). Al reducirse la cantidad de colesterol que llega al hígado desde el intestino, se incrementan los LDLR hepáticos, aumentando la captación del c-LDL y reduciéndose su volumen circulante. (10) (20) Diversos estudios han demostrado que, en monoterapia, es capaz de reducir hasta un 20% la concentración de c-LDL. Sin embargo, su indicación principal es añadiéndolo al tratamiento con estatinas, donde consigue una reducción adicional de hasta el 21-27%. Asimismo, está indicada su combinación con otros tratamientos, como los secuestradores de ácidos biliares o los iPCSK9. (10) 1.5.1.3. QUELANTES DE ÁCIDOS BILIARES El colesterol es el sustrato principal para la síntesis de ácidos biliares en el hígado. Estos se liberan al intestino, y la mayoría de ellos son reabsorbidos y transportados de vuelta al hígado. La colestaramina y el colestipol secuestran a estos ácidos biliares intestinales impidiendo su reabsorción, lo que provoca que el hígado tenga que sintetizarlos a partir del colesterol. Al disminuir el colesterol hepático disponible, aumenta la síntesis de LDLR, disminuyendo la concentración del c-LDL en sangre. (10) 1.5.1.4. INHIBIDORES DE LA PCSK9 La PCSK9 es una proproteína que se encarga de regular la vida media de los LDLR en el hígado. Los LDLR unidos a PCSK9 en vez de ser reciclados, son eliminados a través de los lisosomas. Por tanto, los iPCSK9, al disminuir la destrucción de los LDLR, aumentan la captación hepática de LDL y disminuyen el colesterol plasmático. (14) (10) 17 Diversos estudios han demostrado que consigue hasta un descenso del c-LDL extra del 60%, tanto en monoterapia como en combinación. La combinación con estatinas es especialmente beneficiosa porque estas aumentan la concentración de PCSK9, ampliando la diana terapéutica del fármaco. Además, los iPCSK9 reducen los niveles de TGs y Lp(a) y aumentan los de c-HDL. (18) (10) Estudios recientes han descubierto que el papel beneficioso de los inhibidores de la PCSK9 podría no ser solamente debido a la reducción del c-LDL circulante, si no también gracias a efectos directos en la pared vascular. Se cree que distintas células de los vasos sanguíneos expresan receptores de PCSK9, como las células endoteliales, macrófagos y las propias placas ateromatosas. La disminución de estos receptores en estas células provoca que disminuya su captación del LDL y por tanto el crecimiento de los macrófagos espumosos y placas, consiguiendo estabilizar placas inestables. Además, a través de los receptores de PCSK9 se induce la inflamación, con una producción aumentada de citoquinas proinflamatorias (vía TNF- alpha, Interleukina-1B e IL-6), y también participan en los procesos de sepsis y metabolismo de sodio y glucosa. (14) FIGURA 3. Mecanismos de acción de los principales fármacos hipolipemiantes (20) 1.5.1.5. OTROS FÁRMACOS Otros fármacos que han demostrado eficacia en la reducción lipídica en pacientes post SCA son los fibratos y los ácidos grasos poliinsaturados n3 (N-3 PUFA). Los fibratos disminuyen la concentración de TGs hasta en un 50% y de c-LDL en un 20%, actuando como agonistas del receptor alfa activado del proliferador de peroxisoma (PPAR- alpha). Por su parte, los N-3 PUFA también reducen la concentración de TGs y ligeramente de las lipoproteínas (principalmente VLDL), y están recomendados en aquellos pacientes con niveles de TGs entre 135 y 499 mg/dL a pesar de tratamiento óptimo con estatinas. (2) 18 TABLA 3: Beneficios clínicos esperados de las terapias de reducción de LDL. (10) 1.6 PROGRAMA DE REHABILITACIÓN CARDÍACA. Un programa de rehabilitación cardíaca (PRC) se define como un “conjunto de intervenciones coordinadas y multidisciplinarias diseñadas para optimizar el funcionamiento físico, psicológico y social de los pacientes con enfermedad cardiaca, además de estabilizar, enlentecer o incluso revertir la progresión de los procesos ateroscleróticos subyacentes, reduciendo así la morbimortalidad”. (21) Estos programas consisten, por tanto, en la implementación de la prevención CV secundaria óptima en los pacientes con ECV, muy importante al tratarse de una enfermedad crónica, muy dependiente de los hábitos de vida. (21)(22) En términos generales, las guías recomiendan con una indicación de clase I la inscripción de todo paciente post SCA en un PRC. Estos programas han demostrado un beneficio no solo a través del entrenamiento físico individualizado reduciendo hasta un 22% la mortalidad, si no a través del control de los factores de riego y síntomas cardiovasculares, promoviendo comportamientos saludables y consiguiendo una mayor tasa de abandono del tabaco y mejora de hábitos alimenticios. Los PRC promueven cambios en el estilo de vida mediante la educación del paciente acerca de su enfermedad, hábitos tóxicos, FRCV y sus propios fármacos. Además, estos programas cuentan con apoyo psicológico para un mejor manejo del estrés, depresión, ansiedad o cambios a nivel sexual y demás alteraciones, promoviendo asimismo una vuelta al trabajo en función de la situación sociolaboral del paciente. Mediante estas medidas, además de otras como la optimización del tratamiento médico en función del paciente, se ha conseguido una mayor adherencia de los pacientes a sus tratamientos y a un estilo de vida cardiosaludable, 19 disminuyendo la morbimortalidad de la enfermedad, evitando nuevas complicaciones de la aterosclerosis.(21) (23) 1.6.1. FASES DEL PROGRAMA DE REHABILITACIÓN CARDÍACA Los programas de rehabilitación cardíaca constan de diferentes fases: - Fase I o fase hospitalaria: incluye las diferentes medidas llevadas a cabo durante el ingreso y también la estratificación del riesgo del paciente. En nuestro país se aplica solamente en un 60% de los programas.(21) (22) - Fase II o convalecencia: se planifica del riesgo estratificado en el punto anterior, y tras una evaluación cardiológica y psicológica completa. Existen diferentes maneras de afrontar un PRC. En los programas residenciales el paciente, normalmente de muy alto riesgo, se encuentra ingresado en un centro especializado en rehabilitación cardíaca. Los programas presenciales con pacientes externos son los más comunes en España. Se trata de programas de habitualmente de 8 a 12 semanas de duración en los que el paciente acude periódicamente al centro hospitalario (en algunos casos de bajo riesgo puede ser en un centro de salud) para la realización de las actividades de rehabilitación. Consta de sesiones de 60 a 90 minutos divididas a un tercio de fisioterapia, otro tercio de ejercicio en bicicleta o cinta y otro tercio para educación y terapia psicológica. (22). Por último, existen los programas domiciliarios en los que el paciente realiza las actividades en su domicilio siempre supervisado por el equipo de rehabilitación cardíaca, ya sea de manera presencial o a través de las nuevas tecnologías. (21) - Fase III o mantenimiento: es aquella fase en la que el paciente mantiene las medidas aprendidas en las fases anteriores de por vida, realizándose controles periódicos. (21) 1.6.2. TIPOS DE PROGRAMA DE REHABILITACIÓN CARDÍACA Una unidad de rehabilitación cardíaca debería estar basada en un equipo multidisciplinar y concretamente en la segunda fase de este (convalecencia) debería contar con los siguientes profesionales: cardiólogo, enfermero, fisioterapeuta, psicólogo, trabajador social, médico rehabilitador, nutricionista, psiquiatra y terapeuta ocupacional, entre otros, y siendo los tres primeros los elementos fundamentales. (21) (22) Existen diferentes tipos de unidades de rehabilitación cardíaca. - Unidad comunitaria de RC: es aquella que toma lugar en centros de atención primaria u hospitales que no cuenten con servicio de cardiología. En estos casos, el encargado de la coordinación será el médico de atención primaria o internista en lugar del cardiólogo. (21) 20 - Unidad especializada de RC: es aquella realizada en hospitales o servicios que cuenten con un cardiólogo de presencia física. (21) - Unidad avanzada de RC: estas tienen que estar asociadas a un servicio de cardiología de tercer nivel. Esto quiere decir una planta de hospitalización, unidad de hemodinámica, unidad de arritmias y unidad de insuficiencia cardiaca (IC), así como un centro de atención primaria adscrito. (21) 1.6.3. OBJETIVOS E INDICADORES DE CONSECUCIÓN En los PRC se establecen una serie de objetivos que se monitorizan mediante unos indicadores que se evalúan de manera periódica. Además de medirse durante el propio programa, estos indicadores se evalúan a los 6 y 12 meses tras finalizar la fase de convalecencia y varían según el tipo de unidad de rehabilitación. (21) Los indicadores de las Unidades de Rehabilitación Cardíaca Avanzadas evalúan parámetros acerca del proceso del PRC, perfil poblacional, indicadores alta e indicadores de resultados. Debido a que se trata de una medida de prevención secundaria de ECV, y que estas están destinadas a la disminución de los FRCV, el control de estos es uno de los principales objetivos. La medida del porcentaje de pacientes que consiguen alcanzar los niveles recomendados de los principales FRCV (LDL, PA, glucemia en DM, pérdida de peso) y medicación, constituyen los principales indicadores de resultados al alta del programa. En cuanto a los indicadores de resultados a medio plazo encontramos, además del mantenimiento a largo plazo del control de dichos FRCV, el reingreso hospitalario, la mortalidad y otros factores psicosociales. (21) Debido a la importancia de los niveles lipídicos en la fisiopatología de la ECVAS, el nivel de c-LDL debe ser seguido rigurosamente en dichas unidades. En las últimas guías publicadas en 2019, al recomendar un valor de c-LDL inferior a 55 md/dL para todos los pacientes en riesgo muy alto, entre los que están la práctica totalidad de los pacientes incluidos en un PRC, se aboga por una mayor utilización de los fármacos hipolipemiantes en combinación, así como un mayor énfasis en la utilización de los iPCSK9. Para que un PRC se considere que ha cumplido el indicador de objetivo de LDL, el nivel recomendado ha debido de alcanzarse en al menos un 70% de los pacientes sometidos al programa al alta de este. (21) 21 2OBJETIVOS 2.1 OBJETIVO PRINCIPAL Valorar la consecución de objetivo de c-LDL en pacientes incluidos en un PRC tras un SCA y determinar si existen diferencias temporales tras el cambio en el umbral objetivo en agosto del año 2019. 2.2 OBJETIVOS SECUNDARIOS • Describir el perfil clínico de los pacientes que entran a formar parte de un PRC. • Describir los principales FRCV de los pacientes con cardiopatía isquémica que participan en un PRC y analizar las diferencias entre sexos. • Analizar el abordaje terapéutico hipolipemiante, sus cambios en el tiempo y su tolerancia. 22 3MATERIAL Y MÉTODOS 3.1 POBLACIÓN DEL ESTUDIO Se realizó un análisis descriptivo de los datos del PRC del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (CHUS) enmarcados en el estudio “A patient-centered early risk prediction, prevention, and intervention platform to support the continuum of care in coronary artery disease (CAD) using eHealth and artificial intelligence (TIMELY)”. 3.2 CARACTERÍSTICAS DEL ESTUDIO Es un estudio observacional prospectivo basado en la cohorte de pacientes que han participado en el PRC del CHUS desde enero de 2015 hasta diciembre de 2020 (ambos inclusive). 3.3 VARIABLES CLÍNICAS La variable principal de desenlace del estudio es el porcentaje de pacientes que consiguen el nivel de c-LDL objetivo marcado por las GPC de la Sociedad Europea de Cardiología al final del PRC. Se analizan, además, los distintos tratamientos utilizados para conseguir dicho objetivo. En cuanto a las características clínicas de los pacientes previamente a la inclusión en el PRC, se recogen las siguientes variables clínico-epidemiológicas: • Edad • Sexo • Antecedentes de dislipemia • Tabaquismo: exfumador/ fumador/ fumador pasivo • Obesidad • Sobrepeso • Antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular • Antecedentes de diabetes Mellitus • Antecedentes de hipertensión Arterial • Antecedentes cardiológicos: síndrome coronario agudo previo/ revascularización previa / fibrilación auricular. • Accidente cerebrovascular • Enfermedad arterial periférica • Afectación osteomuscular • Antecedentes oncológicos • Anemia • Síndrome de apnea-obstructiva del sueño (SAOS) • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) • Hepatopatía crónica • Enfermedad renal 23 • Variables antropométricas: talla (cm), peso (kg), IMC (kg/m2), tensión arterial sistólica (mmHg), tensión arterial diastólica (mmHg), diámetro de cintura y cuello (cm) y composición corporal (%). Además, se han incluido las siguientes variables con relación a los estudios complementarios realizados con anterioridad al evento cardiovascular, cuando estaban disponibles: • Colesterol total (mm/dl) • Colesterol no- HDL (mm/dl) • Nivel de c-LDL calculados (mm/dl) • Nivel de Triglicéridos (mm/dl) • Niveles de c-HDL (mm/dl) • Niveles de glucosa plasmática en ayunas (mg/dl) • Niveles de HbA1c (mg/dl). En cuanto al evento CV agudo que motivó la inclusión en el programa se recogieron los siguientes datos: • Diagnóstico principal: IAMCEST/ IAMSEST/ Angina/ Síndrome coronario crónico. • Clase Killip al ingreso (I, II, III, IV) • Número de vasos enfermos • Tipo de revascularización • Número de vasos revascularizados • Revascularización completa Además, en relación con los perfiles lipídicos de los pacientes, se analizaron: • Colesterol total, colesterol no-HDL, c-LDL, c-HDL y TGs previo al evento índice, al inicio del PRC, al final de este y a los 6 meses de finalizado. 3.4 FUENTES DE INFORMACIÓN La información clínica que se analiza en el presente estudio se ha obtenido a partir del registro de seguimiento de pacientes del programa de rehabilitación cardiaca del CHUS enmarcado en el estudio TIMELY. 3.5 ASPECTOS MÉDICO LEGALES El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación (CEI) de Santiago-Lugo con el código de registro 2021/190. El desarrollo del proyecto se realizó respectando las Normas de Buena Práctica Clínica, los principios éticos fundamentales establecidos en la Declaración de Helsinki y el Convenio de 30 • Colesterol-LDL: los niveles de c-LDL previo al evento CV agudo eran también más elevados en mujeres (124,6 mg/dL) que en los hombres (114,6 mg/dL), como se puede ver en la tabla 10. Una vez iniciado el tratamiento hipolipemiante durante la hospitalización, los niveles de c-LDL se redujeron en gran medida todos los años del estudio (p<0,05), alcanzando valores cercanos a los 70 mg/dL en hombres en la mayoría de los años (con valores superiores en las mujeres), siendo muy similares entre 2015 y 2018. Estos niveles disminuyen a niveles inferiores a 60 mg/dL en el año 2020, como aparece reflejado en la tabla 10. Al finalizar el programa se observa una reducción no significativa de los niveles medios de LDL en todos os años del estudio excepto en 2017, donde se ve un ligero incremento. Seis meses más tarde, una vez dados de alta del PRC, no se observaron cambios significativos en los niveles de c-LDL en comparación con el fin del programa. TABLA 10. Niveles de LDL HOMBRES MUJERES p-valor LDL- previo 114,1 mg/ dL 124,6 mg/dL <0,05 FIGURA 9. Evolución de los niveles de LDL. 2015-2018 2019 2020 HOMBRES MUJERES HOMBRES MUJERES HOMBRES MUJERES LDL inicio 71,8 mg/dL 77,4 mg/dL 66,3 mg/dL 68,4 mg/dL 56,4 mg/dL 59,5 mg/dL LDL fin 71,2 mg/dL 75,6 mg/dL 61,8 mg/dL 66,2 mg/dL 51,8 mg/dL 58,9 mg/dL LDL 6 meses 70,2 mg/dL 75,1 mg/dL 58,8 mg/dL 63 mg/dL 0 20 40 60 80 100 120 140 2015 2016 2017 2018 2019 2020 LDL HOMBRES LDL- previo LDL- inicio LDL- fin LDL- 6 meses 31 • Triglicéridos: los niveles de TGs previos al evento CV fueron más bajos en las mujeres que en los hombres (146,6 vs 159,2 mg/dL; p<0,05). Tras el ingreso, los niveles descendieron significativamente hasta un nivel medio de 120,12 mg/dL, Tras el PRC los TGs descendieron a niveles de 114,3 mg/dL, siendo significativo este descenso en los hombres (p<0,05), pero no en las mujeres. Seis meses tras el PRC no se observan cambios significativos en dichos niveles. TABLA 11. Evolución de los TGs FIGURA 10. TGs al inicio PRC • Colesterol-HDL: los niveles de c-HDL previos son más altos en las mujeres que en los hombres (44,3 mg/dL vs 38,9 mg/dL; p<0,05). Al inicio del PRC, estos valores descienden a una media de 39,9 en mujeres y 34,4 mg/dL en hombres. Al final del PRC, tras el programa de ejercicio físico, los valores aumentan tanto en hombres como en mujeres. Asimismo, vuelven a aumentar ligeramente a los 6 Hombres Mujeres TGs previo 159,2 mg/dL 146,6 mg/dL TGs inicio 120 mg/dL 120,7 mg/dL TGs fin 113,9 mg/dL 116,6 mg/dL TGs 6m 118,8 mg/dL 119,2 mg/dL 0 20 40 60 80 100 120 140 2015 2016 2017 2018 2019 2020 LDL mujeres LDL- previo LDL- inicio LDL- fin LDL- 6 meses 0 50 100 150 200 2015 2016 2017 2018 2019 2020 HOMBRES MUJERES 32 meses del fin del programa en hombres, sin observarse diferencias significativas en mujeres. TABLA 12. Evolución del HDL FIGURA 11. HDL al inicio PRC 4.3 COMPARACIÓN DE LAS PAUTAS DE TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE. 4.3.1. Evolución de los tratamientos hipolipemiantes: Al inicio del PRC, es decir, una vez establecido un tratamiento hipolipemiante tras el evento CV, un 91% de los pacientes recibían tratamiento con estatinas de alta potencia (76,2% con Atorvastatina 80mg, 10,2% con Atorvastatina 40mg y 4,6% con Rosuvastatina 20mg). En cuanto a las de moderada potencia, un 1,7% de los pacientes estaban a tratamiento con Atorvastatina de 20mg y un 1,4% con Rosuvastatina 10mg. Además, un 27,28% de los pacientes estaban a tratamiento con Ezetimiba, un 0,4% con iPCSK9 y un 2,9% con fibratos. En cuanto a la evolución por años, el porcentaje global de uso de estatinas de alta potencia es similar (80/90%), con excepción de una utilización ligeramente menor en 2016. El uso de Ezetimiba aumentó con el paso de los años, suponiendo apenas un 5% en 2015, a un 36% y 56,9% en los años 2019 y 2020 respectivamente. Es también a partir de 2018 cuando se ven el primer uso de los iPCSK9. Hombres Mujeres HDL previo 38,9 mg/dL 44,3 mg/dL HDL inicio 34,4 mg/dL 39,9 mg/dL HDL fin 39,3 mg/dL 44,8 mg/dL HDL 6m 40,9 mg/dL 46,5 mg/dL 0 10 20 30 40 50 2015 2016 2017 2018 2019 2020 Homes Mulleres 33 FIGURA 12. Tratamiento hipolipemiante al inicio PRC Durante el PRC se produjeron diversos cambios en las medicaciones. De manera global, tanto por años como por sexos, disminuyó el uso de estatinas de alta potencia a un 82,1% (63,9% de pacientes tomaban Atorvastatina de 80mg frente al 73,2% anterior, no encontrándose diferencias significativas en el uso de Atorvastatina de 40 mg y aumentando el uso de Rosuvastatina 20mg de un 4,6% a un 6,8%). En un porcentaje pequeño de pacientes se redujo la intensidad de las estatinas incrementándose el uso de estatinas de moderada potencia aumentó ligeramente, si bien no se encontraron dichas diferencias significativas, tomando Atorvastatina 20mg un 2,5% de los pacientes y Rosuvastatina 10mg un 1,9%. Asimismo, aumentó de manera significativa el número de pacientes en tratamiento con Ezetimiba a un 33,71%. Por su parte, el uso de fibratos (2,9%) y de iPCSK9 (0,57%) se mantuvo similar. Durante el periodo se observa un amplio uso de las estatinas de alta potencia de 2015 a 2020. En cuanto al uso de Ezetimiba, aumenta su uso con el paso de los años, llegando a porcentajes cercanos al 60 y 70% en 2019 y 2020 respectivamente. Tras el paso por el PRC, el uso de iPCSK9 sigue en valores bajos. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Estatinas de alta potencia Estatinas de moderada potencia Ezetimiba Fibratos iPCSK9 2015 2016 2017 2018 2019 2020 34 FIGURA 13. Tratamiento hipolipemiante al fin del PRC 4.3.2. Suspensión del tratamiento con estatinas. Globalmente, durante el PRC se produjo un cambio en el tratamiento con estatinas en 56 pacientes (4,3%). Los motivos del cambio de dicho cambio fueron principalmente la elevación significativa de las enzimas hepáticas en 26 pacientes (2% del total, 44,6% de los cambios) y la presencia de mialgias limitantes en 13 pacientes (1%, 23,2% de los cambios). Los cambios debido a la elevación de las transaminasas aparecen recogidos en la tabla 11. TABLA 13. DESESCALADO EN DOSIS DE ESTATINAS POR ELEVACIÓN DE LAS TRANSAMINASAS INICIO FIN Atorvastatina 80 Ezetimiba simvastatina20 Ezetimiba Atorvastatina 80 Ezetimiba Atorvastatina 20 Ezetimiba Atorvastatina 80 x Atorvastatina 40 X Atorvastatina 80 Pdte Ezetimiba Atorvastatina 80 Atorvastatina 40 Atorvastatina 80 simvastatina20 x Atorvastatina 80 x Atorvastatina 40 Ezetimiba Atorvastatina 80 x simvastatina20 x Atorvastatina 80 Ezetimiba Rosuvastatina10 Ezetimiba Atorvastatina 80 Pdte Ezetimiba Atorvastatina 80 Ezetimiba Atorvastatina 40 Ezetimiba 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Estatinas de alta potencia Estatinas de moderada potencia Ezetimiba Fibratos iPCSK9 2015 2016 2017 2018 2019 2020 35 Atorvastatina 80 Atorvastatina 40 x Atorvastatina 80 Ezetimiba simvastatina20 Ezetimiba Atorvastatina 80 Atorvastatina 20 x Atorvastatina 80 Ezetimiba Atorvastatina 20 Ezetimiba Atorvastatina 80 Atorvastatina 40 x Atorvastatina 80 Ezetimiba Atorvastatina 20 Ezetimiba Atorvastatina 80 Atorvastatina 40 x Atorvastatina 80 x Atorvastatina20 x Atorvastatina 80 Ezetimiba Atorvastatina 40 Ezetimiba Atorvastatina 80 Rosuvastatina 5 Ezetimiba+Fibrato Simvastatina20 Ezetimiba Atorvastatina 20 Ezetimiba Atorvastatina 40 Pdte Ezetimiba Atorvastatina 40 Atorvastatina 20 Ezetimiba Atorvastatina 40 x Atorvastatina 40 Ezetimiba Pdte x 4.4 COMPARACIÓN DE CONSECUCIÓN DE OBJETIVOS Entre 2015 y agosto de 2019 un 47% de los pacientes cumplían el objetivo de c-LDL de 70 mg/dL al final del PRC. Los pacientes en ese momento tenían una media de c-LDL de 57 mg/dL, que se mantuvo sin cambios significativos (62,48 mg/dL) a los seis meses de finalizado el PRC. Los pacientes que cumplen el objetivo de LDL inferior a 55 mg/dL a partir de septiembre de 2019 son un 30%. Estos resultados parecen mantenerse en el tiempo, pues si bien aumentan ligeramente los niveles de LDL de una media de 40,6 mg/dL a 51,62 mg/dL, disminuye la desviación típica. FIGURA 14. LDL antes y después del cambio de las GPC. 36 5DISCUSIÓN 5.1 CARACTERÍSTICAS DE LA COHORTE ESTUDIADA. FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR. En este estudio se presentan los resultados clínicos de una cohorte de 1379 pacientes que participaron en el PRC del CHUS entre enero del 2015 y diciembre de 2020. Las características globales de los pacientes tratados coinciden con los encontrados en otros estudios. La mayor prevalencia de ECVAS en pacientes varones con una media de edad de 65 años es consistente con otras publicaciones similares. (24) (25) Asimismo, es congruente que el motivo de ingreso más frecuente fuera el SCACEST y SCASEST, representando aproximadamente el 40% de los casos cada uno, seguido por aproximadamente un 10% de angina inestable y un menor porcentaje de SCC. El porcentaje mayor de SCACEST a menor edad encaja con la fisiopatología de la enfermedad coronaria, en la que se encuentran placas más inestables y tendentes a la trombogenicidad en estadíos iniciales de la enfermedad. (12) (24)(26) En cuanto a los FRCV, la dislipemia y la hipertensión arterial se encuentran a menudo en más del 50% de los pacientes, representando los diabéticos aproximadamente un tercio de estos. Además, el porcentaje de pacientes obesos (26%), o con sobrepeso (29%), coincide con lo encontrado en otras series (24). La prevalencia de los FRCV clásicos fue similar entre ambos sexos. No obstante, el número de mujeres tan bajo pudo ser una limitación, ya que otros estudios si que han encontrado diferencias. Debido a que las mujeres tienen un menor riesgo basal de ECVAS, cuando la presentan a la misma edad que los varones, suele asociarse a la presencia de más FRCV, entre ellos la diabetes. (26) En cuanto a las comorbilidades encontradas, son similares a las estudiadas en otras series, con un 30% de los pacientes con FA y un 18% de IAM previo. (27) Por su parte, el hábito tabáquico (39% de los pacientes), concuerda con lo encontrado en otros estudios, siendo destacable el porcentaje de fumadores de un 83% en varones menores de 45 años (en estudios de prevalencia de FRCV se encontraron cifras también altas, con un 70% de fumadores entre hombres y mujeres en los menores de 45 años). La mayoría de los pacientes con ECV prematura, excepto las mujeres entre 45-50 años, presentaban el tabaquismo como FRCV, ya que, como se ha demostrado en otros estudios, reduce la edad de presentación del evento CV aproximadamente una década, e incluso dos si el consumo es muy acusado (más de 20 cigarrillos al día). (26) 5.2 RESULTADOS CLÍNICOS. PERFIL LIPÍDICO. Los niveles basales medios de CT y de c-LDL en los pacientes de este estudio fueron similares a otros publicados, mientras que el de TGs fue ligeramente superior (157,1 mg/dL) y el de c-HDL inferior (38 mg/dL). (25) (28) En cuanto a las diferencias por sexos, se encontraron niveles basales más altos de todos los tipos de colesterol en las mujeres que en los varones, a excepción de los TGs, donde se 37 encontraron niveles más altos en los hombres. Es frecuente observar esta tendencia de los niveles de colesterol. (25) Tras la optimización y/o introducción del tratamiento hipolipemiante y demás medidas educativas, disminuyeron los niveles de todos los tipos de colesterol no HDL, en mayor medida que en otros estudios similares. (25) El principal objetivo de tratamiento hipolipemiante es el c-LDL, por su relevancia como FRCV y por ser la principal diana terapéutica de la mayoría de los fármacos hipolipemiantes. La consecución de los objetivos de c-LDL antes (objetivo < 70 mg/dL) y después (objetivo < 55 mg/dL) de agosto de 2019 fue del 47% y 30% respectivamente. En un estudio de cohortes retrospectivo de pacientes ambulatorios de cardiología con IAM previo en 2013, solo un 10% de los pacientes consiguieron un LDL-objetivo de 70mg/dL, y un 1,38% alcanzó niveles menores a 55 mg/dL. (27) . En el estudio español REPAR, que incluía pacientes con muy alto riesgo cardiovascular entre 2013 y 2014, solamente el 26% de los pacientes conseguían dicho objetivo (70 mg/dL). A nivel europeo, en el registro multicéntrico EUROASPIRE V, que incluía a pacientes con enfermedad coronaria de 27 países, demostró que solamente un 29% conseguían LDL<70mg/dL, y el DYSUS II, otro estudio multicéntrico que incluía países de Europa y Asia en pacientes con enfermedad coronaria estable, este porcentaje era del 28% (27). En el estudio DaVinci, un estudio realizado en 18 países a nivel europeo entre 2017 y 2018, un 39 y 18% de los pacientes conseguían los objetivos de cLDL de 70 y 55mg/dL respectivamente. (29) Analizando el perfil temporal del control lipídico, se han conseguido unas cifras menores de c-LDL con el paso de los años. Entre 2015 y 2018 no se observaron diferencias en los niveles alcanzados de c-LDL, pero si se ve una caída en 2019 y aún más acentuada en 2020. Este mayor control lipídico coincide con la publicación en agosto de 2019 de la GPC para el manejo de las dislipemias de la ESC, que recomienda unos objetivos de c-LDL más estrictos. Además de la publicación en años anteriores de diversos estudios que demuestran la reducción más intensiva del c-LDL asociada a mejores resultados clínicos en los pacientes. (27). Analizando los niveles lipídicos en función del sexo, se encontraron niveles más altos de c-LDL y menor porcentaje de consecución de objetivos en mujeres independientemente del año de estudio. En otros estudios similares, los hallazgos fueron parecidos, encontrándose además un peor control en pacientes no diabéticos, lo cual no fue analizado en este estudio. (27) Se asocia este peor control a una menor conciencia de enfermedad y riesgo por parte tanto del paciente como del médico, debido a que la DM y el sexo masculino son factores de riesgo conocidos para ECVAS. Si bien no se ha analizado el nivel de c-LDL más allá de a los 6 meses tras la conclusión del PRC, los resultados parecen indicar una buena sostenibilidad de los resultados, sin aumentos significativos en ningún parámetro del colesterol a los 6 meses de finalizado el programa. 38 5.3 RESULTADOS CLÍNICOS. TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE. En la práctica mayoría de los estudios analizados anteriormente en la consecución del objetivo de c-LDL, la mayoría de los pacientes (80-90%), estaban a tratamiento con estatinas (27). Dichas cifras concuerdan con lo hallado en este estudio. Tras el PRC, se redujo en un 9 % el porcentaje de pacientes a tratamiento con estatinas de alta potencia (4,3% en el total de estatinas). En su mayor parte este cambio fue debido a mialgias (23,2% de los cambios) o elevación de las transaminasas (44,6% de los cambios). Este porcentaje de abandono del tratamiento con estatinas es inferior al esperado, habiendo estudios en los que estiman el porcentaje de síntomas de miopatía en un 10,4% y una elevación de las enzimas hepáticas del 2%. El porcentaje de pacientes con elevación de las transaminasas es, por lo tanto, igual al encontrado en otros estudios. De hecho, una elevación de las enzimas hepáticas de tres veces superior a los límites normales, se ha descrito, en algunos estudios, con la misma frecuencia que la producida por placebo. (30) Sin embargo, es sorprendente el bajo porcentaje de mialgias encontrado. En línea con este hallazgo, en una opinión de expertos publicada en la ESC, describen que, aunque la mialgia por estatinas podría afectar hasta a un 25% de los pacientes, en un porcentaje importante de los casos, podría no tratarse de una verdadera mialgia, al encontrarse asimismo en pacientes tratados con placebo. Esta publicación iría en concordancia con lo hallado en este estudio. (31) Globalmente, se observa una tendencia en alza del uso de Ezetimiba con el trascurso de los años, especialmente a partir de 2017, coincidiendo con la publicación de diversos estudios que hacían énfasis en la importancia de un mejor control lipídico en los pacientes de muy alto RCV. Este uso del Ezetimiba concuerda con un mayor uso de la terapia combinada desde estadios precoces, de acuerdo con lo publicado en las actualizaciones y guías más recientes, y permitiendo una reducción más agresiva del nivel de c-LDL, y es superior al observado en otros estudios (hasta 78% de pacientes tratados con Ezetimiba en 2020). En el estudio DaVinci, solamente un 9% de los pacientes de muy alto RCV recibieron tratamiento combinado con Ezetimiba, lo cual fue insuficiente para cumplir con el objetivo de las guías (53% y 20% de consecución en LDL-obj de 70 mg/dL y 55 mg/dL respectivamente) (29) Por su parte, pese a que actualmente se recomienda el uso de iPCSK9 si no hay control tras 4-6 semanas de optimización del tratamiento hipolipemiante, el uso de estos fármacos en este programa es muy bajo. (17) La limitación de la financiación de estos fármacos a pacientes con niveles superiores a 100 mg/dL hace que apenas existan pacientes con esta indicación. Solamente cuatro pacientes estaban a tratamiento con estos fármacos en 2020 (1% ese año, 0,37% del total) previo al PRC, número que se amplió a un paciente por año y dos en 2018 y 2020 tras el paso por el programa (0,57%). Estos valores son ligeramente inferiores a los encontrados en el estudio DaVinci, donde hablan de unas cifras del 1%, permitiendo en este caso una consecución de los objetivos de c-LDL <70 mg/dL y <55 mg/dL del 67% y 58% respectivamente. (29) ! 39 6LIMITACIONES Se trata de un estudio basado en la información recogida de pacientes que formaron parte de un PRC en un hospital de tercer nivel tras la presentación de un evento CV. Al tratarse de un programa con un largo periodo de seguimiento que implicaba el transporte al centro hospitalario, es posible que el haber formado parte de este en todo su proceso conllevara la inclusión de pacientes más adherentes a las recomendaciones y comprometidos con su salud CV, permitiendo alcanzar así cifras más bajas de c-LDL. Además, los pacientes con unos niveles más altos de c-LDL pueden haber tenido una mortalidad más alta, sobreestimando otra vez el impacto de la reducción de c-LDL. Por otra parte, se obtuvieron datos del cómputo general de uso de cada fármaco de manera individual en vez de el tratamiento particular de cada paciente. De esta manera, se ha asumido que el aumento del uso de Ezetimiba conllevaba asimismo un mayor uso del tratamiento combinado. Además, se han encontrado diferencias en los tratamientos y perfiles de los pacientes en función de cada área y país, por lo que los resultados podrían no ser extrapolables al provenir únicamente de un solo centro de atención terciaria. (27) (29) También hay que tener en cuenta la diferencia en el número de mujeres y hombres incluidos en el estudio. Esto podría llevar a no encontrar resultados significativos en el grupo de las mujeres por su escaso número, o a que los resultados encontrados sean menos extrapolables.