Estudio de supervivencia y recidiva del carcinoma epidermoide oral y de orofaringe

TESE DE DOUTORAMENTO ESTUDIO DE SUPERVIVENCIA Y RECIDIVA DEL CARCINOMA EPIDERMOIDE ORAL Y DE OROFARINGE Alicia González Mourelle ESCOLA DE DOUTORAMENTO INTERNACIONAL PROGRAMA DE DOUTORAMENTO EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN MEDICINA SANTIAGO DE COMPOSTELA 2019 DECLARACIÓN DO AUTORA DA TESE Estudio de supervivencia y recidiva del carcinoma epidermoide oral y de orofaringe Dna. Alicia González Mourelle Presento a miña tese, seguindo o procedemento axeitado ao Regulamento, e declaro que: 1) A tese abarca os resultados da elaboración do meu traballo. 2) De selo caso, na tese faise referencia ás colaboracións que tivo este traballo. 3) A tese é a versión definitiva presentada para a súa defensa e coincide coa versión enviada en formato electrónico. 4) Confirmo que a tese non incorre en ningún tipo de plaxio doutros autores nin de traballos presentados por min para a obtención doutros títulos. En A Coruña, 27 de Xullo de 2019 Asdo. Alicia González Mourelle AUTORIZACIÓN DOS DIRECTORES / TITOR DA TESE Estudio de supervivencia y recidiva del carcinoma epidermoide oral y de orofaringe D. José Luis López-Cedrún Cembranos (Director) D. Juan Seoane Lestón (Director) D. Juan Suárez Quintanilla (Titor) INFORMAN: Que a presente tese, correspóndese co traballo realizado por Dna. Alicia González Mourelle, baixo a nosa dirección, e autorizo a súa presentación, considerando que reúne os requisitos esixidos no Regulamento de Estudos de Doutoramento da USC, e que como director desta non incorre nas causas de abstención establecidas na Lei 40/2015. En A Coruña, a 27 de Xullo de 2019 Asdo. José L. López-Cerdun Cembranos Asdo. Juan Seoane Lestón Asdo. Juan Suárez Quintanilla A meus país, irmáns, cuñados, sobriños e a meu padriño por seres o meu fogar. A Tony, porque ó teu lado a vida é máis divertida. 15 RESUMO O carcinoma epidermoide oral é a décimoquinta ou décimosexta enfermidade neoplásica en frecuencia no mundo occidental, dependendo das series de casos publicados. O seu desenvolvemento depende de factores xenéticos, capacidade de defensa do hóspede e factores ambientais, entre os que destacamos a exposición a axentes canceríxenos como o tabaco ou o alcohol. O obxectivo desta tese foi analizar o risco de recorrencia e supervivencia dos pacientes tratados na área sanitaria da Coruña entre 1995 e 2016. Analizamos os factores de risco e os modificadores clásicos centrando especial atención nas marxes cirúrxicas, intervalos de tempo ata o diagnóstico, o tratamento e idade. A supervivencia global na nosa mostra foi do 89,5% nun ano de seguimento e do 57,5% aos 5 anos. O 7,46% faleceu un ano despois e un 27,55% aos 5 anos debido ao carcinoma de células escamosas orofarínxeo. Recaeron un 47,1%. Este feito multiplicou significativamente o risco de morte en 2,19 no estudo de supervivencia global e en 11,34 no estudo de supervivencia específico. Do total de 622 pacientes, 27 (4%) tiñan menos de 41 anos. Este grupo de idade non mostrou diferenzas significativas en termos de sexo, factores de risco, localización, análise histolóxico, evolución e estado final con respecto aos pacientes máis vellos. Só houbo unha diferenza significativa: o tamaño do tumor, menor nos máis novos (1,91 cm), en comparación cos maiores (2,57 cm). Os intervalos de tempo analizados foron o tempo que tardou o paciente en ir ao especialista, o tempo transcorrido desde o diagnóstico ata o tratamento, o tempo de ingreso e o tempo de recorrencia. Despois dunha análise multivariante, atopamos só datos significativos para a supervivencia global e específica con respecto ao tempo de tratamento cunha relación de risco de 0,96 e 0,99 respectivamente, combinado coa idade, sexo e fase histolóxica. A existencia de implicación tumoral na marxe de resección multiplícase en 2,59 o risco de morte no estudo de supervivencia global e en 1,61 no estudo de supervivencia específico. Na análise multivariante o tipo de tratamento perde importancia. A porcentaxe de contracción da marxe cirúrxico na nosa submostra foi aproximadamente do 50%. Palabras clave: carcinoma epidermoide oral e orofarínxeo, marxes cirúrxicas, hospitalización, pacientes novos. ÍNDICE 17 INDICE DE CONTENIDOS 1 INTRODUCCIÓN ............................................................................................................... 35 1.1 DEFINICIÓN .................................................................................................................. 35 1.2 EPIDEMIOLOGÍA ......................................................................................................... 35 1.2.1 Incidencia y mortalidad ............................................................................................ 35 1.2.2 Incidencia y mortalidad por sexos ............................................................................ 37 1.2.3 Edad .......................................................................................................................... 37 1.2.4 Distribución geográfica ............................................................................................ 40 1.2.5 Distribución según el índice de desarrollo humano ................................................. 41 1.2.6 Epidemiología en España ......................................................................................... 43 1.2.7 Tendencias en el tiempo ........................................................................................... 43 1.2.8 Localización ............................................................................................................. 44 1.3 FACTORES ETIOLÓGICOS ......................................................................................... 46 1.3.1 Tabaco ...................................................................................................................... 46 1.3.2 Alcohol ..................................................................................................................... 49 1.3.3 Interacción entre el tabaco y el alcohol .................................................................... 50 1.3.4 Betel quid ................................................................................................................. 50 1.3.5 Cannabis ................................................................................................................... 50 1.3.6 Mate .......................................................................................................................... 51 1.3.7 Dieta ......................................................................................................................... 51 1.3.8 Virus del papiloma humano (VPH) .......................................................................... 51 1.3.9 Mutaciones genéticas ............................................................................................... 53 1.3.10 Índice de masa corporal ......................................................................................... 55 1.3.11 Nivel socioeconómico ............................................................................................ 55 1.3.12 Microbioma oral ..................................................................................................... 55 1.3.13 Inmunodepresión .................................................................................................... 56 1.3.14 Irritación crónica .................................................................................................... 57 1.3.15 Radiación ultravioleta ............................................................................................ 57 1.3.16 Radiación ionizante ................................................................................................ 57 1.3.17 Intervalos temporales hasta el diagnóstico y tratamiento....................................... 58 1.4 CLÍNICA ........................................................................................................................ 62 1.4.1 Evolución ................................................................................................................. 62 1.4.2 Lesiones orales potencialmente malignas ................................................................ 62 1.5 DIAGNÓSTICO ............................................................................................................. 64 1.6 SUBTIPOS HISTOLÓGICOS ....................................................................................... 66 1.7 ANÁLISIS HISTOLÓGICO .......................................................................................... 66 1.7.1 Espesor tumoral/profundidad de invasión (DOI) ..................................................... 67 1.7.2 Grado histológico ..................................................................................................... 67 1.7.3 Márgenes quirúrgicos ............................................................................................... 67 1.7.4 Invasión perineural ................................................................................................... 68 ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 18 1.7.5 Worst pattern of invasion (WPOI) ........................................................................... 68 1.7.6 Extensión extranodal (EEN) .................................................................................... 69 1.8 ESTADIAJE ................................................................................................................... 69 1.8.1 Niveles cervicales .................................................................................................... 69 1.8.2 Estadios TMN de labio y cavidad oral .................................................................... 71 1.8.3 Estadios TNM orofaringe VPH + P16 + ................................................................. 72 1.8.4 Estadios TNM orofaringe P16 – .............................................................................. 73 1.9 TRATAMIENTO ........................................................................................................... 74 1.9.1 Tratamiento quirúrgico ............................................................................................ 74 1.9.2 Radioterapia ............................................................................................................. 77 1.9.3 Quimioterapia .......................................................................................................... 80 1.9.4 Ensayos clínicos....................................................................................................... 82 1.10 SEGUIMIENTO ........................................................................................................... 82 1.11 PRONÓSTICO ............................................................................................................. 83 2 JUSTIFICACIÓN ............................................................................................................... 87 3 OBJETIVOS ........................................................................................................................ 91 4 MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................................... 95 4.1 ÁMBITO ........................................................................................................................ 95 4.2 PERÍODO ....................................................................................................................... 95 4.3 TIPO DE ESTUDIO ....................................................................................................... 95 4.4 SELECCIÓN DE PACIENTES ..................................................................................... 95 4.4.1 Criterios de inclusión ............................................................................................... 95 4.4.2 Criterios de exclusión .............................................................................................. 96 4.5 JUSTIFICACIÓN DEL TAMAÑO MUESTRAL ......................................................... 96 4.6 ANÁLISIS ESTADÍSTICO ........................................................................................... 96 4.7 DEFINICIÓN Y CODIFICACIÓN DE LAS VARIABLES ......................................... 97 4.7.1 Variables demográficas ........................................................................................... 97 4.7.2 Intervalos temporales hasta el diagnóstico y el tratamiento .................................... 97 4.7.3 Variables relacionadas con los factores etiológicos ................................................ 97 4.7.4 Variables relacionadas con el tumor y con la clínica asociada:............................... 98 4.7.5 Relacionados con el análisis anatomopatológico: ................................................... 98 4.7.6 Relacionadas con el tratamiento de los máragenes.................................................. 99 4.7.7 Seguimiento postoperatorio del tumor: ................................................................... 99 4.7.8 Estado final del paciente ........................................................................................ 100 4.7.9 Fecha de último contacto: ...................................................................................... 100 4.8 ANÁLISIS DE UNA SUBMUESTRA DE LA POBLACIÓN PRINCIPAL PARA ESTUDIO DE LA REDUCCIÓN DE MÁRGENES QUIRÚRGICOS ..................... 100 4.9 MÉTODO BIBLIOGRÁFICO ..................................................................................... 102 ÍNDICE 19 4.10 ASPECTOS ÉTICOLEGALES ................................................................................ 102 4.11 CONFLICTOS DE INTERÉS .................................................................................... 103 4.12 APROBACIÓN POR EL COMITÉ DE ÉTICA ........................................................ 103 4.12.1 Efectos adversos ................................................................................................... 103 4.12.2 Compromiso del investigador principal ............................................................... 103 4.12.3 Compromiso de publicación ................................................................................ 104 4.12.4 Limitaciones del estudio ...................................................................................... 104 5 RESULTADOS .................................................................................................................. 107 5.1 ESTUDIO DESCRIPTIVO .......................................................................................... 107 5.1.1 Del total de la muestra ............................................................................................ 107 5.1.2 Del subgrupo: grupos de edades ............................................................................ 116 5.1.3 Análisis bivariante: asociación entre variables ...................................................... 129 5.2 ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA ............................................................................. 175 5.2.1 Supervivencia global .............................................................................................. 175 5.2.2 Superviencia específica .......................................................................................... 184 5.3 CÁLCULO DE LA REDUCCIÓN DE LOS MÁRGENES QUIRÚRGICOS ............ 192 6 DISCUSIÓN ....................................................................................................................... 197 6.1 SUPERVIVENCIA DEL CEOO .................................................................................. 197 6.2 RECIDIVA ................................................................................................................... 202 6.3 CEOO EN PACIENTES JÓVENES ............................................................................ 204 6.3.1 VPH ........................................................................................................................ 207 6.3.2 Tabaco, alcohol y otras drogas ............................................................................... 208 6.3.3 Factores genéticos .................................................................................................. 209 6.4 Inmunocompromiso ...................................................................................................... 210 6.4.1 Irritación crónica .................................................................................................... 210 6.4.2 Nuevos tratamientos ............................................................................................... 211 6.5 INTERVALOS TEMPORALES HASTA EL DIAGNÓSTICO Y EL TRATAMIENTO ........................................................................................................ 211 6.6 MÁRGENES QUIRÚRGICOS .................................................................................... 214 6.6.1 Definición de margen quirúrgico ........................................................................... 214 6.6.2 Influencia en la supervivencia y recidiva local ...................................................... 215 6.6.3 Displasia en el margen quirúrgico .......................................................................... 217 6.6.4 Influencia de los tratamientos ................................................................................ 218 6.6.5 Análisis intraoperatorio de los márgenes ............................................................... 219 6.6.6 Reducción de los márgenes quirúrgicos ................................................................. 220 7 CONCLUSIONES ............................................................................................................. 225 ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 20 8 BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................... 229 9 ANEXOS ............................................................................................................................ 255 9.1 CONSENTIMIENTO INFORMADO ........................................................................ 255 9.2 HOJA DE INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE ................................................. 260 9.3 PERMISO PARA PUBLICACIÓN DE LAS IMÁGENES DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LAS SALUD ..................................................... 261 9.4 PERMISO PARA PUBLICACIÓN DE LOS GRÁFICOS DEL “NATIONAL CANCER INSTITUTE” ............................................................................................. 263 9.5 APROBACIÓN POR EL COMITÉ DE ÉTICA ........................................................ 265 ÍNDICE DE TABLAS 21 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1: Comparación internacional de los rangos de nicotina, nitrato y N- nitrosaminas en el tabaco comercial ............................................................................................... 47 Tabla 2: Microorganismos y sus mecanismos de acción en el CECC. ................................... 56 Tabla 3: Comparación entre RM y TAC ................................................................................. 65 Tabla 4: Estadios TNM de labio y cavidad oral ...................................................................... 71 Tabla 5: Tamaño del tumor primario (T) en labio y cavidad oral ........................................... 71 Tabla 6: Estadiaje cervical clínico en labio y cavidad oral ..................................................... 71 Tabla 7: Estadiaje cervical patológico en labio y cavidad oral ............................................... 72 Tabla 8: Metástasis a distancia en labio y cavidad oral .......................................................... 72 Tabla 9: Estadios clínicos TNM orofaringe VPH + P16+ ...................................................... 72 Tabla 10: Estadios patológicos TNM orofaringe VPH+ P16+ ............................................... 73 Tabla 11: Tamaño tumoral (T) en orofaringe VPH + P16+ .................................................... 73 Tabla 12: Estadiaje clínico cervical en orofaringe VPH + P16+ ............................................ 73 Tabla 13: Estadiaje cervical patológico en orofaringe VPH + P16+ ...................................... 73 Tabla 14: Metástasis a distancia en orofaringe VPH + P16+ ................................................. 73 Tabla 15: Estadios TNM orofaringe P16- ............................................................................... 73 Tabla 16: Tamaño tumoral orofaringe P16- ............................................................................ 74 Tabla 17: Manejo cervical en función del estadiaje clínico cervical ...................................... 76 Tabla 18: Unidades de bebida estándar ................................................................................... 98 Tabla 19: Unidades de bebida según el tipo de bebida ........................................................... 98 Tabla 20: Edad media de la muestra ..................................................................................... 109 Tabla 21: Distribución de la muestra por grupos de edades ................................................. 109 Tabla 22: Distribución de la muestra por sexos .................................................................... 109 Tabla 23: Distribución de la muestra por sexo y grupos de edades ...................................... 110 Tabla 24: Intervalos temporales hasta el diagnóstico y el tratamiento. ................................ 110 Tabla 25: Factores etiológicos .............................................................................................. 111 Tabla 26: Variables relacionadas con la cantidad de alcohol y tabaco consumidos y con el tiempo de exposición. ....................................................................................... 111 Tabla 27: Localización en cavidad oral vs orofaringe .......................................................... 112 Tabla 28: Localización del tumor ......................................................................................... 112 ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 22 Tabla 29: Tamaño tumoral .................................................................................................... 112 Tabla 30: Síntoma predominante descrito por el paciente .................................................... 112 Tabla 31: Características clínicas del tumor .......................................................................... 113 Tabla 32: Variables cualitativas relacionadas con el análisis anatomopatológico ................ 114 Tabla 33: Variables cuantitativas relacionadas con el análisis antomopatológico ................ 115 Tabla 34: Tratamiento de los márgenes quirúrgicos ............................................................. 115 Tabla 35: Variables relacionadas con el seguimiento postoperatorio del paciente ............... 115 Tabla 36: Estado final del paciente ....................................................................................... 116 Tabla 37: Relación entre el sexo y los subgrupos de edad ≤40 y >40 ................................... 116 Tabla 38: Relación entre los intervalos temporales hasta el diagnóstico y el tratamiento y los subgrupos de edad ≤40 y >40 ....................................................................... 117 Tabla 39: Factores de riesgo según los subgrupos de edad ≤40 y >40 .................................. 117 Tabla 40: Localización por subgrupos de edad ≤40 y >40 .................................................... 118 Tabla 41: Tamaño tumoral según los subgrupos de edad ≤40 y >40 .................................... 118 Tabla 42: Variables cuantitativas relacionadas con el análisis anatomopatológico según los subgrupos de edad ≤40 y >40 .......................................................................... 119 Tabla 43: Variables cualitativas relacionadas con el análisis anatomopatológico según los subgrupos de edad ≤40 y >40 .......................................................................... 120 Tabla 44: Tratamiento de los márgenes según los subgrupos de edad ≤40 y >40 ................ 121 Tabla 45: Tipo de tratamiento de los márgenes quirúrgicos según los subgrupos de edad ≤40 y >40 ...................................................................................................... 121 Tabla 46: Variables relacionadas con el seguimiento del paciente según los subgrupos de edad ≤40 y >40 ................................................................................................. 122 Tabla 47: Variables relacionadas con el estado final del paciente según los subgrupos de edad ≤40 y >40 ................................................................................................. 122 Tabla 48: Distribución por sexos según los subgrupos de edad ≤ 40 años; 41-60; > 60 años ........................................................................................................................ 123 Tabla 49: Intervalos temporales hasta el diagnóstico y el tratamiento según los subgrupos de edad ≤ 40 años; 41-60; > 60 años ................................................... 123 Tabla 50: Factores de riesgo según los subgrupos de edad ≤ 40 años; 41-60; > 60 años ..... 124 Tabla 51: Localización según los subgrupos de edad ≤ 40 años; 41-60; > 60 años .............. 124 Tabla 52: Tamaño tumoral según los subgrupos de edad ≤ 40 años; 41-60; > 60 años ........ 125 Tabla 53: Variables cuantitativas relacionadas con el análisis anatomopatológico según los subgrupos de edad ≤ 40 años; 41-60; > 60 años .............................................. 125 ÍNDICE DE TABLAS 23 Tabla 54: Variables cualitativas relacionadas con el análisis anatomopatológico según los subgrupos de edad ≤ 40 años; 41-60; > 60 años ............................................. 127 Tabla 55: Tratamiento de los márgenes según los subgrupos de edad ≤ 40 años; 41-60; > 60 años ............................................................................................................... 128 Tabla 56: Tipo de tratamiento de los márgenes según los subgrupos de edad ≤ 40 años; 41-60; > 60 años ................................................................................................... 128 Tabla 57: Variables relacionadas con el seguimiento del paciente según los subgrupos de edad ≤ 40 años; 41-60; > 60 años .................................................................... 128 Tabla 58: Variables relacionadas con el estado final del paciente según los subgrupos de edad ≤ 40 años; 41-60; > 60 años .................................................................... 129 Tabla 59: Factores etiológicos .............................................................................................. 129 Tabla 60: Relación del uso combinado de alcohol y tabaco con el sexo .............................. 130 Tabla 61: Relación del uso combinado de alcohol y tabaco con los grupos de edad ........... 130 Tabla 62: Relación del uso combinado de alcohol y tabaco con la localización .................. 131 Tabla 63: Relación del uso combinado de alcohol y tabaco con el tamaño tumoral ............ 131 Tabla 64: Relación del uso combinado de alcohol y tabaco con el análisis histológico (variables cuantitativas) ........................................................................................ 132 Tabla 65: Relación del uso combinado de alcohol y tabaco con el análisis histológico (variables cualitativas) .......................................................................................... 133 Tabla 66: Relación del uso combinado de alcohol y tabaco con la evolución del paciente ................................................................................................................. 134 Tabla 67: Relación del uso combinado de alcohol y tabaco con el estado final del paciente ................................................................................................................. 134 Tabla 68: Relación entre el alcohol y el sexo ....................................................................... 135 Tabla 69: Relación entre alcohol y edad ............................................................................... 135 Tabla 70: Relación entre el consumo de alcohol y el consumo de tabaco ............................ 135 Tabla 71: Relación entre el consumo de alcohol y la localización ....................................... 136 Tabla 72: Relación entre alcohol y tamaño tumoral ............................................................. 136 Tabla 73: Relación entre el consumo de alcohol y el análisis histopatológico (variables cuantitativas) ......................................................................................................... 137 Tabla 74: Relación entre el consumo de alcohol y el análisis histopatológico (variables cualitativas) ........................................................................................................... 138 Tabla 75: Relación entre el consumo de alcohol y el seguimiento del paciente. .................. 139 Tabla 76: Variables relacionadas con el estado final del paciente ........................................ 139 Tabla 77: Relación entre el consumo de tabaco y el sexo .................................................... 140 ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 24 Tabla 78: Relación entre el consumo de tabaco y la edad. .................................................... 140 Tabla 79: Relación entre el consumo de tabaco, el número de cigarrillos, el tiempo de exposición al tabaco y el alcohol. .......................................................................... 141 Tabla 80: Relación entre el consumo de tabaco y la localización ......................................... 141 Tabla 81: Relación entre el consumo de alcohol y el tamaño tumoral .................................. 142 Tabla 82: Relación entre el consumo de tabaco y el análisis histopatológico (variables cuantitativas) ......................................................................................................... 143 Tabla 83: Relación entre el consumo de tabaco y el análisis histopatológico (variables cualitativas) ........................................................................................................... 143 Tabla 84: Relación entre el consumo de tabaco y el seguimiento del paciente. ................... 144 Tabla 85: Relación entre el consumo de tabaco y el estado final del paciente...................... 144 Tabla 86: Relación entre el sexo y la edad ............................................................................ 145 Tabla 87: Relación entre el sexo y los hábitos tóxicos. ......................................................... 145 Tabla 88: Relación entre sexo y localización ........................................................................ 146 Tabla 89: Relación entre el sexo y el tamaño tumoral .......................................................... 146 Tabla 90: Relacion entre el sexo y el análisis histopatológico (variables cuantitativas) ....... 147 Tabla 91: Relación entre el sexo y el análisis histopatológico (variables cualitativas). ........ 147 Tabla 92: Relación entre el sexo y el tratamiento de los márgenes ....................................... 148 Tabla 93: Relación entre el sexo y la evolución del paciente ................................................ 148 Tabla 94: Relación entre el sexo y el estado final del paciente. ............................................ 149 Tabla 95: Variables relacionadas con los intervalos temporales de diagnóstico, de tratamiento y de seguimiento ................................................................................ 149 Tabla 96: Relación entre los tiempos hospitalarios y el sexo ................................................ 150 Tabla 97: Relación entre los tiempos hospitalarios y la edad ............................................... 150 Tabla 98: Relación entre los tiempos hospitalarios y los grupos de edad ............................. 150 Tabla 99: Relación entre los tiempos hospitalarios y los factores de riesgo. ........................ 151 Tabla 100: Relación entre los tiempos hospitalarios y la localización................................... 152 Tabla 101: Relación entre los tiempos hospitalarios y el tamaño tumoral ............................. 152 Tabla 102: Relación entre los tiempos hospitalarios y el análisis histopatológico (variables cualitativas) ......................................................................................... 154 Tabla 103: Relación entre los tiempos hospitalarios y el análisis histopatológico (variables cuantitativas) ....................................................................................... 155 Tabla 104: Relación entre los tiempos hospitalarios y la evolución del paciente .................. 155 ÍNDICE DE ACRÓNIMOS 31 ÍNDICE DE ACRÓNIMOS 5FU: 5 fluoracilo AC: Antes de Cristo ADN: Acidodesoxirribonucleico AJCC: American Joint Committee on Cancer ARN: Ácido ribonucleico. ASCO: American Society of Clinical Oncology BQ: Betel quid CECC: Carcinoma epidermoide de cabeza y cuello CEO: Carcinoma epidermoide oral CEOF: Carcinoma epidermoide de orofaringe CEOO: Carcinoma epidermoide oral y de orofaringe CVID: Inmunodeficiencia común variable DC: Después de Cristo DE: Desviación estándar DOI: Depth Of Invasión. Profundidad de invasión. EEN: Extensión extranodal EGFR: Endotelial growth factor ENCR: European Network of Cancer Registries EOI: European Oncology Institute ESPAD: European School Survey Project on Alcohol and Other Drugs FS: Fibrosis submucosa HR: Hazar Radio IDH: Índice de Desarrollo Humano IGART: Radioterapia adaptativa guiada por imagen. IGRT: Image Guided Radioteraphy. IMC: índice de Masa Corporal IMRT: Radioterapia de Intensidad Modulada INHANCE: International Head and Neck Cancer Epidemiology Consortium. LO: Leucoplasia oral LPO: Liquen plano oral MAP: Médico de Atención Primaria NAEDI: Concienciación Nacional e Iniciativa de Diagnóntico Temprano. NCCN: National Comprehensive Cancer Network ND: No dectectado. NDMA: N-nitrosodimetilamina NEMA: N-nitrosoetilmetilamina NMBA: ácido 4- N – nitroso-metilamino butírico NMPA: ácido 3-N- nitroso- N-metilamino- propiónico ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 32 NNK: 4- metilnitrosamino-1-3-piridil-1 butanone NNN: N-nitrosonornicotine NR: No registrado. NSAR: N-nitrososaracosine OMS: Organización Mundial de la Salud PAAF: Punción Aspiración con Aguja Fina. PDI: Profundidad de Invasión PET: Tomografía de Emisión de Positrones. PNUD: Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo RM: Resonancia Magnética RT: Radioterapia SEER: Surveillance, Epidemiolgy and End Results programe. SNP: Single Nucleotide Polymorphisms TAC: tomografía axial computarizada UICC: Unión Internacional contra el Cáncer VIH: Virus de Inmunodeficiencia Humana VPH: Virus del Papiloma Humano VYI: Vena Yugular Interna. 1. INTRODUCCIÓN 1 INTRODUCCIÓN 35 1 INTRODUCCIÓN El carcinoma epidermoide oral es la quinta o sexta enfermedad neoplásica en frecuencia en el mundo occidental, dependiendo de las series de casos publicadas. Su desarrollo depende de factores genéticos, de la capacidad de defensa del huésped y de factores ambientales, dentro de los que destacamos la exposición a carcinógenos como el tabaco o el alcohol. El objetivo de esta tesis es analizar el riesgo de recidiva y la supervivencia de los pacientes tratados en el área sanitaria de Coruña entre 1995 y 2016. Analizaremos los factores de riesgo y modificadores clásicos centrando especial atención en los márgenes quirúrgicos, intervalos temporales hasta el diagnóstico y el tratamiento, y edad. Los intervalos temporales hasta el diagnóstico y el tratamiento son un factor pronóstico en el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello poco estudiados. En nuestra muestra influyen en la supervivencia el tiempo que tarda paciente en ser valorado por un especialista de cabeza y cuello, el tiempo de ingreso y el tiempo que tarda en tratarse desde que es diagnosticado. Las características epidemiológicas son diferentes para los distintos grupos de edad. Tras analizar nuestra muestra por subgrupos de edades no encontramos diferencias significativas en cuanto a supervivencia entre los pacientes menores de 40 años y los mayores. Tampoco existen diferencias si dividimos la muestra en los siguientes subgrupos: menores de 40, entre 40 y 60 y mayores de 60 en cuanto a supervivencia ni en los factores de riesgo asociados. Con respecto a los márgenes quirúrgicos observamos un peor pronóstico cuando están próximos y afectos. La ampliación quirúrgica y la radioterapia aumentan la supervivencia, pero aún así es menor si se compara con la de pacientes en los que se realiza una resección con márgenes libres. 1.1 DEFINICIÓN El carcinoma epidermoide o carcinoma de células escamosas es una neoplasia maligna derivada del epitelio escamoso estratificado que tiene capacidad de crecimiento destructivo local y metástasis a distancia (1). 1.2 EPIDEMIOLOGÍA 1.2.1 Incidencia y mortalidad El carcinoma epidermoide oral (CEO) es la décimo cuarta neoplasia en frecuencia en el mundo y el carcinoma epidermoide de orofaringe (CEOF) la vigésimo cuarta según los datos de GLOBOCAN 2018. La incidencia anual del CEO ocupa el décimo quinto puesto con 354.864 casos-año (4 de cada 100.000 habitantes-año), y del CEOF el vigésimo tercero con 92.887 casos-año (1,1 de cada 100.000 habitantes-año). (Figura 1). ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 36 Figura 1: Incidencia y prevalencia del CEO y CEOF en los últimos cinco años. Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M, Znaor A, Soerjomataram I, Bray F (2018). Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available from: https://gco.iarc.fr/today, accessed [15April2019] Han fallecido por CEO 177.384 personas en el año 2018 (2 de cada 100.000 habitantes-año) y 51.005 por CEOF (0,57 de cada 100.000 habitantes-año). (Figura 2). Figura 2:Mortalidad por CEO y CEOF en 2018. Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M, Znaor A, Soerjomataram I, Bray F (2018). Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available from: https://gco.iarc.fr/today, accessed [15April2019] 1 INTRODUCCIÓN 37 1.2.2 Incidencia y mortalidad por sexos Históricamente el CECC es entre 3 y 5 veces más frecuente en hombres que en mujeres (2). En el sexo masculino, en el año 2018, hubo una incidencia de 246.420 casos de CEO-año (5,8 de cada 100.000 habitantes-año) y 74.372 casos de CEOF-año (1,8 de cada 100.000 habitantes-año), con un número total de casos en los últimos cinco años de 628.799 de CEO y de 219.128 de CEOF. En el sexo femenino tanto el número de casos como la incidencia fueron menores: 108.444 casos de CEO-año (2,3 de cada 100.000 habitantes-año) y 18.415 casos de CEOF-año (0,4 de cada 100.000 habitantes-año), que en total harían 284.715 casos de CEO y 61.380 casos CEOF. En los últimos cinco años, la incidencia de CEO fue 2,27 veces mayor en hombres que en mujeres y la de CEOF 4,03 veces más (3). En varones la mortalidad fue de 2,8 de cada 100.000 habitantes-año, mientras que en mujeres fue menos de la mitad (1,2 de cada 100.000 habitantes-año). En cuanto al CEOF los datos siguen la misma línea: una mortalidad de 0,99 en varones frente a un 0,19 en mujeres, más de cinco veces menos (3). 1.2.3 Edad Entre el 50-70% de casos de carcinoma epidermoide oral ocurren en varones entre 60 y 70 años asociados al consumo de alcohol y tabaco (4-7). Durante las últimas décadas se ha visto incrementado el número de cánceres jóvenes en diferentes países. Aproximadamente contribuyen al 5% de la población total con CECC (6). No se conoce su incidencia exacta porque la mayor parte de estudios no realiza una estratificación por edad. Según diferentes trabajos se estima que el 6,7% de los pacientes con CECC son menores de 45 años y entre el 0,4 y el 3,6 % menores de 40 (8-11). Si exploramos los datos obtenidos en GLOBOCAN con respecto al CEOO (3) podemos observar que la distribución geográfica es diferente. La mayor incidencia tanto en mayores de 40 años como en menores se da en Oceanía con 0.89 casos y 28,9 casos por cada 100.000 habitantes–año respectivamente. El segundo puesto en incidencia lo ocupa en el caso de los menores de 40 años, el continente asiático, con una incidencia de 0,86 por cada 100.000 habitantes-año. En el caso de los mayores de 40 el continente asiático se encuentra en el cuarto puesto; ocupa la segunda posición Europa con 19,9 casos por cada 100.000 habitantes – año. Los mayores índices de mortalidad, tanto en mayores como en menores de 40 años, se recogen en Asia. En los menores de 40 años la mortalidad es de 0,45 por cada 100.000 habitantes – año, muy superior al siguiente continente que la sigue en frecuencia, África con 0,11 fallecidos por cada 100.000 habitantes -año. (Figura 3 y 4). ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 38 Figura 3: Incidencia y mortalidad por CECC en menores de 40 años. Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M, Znaor A, Soerjomataram I, Bray F (2018). Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available from: https://gco.iarc.fr/today, accessed [15April2019] Figura 4: Incidencia y mortalidad del CECC en mayores de 39 años. Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M, Znaor A, Soerjomataram I, Bray F (2018). Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available from: https://gco.iarc.fr/today, accessed [15April2019] 1 INTRODUCCIÓN 39 En algunos de los estudios la razón mujer/hombre es mayor. Si analizamos los datos recogidos en GLOBOCAN 2018 (3) podemos ver que la incidencia en varones es el triple que en mujeres 0,99 vs 0,33). La mortalidad es congruentemente superior (80,46 vs 0,15 por cada 100.000 habitantes-año). (Figura 5). Figura 5: Incidencia por áreas geográficas y por sexos de CECC en menores de 40 años. Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M, Znaor A, Soerjomataram I, Bray F (2018). Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available from: https://gco.iarc.fr/today, accessed [15April2019] Si hacemos un análisis a lo largo del tiempo, en USA según datos obtenidos de la SEER se objetiva un ligero aumento en la incidencia, debida en gran parte a un aumento de la misma en el sexo femenino.(Figura 6). Figura 6:Evolución en el tiempo en el CECC en menores de 40 años en USA. SEER Cancer Stat Facts: Oral Cavity and Pharynx Cancer. National Cancer Institute. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/statfacts/html/oralcav.html ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 40 Estos pacientes a diferencia de los de mayor edad suelen ser no fumadores y no bebedores, lo que sugiere una patogénesis diferente. Además, el tiempo de exposición a estos tóxicos no ha sido suficientemente largo para ejercer su efecto (6). Los principales factores de riesgo en esta población son los hereditarios (predisposición genética, anemia de Fanconi, síndrome de Blook) y el VPH, responsable de parte del aumento de la incidencia y cuya principal zona de afectación es la orofaringe (12-13). La localización más frecuente en este subgrupo es la lengua (4, 5, 14-18). No hay concordancia entre los diferentes estudios en cuanto a su supervivencia con respecto a pacientes de mayor edad (14,15). Algunas series de pacientes menores de 40 años muestran supervivencias globales semejantes a pacientes de otras edades, rondando el 40%. La mayor mortalidad recae en pacientes mayores de 70 (19). 1.2.4 Distribución geográfica La mayor incidencia de carcinoma epidermoide oral y de orofaringe (CEOO) se da en Papúa Nueva Guinea (22,5 por cada 100.000 habitantes-año), 1,72 veces más que el siguiente país que la sigue en frecuencia, Pakistán (13,1 de cada 100.000 habitantes-año), debido al uso de betel quid (BQ), un preparado estimulante de hoja de betel combinado con nuez de areca y/o tabaco curado que analizaremos en más detalle en los siguientes apartados (3). (Figura 7) Figura 7: Incidencia por países del CEOO en 2018. Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M, Znaor A, Soerjomataram I, Bray F (2018). Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available from: https://gco.iarc.fr/today, accessed [15April2019] Si hacemos una distribución por continentes del CEOO, más de la mitad de nuevos casos en 2018 se desarrollan en Asia (59,6 %), seguido de Europa (20,1%). Esto es debido al uso extendido de betel quid además de tabaco (4, 20, 21). El continente con menor prevalencia en el último año es Oceanía con un 1,3 % de casos. En Asia las mayores incidencias se dan en el sur 1 INTRODUCCIÓN 47 Tabla 1: Comparación internacional de los rangos de nicotina, nitrato y N- nitrosaminas en el tabaco comercial País NO3– (nitrato) (mg/cigarrillo) Nicotina (mg/g) NNN (ng/cigarrillo) NNK (ng/cigarrillo) Referencia Austria 2–8.0 NR 06–1122 92–310 Fischer y cols. (1990c) (38) Bélgica .8–10.8 NR 504–1939 219–594 Fischer y cols. (1990c) (38) Canadá 0.3–3.3 8.0–18.3a 259–982 447–884 Fischer y cols. (1990b); (39) Kozlowski y cols.. (1998) (40) Alemania 0.6–20.6 NR 45–5340 NDb–1120 Fischer y cols. (1989a, 1990c) (41) (38); Tricker y cols.. (1991) (42) Francia 5–19.4 10.7 120–6019 57–990 Fischer y cols. (1990c) (38); Djordjevic y cols.. (1989a) (41) India NR 14–16.2 1300–58 000c 40–4800c Nair y cols. (1989) (43); Pakhale & Maru (1998) (44) Italia 6.2–13.3 NR 632 –12 454 153–10 745 Fischer y cols. (1990c) (38) Japón 3.7–13.1 mg/g NR 360–1110c 190–330c Djordjevic y cols. (2000c) (37) Moldavia NA NR 93–2090c 104–484c Stepanov y cols. (2002) (45) Países Bajos 1.5–8.8 NR 58–1647 105–587 Fischer y cols. (1990c) (38) Polonia 4.4–12.8 NR 870–2760 140–450 Fischer y cols. (1990c) (38) 670–4870c 70–660c Djordjevic y cols. (2000b) (37) Suecia 2.4–8.6 NR 544–1511 192–569 Fischer y cols. (1990c) (38) Suiza 6.4–7.8 NR 1280–2208 450–554 Fischer y cols. (1990c) (38) Reino Unido 1.4–8.0 9.0–17.5a 140–1218 92–433 Fischer y cols. (1990c); (38) Kozlowski y cols.. (1998) (40) USA 6.2–13.5 7.2–13.4a 993–1947 433–733 Fischer y cols. (1990c) (38); Kozlowski y cols.. (1998) (40) 7.8–15.9 mg/g 16.9– 17.9 1290–3050c 420–920c Djordjevic y cols. (1990, 2000c) (37) Países de la antigua Unión Sovié-tica 1.7–9.1 NR 60–850 ND–150b Fischer y cols. (1990c) (38) 4.2–17.2 mg/g 7.6–9.4 360–850c ND–70c,d Djordjevic y cols. (1991b) (37) NR: No registrado. ª Nicotina total (mg/cigarrillo). b ND: No detectado (límite de detección de NNK < 50 ng/g). c ng/g tabaco. d ND: No detectado (límite de detección de NNK < 10 ng/g) Se han descrito otros carcinógenos volátiles en los cigarrillos como N- nitrosaminas (N- nitrosodimetilamina (NDMA), N-nitrosoetilmetilamina (NEMA)) y no volátiles como los ácidos N- nitrosoamino (42). De estos últimos, N-nitrososaracosine (NSAR), ácido 3-N- nitroso- N-metilamino- propiónico (NMPA), ácido 4- N – nitroso-metilamino butírico (NMBA) son carcinógenos por sí mismos. Stanfill y Ashley detectaron carcinógenos en las sustancias aromatizantes: cumarina, pulegona, piperonal, alquenilbencenos (46). En el tabaco sin humo se usa con frecuencia nuez de areca, una sustancia colinérgica que contiene alecorina, muscarina y drogas alcaloides que producen relajación en el consumidor (47). La prevalencia de fumadores estandarizada por la edad, a partir de los 15 años, en 2016 fue del 21,9% en la población mundial. En Europa, del 28,7% y en España del 29,4% (48).(Figura 14). ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 48 Figura 14: Prevalencia de fumadores mayores de 15 años en 2016.Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M, Znaor A, Soerjomataram I, Bray F (2018). Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available from: https://gco.iarc.fr/today, accessed [15April2019] El riesgo de desarrollo de CECC es 3,13 veces mayor en pacientes fumadores. Además hay una clara relación dosis-respuesta para la frecuencia, número de paquetes-año y duración (19, 49, 50). Aproximadamente el 24% de los CECC de los no bebedores se pueden atribuir al tabaco (49). Su efecto es sinérgico con el alcohol (50). Existe una mayor asociación entre el hábito de fumar y el cáncer de laringe que con el cáncer de cavidad oral y faringe (49, 51). No hay diferencias entre sexos en el desarrollo de CECC en fumadores (49). Dejar el hábito tabáquico reduce el riesgo de CECC pero no se conoce bien el tiempo a partir del cual el cese empieza a tener efecto (50). Autores como Marron y cols. dicen que abandonar el consumo entre 1-4 años reduce el riesgo y a partir de los 20 años, el riesgo es similar a los no fumadores (52). Según el INHANCE Consortium existe mayor riesgo de CECC en los usuarios de cigarrillos, seguido de cigarros y pipas (50). Según Lubin y cols. a igual cantidad de paquetes – año, tiene mayor riesgo de desarrollo de CECC aquel que fuma mayor número de cigarrillos al día, es decir, el que fuma la misma cantidad en menor tiempo. Esta premisa se cumple a partir de los 15 cigarrillos. En los fumadores de menos de 15 cigarrillos al día, se da la situación inversa, es más perjudicial el mayor tiempo de exposición (53). Existe una mayor asociación entre el CECC y fumadores en Europa y América del Sur, que en Norteamérica, por la composición de los cigarrillos (49, 54). 1 INTRODUCCIÓN 49 Los fumadores pasivos también presentan un mayor riesgo de desarrollo de CECC a partir de los 15 años, con una odds ratio de 1,55 cuando la exposición es en casa y 2,79 cuando es en el trabajo (55). Wyss y cols. estudiaron la influencia del tabaco sin humo utilizando los datos de INHANCE Consortium. El riesgo de desarrollo de CEO fue de 3,01 para el tabaco en polvo y de 1,81 para el tabaco de mascar. Si nos restringimos al cáncer de encía el riesgo aumenta a un 12,7 para el tabaco en polvo y 3,07 para el tabaco de mascar (56). Una vez realizado un tratamiento, si el paciente continúa fumando, los resultados en cuanto a supervivencia y tiempo libre de enfermedad son peores. En un estudio realizado por Chen y cols. en pacientes que continúan fumando durante la radioterapia se observa una supervivencia a 5 años inferior (23% vs. 55%9), peor control locorregional (58% vs. 69%) y menor tiempo libre de enfermedad (49% vs. 31%) (34). Aquellos que continúan fumando hasta el día de la cirugía tienen mayor riesgo de complicaciones y mayor estancia hospitalaria (57). Marin y cols. analizaron la concentración de cotinina en sangre con el riesgo de complicación de la herida quirúrgica, que se multiplica por 1.9 en aquellos con niveles de 10 ng/ml o más (58). 1.3.2 Alcohol El alcohol es una sustancia psicoactiva con propiedades causantes de dependencia que se ha utilizado ampliamente en muchas culturas durante siglos. Su consumo nocivo conlleva una pesada carga social y económica para las diferentes poblaciones. En 2012, unos 3,3 millones de defunciones, o lo que es lo mismo, el 5,9% del total mundial, fueron atribuibles al consumo de alcohol (59). Se han encontrado pruebas de su uso en el Paleolítico, pero se desconocen los fines. La primera bebida alcohólica data del Neolítico. Se fermentaba la cebada para obtener un producto similar a la cerveza. Los griegos introdujeron el cultivo de la vid. El vino se usaba con fines terapéuticos durante la Edad Media. Fue en el siglo XVIII cuando se empezó a utilizar como sustancia embriagante. El alcohol es uno de los factores de riesgo clásicos en el desarrollo de CECC. Es difícil separar su influencia en esta neoplasia en pacientes fumadores y bebedores, dado que lo habitual es que exista un consumo combinado. Hay diferentes mecanismos en la patogenia del CECC: el etanol puede ser un disolvente para los carcinógenos; además, tanto él como su metabolito, el acetaldehído, pueden dañar el ADN (49, 50). El riesgo de desarrollar CECC en los consumidores de alcohol es 2,04 veces mayor (18) y aproximadamente el 7% de los CECC en los no fumadores se pueden atribuir a él (49). Entre los no fumadores, el consumo de tres o más bebidas alcohólicas duplica el riesgo de desarrollo de CECC (49). La relación es dosis respuesta, y la frecuencia influye más en el desarrollo de carcinoma epidermoide de laringe y faringe (49). Lubin y cols. estudiaron la influencia de la frecuencia y el tiempo de consumo. Como resultados obtuvieron que para las mismas unidades de alcohol -año tienen mayor probabilidad aquellos que consumen mayor número de unidades por día (53). Es poco clara la evidencia de disminución de riesgo de CECC tras dejar de consumir alcohol (50). Hay estudios que encuentran una reducción a partir de los 20 años de cese del dispendio. (52). Según el análisis hecho por Purdue y cols. de ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 50 los datos del INHANCE Consorcium, el riesgo de desarrollo de CECC es diferente según el número de consumiciones y según el tipo de bebida alcohólica. Consumiendo el mismo número de unidades (30) el riesgo es diferente dependiendo el tipo de producto: cerveza (5,4), licores (3,6) y vino (6,3). (60). Según Maso y cols., el umbral para que aumente el riesgo son 50g/día (61). Otros estudios como Stephen y cols. sólo encuentran asociación entre CEO y cerveza (62). En un trabajo hecho en Brasil por Schlecht y cols. comparando 784 casos de CECC con 1578 controles encuentran un riesgo 9,2 veces mayor de desarrollo de enfermedad entre los bebedores y no fumadores, con una relación dosis dependiente (33). 1.3.3 Interacción entre el tabaco y el alcohol Al menos el 72% de los CECC se pueden atribuir al consumo combinado de alcohol y tabaco (17, 53). Del total, el 4 % se deben al alcohol, el 33% al tabaco y el 35% a la combinación de ambos. Tiene por tanto un efecto multiplicativo (33, 63). La sinergia de ambos tóxicos es la causa del 64% del CEO, 72% de los cánceres faríngeos y 89% de los laríngeos (50). Con un consumo de 84g/día y 10 cigarrillos/día aumenta el riesgo 35 veces (61). 1.3.4 Betel quid Es un preparado estimulante de hoja de betel combinado con nuez de areca y/o tabaco curado que se usa muy frecuentemente en Papúa Nueva Guinea, siendo el principal responsable de su incidencia en CEOO de 22,5 por cada 100.000 habitantes-año. Su uso está muy extendido por el continente asiático. Existen diferentes estudios que relacionan su consumo con el aumento de incidencia de CEO (64). El riesgo relativo de CEOO en India para los usuarios de BQ es de 2.56, y en Taiwan y China de 10,98. En India si se combina con tabaco el riesgo aumenta hasta 7,74 veces, mayor en mujeres que en hombres (14, 20, 56). En un estudio en Myanmar con 106 pacientes usuarios de BQ, se diagnosticaron un 2,9% de carcinomas, un 10,5% de cáncer y lesiones precancerosas y un 15,2 % de lesiones precancerosas con displasia, cáncer y lesiones precancerosas. Si se combina con tabaco el porcentaje de cáncer y lesiones precancerosas aumenta a 16% (21). En un estudio hecho en las poblaciones de Taiwan, China, Nepal, Malasia, Indonesia y Sri Lanka sobre el uso de BQ se recogen porcentajes bastante altos, con diferencias entre sexos. En Taiwan, China, Nepal y Sri Lanka el uso entre hombres (10,7-43,6%) es mayor que en mujeres. Sin embargo, en Malasia e Indonesia el uso es mayor en mujeres (29,5-46,8%) que en varones (9,8-12%). La prevalencia más alta de lesiones orales la presentaron las mujeres de Indonesia. Se diagnosticaron entre un 9,6 y un 17,3% de liquen plano oral (LPO), fibrosis submucosa (FS) y leucoplasia oral (OL) (65). 1.3.5 Cannabis Los pacientes fumadores de marihuana tienen mayor incidencia de CEOF VPH 16+ (66), (67). Algunos estudios sugieren que es un factor protector para el cáncer de lengua (67). Roby y cols. (68) comparando muestras similares de pacientes encuentran cambios citomórficos en los fumadores de marihuana similares a los fumadores de tabaco. Produce inflamación, edema y daño celular en el árbol traqueobronquial. Sarafian y cols. (69) demuestran que la 1 INTRODUCCIÓN 51 marihuana es una fuente importante de estrés oxidativo celular. Barsky y cols. (70) encuentran alteraciones genéticas en ki 67, receptor del factor de crecimiento epidérmico y actina globular tras biopsiar las mucosas bronquiales de 78 pacientes. A día de hoy no existen estudios concluyentes que relacionen el uso de marihuana con el CECC, por lo que es necesario insistir en esta línea de investigación, dado que puede ser un contribuyente a los cambios epidemiológicos que está viviendo esta patología. 1.3.6 Mate El mate es una infusión que toman generalmente los sudamericanos a partir de la yerba mate. Aumenta el riesgo de CECC y del tracto aerodigestivo (71-73). El mecanismo de acción puede ser térmico o mecánico (74). Pintos y cols. (73) en su estudio de 378 casos de tumores de vía aerodigestiva superior obtienen un riesgo 1,9 veces mayor de CEO en los consumidores de mate, Oreggia y cols. (75) 2,5 veces mayor para el cáncer de lengua, Franco y cols. (76) 1,6 veces mayor, sin hallar datos significativos con respecto a la temperatura. De Stefani y cols. (72) encuentran una relación dosis dependiente. 1.3.7 Dieta El riesgo de CECC es mayor con el uso de carnes procesadas y comidas fermentadas. Aumenta si hay un uso combinado de carne y tabaco. Es menor con el consumo de vegetales y frutas y disminuye si la combinación es entre tabaco y vegetales (77-79). Zheng y cols. (80) encuentran una asociación positiva entre CECC y carne y pescados conservados en sal. También consideran que una dieta rica en verduras es un factor protector. Levi y cols. (81) coinciden con los estudios anteriores y creen que la carne de cerdo, los huevos, la carne roja y la procesada son un factor de riesgo para el CECC. Actúan como factor protector en este estudio la leche, el pescado, los vegetales y las frutas. 1.3.8 Virus del papiloma humano (VPH) Según GLOBOCAN 2012 las enfermedades infecciosas (VPH, virus hepatitis C, virus hepatitis B, Helicobacter pylori…) son los causantes de 2.100.000 neoplasias. De ellas el 29,4% son causadas por el VPH (Figura 15). En mujeres causa 1.100.000, de las cuales, más de la mitad (53,6%) son debidas al VPH, dado que uno de sus órganos diana es el cuello uterino. En hombres es responsable del 5,6% de las neoplasias causadas por infecciones. ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 52 Figura 15: Agentes infecciosos casuantes de neoplasias en 2012.Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M, Znaor A, Soerjomataram I, Bray F (2018). Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available from: https://gco.iarc.fr/today, accessed [15April2019] Figura 16: Proporción de neoplasias atribuibles a infecciones en 2012 por continentes. Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M, Znaor A, Soerjomataram I, Bray F (2018). Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available from: https://gco.iarc.fr/today, accessed [15April2019] En el continente americano el 48 % de las neoplasias debido a infecciones son causadas por el VPH. En África, Asia, Europa y Oceanía causa el 45,2%, 22,8%, 35,1% y 42,4% respectivamente (3), (Figura 16). 1 INTRODUCCIÓN 53 El VPH es un factor etiológico de distintos CECC, sobre todo de CEOF. Los tumores con este origen tienen unas características demográficas y un comportamiento diferentes. Se suelen dar en caucásicos jóvenes y está relacionado con los hábitos sexuales (2). En una revisión sistemática realizada por Mehanna y cols. se estima una prevalencia del 47,7% del VPH en CEOF. Ha ido aumentando con el tiempo en los diferentes estudios. En los realizados antes del 2000 se recogía una prevalencia del 40,5%, entre el 2000 y el 2004, del 64,3% y en los estudios posteriores a 2005 del 72,2% (39). En Europa el 39,7% de los CEOF son debidos al VPH y en América del Norte el 59,9%. En los CECC no CEOF el VPH es responsable del 22,2 % según esta revisión. El genotipo más frecuentemente encontrado fue el VPH-16 en el 95,7% de los CEOF y en el 73,9% del resto de CECC (82). En un estudio realizado por Chaturvedi y cols. en las poblaciones de Hawaii, Iwoa y Los Ángeles, entre 1984 y 2004 se encontró una fuerte asociación entre el aumento de incidencia del CEOF y la infección por VPH. La prevalencia del VPH en CEOF aumentó del 16,3% durante 1980 a 72,7% en el 2000. Con ello se incrementó la supervivencia de los tumores en esta localización, debido al mejor pronóstico de los mismos (83). Responden mejor a la quimioterapia de inducción y a la quimiorradioterapia, con mayor supervivencia que los CEOF no VPH. Se estima que la supervivencia a los dos años es del 95% frente al 62% de los CEOF no VPH (84). Las variaciones en el genoma del VPH se correlacionan con el riesgo de desarrollo de carcinoma epidermoide. El VPH-16 tiene mayor prevalencia en las muestras de CEOF que en las de cáncer de cuello uterino (91,2% versus 52,9%), a diferencia del VPH-18 (1,5% versus 18,2%) y del VPH-45 (0,7% versus 9,9%), que son mucho menos frecuentes. Además, se encontraron nueve veces más mutaciones no sinónimas del gen E6 en el CEOF(85). Ferris y cols. (86) analizaron una línea celular transformada por el VPH en un CECC. En ella observaron una deleción de 163 bp eliminando una secuencia potenciadora, incluyendo los sitios de unión para los factores de transcripción YY1 y NF1. Los oncogenes E6 y E7 se expresaban en altos niveles en estas células. Además, se detectó un supresor salvaje de P53 y niveles indetectables de esta proteína. El gen permaneció intacto lo que hacía que fuera quimiorradiosensible y se restaurase la función apoptótica. Stransky y cols. (87) realizaron un análisis del paisaje genético del CECC y objetivaron que el índice de mutaciones de los tumores VPH positivos era aproximadamente la mitad de los encontrados en los tumores VPH negativos (una media de 2,28 mutaciones/Mb) vs 4,83 mutaciones/Mb), consistente con los estudios epidemiológicos que sugerían diferencias biológicas entre ambos. Las personas que practican sexo oral con múltiples parejas tienen riesgo de desarrollo de CEOF VPH + (88). También se asocia con el consumo de marihuana (89). La prevalencia de VPH -16 en CEOF es diferente en las distintas regiones: 63% en Europa Occidental, 24% en Europa del Este y 9% en Asia (90). 1.3.9 Mutaciones genéticas La mayoría de los CEO son genéticamente inestables, con pérdidas cromosomales en 3p, 8p, 9p, 17p y ganancias en 3q y 11q. Estos cambios se pueden extender a distancia de la lesión generando una cancerización de campo. Los genes que tienen un papel en el desarrollo ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 54 de CEO son P53, CDKN2A, PTEN, HRAS y PIK3CA (30). Stransky y cols. (87) encontraron mutaciones además de en los genes clásicos, en genes que regulan la diferenciación escamosa: NOTCH1,IRF6 y TP63. Califano y cols. (91) propusieron la siguiente secuencia de carcinogénesis en el CEECC (Figura 17), según la cual la pérdida de la secuencia 9p da lugar a una hiperplasia, a continuación la desaparición de 3p genera una displasia. El carcinoma in situ se desarrolla tras la ausencia de 11q y 13q para acabar en carcinoma escamoso debido a la deleción de 3q26. Figura 17: Secuencia de carcinogénesis en el CECC propuesta por Califano Por lo tanto, la identificación de biomarcadores en el CEOO es de gran importancia para predecir el comportamiento de tumores y guiar el tratamiento. En una revisión sistemática realizada por Alhadi y cols. en 2017, se analizaron 174 estudios, y con ellos 184 biomarcadores, evaluando el pronóstico de carcinoma epidermoide de lengua. P53, ki67, p 16, VEGF y ciclina D1 fueron los más frecuentemente evaluados. VEGF puede ser un marcador pronóstico útil, aunque los datos no son concluyentes. La ciclina D1 también parece tener resultados prometedores. Para el resto de biomarcadores no existe suficiente evidencia (92). En los países desarrollados la mutación de P53 en su región media (exones 5-9) es un suceso frecuente en el CEO (93). En el CEOF las oncoproteinas E6 y E7 inactivan P53 y RB. Las mutaciones en TRAF3, un regulador inmune, son únicas en el CEOF-VPH. La mutación o amplificación del oncogén PIK3CA es más común en CEOF-VPH positivos que en los VPH negativos (30). En la tesis de la Dra. Pombo sobre la mutación del gen PIK3CA en el carcinoma epidermoide oral se analizaron 98 pacientes (31 lesiones precancerosas y 67 carcinomas). Se encontró un porcentaje de mutaciones del 18.5% en carcinomas y un 22,6% en lesiones precancerosas. El porcentaje de amplificación del gen fue del 32,3% en carcinomas y 19,2% en lesiones precancerosas. Un 43,7% de carcinomas y 39,3% de lesiones precancerosas presentaron al menos una de las alteraciones. En un 6,5% de carcinomas y 4,6% de lesiones precancerosas coexistieron ambas alteraciones (94). Existen diferentes síndromes que aumentan el riesgo de carcinoma epidermoide oral y orofaringe entre 700 y 1000 veces, y que se asocian a pacientes jóvenes. Entre ellos destacamos el síndrome de Lynch-II, el síndrome de Bloom, la anemia de Fanconi , xeroderma pigmentosum, ataxia telangiectasia y el síndrome de Li-Fraumeni (95). Se caracterizan por la ausencia de capacidad reparativa del ADN y por la inestabilidad del mismo. Los genes afectados en estos síndromes son los mismos que se ven alterados en los pacientes que desarrollan carcinoma epidermoide de cabeza y cuello sin padecer estos síndromes ( P53, P16, FANCA-M), por lo que debería ser una línea a explotar en el estudio de este subgrupo de pacientes (6). Foulkes y cols. (96) analizaron 754 casos con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello. Aquellos que habían tenido un familiar de primer grado con cáncer tenían un riesgo 1,97 1 INTRODUCCIÓN 55 veces mayor de desarrollar CECC; si el familiar había tenido un CECC el riesgo aumentaba 3,65 veces. 1.3.10 Índice de masa corporal Un índice de masa corporal (IMC) alto se asocia a un mayor riesgo de cáncer de vejiga, mama, útero, esófago, colon y páncreas (97). Sin embargo, un IMC mayor de 25 se asocia a menor mortalidad, aunque no incidencia en el CECC. En los no fumadores esta asociación no existe (98-101). Se barajan diferentes hipótesis para explicar este hecho, como que los pacientes que necesitan radioterapia tienen mayores reservas para soportar el tratamiento (100), o que las enfermedades que debilitan al paciente al mismo tiempo se asocian a pérdida de peso. Además parece existir una asociación entre un alto IMC y el CECC VPH +, que tiene mejor pronóstico (102). Sin embargo, existen estudios que objetivan peor supervivencia en el CEO en pacientes obesos(103) y mejor supervivencia en los CEOF VPH+ (97). 1.3.11 Nivel socioeconómico Un estatus socioeconómico bajo está asociado a un mayor riesgo de CECC. Probablemente esta asociación se encuentre en algunos estudios debido a factores de confusión como la dieta rica en productos procesados, uso de tabaco, alcohol y deficiente higiene oral, que se puede observar más frecuentemente en estos sectores (104) 1.3.12 Microbioma oral El microbioma oral colabora en mantener un ambiente fisiológico en la cavidad oral. Podría tener un importante papel en la carcinogénesis del CEO debido al metabolismo de carcinógenos y al efecto de la inflamación crónica (105). Muchos microorganismos son capaces de convertir el alcohol en el carcinógeno acetaldehído (106). Han y cols. proponen un mecanismo que explica cómo la infección bacteriana en la cavidad oral puede contribuir al desarrollo de CECC. Las bacterias dan lugar a endotoxinas, enzimas y productos metabólicos que generan elementos inflamatorios (citoquinas, factores de crecimiento…). Estos a su vez promueven la supervivencia, proliferación, migración y angiogénesis celular. Por otra parte, al dañar la mucosa la hacen más susceptible al efecto del VPH y de carcinógenos como el tabaco, alcohol o dieta. (107, 108).(Figura 18). ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 56 Figura 18: Papel de la periodontitis crónica en el desarrollo de CECC Hooper y cols. hacen una revisión sistemática de los posibles microorganismos implicados en el CECC y sus posibles mecanismos de acción (109), (Tabla 2). Tabla 2: Microorganismos y sus mecanismos de acción en el CECC. MECANISMO POTENCIAL CARCINOGÉNICO PRODUCTOS MICROORGANISMO Producción de carcinógenos Nitrosamina Candida spp Metabolismo de procarcinógenos Conversión de etanol a acetaldehido Candida spp, Neisseria spp, Streptococcus spp, otras especies gram-positivas Inducción de inflamación crónica Estimulación de mediadores inflamatorios procarcinogénicos Bacteria periodontopatogénica, streptococcus spp Influencia directa en el ciclo celular o de señalización Promoción de la proliferación celular Bacteria periodontopatogénica Inhibición de la apoptosis celular Mycoplasma spp. 1.3.13 Inmunodepresión El sistema inmunitario realiza un control sobre las poblaciones celulares de manera más o menos efectiva. Mediante la producción de GM-CSF se inhibe la respuesta inmune. Niveles de IgE en sangres mayores de 1000UI/ml tienen carácter protector mientras que los niveles de IgA mayores de 600UI/ml implican peor pronóstico (19). Se ha encontrado asociación entre inmunodeficiencias primarias y varios tipos de neoplasias malignas (110, 111). Pacientes con déficit en la inmunidad humoral, como en el caso de la inmunodeficiencia común variable (CVID) tienen un riesgo aumentado de cáncer de vejiga, estómago, linfoma, tumores epiteliales, mama y cuello uterino (111, 112). El déficit de las células T CD4+ en el VIH (virus de inmunodeficiencia humana) se asocia a mayor riesgo de 1 INTRODUCCIÓN 63  Leucoplasia: lesión blanca en la mucosa oral que no puede ser clasificada en otro tipo de lesión. Aquellas lesiones blancas que tienen una causa no deben ser clasificadas como leucoplasias. Pueden ser homogéneas o no homogéneas (nodulares, con zonas de eritroplasia o induradas. Existen estudios que sugieren que pueden malignizar en un 8-18% (158-162). Las verrucosas son difíciles de distinguir de un carcinoma verrucoso. Estas últimas tienen mayor riesgo de degeneración maligna (1, 163-167).  Eritroplasia: placa roja en la mucosa oral que no puede ser clasificada en otro tipo de lesión. Aparecen más frecuentemente en paladar blando, cara ventral de lengua y suelo de boca (157, 168, 169).  Queratosis palatina asociada a fumadores reversos (con la parte incandescente hacia dentro): es un emblanquecimiento difuso del paladar, sin placas, manchas rojas, hiperpigmentaciones o hipopigmentaciones. Este tipo de hábito se da sobre todo en India, algunos países de Sudamérica, Filipinas y Sardeña(148). LESIONES PRECANCEROSAS (Clasificación histológica):  Displasia escamosa epitelial: lesión precancerosa del epitelio escamoso estratificado caracterizada por atipia celular, pérdida de maduración normal y una estratificación próxima al carcinoma in situ. Se clasifica en leve, moderada y severa (157, 170, 171).  Carcinoma in situ de células escamosas: lesión en la que todo el grosor del epitelio escamoso o casi todo presenta características de carcinoma, pero sin invasión estromal (148).  Queilitis actínica: displasia epidérmica debido a radiación actínica. Se produce en el bermellón de los labios (148). CONDICIONES PRECANCEROSAS: son un estado generalizado que aumenta el riesgo de carcinoma epidermoide, porque hace que las mucosas sean más susceptibles al mismo (156), (168).  Disfagia sideropénica (Síndrome de Plummer Vinson o Paterson Kelly): se da sobre todo en mujeres de edad media. Presentan déficit de hierro como causa subyacente. Se caracterizan por tener las mucosas rojas, brillantes y atróficas. El riesgo de CEOO es sobre todo en la región posterior de la cavidad oral y orofaringe (172).  Liquen plano: enfermedad inflamatoria que afecta a piel y mucosas. Existen seis formas: papular, en forma de placa, bulloso, reticular, atrófico o erosivo. No se conoce su origen, pero se relaciona con alteración de la inmunidad mediada por células. Malignizan en un 2-3%, sobre todo en mujeres (173).  Fibrosis oral submucosa: se caracteriza por atrofia epitelial y fibrosis del tejido conectivo submucoso, dando lugar a rigidez de la mucosa. Se da sobre todo en países del sudeste asiático por el uso de nuez de areca (174).  Sífilis: en la sífilis terciaria se pueden producir leucoplasias, que evolucionan a un epitelio atrófico, asociado a glositis (175).  Lupus eritematoso sistémico: puede dar lugar a lesiones pseudoepiteliomatosas hiperplásicas, sobre todo en el bermellón del labio inferior (176).  Xeroderma pigmentoso: enfermedad neurocutánea que da lugar a atrofia, telangiectasias e hiperpigmentación de las mucosas (177). ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 64  Epidermiolisis bullosa: sobre todo en el tipo distrófico, se producen bullas en piel y mucosas, dando lugar a pérdida del vestíbulo, anquiloglosia y microstomía (177). 1.5 DIAGNÓSTICO Es importante hacer una buena historia clínica del paciente al igual que un examen físico completo de cabeza y cuello. Una exploración con espejo y/o fibroscopia puede ser necesaria. También se debe realizar una evaluación dental. La exploración cervical se realiza con el paciente sentado y el explorador detrás. Se lleva a cabo una palpación bimanual para poder comparar los dos lados. Las adenopatías inflamatorias son rojas, calientes, elásticas, móviles, bien delimitadas y dolorosas a la palpación. Por el contrario, las neoplásicas son duras, mal delimitadas e indoloras. La fistulización a piel se debe a una adenopatía inflamatoria abscesificada o a una adenopatía metastásica sobreinfectada (178). En la historia clínica es importante documentar y cuantificar el número de paquetes – año fumados al igual que la ingesta de alcohol, hábitos sexuales y consumo de otros tóxicos. Es imprescindible la realización de biopsia para su diagnóstico (179). Una punción aspiración con aguja fina (PAAF) es útil en la detección de metástasis ganglionares (30). Es un método mínimamente invasivo, pero con limitaciones por falta de sensibilidad. En casos con estudio anatomopatológico equívoco o con resultado negativo y clínica sugerente de malignidad, debería realizarse una biopsia para establecer el diagnóstico definitivo (180). Existe la posibilidad de que se produzca implantación tumoral tras esta técnica (181) Se debe comentar cada caso clínico en un comité de tumores multidisciplinar con el objetivo de aportar al paciente el tratamiento con mayor supervivencia y con menor compromiso funcional y estético. Además, se debe realizar una evaluación y un tratamiento nutricional previos y comprobar las necesidades del paciente para optimizar su estado funcional. Las pruebas de imagen son necesarias para estudiar al paciente, para complementar la exploración en aquellos en los que resulta difícil por las limitaciones que en ellos puede provocar el CECC, para realizar un seguimiento y hacer un diagnóstico rápido de las recidivas y para descartar tumores sincrónicos y metástasis a distancia (182). Está indicado realizar:  Radiografía de tórax: es una prueba de primera línea para descartar metástasis pulmonares y tumores primarios broncogénicos, cuya incidencia es alta en pacientes con CECC (182). En caso de enfermedad ganglionar avanzada en cuello o sospecha de metástasis a distancia, y en determinados pacientes fumadores se debería realizar un TAC (tomografía axial computarizada) de tórax.  Ortopantomografía: permite evaluar el estado dental y la arquitectura del hueso maxilar y mandibular (182)  Radiografías con contraste y videofluoroscopia: permite evaluar el tracto digestivo y la existencia de disrupción mucosa. No se usan habitualmente (182).  TAC y RM (resonancia magnética): son las pruebas que se utilizan habitualmente para diagnóstico y estadiaje del CECC (182). Son elementos críticos en el diagnóstico y manejo de los tumores de cabeza y cuello. Localizan las lesiones, describen sus 1 INTRODUCCIÓN 65 características y permiten evaluar las adenopatías cervicales. Son técnicas complementarias, cada una con sus limitaciones y ventajas que describiremos en la siguiente tabla: Tabla 3:Comparación entre RM y TAC Ventajas de la RM Ventajas de la TAC No emiten radiación ionizante Mayor disponibilidad y más barata Mayor capacidad de reconstrucción multiplanar Rápida Mayor sensibilidad para estudiar la extensión del tumor porque valora mejor los tejidos blandos Excelente definición del hueso y cartílago Mayor sensibilidad para evaluar la afectación de la médula ósea Mejor evaluación de las adenopatías cervicales, sobre todo si existe extensión extracapsular (183) Mayor sensibilidad para evaluar la infiltración perineural Menor afectación por la movilidad del paciente Menos artefactos por el material de reparación dental Se puede realizar en aquellos pacientes en los que está contraindicada la RM (marcapasos, clips metálicos o paramagnéticos en los aneurismas, claustrofobia). Menos efectos adversos al contraste porque usa gadolinio-DTP en lugar de agentes iodados. Como podemos ver resumido en la tabla anterior la RM aporta mayor resolución en la valoración de tejidos blandos, no tiene radiación ionizante ni necesita contraste yodado. La TAC es más rápida, suele tener mayor disponibilidad en los centros hospitalarios, más barata, y muy sensible a la calcificación, permitiendo valorar mejor la destrucción ósea, particularmente en la base de cráneo. Se considera que la RM es superior en la valoración de glándulas salivares, nasofaringe, orofaringe, lengua y suelo de boca. Una examinación típica de RM incluye imágenes en T1 y T2, en los planos axiales, seguidas de imágenes en T1 en planos axiales y coronales tras la administración de gadolinio, un contraste paramagnético intravenoso. T1 nos permite ver detalles anatómicos, y T2 nos deja ver el tejido anormal. Las neoplasias de cabeza y cuello suelen ser hipointensas-isointensas en relación a la musculatura en T1, y de baja o alta señal en T2. Los nódulos cervicales suelen tener una señal intermedia en T1 en relación a la grasa e hiperintensa en T2 (184). Los criterios, tanto de TAC como de RM para considerar una adenopatía patológica son tamaños mayores de 1,5 cm en niveles I y II y mayores de 1 cm en el resto (183, 184). Existe controversia con referencia a este tema. Otros trabajos consideran patológicos aquellos ganglios mayores de 11mm en la región subdigástrica y mayores de 10 mm en el resto de regiones (182), los grupos de tres o más adenopatías con un tamaño de 9.-10 mm en el área subdigástrica o mayores de 8-9 mm en el resto y los ganglios que tienen un realce irregular o están rodeados de un margen que capta contraste.  PET (tomografía de emisión de positrones): las técnicas de medicina nuclear han ido ganando terreno en la patología de cabeza y cuello, con el problema de la baja definición, que impide una localización exacta tridimensional de la patología subyacente. La PET es una técnica que valora la función, es decir, la capacidad para metabolizar glucosa de las células. Se utiliza habitualmente en la localización de tumores de origen desconocido (185), valoración de recidivas tumorales y últimamente ha tomado interés en el estadiaje de los carcinomas de cabeza y cuello (19). Es también muy útil en los estadios III y IV, en el seguimiento de los pacientes a los tres meses de ser tratados con quimiorradioterapia y para evitar disecciones ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 66 cervicales en cuellos negativos (185-187). Combinado con el TAC aporta mucha más información en casos dudosos de recidiva o de enfermedad a distancia. La evaluación óptima tras el tratamiento es entre 2 y 4 meses (188, 189). Es superior a la RM y al TAC para el diagnóstico de tumores primarios de origen desconocido (190, 191). También presenta ventajas para evaluar la respuesta a quimiorradioterapia, evaluar la existencia de tumor residual o de recidivas (192, 193). El PET TAC es superior a la RM y al TAC en la evaluación de metástasis a distancia (194), sin embargo, no está muy clara su superioridad para el diagnóstico de enfermedad cervical. Si se ha evaluado una adenopatía mediante PAAF dará lugar a un alto porcentaje de falsos positivos (195). En la planificación previa a tratamiento radioterápico es más útil que la utilización de TAC sin contraste (196, 197). Puede llegar a modificar el estadiaje en hasta un tercio de los pacientes (198-200). Existen estudios que demuestran mayor supervivencia en aquellos pacientes que fueron planificados mediante PET TAC (201). 1.6 SUBTIPOS HISTOLÓGICOS  Basaloide: carcinoma de alto grado, con metástasis frecuentes, y pronóstico similar al carcinoma epidermoide convencional.  Carcinoma escamoso fusocelular: carcinoma con peor pronóstico que el convencional en la cavidad oral y lengua móvil. Ocurre frecuentemente como recidiva tras radiación del primario.  Carcinoma adenoescamoso: carcinoma muy infiltrativo y agresivo, con metástasis frecuentes y peor pronóstico que el convencional.  Carcinoma cuniculatum: bien diferenciado, normalmente en el mucoperiostio, localmente destructivo, con metástasis raras y alta probabilidad de recidiva.  Carcinoma verrucoso: bien diferenciado, no metastásico, exofítico. Tiene buen pronóstico y puede evolucionar al convencional.  Carcinoma linfoepitelial: es un tumor raro, se presenta en estadios avanzados en un 70%, asociado a metástasis ganglionares. No todos son Epstein Barr positivos.  Carcinoma papilar: puede ser queratinizante o no queratinizante. Normalmente se desarrolla a partir de la encía. Tiene mejor pronóstico que el convencional.  Carcinoma acantolítico: es una variante cutánea que ocurre en el labio (30). 1.7 ANÁLISIS HISTOLÓGICO Para el análisis histológico se tienen en cuenta diferentes aspectos que explicaremos a continuación: 1 INTRODUCCIÓN 67 1.7.1 Espesor tumoral/profundidad de invasión (DOI) Es un parámetro valioso para predecir el riesgo de afectación ganglionar y supervivencia en el CEO (25, 202, 203). No es lo mismo DOI que el espesor tumoral. El espesor tumoral se calcula desde la superficie mucosa del tumor hasta el punto más profundo de invasión en un eje perpendicular, mientras que el DOI se mide desde la base de la membrana adyacente normal hasta el punto más profundo de invasión. Se usa actualmente para el estadiaje del CECC. 1.7.2 Grado histológico Existen tres grados histológicos en el CECC. No es un factor pronóstico. Las variables del carcinoma epidermoide escamoso tienen una biología intrínseca propia y no requieren este tipo de clasificación (25):  Grado 1: Bien diferenciado  Grado 2: Moderadamente diferenciado  Grado 3: Pobremente diferenciado  Grado X: No se puede asignar un grado BIEN DIFERENCIADO: recuerda al epitelio escamoso normal y contiene proporciones variables de células grandes, diferenciadas similares a queratinocitos de las células escamosas, y pequeñas células basales, que se localizan normalmente en la periferia de las islas del tumor. Hay puentes intercelulares e importante queratinización. Las mitosis son escasas (204). MODERADAMENTE DIFERENCIADO: muestra mayor pleomorfismo nuclear y mayor número de mitosis, incluyendo mitosis anormales. Hay normalmente menos queratinización (204). POBREMENTE DIFERENCIADO: predominan las células basales, con alto índice mitótico, incluyendo mitosis anormales. A penas se diferencian los puentes intercelulares y la queratinización, si hay, es mínima (204). 1.7.3 Márgenes quirúrgicos La resección tumoral en el CEOO se debe llevar a cabo con márgenes libres de enfermedad, de al menos 1 cm (205, 206). La definición de márgenes positivos es un tema controvertido (207, 208). Se define como carcinoma invasivo o carcinoma in situ en al menos un margen valorado al microscopio (97). Además, es importante reflejar la distancia del carcinoma invasivo, in situ o la displasia moderada al margen quirúrgico. Los tumores con margen próximo tienen un riesgo mayor de recidiva (97, 208, 209) y por lo tanto menor supervivencia y menor tiempo libre de enfermedad (210, 211). Estos márgenes deben ser evaluados en el momento de la resección por el patólogo. No está claro que el análisis intraoperatorio de los mismos tenga influencia en el control local de la enfermedad. Existen dos métodos: extracción del lecho quirúrgico o de la pieza de resección (212). ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 68 Se definen como márgenes próximos los que están a 5mm o menos, 2 mm si hablamos de la laringe (208). La “National Comprehensive Cancer Network (NCCN)” define como margen próximo aquel que es ≤ 5 mm. En sus guías de tratamiento no hace referencia a que actitud seguir cuando tenemos un margen próximo (209), sin embargo, la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y el Instituto Europeo de Oncología (EOI) recomiendan dar tratamiento adyuvante si el margen está próximo o afecto (97). Alicandri-Ciufelli y cols. realizaron una revisión en 2012 en búsqueda de la definición del mismo. Tras la búsqueda bibliográfica seleccionaron 15 artículos de 348. Sus resultados fueron los siguientes (97):  Cuerda vocal ≤ 1 mm  Laringe ≤ 5 mm  Cavidad oral ≤ 4 mm  Orofaringe ≤ 5 mm Debido a la complejidad de la cavidad oral en muchas ocasiones obtener márgenes libres es difícil. Se consigue en un 50-80% de los casos (207, 213, 214). Los factores que influyen en la obtención de dichos márgenes son: el tamaño del tumor (T), la radioterapia previa y la técnica quirúrgica (215). Existen muchos trabajos y revisiones bibliográficas con respecto a este tema, pero no se ha desarrollado ningún consenso respecto a la problemática que supone tanto su análisis como el tratamiento en el caso de que los márgenes sean positivos o próximos. 1.7.3.1 Reducción de los márgenes quirúrgicos No se han realizado muchos trabajos sobre este tema. Existen precedentes históricos como el estudio realizado por Boonstra y cols. en 1983 en la mucosa del cuello uterino (216). Johnson y cols. (217) estudiaron la contracción de la mucosa en el año 1997 utilizando un modelo canino. Siu y cols. (218) hicieron un trabajo similar en mucosa esofágica en 1986 con una reducción global tras la fijación en formol del 50%. En la cavidad oral existen diferentes estudios que demuestran que existe una clara reducción tras la resección debido a la ausencia de vascularización y al calor del electrocauterio. El porcentaje oscila entre el 50% y el 10% (219-221). 1.7.4 Invasión perineural Es un factor de mal pronóstico. Se asocia a peor control local y regional, y menor supervivencia (222). La quimiorradioterapia parece que mejora los resultados en pacientes con invasión perineural (223, 224). 1.7.5 Worst pattern of invasion (WPOI) Es un factor pronóstico (207,225,226). Hay 5 patrones (227): -Isla tumoral grande formada por más de quince células. -Expansión digitiforme -Patrón infiltrativo o invasivo 1 INTRODUCCIÓN 69 -Presencia de pequeñas islas tumorales adayacentes a la isla de mayor tamaño -Islas tumorales pequeñas (de 15 o menos células) a 1mm o más del tumor principal Lo más importante es distinguir el WPOI-5 del resto. Se define como la dispersión del tumor ≥1 mm entre los satélites. La invasión angiolinfática también cuenta como WPOI-5 (25). 1.7.6 Extensión extranodal (EEN) La octava edición de la NCCN introduce el uso de la extensión extranodal como factor pronóstico. Únicamente para la estadificación clínica, se debe usar la presencia incuestionable de EEN, determinada por el examen físico y respaldada por la evidencia radiológica. La EEN patológica también se puede definir de forma clara como la extensión del tumor metastásico (presencia del tumor en los límites de los ganglios linfáticos y extendido a través de la cápsula hasta el tejido conectivo adyacente, con o sin reacción estromal asociada). 1.8 ESTADIAJE El sistema de estadificación TNM (tumor-node-metastasis) fue descrito por Pierre Denoix en los años cuarenta. La Unión Internacional contra el Cáncer (UICC) adaptó el método y lo publicó en 1968 para 23 localizaciones corporales. Actualmente se usa la última edición publicada por la UICC y la AJCC (American Joint Committee on Cancer) en 2016, que se puede aplicar a todos los casos diagnosticados a partir del 1 de enero de 2017. Las categorías T, N, M deben definirse como “la mejor estimación posible de la enfermedad antes del primer tratamiento”, mediante examen clínico y por imágenes (TAC, RM, PET, endoscopia). El estadio clínico/estadio pretratamiento se designa como cTNM o TNM. El estadio anatomopatológico se designa como p TNM. Los estadios del I al IV se correlacionan con el pronóstico. El estadio I se asigna usualmente a tumores confinados al lugar primario, con buen pronóstico. Los estadios II y III, a tumores con afectación local y ganglionar regional, progresivamente mayor. El estadio IV se usa para tumores avanzados, distinguiéndose generalmente entre IVA (tumores moderadamente avanzados con enfermedad local/regional), IVB (tumores muy avanzados con enfermedad local/regional) y estadio IVC (tumores con enfermedad metastásica a distancia). El estadio 0 puede ser asignado a casos de carcinoma in situ. 1.8.1 Niveles cervicales  Nivel I. Grupo submental (Subnivel IA): entre el triángulo delimitado por ambos vientres anteriores del digástrico y el hueso hioides (25).  Nivel I. Grupos submandibular (Subnivel IB): delimitado por el vientre anterior y posterior del digástrico y el cuerpo mandibular. La glándula submaxilar se encuentra en este nivel(25).  Nivel II. Grupo yugular superior (subniveles IIA y IIB): ganglios cervicales localizados en el tercio superior de la vena yugular interna (VYI) y adyacentes al nervio accesorio espinal, desde la bifurcación carotídea o el hueso hioides hasta la base de cráneo. El límite posterior es el borde posterior del músculo esternocleidomastoideo (ECM) y el límite anterior es el borde lateral del músculo estilohioideo(25). ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 70  Nivel III. Grupo yugular medio: ganglios cervicales localizados en el tercio medio de la VYI, desde la bifurcación carotídea superiormente hasta el músculo omohioideo o la muesca cricoidea inferiormente. El límite posterior es el borde posterior del ECM y el límite anterior es el borde lateral del esternohioideo (25).  Nivel IV. Grupo yugular inferior: ganglios linfáticos alrededor del tercio inferior de la VYI, desde el músculo omohioideo superiormente hasta la clavícula inferiormente. El límite posterior es el borde posterior del ECM y el límite anterior es el borde lateral del ECM (25).  Nivel V. Grupo del triángulo posterior (subniveles VA y VB): ganglios linfáticos a lo largo de la mitad inferior del nervio accesorio espinal y de la arteria cervical transversa. Los ganglios supraclaviculares se incluyen en este nivel. El límite posterior es el borde anterior del músculo trapecio, el límite anterior es el borde posterior del ECM, el límite inferior es la clavícula (25).  Nivel VI. Compartimento anterior (central): se incluyen los ganglios pre y para traqueales, precricoideos y peritiroideos, incluyendo los que siguen el trayecto del nervio laríngeo. El límite superior es el hueso hioides, el inferior es la muesca supraesternal, el lateral las arterias carótidas comunes y el posterior la fascia prevertebral (25).  Nivel VII. Nódulos linfáticos del mediastino superior. Las metástasis en el nivel VII son consideradas metástasis regionales. El resto son metástasis a distancia (25). (Figura 22). Figura 22: Niveles cervicales 1 INTRODUCCIÓN 71 1.8.2 Estadios TMN de labio y cavidad oral Con el objetivo de proporcionar una información clara visualmente explicaremos la estadificación del CEOO sirviéndonos de las siguientes tablas (Tablas 4 a 16): Tabla 4: Estadios TNM de labio y cavidad oral Txç Datos insuficientes para evaluar el tumor primario Tis Carcinoma in situ T1 Tumor ≤ 2 cm, ≤5mm de profundidad de invasión (PDI) T2 Tumor ≤ 2 cm, PDI > 5 mm y ≤ 10mm; o Tumor > 2 cm y < 4 cm y PDI ≤ 10 mm T3 Tumor > 4 cm; o Cualquier tamaño con PDI > 10mm T4 Enfermedad local moderadamente avanzada o muy avanzada T4a Enfermedad local moderadamente avanzada: -Labio: el tumor invade la cortical del hueso o afecta al NDI, suelo de boca o piel de la cara (mentón o nariz). -Cavidad oral: el tumor invade sólo las estructuras adyacentes (hueso cortical de los maxilares o afecta a los senos maxilares o la piel de la cara). NOTA: la erosión superficial del hueso o de los alvéolos dentarios (sólo) por un tumor gingival primario No es suficiente para clasificar el tumor como T4. T4b Enfermedad local muy avanzada El tumor invade el espacio masticador, las alas pterigoideas o la base del cráneo y /o afecta a la arteria carótida interna. TUMOR PRIMARIO Tabla 5:Tamaño del tumor primario (T) en labio y cavidad oral Estadio I T1 N0 M0 Estadio II T2 N0 M0 Estadio III T3 T1-T3 N0 N1 M0 M0 Estadio IVA T4a T4a T1-T4a N0 N1 N2 M0 M0 M0 Estadio IVB Cualquier T T4b N3 Cualquier N M0 M0 Estadio IVC Cualquier T Cualquier N M1 GANGLIOS REGIONALES (cN) Tabla 6: Estadiaje cervical clínico en labio y cavidad oral Nx Los ganglios linfáticos regionales no pueden evaluarse N0 No se palpan adenopatías N1 Metástasis en un ganglio ipsilateral de 3cm o menos de diámetro mayor y EEN - N2 Metástasis en un ganglio ipsilateral de más de 3cm pero menos de 6 cm de diámetro mayor y EEN-, O en múltiples ganglios ipsilaterales ninguno mayor de 6 cm de diámetro mayor y EEN -, O en ganglios linfáticos bilaterales o contralaterales, ninguno mayor de 6 cm de diámetro mayor, EEN- N2a Metástasis en un ganglio ipsilateral entre 3 y 6 cm de diámetro, EEN - N2b Metástasis ganglionares múltiples ipsilateral ninguna mayor de 6 cm y EEN- N2c Metástasis ganglionar bilateral o contralateral ninguna mayor de 6 cm y EEN- N3 Metástasis ganglionar de más de 6 cm de diámetro mayor y EEN-; o metástasis en un ganglio ipsilateral EEN+, o metástasis ganglionar múltiple ipsilateral, contralateral o bilateral, cualquiera de ellas EEN+ N3a Metástasis ganglionar de más de 6 cm de diámetro mayor y EEN- N3b Metástasis en un ganglio ipsilateral EEN+, o metástasis ganglionar múltiple ipsilateral, contralateral o bilateral, cualquiera de ellas EEN + ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 72 GANGLIOS REGIONALES (pN) Tabla 7: Estadiaje cervical patológico en labio y cavidad oral Nx Los ganglios linfáticos regionales no pueden evaluarse N0 No se palpan adenopatías N1 Metástasis en un ganglio ipsilateral de 3cm o menos de diámetro mayor y EEN - N2 Metástasis en un ganglio ipsilateral de 3 cm o menos de diámetro mayor y EEN+, O entre 3 y 6 cm de diámetro mayor y EEN -, o metástasis ganglionar múltiple ipsilateral ninguna mayor de 6 cm y EEN-; O en ganglios linfáticos bilaterales o contralaterales, ninguno mayor de 6 cm de diámetro mayor, EEN- N2a Metástasis en un ganglio ipsilateral o contralateral de 3 cm o menos de diámetro, EEN +; o en un ganglio ipsilateral entre 3 y 6 cm de diámetro mayor y EEN- N2b Metástasis ganglionares múltiples ipsilateral ninguna mayor de 6 cm y EEN- N2c Metástasis ganglionar bilateral o contralateral ninguna mayor de 6 cm y EEN- N3 Metástasis ganglionar de más de 6 cm de diámetro mayor y EEN-; o metástasis en un ganglio ipsilateral mayor de 3 cm de diámetro mayor y EEN+, o metástasis ganglionar múltiple ipsilateral, contralateral o bilateral, cualquiera de ellas EEN+ N3a Metástasis ganglionar de más de 6 cm de diámetro mayor y EEN- N3b Metástasis en un ganglio ipsilateral mayor de 3cm de diámetro mayor y EEN+, o metástasis ganglionar múltiple ipsilateral, contralateral o bilateral, cualquiera de ellas EEN + METÁSTASIS A DISTANCIA Tabla 8: Metástasis a distancia en labio y cavidad oral M0 No hay metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia FACTORES PRONÓSTICOS ESPECÍFICOS DE LA LOCALIZACIÓN Son factores pronósticos específicos de la cavidad oral y labio los siguientes:  Exensión extranodal  Profundidad de invasión  Márgenes de resección  Peor patrón de invasión  Invasión perineural  Invasión linfovascular 1.8.3 Estadios TNM orofaringe VPH + P16 + Para determinar positividad de P16 se requiere una expresión nuclear de intensidad mayor o igual a +2/+3 por técnicas de inmunohistoquímica y con una distribución de al menos el 75%. ESTADIOS TNM CLÍNICOS Tabla 9: Estadios clínicos TNM orofaringe VPH + P16+ Estadio I T0-T2 N0-1 M0 Estadio II T0-T2 T3 N2 N0-2 M0 M0 Estadio III T0-T4 T4 N3 N0-3 M0 M0 Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1 1 INTRODUCCIÓN 79  La radioterapia guiada por imagen (IGRT) es una técnica que complementa la IMRT. Permite reducir los márgenes necesarios para asegurar el tratamiento del volumen tumoral completo. Utiliza imágenes de alta resolución para guiar la radiación liberada inmediatamente antes de cada tratamiento.  Radioterapia adaptativa guiada por imagen (IGART): es un refinamiento de la IGRT. Permite ajustar el tratamiento a los cambios de volumen del tumor durante el tratamiento (239). Es muy útil cuando ha habido cambios anatómicos importantes en el paciente como por ejemplo pérdida de peso, reducción del volumen tumoral o cambios del tejido normal (240-242).  Radioterapia corporal estereotáctica: consiste en administrar altas dosis de radioterapia entre 1 y 5 fracciones a dianas concretas, permitiendo un buen control local. Es más efectiva en tumores pequeños y se tolera bien por el pequeño volumen a tratar. Es especialmente útil en las recidivas del CECC que han recibido previamente radioterapia y donde la radioterapia convencional está limitada (243). Si añadimos cetuximab a este tratamiento se mejora el control local. Un estudio demuestra su superioridad frente a la IMRT en casos que necesitan reirradiación (244). Las indicaciones de la radioterapia como tratamiento inicial son (245):  Tumor irresecable  Estadios pequeños en pacientes con alto riesgo quirúrgico Las indicaciones de la radioterapia como tratamiento complementario son (246):  Existencia de márgenes afectos tras la resección  Invasión vascular y perineural  p T3 o p T4  tumor pobremente diferenciado o indiferenciado  Afectación ganglionar (más de un ganglio o invasión extracapsular del mismo).  WPOI >5 La radioterapia preoperatoria permite reducir la masa tumoral, convirtiendo masas inoperables en operables, reduciendo las zonas de resección e incluso tener un resultado curativo (preservación de órgano). Por otra parte, aumenta la dificultad quirúrgica y las complicaciones postoperatorias. La radioterapia postquirúrgica permite esperar un tiempo prudencial antes de ser administrada, para la curación de la zona operada. Mejora el control local. Se necesitan dosis más altas de radiación debido a la hipoxia tisular y a que la enfermedad microscópica se encontrará en las zonas cicatriciales, con menor vascularización. 1.9.2.2 Braquiterapia Consiste en la aplicación de la radiación directamente en un tumor o en su región. Se puede realizar una implantación permanente de la fuente radioactiva o de forma temporal. La localización donde más frecuentemente se usa es el labio (247). Se puede aplicar como tratamiento único o combinada con radioterapia externa (248-250). ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 80 El principal efecto secundario es la toxicidad radioinducida. Puede ser variable, tanto en su intensidad como en su extensión. Se dividen en agudos, asociados a tejidos de crecimiento rápido y tardíos, en los tejidos de crecimiento lento.  Agudos: Mucositis, dermitis, alteración del gusto, disminución del flujo y viscosidad salivar, etc.  Tardíos: Alopecia, sequedad de piel, fibrosis, linfedema, heridas, disminución del parénquima salivar, trismus, anquilosis, pérdida dental, necrosis ósea, de tejidos blandos, cartilaginosa, etc. 1.9.3 Quimioterapia La quimioterapia en el CECC se indica generalmente como tratamiento paliativo cuando existe enfermedad diseminada, recidiva tumoral irresecable, o cuando se realiza un tratamiento combinado con radioterapia para la preservación de órgano (laringe, esófago, nasofaringe, lengua…) (228). Ofrece mejores resultados en aquellos tumores con un índice de crecimiento rápido y/o diseminación a distancia temprana. El carcinoma epidermoide tiene una fracción de crecimiento baja (25%), por eso responde peor a la quimioterapia. Sin embargo, como agregado a la radioterapia y la cirugía, se asocia con una mejor supervivencia general. INDICACIONES DE QUIMIOTERAPIA  CECC irresecable.  Tratamientos de preservación de órgano.  Recidivas y enfermedad metastásica a distancia (228). ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS Existen diferentes maneras de combinar la quimioterapia con la radioterapia y la cirugía, en función básicamente del orden en el que se administra con respecto a ellas:  Neoadyuvante: se utiliza previamente al tratamiento local. Permite reducir el tamaño tumoral o incluso eliminar la enfermedad. El fármaco tiene mayor capacidad de penetración en el tumor dado que la vascularización no ha sido alterada por la radioterapia o la cirugía. Se utiliza para la preservación de órgano. La principal desventaja que presenta es que genera mayor dificultad para diferenciar los márgenes tumorales de cara al tratamiento radioterápico o quirúrgico. Favorece el control local y a distancia, la toxicidad es baja y aporta información pronóstica (cuanto mejor sea la respuesta, mejor es el pronóstico). Además, aumenta el número de complicaciones porque debilita al paciente. Múltiples ensayos clínicos han establecido las combinaciones de cisplatino, fluoracilo y un taxano como las preferidas en esta modalidad. El cisplatino (100mg/m2)/día y el fluoracilo (1000mg/m2)/día en una infusión continua durante 24 horas durante 5 días, cada tres semanas dan lugar a altos índices de respuesta completa y mejor supervivencia comparado con dos ciclos de cisplatino y bleomicina o dos ciclos de cisplatino con infusiones cortas de fluouracilo (251). Si además se le añade un taxano 1 INTRODUCCIÓN 81 (docetaxel, paclitaxel) aumenta la eficacia junto con la radioterapia sola o con la radioquimioterapia (252), (253). Según una revisión de Cochrane en 2011 existe un aumento de supervivencia global en comparación con el tratamiento locorregional solo entre el 8 y el 20%.  Concomitante: se administra al mismo tiempo que la radioterapia, de forma continua o intermitente. Tiene un efecto sinérgico junto con la radioterapia, dado que sensibiliza las células tumorales y aumenta la eficacia de la misma. Por otra parte, aumenta los efectos secundarios (mucositis, infección, desnutrición). La quimioterapia inhibe la capacidad de reparación celular y evita que se recuperen de la radiación. Además, consigue una sincronización del ciclo celular de las células y aumenta la eficacia de ambas terapias. Las células resistentes a un tipo de terapia serán sensibles a otro tipo. Finalmente, la reducción del tumor con la radiación mejora la liberación del fármaco quimioterápico y aumenta su eficacia. Existen varios esquemas: o Monoquimioterapia con radioterapia de ciclo continuo o Poliquimioterapia con radioterapia de ciclo partido o Quimioterapia alternante con radioterapia En los tratamientos de preservación de órgano según diferentes estudios se encuentran resultados ventajosos frente a la radioterapia sola. Parece que el beneficio se relaciona con la edad, siendo menor en adultos mayores. El metaanálisis MACH-NC encuentra beneficiosos los tratamientos con platinos (254). La eficacia del platino es dosis dependiente. El carboplatino es el fármaco de elección en pacientes con buen estado general que no recibieron quimioterapia de inducción con cisplatino. Es aceptado, además, aunque menos efectivo, si el cisplatino está contraindicado. Como tercera opción está el cetuximab. Los pacientes mayores con importante comorbilidad no son buenos candidatos para la quimiorradioterapia concomitante. En los pacientes con tumores irresecables, existe evidencia de que la quimiorradioterapia concomitante o alternada se asocia con una mejoría en la supervivencia en comparación con la radioterapia sola de un 10 a un 22% (255).  Adyuvante: se administra tras un tratamiento primario para el control de la enfermedad microscópica. Mejora la supervivencia. Está indicada en los siguientes supuestos: o Enfermedad localmente avanzada o Adenopatías múltiples positivas o Extensión extracapsular o Afectación de márgenes o Recidiva Se ha comparado afatinib, un inhibidor irreversible del EGFR, con placebo como tratamiento adyuvante en pacientes libres de enfermedad tras ser tratados de un CECC locorregionalmente avanzado con quimiorradioterapia o quimiorradioterapia seguida de cirugía. No se encontraron diferencias en la supervivencia (256). Según una revisión de Cochrane de 2011(255) la quimioterapia adyuvante postquirúrgica se asocia a una mejoría de la supervivencia global. ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 82 AGENTES QUIMIOTERÁPICOS No hay pruebas suficientes para identificar qué tratamientos o que esquemas terapéuticos son los más efectivos. (255).  Cisplatino: es un metal pesado que actúa como agente alquilante uniendo covalentemente ADN y ARN. Como tratamiento único es el mejor en las recidivas de CECC. Se usa de forma combinada habitualmente en tratamientos neoadyuvantes, adyuvantes y concomitantes. Sus principales efectos secundarios son las náuseas, nefrotoxicidad, neuropatía periférica, ototoxicidad, alteraciones electrolíticas y anorexia.  Carboplatino: actúa de forma similar al cisplatino. Se usa normalmente combinado con un taxol. Se tolera mejor que el cisplatino, con menos nefrotoxicidad, náuseas, neurotoxicidad y ototoxicidad.  5 FU (5 fluoracilo): es un antimetabolito que inhibe la formación de ADN en la fase S uniéndose a la timidilato sintetasa y bloqueando la conversión de uridina a timidina. Sus principales efectos secundarios son las náuseas, mucositis, diarrea, alopecia, mielosupresión y toxicidad cardíaca. Las indicaciones son las mismas que las del cisplatino, con el que se combina frecuentemente.  Metotrexato: al igual que 5FU bloquea la formación de ADN en la fase S uniéndose a la dihidrofolato reductasa. Sus principales efectos secundarios son la supresión de la médula ósea, alteraciones gastrointestinales, mucositis, alopecia, dermatitis, nefrotoxicidad, teratogenicidad y pneumonitis intersticial. Es el fármaco estándar para el tratamiento paliativo de las recidivas.  Leucovorina (ácido tetrahidrofólico): se usa como agente de rescate.  Taxanos (paclitaxel y docetaxel): previenen la reorganización microtubular. Sus principales efectos secundarios son la neutropenia, alopecia y mucositis. Se usan en enfermedad recidivante y como sensibilizadores a la radioterapia. 1.9.4 Ensayos clínicos Cuando se han agotado todas las opciones anteriores, se puede intentar tratar al paciente con tratamientos en fase de ensayo clínico (228).  Fase I: definen la dosis máxima tolerada del tratamiento.  Fase II. Define la eficacia del tratamiento y la toxicidad.  Fase III: ensayos aleatorizados, prospectivos que evalúan el tratamiento nuevo comparándolo con el tratamiento estándar. 1.10 SEGUIMIENTO El seguimiento del CEOO se debe realizar cada mes el primer año postoperatorio, cada dos meses los dos siguientes años, cada tres meses a partir del tercer año, cada 6 meses tras el cuarto año y anualmente tras el quinto año. Es importante insistir en el cese de los hábitos tóxicos, sobre todo alcohol y tabaco. 1 INTRODUCCIÓN 83 Se recomienda realizar radiografías de tórax anualmente y considerar TAC para el control del tumor primario en función del riesgo de recidiva (228). 1.11 PRONÓSTICO La supervivencia global a cinco años del CECC según Pasha (228) es menor del 40%, con una mortalidad por fracaso del control locorregional del 20-30%, por enfermedad metastásica del 10-20% y por segundos tumores primarios un 10-20%. En estadios tempranos (I y II), la supervivencia aumenta hasta el 70-90%. Existe controversia con respecto a estos datos. Basándose en la estadística de la SEER la supervivencia a los cinco años del CEOO es del 65,3%. Es superior a la supervivencia global recogida en la base de datos INHANCE, del 54,6% (257) Las condiciones basales del paciente y patología concomitante son responsables de la mortalidad del 30-50% en estadios tempranos y del 10-15% en estadios tardíos. 2. JUSTIFICACIÓN 2 JUSTIFICACIÓN 87 2 JUSTIFICACIÓN El carcinoma epidermoide oral es la quinta o sexta enfermedad neoplásica en frecuencia en el mundo occidental, dependiendo de las series de casos publicadas. Su desarrollo depende de factores genéticos, de la capacidad de defensa del huésped y de factores ambientales, dentro de los que destacamos la exposición a carcinógenos. Existen diferentes factores pronósticos que ya han sido explicados en el apartado “INTRODUCCIÓN”. Todos estos factores de riesgo han sido evaluados en la literatura, pero no se ha desarrollado un método para cuantificar la relación directa con la supervivencia, para poder llevar a cabo decisiones terapéuticas óptimas, sobre todo en los casos avanzados o de cancerización de campo. Por eso es necesario el análisis de las poblaciones y de sus características específicas para poder esclarecer las vías de ataque a la enfermedad, sobre todo desde el punto de vista de la prevención, y una vez que se contrae, desde el punto de vista del manejo terapéutico multidisciplinar. Analizaremos los factores de riesgo y la evolución de esta enfermedad en pacientes jóvenes, en los que los factores de riesgo clásicos no han tenido tiempo de actuar, y que nos permitirán con el tiempo dilucidar causas subyacentes desconocidas a día de hoy en relación a esta enfermedad. Los intervalos de tiempo hasta el diagnóstico y de hospitalización son otro factor poco abordado en la literatura y que tiene importantes implicaciones pronósticas. Enfatizamos sobre él en este trabajo con el objetivo de destacar su relevancia y poder dar una base objetiva a la necesidad de crear vías de canalización rápida de los pacientes a servicios de oncología de cabeza y cuello para su pronto diagnóstico y tratamiento. Los márgenes quirúrgicos son un tema ampliamente estudiado, pero con muchos matices que aún a día de hoy son controvertidos. No existe una definición universal de margen quirúrgico ni una actitud firme a seguir cuando nos encontramos márgenes próximos o afectados. Por todo ello creo que el análisis de estos factores en nuestra muestra poblacional nos permitirá dilucidar muchos de estos matices controversiales, además de estudiar las características específicas de nuestra población. 4 MATERIAL Y MÉTODOS 95 4 MATERIAL Y MÉTODOS 4.1 ÁMBITO Este estudio ha sido realizado utilizando datos referentes a pacientes tratados en el Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial de la estructura organizativa de gestión integrada de A Coruña (EOXI A Coruña). Nuestro servicio ofrece atención tanto a la población del área sanitaria de A Coruña como a la de las áreas sanitarias de Lugo y Ferrol, dentro de la comunidad autónoma de Galicia. En total, damos servicio a 1.100.000 habitantes. Entre las patologías que tratamos se incluye el carcinoma epidermoide de la cavidad oral y orofaringe. Aproximadamente, 50 pacientes son intervenidos cada año en nuestro servicio por un carcinoma epidermoide oral, incluyendo en esta cifra sólo los tumores primarios. 4.2 PERÍODO La recopilación de pacientes y muestras se inició en enero de 1995 y el último paciente fue incluido en diciembre de 2015. El seguimiento de los pacientes se dio por finalizado el 1 de abril de 2019. 4.3 TIPO DE ESTUDIO Se trata de un estudio de cohorte retrospectivo de pacientes intervenidos de carcinoma epidermoide oral y orofaringe de 1995 a 2015.. 4.4 SELECCIÓN DE PACIENTES Se seleccionaron pacientes remitidos a nuestro servicio por presentar carcinomas epidermoides en la cavidad oral, labio inferior u orofaringe. Se les informó verbalmente de que se podrían usar sus datos y sus muestras para estudios futuros. Se les entregó un consentimiento informado del que llevaron copia 4.4.1 Criterios de inclusión Presentar un carcinoma epidermoide en cualquiera de las siguientes localizaciones:  Labio inferior.  Cavidad oral.  Orofaringe. Haber recibido como tratamiento primario en nuestro centro la cirugía. ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 96 4.4.2 Criterios de exclusión No cumplir con alguno de los criterios de inclusión citados anteriormente. 4.5 JUSTIFICACIÓN DEL TAMAÑO MUESTRAL Se considera necesario un tamaño muestral de 528 pacientes para estimar la supervivencia global con una seguridad del 95% y un poder estadístico del 80%. Este tamaño permitirá estimar un riesgo relativo igual o superior a 1,3 asumiendo una proporción del 50% de expuestos y un 10% de censura. A su vez, esta muestra permitirá detectar un riesgo de igual magnitud en cuanto a la supervivencia específica y supervivencia libre de recidiva. 4.6 ANÁLISIS ESTADÍSTICO El análisis estadístico se llevó a cabo con los programas IMB SPSS Statistics 24.0 y EPIDAT 3.1. El análisis de supervivencia y de riesgos competitivos se realizó mediante los paquetes “cmprsk” y “survival” disponibles en el software R v 3.5.1. Se realizó un estudio descriptivo de las variables recogidas en el estudio: las cuantitativas se expresaron como media ± dt, mediana y rango y las cualitativas se expresaron como frecuencia (n) y porcentaje con la estimación del correspondiente intervalo de confianza del 95 %. La comparación de medias entre dos grupos se realizó mediante la prueba T de Student o test de Mann-Whitney. Entre más de dos grupos se realizó mediante la prueba ANOVA o test Kruskal-Wallis tras la comprobación de normalidad utilizando el test de Kolmogorov- Smirnov. La asociación entre variables cualitativas se estimó por medio del test estadístico Chicuadrado o test de Fisher. La supervivencia global de los pacientes se determinó utilizando la metodología de Kaplan- Meier y se presentó la mediana de supervivencia junto con el intervalo de confianza correspondiente. La comparación de las curvas de supervivencia entre grupos se realizó a través de la prueba de rangos logarítmicos. El análisis de la supervivencia libre de recidiva se hizo de forma similar al análisis de la supervivencia global. También se utilizaron modelos para ajustar los factores que pudiesen influir en la supervivencia de los pacientes con carcinoma epidermoide oral y de orofaringe. Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox. La hipótesis de proporcionalidad de riesgos se contrastó mediante el estudio de los residuos de Schoenfeld para cada variable incluida en el modelo. 4 MATERIAL Y MÉTODOS 97 4.7 DEFINICIÓN Y CODIFICACIÓN DE LAS VARIABLES 4.7.1 Variables demográficas  Edad: Variable cuantitativa expresada en años. Se toma desde la fecha de nacimiento hasta la fecha de biopsia con sospecha de carcinoma epidermoide.  Sexo: Variable cualitativa dicotómica (varón y mujer). 4.7.2 Intervalos temporales hasta el diagnóstico y el tratamiento  Fecha en que el paciente nota el primer síntoma  Fecha en que se toma una biopsia para la filiación de la lesión.  Fecha de tratamiento: fecha en que se realiza la cirugía  Fecha de ingreso hospitalario  Fecha de alta hospitalaria  Fecha de diagnóstico de la recidiva: momento en que se confirma mediante biopsia o prueba radiológica. A partir de estas fechas se generan las variables:  Tiempo de diagnóstico por especialista: desde que el paciente nota el primer síntoma hasta la fecha de biopsia.  Tiempo hasta el tratamiento: desde la fecha de la biopsia hasta la fecha de la cirugía  Tiempo de ingreso: desde la fecha de ingreso hasta la fecha de alta hospitalaria  Tiempo de recidiva: desde la cirugía hasta que se diagnostica la recidiva. 4.7.3 Variables relacionadas con los factores etiológicos  Tabaco: recogemos diferentes variables en relación a este factor de riesgo: o Clasificamos al paciente como fumador, ex - fumador o no fumador. Variable politómica cualitativa. o Tiempo de exposición al tabaco, expresado en años, porque es el dato que aportan los pacientes en la mayor parte de las historias clínicas. Variable cuantitativa. o Número de unidades al día. Variable cuantitativa.  Alcohol: al igual que en el factor de riesgo tabaco, se recogen varias variables: o Clasificamos al paciente como bebedor, ex-bebedor o no bebedor. Variable politómica cualitativa. ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 98 o Tiempo de exposición al alcohol, expresado en años, porque es el dato que aportan los pacientes en la mayor parte de las historias clínicas. Variable cuantitativa. o Cantidad, expresada en gramos /día. Variable cuantitativa. Utilizamos como referencia la "Guía de referencia para abordar el uso del alcohol" emitida por la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria en el año 2000. En ella se considera que una unidad de bebida estándar (UBE) equivale a 10 gramos de alcohol puro. (Tabla 18,19). Tabla 18: Unidades de bebida estándar 1 UBE 2UBE 200 ml de cerveza (caña o quinto) 1 copa decoñac (50ml) 100ml de vino (vaso pequeño) 1 combinado (50ml) 50ml de vino generoso (jerez) 1 vermut (100ml) 50ml cava (1copa) 1 whisky (50 ml) 25ml de licor (carajillo) Tabla 19: Unidades de bebida según el tipo de bebida Tipo de bebida VOLUMEN Nº UNIDADES Vino 1 vaso (100cc) 1 1 litro 10 Cerveza 1 caña (200cc) 1 1 litro 5 Copas 1 copa (50ml) 2 1 carajillo (25ml) 1 1 combinado (50ml) 2 1 litro 40 Jerez, cava, vermut 1 copa (50ml) 1 1 vermut(100ml) 2 4.7.4 Variables relacionadas con el tumor y con la clínica asociada: Son las características que definen al tumor:  Localización del tumor primario: variable cualitativa politómica. Recogemos las siguientes localizaciones: paladar duro, paladar blando, lengua móvil, base de lengua, labio superior, labio inferior, comisura labial, suelo de boca, fosa nasal, intraóseo, amígdala, pilar amigdalino, pared lateral faríngea, úvula, mucosa yugal, piel, trígono retromolar, encía maxilar dentada, encía maxilar edéntula, encía mandibular dentada y encía mandibular edéntula.  Características clínicas del tumor (variable cualitativa politómica): lesión exofítica, ulcerada, mixta (si tiene componentes exofíticos y ulcerativos), superficial o si infiltra en profundidad.  Tamaño tumoral: variable cuantitativa expresada en centímetros. Se recoge el diámetro mayor. Además, se clasifica en grupos según su tamaño (T). 4.7.5 Relacionados con el análisis anatomopatológico:  Estado de los márgenes quirúrgicos (variable cualitativa politómica). Se clasifican en cuatro situaciones: 4 MATERIAL Y MÉTODOS 99 o Afectación microscópica, cuando se analiza al microscopio y se ven células tumorales en el margen de resección, o A menos de 5 mm del margen del tumor o A más de 5 mm del margen del tumor (margen óptimo)  Estadiaje patológico: o T: Clasificación en grupos según el tamaño del tumor. o Estadiaje cervical o Número de ganglios homolaterales afectos o Número de ganglios contralaterales afectos o Estadio global: que se clasifica en estadio I, II, III, IVA o IVB según las combinaciones que presentamos anteriormente del T y el N.  Espesor tumoral: variable cuantitativa expresada en milímetros.  Invasión microvascular (variable cualitativa dicotómica: si/no) y tipo de invasión microvascular (variable cualitativa politómica). La invasión microvascular puede ser linfática, venosa, arterial o las diferentes combinaciones de las tres.  Infiltración perineural: variable cualitativa dicotómica que se expresa como si o no.  Grado de diferenciación (variable cualitativa politómica): puede ser: bien diferenciado, moderadamente diferenciado o escasamente diferenciado.  Grado de reacción inflamatoria (variable cualitativa politómica): nula o leve, moderada o intensa, en función del número de células inflamatorias que se encuentran alrededor del tejido tumoral.  Número de mitosis por campo, en una amplificación de 40. Variable cualitativa.  Invasión extracapsular ganglionar (variable cualitativa dicotómica: si/no). 4.7.6 Relacionadas con el tratamiento de los máragenes  Tratamiento del margen quirúrgico: variable cualitativa dicotómica: si/no.  Tipo de tratamiento (variable cualitativa politómica): ampliación quirúrgica, radioterapia, o no tratamiento 4.7.7 Seguimiento postoperatorio del tumor:  Persistencia (variable cualitativa dicotómica: si/no). Cuando en el transcurso de tres o menos meses del tratamiento primario hay evidencia del tumor.  Recidiva (variable cualitativa dicotómica: si/no): Se produce cuando hay evidencia de células tumorales en un período mayor de tres meses, pero menor de tres años y a menos de 2 cm de distancia del tumor primario. ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 100  Segundo tumor primario (variable cualitativa dicotómica): cuando aparece tres años después del primario o a dos o más centímetros del mismo. Del mismo se recogen los siguientes datos: De las tres situaciones anteriores se recoge la fecha de confirmación 4.7.8 Estado final del paciente Variable cualitativa politómica: vivo sin tumor, vivo con tumor, muerto por tumor, muerto por otra causa. 4.7.9 Fecha de último contacto: Fecha de muerte en caso de defunción o de último contacto médico. 4.8 ANÁLISIS DE UNA SUBMUESTRA DE LA POBLACIÓN PRINCIPAL PARA ESTUDIO DE LA REDUCCIÓN DE MÁRGENES QUIRÚRGICOS El objetivo de este trabajo fue analizar la reducción del margen quirúrgico una vez que se realizó la resección, al que contribuyó el efecto de la electrocoagulación, para poder tener una idea aproximada del margen real obtenido previamente al análisis en formol de la pieza. Se realizó un análisis estadístico usando SPSS para Windows. Se realizó un test chi-cuadrado de independencia para relacionar variables categóricas y binarias. Se incluyeron en este estudio un total de 23 pacientes de la muestra anterior de los que se estudian 86 márgenes mucosos. Diseñamos un protocolo para selección de casos y estudio de la reducción de la longitud del margen quirúrgico. 1. En el Comité de Tumores se decidía qué paciente entraba en el proyecto. 2. El cirujano principal con la colaboración de 1º y 2º ayudante marcaba los límites de la resección con rotulador o tinta china (Se marcaban con una grapa los puntos desde los cuales se iba a medir los márgenes previamente a la resección para poder medir en los mismos sitios una vez que se extraía la pieza. Estas marcas debían ser incluidas en la resección a ser posible, o si no marcadas inmediatamente después de la resección (menos fiable) (Figura 23). 4 MATERIAL Y MÉTODOS 101 Figura 23: Definición de los márgenes y del tumor intraoperatoriamente y tras la exéresis quirúrgica. Imagen obtenida del Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial de Coruña 3. Se realizaron mediciones bajo la lupa con la colaboración del anatomopatólogo. La muestra intraoperatoria se extrajo perpendicular al centro del tumor. 4. Se excluyeron aquellos márgenes que por su localización anatómica no nos permitían realizar una medición fiable o que no se veían claros tras la valoración con la lupa. 5. Se consideró necesario un tamaño muestral de 90 márgenes para estimar un 40 % de retracción (definir como es) con una seguridad del 95% y una precisión +/- 11%. Se agruparon los márgenes en función del tipo de mucosa al que pertenecían: -Mucosa de revestimiento: La mucosa de revestimiento cumple función de protección. El tipo de epitelio es no queratinizado, con un corion laxo o semilaxo y submucosa bien definida. Es distensible y se adapta a la contracción y la relajación. El número de de capas del epitelio es mayor que el de la mucosa masticatoria, siendo escasas las crestas epiteliales y las papilas del tejido conectivo. Se encuentra principalmente en mejillas, labios, cara inferior del labio, paladar blando, cara ventral de lengua y suelo de boca -Mucosa masticatoria: Este tipo de mucosa está sometida a fuerzas intensas de fricción y presión originadas en el impacto masticatorio. Suele estar fijada al hueso y no experimenta estiramiento. Este tipo de mucosa es típico de la encía y el paladar duro. El tipo de epitelio es queratinizado o paraqueratinizado, con numerosas crestas en particular en las encías, y con corion semidenso o denso. Carece de submucosa en la encía, pero está presente en la parte lateral del paladar duro, donde se encuentra tejido adiposo y glándula. -Mucosa especializada: Recibe este nombre porque aloja botones gustativos intraepiteliales, que se localizan en el epitelio de la cara dorsal de la lengua. ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 102 4.9 MÉTODO BIBLIOGRÁFICO Previamente a empezar el estudio, se realizó una búsqueda bibliográfica sobre el tema a tratar, utilizando para ello las bases de datos Pubmed y Teseo. La búsqueda estuvo centrada en los términos “carcinoma epidermoide oral”, “epidemiología”, “márgenes quirúrgicos”, “pacientes jóvenes”. La recuperación de las distintas referencias encontradas con esta búsqueda se hizo a través del Departamento de Biblioteca del EOXI A Coruña. De esta forma se recopilaron más de 500 referencias, de las que se seleccionaron las más relevantes. Esta búsqueda bibliográfica se ha ido actualizando repetidamente durante el tiempo que ha durado este estudio, incorporando así nuevas referencias a la lista recopilada inicialmente. Para la enumeración de las referencias bibliográficas y su estructuración se utilizó el estilo Vancouver. 4.10 ASPECTOS ÉTICOLEGALES El desarrollo del proyecto se realizó respetando la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial 1964 y sucesivas ratificaciones sobre principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos; y el Convenio de Oviedo para la protección de los derechos humanos y la dignidad del ser humano con respecto a las aplicaciones de la Biología y la Medicina, hecho el 4 de abril de 1997, ratificado por España el 23 de julio de 1999 (Boletín Oficial del Estado de 2000) y sucesivas actualizaciones. La investigadora estaba familiarizada con el protocolo y con la recogida de datos. Se mantuvieron los documentos esenciales para demostrar la validez del estudio y la integridad de los datos recogidos. Los archivos maestros se constituyeron al principio del estudio, se mantuvieron durante su realización y se conservaron conforme a la normativa aplicable. El Comité de Ética de Investigación (CEI) revisó toda la documentación del estudio pertinente con el fin de salvaguardar los derechos, la seguridad y el bienestar de los pacientes. El estudio sólo se realizó en el centro donde obtuvo la autorización del CEI. La investigadora participantes en este estudio se comprometió a que todo dato recogido de los sujetos a estudio fuese separado de los datos de identificación personal garantizando la confidencialidad de los participantes en la investigación y respetando la Ley de Protección de Datos de Carácter Personal (Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre) y el Real Decreto 1720/2007, de 21 de diciembre, por el que se aprueba el Reglamento de Desarrollo de esta ley, la Ley 41/2002, de 14 de noviembre (básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica), así como la Ley 3/2001, de 28 de mayo (reguladora del consentimiento informado y de la historia clínica de los pacientes), la Ley 3/2005, de 7 de marzo, de modificación de la Ley 3/2001 y el Decreto 29/2009 de 5 de febrero, por el que se regula el acceso a la historia clínica electrónica, así como el Decreto 164/2013, de 24 de octubre, de modificación del Decreto 29/2009. Los datos de los pacientes fueron recogidos por el investigador principal en el Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) específico del estudio. Cada CRD estaba codificado, protegiendo la identidad de los participantes. Teniendo en cuenta el carácter retrospectivo del estudio, el elevado tamaño muestral, la naturaleza de la enfermedad a estudio, y la posibilidad de que un número significativo de pacientes se encontrasen en seguimiento por otros Servicios diferentes al de Maxilofacial o hayan fallecido, la obtención del consentimiento informado por parte de los participantes supondría un esfuerzo difícilmente asumible. El equipo investigador se compromeitó a 4 MATERIAL Y MÉTODOS 103 garantizar en todo momento, tal como se muestra en el documento de Compromiso del Investigador Principal, el cumplimiento de la legislación vigente y las normas de buena práctica en materia de confidencialidad y protección de datos 4.11 CONFLICTOS DE INTERÉS No hay conflictos de interés por parte del autor en relación a esta tesis doctoral. 4.12 APROBACIÓN POR EL COMITÉ DE ÉTICA Antes de comenzar con la inclusión de pacientes y la recogida de datos, el estudio fue aprobado por el Comité de Ética del EOXI A Coruña (anexo 2). Los pacientes fueron informados de que se podrían utilizar sus datos para realizar este tipo de trabajos. Además, se les dio a firmar dos copias de un consentimiento informado; una de estas copias se les entregó a los pacientes. El estudio fue evaluado el 22 de mayo de 2018. Se inició a partir de esa fecha la recogida de datos de los pacientes del servicio valorados entre enero de 1995 y diciembre de 2015. 4.12.1 Efectos adversos No se esperan acontecimientos adversos derivados del estudio en el prospectivo 4.12.2 Compromiso del investigador principal D. Alicia González Mourelle Servicio: Cirugía Oral y Maxilofacial Centro: Complejo Universitario A Coruña Hace constar: o Que conoce el protocolo del estudio Título: Estudio de supervivencia y recidiva del carcinoma epidermoide oral y de orofaringe. Código del promotor: CEOMAR Versión: 1 Promotor: José López-Cedrún / Juan Seoane  Que dicho estudio respeta las normas éticas aplicables a este tipo de estudios de investigación  Que participará como investigador principal en el mismo  Que cuenta con los recursos materiales y humanos necesarios para llevar a cabo el estudio, sin que esto interfiera con la realización de otros estudios ni con otras tareas profesionales asignadas ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 104  Que se compromete a cumplir el protocolo presentado por el promotor y aprobado por el Comité Autonómico de Ética de la Investigación de Galicia en todos sus puntos, así como las sucesivas modificaciones autorizadas por este último  Que respetará las normas éticas y legales aplicables, en particular la Declaración de Helsinki y el Convenio de Oviedo y seguirá las Normas de Buena Práctica en investigación en seres humanos en su realización  Que notificará, en colaboración con el promotor, al CAEI que aprobó el estudio datos sobre el estado del mismo con una periodicidad mínima anual hasta su finalización  Que los investigadores colaboradores necesarios son idóneos. En A Coruña, a 4 de Abril de 2018 Fdo. Alicia González Mourelle 4.12.3 Compromiso de publicación Una vez finalizado el estudio, la investigadora principal publicará los resultados sean cuales sean, en revistas científicas. Toda publicación o resumen que surja de estudio requiere la aprobación de la investigadora principal antes de su publicación o presentación. Se mantendrá en todo momento el anonimato de los sujetos participantes en el. 4.12.4 Limitaciones del estudio - Sesgo de selección: se deriva del método de selección de los pacientes que formaron parte del estudio. - Sesgo de información: cometido a la hora de medir las variables a estudio, bien porque el paciente nos oculte la información o por un error del observador al recogerla de las historias clínicas. - Sesgo de confusión: para minimizarlo hemos realizado modelos de regresión multivariantes, con el fin de evitar que terceras variables influyan en las variables de interés. - Localización topográfica. En nuestro estudio incluimos lesiones de distintas localizaciones (labio, cavidad oral, orofaringe). No existe acuerdo en la literatura a la hora de agrupar las distintas localizaciones de los cánceres del tracto aéreo-digestivo superior, lo que podría llevar a obtener resultados contradictorios debido a la inclusión de tumores de localizaciones que presentan un comportamiento distinto en cuanto al pronóstico. 5 RESULTADOS 111 medio de exposición al tabaco fue de 31 años (DE 27). El número de cigarrillos/día consumidos fue de 27,12 (DE 14,99) y los consumidores de alcohol bebían aproximadamente 59,82 gramos (DE 52,83). Tabla 25: Factores etiológicos Variables n (%) IC (95%) Tabaco No fumadores 181 (32,1) 28-36 Fumadores 232 (41,1) 37-45 Ex-fumadores 151 (26,8) 23-30 Alcohol No bebedores 226(42,6) 38-47 Bebedores 234 (44,2) 40-48 Ex-bebedores 70 (13,2) 10-16 Combinación alcohol tabaco Nunca bebedor y nunca fumador 153(27) 23-31 Alguna vez bebedor y fumador 413(73) 69-77 Tabla 26: Variables relacionadas con la cantidad de alcohol y tabaco consumidos y con el tiempo de exposición. Variable Media ± DE Mediana Rango Tiempo de exposición al tabaco en años 31±9,63 30 3-50 Número de cigarillos/día 27,12±14,99 20 0,14-80 Gramos de alcohol/día 59,82±52,83 40 10-300 5.1.1.4 Variables relacionadas con la clínica del tumor En las tablas 27 a 31 describimos la localización del tumor en los dos grandes grupos: cavidad oral y orofaringe y en las sublocalizaciones de cavidad oral. Hicimos lo mismo con el tamaño medio del tumor en la inspección clínica, el motivo de consulta del paciente y las características clínicas del tumor. 5.1.1.4.1 Localización agrupada en cavidad oral y orofaringe En la tabla 27 se resume la distribución de la muestra en los dos grandes grupos: cavidad oral y orofaringe: un 9% (IC95% 7-11) se localizaban en orofaringe (55 casos) y 91 % (IC95% 89-93) en cavidad oral (553 casos). En la tabla 28 desplegamos las sublocalizaciones dentro de la cavidad oral: el 36% (IC95% 32-40) de los tumores se localizaban en lengua móvil, el 19,2% (IC95% 16-22) en suelo de boca y el 9% (IC95% 7-11) en orofaringe. Les seguían en frecuencia el trígono retromolar (8,1%, IC95% 6-10), el labio (7,6%, IC95% 5-10), la mucosa yugal (5,9%, IC95%4-8), la encía mandibular (5,9%, IC95% 4-8), la encía maxilar (5,8%, IC95% 4-8), el paladar duro (1,8%, IC95%1-3) y los tumores intramandibulares (0,7%, IC95% 0-1). ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 112 Tabla 27:Localización en cavidad oral vs orofaringe Variables n (%) IC (95%) Orofaringe 55 (9) 7-11 Cavidad oral 553 (91) 89-93 Tabla 28: Localización del tumor Variables n (%) IC (95%) Lengua móvil 219 (36) 32-40 Suelo de boca 117 (19,2) 16-22 Orofaringe 55 (9) 7-11 Trígono retromolar 49(8,1) 6-10 Labio 46(7,6) 5-10 Mucosa yugal 36 (5,9) 4-8 Encía mandibular 36 (5,9) 4-8 Encía maxilar 35 (5,8) 4-8 Paladar duro 11 (1,8) 1-3 Intramandibular 4 (0,7) 0-1 5.1.1.4.2 Tamaño tumoral El tamaño tumoral, descrito en la inspección clínica, se resume en la tabla 29. La media fue de 2,54cm con una desviación estándar de 1,39. El tumor más pequeño medía 0,20 cm y el más grande 9,5cm. Tabla 29: Tamaño tumoral Variable Media ± DT Mediana Rango Tamaño tumoral (cm) 2,54 ±1,39 2,1 0,20-9,5 5.1.1.4.3 Síntoma predominante En la tabla 30 se resume el motivo de consulta del paciente en la primera visita con el especialista. La mayor parte (53,1%, IC 95% 46-61) se quejaban de una úlcera que no se curaba con el paso del tiempo. El 33,7% (IC 95% 27-41) referían una tumoración oral. Con menos frecuencia se recogieron otros síntomas como una placa blanca (5,1%, IC95%2-8), una placa roja (3,4%, IC95%1-6), dolor (1,7%, IC95%0-4), tumoración cervical (1,7%, IC95%0- 4), dificultad para tragar (0,6%, IC95%1-2) y sangrado oral (0,6%, IC95%1-2). Tabla 30: Síntoma predominante descrito por el paciente Variable n (%) IC (95%) Úlcera 93(53,1) 46-61 Tumoración oral 59(33,7) 27-41 Placa blanca 9(5,1) 2-8 Placa roja 6(3,4) 1-6 Dolor 3(1,7) 0-4 Tumoración cervical 3(1,7) 0-4 Dificultad para tragar 1(0,6) 1-2 Sangrado oral 1(0,6) 1-2 5 RESULTADOS 113 5.1.1.4.4 Características clínicas del tumor Como se explicó en el apartado de material y métodos, el carcinoma epidermoide oral puede tener diferentes características clínicas que se resumen en la tabla 31. La mayor parte de tumores de nuestra muestra tenían un aspecto ulcerado (65,9%, IC95% 59- 72), el 23,7% (IC95% 18-29) eran exofíticos, el 6,6% (IC95%3-10) superficiales y el 3,8% (IC95% 1-6) infiltrantes. Tabla 31: Características clínicas del tumor Variable n (%) IC (95%) Ulcerado 139(65,9) 59-72 Exofítico 50(23,7) 18-29 Superficial 14(6,6) 3-10 Infiltrante 8(3,8) 1-6 5.1.1.5 Variables relacionadas con el análisis histopatológico En la tabla 32 representamos resumidas las variables cualitativas relacionadas con el análisis anatomopatológico, y en la 33 las variables cuantitativas. Uno de los objetivos secundarios de este trabajo fue analizar la supervivencia y el riesgo de recidiva en función de los márgenes quirúrgicos. En nuestra muestra el 12,2% (IC95% 10-15) estaban afectados microscópicamente, el 17,8% (IC95% 15-21) a menos de 5 mm del tumor y el 70% (IC95% 67-74) estaban libres de tumor. Tras el análisis de la pieza quirúrgica el 4,7% (IC95% 3-6) fueron carcinomas in situ, el 39,3% (IC95% 35-43) medían ≤ 2 cm (T1), el 30,3%(IC95% 27-34), entre 2 y 4 cm (T2), el 10,7% (IC95% 8-13), más de 4 cm (T3) y el 15% (IC95% 12-18) tenían enfermedad moderadamente avanzada o muy avanzada, incluyendo afectación ósea en algunos casos. En cuanto al estadiaje cervical, el 19,6% (IC95% 16-23) no recibieron tratamiento en el cuello (Nx), el 52,8% (IC95% 49-57) tuvieron un cuello negativo (N0), el 10% (IC95% 8-12) presentaron una metástasis en un ganglio ipsilateral de 3 cm o menos de diámetro mayor y extensión extranodal negativa (N1), el 11,2 % (IC95% 9-14) mostraron metástasis en un ganglio ipsilateral de más de 3 cm pero menos de 6 cm o en múltiples ganglios ipsilaterales ninguno mayor de 6 cm, o en ganglios linfáticos bilaterales o contralaterales, ninguno mayor de 6 cm, siempre sin presentar afectación extranodal (N2). En el 6,6% (IC95% 5-8) hubo una metástasis ganglionar de más de 6 cm o extensión extranodal positiva (N3). La mayor parte de los pacientes de nuestra muestra presentaban un estadio pequeño: un 4,5% (IC95% 3-6) un estadio 0 o carcinoma in situ, un 33% (IC95% 29-37) un estadio I, un 19,7 % (IC95% 17-23) un estadio II, un 14,1% (IC95% 11-17) un estadio III y un 28,6% (IC95%25- 32) un estadio IV. Como explicamos en la introducción el CEOO puede invadir estructuras nerviosas y vasculares, con peor pronóstico. En nuestra muestra, 11,3% (IC95%7-15) presentaban solamente invasión perivascular, de los cuales el 80% era exclusivamente linfática y el 20 % linfática y arterial o venosa, y el 20,6% (IC95%16-26) solamente invasión perineural. El 16,7% (IC95% 12-21) mostraban tanto invasión vascular como perineural. En cuanto al grado de diferenciación, la mayor parte de piezas tumorales (65%, IC95% 61-69) tenían un G2 (moderadamente diferenciado), seguido de G1 (bien diferenciado) con un 26,2% (IC95% 22-30) y de un 8,8% (IC95% 6-11) de G3 (pobremente diferenciado). ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 114 La intensidad de reacción inflamatoria también fue recogida con un grado nulo o ligero en el 23 % (IC95% 17-29) de los casos, moderado en el 33.3% (IC95% 26-40) e intenso en el 43,7% (IC95% 36-51) de los pacientes. El espesor medio de las piezas tumorales de nuestra muestra fue de 8,19 con una desviación estándar de 6,84. La media de ganglios homolaterales afectos fue de 1,03 (DE 3,08) y de ganglios contralaterales de 0,21 (DE 1,99). Además, se encontraron alrededor de 6,5 mitosis por campo con una desviación estándar de 4,61. Tabla 32: Variables cualitativas relacionadas con el análisis anatomopatológico Variables n (%) IC (95%) Estado de los márgenes Afectación microscópica 75(12,2) 10-15 A < 5 mm 109 (17,8) 15-21 A > 5 mm 430 (70) 67-74 pT Tis 29 (4,7) 3-6 T1 243 (39,3) 35-43 T2 187 (30,3) 27-34 T3 66 (10,7) 8-13 T4 93 (15,0) 12-18 pN Nx 121(19,6) 16-23 N0 326(52,8) 49-57 N1 62(10,0) 8-12 N2 69(11,2) 9-14 N3 40(6,5) 5-8 Estadio 0 28(4,5) 3-6 I 204 (33,0) 29-37 II 122 (19,7) 17-23 III 87 (14,1) 11-17 IV 177 (28,6) 25-32 Invasión perivascular No 159 (68,8) 63-75 Si 72 (31,2) 25-37 Tipo de invasion perivascular Linfática 52 (80) 70-90 Linfática ±venosa±arterial 13 (20) 10-30 Invasión linfovascular y perineural combinada Ninguna 132(51,4) 45-57 Invasión microvascular 29(11,3) 7-15 Invasión perineural 53(20,6) 16-26 Ambas 43(16,7) 12-21 Invasión perineural No 135 (58,4) 52-65 Si 96 (41,6) 35-48 Grado de diferenciación Bien diferenciado 140 (26,2) 22-30 Moderadamente diferenciado 347 (65,0) 61-69 Escasamente diferenciado 47 (8,8) 6-11 Grado de reacción inflamatoria Nula-ligera 40 (23,0) 17-29 Moderada 58 (33,3) 26-40 Intensa 76 (43,7) 36-51 Extensión extracapsular No 126(72,4) 66-79 Si 48(27,6) 21-34 5 RESULTADOS 115 Tabla 33: Variables cuantitativas relacionadas con el análisis antomopatológico Variable Media ± DE Mediana Rango Espesor tumoral 8,19 ±6,84 7 0,20-30 Número de ganglios homolaterales afectos 1,03± 3,08 0 0-39 Número de ganglios contralaterales afectos 0,21±1,99 0 0-35 Número de mitosis por campo 6,5±4,61 4 2-20 5.1.1.6 Variables relacionadas con el tratamiento Como explicamos anteriormente uno de los objetivos secundarios de este trabajo fue analizar la influencia de los márgenes quirúrgicos en la supervivencia y en el riesgo de recidiva. En esta muestra encontramos un 12,2 % de márgenes afectos y un 17,8% de márgenes próximos, de los cuales el 65,2% (IC95% 58-72) fueron tratados. Se realizó una ampliación quirúrgica, en el 23.4% (IC95% 17-29) y recibieron radioterapia el 41,8% (IC95% 35-49). Se resume en la tabla 34. Tabla 34: Tratamiento de los márgenes quirúrgicos Variables n (%) IC (95%) Tratamiento de los márgenes No 64 (34,8) 28-42 Si 120(65,2) 58-72 Tipo de tratamiento de los márgenes Ampliación quirurgica 43(23,4) 17-29 Radioterapia 77(41,8) 35-49 No tratamiento 64(34,8) 28-42 5.1.1.7 Variables relacionadas con el seguimiento postoperatorio del paciente Las principales variables a recoger en el seguimiento del paciente fueron la presentación o no de persistencia (3,7% IC95 2-5), recidiva (47,1% IC95% 43-51) y segundo primario (10,2% IC95%10,2) tal como se explicó en la introducción y en material y métodos. Se resumen en la tabla 35. Tabla 35: Variables relacionadas con el seguimiento postoperatorio del paciente Variables n (%) IC (95%) Persistencia 16(3,7) 2-5 Recidiva 293 (47,1) 43-51 Segundo primario 47 (10,2) 7-13 No Segundo tumor 313 (39) ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 116 5.1.1.8 Variable relacionada con el estado final del paciente Finalmente, de cara al estudio de supervivencia global y específica se recogieron las variables relacionadas con el estado final del paciente. El 37% (IC95% 34-41) estaban vivos sin tumor, el 1,9% (IC95%1-3) vivos con tumor, el 33,6% (IC95% 30-37) muertos por tumor y el 27,5% (IC95% 34-31). Se resumen en la tabla 36. Tabla 36: Estado final del paciente Variables n (%) IC (95%) Vivo sin tumor 230 (37,0) 33-41 Vivo con tumor 12 (1,9) 1-3 Muerto por tumor 209 (33,6) 30-37 Muerto por otra causa 171(27,5) 34-31 5.1.2 Del subgrupo: grupos de edades Se marcarán en color azulo aquellos datos que son significativos. 5.1.2.1 Grupos: ≤ 40 años - > 60 años Como hemos explicado en la introducción hay un aumento de incidencia de cánceres en pacientes jóvenes, menores de 40, por lo que consideramos oportuno hacer un análisis comparativo de estos grupos de edades. En esta muestra tuvimos un total de 27 (4%) pacientes menores de 40 años frente a 595 mayores. 5.1.2.1.1 Variables demográficas Como se puede ver resumido en la tabla 37 no existieron diferencias significativas en la distribución por sexos en nuestra muestra. Tabla 37: Relación entre el sexo y los subgrupos de edad ≤40 y >40 ≤40 años >40 años Variable n (%) n (%) p Sexo Hombre 15 (55,6) 401 (67,4) 0,201 Mujer 12 (44,4) 194 (32,6) 5.1.2.1.2 Variables relacionadas con los intervalos temporales hasta el diagnóstico y el tratamiento Al igual que en el apartado anterior, como se deja reflejado en la tabla 38, no existieron diferencias significativas entre los tiempos hospitalarios y los grupos de edad ≤40 y >40. Había una tendencia a que los pacientes ≤40 tardasen menos en llegar a tener una cita con el especialista desde que notaban un síntoma en relación con el CEOO (3,37 meses frente a 6,18 meses). El tiempo que transcurría desde el diagnóstico hasta el tratamiento era similar 5 RESULTADOS 117 en ambos grupos, aunque no significativo. El tiempo de ingreso también fue similar en los pacientes jóvenes (1,38 días frente a 1,46). En aquellos pacientes que recidivaron o tuvieron un segundo tumor primario, el tiempo en desarrollarse este evento tendía a ser mayor en los pacientes ≤ 40 años (26,1 vs 24,11 meses). Tabla 38: Relación entre los intervalos temporales hasta el diagnóstico y el tratamiento y los subgrupos de edad ≤40 y >40 ≤40 >40 Variable Media ±DE Media ±DE p Tiempo de especialista (meses) 3,37±1,87 6,18±13,54 0,598 Tiempo de tratamiento (días) 28,2±20,00 28,60±18,16 0,444 Tiempo de ingreso (días) 1,38±1,98 1,46±2,44 0,89 Tiempo hasta recidiva (meses) 26,61±51,02 24,11±30,64 0,165 Tiempo de seguimiento (años) 6,89±6,07 5,91±4,78 5.1.2.1.3 Variables relacionadas con factores etiológicos Como se puede comprobar en la tabla 39 no existieron diferencias significativas en el uso del tabaco, alcohol, en el número de cigarrillos día ni en la cantidad de gramos de alcohol. Además, si comparamos los porcentajes, podemos ver que no difirieron en gran proporción. Un 30,8% eran no fumadores en la muestra de menores de 40 años frente a un 32,2% en los mayores de 40. Lo mismo ocurría con los fumadores: un 46,2% vs 40,9% y en los ex – fumadores: un 23,1 % frente a un 27 % respectivamente. En el uso del alcohol encontramos alrededor de un 10% de diferencias en los porcentajes, aunque no fueron significativas. Había mayor proporción de no bebedores en los menores de 40 años (59,1%) frente a los mayores (41,9%). Como consecuencia, había mayor porcentaje de bebedores en el grupo de mayores de 40 años (44,5%) y en los ex – bebedores (13,6%) frente a los menores: 44,5% y 13,6 % respectivamente. Tabla 39: Factores de riesgo según los subgrupos de edad ≤40 y >40 ≤40 años >40 años Variable Media ±DE n (%) Media ±DE n (%) p Tabaco 0,852 No fumador 8 (30,8) 173 (32,2) Fumador 12 (46,2) 220 (40,9) Ex - fumador 6 (23,1) 145 (27,0) Número de cigarillos al día 37,5 ± 17,08 26,7± 14,83 0,168 Alcohol 0,215 No bebedor 13 (59,1) 213 (41,9) Bebedor 8 (36,4) 226 (44,5) Ex-bebedor 1 (4,5) 69 (13,6) Gramos al día de alcohol 70 ± 42,43 59,43 ±53,47 0,466 ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 118 5.1.2.1.4 Variables relacionadas con la clínica del tumor Tampoco existieron diferencias significativas en cuanto a la localización. La mayor parte de CECC en menores de 40 años se presentaban en cavidad oral (96,3%) al igual que en los mayores (90,7%), y dentro de esta localización, en lengua (55,6%) seguida de suelo de boca (18,5%). Eran las localizaciones más frecuentes también en mayores de 40 (35,1 y 19,3% respectivamente). Tabla 40: Localización por subgrupos de edad ≤40 y >40 ≤40 años >40 años Variable n (%) n (%) p Localización 0,499 Orofaringe 1(3,7) 54(9,3) Cavidad oral 26(96,3) 527(90,7) Localización 2 Lengua móvil 15 (55,6) 204(35,1) Suelo de boca 5 (18,5) 112(19,3) Labio 2 (7,4) 44(7,6) Encía maxilar 2 (7,4) 33(5,7) Orofaringe 1 (3,7) 54(9,3) Paladar duro 1 (3,7) 10 (1,7) Mucosa yugal 1(3,7) 35(6,0) Intramandibular 0(0) 4 (0,7) Trígono retromolar 0(0) 49 (8,4) Encía mandibular 0(0) 36 (6,2) 5.1.2.1.4.1 Tamaño tumoral El tamaño tumoral era menor de forma significativa en los pacientes jóvenes (1,91 cm) frente a los mayores (2,57). Esto se explicó porque en este grupo de edad existía mayor tendencia a la búsqueda de ayuda médica cuando se presentaba una lesión en boca que no se curaba. Tabla 41: Tamaño tumoral según los subgrupos de edad ≤40 y >40 ≤40 años >40 años Variable Media ±DE Media ±DE p Tamaño tumoral 1,91±1,15 2,57±1,40 0,02 5.1.2.1.5 Variables relacionadas con el análisis histopatológico Como se puede ver en la tabla 42 no encontramos diferencias significativas en los diferentes parámetros del análisis histopatológico analizados, aunque había una tendencia a que todos los parámetros fueran menores en los pacientes jóvenes. El espesor tumoral tenía una media de 7,91mm en los menores de 40 frente a 8,21 en los mayores. El número de ganglios homolaterales afectos en los menores de 40 era de 0,60 frente a 1,04 en los mayores. Con respecto a los ganglios contralaterales, la tendencia era similar: 0,06 frente a 0,22. El promedio de mitosis por campo en los menores de 40 era de 6 frente a 6,53 en los mayores. 5 RESULTADOS 119 Tabla 42: Variables cuantitativas relacionadas con el análisis anatomopatológico según los subgrupos de edad ≤40 y >40 ≤40 años >40 años Variable Media ±DE Media ±DE p Espesor tumoral 7,91±4,25 8,21±7,03 0,636 Número de ganglios homolaterales afectos 0,60±1,10 1,04±3,13 0,855 Número de ganglios contralaterales afectos 0,06±0,24 0,22±2,03 0,761 Número de mitosis por campo 6±0,00 6,53±4,74 0,526 Con el resto de las variables cualitativas relacionadas con el análisis anatomopatológico la tendencia era similar a lo que ocurría con las variables cuantitativas como podemos ver en la tabla 43. La diferencia con respecto al estado de los márgenes, aunque no significativa, era muy ligera. En los menores de 40 había un 7,4% de márgenes afectos y un 14,8% de márgenes próximos, frente al 12,4% y el 17,9 % del grupo de mayores. En los pacientes jóvenes había mayor porcentaje de T1 y T2 (46,2 y 19,2% respectivamente) en comparación con los mayores (39 y 30,7% respectivamente). En los tamaños mayores (T3 y T4), los porcentajes se acercaban más en los dos grupos: 15,4 y 11,5 % frente a 10,5 y 15,2 % respectivamente. En el estadiaje cervical las frecuencias eran bastante similares salvo en N3, donde había un 0% en los grupos jóvenes frente a 6,8% en los mayores. También había mayor porcentaje de cuellos no tratados en los menores de 40 (26,9%) en comparación con los mayores (19,3%). En cuanto al estadiaje global encontramos mayores frecuencias en los estadios I y III en el grupo de pacientes jóvenes: 38,5 y 23,1 % frente a 32,8 y 13,7% y la situación inversa en los estadios II y IV: 11,5 y 19,2% frente a 20,1 y 29,1 %. El porcentaje de invasión vascular era mayor en los jóvenes (45,5%) que en los mayores (30,5%). Lo mismo ocurría con la invasión perineural (53,8% frente a 40,8%). Con respecto al grado de diferenciación, había mayor porcentaje de carcinomas moderadamente diferenciados en los mayores de 40 años que en los menores (65,4% frente a 56,5%) y un mayor porcentaje de carcinomas bien diferenciados e indiferenciados en los pacientes jóvenes (30,4 y13 % frente a 26 y 8,6% respectivamente). Tras la comparación del grado de inflamación vimos que existía la misma frecuencia en el nivel moderado (33,3% en ambos grupos), mayor porcentaje cuando la inflamación era nula o ligera en los pacientes jóvenes (33,3% frente a 22,6%) y mayor proporción de casos con inflamación intensa en los mayores de 40 años (44% frente a 33,3%). Con respecto a la extensión extracapsular de los ganglios positivos, encontramos mayor proporción en los pacientes mayores (28,1 vs 14,3%). ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 120 Tabla 43: Variables cualitativas relacionadas con el análisis anatomopatológico según los subgrupos de edad ≤40 y >40 ≤40 años >40 años Variable n (%) n (%) p Estado de los márgenes Afectación microscópica 2 (7,4) 73(12,4) A < 5 mm 4(14,8) 105 (17,9) A ≥5mm 21 (77,8) 409 (69,7) T (tamaño tumoral) Tis 2 (7,7) 27(4,6) T1 12(46,2) 231(39,0) T2 5(19,2) 182(30,7) T3 4 (15,4) 62(10,5) T4 3 (11,5) 90(15,2) N (estadio cervical) Nx 7(26,9) 114(19,3) N0 13(50,0) 313(52,9) N1 3(11,5) 59(10,0) N2 3(11,5) 66(11,1) N3 0(0,0) 40(6,8) Estadio histológico global 0,384 0 2(7,7) 26(4,4) I 10(38,5) 194(32,8) II 3(11,5) 119(20,1) III 6(23,1) 81(13,7) IV 5(19,2) 172(29,1) Invasión vascular 0,325 No 6 (54,5) 153 (69,5) Si 5(45,5) 67(30,5) Tipo de invasion vascular 1 Linfática 3 (75) 49(80,3) Linfática +arterial y/o venosa 1(25) 12 (19,7) Invasión perineural 0,355 No 6 (46,2) 129 (59,2) Si 7(53,8) 89 (40,8) Invasión linfovascular y perineural combinada Ninguna 5(35,7) 127(52,3) Sólo microvascular 2(14,3) 27(11,1) Sólo perineural 4(28,6) 49(20,2) Ambas 3(21,4) 40(16,5) Grado de diferenciación 0,632 Bien diferenciado 7 (30,4) 133 (26,0) Moderadamente diferenciado 13 (56,5) 334 (65,4) Escasamente diferenciado 3 (13,0) 44 (8,6) Grado de reacción inflamatoria Nula-ligera 2(33,3) 38 (22,6) Moderada 2(33,3) 56 (33,3) Intensa 2(33,3) 74(44,0) Extensión extracapsular 0,675 No 6(85,7) 120(71,9) Si 1(14,3) 47(28,1) 5 RESULTADOS 127 Tabla 54: Variables cualitativas relacionadas con el análisis anatomopatológico según los subgrupos de edad ≤ 40 años; 41-60; > 60 años ≤40 años 40-60 años <60 Variable n (%) n (%) n (%) p Estado de los márgenes Afectación microscópica 2 (7,4) 34(15,2) 39(10,7) A < 5 mm 4(14,8) 38(17,0) 67(18,5) A ≥5mm 21 (77,8) 152(67,9) 257(70,8) T (tamaño tumoral) 0,593 Tx 2 (7,7) 7(3,1) 20 (5,5) T1 12(46,2) 90(39,8) 141 (38,5) T2 5(19,2) 68 (30,1) 114 (31,1) T3 4 (15,4) 21 (9,3) 41 (11,2) T4 3 (11,5) 40(17,7) 50 (13,7) N (estadio cervical) < 0,001 Nx 7(26,9) 24(10,6) 90(24,6) N0 13(50,0) 113(50,0) 200(54,6) N1 3(11,5) 35(15,5) 24(6,6) N2 3(11,5) 29(12,8) 37(10,1) N3 0(0) 25(11,1) 15(4,1) Estadio histológico global 0,033 0 2(7,7) 6(2,7) 20(5,5) I 10(38,5) 67(29,6) 127(34,7) II 3(11,5) 37(16,4) 82(22,4) III 6(23,1) 36(15,9) 45(12,3) IV 5(19,2) 80(35,4) 92(25,1) Invasión vascular 0,014 No 6 (54,5) 48 (58,5) 105 (76,1) Si 5(45,5) 34 (41,5) 33 (23,9) Tipo de invasion vascular Linfática 3 (75) 24 (77,4) 25 (83,3) Linfática +arterial y/o venosa 1(25) 7 (22,6) 5 (16,7) Invasión perineural 0,146 No 6 (46,2) 43 (51,8) 86(63,7) Si 7(53,8) 40 (48,2) 49 (36,3) Infasión linfovascular y perineural combinada - Ninguna 5(35,7) 39(42,9) 88(57,9) Sólo microvascular 2(14,3) 12(13,2) 15(9,9) Sólo perineural 4(28,6) 18(19,8) 31(20,4) Ambas 3(21,4) 22(24,2) 18(11,8) Grado diferenciación 0,450 Bien diferenciado 7 (30,4) 46 (23,2) 87 (27,8) Mod. diferenciado 13 (56,5) 138 (69,7) 196 (62,6) Escas. diferenciado 3 (13,0) 14 (7,1) 30 (9,6) Grado inflamación Nula-ligera 2(33,3) 17 (27,9) 21 (19,6) Moderada 2(33,3) 26 (42,6) 30 (28,0) Intensa 2(33,3) 18 (29,5) 56 (52,3) Extensión extracapsular 0,576 No 6(85,7) 62(69,7) 58(74,4) Si 1(14,3) 27(30,3) 20(25,6) 5.1.2.2.6 Variables relacionadas con el tratamiento de los márgenes Como se deja reflejado en las tablas 55 y 56 no existieron diferencias significativas en cuanto al tratamiento de los márgenes ni al tipo de tratamiento en los tres grupos de edad. Había una mayor proporción de márgenes tratados en el grupo de edad media ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 128 (76,4%) que en los pacientes jóvenes (50%) y en los mayores de 60 (58,5%). La cirugía se utilizó en mayor proporción en los pacientes del grupo de edad media (30,6%) que en los mayores de 60 (19,8%) y que los jóvenes (0%). La radioterapia se empleó más en el grupo de pacientes jóvenes (50%) seguido de los pacientes entre 41 y 60 años (45,8%) y de los pacientes mayores de 60 (38,7%). Tabla 55: Tratamiento de los márgenes según los subgrupos de edad ≤ 40 años; 41-60; > 60 años <= 40 años 41-60 años >= 61 años Variable n (%) n (%) n (%) p Tratamiento de los márgenes No tratamiento 3(50,0) 17(23,6) 44(41,5) Tratamiento 3(50,0) 55(76,4) 62(58,5) Tabla 56: Tipo de tratamiento de los márgenes según los subgrupos de edad ≤ 40 años; 41-60; > 60 años <= 40 años 41-60 años >= 61 años Variable n (%) n (%) n (%) p Tipo de tratamiento quirúrgico Ampliación quirúrgica 0(0,0) 22(30,6) 21(19,8) Radioterapia 3(50,0) 33(45,8) 41(38,7) No tratamiento 3(50,0) 17(23,6) 44(41,5) 5.1.2.2.7 Variables relacionadas con el seguimiento del paciente Solamente encontramos diferencias significativas con respecto a la recidiva. Había mayor proporción en los pacientes de edad media (53,7), seguidos de los pacientes mayores (43,8) y de los jóvenes (37). No encontramos diferencias significativas como se refleja en la tabla 57 con respecto a las persistencias y segundos primarios. Parece que había mayor proporción en el grupo de edad entre 41 y 60 años. Tabla 57: Variables relacionadas con el seguimiento del paciente según los subgrupos de edad ≤ 40 años; 41-60; > 60 años ≤40 años 40-60 años >60 años Variable n (%) n (%) n (%) p Recidiva 0,034 No 17 (63) 105 (46,3) 207 (56,3) Si 10(37) 122 (53,7) 161 (43,8) Persistencia 0,308 No 20 (95,2) 137 (94,5) 263 (97,4) Si 1 (4,8) 8 (5,5) 7 (2,6) Segundo primario 0,162 No 16(100) 139 (86,9) 258 (90,8) Si 0 (0) 21 (13,1) 26 (9,2) 5 RESULTADOS 129 5.1.2.2.8 Variables relacionadas con el estado final del paciente Como podemos comprobar en la tabla 58 no encontramos diferencias significativas en los grupos de edad con respecto al estado final (vivo o muerto). Parece que había una tendencia a mayor supervivencia en los pacientes jóvenes, seguidos de los de edad media. Sin embargo, encontramos diferencias significativas en relación a la causa de la muerte. La mayor proporción de fallecidos por otra causa se encontraba en los pacientes mayores (32,3%). Eran los pacientes de mediana edad los que más se morían por tumor (42,3%), seguidos de los pacientes mayores (31,8%). La mayor proporción de vivos sin tumor se concentraba en los pacientes jóvenes (55,6%), frente a los pacientes de edad media (36,6%) y a los pacientes mayores de 60 (35,9%). Tabla 58: Variables relacionadas con el estado final del paciente según los subgrupos de edad ≤ 40 años; 41-60; > 60 años ≤40 años 40 – 60 años >60 años Variable n (%) n (%) n (%) p Vivo 0,187 Si 15 (55,6) 88 (38,8%) 139 (37,8) No 12 (44,4) 139 (61,2%) 229 (62,2) Causa de muerte 0,004 Vivo sin tumor 15 (55,6) 83 (36,6) 132 (35,9) Muerto por tumor 8 (29,6) 96 (42,3) 117 (31,8) Muerto por otra causa 4 (14,8) 48 (21,1) 119 (32,3) 5.1.3 Análisis bivariante: asociación entre variables 5.1.3.1 Combinación de alcohol y tabaco Como ya se explicó en el apartado de descripción general en nuestra muestra teníamos un 32,1% de no fumadores, un 41,1 % de fumadores y un 26,8% de ex – fumadores. El 42,6% eran no bebedores, el 44,2% bebedores y el 13,2% ex – bebedores. El 27% nunca habían bebido ni fumado y el 73% habían tenido un uso combinado de estos tóxicos sin tener en cuenta la coincidencia temporal. A continuación, relacionaremos el uso combinado de alcohol y tabaco con diversas variables. Tabla 59: Factores etiológicos Variables n (%) IC (95%) Tabaco 622 No fumadores 181 (32,1) 28-36 Fumadores 232 (41,1) 37-45 Ex-fumadores 151 (26,8) 23-30 Alcohol 622 No bebedores 226(42,6) 38-47 Bebedores 234 (44,2) 40-48 Ex-bebedores 70 (13,2) 10-16 Combinación alcohol tabaco Nunca bebedor y nunca fumador 153(27) 23-31 Alguna vez bebedor y fumador 413(73) 69-77 ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 130 5.1.3.1.1 Variables demográficas Como se puede ver en la tabla 60 existía una asociación significativa entre el uso combinado de alcohol y tabaco y el sexo, siendo mayor en varones (83,5%) que en mujeres (16,5%). En los no consumidores la proporción de mujeres era mayor (71,9%) frente a los varones (28,1%). También existían diferencias significativas en relación a la edad (tabla 61): eran más jóvenes los que hacían un uso combinado de los dos tóxicos (59,97 años) frente a los que nunca habían fumado ni bebido (69,02 años), por lo que podemos deducir que el uso de estos tóxicos en cierto modo pudo acelerar la aparición de CEOO. Tras dividir la muestra en tres grupos de edad (menores de 41 años, entre 41 y 60 y mayores de 60) también se encontró una asociación significativa. El mayor porcentaje de pacientes que hacían un uso combinado de alcohol y tabaco se encontraba en el grupo de edad entre 41 y 60 años (48,2%) frente al 12,4% de no consumidores dentro de este mismo grupo. El mayor porcentaje dentro de los no consumidores se concentraba en los mayores de 60 años (82,4%) frente a un 47,5% de consumidores. Tabla 60: Relación del uso combinado de alcohol y tabaco con el sexo No bebedor ni fumador Alguna vez bebedor y fumador Variable n (%) n (%) p Sexo <0,001 Hombre 43(28,1) 345(83,5) Mujer 110(71,9) 68(16,5) Tabla 61: Relación del uso combinado de alcohol y tabaco con los grupos de edad No bebedor ni fumador Alguna vez bebedor y fumador Variable Media ±DE n (%) Media ±DE n (%) p Edad 69,02±12,93 59,97±11,75 <0,001 0,660 ≤40 8(5,2) 18(4,4) >40 145(94,8) 395(95,6) <0,001 ≤40 8(5,2) 18(4,4) 41-60 19(12,4) 199(48,2) 60 126(82,4) 196(47,5) 5.1.3.1.2 Variables relacionadas con la clínica del tumor 5.1.3.1.2.1 Localización Existía una asociación significativa entre el consumo de tabaco y alcohol combinados y la localización, tanto si la agrupábamos en cavidad oral y orofaringe, como si desplegábamos las diferentes sublocalizaciones de la cavidad oral. Había mayor proporción de CEOF en los consumidores (12,3%) frente a los no consumidores (2%) y menor proporción de CEO en los consumidores (87,7%) frente a los no consumidores (98%) como podemos ver en la tabla 62. Podemos deducir por tanto que el uso de alcohol y tabaco 5 RESULTADOS 131 combinados se asociaba más al CEOF que al CEO. Lo mismo ocurría en las localizaciones paladar duro, intramandibular, trígono retromolar, suelo de boca y lengua móvil. Sin embargo, en la encía maxilar, encía mandibular, mucosa yugal y labio había mayor proporción de casos en los que nunca habían fumado ni bebido, por lo que podemos concluir que estas localizaciones se veían menos afectadas por el uso de estos tóxicos conjuntamente. Tabla 62: Relación del uso combinado de alcohol y tabaco con la localización No bebedor ni fumador Alguna vez bebedor y fumador Variable n (%) n (%) p Localización <0,001 Orofaringe 3(2,0) 50(12,3) Cavidad oral 145(98) 357(87,7) Localización 2 <0,001 Paladar duro 7(4,7) 3(0,7) Intramandibular 0(0,0) 4(1) Encía maxilar 13(8,8) 18(4,4) Encía mandibular 17(11,5) 18(4,4) Mucosa yugal 13(8,8) 19(4,7) Labio 13(8,8) 24(5,9) Trígono retromolar 5(3,4) 41(10,1) Suelo de boca 2(1,4) 112(27,5) Lengua móvil 75(50,7) 118(29,0) 5.1.3.1.2.2 Tamaño tumoral El tamaño tumoral también presentaba una asociación significativa con el uso del alcohol y el tabaco de forma combinada, siendo los tumores ligeramente mayores en estos (2,66cm vs 2,37cm en los no consumidores), (tabla 63). Tabla 63: Relación del uso combinado de alcohol y tabaco con el tamaño tumoral No bebedor ni fumador Alguna vez bebedor y fumador Variable Media ±DE Media ±DE p Tamaño tumoral 2,37±1,36 2,66±1,41 0,040 5.1.3.1.3 Variables relacionadas con el análisis histopatológico Se asociaban al consumo combinado de alcohol y tabaco de forma significativa el espesor tumoral y el número de adenopatías positivas homolaterales, siendo mayores ambas variables en los consumidores frente a los no consumidores. La diferencia de espesor entre los consumidores y los no consumidores era de aproximadamente 1,9mm. Los usuarios de ambos tóxicos tenían un promedio de ganglios homolaterales positivos aislados en de 1,24 frente a un 0,57 en los no usuarios. La asociación con respecto al número de ganglios contralaterales afectos y al número de mitosis no era significativa, pero los consumidores de alcohol y tabaco tenían una tendencia a presentar valores mayores en estas variables (tabla 64). En la tabla 64 podemos observar que existía una asociación significativa entre el estadio cervical y el uso ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 132 combinado de los dos tóxicos. Había mayor proporción de cuellos negativos en los no usuarios de tabaco y alcohol (61,8% frente a 50,5%) y mayor proporción de consumidores en los N1, N2 y N3. Con respecto al estadio histológico las mayores proporciones de estadios tempranos (I y II) se encontraban entre los no consumidores y las mayores frecuencias de estadios tardíos (III y IV), entre los consumidores. También había mayor proporción de invasión vascular en los consumidores (35,7% vs los no consumidores: 14,3%). Los no consumidores tenían mayor proporción de reacción inflamatoria intensa (76,5%), por lo que podemos deducir, que su sistema inmunitario tenía mayor actividad que en los consumidores frente al tumor. Además, había mayor proporción de extensión extracapsular en los consumidores (31,9% vs 11,1%), asociada a peor pronóstico. Concordaba con la mayor proporción de estos pacientes en los estadios mayores. No había una asociación significativa en relación al estado de los márgenes, pero existía una tendencia como podemos ver en la tabla 64 a mayor afectación entre los consumidores y mayor proporción de márgenes próximos. Tampoco había asociación entre el tamaño tumoral (T), aunque al igual que el estadio, había mayor proporción de tamaños pequeños (T1 y Tx) en los no consumidores, y menor de T2 y T3. El T4 era similar en ambos grupos. Del mismo modo tampoco se encontraba asociación con el grado de diferenciación, la invasión perineural y el tipo de invasión vascular. Tabla 64: Relación del uso combinado de alcohol y tabaco con el análisis histológico (variables cuantitativas) No bebedor ni fumador Alguna vez bebedor y fumador Variable Media ±DE Media ±DE p Espesor tumoral 6,59±7,18 8,49±6,65 0,042 Número de ganglios homolaterales afectos 0,57±1,35 1,24±3,58 0,002 Número de ganglios contralaterales afectos 0,09±0,63 0,27±2,38 0,110 Número de mitosis por campo 3±0 6,68±4,80 0,246 5 RESULTADOS 133 Tabla 65: Relación del uso combinado de alcohol y tabaco con el análisis histológico (variables cualitativas) No bebedor ni fumador Alguna vez bebedor y fumador Variable n (%) n (%) p Estado de los márgenes 0,072 Afectación microscópica 14(9,3) 55(13,4) A < 5 mm 20(13,2) 78(19,1) A ≥5mm 117(77,5) 276(67,5) T (tamaño tumoral) 0,333 Tx 7(4,6) 15(3,6) T1 67(44,1) 148(35,9) T2 40(26,3) 134(32,5) T3 13(8,6) 48(11,7) T4 25(16,4) 67(16,3) N (estadio cervical) 0,002 Nx 33(21,7) 67(16,3) N0 94(61,8) 208(50,5) N1 8(5,3) 48(11,7) N2 13(8,6) 54(13,1) N3 4(2,6) 35(8,5) Estadio histológico global 0,032 0 7(4,6) 14(3,4) I 62(40,8) 119(28,9) II 31(20,4) 79(19,2) III 16(10,5) 63(15,3) IV 36(23,7) 137(33,3) Invasión vascular 0,004 No 42(85,7) 110(64,3) Si 7(14,3) 61(35,7) Tipo de invasion vascular 0,586 Linfática 6(100) 44(78,6) Linfática +arterial y/o venosa 0(0,0) 12(21,4) Invasión perineural 0,072 No 35(68,6) 92(54,4) Si 16(31,4) 77(45,6) Invasión linfovascular y perineural combinada 0,057 Ninguna 34(64,2) 91(47,4) Sólo microvascular 3(5,7) 24(12,5) Sólo perineural 12(22,6) 40(20,8) Ambas 4(7,5) 37(19,3) Grado de diferenciación 0,723 Bien diferenciado 36(27,3) 88(24,2) Moderadamente diferenciado 84(63,6) 245(67,5) Escasamente diferenciado 12(9,1) 30(8,3) Grado de reacción inflamatoria <0,001 Nula-ligera 4(11,8) 31(26,1) Moderada 4(11,8) 45(37,8) Intensa 26(76,5) 43(36,1) Extensión extracapsular 0,029 No 24(88,9) 94(68,1) Si 3(11,1) 44(31,9) 5.1.3.1.4 Variables relacionadas con el seguimiento del paciente Como se puede observar en la tabla 66 no se encontró una asociación significativa entre el uso combinado de alcohol y tabaco y la evolución del paciente en cuanto a presentación de recidiva, persistencia o segundo tumor primario. Las diferencias entre ambos grupos eran muy pequeñas, con mayores proporciones para recidiva, persistencia o segundo tumor primario en los consumidores. ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 134 Tabla 66: Relación del uso combinado de alcohol y tabaco con la evolución del paciente No bebedor ni fumador Alguna vez bebedor y fumador Variable n (%) n (%) p Recidiva 0,707 No 82(53,6) 214(51,8) Si 71(46,4) 199(48,2) Persistencia 0,571 No 111(97,4) 276(95,8) Si 3(2,6) 12(4,2) Segundo primario 0,975 No 102(89,5) 269(89,4) Si 12(10,5) 32 (10,6) 5.1.3.1.5 Variables relacionadas con el estado final del paciente Existía una asociación significativa entre consumidores de la combinación de alcohol y tabaco y el estado final del paciente. Había mayor proporción de fallecidos entre los consumidores (64,9% vs 49,7%). Las diferencias en relación a la causa de la muerte eran pequeñas si la causa era el tumor (36,8% en los consumidores vs 33,3% en los no consumidores) y mayores si existía otra causa de fallecimiento (29,3% en los consumidores vs 20,3% en los no consumidores), (tabla 67). Tabla 67: Relación del uso combinado de alcohol y tabaco con el estado final del paciente No bebedor ni fumador Alguna vez bebedor y fumador Variable n (%) n (%) p Vivo 0,001 Si 77(50,3) 145(35,1) No 76(49,7) 268(64,9) Causa de muerte 0,015 Vivo sin tumor 71(46,4) 140(33,9) Muerto por tumor 51(33,3) 152(36,8) Muerto por otra causa 31(20,3) 121(29,3) 5.1.3.2 Alcohol 5.1.3.2.1 Variables demográficas Existía una asociación significativa entre el consumo de alcohol y el sexo. Encontramos mayor proporción de varones entre los bebedores (85,5%) y los ex - bebedores (90%) que de mujeres (14,5% y 10% respectivamente) y menor proporción de varones en los no bebedores (44,2%) frente a las mujeres (55,8%), (tabla 68). También existía una asociación significativa entre la edad y el consumo de alcohol. La edad media era mayor en no bebedores (66,24), seguida de ex – bebedores (60,27) y de bebedores (59,42), por lo que podemos deducir algo similar a lo que ocurría con el consumo combinado de alcohol y tabaco, que aceleraba el proceso de aparición de CEOO. De forma similar estaba 5 RESULTADOS 135 asociado a los grupos de edad menor de 41 años, entre 41 y 60 años y mayor de 60 años. Había mayor proporción de no bebedores en los menores de 41 y en los mayores de 60 y mayor proporción de bebedores y ex – bebedores en el grupo de edad entre 41 y 60 (tabla 69). Tabla 68: Relación entre el alcohol y el sexo No bebedor Bebedor Ex-bebedor Variable n (%) n (%) n (%) p Sexo <0,001 Hombre 100(44,2) 200(85,5) 63(90,0) Mujer 126(55,8) 34(14,5) 7(10,0) Tabla 69: Relación entre alcohol y edad No bebedor Bebedor Ex-bebedor Variable n (%) Media ±DE n (%) Media ±DE n (%) Media ±DE p Edad 66,24±13,61 59,42±11,30 60,27±10,05 <0,001 0,215 ≤40 13(5,8) 8(3,4) 1(1,4) >40 213(94,2) 226(96,6) 69(98,6) <0,001 ≤40 13(5,8) 8(3,4) 1(1,4) 41-60 53(23,5) 123(52,6) 33(47,1) >60 160(70,8) 103(44,0) 36(51,4) 5.1.3.2.2 Variables relacionadas con factores etiológicos Existía una asociación significativa entre el consumo de alcohol y el de tabaco. Había mayor proporción de no fumadores entre los no bebedores (64,2%) y de fumadores entre los bebedores (65,2%) y ex – bebedores (43,5%). También existía una alta proporción de ex – fumadores entre los ex – bebedores (46,4%), (tabla 70). Tabla 70: Relación entre el consumo de alcohol y el consumo de tabaco No bebedor Bebedor Ex-bebedor Variable n (%) Media ±DE n (%) Media ±DE n (%) Media ±DE p Tabaco <0,001 No fumador 145(64,2) 21(9) 7(10,1) Fumador 34(15,0) 152(65,2) 30(43,5) Ex – fumador 47(20,8) 60(25,8) 32(46,4) Número de cigarillos al día 23,32±18,19 26,75±13,47 31,88±16,81 0,119 Tiempo de exposición al tabaco en años 28,33±2,89 33,00±7,78 28,33±14,57 0,605 Gramos al día de alcohol 61,96±53,74 40,00±34,64 0,432 ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 136 5.1.3.2.3 Variables relacionadas con la clínica del tumor 5.1.3.2.3.1 Localización Existía una asociación significativa entre consumo de alcohol y localización, pero no significativa si desplegábamos las sublocalizaciones de la cavidad oral. Había mayor proporción de CEO en todos los supuestos (no bebedor, bebedor y ex – bebedor), pero el mayor porcentaje dentro de orofaringe se concentraba en los ex – bebedores, mientras que en cavidad oral en los no – bebedores. No existía una relación clara causa efecto entre el uso de alcohol y la localización (tabla 71). Tabla 71: Relación entre el consumo de alcohol y la localización No bebedor Bebedor Ex-bebedor Variable n (%) n (%) n (%) p Localización 0,033 Orofaringe 15(6,8) 23(10) 12(17,4) Cavidad oral 205(93,2) 207(90,0) 57(82,6) Localización 2 Orofaringe 15(6,8) 23(10) 12(17,4) Paladar duro 7(3,2) 3(1,3) 0(0) Labio 20(9,1) 9(3,9) 1(1,4) Lengua móvil 92(41,8) 73(31,7) 19(27,5) Suelo de boca 16(3,7) 74(32,2) 18(26,1) Intramandibular 1(0,5) 2(0,9) 1(1,4) Mucosa yugal 21(9,5) 5(2,2) 3(4,3) Trígono retromolar 12(5,5) 22(9,6) 19(14,5) Encía maxilar 17(7,7) 9(3,9) 3(4,3) Encía mandibular 19(8,6) 10(4,3) 2(2,9) 5.1.3.2.3.2 Tamaño tumoral Había una relación significativa con el tamaño tumoral, siendo mayor en los ex – bebedores (2,92cm) seguido de los bebedores (2,73cm) y de los no bebedores (2,41). Esto se debía a que muchos pacientes se consideraban ex – bebedores si habían dejado de beber poco tiempo antes del diagnóstico, que generalmente eran los que realizaban un uso más abusivo. Tabla 72: Relación entre alcohol y tamaño tumoral No bebedor Bebedor Ex-bebedor Variable Media ±DE Media ±DE Media ±DE p Tamaño tumoral 2,41±1,32 2,73±1,46 2,92±1,38 0,011 5.1.3.2.4 Variables relacionadas con el análisis anatomopatológico Existía una asociación significativa entre el consumo de alcohol y el número de adenopatías homolaterales positivas. El promedio de adenopatías afectas fue de 1,39 en los bebedores, 1,36 en los ex – bebedores y 0,71 en los no bebedores. No se relacionaron de forma significativa el espesor tumoral, el número de adenopatías contralaterales positivas ni el número de mitosis por campo, aunque los valores de estas variables eran mayores en los bebedores y ex – bebedores que en los no bebedores. El hecho de que fueran mayores en los 5 RESULTADOS 143 Tabla 82: Relación entre el consumo de tabaco y el análisis histopatológico (variables cuantitativas) No fumador Fumador Ex fumador Variable Media ±DE Media ±DE Media ±DE p Espesor tumoral 6,74±6,86 8,28±6,99 9,02±6,42 0,120 Número de ganglios homolaterales afectos 0,73±1,98 1,12±2,98 1,38±4,38 0,011 Número de ganglios contralaterales afectos 0,08±0,59 0,09±0,47 0,63±3,98 0,626 Número de mitosis por campo 3,00±0,00 7,13±5,16 6,33±4,21 0,114 Tabla 83: Relación entre el consumo de tabaco y el análisis histopatológico (variables cualitativas) No fumador Fumador Ex fumador Variable n (%) n (%) n (%) p Estado de los márgenes 0,241 Afectación microscópica 18(10,1) 33(14,3) 18(12,0) A < 5 mm 30(16,9) 34(14,8) 34(22,7) A ≥5mm 130(73,0) 163(70,9) 98(65,3) T (tamaño tumoral) 0,152 Tx 11(6,1) 4(1,7) 7(4,6) T1 77(42,8) 80(34,6) 58(38,4) T2 49(27,2) 76(32,9) 49(32,5) T3 15(8,3) 27(11,7) 18(11,9) T4 28(15,6) 44(19,0) 19(12,6) N (estadio cervical) <0,001 Nx 42(23,3) 26(11,3) 31(20,5) N0 107(59,4) 120(51,9) 74(49,0) N1 8(4,4) 36(15,6) 12(7,9) N2 15(8,3) 30(13,0) 22(14,6) N3 8(4,4) 19(8,2) 12(7,9) Estadio histológico global 0,015 0 11(6,1) 4(1,7) 6(4,0) I 71(39,4) 66(28,6) 44(29,1) II 36(20,0) 40(17,3) 34(22,5) III 18(10,0) 41(17,7) 19(12,6) IV 44(24,4) 80(34,6) 48(31,8) Invasión vascular 0,038 No 49(80,3) 58(61,1) 45(70,3) Si 12(19,7) 37(38,9) 19(29,7) Tipo de invasion vascular - Linfática 9(90,0) 26(72,2) 15(93,8) Linfática +arterial y/o venosa 1(10) 10(27,8) 1(6,3) Invasión perineural 0,078 No 42(68,9) 48(50,5) 37(57,8) Si 19(31,1) 47(49,5) 27(42,2) Invasión linfovascular y perineural 0,361 Ninguna 40(61,5) 48(44,0) 37(52,1) Sólo microvascular 6(9,2) 14(12,8) 7(9,9) Sólo perineural 13(20,0) 24(22,0) 15(21,1) Ambas 6(9,2) 23(21,1) 12(16,9) Grado diferenc. 0,612 Bien diferenciado 42(27,5) 52(25,0) 29(22,0) Moderadamente diferenciado 96(62,7) 142(68,3) 90(68,2) Escasamente diferenciado 15(9,8) 14(6,7) 13(9,8) Grado inflamación 0,001 Nula-ligera 6(14,3) 21(28,4) 8(22,2) Moderada 6(14,3) 27(36,5) 16(44,4) Intensa 30(71,4) 26(35,1) 12(33,3) Extensión extracapsular 0,456 No 26(78,8) 61(71,8) 31(66,0) Si 7(21,2) 24(28,2) 16(34,0) ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 144 5.1.3.3.5 Variables relacionadas con el seguimiento del paciente No existía una asociación significativa entre el consumo de tabaco y el desarrollo de una recidiva, persistencia o un segundo tumor primario. Las proporciones eran muy similares en todos los grupos. Tabla 84: Relación entre el consumo de tabaco y el seguimiento del paciente. No fumador Fumador Ex fumador Variable n (%) n (%) n (%) p Recidiva 0,927 No 96(53,0) 122(52,6) 77(51,0) Si 85(47,0) 110(47,4) 74(49,0) Persistencia No 130(97,7) 155(94,5) 101(97,1) Si 3(2,3) 9(5,5) 3(2,9) Segundo primario 0,232 No 121(89,6) 143(86,7) 107(93,0) Si 14(10,4) 22(13,3) 8(7,0) 5.1.3.3.6 Variables relacionadas con el estado final del paciente Existía una asociación significativa entre el consumo de tabaco y el estado final del paciente. El mayor porcentaje de fallecidos se encontraba en los fumadores (67,7%), seguido de los exfumadores (60,9%) y de los no fumadores (51,4%). El mayor porcentaje de pacientes vivos se hallaba entre los no fumadores (48,6%). Si analizamos la causa de la muerte, la mayor proporción de fallecidos por tumor se concentraba en los fumadores (40,1%). Lo mismo ocurría con los fallecidos por otra causa, con porcentajes muy similares entre los fumadores (29,3%) y los ex – fumadores (29,1%). Tabla 85: Relación entre el consumo de tabaco y el estado final del paciente. No fumador Fumador Ex fumador Variable n (%) n (%) n (%) p Vivo 0,003 Si 88(48,6) 75(32,3) 59(39,1) No 93(51,4) 157(67,7) 92(60,9) Causa de muerte 0,031 Vivo sin tumor 82(45,3) 71(30,6) 58(38,4) Muerto por tumor 60(33,1) 93(40,1) 49(32,5) Muerto por otra causa 39(21,5) 68(29,3) 44(29,1) 5 RESULTADOS 145 5.1.3.4 Sexo 5.1.3.4.1 Variables demográficas Existía una asociación significativa entre el sexo y la edad. Los varones presentaban el CEOO a una edad más temprana (61,71años) frente a las mujeres (66,37 años) (tabla 86). También existía una asociación significativa cuando relacionamos el sexo con los grupos de edad menores de 41, entre 41 y 60 y mayores de 60. La mayor proporción de varones se encontraban en el grupo de edad entre 41 y 60 años, mientras que la mayor proporción de mujeres se hallaban entre los mayores de 60 años (72,3%). Tabla 86: Relación entre el sexo y la edad Hombre Mujer Variable Media ±DE n (%) Media ±DE n (%) p Edad 61,71±12,61 66,37±13,21 <0,001 Grupo de edad 0,201 ≤40 15(3,6) 12(5,8) >40 401(96,4) 194(94,2) Grupo de edad 2 <0,001 ≤40 15(3,6) 12(5,8) 41-60 182(43,8) 45(21,8) >60 219(52,6) 149(72,3) 5.1.3.4.2 Variables relacionadas con factores etiológicos Como vimos en apartados anteriores existía una asociación significativa entre el sexo y el consumo de alcohol y tabaco. Había una mayor proporción de no fumadores en las mujeres (66,9%) y mayor proporción de fumadores y exfumadores en los varones (49,5 y 34,5% respectivamente). Lo mismo ocurría con el alcohol: la mayor parte de mujeres eran no bebedoras (75,4%) y la mayoría de los varones eran bebedores y ex - bebedores (55,1 y 17,4% respectivamente). En los consumidores de alcohol, la cantidad variaba de un sexo a otro de forma significativa. Las mujeres consumían de media 27,5 gramos de alcohol al día, frente a los varones que consumían 65,32 gramos / día. No existía asociación significativa con el número de cigarrillos al día ni con el tiempo de exposición al tabaco, pero la tendencia era que ambos parámetros fueran mayores en los varones. Tabla 87: Relación entre el sexo y los hábitos tóxicos. Hombre Mujer Variable n (%) Media ±DE n (%) Media ±DE p Tabaco <0,001 No fumador 62(16,1) 119(66,9) Fumador 191(49,5) 41(23,0) Ex - fumador 133(34,5) 18(10,1) Número de cigarillos al día 27,84±15,66 23,61±10,68 0,322 Tiempo de exposición al tabaco 32,20±11,02 28.00±4,0 0,133 Alcohol <0,001 No bebedor 100(27,5) 126(75,4) Bebedor 200(55,1) 34(20,4) Ex-bebedor 63(17,4) 7(4,2) Gramos al día de alcohol 65,32±54,01 27,50±31,05 0,011 ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 146 5.1.3.4.3 Variables relacionadas con la clínica del tumor 5.1.3.4.3.1 Localización No existía una asociación significativa entre el sexo y la localización cuando la agrupábamos en orofaringe y cavidad oral, pero esa asociación se hacía significativa cuando desplegábamos las sublocalizaciones de la cavidad oral. Había mayor proporción de CEOF, labio, suelo de boca y trígono retromolar en los varones, y mayor frecuencia en paladar duro, lengua móvil, mucosa yugal y encía maxilar y mandibular en mujeres. Tabla 88: Relación entre sexo y localización Hombre Mujer Variable n (%) n (%) p Localización 0,145 Orofaringe 42(10,2) 13(6,6) Cavidad oral 369(89,8) 184(93,4) Localización 2 <0,001 Orofaringe 42(10,2) 13(6,6) Paladar duro 0(0) 11(5,6) Labio 34(8,3) 12(6,1) Lengua móvil 123(29,9) 96(48,7) Suelo de boca 104(25,3) 13(6,6) Intramandibular 4(1,0) 0(0) Mucosa yugal 22(5,4) 14(7,1) Trígono retromolar 42(10,2) 7(3,6) Encía maxilar 21(5,1) 14(7,1) Encía mandibular 19(4,6) 17(8,6) 5.1.3.4.3.2 Tamaño tumoral El tamaño tumoral se asociaba de forma significativa al sexo. Las mujeres presentaban tumores más pequeños (2,29cm) que los varones (2,66cm). Tabla 89: Relación entre el sexo y el tamaño tumoral Hombre Mujer Variable Media ±DE Media ±DE p Tamaño tumoral 2,66±1,41 2,29±1,33 0,004 5.1.3.4.4 Variables relacionadas con el análisis histopatológico Existía una asociación significativa entre el número de adenopatías patológicas homolaterales y el sexo: el número era mayor en varones (1,16) frente a mujeres (0,75). No había relación significativa entre el sexo y el espesor tumoral, el número de mitosis o adenopatías contralaterales afectas, pero había una tendencia a que estos parámetros fueran mayores en varones (tabla 90). Como se puede observar en la tabla 91 existía una asociación significativa entre la invasión vascular y el sexo: existía una mayor proporción de casos con invasión vascular en varones (35,7%), que en mujeres (22,1%). No había una relación significativa con el resto de los parámetros, pero se podía observar una tendencia a que fueran mayores en los varones. El porcentaje de márgenes próximos y afectos era mayor en varones. 5 RESULTADOS 147 Las mujeres tenían mayor proporción de tamaños tumorales pequeños (Tis y T1) y los varones mayor proporción de T2, T3 y T4. Con respecto al estadiaje cervical ocurría lo mismo, había mayor proporción de cuellos no realizados o cuellos negativos en mujeres, y mayor proporción de cuellos positivos en varones. Como consecuencia los estadios tempranos eran más frecuentes en mujeres y los tardíos en varones. El grado de reacción inflamatoria intensa era más frecuente en mujeres, por lo que se deduce que su sistema inmunitario era más activo frente al tumor. La extensión extracapsular también concentraba mayor proporción en varones. Tabla 90: Relacion entre el sexo y el análisis histopatológico (variables cuantitativas) Hombre Mujer Variable Media ±DE Media ±DE p Espesor tumoral 8,28±6,85 8,04±6,88 0,848 Número de ganglios homolaterales afectos 1,16±3,84 0,75±1,93 0,027 Número de ganglios contralaterales afectos 0,27±2,39 0,09±0,57 0,643 Número de mitosis por campo 6,71±4,88 5,33±2,66 0,787 Tabla 91: Relación entre el sexo y el análisis histopatológico (variables cualitativas). Hombre Mujer Variable n (%) n (%) p Estado de los márgenes 0,779 Afectación microscópica 51(12,4) 24(11,9) A < 5 mm 76(18,4) 33(16,3) A ≥5mm 285(69,2) 145(71,8) T (tamaño tumoral) 0,538 Tx 18(4,3) 11(5,4) T1 154(37,2) 89(43,6) T2 131(31,6) 56(27,5) T3 46(11,1) 20(9,8) T4 65(15,7) 28(13,7) N (estadio cervical) 0,056 Nx 209(50,5) 117(57,4) N0 76(18,4) 45(22,1) N1 47(11,4) 15(7,4) N2 49(11,8) 20(9,8) N3 33(8,0) 7(3,4) Estadio histológico global 0,057 0 17(4,1) 11(5,4) I 123(29,7) 81(39,7) II 81(19,6) 41(20,1) III 63(15,2) 24(11,8) IV 130(31,4) 47(23,0) Invasión vascular 0,035 No 99(64,3) 60(77,9) Si 55(35,7) 17(22,1) Tipo de invasion vascular 1,000 Linfática 41(78,8) 11(84,6) Linfática +arterial y/o venosa 11(21,2) 2(15,4) Invasión perineural 0,174 No 84(55,3) 51(64,6) Si 68(44,7) 28(35,4) Invasión linfovascular y perineural 0,298 Ninguna 84(48,0) 48(58,5) Sólo microvascular 23(13,1) 6(7,3) Sólo perineural 36(20,6) 17(20,7) Ambas 32(18,3) 11(13,4) ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 148 Hombre Mujer Grado de diferenciación 0,040 Bien diferenciado 85(23,6) 55(31,6) Moderadamente diferenciado 247(68,6) 100(57,5) Escasamente diferenciado 28(7,8) 19(10,9) Grado de reacción inflamatoria 0,114 Nula-ligera 31(24,2) 9(19,6) Moderada 47(36,7) 11(23,9) Intensa 50(39,1) 26(56,5) Extensión extracapsular 0,129 No 91(69,5) 35(81,4) Si 49(30,5) 8(18,6) 5.1.3.4.5 Variables relacionadas con el tratamiento de los márgenes No existía una relación significativa entre el tratamiento de los márgenes y el sexo. Había una tendencia a que se tratasen menos en las mujeres, siendo subsidiarias en la mayor parte de veces de ampliación quirúrgica, mientras que los varones se trataban en mayor proporción con radioterapia. Tabla 92: Relación entre el sexo y el tratamiento de los márgenes Hombre Mujer Variable n (%) n (%) p Tratamiento de los márgenes 0,288 No 41(32,3) 23(40,4) Si 86(67,7) 34(59,6) Tipo de tratamiento de los márgenes 0,430 Ampliación quirúrgica 29(22,8) 14(24,6) Radioterapia 57(44,9) 20(35,1) No tratamiento 41(32,3) 23(40,4) 5.1.3.4.6 Variables relacionadas con el seguimiento del paciente No existía una asociación significativa entre el sexo y el desarrollo de una recidiva, persistencia o segundo tumor primario. Los porcentajes eran similares en los tres grupos, salvo en los segundos primarios, cuya proporción era ligeramente superior en los varones (11,5% vs7,4%). Tabla 93: Relación entre el sexo y la evolución del paciente Hombre Mujer Variable n (%) n (%) p Recidiva 0,397 No 225(54,1) 104(50,5) Si 191(45,9) 102(49,5) Persistencia 0,802 No 276(96,2) 144(96,6) Si 11(3,8) 5(3,4) Segundo primario 0,174 No 276(88,5) 137(92,6) Si 36(11,5) 11(7,4) 5 RESULTADOS 149 5.1.3.4.7 Variables relacionadas con el estado final del paciente Como podemos observar en la tabla 94 existía una asociación significativa entre sexo y estado final del paciente. La mayor proporción de fallecimientos se encontraba en los varones (65,9%) frente a las mujeres (51,5%). Si analizamos la causa de la muerte, había mayor proporción de mujeres vivas sin tumor. La mayor frecuencia de fallecimientos por tumor se daba en los varones (36,5%) seguidos muy de cerca por las mujeres (33,5%). Estas diferencias eran mayores cuando la causa del fallecimiento era otra (30,3% vs 21,8%). Tabla 94: Relación entre el sexo y el estado final del paciente. Hombre Mujer Variable n (%) n (%) p Vivo 0,001 Si 142(34,1) 100(48,5) No 274(65,9) 106(51,5) Causa de muerte 0,012 Vivo sin tumor 138(33,2) 92(44,7) Muerto por tumor 152(36,5) 69(33,5) Muerto por otra causa 126(30,3) 45(21,8) 5.1.3.5 Intervalos temporales hasta el diagnóstico y tratamiento Como explicamos en el apartado de la descripción de la muestra, el tiempo de seguimiento medio fue de 5,95 años, con una desviación estándar de 4,84. El paciente tardaba en ser atendido por el especialista desde que se notaba el primer síntoma aproximadamente 6,07 meses (DE 13,29). Desde que era diagnosticado se tardaba una media de 28,58 días (DE 18,22) en recibir tratamiento. El tiempo medio de ingreso era de 1,46 días (DE 2,42) y el tiempo que tardaba el paciente en recidivar como promedio era de 24,17 meses (DE 31,17) en el caso de que se produjera este hecho. Tabla 95: Variables relacionadas con los intervalos temporales de diagnóstico, de tratamiento y de seguimiento Variable Media ± DT Mediana Rango Tiempo del especialista (meses) 6,07±13,29 2,02 0,00-111,74 Tiempo de tratamiento (días) 28,58±18,22 25,00 0,00-169,00 Tiempo de ingreso (días) 1,46±2,42 1,00 0,00-32,00 Tiempo hasta recidiva (meses) 24,17±31,17 11,51 0,13-163,72 5.1.3.5.1 Variables demográficas Los varones tardaban menos en acudir al especialista que las mujeres de forma significativa (5,44 vs 7,65 meses). El tiempo de ingreso era mayor para los varones (1,55 días) que para las mujeres (1,26 días) de forma significativa. El tiempo de tratamiento y el tiempo hasta la recidiva no estaban asociados al sexo, pero había una tendencia a que fueran tiempos más cortos en varones que en mujeres, como se refleja en la tabla 96. ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 150 Había una relación lineal en la misma dirección entre el tiempo de tratamiento y la edad. A mayor edad, más se tardó en aportarle tratamiento al paciente de forma significativa (tabla 97). Como podemos ver en la tabla 98 existía una asociación significativa entre los intervalos temporales (tiempo del especialista y tiempo de tratamiento) y los grupos de edad menores de 41, entre 41 y 60 y mayores de 60 años. El tiempo que tardaban los pacientes en acudir al especialista era mayor a medida que aumentaba la edad. Pasamos de 3,37 meses en los menores de 41 años, a 4,97 meses en los que estaban entre 41 y 60 y a 7,19 meses en los mayores de 60 años. El tiempo de tratamiento era menor en el grupo entre 41 y 60 años (26,36 días), seguido de los pacientes jóvenes (28,2 días) y de los pacientes mayores de 60 (29,99 días). El tiempo de ingreso y el tiempo hasta la recidiva no mostraron una asociación significativa, pero había una tendencia a que fueran mayores en el grupo entre 41 y 60, seguidos de los pacientes jóvenes y a continuación de los pacientes mayores de 60 años, (tabla 104). Tabla 96: Relación entre los tiempos hospitalarios y el sexo Tiempo de especialista (meses) Tiempo de tratamiento (días) Tiempo de ingreso (días) Tiempo hasta recidiva (meses) Tiempo de seguimiento (años) Variable Media ±DE Media ±DE Media ±DE Media ±DE Media ±DE Sexo (p) 0,030 0,715 0,019 0,112 Hombre 5,44±13,13 28,27±17,47 1,55±2,43 22,51±31,00 5,73±4,75 Mujer 7,65±13,75 29,22±19,67 1,26±2,38 27,31±31,41 6,42±5,00 Tabla 97: Relación entre los tiempos hospitalarios y la edad Tiempo de especialista (meses) Tiempo de tratamiento (días) Tiempo de ingreso (días) Tiempo hasta recidiva (meses) Tiempo de seguimiento años) Variable Media ±DE Media ±DE Media ±DE Media ±DE Media ±DE Edad (coeficiente de correlación; p) 0,119; 0,179 0,097; 0,018 -0,064; 0,115 -0,015; 0,806 -0,118; 0,003 Tabla 98: Relación entre los tiempos hospitalarios y los grupos de edad Tiempo de especialista (meses) Tiempo de tratamiento (días) Tiempo de ingreso (días) Tiempo hasta recidiva (meses) Tiempo de seguimiento (años) Variable Media ±DE Media ±DE Media ±DE Media ±DE Media ±DE Grupo de edad (p) 0,589 0,444 0,890 0,165 ≤40 3,37±1,87 28,2±20,00 1,38±1,98 26,61±51,02 6,89±6,07 >40 6,18±13,54 28,60±18,15 1,46±2,44 24,11±30,64 5,91±4,78 Grupo de edad 2 (p) 0,031 0,043 0,102 0,319 ≤40 3,37±1,87 28,2±20,00 1,38±1,98 26,61±51,02 6,89±6,07 41-60 4,97±15,12 26,36±15,99 1,82±3,16 28,17±36,07 6,57±5,37 >60 7,19±12,09 29,99±19,27 1,24±1,83 21,14±25,68 5,51±4,33 5 RESULTADOS 151 5.1.3.5.2 Variables relacionadas con factores etiológicos Existía una asociación significativa entre el tiempo de tratamiento, el tiempo de ingreso y el hábito de fumar. El tiempo desde que el paciente se diagnosticaba hasta que se trataba era menor en fumadores (26,68 días), seguido de ex – fumadores (29,6 días) y de no fumadores (30,87 días). El tiempo de ingreso era mayor en fumadores (1,88 días), seguido de exfumadores (1,33 días) y de no fumadores (1,07 días). También estaba asociado de forma significativa el tiempo de ingreso con el consumo combinado de alcohol y tabaco. Era mayor en los consumidores (1,62 días) frente a los no consumidores (1,09 días). Con respecto al alcohol, aunque los datos no eran significativos, parece que había un mayor tiempo de ingreso en los ex – bebedores (2,04 días), seguidos de los bebedores (1,54 días) y de los no bebedores (1,26 días). El tiempo del especialista era mayor en los no fumadores (6,94 meses) y en los ex – bebedores (12,77 meses). Tabla 99: Relación entre los tiempos hospitalarios y los factores de riesgo. Tiempo de especialista (meses) Tiempo de tratamiento (días) Tiempo de ingreso (días) Tiempo hasta recidiva (meses) Tiempo de seguimiento (años) Variable Media ±DE Media ±DE Media ±DE Media ±DE Media ±DE Tabaco (p) 0,105 0,025 0,006 0,392 No fumador 6,94±12,58 30,87±19,83 1,07±0,70 22,07±23,78 5,96±4,63 Fumador 5,38±15,11 26,68±16,54 1,88±3,43 24,86±35,67 6,02±5,01 Exfumador 6,30±11,06 29,60±18,79 1,33±1,95 23,85±30,16 5,81±4,81 Nº cigarillos (coeficiente de correlación; p) 0,010 ; 0,953 -0,106 ; 0,293 -0,026 ; 0,793 -0,070 ; 0,648 -0,006 ; 0,953 Alcohol (p) 0,143 0,663 0,148 0,270 No bebedor 6,20±9,68 29,14±18,12 1,26±2,21 24,35±27,37 5,85±4,56 Bebedor 4,49±10,15 28,26±17,32 1,54±2,15 20,57±29,38 5,81±5,06 Ex-bebedor 12,77±29,56 29,15±24,16 2,04±4,06 30,35±39,94 5,83±5,02 Gramos de alcohol día (coeficiente de correlación; pO -0,180; 0,341 0,022; 0,877 0,143; 0,301 -0,259; 0,233 -0,093; 0,502 Combinación alcohol y tabaco (p) 0,124 0,120 0,039 0,595 No bebedor ni fumador 4,88±5,67 30,30±19,27 1,09±0,74 22,32±24,10 6,11±4,55 Alguna vez fumador y bebedor 6,46±15,26 28,20±17,91 1,62±2,85 24,10±32,88 5,85±4,93 5.1.3.5.3 Variables relacionadas con la clínica del tumor No existía ninguna asociación significativa entre los intervalos temporales y la localización del tumor. Se acercaba a la significación la relación del tiempo de especialista y los grupos cavidad oral y orofaringe. El tiempo era menor para orofaringe (2,90 meses) que para cavidad oral (6,46 meses), (tabla 100). El tamaño tumoral estaba asociado de forma ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 152 significativa con el tiempo del especialista, el tiempo de ingreso, el tiempo de recidiva y el tiempo de seguimiento, como se puede ver en la tabla 101. En todas estas variables había una relación lineal de dirección contraria. A mayor tamaño tumoral menor era el tiempo del especialista, el tiempo de ingreso, el tiempo de recidiva y el tiempo de seguimiento. Tabla 100: Relación entre los tiempos hospitalarios y la localización Tiempo de especialista (meses) Tiempo de tratamiento (días) Tiempo de ingreso (días) Tiempo hasta recidiva (meses) Tiempo de seguimiento (años) Variable Media ±DE Media ±DE Media ±DE Media ±DE Media ±DE Localización (p) 0,058 0,078 0,529 0,776 Orofaringe 2,90±5,57 31,70±17,14 1,89±4,40 24,71±28,16 5,06±3,84 Cavidad oral 6,46±14,05 28,23±18,33 1,42±2,15 23,75±31,31 6,07±4,94 Localización 2(p) 0,137 0,095 0,103 0,550 Orofaringe 2,90±5,57 31,70±17,14 1,89±4,40 24,71±28,16 5,06±3,84 Paladar duro 2,01 31,27±22,56 1,00±0,00 27,46±18,85 8,43±5,09 Labio 6,81±5,58 33,16±18,46 1,53±4,20 40,63±49,14 6,87±4,91 Lengua móvil 6,29±11,93 25,26±13,78 1,30±1,68 21,29±26,47 6,10±4,83 Suelo de boca 2,68±2,90 29,45±23,79 1,71±2,44 23,69±33,75 6,52±5,31 Intramandibular 31,5±11,85 5,75±8,34 28,70±34,51 4,33±2,62 Mucosa yugal 8,88±17,70 25,40±10 1,26±1,24 36,17±48,23 5,65±4,84 Trígono retromolar 16,99±33,54 28,40±14,07 1,38±1,25 28,08±36,21 5,83±4,96 Encía maxilar 7,98±8,35 33,15±25,93 1,20±0,58 15,13±20,39 4,20±4,47 Encía mandibular 1,66±1,27 32,09±21,09 1,06±0,54 18,05±14,23 5,37±4,84 Tabla 101: Relación entre los tiempos hospitalarios y el tamaño tumoral Tiempo de especialista (meses) Tiempo de tratamiento (días) Tiempo de ingreso (días) Tiempo hasta recidiva (meses) Tiempo de seguimiento (años) Coeficiente de correlación; p Coeficiente de correlación; p Coeficiente de correlación; p Coeficiente de correlación; p Coeficiente de correlación; p Tamaño tumoral -0,190; 0,039 -0,058; 0,206 -0,121; 0,007 -0,257; <0,001 -0,201; <0,001 5.1.3.5.4 Variables relacionadas con el análisis histopatológico Existía una asociación significativa entre el estado de los márgenes y el tiempo hasta la recidiva. Aquellos pacientes con márgenes afectos tardaban menos en recidivar en caso de que se produjera el evento (17,28 meses) que los que tenían márgenes próximos (21,95) y que los que no tenían márgenes afectos (26,78 meses). Con respecto al tamaño tumoral T, existía una asociación significativa con el tiempo de ingreso y con el tiempo hasta recidiva. El tiempo de ingreso era mayor a medida que aumentaba el T: Tx (0,714 días), T1 (1,41 días), T2 (1,27 días), T3 (1,58 días) y T4 (2,11 días). Podemos observar en la tabla 102 que el ingreso era mayor para los T1 que para los T2, pero en general, los tamaños mayores se 9 ANEXOS 255 9 ANEXOS 9.1 CONSENTIMIENTO INFORMADO ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 256 9 ANEXOS 257 ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 258 9 ANEXOS 259 ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 260 9.2 HOJA DE INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE 9 ANEXOS 261 9.3 PERMISO PARA PUBLICACIÓN DE LAS IMÁGENES DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LAS SALUD ALICIA GONZÁLEZ MOURELLE 262 9 ANEXOS 263 9.4 PERMISO PARA PUBLICACIÓN DE LOS GRÁFICOS DEL “NATIONAL CANCER INSTITUTE”