Debilidades y fortalezas de la terapia farmacológica del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en la infancia

Título: Autor@: Curso académico 2016-2017 FACULTADE DE FARMACIA Beatriz Fernández da Vila Debilidades y fortalezas de la terapia farmacológica del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en la infancia. Weakneses and strengths of pharmacological therapy of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in childhood. 2 ÍNDICE 1. Resumen ........................................................................................................ 4 2. Palabras clave ................................................................................................ 5 3. Introducción .................................................................................................... 7 3.1 Evolución histórica .................................................................................... 7 4. Objetivos ...................................................................................................... 11 4.1 Objetivos generales ................................................................................ 11 4.2 Objetivos específicos .............................................................................. 11 5. Revisión bibliográfica ................................................................................... 13 5.1 Etiología .................................................................................................. 13 5.2 Diagnóstico del TDAH............................................................................. 13 5.3 Indicadores de prevalencia ..................................................................... 15 5.4 Tratamiento de la enfermedad ................................................................ 16 5.4.1 Aspectos farmacológicos del tratamiento ........................................ 16 5.4.2 Evidencias científicas que demuestren la peligrosidad y eficacia del tratamiento farmacológico ......................................................................... 25 5.5 Tratamientos alternativos/dietéticos ....................................................... 37 5.5.1 Aditivos alimentarios ........................................................................ 38 5.5.2 El azúcar refinado y los edulcorantes artificiales .............................. 38 5.5.3 Los ácidos grasos esenciales .......................................................... 39 5.5.4 El hierro ............................................................................................ 39 5.5.5 Zinc .................................................................................................. 40 6. Discusión ...................................................................................................... 42 7. Conclusiones ................................................................................................ 47 8. Bibliografía ................................................................................................... 49 3 4 1. Resumen El TDAH es un trastorno neurobiológico que se inicia en la infancia y puede continuar en la edad adulta. Actualmente, se diagnostica de forma clínica, a través de los criterios que aparecen recogidos en la quinta edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-V) o, a través de los criterios del Sistema de Clasificación Internacional de los Trastornos Mentales (CIE-10). Se considera que las causas genéticas juegan un importante papel en este trastorno. El TDAH se relaciona con una falta de dopamina y noradrenalina en unas determinadas zonas del cerebro, por lo tanto, los fármacos que se usan en el tratamiento aumentan, a través de diversos mecanismos, los niveles de estos neurotransmisores. En España, hay cuatro fármacos indicados en el tratamiento del TDAH infantil: el metilfenidato, la lisdexanfetamina dimesilato, la atomoxetina y la guanfacina. Los dos primeros se pueden englobar dentro del grupo de fármacos estimulantes y presentan una mayor eficacia que los dos últimos, que pertenecen al grupo de fármacos no estimulantes. Los efectos adversos que presentan estos cuatro fármacos suelen ser leves y tienden a minimizarse o desaparecer en la primera o segunda semana de tratamiento. Abstract ADHD is a neurobiological disorder that begins in childhood and can continue into adulthood. Currently, it is diagnosed clinically, through the criteria that appear in the fifth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V) or, through the criteria of the International Classification System of Mental Disorders (ICD-10). Genetic causes are considered to play an important role in this disorder. ADHD is associated with a lack of dopamine and noradrenaline in certain areas of the brain, therefore, the drugs used in the treatment increase, through various mechanisms, the levels of these neurotransmitters. In Spain, there are four drugs indicated in the treatment of childhood ADHD: methylphenidate, lisdexanfetamine dimesilate, atomoxetine and guanfacine. The first two can be included within the group of stimulant drugs and are more effective than the last two drugs belonging to the group of non-stimulant drugs. The adverse effects of these four drugs are usually mild and tend to be minimized or disappear in the first or second week of treatment. 5 2. Palabras clave: TDAH, tratamiento, metilfenidato, lisdexanfetamina, atomoxetina, guanfacina. Key words: ADHD, treatment, methylphenidate, lisdexamfetamine, atomoxetine, guanfacine. 6 7 3. Introducción 3.1 Evolución histórica La primera descripción médica del Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH) conocida hasta la fecha se le atribuye, según Barkley R (1), a Melchior Adam Weikard, un médico alemán que hacia finales del siglo XVIII, publicó el libro de texto Der Philosophische Arzt. Este libro contiene un capítulo dedicado al déficit de atención, donde se encuentran similitudes a los síntomas de inatención del TDAH que conocemos a día de hoy (2). Unos años más tarde, un médico escocés, llamado Alexander Crichton publica, en 1798, un libro en el que investiga la naturaleza de los trastornos mentales, dedicando el segundo capítulo del mismo a hablar de "la atención y sus enfermedades" (3). A principios del siglo XX, en 1902, la revista The Lancet publica tres conferencias presentadas por el médico británico George Still, en ellas, se describe de una manera rigurosa y científica el TDAH (4). Posteriormente, en 1937, Charles Bradley publica un artículo con los resultados que obtiene después de administrar benzedrina, a 30 niños que estaban hospitalizados debido a trastornos conductuales. En 14 de estos niños se observó una mejoría muy rápida y muy marcada en su trabajo escolar (5). La benzedrina es el nombre comercial que recibía, en esa época, el sulfato de anfetamina racémico (6, 7). Este fue el primer estudio, en el cual, se demuestra que los estimulantes podían mejorar los síntomas de hiperactividad y los problemas conductuales (8). En los años siguientes, Bradley publica otros estudios en los que también se observa que las anfetaminas mejoran los síntomas del TDAH, pero también, producen efectos adversos (9, 10, 11). Estos efectos adversos manifestados con el uso de las anfetaminas hacen que, en 1958 (12), catorce años después de haber llevado a cabo la primera síntesis de metilfenidato (13), se realice el primer ensayo clínico con este análogo de las anfetaminas usando como muestra a un grupo de 108 niños y adultos que presentaban "problemas emocionales". Los efectos adversos observados al usar el metilfenidato, fueron poco frecuentes y leves, sin que en ninguno de los casos, se presentasen reacciones adversas graves (14). En 1968 aparece recogido por primera vez el TDAH, en la segunda edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-II) (15). Este libro 8 es publicado por la Asociación Americana de Psiquiatría y en él, se clasifican los diferentes trastornos mentales, así como, los criterios diagnósticos de las enfermedades mentales (16). En esta segunda edición, el trastorno aparece con el nombre de "Reacción Hipercinética de la infancia" (15). Unos años más tarde, en 1980 se publica la tercera edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-III), y pasa entonces a llamarse "Trastorno de Déficit de Atención con hiperactividad (TDAH) o sin hiperactividad (TDA)" (17). Sin embargo, en la revisión del DSM-III, publicada en el año 1987, solamente aparece el término TDAH (18), que es el que se sigue utilizando hoy en día. Posteriormente surgieron nuevas ediciones de este manual conocidas como DSM-IV y DSM-V, aunque no presentaron modificaciones en el nombre de este trastorno (19, 20). Figura 1. Línea del tiempo sobre la evolución histórica del TDAH. Actualmente el TDAH se define como un trastorno neurobiológico que tiene su inicio en la infancia y cuyos síntomas pueden continuar durante la adolescencia y la edad adulta (21). Es el trastorno psiquiátrico más frecuente en la niñez y se estima, que el gasto médico total, debido a las hospitalizaciones y a las visitas al pediatra o a 9 urgencias, en los niños con TDAH es más del doble que el de los niños, con la misma edad, sin TDAH (8). 16 Esta tasa de prevalencia disminuye en la edad adulta, ya que el TDAH está presente en un 65% de los adultos que tuvieron TDAH en su infancia (29). Además, la aparición de este trastorno en niños y niñas es diferente, siendo tres veces más frecuente en los primeros que en los segundos (36). 5.4 Tratamiento de la enfermedad En cuanto al tratamiento de este trastorno, se puede abarcar desde diferentes vías: a) psicológica. b) psicopedagógica. c) farmacológica. También se puede utilizar el tratamiento combinado, que consistiría en administrar, conjuntamente, el tratamiento farmacológico, la intervención psicopedagógica en el colegio y el tratamiento psicológico conductual (21). El tratamiento combinado es más eficaz que el tratamiento psicológico o psicopedagógico aplicado de manera aislada. Debido a esto, el tratamiento de elección para el TDAH moderado o grave que aparece recogido en las guías clínicas es el combinado. En el TDAH leve el tratamiento de elección es el psicológico y/o psicopedagógico, debido a que carece de efectos adversos, pero, cuando este no es eficaz se recomienda pasar al tratamiento farmacológico (21, 39). 5.4.1 Aspectos farmacológicos del tratamiento Los fármacos que se emplean en el tratamiento farmacológico del TDAH se pueden clasificar en dos grupos: los estimulantes y los no estimulantes (8). A. Estimulantes Los estimulantes son aminas simpaticomiméticas que aumentan la actividad del sistema nervioso central. Dentro de este grupo se encuentran fármacos como: el metilfenidato; la pemolina de magnesio; la dextroanfetamina o la lisdexanfetamina dimesilato (40, 41). En España, son dos los fármacos estimulantes indicados para el tratamiento del TDAH infantil para niños de más de seis años: el metilfenidato y la lisdexanfetamina dimesilato (42-44). 17 Figura 3. Estructura química del metilfenidato. A.1 Metilfenidato El metilfenidato es el fármaco más utilizado en el tratamiento del TDAH (45), y además, se lleva utilizando desde hace más de 50 años (46). Inhibe la recaptación de dopamina porque se une al transportador presináptico de dopamina, y de esta manera, impide su recaptación (47).También se cree que inhibe el transportador de noradrenalina, pero en mucha menos medida (48). Debido a estos mecanismos, se cree que incrementa la concentración de dopamina y noradrenalina en las regiones subcorticales y en la corteza frontal, paliando así, el déficit de neurotransmisores que existe en estas zonas (21). Nos podemos encontrar este fármaco en cualquiera de sus dos formulaciones: la de liberación inmediata y la de liberación modificada. Las diferencias que vamos a encontrar entre ambas son: el tiempo que tardan en alcanzar la concentración máxima plasmática, su vida media y los metabolitos en los que se degradan (41). El metilfenidato de liberación inmediata, conocido comercialmente como Rubifen, se comercializa en España desde 1981. Antes de comenzar el tratamiento, hay que determinar la presión arterial, el ritmo cardíaco, el peso y la altura del paciente. Una vez que este ya está instaurado, hay que volver a determinar la presión arterial, el ritmo cardíaco, el peso y la altura cada seis meses, o cada vez que se modifique la dosis del tratamiento. Esto es necesario para poder controlar los posibles efectos adversos que puede provocar este fármaco, tanto a nivel cardiovascular como el posible enlentecimiento del crecimiento en los niños. Además, antes de comenzar con el fármaco, hay que conocer si el paciente tiene antecedentes familiares de muerte súbita (42). Su absorción es rápida, se produce en menos de 30 minutos, y 18 es casi completa. Pero, debido a que sufre un intenso efecto de primer paso, tiene una biodisponibilidad bastante baja, próxima al 30%. Se une en un 15% a proteínas plasmáticas y no se forman metabolitos activos (21, 42). Se metaboliza en el hígado, lugar donde se formará el ácido ritalínico, un metabolito inactivo, que se elimina totalmente en menos de 24 horas y que no aparece en la orina (8). La concentración plasmática máxima se alcanza 1 o 2 horas después de su administración y su semivida, es de entre 1 a 4 horas. Por lo que, si queremos una cobertura de 12 horas necesitaremos administrar 3 dosis al día, pero la suma de estas 3 dosis no debe superar los 60 mg, ya que esta es la dosis máxima diaria. El tratamiento se debe iniciar a dosis bajas e ir incrementándolo poco a poco en función de los efectos adversos y de la respuesta clínica que se observe (21, 42). El metilfenidato también se puede encontrar como una cápsula o un comprimido de liberación modificada. Estas formas orales liberarán una cantidad de fármaco de forma inmediata y el resto de la dosis se cederá de manera retardada. Cuanto menor sea el porcentaje de fármaco que se libere de forma inmediata, mayor será la duración del efecto del medicamento (41). La ventaja que presentan estas formas farmacéuticas de acción modificada es que se toman una vez al día, por las mañanas, ya que su duración de acción es de unas 8-12 horas. Por lo tanto, al tener que administrar el medicamento una sola vez al día, es más difícil que se produzca el olvido de las tomas y se facilita la administración del fármaco (21). Además, al administrar el metilfenidato de acción prolongada, se observa que el pico de concentración máxima que se alcanza es menos acusado que el alcanzado al administrar el metilfenidato de acción inmediata, por lo que, las formas farmacéuticas de liberación prolongada mitigan los efectos adversos, mejorando la tolerabilidad que presentan los pacientes al fármaco. También se ha observado que con estas formulaciones de acción prolongada hay un menor abuso que con las formulaciones de liberación inmediata (39). Pero, estas formas farmacéuticas no se pueden machacar o masticar porque se perdería la liberación retardada, por lo que algunos pacientes, debido a su corta edad, pueden tener problemas a la hora de tomar el medicamento (49). El metilfenidato de acción prolongada es el tratamiento farmacológico más utilizado en los niños con TDAH según los datos obtenidos al realizar una encuesta telemática a los nueropediatras del territorio español (50). 19 A.2 Lisdexanfetamina dimesilato La lisdexanfetamina es un profármaco que después de su administración por vía oral es hidrolizado, principalmente, en el citosol de los glóbulos rojos, a L- lisina y a dextroanfetamina, siendo esta última molécula la responsable del efecto farmacológico (51, 52). Este fármaco tiene que ser prescrito por un médico especialista, es decir, es un fármaco de diagnóstico hospitalario (53). La lisdexanfetamina está indicada para el tratamiento del TDAH en niños mayores de 6 años cuando el tratamiento con metilfenidato no ha sido efectivo, por lo que, es un fármaco de segunda línea. No está indicada para el tratamiento del TDAH en adultos (43). La comercialización de este fármaco en España comenzó en el año 2014 (54), es decir, lleva menos de 5 años en el mercado. Debido a esto, al inicio de su ficha técnica aparece la advertencia del triángulo negro, para informar que este fármaco está sujeto a un seguimiento adicional debido al escaso tiempo que lleva comercializado (43). La dextroanfetamina es una amina simpaticomimética que puede atravesar la barrera hematoencefálica por lo que estimula el sistema nervioso central, y es, aproximadamente, dos veces más potente que el metilfenidato. Esto se debe a que el metilfenidato es una mezcla racémica, mientras que la lisdexanfetamina se hidroliza totalmente a la forma dextro, no se forma levoanfetamina, y la forma dextro es la que produce la acción farmacológica (52). Figura 4. Estructuras químicas del metilfenidato, la dextroanfetamina y la lisdexanfetamina. Podemos observar que el metilfenidato es una mezcla racémica, mientras que la molécula de lisdexanfetamina se hidroliza solamente a la forma dextro de la anfetamina. 20 La lisdexanfetamina actúa como un agonista indirecto de la dopamina y la noradrenalina a través de varios mecanismos: inhibe la recaptación de estos dos neurotransmisores, facilita su liberación a nivel de la hendidura sináptica e inhibe la actividad catabólica de las monoaminaoxidasas. Además, también aumenta la cantidad de dopamina al inducir un proceso de transporte inverso al unirse a los transportadores de dopamina presinápticos (55). La biodisponiblilidad de la dextroanfetamina viene determinada por la capacidad de saturación de las hidrolasas eritrocitarias. Este fármaco tiene un bajo metabolismo hepático, y en él, no interviene el citocromo P450, por lo que la probabilidad de interacción con otros fármacos es bastante baja. El 96% de la dosis total administrada se eliminará por la orina (43). Se administra una vez al día, por las mañanas, y su acción suele apreciarse 45-60 minutos después de la ingesta. El pico plasmático de la dextroanfetamina se alcanza 4 horas después de la administración de la lisdexanfetamina y la eficacia clínica, en los niños, se mantiene hasta 13 horas después de la administración (56). Las cápsulas de este fármaco se pueden abrir y verter su contenido en un vaso de agua, ya que la duración de la eficacia clínica no depende de ningún sistema tecnológico que la prolongue. Esto permite poder administrarlo en los niños que no son capaces de tragar una cápsula. La duración de la acción farmacológica no varía con la ingesta de alimentos y hay muy poca variabilidad inter e intrapaciente en distintas dosis, sexo o edades (44). La dosis de inicio del tratamiento es de 30 mg y debe ajustarse de forma progresiva, fijándonos en la tolerabilidad y la eficacia, hasta una dosis máxima de 70 mg (42). B. Fármacos no estimulantes Entre un 10-30% de los niños con TDAH no responden al tratamiento farmacológico con estimulantes, o debido a los efectos adversos que producen deben abandonar este tratamiento. Además, muchos padres, no están a favor de administrar un fármaco estimulante a sus hijos porque tienen miedo de que estos fármacos aumenten el riesgo de abuso de sustancias. Por todas estas razones, hay un tratamiento farmacológico alternativo en el que se emplean fármacos no estimulantes (57). 21 Los fármacos no estimulantes más utilizados en el tratamiento de este trastorno son: la atomoxetina, la guanfacina, la clonidina, el modafinilo, el bupropión, los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de las monoamino oxidasas (39, 59). Aunque, solamente la atomoxetina y la guanfacina están indicados, en España, en el tratamiento del TDAH (58, 59). Figura 5. Estructura química de la atomoxetina. B.1 Atomoxetina La atomoxetina está indicada para el tratamiento del TDAH en niños de más de 6 años, adolescentes y adultos. Su mecanismo de acción se le atribuye a que es un potente y selectivo inhibidor de la recaptación presináptica de noradrenalina. Este fármaco no actúa sobre los transportadores de serotonina ni de dopamina (58). La atomoxetina se administra por vía oral, consiguiéndose de esta manera, una absorción rápida y casi completa. La concentración plasmática máxima se alcanza 1 o 2 horas después de su administración. La duración de la acción es de 10-12 horas por lo que se suele administrar una vez al día por las mañanas. Pero, los pacientes que no toleren bien la dosis única diaria del fármaco, pueden dividir la dosis y tomarlo dos veces al día. Por otra parte, sufre una metabolización hepática a partir del citocromo P450 (CYP2D26), por lo que la semivida de metabolización de la atomoxetina puede ir desde 3,6 horas, en los pacientes que son metabolizadores rápidos, hasta las 21 horas en los pacientes que son metabolizadores lentos. En estos últimos, la concentración plasmática máxima es aproximadamente 5 veces mayor y tienen un mayor riesgo de sufrir reacciones adversas. Se excreta, mayoritariamente, por vía 22 urinaria. La atomoxetina se distribuye ampliamente y se une en gran proporción a las proteínas plasmáticas, sobre todo, a la albúmina (57, 59, 60). Figura 6. Estructura química de la guanfacina. B.2 Guanfacina Es un agonista alfa-2 adrenérgico. Los comprimidos de guanfacina de liberación prolongada fueron autorizados en septiembre de 2015 por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS). Hasta esta fecha, a veces, se utilizaba fuera de ficha técnica la guanfacina de liberación inmediata para el tratamiento del TDAH. Este fármaco está indicado para tratar el TDAH en niños de 6 a 17 años, siempre que los fármacos estimulantes estén contraindicados, no se toleren o sean ineficaces en el paciente pediátrico (59, 61). No está totalmente claro el mecanismo de acción de la guanfacina en el tratamiento del TDAH. Se sabe que este fármaco es un agonista selectivo de los receptores adrenérgicos alfa-2A postsinápticos. Además, se cree que de esta manera, potencia la eficacia de la señal de las neuronas piramidales de la corteza prefrontal y promueve el crecimiento y la maduración de las espinas dendríticas de estas neuronas, relacionadas con funciones cerebrales como el aprendizaje y la memoria. También se ha analizado, a través de estudios de neuroimagen, que la guanfacina aumenta el flujo sanguíneo de la corteza prefrontal. La afinidad que tiene este fármaco por los receptores alfa-2A, es unas 20 veces mayor que la que tiene sobre los receptores adrenérgicos alfa-2B y alfa-2C (61). Se administra una vez al día, por las mañanas o por las noches, pero no se debe machacar o romper el comprimido, ya que esto haría que se perdiera la liberación prolongada. No se debe administrar con comidas ricas en grasas, ya que se ha demostrado que este tipo de comidas aumentan significativamente la absorción del 23 fármaco. La dosis óptima para la gran mayoría de los pacientes suele ser de entre 0,05 y 0,12 mg/kg/día (59, 62). Durante el primer año de tratamiento, cada 3 meses hay que evaluar al paciente para poder detectar signos y síntomas de: bradicardia, hipotensión, somnolencia, sedación o aumento de peso (59). La guanfacina se absorbe fácilmente y la concentración plasmática máxima se alcanza 5 horas después de su administración. Se une en un 70% a las proteínas plasmáticas y se metaboliza en el hígado, por un proceso de oxidación llevado a cabo por las isoenzimas CYP3A4 y el CYP3A5. A continuación, tendrán lugar dos reacciones de fase II: una sulfatación y una glucuronidación. En cuanto a su eliminación, esta se va a producir por vía renal y por vía hepática (59). Figura 7. Estructura química de la clonidina. B.3 Clonidina Es un fármaco agonista de los receptores alfa adrenérgicos, pero a diferencia de la guanfacina, es poco selectivo (61). En España, solo está indicada para el tratamiento de la hipertensión, por lo que su uso en el TDAH tendría que realizarse como un uso fuera de ficha técnica (63). Sin embargo, en Estados Unidos, la clonidina de liberación prolongada está indicada para el tratamiento del TDAH en monoterapia o en biterapia asociada a un estimulante (64). La clonidina no es un agonista selectivo de los receptores alfa-2A postsinápticos como la guanfacina. Esta 24 diferencia es la responsable de que la clonidina produzca una mayor sedación, somnolencia y un efecto hipotensor más marcado, si la comparamos con la guanfacina (61). Los niños con TDAH, tanto los que reciben tratamiento farmacológico como los que no, suelen tener múltiples alteraciones del sueño (65). Hay algún estudio que indica que la clonidina puede ser un fármaco eficaz para tratar los trastornos del sueño asociados al TDAH, debido a la somnolencia que produce este fármaco (66). B.4 Antidepresivos tricíclicos Los antidepresivos tricíclicos modulan varios neurotransmisores, sobre todo, la dopamina, la serotonina y la noradrenalina. Ya que, actúan como agonistas de estos neurotransmisores al bloquear su recaptación presináptica. Debido a este mecanismo, desde hace algunas décadas, estos fármacos se han utilizado en el tratamiento del TDAH, como fármacos de tercera línea, siendo una alternativa terapéutica en los niños que responden mal a los fármacos estimulantes, a la atomoxetina o a los agonistas alfa-2 adrenérgicos. Los antidepresivos tricíclicos se usan fuera de ficha técnica para tratar el TDAH, ya que, ni la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ni la AEMPS han aprobado la utilización de estos fármacos con esta indicación. Las principales ventajas que presentan son (67, 68):  Evitan que el paciente tenga que tomar una dosis mientras se encuentra en el colegio, porque tienen una vida media lo suficientemente larga, de aproximadamente 12 horas.  Presentan un menor riesgo de abuso, si los comparamos con otros fármacos, como los estimulantes.  Se evitan efectos adversos como: la alteración del estado de ánimo, la ansiedad, el sueño o los tics. Estos efectos adversos aparecían al administrar los fármacos estimulantes o la atomoxetina. La utilización de estos fármacos también se ha visto limitada porque ofrecen una serie de desventajas (67, 69, 70, 89): 25  Presentan cardiotoxicidad, y también, se ha notificado algún caso de muerte súbita, en pacientes que tomaban este grupo de fármacos.  En algunos pacientes, pueden aumentar el riesgo de suicidio. 5.4.2 Evidencias científicas que demuestren la peligrosidad y eficacia del tratamiento farmacológico A. Estimulantes A.1 Metilfenidato. Efectos adversos y efectividad En la mayoría de los pacientes, la efectividad del metilfenidato supera con creces los posibles efectos adversos que puede llegar a causar (49), ya que, los efectos adversos más frecuentes producidos por el metilfenidato no suelen ser graves. Alrededor del 70% de los pacientes tienen una respuesta clínica tras la administración de este fármaco, pero, la remisión completa de los síntomas se produce en el 56% de los pacientes (71). Según un metaanálisis publicado en el 2015, el metilfenidato reduce los síntomas de TDAH en adolescentes y niños. Además, también tiene un pequeño efecto beneficioso sobre su comportamiento general y sobre su calidad de vida. A corto plazo, no hay evidencias que relacionen el uso del metilfenidato y la aparición de efectos adversos graves, pero, alrededor del 25% de los pacientes que toman este fármaco experimentan efectos adversos leves (46). Los efectos adversos más frecuentes producidos por el metilfenidato según su ficha técnica son (42, 72): EFECTOS ADVERSOS MÁS FRECUENTES DEL METILFENIDATO Trastornos psiquiátricos  Insomnio  Nerviosismo  Agitación  Irritabilidad  Depresión  Comportamiento anormal Trastorno del metabolismo y de la nutrición  Anorexia  Disminución del apetito  Reducción moderada del aumento de 32 Efectos cardiovasculares Los efectos adversos que provoca la atomoxetina a nivel cardiovascular son mínimos, ya que el aumento de pulso y de la presión arterial que produce son pequeños y casi no tienen importancia clínica (88). Además, no alarga el intervalo QTc del electrocardiograma, por lo que no hay que realizar uno de manera rutinaria (57). Comportamiento suicida En la ficha técnica de este fármaco aparece la advertencia de que se han notificado intentos e ideas de suicidio en pacientes que estaban tomando atomoxetina (58). Según un metaanálisis que comparaba los eventos relacionados con el suicidio, entre ensayos realizados con placebo y ensayos realizados con atomoxetina, las ideas de suicidio fueron un poco más frecuentes en el grupo de pacientes pediátricos que tomaban atomoxetina, que en el grupo de pacientes pediátricos que tomaban placebo. La ideación suicida se manifestó en el 0,37% de los pacientes que tomaban atomoxetina, mientras que los pacientes que tomaban placebo no tuvieron ideas suicidas (89). Pero, si se comparan los suicidios o el riesgo de intentos de suicidio que requieran atención médica en los pacientes infantiles que están siendo tratados con estimulantes, frente a los que están siendo tratados con atomoxetina, no observamos un mayor riesgo en este último grupo de pacientes (90). Interacciones Como ya dijimos antes, la atomoxetina se metaboliza por el CPY2D6, por lo tanto, puede ser necesario ajustar la dosis de este fármaco cuando se administre conjuntamente con un inhibidor del CPY2D6, como por ejemplo: la paroxetina, la fluoxetina, la quinidina o la terbinafina. Ya que, la administración concomitante de atomoxetina y de un fármaco que inhiba el CPY2D6 puede hacer que la concentración plasmática máxima de atomoxetina sea 3 o 4 veces mayor (58). Debido a la metabolización hepática que sufre este fármaco, también es necesario ajustar la dosis del mismo en los pacientes que tengan una insuficiencia hepática moderada o grave (58). 33 Contraindicaciones Este fármaco está contraindicado en los siguientes casos (58):  En pacientes con hipersensibilidad a este fármaco o a alguno de los excipientes.  Al administrarse conjuntamente con un IMAO o menos de 15 días después de la última administración de un IMAO.  En pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, porque la atomoxetina puede producir midriasis.  En pacientes con feocromocitoma o con antecedentes de este.  En pacientes con trastornos cardiovasculares o cerebrovasculares graves, como por ejemplo: hipertensión grave, insuficiencia cardíaca, enfermedad arterial oclusiva, angina, cardiomiopatía, infarto de miocardio, aneurisma cerebral o ictus. B.2 Guanfacina. Eficacia y efectos adversos En los estudios pivotales realizados con este fármaco, se observó, que tenía una eficacia significativamente superior al placebo en el tratamiento del TDAH. En estos ensayos clínicos, también se observó, que la guanfacina regula la atención, mejora la memoria de trabajo, el rendimiento cognitivo y la inhibición conductual (59). Pero, no ha demostrado tener una eficacia igual o superior a ninguno de los otros tres medicamentos que se encuentran también aprobados para el tratamiento del TDAH (62). El riesgo de presentar alguna reacción adversa está relacionado con la dosis y la exposición al fármaco. Los que se presentan con mayor frecuencia son los siguientes (59): EFECTOS ADVERSOS MÁS FRECUENTES DE LA GUANFACINA Trastornos del sistema nervioso  Somnolencia  Cefalea  Sedación  Mareos  Letargo 34 Trastornos psiquiátricos  Depresión  Insomnio  Ansiedad  Labilidad emocional  Pesadillas Trastornos cardíacos y vasculares  Bradicardia  Hipotensión Trastornos gastrointestinales  Dolor abdominal  Vómitos  Náuseas  Diarrea  Estreñimiento  Sequedad de boca  Molestias abdominales  Aumento de peso Trastornos generales  Fatiga  Irritabilidad Tabla 6. Efectos adversos que produce, con mayor frecuencia, la guanfacina. Debido a que es un fármaco que lleva muy poco tiempo comercializado no hay suficientes datos sobre su seguridad a largo plazo. Para solventar esto, a principios del año 2022 el Titular de la Autorización de Comercialización tendrá que presentar los resultados de un estudio comparativo de seguridad (59, 62). Interacciones Como la guanfacina se metaboliza por las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5, se recomienda ajustar la dosis de este fármaco cuando se utilice de forma concomitante un inhibidor de alguna de las dos isoenzimas, como por ejemplo, el ketoconazol, el cloranfenicol, el ritonavir o la telitromicina. Y también, cuando se administre conjuntamente, con un inductor de la CYP3A4, como por ejemplo, la rifampicina, la carbamazepina, la fenitoína, el fenobarbital, o la hierba de San Juan. 35 Ya que si no, las concentraciones plasmáticas de guanfacina pueden aumentar al doble o al triple o disminuir a la mitad o a un tercio de la concentración plasmática normal. Si se administra, concomitantemente, guanfacina y ácido valproico se puede producir un aumento de la concentración plasmática de este último fármaco, por lo que, probablemente, será necesario ajustar la dosis de ácido valproico. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a los excipientes del medicamento (59). B.3 Clonidina. Eficacia y efectos adversos La clonidina, en monoterapia, es menos eficaz que el metilfenidato para tratar el TDAH y su uso clínico se asocia a numerosos efectos adversos (91). Sin embargo, según un ensayo realizado en un grupo de jóvenes con este trastorno que respondían mal al tratamiento con metilfenidato o con alguna anfetamina, si se les administra, conjuntamente, un fármaco estimulante y clonidina de liberación prolongada, el tratamiento tenía una mayor eficacia que si se les administraba el fármaco estimulante y un placebo. Los efectos adversos observados en los dos grupos son parecidos, ya que el grupo que recibía el fármaco estimulante y la clonidina de liberación prolongada presentó un 45% de efectos adversos, y el grupo control presentó un 41% (92). Por otra parte, se debe tener en cuenta, que la clonidina puede tardar varias semanas o meses en llegar a ser efectiva (93). Los efectos adversos que aparecen recogidos en la ficha técnica aprobada por la FDA son los siguientes (64): EFECTOS ADVERSOS MÁS FRECUENTES DE LA CLONIDINA RECOMENDACIONES Y MEDIDAS PARA CONTROLARLOS Y MINIMIZARLOS Hipotensión, bradicardia  Medir la presión arterial y la frecuencia cardíaca antes del inicio de la terapia, periódicamente durante la misma y después de un aumento de dosis del fármaco. 36 Sedación y somnolencia  Tener cuidado si se administra este fármaco con otros depresores que actúen a nivel central, como las benzodiacepinas, por si aparecen efectos sedantes aditivos. También hay que vigilar el consumo de alcohol. Hipertensión de rebote  No cesar repentinamente el tratamiento. Reacción alérgica Anomalías en la conducción cardíaca, debido a la acción simpatolítica de la clonidina  Monitorizar sus signos vitales frecuentemente. Tabla 7. Efectos adversos producidos, con mayor frecuencia, por la clonidina y medidas para evitarlos y/o minimizarlos. Contraindicaciones En pacientes con hipersensibilidad a la clonidina o a alguno de los excipientes (64). B.4 Antidepresivos tricíclicos. Eficacia y efectos adversos Se realizó un metaanálisis, en el que se incluyeron seis ensayos clínicos que comparaban diferentes antidepresivos tricíclicos frente a placebo o a metilfenidato. Este grupo de fármacos, tuvo un mejor rendimiento que el placebo en la proporción de pacientes que lograron una mejoría de los síntomas fundamentales del TDAH. El antidepresivo tricíclico que obtuvo los mejores resultados de eficacia fue la desipramina, ya que logró mejorar los síntomas centrales del TDAH en niños y adolescentes según la evaluación de los padres, del profesorado y de los médicos. La nortriptilina, también fue eficaz para mejorar los síntomas centrales del TDAH en niños y adolescentes pero solo según la evaluación de los médicos. En uno de los seis ensayos clínicos que se estudiaron en el metaanálisis, también se comparó la desipramina frente a la clonidina, y se obtuvo que la desipramina era un poco más efectiva que la clonidina en la reducción de los síntomas del TDAH en los pacientes que presentaban este trastorno, y además, tenían tics o síndrome de Tourette, 37 según la evaluación de los padres (93). En otro ensayo en el que se comparó la desipramina frente a placebo en niños y adolescentes que presentaban, concomitantemente, TDAH y trastornos de tics crónicos, como el síndrome de Tourette, se observó, que este fármaco, además de reducir significativamente los síntomas centrales del TDAH, también, reduce significativamente los síntomas de los trastornos de tics (94). En este metaanálisis, no se detectaron efectos adversos graves en los pacientes que recibieron los antidepresivos tricíclicos. Debido a esto, el porcentaje de pacientes que pertenecían al grupo control y abandonaron los ensayos clínicos es muy similar al porcentaje de pacientes que abandonaron los ensayos clínicos y pertenecían al grupo que recibía la desipramina. Se registraron aumentos leves de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial diastólica en este último grupo de pacientes (93). Este aumento de la frecuencia cardíaca es un efecto adverso importante, porque por lo menos, hay cuatro casos notificados de muerte súbita en niños con TDAH que estaban tomando desipramina como tratamiento. Sin embargo, no está muy claro si hay una relación causal entre la desipramina y la muerte súbita (70). Otros efectos adversos detectados fueron: dolor de cabeza, cansancio, sedación, confusión, retención urinaria, visión borrosa, diaforesis, estreñimiento, sequedad bucal y malestar abdominal. Además, los pacientes que fueron tratados con desipramina presentaron tasas de inhibición del apetito significativamente mayores que las que presentaban los pacientes del grupo control. Y, los que fueron tratados con nortriptilina, presentaron un aumento de peso significativamente mayor que los pacientes que pertenecían al grupo que recibía placebo (67). 5.5 Tratamientos alternativos/dietéticos Este tipo de tratamiento se realiza incluyendo en la dieta de los niños sustancias que se creen que son beneficiosas a la hora de paliar el TDAH, y también, eliminando aquellas otras que se creen que son perjudiciales para el organismo. Estas sustancias serían (21, 95):  Aditivos alimentarios: dentro de este grupo se incluyen los colorantes, los conservantes y los saborizantes artificiales.  El azúcar refinado y los edulcorantes artificiales. 38  Los ácidos grasos esenciales.  El hierro y el zinc. 5.5.1 Aditivos alimentarios A partir de los años 70, surgió la idea de que los aditivos alimentarios podían ser una posible causa del TDAH. En estos años, se planteó la hipótesis de que una dieta que no contuviera colorantes alimentarios artificiales ni salicilatos naturales podría mejorar los síntomas de los niños con hiperactividad (96). Se han realizado diversos estudios para poder demostrar la veracidad de esta hipótesis, pero, en general, estos no proporcionan resultados claros ni convincentes, por lo que resulta difícil poder sacar conclusiones concluyentes sobre este tema. Además, estos estudios, presentan una serie de limitaciones como, por ejemplo, tener un bajo número de participantes o haberse realizado hace más de 30 años (97). Aún así, en los últimos años, se han realizado dos estudios en una muestra más numerosa de pacientes, en los que se observa que al administrar un mezcla de ciertos colorantes alimentarios artificiales y un conservante, el benzoato sódico, en niños sin TDAH estos mostraban un aumento de la hiperactividad (98, 99). Debido a esto, la Unión Europea, desde el 2010, obliga que todos los alimentos y bebidas que lleven estos determinados colorantes alimenticios artificiales, deben incluir una advertencia en su etiqueta avisando de que ese producto "puede tener un efecto adverso sobre la actividad y la atención de los niños" (100). 5.5.2 El azúcar refinado y los edulcorantes artificiales Los padres y profesores atribuyen, comúnmente, al consumo excesivo de azúcar una serie de efectos adversos, entre los que se encuentra la hiperactividad (97). Pero, según los datos obtenidos en un metaanálisis en el que se incluyeron 23 estudios en los que los pacientes consumían una cantidad determinada de azúcar o un placebo, este carbohidrato no afectaba al comportamiento ni al rendimiento cognitivo de los niños (101). También, se han realizado estudios con edulcorantes artificiales, como la sacarina o el aspartamo, en los que se concluye que no hay relación entre el consumo de estas sustancias y la hiperactividad (102). Es decir, actualmente, la literatura científica disponible no apoya la teoría de que el azúcar o los edulcorantes artificiales causen síntomas de TDAH en los niños (97). 39 5.5.3 Los ácidos grasos esenciales Los ácidos grasos esenciales deben ser obtenidos a partir de la dieta ya que nuestro organismo no es capaz de sintetizarlos. Estos ácidos son: el linoleico y el linolénico. Y, junto con sus derivados, forman las familias omega-3 y omega-6, que constituyen la gran mayoría de los ácidos poliinsaturados presentes en el organismo humano. Las funciones de estos ácidos son las siguientes (103):  Regulan la función y la fluidez de la membrana celular.  Son precursores de eicosanoides, es decir, de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.  Presentan actividad enzimática o como cofáctor. Hay algún estudio en el que se observa que los niños con TDAH tienen una concentración sérica de ácidos grasos menor de la normal, por lo que se piensa que la deficiencia en ácidos grasos esenciales puede influir en la patogénesis del TDAH. Pero, también se han realizado ensayos en los que se les administraban suplementos de ácidos grasos a niños con TDAH para poder calcular su eficacia. Hoy en día, la evidencia de que la administración de suplementos de ácidos grasos consiga mejorar los síntomas del TDAH es muy limitada y no se conoce demasiado bien cuál es el papel de los suplementos de ácidos grasos en la patogénesis del TDAH (104). 5.5.4 El hierro La deficiencia de hierro se ha asociado con la neurotransmisión dopaminérgica anormal, debido a que el hierro es una coenzima de la síntesis de dopamina. Además, las concentraciones bajas de ferritina sérica se relacionan con trastornos de aprendizaje y cognitivos. Según los resultados obtenidos en un estudio, se concluye que las reservas bajas de hierro contribuyen al TDAH hasta en un 30%, y que los niños con este trastorno podrían mejorar si se les administrase una suplementación de hierro. Aún así, es necesario realizar estudios adicionales que confirmen o anulen completamente esta posible asociación entre deficiencia de hierro y TDAH (105). 40 5.5.5 Zinc Hay algunos estudios que sugieren que los niños con TDAH presentan unos niveles de zinc más bajos de lo normal en diferentes tejidos: el pelo, las uñas, el suero, los glóbulos rojos y la orina (106). Esto hace pensar, que la deficiencia de zinc puede desempeñar un papel en la patogenia de este trastorno. Pero, estos estudios, tampoco demuestran una relación clara entre la deficiencia de zinc y el TDAH, ni que este trastorno pueda ser tratado con zinc. Por todo esto, es necesario realizar más estudios para poder conocer estos aspectos en profundidad (107). Figura 8. Esquema que recoge los diferentes tratamientos dietéticos que se han estudiado en el TDAH infantil. 41 48 49 8. Bibliografía (1) Barkley R, Peters H. The Earliest Reference to ADHD in the Medical Literature? 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