Variaciones en el Índice de Masa Corporal y adherencia a dieta mediterránea en cáncer de mama. Revisión sistemática

Traballo de fin de grao Variacións no Índice de Masa Corporal e adherencia a dieta mediterránea en cancro de mama. Revisión sistemática. Variaciones en el Índice de Masa Corporal y adherencia a dieta mediterránea en cáncer de mama. Revisión sistemática. Body Mass Index variations and mediterranean diet adherence in breast cancer. Systematic review. Autor: Miguel Vidal Gómez Titor: Manuel García García Cotitor: Ruben Moreda Álvarez Departamento: Cirurxía Xeral CHUO Xuño 2021 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina AGRADECIMIENTOS A mi tutor del TFG, el Dr. Manuel García García. A mi cotutor del TFG, el Dr. Rubén Moreda Álvarez. Al servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Complejo Hospitalario de Ourense 1 ÍNDICE 1. RESUMEN / RESUMO / ABSTRACT 2 1.1 RESUMEN 2 1.2 RESUMO 2 1.3 ABSTRACT 3 2. JUSTIFICACIÓN 4 3. OBJETIVOS 5 4. INTRODUCCIÓN 6 4.1 ANATOMÍA DE LA MAMA 6 4.2 EL CÁNCER DE MAMA 7 4.3 EPIDEMIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO Y PROTECTORES 8 4.4 CLÍNICA, CRIBADO Y DIAGNÓSTICO 11 4.5 TRATAMIENTO 12 5. MATERIAL Y MÉTODOS 14 5.1 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA, FUENTES Y CRITERIOS DE INCLUSIÓN 14 5.2 ESTUDIOS SELECCIONADOS 14 6. DESARROLLO Y DISCUSIÓN 16 6.1 PATRÓN DE DIETA MEDITERRÁNEA 16 6.1.1 PDM Y RECEPTORES HORMONALES 16 6.1.2 PDM Y SUBTIPO HISTOLÓGICO 17 6.1.3 PDM, MORTALIDAD Y RECURRENCIA 17 6.1.4 ACEITE DE OLIVA EN EL CÁNCER DE MAMA 17 6.2 ÍNDICE DE MASA CORPORAL 19 6.2.1 IMC Y RIESGO CÁNCER DE MAMA 19 6.2.2 IMC Y RESPUESTA A QUIMIOTERAPIA 20 6.2.3 IMC COMO FACTOR PRONÓSTICO 22 7. CONCLUSIONES 26 8. ANEXO I - ABREVIATURAS 27 9. BIBLIOGRAFÍA 28 2 1. RESUMEN / RESUMO / ABSTRACT 1.1 RESUMEN Introducción: El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en las mujeres. Algunos factores de riesgo que clásicamente se han asociado con este son: sexo femenino, antecedentes familiares, presencia de BRCA1 o BRCA2, menarquia precoz, menopausia tardía, nuliparidad o primer embarazo tardío. Investigaciones más recientes señalan la obesidad y sobrepeso, así como la dieta mediterránea como factores modificadores del riesgo. Objetivo: Investigar la existencia de relación entre la adherencia a dieta mediterránea y el valor del IMC, respectivamente, con el desarrollo, evolución y recidiva del cáncer de mama. Material y métodos: Se realiza una búsqueda sistemática limitada a los últimos 5 años con el fin de obtener datos de la literatura médica más reciente. Tras una lectura en detalle se seleccionan 23 artículos para revisión. Resultados: Una alta adherencia al Patrón de Dieta Mediterránea, especialmente si se complementa con aporte de aceite de oliva adicional, parece relacionarse con un riesgo disminuido de cáncer de mama, sobre todo del tipo receptor de estrógenos negativo en mujeres postmenopáusicas. No se ha observado relación de la dieta mediterránea con el riesgo de recidiva. Un IMC elevado en edad adulta incrementa el riesgo de desarrollo de cáncer de mama. También se puede considerar un factor de mal pronóstico por asociarse a la aparición de eventos adversos. Conclusiones: La adherencia al Patrón de Dieta Mediterránea y el consumo de aceite de oliva se asocian a un menor riesgo de cáncer de mama. Valores elevados de IMC suponen un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama y un indicador de peor pronóstico. La adherencia a dieta mediterránea y el control del IMC podrían resultar beneficiosos. Palabras clave: cáncer de mama, neoplasia de mama, tumor de mama, dieta mediterránea, aceite de oliva, IMC, obesidad, sobrepeso. 1.2 RESUMO Introducción: O cancro de mama é a neoplasia más común nas mulleres. Algúns factores de risco que clásicamente se teñen asociado con este son: sexo feminino, antecedentes familiares, presenza de BRCA1 ou BRCA2, menarquia precoz, menopausia tardía, nuliparidade ou primeiro embarazo tardío. Investigación máis recentes señalan a obesidade e o sobrepeso, así como a dieta mediterránea como factores modificadores do risco. Obxectivo: Investigar a existencia de relación entre a adhesión á dieta mediterránea e o valor do IMC, respectivamente, co desenvolvemento, evolución e recidiva de cancro de mama. Material e métodos: Realízase unha búsqueda sistemática limitada aos últimos 5 anos co fin de obter datos da literatura médica máis recente. Despois dunha lectura en detalle selecciónanse 23 artigos para revisión. Resultados: Unha alta adherencia ao Patrón de Dieta Mediterránea, especialmente complementándose con aceite de oliva adicional, parece relacionarse cun risco diminuido de cancro de mama, sobre todo do tipo receptor de estróxenos negativo en mulleres 3 postmenopáusicas. Non se ten observado relación da dieta mediterránea co risco de recidiva. Un IMC elevado en idade adulta incrementa o risco de aparición de cancro de mama. Tamén se pode considerar un factor de mal pronóstico por asociarse coa aparición de eventos adversos. Conclusións: A adherencia ao Patrón de Dieta Mediterránea e o consumo de aceite de oliva asócianse a un menor risco de cancro de mama. Valores elevados de IMC supoñen un factor de riesgo de desenvolvemento de cancro de mama e un indicador de peor pronóstico. A adherencia a dieta mediterránea e o control do IMC poderían resultar beneficiosos. Palabras clave: cancro de mama, neoplasia de mama, tumor de mama, dieta mediterránea, aceite de oliva, IMC, obesidade, sobrepeso. 1.3 ABSTRACT Introduction: Breast cancer is the most common neoplasm among women. Some risk factors typically associated with it are: female sex, breast cancer family history, BRCA1 and BRCA2 presence, early menarche, late menopause, nulliparity or late first pregnancy. Recent research has pointed out that obesity and overweight, as well as mediterranean diet, could be risk modifier factors. Objective: To investigate the existence of a relationship between mediterranean diet adherence and BMI, respectively, and the development, evolution and relapse of breast cancer. Material and methods: A systematic search, limited to the previous 5 years, was made with the objective of retrieving data from the most recent medical literature. After a detailed reading, 23 articles were selected for review. Results: A high adherence to Mediterranean Diet Pattern, especially if complemented with extra olive oil, seems to be related with a decreased risk of breast cancer, especially in premenopausal women with estrogen negative subtype. No relationship between mediterranean diet and relapse was observed. A high BMI at adult age raises the risk of breast cancer. It could also be considered a bad prognosis factor for being associated with the occurrence of adverse events. Conclusions: Adherence to Mediterranean Diet Pattern and olive oil intake are associated with lower risk of breast cancer. High BMI is a risk factor for the development of breast cancer and an indicator of bad prognosis. Mediterranean diet adherence and BMI management could be beneficial. Key words: breast cancer, breast tumor, breast neoplasm, mediterranean diet, olive oil, BMI, obesity, overweight. 4 2. JUSTIFICACIÓN El cáncer de mama es la neoplasia que con mayor frecuencia se presenta en las mujeres, suponiendo el 26-31% de los cánceres diagnosticados en ellas. Algunos factores de riesgo que clásicamente se han asociado con su aparición son el sexo femenino, los antecedentes familiares, la presencia de BRCA1 o BRCA2 y ciertos factores reproductivos y hormonales entre los que se incluyen: menarquia precoz, menopausia tardía, nuliparidad, primer embarazo a edad avanzada o hiperestrogenismo en postmenopausia. Se ha observado que la exposición a tóxicos como el alcohol, principalmente, y el tabaco aumentan el riesgo de padecer cáncer de mama. Sin embargo, parece que la dieta y la adiposidad corporal pueden actuar como factores modificadores del mismo. Los métodos de screening y la educación en autoexploración de la mama nos permiten detectar el cáncer de mama en estadios más precoces. Sin embargo, con estas medidas se actúa sobre el diagnóstico precoz pero no sobre la prevención. Conocer la relación de la dieta y el IMC con el desarrollo de neoplasias de mama nos permitiría diseñar medidas de prevención primarias basadas en el control de estos factores modificables. Por otro lado, el estudio de la influencia del IMC y la dieta en la evolución de la enfermedad nos permitiría conocer si el consejo dietético y el control de la adiposidad en pacientes ya diagnosticadas de cáncer de mama podría suponer un efecto beneficioso para estas. 5 3. OBJETIVOS El objetivo de este trabajo es realizar una revisión sistemática de la bibliografía más reciente existente en relación con la obesidad, el patrón de dieta y el cáncer de mama con la finalidad de valorar: ● Impacto de la adhesión al Patrón de Dieta Mediterránea y el desarrollo, evolución o recidiva del cáncer de mama. ● Asociación entre los componentes característicos de la Dieta Mediterránea, como el aceite de oliva, en el desarrollo, evolución o recidiva del cáncer de mama. ● Diferencias entre distintos valores de IMC y el desarrollo, evolución o recidiva del cáncer de mama. 12 (salvo aquellas altamente sugestivas de fibroadenoma en pacientes jóvenes) debemos realizar una toma de biopsia mediante punción aspiración con aguja fina (PAAF) o aguja gruesa, prefiriéndose este segundo método, pues permite el estudio histológico de la muestra. También será importante detectar la expresión de los marcadores RP, RE y HER2; pues ello influirá en el pronóstico y tratamiento. En algunas situaciones sugestivas de falso negativo en el resultado de la PAAF o punción con aguja gruesa, se recurrirá a la biopsia escisional, suponiendo esto también parte del tratamiento.(1,5) Dados los actuales métodos de cribado de cáncer de mama aplicados a la población general, también es común detectar lesiones neoplásicas en pacientes asintomáticas. En una mamografía de cribado prestaremos atención a la presencia de microcalcificaciones, así como a su morfología y distribución topográfica en la mama. En función de la sospecha de malignidad de los hallazgos se atribuirá una categoría BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System), lo cual nos permitirá orientar el plan terapéutico: lesiones sugestivas de benignidad que no precisan más estudio, lesiones probablemente benignas que precisan seguimiento o lesiones sospechosas de malignidad que es necesario biopsiar. De nuevo, la biopsia podrá realizarse mediante técnicas de punción con aguja gruesa o escisión quirúrgica en función de las características de la paciente y la lesión.(1,5) Una vez hecho el diagnóstico de cáncer de mama debemos hacer también un estudio de la extensión y diseminación linfática de la neoplasia. Según los resultados de la anatomía patológica, si la paciente no presenta adenopatías indicaremos biopsia del ganglio centinela. Conocer si existe invasión del ganglio centinela en un cáncer de mama invasivo nos permitirá realizar una completa estadificación del cáncer y orientar las decisiones terapéuticas.(5,21) 4.5 TRATAMIENTO A la hora de elegir un tratamiento adecuado para la paciente con cáncer de mama tendremos en cuenta, además de su estado basal, la estadificación TNM, el tipo y grado histológico del tumor y su expresión de RE, RP y HER2 (4,5,21). Este tratamiento se basará en una combinación de cirugía, radioterapia, quimioterapia y hormonoterapia. En cuanto a la cirugía del cáncer de mama debemos diferenciar entre el manejo quirúrgico de la mama y el de la axila. En caso de tumor en estadios iniciales (I-II) se optará en primer lugar por cirugía conservadora de la mama, pues tanto esta técnica como la mastectomía son equivalentes en términos de supervivencia (5,21). Se recurrirá a la mastectomía en casos de tumor invasivo o multicéntrico, márgenes positivos tras varios intentos de resección, radioterapia de la pared torácica previa, contraindicaciones para radioterapia o insuficiente relación 1$+-/"&%/*/* 1$+-/"&%,-/$.*+ (5,21). En caso de someterse a mastectomía, puede ofrecerse a la paciente realizar una mastectomía profiláctica contralateral si es portadora de las mutaciones BRCA1/2 (21). En caso de no ser portadora no será necesario, pues el riesgo de desarrollo de una segunda neoplasia contralateral no es tan alto en ellas, no superando el 0,4-0,5% al año (5). La disección de los ganglios axilares se realizará en función de su estudio anatomopatológico. Si la paciente presenta adenopatías en la exploración clínica o en las pruebas de imagen tomaremos nuestra muestra de ellas. En caso de no presentarlas, se realizará el estudio de los ganglios centinela, tal y como se relata en el apartado de diagnóstico. La disección de los ganglios axilares se indicará al obtener resultados positivos en estos estudios. Será posible evitarla si la paciente presenta un tumor estadio I-II con menos de tres ganglios 13 centinela positivos o negativización de los ganglios centinela tras quimioterapia neoadyuvante (21). Tras la cirugía, la paciente podrá someterse a radioterapia. Este tratamiento reduce hasta la mitad el riesgo de recurrencia (5). El esquema de radioterapia varía en función del tipo de cirugía, estadio tumoral y estado basal de la paciente. Se podrá plantear omitir su aplicación en pacientes de avanzada edad con cáncer estadio I, así como en algunas pacientes sometidas a cirugía conservadora (5,21). Por último, a las pautas anteriores también se podrá añadir terapia sistémica con quimioterapia y hormonoterapia. Los tumores susceptibles a tratamiento con hormonoterapia son los de tipo luminal. La emplearemos de forma adyuvante en todas las pacientes que presenten este tipo de neoplasia, tanto en estadios iniciales (21) como en recurrencia o enfermedad avanzada (22). La quimioterapia se podrá emplear como tratamiento adyuvante y neoadyuvante para el tratamiento de tumores luminales, triple negativos y enriquecidos en HER2. En los tumores enriquecidos en HER2 también es de especial utilidad el trastuzumab, pues su adición supone una gran mejoría en el pronóstico del cáncer en estadios iniciales (21). 14 5. MATERIAL Y MÉTODOS 5.1 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA, FUENTES Y CRITERIOS DE INCLUSIÓN A la hora de realizar la búsqueda de artículos apropiados para la elaboración de este Trabajo de Fin de Grado se decidió utilizar la base de datos Pubmed. Las palabras clave empleadas fueron las siguientes: “breast cancer”, “breast tumor”, “breast neoplasm”, “mammary cancer”, “mammary neoplasm”, “mammary tumor”, “BMI”, “mediterranean diet”. Dichas palabras clave fueron combinadas entre sí mediante los operadores booleanos AND y OR. Se acotó la búsqueda a estudios publicados en los 5 años previos (rango de 2016 a 2021). También se limitó la búsqueda a artículos publicados en los idiomas inglés o español. Además, se revisaron los anexos de los estudios obtenidos con el objetivo de encontrar textos adicionales con relevancia en el campo de estudio del trabajo. Los criterios de selección a los que se sometieron los estudios obtenidos fueron los siguientes: ● Artículos originales: revisiones sistemáticas, revisiones, metaanálisis, estudios observacionales prospectivos y retrospectivos y ensayos clínicos aleatorizados. ● Artículos que evalúen el impacto de la adiposidad corporal valorada mediante el IMC en el contexto del cáncer de mama. Para poder reducir los resultados de la búsqueda se descartan aquellos artículos que empleen otros parámetros distintos al IMC. ● Artículos que estudien el impacto de la dieta mediterránea y de sus componentes característicos en el contexto del cáncer de mama. 5.2 ESTUDIOS SELECCIONADOS Tras una primera búsqueda inicial se obtuvieron 1605 artículos. A estos artículos se añadieron manualmente 9 más. De todos ellos, 1578 fueron descartados tras una revisión del título y el abstract por no cumplir los criterios de inclusión: artículos redactados en un idioma distinto al español o el inglés, estudio de otros cánceres y no el de mama, estudio de otros tipos de dieta distinta a la Mediterránea, empleo de otras medidas antropométricas en lugar del IMC, estudio de medidas de reducción del IMC en pacientes oncológicas, ... Los 36 artículos restantes fueron revisados con mayor detenimiento, encontrando 2 duplicados. Además, otros 11 artículos adicionales fueron descartados por: no encontrarse finalizados, desviarse de la temática de estudio o no tratarse de uno de los tipos de artículo descritos en los criterios de inclusión. De esta forma, 23 artículos se incluyeron finalmente en esta revisión. 15 Figura 3. Esquema de selección de artículos 16 6. DESARROLLO Y DISCUSIÓN 6.1 PATRÓN DE DIETA MEDITERRÁNEA Para el estudio de la influencia del patrón de dieta en la tumorogénesis y evolución del cáncer se emplean una serie de scores. Estos nos indican que componentes típicos de dichos patrones de dieta deben ser evaluados o implementados en caso de estudios con intervención. En el caso específico del Patrón de Dieta Mediterránea (PDM), dichos scores se basan en la presencia de alimentos como las verduras, fruta, legumbres, cereales integrales, pescado, frutos secos y otras fuentes de grasas monoinsaturadas como el aceite de oliva. Dado que un consumo moderado de alcohol forma parte del PDM y, como se comenta en la introducción, se ha visto asociación de este con el desarrollo de cáncer de mama, existen versiones alternativas o modificadas del Score de Dieta Mediterránea original (aMED y mMED) en las que se elimina dicho factor. 6.1.1 PDM Y RECEPTORES HORMONALES Existe evidencia de que la adherencia al PDM reduce el riesgo de distintas enfermedades no transmisibles, entre las cuales se encuentran diferentes neoplasias. Un metanálisis reciente evalúa el efecto de la adherencia a dieta mediterránea en la mortalidad por cáncer en general y el riesgo de desarrollo de algunos subtipos (23). En lo referente al cáncer de mama se concluye que existe una relación inversa entre la adherencia al PDM y el riesgo de cáncer de mama. En dicho metaanálisis, Schwingshackl L et al incluyen 1 ensayo aleatorizado que es evaluado de forma individual. En el se observa un Riesgo Relativo (RR) de cáncer de mama de 0,43 con un Intervalo de Confianza (IC) al 95% (0,21-0,88) cuando la adherencia a dieta mediterránea es alta (23). También se incluyen 16 estudios observacionales cuyo análisis conjunto revela un RR=0,92 IC 95% (0,86-0,96) y bajo nivel de heterogeneidad (I2=8%) (23) (Tabla 1). No todos los autores coinciden en que exista esta relación entre el PDM y el cáncer de mama en general. Sin embargo, existe un mayor consenso en que la dieta mediterránea puede suponer un factor protector frente al cáncer de mama RE negativo en pacientes postmenopáusicas. En la literatura reciente, los trabajos de van den Brandt et al (24), Sanchez- Sanchez ML et al (25) y Du M et al (26) apoyan esta conclusión. En el estudio de cohortes de van den Brandt (24) se determina un HR=0,6 con IC 95% (0,39-0,93) para una alta adherencia frente baja adherencia al PDM en caso de tratarse de un tumor RE negativo postmenopausia. Los resultados para tumor RE positivos o tumor de mama en general no fueron estadísticamente significativos. El posterior metaanálisis realizado también en este mismo estudio es coherente con estos resultados. Sin embargo, cuando el alcohol es eliminado de los scores de dieta mediterránea empleados en los estudios del metaanálisis, sí se observa relación entre cáncer de mama en general y adherencia al PDM, con HR=0,92 IC 95% (0,87-0,98) (24). De igual forma que en el estudio de cohortes de van den Brandt, Sanchez-Sanchez ML et al (25) y Du M et al (26) encuentran relación inversa entre el PDM y cáncer de mama RE negativo postmenopausia. Además, en su estudio de distintos índices de calidad de dieta en el contexto del cáncer de mama, Du et al concluyen que el Score de Dieta Mediterránea es el que de forma más consistente se asocia con dicha relación inversa (26). Los resultados de estos estudios se recogen en la Tabla 1. 17 6.1.2 PDM Y SUBTIPO HISTOLÓGICO La mayoría de los estudios realizados que comparan la adherencia a dieta mediterránea en distintos subtipos de cáncer de mama se basan en la diferenciación en función de la expresión de receptores hormonales. Recientemente se ha publicado un metaanálisis que estudia la posible relación entre los patrones de dieta mediterráneo y occidental y el desarrollo de carcinoma lobulillar y ductal invasivos (27). Dianatinasab M et al sugieren que el PDM podría ser un factor protector frente a ambos tipos histológicos de cáncer. Los resultados obtenidos fueron para el cáncer ductal un RR=0,77 con IC 95% (0,72-0,82) y para el cáncer lobulillar un RR=0,76 con IC 95% (0,64-0,86) (27) (Tabla 1). Sin embargo, una de las principales limitaciones de este estudio es la gran heterogeneidad encontrada (I2=95,3% e I2=86,2%, respectivamente), así como los pocos trabajos incluidos en el estudio del subtipo lobulillar (27). 6.1.3 PDM, MORTALIDAD Y RECURRENCIA Como hemos visto anteriormente, se ha asociado claramente la adherencia al PDM con el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Es posible que no sólo se encuentre relacionado con la aparición del mismo, sino con su evolución. De este modo, podemos observar que la adhesión al PDM disminuye la mortalidad global por cáncer (23,28), sin embargo, no se ha encontrado en la literatura más reciente relación entre la adhesión a dieta mediterránea y el riesgo de recurrencia del cáncer de mama (28). 6.1.4 ACEITE DE OLIVA EN EL CÁNCER DE MAMA El aceite de oliva es un elemento de la dieta mediterránea que se ha relacionado con una reducción del riesgo de padecer cáncer de mama. Tal y como vemos en la revisión de Foscolou A et al se observa una relación inversa significativa entre el riesgo de cáncer de mama y una mayor ingesta de aceite de oliva, aunque los resultados no son significativos al hacer análisis dosis-respuesta (29) (Tabla 1). Sanchez-Sanchez ML et al y Du M et al también señalan que el aporte extra de aceite de oliva en el PDM se relaciona con un mayor efecto protector (25,26). 18 Autor Año de publicación Tipo de estudio Resultados HR/RR Schwingshack L. et al (23) 2017 Metaanálisis Existe relación inversa entre la adherencia al PMD y el riesgo de cáncer de mama. RRensayo=0,43 IC 95% (0,21-0,88) RRobs=0,92 IC 95% (0,86- 0,96) I2=8% van den Brandt et al (24) 2017 Estudio de Cohortes Existe relación inversa entre adherencia al PMD y el riesgo de cáncer de mama RE- postmenopausia HR=0,6 IC 95% (0,39- 0,93) ptrend=0,032 Metaanálisis Existe relación inversa entre adherencia al PMD y el riesgo de cáncer de mama RE- postmenopausia. HR=0.73 IC 95% (0,57- 0,93) Existe relación inversa entre adherencia al PMD y el riesgo de cáncer de mama RERP- postmenopausia. HR=0.77 IC 95% (0,63- 0,94) Existe relación inversa entre adherencia al PMD excluyendo alcohol y el riesgo de cáncer de mama total postmenopausia. HR=0.92 IC 95% (0,87- 0,98) Shánchez- Sánchez ML et al (25) 2020 Revisión Sistemática Existe relación inversa entre la adherencia al PMD y el riesgo de cáncer de mama RE- postemnopausia. HR=0,6 IC 95% (0,39- 0,93) ptrend=0,032 Existe relación inversa entre la adherencia al PMD + aceite de oliva y el riesgo de cáncer de mama. HR=0,32 IC 95% (0,13- 0,79) Du M et al (26) 2018 Revisión Sistemática Existe relación inversa entre la adherencia al PMD y el riesgo de cáncer de mama RE-/RP- postmenopausia y el RE- postemnopausia. RR=0,80 IC 95% (0,65- 0,99) ptrend=0,043 HR=0,6 IC 95% (0,39- 0,93) ptrend=0,03 Existe relación inversa entre la adherencia al PMD + aceite de oliva y el riesgo de cáncer de mama. HR=0,62 p=0,02 Dianatinasab M et al (27) 2020 Metaanálisis Existe relación inversa entre la adherencia al PMD y el riesgo de cáncer de mama lobulillar. RR=0,76 IC 95% (0,64- 0,86) I2=86,2% Existe relación inversa entre la adherencia al PMD y el riesgo de cáncer de mama ductal. RR=0,77 IC 95% (0,72- 0,82) I2=95,3% Foscolou A et al (29) 2018 Revisión Existe relación inversa entre una mayor ingesta de aceite de oliva y el riesgo de cáncer de mama. RR=0,62 IC 95% (0,44- 0,88) RR=0,74 IC 95% (0,60- 0,92) Tabla 1. Principales estudios incluidos en la revisión sobre el impacto de la dieta mediterránea y sus componentes en el cáncer de mama. HR: Cociente de Riesgo. RR: Riesgo Relativo. IC: Intervalo de Confianza. RE-: Receptor de Estrógeno negativo. RP-: Receptor de Progesterona negativo. 19 6.2 ÍNDICE DE MASA CORPORAL 6.2.1 IMC Y RIESGO CÁNCER DE MAMA En lo referente al impacto del IMC en el riesgo de aparición de tumores de mama, el reciente estudio de cohortes de Kabat GC et al (30) concluye que tanto obesidad como sobrepeso se relacionan con un mayor riesgo de cáncer de mama con HRobesidad=1.51 IC 95% (1,28–1,78) y HRsobrepeso=1,12 IC 95% (0,95–1,33) respectivamente. Dado que la obesidad con frecuencia se asocia al desarrollo de síndrome metabólico, Kabat GC et al también deciden estudiar la influencia de este factor. De esta forma, los resultados apuntan que además de ser un factor de riesgo independiente, el riesgo de cáncer de mama se ve especialmente incrementado en las mujeres obesas que padecen síndrome metabólico [HR=1,61 IC 95% (1,34–1,94)] (30) (Tabla 2). A pesar de que Kabat GC et al concluyan que existe una relación directa entre un IMC elevado y un mayor riesgo de neoplasias de mama totales, algunos autores defienden que el IMC no tiene el mismo efecto sobre el riesgo de cáncer de mama en mujeres que se encuentran en premenopausia y postmenopausia. Incluso llega a asociarse efecto protector a un IMC elevado para el cáncer premenopausia. Los trabajos publicados por Chen Y et al, Hidayat K et al y Chan D et al ofrecen más información al respecto de esta diferenciación. En el metaanálisis realizado por Chen Y et al se observa un mayor riesgo de cáncer de mama en postmenopausia con valores elevados de IMC (31) (Tabla 2). De esta forma son capaces de calcular por cada incremento de 1kg/m2 un aumento del riesgo de 3,4% (31). Sin embargo, no encuentran relación entre el IMC y el riesgo de cáncer para los de aparición durante el periodo de premenopausia. Hidayat K et al y Chan D et al van un paso más allá en su investigación. En ambos metaanálisis no sólo se tiene en cuenta el valor del IMC, sino la edad en la cual se toma la medición de dicho índice. La hipótesis detrás de ello es que sólo en edades tempranas una mayor adiposidad podría ser factor protector de desarrollo de cáncer de mama. En ambos estudios se llega a conclusiones muy similares (Tabla 2): ● Un mayor IMC a edades tempranas (<30 años) se relaciona con un menor riesgo de cáncer en mujeres postmenopáusicas y premenopausias (32,33). ● Un mayor IMC en edad adulta supone un mayor riesgo de cáncer de mama postmenopáusico (32,33). Sin embargo, ambos estudios discrepan en un aspecto. Tan sólo Chan D et al son capaces de encontrar una relación inversa entre mayor IMC (sin tener en cuenta <30 años) y menor riesgo de cáncer de mama en mujeres premenopáusicas (32). Cabe destacar que un análisis más en detalle revela que este efecto protector del IMC depende principalmente de los estudios europeos incluidos en el metaanálisis (32). A la luz de los resultados obtenidos, en Hidayat K et al se señala que, a pesar de que su trabajo apoya la hipótesis de que la obesidad y el sobrepeso en mujeres jóvenes pueden tener un efecto protector frente al cáncer de mama, un IMC elevado en menores de 30 años como objetivo preventivo del cáncer de mama no es recomendable (33). Esto se debe no solo al mayor riesgo de cáncer de mama que tendrán estas mujeres con un IMC elevado posteriormente en edad adulta, si no al resto de enfermedades neoplásicas y no neoplásicas que se asocian a una mayor adiposidad (33). El subtipo inmunohistoquímico del tumor de mama determina tanto el tratamiento que podemos ofrecer a nuestra paciente, así como su pronóstico. Por ello, es de especial relevancia el estudio de las posibles relaciones entre las variaciones del IMC y del subtipo de cáncer de mama. En este sentido, Torres-de la Roche et al concluye en su revisión que, aunque un IMC 20 elevado podría verse relacionado con la aparición de subtipos de neoplasia más agresivos en jóvenes, no puede afirmar que la obesidad suponga un factor de riesgo (34). Sahin S et al nos ofrece información más concreta en su trabajo, en el cual se incluyen un gran número de pacientes (n=3767). Los resultados de este estudio son los siguientes (Tabla 2): ● Entre las mujeres obesas premenopáusicas son significativamente más frecuentes los tumores de tipo triple negativo (p=0,007) y menos los de tipo luminal (p=0,003) (35). ● Entre las mujeres premenopáusicas en normopeso son significativamente más frecuentes sólo los tumores de tipo luminal (p<0,001) (35). Finalmente, Li H et al nos muestra resultados similares a los de Sahin S et al en su estudio de casos y controles. En este caso el punto de corte es establecido en un IMC > 25kg/m2, abarcando tanto sobrepeso como obesidad. De esta forma se obtienen los siguientes resultados (Tabla 2): ● En general, entre las mujeres cuyo IMC es > 25kg/m2 se observa un mayor riesgo para neoplasias luminales y triple negativo (36). ● En el subgrupo de mujeres premenopáusicas, un valor de IMC > 25kg/m2 se relaciona con un riesgo incrementado para tumores luminales y triple negativo (36). Echando un vistazo a estos resultados podemos observar que tanto Torres-de la Roche como Sahin S et al y Li H et al observan tumores de peor pronóstico en el subgrupo de pacientes premenopáusicas con IMC elevado. 6.2.2 IMC Y RESPUESTA A QUIMIOTERAPIA En ocasiones el tratamiento que podemos ofrecer a nuestros pacientes dependerá de su condición física y enfermedades concomitantes. Es por ello por lo que podemos plantearnos si el IMC pudiera influir en la respuesta a quimioterapia, lo que nos llevaría a tener que realizar un tratamiento individualizado en función de este parámetro. Sin embargo, la literatura más reciente acerca de este tema parece ir en contra de esta hipótesis. Gennari A et al concluye en su estudio de cohortes prospectivo que ni la Supervivencia Libre de Enfermedad (SLE) ni la Supervivencia Total de las pacientes tratadas con quimioterapia adyuvante difieren en función del valor del IMC (37). En la misma línea que estos resultados, Erbes T et al tampoco encuentra relación entre distintos valores de IMC y diferencias en la Respuesta Patológica Completa (RPC) a quimioterapia neoadyuvante (38). Un reciente estudio de cohortes proporciona algo más de información al respecto. Al igual que en los anteriores, Di Cosimino S et al no observa influencia del IMC de forma individual en la respuesta a quimioterapia neoadyuvante en términos de SLE y RPC (39). Sin embargo, al hacer un análisis en función de la expresión de receptores hormonales, sí se observa una menor probabilidad de RPC en las pacientes con tumores HER2 positivos y receptores hormonales positivos con obesidad/sobrepeso frente a aquellas con normopeso/infrapeso con una OR=0.55, IC 95% (0.30–1.01) (39). A la vista de estos resultados, no parece que el IMC influya de forma general en la respuesta a quimioterapia, por lo que no sería necesario individualizar el tratamiento. Estudios adicionales son necesarios para contrastar los resultados observados en el trabajo de Di Cosimino S et al. 21 Autor Año Tipo de Estudio Resultados Kabat GC et al (30) 2020 Cohortes Existe asociación positiva entre obesidad y riesgo de cáncer de mama. HR=1,51 IC 95% (1,28– 1,78) Existe asociación positiva entre sobrepeso y riesgo de cáncer de mama. HR=1,12 IC 95% (0,95– 1,33) El riesgo de cáncer de mama se incrementa si obesidad + síndrome metabólico. HR=1,61 IC 95% (1,34–1,94 Chen Y et al (31) 2017 Cohortes Existe relación entre mayor IMC y mayor riesgo de cáncer postmenopausia (RR*). El riesgo se incremente 3,4% por cada 1kg/m2 RR=1.33 IC 95% (1.20– 1.48) I2=66% Hidayat K et al (33) 2018 Metaanálisis El aumento del IMC en edad joven se relaciona de forma inversa con el riesgo de cáncer pre- y postmenopausia. RR=0.86 IC 95% (0,82- 0,90) I2=81,2% El aumento del IMC en edad joven se relaciona de forma inversa con el riesgo de cáncer premenopausia. RR=0.88 IC 95% (0,81- 0,95) El aumento del IMC en edad joven se relaciona de forma inversa con el riesgo de cáncer postmenopausia. RR=0.83 IC 95% (0,77- 0,89) Mayor IMC a partir de edad joven se relaciona de forma directa con el riesgo de cáncer pre-/postmenopausia. RR=1,13 IC 95% (1,05- 1,20) I2=31,3% Mayor IMC a partir de edad joven se relaciona de forma directa con el riesgo de cáncer postmenopausia. RR=1,14 IC 95% (1,06- 1,23) Chan D et al (32) 2019 Metaanálisis El aumento del IMC en edad joven se relaciona de forma inversa con el riesgo de cáncer premenopausia. RR=0,86 IC 95% (0,78- 0,96) I2=47% El aumento del IMC en edad joven se relaciona de forma inversa con el riesgo de cáncer postmenopausia. RR=0,81 IC 95% (0,75- 0,87) I2=50% Mayor IMC se relaciona de forma inversa con el riesgo de cáncer premenopausia. RR=0,94 IC 95% (0,91- 0,98) I2=59% Mayor IMC se relaciona de forma directa con el riesgo de cáncer postmenopausia. RR=1,12 IC 95% (1,10- 1,15) I2=76% Sahin S et al (35) 2016 Estudio retrospectivo Los tumores de tipo triple negativo son mas frecuentes en mujeres obesas premenopáusicas. p=0.007 Los tumores de tipo tipo luminal son menos frecuentes en las mujeres obesas premenopáusicas. P=0.033 Los tumores RE+ son más frecuentes en las mujeres premenopáusicas con IMC<25 kg/m2 P<0,001 Li H et al (36) 2017 Casos y controles Un IMC≥25 kg/m2 supone un riesgo incrementado para cáncer luminal y triple negativo en pre- y postmenopausia. ORluminal=2,58 IC 95% (1,60-4,14) ORtriple-negativo=2,96 IC 95% (1,34-6,54) Un IMC≥25 kg/m2 supone un riesgo incrementado para cáncer luminal y triple negativo en premenopausia. ORluminal=1,88 IC 95% (1,31-2,69) ORtriple-negativo=2,51 IC 95% (1,53-4,12) Un IMC≥25 kg/m2 supone un riesgo incrementado para cáncer luminal en postmenopausia. ORluminal=1,48 IC 95% (1,08-2,04) Metaanálisis Un IMC≥25 kg/m2 supone un riesgo incrementado para cáncer luminal y triple negativo. ORluminal=1,75 IC 95% (1,30-2,35) ORtriple-negativo=1,95 IC 95% (1,04-3,65) Tabla 2. Principales estudios incluidos en la revión sobre el impacto del IMC en el riesgo de cáncer de mama. HR: Cociente de Riesgo. OR: Razón de Probabilidades. RR: Riesgo Relativo. IC: Intervalo de Confianza. 28 9. BIBLIOGRAFÍA (1) Cronin PA, Gemignani ML. 14 - Breast Diseases. In: DiSaia PJ, Creasman WT, Mannel RS, McMeekin DS, Mutch DG, editors. Clinical Gynecologic Oncology. 9th ed. Philadelphia: Elsevier; 2018. p. 320-352.e6. (2) Young B, Woodford P, O'Dowd G. Capítulo 19: Aparato genital femenino. In: Young B, Woodford P, O'Dowd G, editors. Wheater. Histologia funcional: Texto y Atlas en color. 6ª ed. Barcelona: Elsevier; 2014. p. 378-383. (3) Bland KI, Copeland EM, Klimberg VS. 2 - Anatomy of the Breast, Axilla, Chest Wall, and Related Metastatic Sites. In: Bland KI, Copeland EM, Klimberg VS, Gradishar WJ, editors. The Breast: Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseases. 5th ed. Philadelphia: Elsevier; 2018. p. 20-36.e2. (4) Sattar HA. Capítulo 18: Aparato genital femenino y mama. In: Kumar V, Abbas AK, Aster JC, editors. Robbins. Patología humana. 9ª ed. Barcelona: Elsevier; 2013. p. 704-714. (5) Henry NL, Shah PD, Haider I, Freer PE, Jagsi R, Sabel MS. 88 - Cancer of the Breast. In: Niederhuber JE, Armitage JO, Kastan MB, Doroshow JH, Tepper JE, editors. Abeloff's Clinical Oncology. 6th ed. Philadelphia: Elsevier; 2020. p. 1560-1603.e12. (6) Vogel VG. Epidemiology of Breast Cancer. In: Gradishar WJ, Klimberg VS, Copeland EM, Bland KI, editors. The Breast: Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseases. Fifth Edition ed. Philadelphia: Elsevier; 2018. p. 207-218.e4. (7) Espié M, Nguyen O, Douchet G, De Castelbajac V, Bourstyn E, Cuvier C, et al. Epidemiología del cáncer de mama. EMC - Ginecología-Obstetricia 2020 -05;56(2):1. (8) SEOM. Cifras del cáncer en España 2020. 2020; Available at: https://seom.org/dmcancer/cifras-del-cancer/. Accessed Jun 2, 2021. (9) Gonzalez CA, Riboli E. Diet and cancer prevention: Contributions from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study. European journal of cancer (1990) 2010;46(14):2555-2562. (10) Basen-Engquist K, Brown P, Coletta AM, Savage M, Maresso KC, Hawk E. 22 - Lifestyle and Cancer Prevention. In: Niederhuber JE, Armitage JO, Kastan MB, Doroshow JH, Tepper JE, editors. Abeloff's Clinical Oncology. 6th ed. Philadelphia: Elsevier; 2020. p. 337-374.e12. (11) Vernieri C, Nichetti F, Raimondi A, Pusceddu S, Platania M, Berrino F, et al. Diet and supplements in cancer prevention and treatment: Clinical evidences and future perspectives. Critical reviews in oncology/hematology 2018 Mar;123:57-73. (12) Patterson RE, Cadmus LA, Emond JA, Pierce JP. Physical activity, diet, adiposity and female breast cancer prognosis: A review of the epidemiologic literature. Maturitas 2010;66(1):5-15. 29 (13) Mohanty SS, Mohanty PK. Obesity as potential breast cancer risk factor for postmenopausal women. Genes & diseases 2021 Mar;8(2):117-123. (14) Norat T, Scoccianti C, Boutron-Ruault M, Anderson A, Berrino F, Cecchini M, et al. European Code against Cancer 4th Edition: Diet and cancer. Cancer epidemiology 2015;39:S56-S66. (15) Mourouti N, Panagiotakos DB. Soy food consumption and breast cancer. Maturitas 2013;76(2):118-122. (16) Augustin LSA, Kendall CWC, Jenkins DJA, Willett WC, Astrup A, Barclay AW, et al. Glycemic index, glycemic load and glycemic response: An International Scientific Consensus Summit from the International Carbohydrate Quality Consortium (ICQC). Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases 2015;25(9):795-815. (17) Romanos-Nanclares A, Gea A, Martínez-González MÁ, Zazpe I, Gardeazabal I, Fernandez-Lazaro CI, et al. Carbohydrate quality index and breast cancer risk in a Mediterranean cohort: The SUN project. Clinical nutrition (Edinburgh, Scotland) 2021 January;40(1):137-145. (18) Visioli F, Franco M, Toledo E, Luchsinger J, Willett WC, Hu FB, et al. Olive oil and prevention of chronic diseases: Summary of an International conference. Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases 2018 Jul;28(7):649-656. (19) Newman TM, Vitolins MZ, Cook KL. From the Table to the Tumor: The Role of Mediterranean and Western Dietary Patterns in Shifting Microbial-Mediated Signaling to Impact Breast Cancer Risk. Nutrients 2019 -10-24;11(11):2565. (20) Shaikh AA, Braakhuis AJ, Bishop KS. The Mediterranean Diet and Breast Cancer: A Personalised Approach. Healthcare 2019 -09-09;7(3):104. (21) Ayala de la Peña, F, Ayala de la Peña, F, Andrés R, Andrés R, Garcia-Sáenz J, Garcia- Sáenz J, et al. SEOM clinical guidelines in early stage breast cancer (2018). Clin Transl Oncol 2019 Jan 25,;21(1):18-30. (22) Chacón López-Muñiz J, de la Cruz Merino, L, Gavilá Gregori J, Martínez Dueñas E, Oliveira M, Seguí Palmer M, et al. SEOM clinical guidelines in advanced and recurrent breast cancer (2018). Clin Transl Oncol 2019 Jan 25,;21(1):31-45. (23) Schwingshackl L, Schwedhelm C, Galbete C, Hoffmann G. Adherence to Mediterranean diet and risk of cancer: an updated systematic review and meta-analysis. Nutrients 2017 Sep 26,;9(10):1063. (24) van den Brandt, Piet A, Schulpen M. Mediterranean diet adherence and risk of postmenopausal breast cancer: results of a cohort study and meta-analysis. International journal of cancer 2017 May 15,;140(10):2220-2231. (25) Sánchez-Sánchez ML, García-Vigara A, Hidalgo-Mora JJ, García-Pérez M, Tarín J, Cano A. Mediterranean diet and health: A systematic review of epidemiological studies and intervention trials. Maturitas 2020 Jun;136:25-37. 30 (26) Du M, Liu SH, Mitchell C, Fung TT. Associations between Diet Quality Scores and Risk of Postmenopausal Estrogen Receptor-Negative Breast Cancer: A Systematic Review. The Journal of nutrition 2018 Jan 01,;148(1):100-108. (27) Dianatinasab M, Rezaian M, HaghighatNezad E, Bagheri-Hosseinabadi Z, Amanat S, Rezaeian S, et al. Dietary Patterns and Risk of Invasive Ductal and Lobular Breast Carcinomas: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical breast cancer 2020 Aug;20(4):e516-e528. (28) Weigl J, Hauner H, Hauner D. Can Nutrition Lower the Risk of Recurrence in Breast Cancer? Breast care (Basel, Switzerland) 2018 Apr;13(2):86-91. (29) Foscolou A, Critselis E, Panagiotakos D. Olive oil consumption and human health: A narrative review. Maturitas 2018 Dec;118:60-66. (30) Kabat GC, Kim MY, Lee JS, Ho GY, Going SB, Beebe-Dimmer J, et al. Metabolic Obesity Phenotypes and Risk of Breast Cancer in Postmenopausal Women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2017 -09-22;26(12):1730. (31) Chen Y, Liu L, Zhou Q, Imam MU, Cai J, Wang Y, et al. Body mass index had different effects on premenopausal and postmenopausal breast cancer risks: a dose-response metaanalysis with 3,318,796 subjects from 31 cohort studies. BMC public health 2017 Dec 08,;17(1):936. (32) Chan D, Abar L, Cariolou M, Nanu N, Greenwood D, Bandera E, et al. World Cancer Research Fund International: Continuous Update Project—systematic literature review and meta-analysis of observational cohort studies on physical activity, sedentary behavior, adiposity, and weight change and breast cancer risk. Cancer Causes Control 2019 Nov;30(11):1183-1200. (33) Hidayat K, Yang C‐, Shi B‐. Body fatness at a young age, body fatness gain and risk of breast cancer: systematic review and meta‐analysis of cohort studies. Obesity reviews 2018 Feb;19(2):254-268. (34) Torres-de la Roche, Luz Angela, Steljes I, Janni W, Friedl TWP, De Wilde RL. The Association between Obesity and Premenopausal Breast Cancer According to Intrinsic Subtypes – a Systematic Review. Geburtshilfe und Frauenheilkunde 2020 Jun;80(6):601-610. (35) Sahin S, Erdem GU, Karatas F, Aytekin A, Sever AR, Ozisik Y, et al. The association between body mass index and immunohistochemical subtypes in breast cancer. Breast (Edinburgh) 2016;32:227-236. (36) Li H, Sun X, Miller E, Wang Q, Tao P, Liu L, et al. BMI, reproductive factors, and breast cancer molecular subtypes: A case-control study and meta-analysis. Journal of epidemiology 2017 Apr;27(4):143-151. (37) Gennari A, Amadori D, Scarpi E, Farolfi A, Paradiso A, Mangia A, et al. Impact of body mass index (BMI) on the prognosis of high-risk early breast cancer (EBC) patients treated with adjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2016 Aug;159(1):79-86. 31 (38) Erbes T, Stickeler E, Rücker G, Buroh S, Asberger J, Dany N, et al. BMI and Pathologic Complete Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer: A Study and Meta- Analysis. Clinical breast cancer 2016;16(4):e119-e132. (39) Di Cosimo S, Porcu L, Agbor-tarh D, Cinieri S, Franzoi MA, De Santis MC, et al. Effect of body mass index on response to neo-adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer: an exploratory analysis of the NeoALTTO trial. Breast cancer research : BCR 2020 Jan 01,;22(1):1-115. (40) Vernaci G, Dieci MV, Manfrin S, Mantiero M, Falci C, Faggioni G, et al. BMI is an independent prognostic factor for late outcome in patients diagnosed with early breast cancer: A landmark survival analysis. Breast (Edinburgh) 2019 Oct;47:77-84. (41) Chung IY, Lee JW, Lee JS, Park YR, Min YH, Lee YS, et al. Interaction between body mass index and hormone-receptor status as a prognostic factor in lymph-node-positive breast cancer. PLoS ONE 2017 -03-01;12(3). (42) Wang J, Cai Y, Yu F, Ping Z, Liu L. Body mass index increases the lymph node metastasis risk of breast cancer: a dose-response meta-analysis with 52904 subjects from 20 cohort studies. BMC cancer 2020 Jun 29,;20(1):601. (43) Akdeniz D, Klaver MM, Smith CZA, Koppert LB, Hooning MJ. The impact of lifestyle and reproductive factors on the risk of a second new primary cancer in the contralateral breast: a systematic review and meta-analysis. Cancer causes & control 2020 May;31(5):403- 416. (44) Biganzoli E, Desmedt C, Fornili M, de Azambuja E, Cornez N, Ries F, et al. Recurrence dynamics of breast cancer according to baseline body mass index. European journal of cancer (1990) 2017 Dec;87:10-20. (45) Ding Y, Yao P, Wu L, Han Z, Hong T, Zhu Y, et al. Body mass index and persistent pain after breast cancer surgery: findings from the women's healthy eating and living study and a meta-analysis. Oncotarget 2017 Jun 27,;8(26):43332-43343.