Hipertensión arterial emergente e inflamación en el ictus isquémico agudo

Universidad de Santiago de Compostela Facultad de Medicina _____________ Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Hospital Clínico Universitario. Servicio de Neurología. Unidad de Ictus TESIS DOCTORAL Hipertensión arterial emergente e inflamación en el ictus isquémico agudo Manuel Rodríguez Yáñez Director: Prof. José Castillo Sánchez Santiago de Compostela, octubre de 2004 HIPERTENSIÓN ARTERIAL EMERGENTE E INFLAMACIÓN EN EL ICTUS ISQUÉMICO AGUDO. Tesis Doctoral presentada por D. Manuel Rodríguez Yáñez para optar al grado de Doctor en Medicina y Cirugía por al Universidad de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela, octubre de 2004 AGRADECIMIENTOS: En primer lugar, quisiera dar las gracias al Profesor José Castillo, por despertar mi interés por la Neurología y la investigación, y por confiar en mí desde el principio, dándome la oportunidad de realizar este trabajo y poder llevar a cabo mi profesión lo mejor posible. También me gustaría agradecer a todo el Servicio de Neurología del Hospital Clínico Universitario de Santiago que me hayan aceptado tan bien desde el principio, y me hayan ofrecido su apoyo, en especial a los doctores Miguel Blanco y Rogelio Leira. Gracias al Hospital General Universitario “Gregorio Marañón” de Madrid, donde he realizado mi Residencia, y especialmente al Servicio de Neurología, porque su formación ha sido fundamental para poder dedicarme hoy a la profesión que más me gusta. Por último, me gustaría dar las gracias a los compañeros de los hospitales Josep Trueta de Girona y La Princesa de Madrid que me han ayudado en la planificación y desarrollo de este trabajo. A Isabel y a mi familia, por su gran apoyo. INDICE PÁGINA 1. INTRODUCCIÓN………………………………………………………… 1 1.1. ICTUS……………………………….……………………………….. 3 1.1.1. Concepto………………………………………..….………. 3 1.1.2. Epidemiología………….………………………………….. 3 1.1.3. Clasificación……………………………………………….. 4 1.1.4. Factores de riesgo……………………………….……….. 10 1.1.4.1. Factores de riesgo no modificables………………. 10 1.1.4.2. Factores de riesgo modificables…………………… 11 1.1.5. Fisiopatología del ictus isquémico……………..…….. 14 1.1.5.1. Factores relacionados con la isquemia cerebral. 17 1.1.5.1.1. Hipoxia………………………………………….. 17 1.1.5.1.2. Hipoglucemia………………………………….. 18 1.1.5.1.3. Flujo sanguíneo cerebral……………………. 18 1.1.5.1.4. Circulación colateral…………………………. 21 1.1.5.2. Fisiopatología de la isquemia en el tejido cerebral………………………………………………… 21 1.1.5.2.1. Isquemia en la sustancia gris……………… 22 1.1.5.2.2. Isquemia en la sustancia blanca…………. 30 1.1.5.3. Mecanismos fisiopatológicos del edema cerebral………………………………………………… 32 1.1.5.4. Mecanismos bioquímicos de la progresión del ictus isquémico………………………………………. 35 1.2. INFLAMACIÓN EN EL ICTUS ISQUÉMICO…………………. 38 1.2.1. Componente celular……………………………………… 42 1.2.1.1. Leucocitos……………………………………………… 42 1.2.1.2. Células endoteliales…………………………………. 44 1.2.1.3. Células gliales………………………………………… 45 1.2.2. Citoquinas…………………………………………………. 46 1.2.2.1. Citoquinas proinflamatorias………………………. 48 1.2.2.2. Citoquinas antiinflamatorias……………………… 52 1.2.3. Moléculas de adhesión celular………….………........ 55 1.2.3.1. Selectinas……………………………………………… 56 1.2.3.2. Superfamilia de las Inmunoglobulinas……....... 58 1.2.3.3. Integrinas……………………………………………… 60 1.2.4. Metaloproteasas de matriz……………………………… 62 1.3. HIPERTENSIÓN ARTERIAL…………………………………….. 63 1.3.1. Definiciones……………………………………………….. 64 1.3.2. Hipertensión arterial e inflamación………………….. 65 1.3.2.1. Hipertensión y angiotensina II……………………. 66 1.3.2.2. Hipertensión y radicales libres……………………. 67 1.3.2.3. Hipertensión y lipoproteínas LDL………………… 68 1.3.3. Hipertensión arterial e ictus…………………………… 69 1.3.3.1. Efectos de la hipertensión en la circulación cerebral.………………………………………………... 70 1.3.3.2. Tensión arterial en la fase aguda del ictus…….. 71 2. JUSTIFICACIÓN…...……..……………………………………………. 73 3. OBJETIVOS…....………………………………………………………… 75 4. HIPÓTESIS……………………………………………………………….. 77 5. PACIENTES Y MÉTODOS…..………………………………………. 79 5.1. CRITERIOS DE SELECCIÓN……………..…………………… 80 5.1.1. Criterios de inclusión…………………………………… 81 5.1.2. Criterios de exclusión…………………………………… 81 5.2. DESCRIPCIÓN DE PARÁMETROS ANALIZADOS Y TÉCNICAS………………………………………………………….. 82 5.2.1. Evaluación de la presión arterial……………………… 84 5.2.2. Evaluación del ictus……………………………………… 85 5.2.2.1. Clasificación etiológica……………………………… 85 5.2.2.2. Evaluación clínica……………………………………. 85 5.2.2.3. Valoración del tamaño del infarto……………….. 87 5.2.2.4. Evaluación pronóstica………………………………. 87 5.2.3. Muestras de laboratorio………………………………… 88 5.3. MÉTODO ESTADÍSTICO…………….………………………….. 88 6. RESULTADOS…..…………………………………………………........ 90 6.1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO………………………………………… 91 6.1.1. Estratificación de los pacientes……………………….. 92 6.2. ANÁLISIS COMPARATIVO………………………………………. 95 6.2.1. Comparación de los grupos……..…………………….. 95 6.2.1.1. Características basales.………………..…………… 95 6.2.1.2. Características pronósticas……………………….. 98 6.2.1.3. Marcadores de inflamación………………………… 99 6.2.2. Factores pronósticos…………………………………….. 103 6.2.3. Relación entre inflamación y presión arterial……… 105 6.2.4. Relación entre inflamación y volumen del infarto… 123 6.2.5. Variables que influyen en la presión arterial………. 124 6.2.5.1. Grupo I: Normotensos………………………………. 125 6.2.5.2. Grupo II: Hipertensos crónicos…………………… 126 6.2.5.3. Grupo III: Hipertensión emergente………………. 128 7. DISCUSIÓN………………………………………………………………. 130 8. CONCLUSIONES…..……………………………………………………. 143 9. BIBLIOGRAFÍA……..…………………………………………………… 145 Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 1 Manuel Rodríguez Yáñez 1. INTRODUCCIÓN Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 2 Manuel Rodríguez Yáñez La enfermedad cerebrovascular adquiere gran importancia, no solo por su frecuencia, sino porque conlleva una mortalidad y morbilidad elevadas. Se ha considerado que en la patogenia del ictus isquémico están implicados mecanismos inflamatorios. Durante la fase aguda de la isquemia cerebral se produce una cascada citotóxica que origina la liberación de factores quimiotácticos, lo cual desencadena una respuesta inflamatoria. Existen diferentes moléculas que pueden ser marcadores adecuados de la activación endotelial y la inflamación local o sistémica. Se han observado niveles elevados de algunas de estas moléculas en multitud de enfermedades cardiovasculares, inflamatorias y neoplásicas, y en algunos casos son útiles para predecir el pronóstico clínico. También se han encontrado niveles elevados de varios de estos marcadores inflamatorios en las fases iniciales del ictus isquémico agudo y de la hemorragia intracerebral. La hipertensión arterial es el principal factor de riesgo en la enfermedad cerebrovascular, y se ha comprobado que la inflamación está implicada en su desarrollo. También se ha sugerido que el incremento de la presión sanguínea puede ser un estímulo para la inflamación, y éste ser el posible mecanismo por el cual la hipertensión es un factor de riesgo para el desarrollo de aterosclerosis. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 9 Manuel Rodríguez Yáñez 1. Afectación ipsilateral de pares craneales con déficit motor y/o sensitivo contralateral. 2. Déficit motor y/o sensitivo bilateral. 3. Patología oculomotora. 4. Disfunción cerebelosa sin déficit de vías largas ipsilaterales. 5. Hemianopsia homónima aislada. En la figura 1 se muestran algunos ejemplos de los distintos tipos de infartos cerebrales según la clasificación OCSP. TACI PACI POCI LACI Figura 1. Tipos de infartos cerebrales según su localización clínica (clasificación OCSP). Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 10 Manuel Rodríguez Yáñez En cuanto a los ictus hemorrágicos, constituyen el 20 % de las enfermedades cerebrovasculares. Consisten en la extravasación de sangre dentro de la cavidad craneal, secundaria a la rotura de un vaso sanguíneo, arterial o venoso. A su vez, se pueden dividir en hemorragia intracerebral o hemorragia subaracnoidea (8). Dentro de las hemorragias intracerebrales se pueden distinguir la hemorragia intraventricular primaria y la hemorragia parenquimatosa, a su vez subdividida en lobar, profunda, troncoencefálica o cerebelosa. 1.1.4. FACTORES DE RIESGO VASCULAR Los factores de riesgo para el ictus cerebral se clasifican en factores que no se pueden modificar (como el sexo, la edad o la raza), y factores modificables, y por lo tanto prevenibles. Dentro de los factores modificables los más frecuentes son la hipertensión arterial (52.1%), la fibrilación auricular (27.4%), la diabetes mellitus (20%), la hiperlipemia (16.8%), el infarto cerebral previo (16.4%), la cardiopatía isquémica (13.3%), el ataque isquémico transitorio (12.4%), el tabaquismo (11.5%) y la arteriopatía periférica (7.8%) (9). 1.1.4.1. Factores de riesgo no modificables: - Edad: El envejecimiento es uno de los principales factores de riesgo para el la enfermedad cerebrovascular. La incidencia del Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 11 Manuel Rodríguez Yáñez ictus aumenta exponencialmente con la edad, alcanzando sus valores máximos por encima de los 65 años. - Sexo: Se ha visto que los varones tienen mayor incidencia de ictus que las mujeres. - Raza: La ateromatosis de grandes vasos afecta con mayor frecuencia a los individuos de raza caucásica, mientras que la patología de pequeño vaso es más frecuente en africanos y asiáticos. - Herencia y genética: Existe una clara predisposición familiar a padecer ictus, tanto por vía materna como paterna. Puede ser que esta tendencia se deba a la asociación de los factores de riesgo fundamentales, como son la hipertensión arterial, la diabetes mellitus y la hipercolesterolemia. Sin embargo, sobre todo en personas jóvenes, en ocasiones el único antecedente que se recoge es un familiar de primer grado afecto de ictus. 1.1.4.2. Factores de riesgo modificables: - Hipertensión arterial: Es el principal factor de riesgo para cualquier tipo de ictus, tanto isquémico como hemorrágico. Todos los tipos de hipertensión, tanto sistólica como diastólica o combinada, incrementan el riesgo de ictus a partir de cifras moderadas. Cifras de tensión arterial sistólica en torno a 140-160 Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 12 Manuel Rodríguez Yáñez mm Hg o diastólica de 90-94 mm Hg incrementan el riesgo de ictus en 1.5 veces. - Cardiopatía: Las enfermedades cardíacas tienen una clara asociación con los ictus, especialmente la fibrilación auricular, las valvulopatías, el infarto de miocardio, la hipertrofia ventricular izquierda y la cardiomegalia. - Diabetes mellitus: Se ha estimado que el riesgo de ictus en pacientes diabéticos aumenta 1.8 veces en varones y en 2.2 veces en mujeres. La diabetes predispone a los ictus isquémicos debido a su influencia en el desarrollo de aterosclerosis. - Hiperlipemia: La hiperlipemia favorece el desarrollo de la ateromatosis y de la isquemia, tanto coronaria como carotídea. - Tabaquismo: El consumo de cigarrillos predispone a la aparición de aterosclerosis en hombres y mujeres, con un incremento del riesgo de 2-3 veces. El tabaco facilita el espasmo arterial y el daño endotelial. Se ha visto que este riesgo añadido del tabaco desaparece tras cinco años de abstención. - Otros factores: El sedentarismo, la obesidad, el ronquido nocturno, el síndrome de apneas del sueño, los anticonceptivos orales y el consumo excesivo de alcohol también se han relacionado con un incremento del riesgo de ictus. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 13 Manuel Rodríguez Yáñez Para ver cuales son los factores de riesgo que más influyen en la enfermedad cerebrovascular, es importante conocer su prevalencia y su riesgo relativo, ya que un factor con un riesgo relativo elevado, puede tener poca relevancia si no es muy frecuente. En la tabla 1 se resumen la prevalencia y el riesgo relativo de los principales factores modificables. Factor de riesgo Prevalencia (%) Riesgo relativo Hipertensión arterial 25 a 40 x 3 a 5 Fibrilación auricular 1 a 2 x 5 a 18 Dislipemia 6 a 40 x 1 a 2 Tabaquismo 20 a 40 x 1.5 a 2.5 Diabetes mellitus 4 a 20 x 1.5 a 3 Alcoholismo 5 a 30 x 1 a 3 Inactividad física 20 a 40 x 2.7 Tabla 1. Prevalencia y riesgo relativo de los principales factores de riesgo modificables para el ictus. Otra peculiaridad importante es la asociación de diferentes factores de riesgo, ya que a medida que se van sumando, el riesgo de padecer un ictus aumenta de manera exponencial. En la gráfica 1 se resumen los resultados de un estudio en el que se valoró la probabilidad de desarrollar un ictus a los 10 años en relación con la asociación de diferentes factores de riesgo en hombres de 70 años (9). Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 14 Manuel Rodríguez Yáñez Los datos se muestran en relación a dos niveles de presión arterial, 120 mm Hg y 180 mm Hg. Enfermedad cardiovascular 0 20 40 60 80 100 120 mm Hg 180 mm Hg Probabilidad de ictus (%) Hipertensión Diabetes mellitus Tabaquismo Fibrilación auricular Hipertrofia VI Factores de riesgo + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +0 Enfermedad cardiovascular 0 20 40 60 80 100 120 mm Hg 180 mm Hg Probabilidad de ictus (%) Hipertensión Diabetes mellitus Tabaquismo Fibrilación auricular Hipertrofia VI Factores de riesgo + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +0 0 20 40 60 80 100 120 mm Hg 180 mm Hg Probabilidad de ictus (%) Hipertensión Diabetes mellitus Tabaquismo Fibrilación auricular Hipertrofia VI Factores de riesgo + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +0 Gráfica 1. Probabilidad de desarrollar ictus a los 10 años a dos niveles de presión arterial. Impacto de otros factores de riesgo en varones de 70 años. (Stroke 1991; 22: 312-318). 1.1.5. FISIOPATOLOGÍA DEL ICTUS ISQUÉMICO La isquemia cerebral se origina por la disminución del flujo sanguíneo hasta un nivel suficiente capaz de interferir con la función del sistema nervioso. Este proceso es el resultado de una alteración del equilibrio de numerosos factores hemodinámicos, lo cual puede Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 15 Manuel Rodríguez Yáñez producir una serie de alteraciones metabólicas y bioquímicas en las neuronas y en la glía, que conducirán a la necrosis celular (11). Cuando se obstruye un vaso sanguíneo cerebral se produce un gradiente de perfusión sanguínea. La disminución del flujo sanguíneo cerebral (FSC) en una determinada zona de tejido cerebral por debajo de 10 ml/100 g/min produce una rápida muerte neronal (12). Sin embargo, entre este núcleo intensamente isquémico y el parénquima normalmente prefundido (FSC > 50 ml/100 g/min), existe una zona moderadamente hipoperfundida, cuya extensión depende del mejor o peor funcionamiento de la circulación colateral (13, 14). Estudios recientes de tomografía por emisión de positrones (PET) han logrado diferenciar en la zona hipoperfundida dos regiones con pronóstico claramente diferenciado: una ligeramente hipoperfundida (FSC > 22 ml/100 g/min) en la que la transformación en infarto sólo sucede en circunstancias especialmente adversas (zona oligohémica), y otra, denominada de penumbra isquémica (15, 16), con una perfusión cerebral críticamente disminuida (FSC < 22 ml/100 g/min), pero en la que el consumo de oxígeno es todavía suficiente para preservar la supervivencia tisular (perfusión de miseria) (figura 2). Sin embargo, la penumbra isquémica no tiene que estar necesariamente alrededor de una zona de necrosis neuronal, sino que puede constituir por sí misma un territorio cerebral con aporte sanguíneo comprometido pero con un metabolismo energético preservado (17). Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 16 Manuel Rodríguez Yáñez 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 Flujo sanguíneo cerebral mL / 100 g / min Flujo normal Oligohemia Necrosis 10 Penumbra 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 Flujo sanguíneo cerebral mL / 100 g / min Flujo normal Oligohemia Necrosis 10 Penumbra Figura 2. Zonas de tejido cerebral en relación al flujo sanguíneo tras la obstrucción de un vaso. La penumbra isquémica se define como el tejido cerebral en el cual el flujo sanguíneo cerebral ha disminuido hasta el punto de causar silencio electrofisiológico y pérdidas pasajeras pero recurrentes de los gradientes de membrana y metabolitos energéticos (18). En la penumbra isquémica hay alteración de la actividad funcional de las neuronas, pero se conserva una actividad metabólica mínima que preserva la integridad estructural durante algún tiempo. En esta zona el tejido resulta dañado, se altera el mecanismo de autorregulación, se mantiene parcialmente la reactividad al CO2, la transmisión sináptica y el contenido de ATP son normales y disminuye el contenido de glucosa. Esto produce la aparición de síntomas neurológicos, pero no de daños irreversibles (11). Lo importante, y que constituye la base para el Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 17 Manuel Rodríguez Yáñez tratamiento de la isquemia cerebral, es que las neuronas de la penumbra isquémica sobreviven, y podrán recuperarse cuando se mejoren las condiciones hemodinámicas y se restaure el flujo sanguíneo cerebral que aporte de nuevo la glucosa y el oxígeno necesarios (19). 1.1.5.1. Factores relacionados con la isquemia cerebral Existen diferentes factores que pueden condicionar la aparición de un infarto cerebral, como la hipoxia, la hipoglucemia, las alteraciones del flujo sanguíneo cerebral o el estado de la circulación colateral. 1.1.5.1.1. Hipoxia Un descenso moderado en la presión parcial de oxígeno conlleva un ligero aumento del flujo cerebral, pero cifras inferiores a 40 mm Hg producen confusión, y cifras por debajo de 20 mm Hg ocasionan coma. La hipoxia aislada, sin la presencia de acidosis o isquemia simultáneas, no ocasiona daño cerebral agudo (20). Sin embargo, los efectos de la hipoxia son potenciados por la presencia simultánea de hipotensión arterial, como ocurre durante el shock o la parada cardiorrespiratoria. Cuando se produce esta situación durante unos minutos, se produce un daño cerebral irreversible, con afectación Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 18 Manuel Rodríguez Yáñez fundamentalmente de la sustancia gris de los territorios arteriales más distales o de las zonas fronterizas (21). 1.1.5.1.2. Hipoglucemia La hipoglucemia es responsable de la aparición de alteraciones funcionales y estructurales en el sistema nervioso central, originando confusión con cifras inferiores a 20 mg/dL, o coma por debajo de 10 mg/dL. Inicialmente el cerebro consume los depósitos de glucosa y glucógeno, sin llegar a producir secuelas neurológicas, siendo la situación reversible. Al cabo de un tiempo, el cerebro empieza a consumir otras sustancias, apareciendo lesiones estructurales, con necrosis neuronal selectiva, preservando el tejido glial (22). 1.1.5.1.3. Flujo sanguíneo cerebral El flujo sanguíneo cerebral es una variable que depende del gradiente de presión de la perfusión sanguínea y de la resistencia vascular, que depende a su vez de la viscosidad de la sangre y del diámetro de los vasos sanguíneos. Estas variables se pueden afectar de forma compleja durante el desarrollo del infarto cerebral. La presión de perfusión cerebral está determinada por la diferencia entre la presión media de las arterias cerebrales y las presiones intracraneal y venosa (23). En condiciones fisiológicas la presión venosa y la presión Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 25 Manuel Rodríguez Yáñez activación libera Ca2+ intracelular y activa la protein-kinasa C; Grupo II (mGlu2 y mGlu3), que reduce la formación de AMPc y el Grupo III (mGlu4a, b, mGlu6, mGlu7a, b y mGlu8a, b), que disminuye la concentración intracelular de Ca2+ y GMPc. El estímulo de los receptores del grupo I aumenta la liberación de glutámico, mientras que el estímulo de los receptores del grupo II y III la disminuye. Sustancias reactivas de oxígeno La elevación de la concentración intracelular de Ca2+ es un factor clave en el desarrollo del daño neuronal irreversible. El aumento del Ca2+ intracelular activa una serie de enzimas (proteínquinasas, proteasas, endonucleasas, proteínfosfatasas y sintasa de óxido nítrico) y condiciona la expresión de varios genes de respuesta inmediata (33). En la isquemia cerebral, la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) puede exceder la capacidad antioxidante de las neuronas, provocando alteraciones de algunos constituyentes celulares, como proteínas, ácidos nucleicos y lípidos. Las ROS responsables del estrés oxidativo de las neuronas son los radicales libres como el anión superóxido (O2●-), el radical hidroxilo (●OH) y el óxido nítrico (NO●), y otras especies reactivas que no son radicales libres, pero son sustancias muy tóxicas, como el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el peroxinitrito (ONOO-) (34). Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 26 Manuel Rodríguez Yáñez El anión superóxido se genera a través de múltiples vías metabólicas, e inicia la cascada del estrés oxidativo en la isquemia cerebral. La activación del receptor NMDA estimula la fosfolipasa A2, liberando ácido araquidónico, prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos. Durante el metabolismo del ácido araquidónico se forma el O2●-, que estimula de nuevo la fosfolipasa A2, estableciendo un sistema de retroalimentación positiva. También se puede generar O2●- por otros mecanismos, como la conversión de la xantinadeshidrogenasa en xantina-oxidasa, los neutrófilos infiltrados y las mitocondrias dañadas. El O2●- se produce en el interior de la neurona, y allí es donde actúa, ya que es incapaz de atravesar la membrana neuronal. Sin embargo, mediante la actuación del enzima superóxido dismutasa, el O2●- se transforma en H2O2, que difunde fácilmente en la célula donde se origina y en las neuronas situadas en la proximidad (34). El óxido nítrico (NO●) es un gas inorgánico permeable, difusible, con gran capacidad reactiva (35). Se sintetiza a partir del aminoácido L- arginina por medio del enzima sintetasa del óxido nítrico (NOS). En condiciones normales, el NO● actúa como mensajero neuronal, pero en situaciones especiales como la isquemia, se origina una elevada producción de NO●, que se ha puesto en relación con mecanismos antagónicos de neurotoxicidad y de neuroprotección. La acción diferente del incremento del NO● depende del tipo de NOS que actúe. Existen tres Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 27 Manuel Rodríguez Yáñez isoformas del enzima NOS: la neuronal (nNOS), la endotelial (eNOS) y una forma inmunológicamente inducida (iNOS). El aumento de NO● producido por la acción de la nNOS produce una lesión neuronal inmediata, mientras que el producido por la iNOS contribuye al daño neuronal retardado. Sin embargo, la producción de NO● mediada por la eNOS actúa como neuroprotector, al inducir la relajación de la fibra muscular lisa y el mantenimiento del flujo sanguíneo cerebral (36). La formación de NO● interviene en la excitotoxicidad por estímulo del NMDA (37, 38). En situaciones de isquemia, la activación de los receptores NMDA y la entrada de Ca2+ estimula la nNOS, produciendo un aumento de la síntesis de NO●. NMDA NMDA Ca ++ -Calmodulina nNOS L-arginina NO• Ferritina Fe 2+ O 2 •ONOOONOO ONOO- - NMDA NMDA Ca ++ -Calmodulina nNOS L-arginina NO• Ferritina Fe 2+ O 2 •ONOOONOO ONOO- - Figura 4. Acción del NO● sobre la membrana celular. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 28 Manuel Rodríguez Yáñez La toxicidad del NO● depende de su reacción con el O2●- (figura 4). Cuando se forma NO● en presencia de O2●- se origina el anión ONOO-, que es el responsable directo de la lisis neuronal, al reaccionar con grupos sulfidrilo, proteínas, lípidos y con los ácidos nucleicos (39). Glicina y GABA Durante la isquemia cerebral, además del glutamato, aparecen otros neurotransmisores en el espacio extracelular, principalmente la glicina y el ácido γ-aminobutírico (GABA). La glicina es un coactivador del receptor NMDA. Su excesiva liberación durante la isquemia origina un aumento de la estimulación del receptor, ocasionando un mayor daño neuronal (40). El GABA ejerce una acción inhibitoria. Los niveles de GABA en el cerebro son controlados por el enzima descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), que sintetiza GABA a partir del glutamato, y por el enzima GABA-transaminasa (GABA-T), que lo degrada. El GABA actúa a través de dos receptores, el GABA-A, más abundante en la sustancia gris, y el GABA-B, más activo en sustancia blanca. El receptor GABA-A es ionotrópico, y su estimulación condiciona la entrada de Cl- en el interior de la neurona, facilitando su repolarización. El receptor GABA- B es metabotrópico, acoplado a la proteína G, que actúa a través de un segundo mensajero modificando la conductancia del Ca2+ y del K+. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 29 Manuel Rodríguez Yáñez Durante la isquemia cerebral se produce un aumento de la síntesis del GABA, por un lado favorecido por el aumento de la concentración de glutamato (por el aumento de actividad del GAD, que es independiente del ATP y más activo en presencia de acidosis) y por otro debido a la inhibición del enzima GABA-T (más activa en presencia de alcalosis). A su vez, la despolarización de la membrana neuronal producida por la isquemia, conduce a la liberación del GABA en el espacio extracelular, donde alcanza niveles hasta 250 veces superior que en condiciones fisiológicas. Apoptosis La muerte neuronal que se produce en al zona de penumbra isquémica es también, en parte, el resultado de un proceso apoptótico. La lesión del DNA que se produce por las endonucleasas o las ROS, inicia un complejo mecanismo de autodestrucción en el que se implica una alteración de la expresión génica (41), en el que están implicadas las mitocondrias (42). Reducciones moderadas del ATP mitocondrial originan la liberación de caspasas, citocromo-c y de un factor de inducción de la apoptosis, que actúa como iniciadores de la muerte neuronal apoptótica (43). También se ha relacionado a la apoptosis con una forma de neuroprotección fisiológica, como la tolerancia isquémica. En las Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 30 Manuel Rodríguez Yáñez neuronas de la zona de penumbra isquémica, que sobreviven al daño isquémico inicial, la estimulación del receptor NMDA y el aumento de la concentración intracelular de Ca2+, activan a una familia de genes de respuesta inmediata (c-fos, c-jun), que pueden regular la síntesis proteica en otros genes efectores. Esta síntesis proteica (proteínas de estrés, factores de crecimiento neuronal, factor de necrosis tumoral-α, etc.) puede ejercer un papel promotor de la supervivencia y recuperación neuronal, o bien activar la muerte celular programada o apoptosis (44). 1.1.5.2.2. Isquemia en la sustancia blanca Aunque la entrada de Ca2+ es el factor común de la lesión isquémica, tanto en la sustancia gris como en la sustancia blanca, las vías que conducen a este proceso son diferentes (28). Por un lado, la sustancia blanca hemisférica es menos sensible a la hipoxia/isquemia que la sustancia gris, sin embargo, la sustancia blanca es mucho más sensible a la anoxia. Además, la hipótesis excitotóxica, que está más que demostrada en la sustancia gris, posiblemente es mucho menos importante en la sustancia blanca, la cual no tiene sinapsis ni las complejas estructuras pre y post-sinápticas, donde actúan el glutamato y otros aminoácidos neuroexcitadores. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 31 Manuel Rodríguez Yáñez En situaciones fisiológicas, los astrocitos desarrollan una actividad fundamental para controlar la acción neurotransmisora del glutamato. La recaptación del glutamato por parte de los astrocitos se realiza por medio de diferentes transportadores (fundamentalmente EAAT1 y EAAT2), que consiguen concentraciones de glutamato dentro de los astrocitos entre 3000 y 10000 veces superiores a las del espacio extracelular (45). Para introducir el glutamato al interior del astrocito, estos transportadores emplean el gradiente de membrana de Na+. Dentro del astrocito el glutamato se transforma en glutamina a través de la glutamín-sintetasa, que será de nuevo reutilizada por las neuronas para la síntesis de glutamato y GABA. Durante la isquemia cerebral, el primer cambio que se observa es el edema de los astrocitos. Dicho edema está condicionado por el fallo energético (caída de ATP) que origina la despolarización y la apertura de varios canales iónicos, dependientes o no del glutamato, con la consiguiente entrada de Na+ y agua (46). El edema astrocítico es responsable de la disminución de la recaptación de glutamato, además de otros factores como la disminución de los transportadores, el ácido araquidónico, radicales libres, ácido láctico y la presencia de concentraciones elevadas de NO●. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 32 Manuel Rodríguez Yáñez La microglía también contribuye al daño tisular isquémico a través de varios mecanismos, como la producción de citocinas, NO● y otros radicales libres (47). En los oligodendrocitos, la disminución de energía ocasiona una pérdida de los gradientes iónicos que revierten el funcionamiento de algunas bombas de intercambio de Na+ y Ca2+, con la consiguiente acumulación de ambos iones en el interior de la célula (47). Las células de la glia que sobreviven a un episodio isquémico sufren un proceso de hipertrofia y proliferación, fundamentalmente de astrocitos, conocido como gliosis reactiva, que se ha puesto en relación con mecanismos de neuroprotección y reparación de la lesión isquémica. Los astrocitos son una de las fuentes más importantes de factores de crecimiento, que pueden desempeñar un papel importante en la tolerancia isquémica, como el factor de crecimiento neural (NGF), el factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF) y del factor de crecimiento vásculo-endotelial (VEGF) (48). 1.1.5.3. Mecanismos fisiopatológicos del edema cerebral El factor que más contribuye en la morbilidad y mortalidad del ictus es el desarrollo de edema cerebral (49). En pacientes con infartos severos el edema producido puede ocasionar un aumento de la presión intracraneal que conduzca a la herniación, disminución del nivel de Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 33 Manuel Rodríguez Yáñez conciencia y muerte (50). Incluso en infartos más pequeños, el edema puede producir un aumento de la presión intracraneal, lo que incrementa la isquemia (51). El edema que se produce en la isquemia cerebral puede ser citotóxico (acúmulo de líquido en el interior de la célula), vasogénico (acúmulo de líquido en el intersticio) o ambos. El perfil temporal del desarrollo del edema en el tejido isquémico se refleja en la gráfica 3. Inicialmente se produce un edema citotóxico, ya que las neuronas y la glía son más sensibles a la isquemia que el endotelio capilar. El edema citotóxico se origina por alteración de la permeabilidad celular y por el aumento de la osmolaridad intracelular. La alteración de la permeabilidad celular es consecuencia del fallo energético, al ser incapaz de mantener las bombas de intercambio iónico. Como consecuencia de la liberación del glutamato se produce un aumento de la osmolaridad. Posteriormente a la activación de los receptores de glutamato se desarrollan una serie de mecanismos (52), que incluyen desde la entrada inicial de Na+ (53, 54) a la activación de procesos secundarios, como la disfunción endotelial, entrada de Ca2+ y producción de ROS (55-57), lo que conducirá a la incorporación de Na+ y agua en el interior de las células. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 34 Manuel Rodríguez Yáñez PIC Tiempo Edema citotóxico Edema vasogénico Inflamación Disrupción BHE ISQUEMIA Neurotoxicidad Minutos Horas 2-5 días PIC Tiempo Edema citotóxico Edema vasogénico Inflamación Disrupción BHE ISQUEMIA Neurotoxicidad Minutos Horas 2-5 días Gráfica 3. Perfil temporal del desarrollo del edema y su relación con la presión intracraneal (PIC). El edema vasogénico se produce por la alteración de la barrera hematoencefálica debido a la persistencia de la isquemia cerebral. Como consecuencia de esta alteración de la barrera hematoencefálica se produce una extravasación de proteínas en el parénquima cerebral, lo que da lugar al acúmulo de líquido en el espacio intercelular (58). Días después del desarrollo de la isquemia, el acúmulo de proteínas en la sustancia blanca es más intensa que en el propio tejido isquémico, donde la mayoría de las proteínas han sido digeridas por enzimas proteolíticos. Esta localización del edema vasogénico con predominio por la sustancia blanca contrasta con el edema citotóxico, que se localiza fundamentalmente en la sustancia gris (59). Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 41 Manuel Rodríguez Yáñez Debido a la activación de las moléculas de adhesión se produce un reclutamiento de leucocitos, y posteriormente, su agregación y adherencia a la pared vascular, lo cual es responsable de la obstrucción de la microvascularización. Se ha visto que algunas metaloproteasas de matriz (MMPs) intervienen en la lesión tisular tras la isquemia. Los leucocitos que se acumulan y se adhieren por la acción de las citocinas en la isquemia cerebral utilizan la producción de MMPs para migrar a través del endotelio, desestructurar la barrera hematoencefálica y contribuir a la producción del edema (figura 8). Isquemia Isquemia Citotoxicidad Citotoxicidad Inflamaci Inflamació ón n Proteasas Proteasas de matriz de matriz Isquemia Isquemia Citotoxicidad Citotoxicidad Inflamaci Inflamació ón n Proteasas Proteasas de matriz de matriz Figura 8. Acción de las metaloproteasas de matriz sobre el endotelio. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 42 Manuel Rodríguez Yáñez 1.2.1. COMPONENTE CELULAR En modelos experimentales se ha observado un acúmulo de leucocitos neutrófilos y linfocitos T en áreas vecinas a la lesión isquémica tras pocas horas de la oclusión de la arteria cerebral media, y a los pocos días de macrófagos que invaden el tejido cerebral dañado (78-80). También se ha observado una aumento de leucocitos polimorfonucleares (PMN) tras la reperfusión que sigue a una isquemia aguda, que contribuyen al daño tisular produciendo una obstrucción de los vasos sanguíneos y liberando radicales libres, citocinas proinflamatorias y enzimas citolíticos (81). En el proceso inflamatorio de la isquemia cerebral también intervienen otras células, como las células endoteliales y las células de la glía. 1.2.1.1. Leucocitos Se ha demostrado que los leucocitos, especialmente los polimorfonucleares (PMN), contribuyen al daño isquémico en diferentes tejidos (78, 82). En modelos experimentales se ha observado que la acumulación de PMN en regiones con circulación disminuida agrava el daño tisular isquémico en el cerebro y en el corazón, y que la Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 43 Manuel Rodríguez Yáñez disminución de los leucocitos puede reducir el tejido necrótico (78, 79, 82, 83). Se ha comprobado mediante estudios de SPECT cerebral que se produce un depósito de leucocitos en las regiones isquémicas (84). Un estudio de la dinámica de los leucocitos muestra que entre 6 y 12 horas después del inicio del ictus se produce un acúmulo de PMN en el tejido isquémico, permaneciendo niveles elevados hasta los 6-9 días, en que las cifras disminuyen y regresan a la normalidad (85). Este mismo estudio demuestra que el acúmulo de PMN se correlaciona con el tamaño del infarto y con un peor pronóstico del ictus isquémico. Los PMN se pueden acumular dentro del compartimento vascular, posiblemente debido a la adhesión a la pared del vaso, y/o infiltrar el tejido cerebral. Ambos procesos pueden producir daño tisular (86-89). El acúmulo intravascular de PMN puede agravar la microtrombosis, y así aumentar las enfermedades microcirculatorias e iniciar reacciones de vasoespasmo y daño endotelial (78, 79, 82, 83, 88, 89). El acúmulo de PMN también puede aumentar el tejido necrótico estimulando la producción de radicales libres (78, 79, 86) y liberando de citocinas y enzimas proteolíticas (79, 83, 87, 88). Finalmente, tras la migración transvascular y la infiltración del tejido isquémico, los PMN pueden inducir directamente efectos citotóxicos (90). Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 44 Manuel Rodríguez Yáñez 1.2.1.2. Células endoteliales La principal función de las células endoteliales es mantener la integridad vascular. En condiciones normales, el endotelio tiene un papel anticoagulante y antitrombótico, favoreciendo el flujo sanguíneo. Ante una lesión como la que se produce en el caso de la isquemia, se origina una disfunción endotelial que altera las propiedades homeostáticas normales del endotelio, produciendo un aumento de la adhesividad y la permeabilidad del endotelio a los leucocitos y a las plaquetas (91). El endotelio alterado cambia sus propiedades anticoagulantes por otras procoagulantes. Como respuesta al daño endotelial se acumulan lípidos y monocitos en las zonas lesionadas. Debido a la respuesta inflamatoria, se produce la liberación de reactantes de fase aguda por parte del hígado, como la proteína C reactiva y el fibrinógeno. La proteína C reactiva estimula a las células mononucleares para liberar factor tisular, el cual inicia la coagulación, activa la vía del complemento y neutraliza el factor activador plaquetario (92). El fibrinógeno juega un papel importante en la hemostasia al final de la cascada de la coagulación, al transformarse en fibrina con ayuda de la trombina. Todos estos mecanismos favorecen un estado protrombótico que dificulta la circulación sanguínea. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 45 Manuel Rodríguez Yáñez 1.2.1.3. Células gliales Las células gliales se clasifican en 2 grupos: la macroglía (que incluye a los astrocitos, oligodendrocitos y células ependimarias), y la microglía. Los astrocitos son las células gliales más numerosas, e intervienen en diferentes procesos. Regulan los iones y metabolitos para mantener un ambiente adecuado para el correcto funcionamiento de las neuronas. También participan en el metabolismo de neurotransmisores como el GABA o el glutamato y colaboran en mantener la integridad de la barrera hematoencefálica. Responden ante el daño neuronal con fenómenos proliferación y fibrosis, y poseen propiedades tanto neuroprotectoras como neurotóxicas (93-95). La microglía es considerada como el sistema inmune del cerebro, siendo capaz de atacar a microorganismos, destruir desechos celulares y promover la reparación tisular secretando factores de crecimiento (93). Además produce y secreta citocinas (96-98), radicales libres y otras sustancias citotoxicas (99), lo que hace que posea una capacidad neurotóxica potencial. La proliferación de la microglía en el sistema nervioso central se produce dentro de las primeras horas tras el daño isquémico, observándose un aumento de las moléculas de superficie. Sin embargo, Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 46 Manuel Rodríguez Yáñez el pico más alto de esta actividad se origina varios días después, correspondiendo con una pérdida neuronal retardada que se observa en el tejido adyacente al isquémico (100). 1.2.2. CITOCINAS Las citocinas son glicoproteínas de bajo peso molecular que actúan como mensajeros intercelulares. La producen los macrófagos, monocitos, linfocitos, células endoteliales, fibroblastos y otras células, siempre y cuando éstas sean activadas previamente (101). Actúan a concentraciones muy bajas sobre receptores específicos, cuya expresión es regulada por las propias citocinas. La unión de las citocinas a sus receptores activa sistemas intracelulares de segundo mensajero y, posteriormente, protein-kinasas y fosfatasas. Estas proteínas actúan mediante la regulación de genes a través de la activación de factores de transcripción (101). Se considera que las citocinas forman parte de los principales mediadores de las respuestas inflamatorias. Se ha visto en estudios in vitro que las citocinas pueden ser producidas por astrocitos, neuronas, células endoteliales y por la microglía (102-104), lo cual también se observa en la isquemia cerebral (105). Las citocinas poseen varias funciones en la isquemia cerebral. Por un lado, atraen a los leucocitos y estimulan la síntesis de moléculas de Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 47 Manuel Rodríguez Yáñez adhesión por parte de los leucocitos, células endoteliales y otras células, promoviendo la respuesta inflamatoria del tejido cerebral dañado. Por otro, facilitan la trombogénesis incrementando los niveles del inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno, del factor tisular y del factor activador plaquetario (106, 107) e inhibiendo el activador tisular del plaminógeno y la proteína S (108). Durante la fase aguda de la isquemia cerebral actúan diferentes citocinas. Algunas poseen una actividad proinflamatoria y otras antiinflamatoria (tabla 2). Citocinas Proinflamatorias Citocinas Antiinflamatorias IL-1 IL-10 TNF-α IL-4 IL-8 IL-13 IL-6 TGF-β Tabla 2. Actividad de las principales citocinas implicadas en la fase aguda del infarto cerebral. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 48 Manuel Rodríguez Yáñez 1.2.2.1. Citocinas proinflamatorias Interleucina 1 La interleucina 1 (IL-1) es una molécula de 17 kDa. Tiene dos subtipos (α y β) que derivan de diferentes genes localizados en el cromosoma 2. La IL-1 se sobreexpresa durante la isquemia cerebral. Se ha observado en modelos animales de oclusión permanente de la arteria cerebral media la inducción síntesis de ARNm de IL-1β (109). Sin embargo, no se ha podido detectar la IL-1 en sangre periférica de pacientes con ictus, debido a sus bajos niveles plasmáticos (110). Se ha visto que la IL-1 posee un papel perjudicial en el ictus isquémico, incrementando el tamaño del infarto cerebral y aumentando el edema cerebral (111). La IL-1 actúa uniéndose a receptores de superficie. Se han identificado dos receptores. El receptor tipo I está presente en varios tipos celulares, y posee la misma actividad por la IL-1α y 1β. El tipo II está presente en la superficie de los linfocitos B, neutrófilos y macrófagos, y presenta mayor afinidad por al IL-1β. Se cree que en las células inmunológicas, el posible mecanismo de transducción intracelular de la señal incluye efectos del AMPc, proteínkinasa C y fosforilación de proteínas (112). Después de la Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 49 Manuel Rodríguez Yáñez activación del receptor de la IL-1 se produce la inmediata inducción de genes como c-jun y c-fos (113). Se piensa que el efecto nocivo producido por la IL-1 se debe a la inducción de fiebre, el incremento de la presión arterial, el aumento del daño mediado por NMDA, la proliferación de la microglia, la liberación de ácido araquidónico y la estimulación de la síntesis de NO (114). La IL-1 actúa sobre el endotelio transformándolo en en estado protrombótico (115). Favorece la expresión de factor tisular, que pone en marcha la vía extrínseca de la coagulación, aumenta la síntesis del factor activador de las plaquetas e inhibe la fibrinolisis. También favorece la producción de otras citocinas, como la IL-6, TNF-α, IL-8 y factores estimulantes del crecimiento de colonias celulares, además de incrementar su propia secreción, lo cual contribuye al aumento de la respuesta inflamatoria. Factor de necrosis tumoral alfa El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) se descubrió al observar que bloqueaba el crecimiento de las células tumorales, por lo que se le dio ese nombre, pero posee otras acciones. Es el principal mediador de la respuesta inmune frente a bacterias gram negativas, inhibe la lipoproteínlipasa y estimula la expresión del antígeno del complejo Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 50 Manuel Rodríguez Yáñez mayor de histocompatibilidad en diversas células (116). Es sintetizado por macrófagos, monocitos, astrocitos y microglía, pero no por células endoteliales. El TNF-α actúa al unirse a un receptor específico, provocando la activación de numerosas proteínas, como la proteínkinasa C, la fosfolipasa A2 y la fosfolipasa C (117). Al igual que la IL-1, el TNF-α induce la expresión de las moléculas de adhesión por las células endoteliales o de la glia (118), lo cual favorece la adherencia de neutrófilos y su acumulación en la microvasculatura (119). El TNF-α también promueve alteraciones en la barrera hematoencefálica, la transformación del endotelio en un estado procoagulante y la activación de céluas gliales (118). Interleucina 8 La interleucina 8 (IL-8) es la principal citocina implicada en la quimiotaxis de las células polimorfonucleares. Se produce por monocitos, fibroblastos y células endoteliales. Favorece la expresión de integrinas, promoviendo la adhesión de leucocitos, y su activación, produciendo radicales libres y aumentando la permeabilidad capilar (120). Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 57 Manuel Rodríguez Yáñez MOLÉCULA Células de origen Expresión Células diana E-selectina (CD62E) Endotelio activado Inducida por citocinas Neutrófilos, monocitos, linfocitos L-selectina (CD62L) Leucocitos Constitutiva Endotelio activado, plaquetas, eosinófilos P-selectina (CD62P) Plaquetas y endotelio activado Almacenada en gránulos Neutrófilos, monocitos Tabla 4. Tipos de selectinas. La E-selectina se sintetiza por el estímulo de citocinas como el TNF-α y la IL-1, y varias horas después se expresa en la membrana de las células endoteliales (159). La P-selectina se encuentra en los gránulos α de las plaquetas y en los gránulos de Weibel-Palade de las células endoteliales. Desde ahí se libera, y se expresa en la membrana celular inmediatamente tras la activación de la célula por estímulos como la trombina o la histamina (159). La L-selectina está presente en los linfocitos, neutrófilos y monocitos, y se libera tras la activación celular (159, 160). Las selectinas son las responsables del contacto inicial entre los leucocitos y el endotelio. Esta unión inicial es transitoria y reversible, Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 58 Manuel Rodríguez Yáñez permitiendo que estas células sigan su trayecto a lo largo de la luz vascular a no ser que intervengan otras moléculas de adhesión celular. Las selectinas aumentan durante la inflamación. Se han observado niveles elevados de la forma soluble de la P-selectina en diferentes situaciones, como enfermedades trombóticas, diabetes y en patología isquémica cardíaca (161, 162). También se han encontrado niveles elevados de las formas solubles de E-selectina (163-165) y P- selectina (165) en pacientes con ictus isquémico. 1.2.3.2. Superfamilia de las inmunoglobulinas Las moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas (Ig) se caracterizan porque su estructura está basada en dos láminas peptídicas en forma β-plegada y en disposición antiparalela establecidas por puentes disulfuro, característica de las Ig. Se expresan por las células endoteliales, e intervienen en la firme adhesión entre ellas y los leucocitos. A esta familia pertenecen cinco moléculas (tabla 5): las moléculas de adhesión intercelular tipo 1 y 2 (ICAM-1 e ICAM-2), la molécula de adhesión vascular-1 (VCAM-1), la molécula de adhesión plaquetoendotelial-1 (PECAM-1) y la molécula de adhesión de adresina de mucosas (MAdCAM-1) (159). Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 59 Manuel Rodríguez Yáñez MOLÉCULA Células de origen Expresión Células diana ICAM-1 (CD54) Endotelio, leucocitos, fibroblastos, células epiteliales Regulado por citocinas Leucocitos ICAM-2 (CD102) Endotelio, plaquetas Constitutiva Leucocitos VCAM-1 (CD106) Endotelio Regulado por citocinas Monocitos, linfocitos PECAM-1 (CD31) Endotelio, plaquetas, leucocitos Constitutiva Endotelio, plaquetas, leucocitos MAdCAM-1 Endotelio de mucosas, tejido linfoide Regulado por citocinas Linfocitos Tabla 5. Moléculas de la superfamilia de las Ig. La expresión de la mayoría de estas moléculas está regulada positivamente por varias citocinas, estableciendo una fuerte unión entre los leucocitos y el endotelio durante los procesos inflamatorios. La molécula ICAM-1 está presente continuamente en pocas cantidades en las membranas de las células endoteliales, leucocitos, células epiteliles y fibroblastos. Su expresión aumenta considerablemente con el estímulo de citocinas. La molécula ICAM-2 es un receptor de membrana de las células endoteliales que no aumenta tras la estimulación, mientras que la expresión de VCAM-1 está inducida por el TNF-α y la IL-1. PECAM-1 tiene un papel en la interconexión de las células endoteliales, en la adhesión de leucocitos y Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 60 Manuel Rodríguez Yáñez en la migración de los leucocitos a través del endotelio, y su expresión no aumenta por estímulo de las cotoquinas (159). Se han encontrado niveles plasmáticos elevados de la forma soluble de ICAM-1 (sICAM-1) en procesos ateroscleróticos, tanto a nivel periférico como en las arterias coronarias (166), y también se ha observado que existe una fuerte relación entre el grosor de la íntimamedia de la arteria carótida con los niveles plasmáticos de sICAM-1 (167). Se ha detectado un aumento en la expresión de ICAM-1 en autopsias de pacientes que han sufrido un infarto cerebral (168). Diferentes estudios han demostrado que existe un aumento de los niveles plasmáticos de sICAM-1 en las fases iniciales del ictus isquémico (163, 164, 169, 170). Además se ha comprobado que niveles elevados de ICAM-1 se asocian a deterioro neurológico precoz en pacientes que han sufrido un infarto lacunar (74). 1.2.3.3. Integrinas Las integrinas son glicoproteínas transmembrana de células de superficie. Poseen dos subunidades, denominadas α y β, y pueden existir en un estado activo o inactivo. Se trata de moléculas que emplean los leucocitos para unirse al endotelio. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 61 Manuel Rodríguez Yáñez Las células activadas pueden transmitir señales desde el citoplasma que modifican la conformación del dominio extracelular, incrementando la afinidad de la integrina por su ligando. Cuando se produce la unión entre la integrina y su ligando se provoca una transmisión de la señal que afecta a varios procesos celulares, como la proliferación o la apoptosis. Estas moléculas se clasifican en dos familias en función del tipo de subunidad β que posean (156): integrinas β1 e integrinas β2 (tabla 6). MOLÉCULA Células de origen Expresión Células diana Integrinas β2 LFA-1 (CD18/11a) Leucocitos Constitutiva Endotelio Mac-1 (CD18/11b) Neutrófilos, monocitos y células natural killer Constitutiva, aumento tras activación Endotelio Gp 150.95 (CD18/11c) Neutrófilos, monocitos y células natural killer Constitutiva, aumento tras activación Integrinas β1 VLA-4 (CD49d/CD29) Linfocitos y monocitos Monocitos, macrófagos, endotelio, células epiteliales Tabla 6. Principales integrinas. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 62 Manuel Rodríguez Yáñez Las integrinas β1 también se conocen con el nombre de VLA (very late antigen). Entre ellas destaca la VLA-4, que es la que facilita la unión de la molécula VCAM-1 a la matriz subendotelial. Dentro de las integrinas de la familia β2 destacan la LFA-1, que está presente en todos los leucocitos, y la Mac-1 y la gp 150.95, que se expresan fundamentalmente en los monocitos y neutrófilos. Estas moléculas interactúan con las de la superfamilia de las Ig, favoreciendo la unión de los leucocitos entre sí y al endotelio. Las integrinas son constituyentes normales de los leucocitos, pero su regulación es funcional. Además de consolidar la unión iniciada por las selectinas, también favorecen la aparición de cambios en el citoesqueleto de los leucocitos, ayudando a su migración. Se ha visto que en pacientes con infarto cerebral existe una sobreproducción de la integrina LFA-1 en los leucocitos de sangre periférica (171), por lo que se piensa que puede estar implicada en el daño tisular isquémico. 1.2.4. METALOPROTEASAS DE MATRIZ Las metaloproteasas de matriz (MMPs) son una familia de enzimas proteolíticas que se encargan de remodelar la matriz extracelular, y que pueden degradar todos los componentes de la misma. Se secretan como proenzimas que necesitan ser activadas. En Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 63 Manuel Rodríguez Yáñez los tejidos existen inhibidores de la acción de las MMPs, como la α2- macroglobulina y los inhibidores tisulares de las metaloproteasas (TIMPs). Existen diferentes tipos de MMPs. En la isquemia cerebral se han implicado a la MMP-2 (gelatinasa A) y a la MMP-9 (gelatinasa B) (172- 174), viendo que son responsables de la rotura de la barrera hematoencefálica, desarrollando edema vasogénico y facilitando la transformación hemorrágica del infarto (175, 176). Existe una relación entre la respuesta inflamatoria y la expresión de las MMPs. Tanto la IL-6 como el TNF-α estimulan la producción de MMP-9. La región promotora del gen de la MMP-9 contiene una zona de unión para la proteína activadora-1 (AP-1) y para el factor nuclear κB (NF-κB), que responden a múltiples estímulos inflamatorios. Los genes de respuesta inmediata (c-jos y c-jun) forman el heterodímero AP-1 que activa el gen MMP-9 (177). 1.3. HIPERTENSIÓN ARTERIAL. La hipertensión arterial afecta a aproximadamente 50 millones de individuos en los Estados Unidos, y a aproximadamente 1 billón de personas a lo largo de todo el mundo. A medida que la población envejece, la prevalencia de hipertensión se incrementará a no ser que se tomen medidas efectivas de prevención. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 64 Manuel Rodríguez Yáñez 1.3.1. DEFINICIONES. Según el informe JNC 7 (The Seventh Report of the Joint Nacional Comité on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure) (178) los pacientes se clasifican en distintos grupos en función de la tensión arterial. Para ello es necesario calcular la media de al menos dos determinaciones medidas en dos visitas médicas diferentes. Este informe considera normotensas a las personas que presentan cifras de presión arterial sistólica (PAS) menores de 120 mm Hg y cifras de presión arterial diastólica (PAD) menores de 80 mm Hg. Se consideran personas hipertensas en estadio 1 cuando las cifras de PAS están comprendidas entre 140-159 mm Hg y/o las cifras de PAD lo están entre 90-99 mm Hg, e hipertensas en estadio 2 cuando existen cifras de PAS ≥ 160 mm Hg y/o PAD ≥100 mm Hg. Los pacientes que tienen cifras de PAS comprendidas entre 120-139 mm Hg y/o de PAD entre 80-89 mm Hg son considerados prehipertensos (tabla 7). Estos pacientes tienen el doble de riesgo de desarrollar hipertensión que las personas con cifras de tensión más bajas (179). Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 65 Manuel Rodríguez Yáñez CLASIFICACIÓN PAS (mm Hg) PAD (mm Hg) Normotensos < 120 y < 80 Prehipertensión 120-139 o 80-89 Hipertensión estadio 1 140-159 o 90-99 Hipertensión estadio 2 ≥ 160 o ≥ 100 Tabla 7. Clasificación de los pacientes en función de su presión arterial. PAS: presión arterial sistólica. PAD: presión arterial diastólica. En relación con las cifras de tensión arterial en la fase aguda del ictus y los antecedentes de hipertensión arterial, consideramos que los pacientes tienen hipertensión crónica cuando presentan cifras elevadas de tensión arterial en la fase aguda del ictus y poseen antecedentes de hipertensión arterial, e hipertensión emergente, cuando los pacientes desarrollan hipertensión arterial durante la fase aguda del ictus sin presentar antecedentes de hipertensión. 1.3.2. HIPERTENSIÓN ARTERIAL E INFLAMACIÓN Diferentes investigaciones han encontrado correlación entre la presión sanguínea y distintos marcadores de la inflamación (180-184). Algunos estudios sugieren que la inflamación puede jugar un papel importante en el desarrollo de la hipertensión, encontrándose niveles elevados de proteínas plasmáticas sensibles a la inflamación Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 66 Manuel Rodríguez Yáñez (ISPs) en aquellos pacientes que presentan una presión sanguínea elevada (181, 185-187). También se ha sugerido que la hipertensión puede inducir la expresión endotelial de citocinas (188, 189) y estimular la inflamación (190, 191). 1.3.2.1. Hipertensión y angiotensina II Cada vez existen más evidencias acerca de que la hipertensión y la aterosclerosis pueden estar ligadas a través de mecanismos inflamatorios. La angiotensina II es el principal producto del sistema reninaangiotensina, y se encuentra elevada en la mayoría de los pacientes hipertensos. Además de su acción vasoconstrictora puede contribuir en la aterogénesis, estimulando el crecimiento de las células musculares lisas (192). La angiotensina II se une a receptores específicos de las células del músculo liso, induciendo la activación de la fosfolipasa C, la cual incrementa las concentraciones de calcio, provocando la contracción muscular. También aumenta la síntesis de proteínas y provoca hipertrofia de las células musculares lisas (193). Se ha visto, además, que incrementa la actividad de la lipoxigenasa, la cual incrementa la inflamación y la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 73 Manuel Rodríguez Yáñez 2. JUSTIFICACIÓN Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 74 Manuel Rodríguez Yáñez Se ha demostrado la asociación que existe entre la inflamación sistémica y un mayor riesgo de infarto de miocardio e ictus (70, 71). También se ha comprobado que la inflamación juega un papel importante en el desarrollo de hipertensión, encontrándose niveles plasmáticos elevados de marcadores de la inflamación en pacientes con presión arterial elevada (181, 185-187). Por otro lado se ha visto que la inflamación puede incrementar la presión sanguínea reduciendo la producción de óxido nítrico y alterando el sistema renina-angiotensina en relación con una disfunción endotelial (203-205). Como resultado de todo esto, se ha planteado la hipótesis de que la hipertensión puede formar parte de una enfermedad inflamatoria. Sin embargo, los datos clínicos que relacionan la inflamación con la incidencia de hipertensión son escasos (212, 213). Entre el 75 y el 85% de los pacientes presentan hipertensión arterial durante la fase aguda del ictus (229), pero el mecanismo que justifica la elevación de la presión arterial durante la fase aguda del ictus es desconocido. Tampoco se conoce la incidencia de la hipertensión arterial durante la fase aguda del ictus, así como su relación con los marcadores de la inflamación. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 75 Manuel Rodríguez Yáñez 3. OBJETIVOS Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 76 Manuel Rodríguez Yáñez El objetivo principal de este estudio es conocer la asociación entre hipertensión arterial y la inflamación durante la fase aguda de la isquemia cerebral. Como objetivos secundarios nos planteamos conocer la incidencia de la hipertensión arterial emergente, así como su valor pronóstico en los pacientes con ictus isquémico agudo. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 77 Manuel Rodríguez Yáñez 4. HIPÓTESIS Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 78 Manuel Rodríguez Yáñez La hipertensión arterial emergente se asocia con un mayor daño cerebral a los 3 meses que la hipertensión arterial crónica, así como con los marcadores moleculares de inflamación (recuento de leucocitos, IL- 6, TNF-α, sVCAM-1, sICAM-1 y MMP-9). Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 79 Manuel Rodríguez Yáñez 5. PACIENTES Y MÉTODOS Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 80 Manuel Rodríguez Yáñez Se ha realizado un análisis retrospectivo en el que se han estudiado 844 pacientes con diagnóstico de ictus isquémico hemisférico de menos de 24 horas de evolución. Los pacientes incluidos procedían de tres bancos de datos prospectivos, que no incluían pacientes comunes, preparados con el propósito de estudiar los marcadores moleculares de isquemia (n=249), la influencia de la presión arterial durante la fase aguda del infarto cerebral (n=352), y el fenómeno de tolerancia isquémica (n=283). Los tres registros se incluyeron en una base de datos común, y cumplían las siguientes características: 1. Se recogieron un gran número de variables comunes, incluyendo escalas neurológicas y funcionales. 2. Los datos fueron recogidos por los mismos investigadores en los mismos centros, utilizando un método clínico similar. 3. Las muestras de sangre congelada para la determinación de los marcadores de inflamación se recogieron usando un protocolo común. 5.1. CRITERIOS DE SELECCIÓN Se seleccionaron los pacientes que cumplían los criterios de inclusión y no presentaban ninguno de los criterios de exclusión. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 81 Manuel Rodríguez Yáñez 5.1.1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN 1. Pacientes ingresados primer episodio de ictus isquémico hemisférico de menos de 24 horas de evolución, en los que persista la sintomatología neurológica durante al menos 2 horas. 2. Edad mayor de 18 años. 3. Ausencia de discapacidad previa (puntuación en la escala de Rankin modificada ≤ 1). 5.1.2. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 1. Infarto cerebral no confirmado por tomografía computerizada. 2. Inclusión en ensayos clínicos con tratamiento versus placebo en la fase aguda del ictus. 3. Tratamiento con aminas vasoactivas. 4. Enfermedades sistémicas graves. 5. Demencia o enfermedades psiquiátricas. 6. Patología cardiovascular inestable. 7. Asociación con procesos inflamatorios crónicos. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 82 Manuel Rodríguez Yáñez 5.2. DESCRIPCIÓN DE PARÁMETROS ANALIZADOS Y TÉCNICAS En el momento de la llegada al hospital se realizó extracción de sangre para la determinación de glucosa, fibrinógeno y recuento de leucocitos, radiografía de tórax, electrocardiograma y tomografía computerizada. También se extrajo una muestra de sangre para la determinación de los marcadores de la inflamación. Los datos iniciales que se recogieron fueron: 1. Edad. 2. Sexo. 3. Tiempo de latencia, definido como el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la llegada al hospital. 4. Antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus, fibrilación auricular u otro factor de riesgo vascular. 5. Tratamiento previo con antidiabéticos orales, estatinas o fibratos. 6. Temperatura corporal medida en el hueco axilar. 7. Situación neurológica del paciente. 8. Tensión arterial no invasiva. Para evaluar la situación funcional previa de los pacientes se empleó la Escala de Rankin modificada (mRS). Dicha escala valora la Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 89 Manuel Rodríguez Yáñez Whitney-Wilcoxon). Para las variables no cuantitativas se utilizó la prueba de chi-cuadrado. Se consideraron estadísticamente significativos aquellos valores de p <0.05. Para analizar la asociación entre las moléculas inflamatorias y las variables continuas, como la edad, el tiempo de latencia, la puntuación en la CSS, la tensión arterial sistólica y diastólica, la temperatura corporal y parámetros bioquímicos y hematológicos, se utilizó el coeficiente de correlación de Spearman y modelos de regresión lineal múltiple. La puntuación en la CSS se categorizó en dos (buen pronóstico ≥7 puntos y mal pronóstico <7). La significación de la hipertensión arterial y de los marcadores moleculares de la inflamación en la CSS se determinó mediante un modelo de regresión logística. La influencia de estos parámetros en el volumen del infarto se determinó mediante modelos de regresión lineal múltiple. Para el análisis de todos estos datos se empleó el paquete informático SPSS 12.0 para Windows XP. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 90 Manuel Rodríguez Yáñez 6. RESULTADOS Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 91 Manuel Rodríguez Yáñez En este estudio se han incluido 844 pacientes con el diagnóstico de ictus isquémico de menos de 24 horas de evolución. 6.1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO En nuestra muestra, la edad fue de 71 [66-77], expresada como la mediana y los percentiles 25 y 75. La distribución por sexos fue de 468 hombres (55.5 %) y 376 mujeres (44.5 %). En cuanto al diagnóstico etiopatogénico, la mayoría de los pacientes tuvo un infarto cardioembólico (372 pacientes, 44.1 %). El 39.7 % (335 pacientes) presentó un infarto aterotrombótico, el 10.2 % (86 pacientes) un infarto lacunar y el 6.0 % (51 pacientes) un infarto indeterminado (Gráfica 4). Aterotrombótico Cardioembólico Lacunar Indeterminado Diagnóstico 0 100 200 300 400 Número de pacientes 44.1% 39.7 % 10.2 % 6.0 % Gráfica 4. Clasificación etiopatogénica (criterios TOAST) Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 92 Manuel Rodríguez Yáñez La cifra de presión arterial que se recogió al ingreso fue la media de todas las determinaciones de presión arterial que se realizaron durante las primeras 24 horas (2.5 ± 1.3 determinaciones/24 h). De todos los pacientes con ictus isquémico agudo, 617 (el 73.1 %) presentaron hipertensión arterial en las primeras 24 horas. De ellos, 216 desarrollaron hipertensión arterial emergente, lo que representa el 44.7 % de los pacientes que presentan cifras elevadas de tensión arterial durante la fase aguda del ictus, y el 32.7 % de todos los pacientes. 6.1.1. ESTRATIFICACIÓN DE LOS PACIENTES Los pacientes se clasificaron en 3 grupos, según el comportamiento de la presión arterial durante la fase aguda del ictus y los antecedentes de hipertensión arterial (tabla 8). GRUPO GRUPO I Normotensos n = 227 GRUPO II Hipertensos crónicos n = 341 GRUPO III Hipertensión emergente n = 276 Tabla 8. Estratificación de los pacientes según el comportamiento de la presión arterial durante la fase aguda del ictus. El grupo I incluye a 227 pacientes, y está formado por aquellos que presentaron cifras normales de presión arterial durante la fase Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 93 Manuel Rodríguez Yáñez aguda del ictus (normontensos). El grupo II está formado por 341 pacientes, y lo constituyen aquellos que presentaban antecedentes de hipertensión arterial y mantuvieron cifras de presión arterial elevadas en la fase aguda del ictus (hipertensos crónicos). El grupo III incluye a 276 pacientes, y son aquellos que, sin presentar antecedentes de hipertensión arterial, desarrollaron cifras elevadas de presión arterial durante la fase aguda del ictus (hipertensión emergente). La frecuencia de los distintos grupos está representada en la gráfica 5. Normotensos HTA crónicos HTA de novo Grupos recodificados 0 100 200 300 400 Frecuencia n = 227 n = 341 n = 276 HTA emergente Gráfica 5. Estratificación de los pacientes según el comportamiento de la presión arterial durante la fase aguda del ictus. Se observó que existía una diferencia significativa en los valores de presión arterial sistólica y diastólica en las primeras 24 horas del Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 94 Manuel Rodríguez Yáñez ictus entre los distintos grupos, con una p < 0.0001 (Gráficas 6 y 7). Dichas cifras, expresadas como la mediana y los percentiles 25 y 75, fueron las siguientes: En el grupo I, la cifra de presión arterial sistólica (PAS) fue de 121 [118-133] mm Hg, y de presión arterial diastólica (PAD) de 70 [60-75] mm Hg. En el grupo II, la cifra de PAS fue de 178 [165- 191] y de PAD de 95 [90-109] mm Hg. En el grupo III, la cifra de PAS fue de 168 [155.2-186] y de PAD de 91 [82-100]. Normotensos HTA crónicos HTA de novo Grupos recodificados 100 125 150 175 200 225 250 TAS al ingreso (mm Hg) K ruska l -Wa l lis, p <0.0001 HTA emergente Gráfica 6. Cifras de tensión arterial sistólica (TAS) medidas al ingreso en los distintos grupos de pacientes. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 95 Manuel Rodríguez Yáñez Normotensos HTA crónicos HTA de novo Grupos recodificados 0 30 60 90 120 150 TAD al ingreso (mm Hg) K uska l -Wallis, p <0.0001 HTA emergente Gráfica 7. Cifras de tensión arterial diastólica (TAD) medidas al ingreso en los distintos grupos de pacientes. 6.2. ANÁLISIS COMPARATIVO 6.2.1. COMPARACIÓN DE LOS GRUPOS 6.2.1.1. Características basales La tabla 11 recoge los datos de los distintos grupos referidos a la edad, distribución por sexos, antecedentes de diabetes mellitus y fibrilación auricular, tiempo de latencia, puntuación en la Escala Canadiense al ingreso, temperatura, y cifras de glucosa, fibrinógeno y leucocitos. Se expresan con el valor de la mediana y los percentiles 25 y Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 96 Manuel Rodríguez Yáñez 75, salvo para el sexo y los antecedentes de diabetes mellitus y fibrilación auricular, que se expresan como porcentaje. Grupo I Normotensos (n = 227) Grupo II HTA crónicos (n = 341) Grupo III HTA emergente (n = 276) Kruskal- Wallis Edad (años) 70 [60-75] 71 [68-77] 71.5 [66-77] <0.0001 Hombres (%) 61.2 54.5 51.8 0.097 Ant. DM (%) 24.7 25.5 21.0 0.401 Ant. FA (%) 20.3 30.5 36.2 <0.0001 T. latencia (h) 6.5 [5-11] 6.5 [4.5-10.2] 6.7 [4.5-12] 0.145 CSS ingreso 6 [5-7.5] 5 [3-6.5] 5 [3-6] <0.0001 Temp. (ºC) 36.9 [36.5-37.5] 36.9 [36.4-37.6] 37.3 [36.8-38] <0.0001 Glucemia (mg/dL) 136 [123-209] 150 [119-200] 140 [123-180.7] 0.723 Fibrinógeno (mg/dL) 409 [321-515] 427 [371-498] 433.5 [329-504.7] 0.026 Leucocitos (x103/mmc) 6 [4.4-8.1] 6.5 [5.1-8.1] 6.6 [5.1-8.8] 0.008 Tabla 11. Características basales de los distintos grupos. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los diferentes grupos, viendo que los pacientes con hipertensión arterial emergente tenían mayor edad (71.5 años frente a 70 años en el grupo I y 71 años en el grupo II, p < 0.0001), más antecedentes de fibrilación auricular (36.2 % vs 20.3 % [grupo I] y 30.5 % [grupo II], p <0.0001), mayor temperatura (37.3 ºC vs. 36.9 [grupo I y II], p <0.0001), mayores cifras de fibrinógeno (433.5 mg/dL vs. 409 [grupo I] y 427 [grupo II], p = Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 97 Manuel Rodríguez Yáñez 0.026), y mayores cifras de leucocitos (6.6 x 103 vs. 6 [grupo I] y 6.5 [grupo II], p = 0.008). Los pacientes normotensos son los que presentan una mejor situación clínica al ingreso, reflejada en una mayor puntuación en la CSS (6 vs 5 [grupos II y III], p <0.0001). En relación al diagnóstico etiológico, se encontraron diferencias estadísticamente significativas para los distintos grupos de pacientes, con una p <0.0001 (tabla 12). En el grupo I (normotensos), la mayoría presentó un infarto cadioembólico (46.1 %), seguido por el infarto aterotrombótico (44.1 %), el lacunar (7.0 %) y el indeterminado (2.2 %). En el grupo II (hipertensos crónicos), el 45.2 % presentó un infarto aterotrombótico, 37.5 % cardioembólico, el 16.1 % lacunar y el 1.2 % indeterminado. En el grupo III (hipertensión emergente), la mayoría de los pacientes presentó un infarto cardioembólico (53.6 %), seguido por el infarto aterotrombótico (36.2 %), el lacunar (8.7 %), y el indeterminado (1.4 %). Grupo I Normotensos (n = 227) Grupo II HTA crónicos (n = 341) Grupo III HTA emergente (n = 276) Kruskal- Wallis Aterotrombótico (%) 44.1 45.2 36.2 Cardioembólico (%) 46.1 37.5 53.6 Lacunar (%) 7.0 16.1 8.7 Indeterminado (%) 2.2 1.2 1.4 <0.0001 Tabla 12. Diagnóstico según criterios TOAST estratificado por grupos. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 98 Manuel Rodríguez Yáñez 6.2.1.2. Características pronósticas Para evaluar el pronóstico de los pacientes se ha valorado el volumen del infarto medido entre el 4º y el 7º día, el valor de la CSS a los 3 meses, el porcentaje de pacientes con mal pronóstico y el porcentaje que presenta hipertensión arterial a los 3 meses. Todos esos datos se reflejan en la tabla 13. Los resultados se expresan como porcentaje, salvo para el volumen del infarto y la CSS a los 3 meses, que se expresan con el valor de la mediana y los percentiles 25 y 75. Grupo I Normotensos (n = 227) Grupo II HTA crónicos (n = 341) Grupo III HTA emergente (n = 276) Kruskal- Wallis Volumen 4º-7º día (mL) 29 [4-89] 61 [42-106] 72 [54-133] <0.0001 CSS 3 meses 8 [5-9] 8 [5.5-9] 6 [4-8] <0.0001 Mal pronóstico a los 3 meses (%) 40.1 45.7 70.3 <0.0001 HTA a los 3 meses Sin medicación antihipertensiva (%) 3.5 6.5 1.4 Con medicación antihipertensiva (%) 1.8 24.3 5.8 <0.0001 Tabla 13. Características pronósticas estratificadas por grupos Los pacientes que desarrollan hipertensión arterial emergente presentan un peor pronóstico que el resto de los pacientes, reflejado en Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 105 Manuel Rodríguez Yáñez 1.606-3.559, p <0.0001), el tiempo de latencia (OR: 1.044, IC 95 %: 1.000-1.080, p = 0.014), el valor de la CSS al ingreso (OR: 0.458, IC 95 %: 0.406-0.517, p <0.0001) y los grupos de presión arterial en la fase aguda (hipertensos crónicos: OR: 0.465, IC 95 %: 0.301-0.720, p = 0.001; hipertensión emergente: OR: 1.737, IC 95 %: 1.093-2.760, p = 0.019) (tabla 16). Intervalo de confianza para OR al 95 % Variables independientes OR Límite inferior Límite superior p Ant. FA 2.391 1.606 3.559 <0.0001 Tiempo latencia 1.044 1.000 1.080 0.014 CSS al ingreso 0.458 0.406 0.517 <0.0001 Temperatura 1.012 0.766 1.338 0.934 Leucocitos 1.057 0.979 1.141 0.160 Glucemia 1.000 0.997 1.003 0.889 Fibrinógeno 1.001 1.000 1.002 0.183 Hipertensos crónicos 0.465 0.301 0.720 0.001 Hipertensión emergente 1.737 1.093 2.760 0.019 Diagnóstico 1.048 0.819 1.340 0.710 Tabla 16. Variables independientes que influyen en el pronóstico del ictus. Se considera como variable dependiente: CSS a los 3 meses (≥7=0; <7=1). 6.2.3. RELACIÓN ENTRE LA INFLAMACIÓN Y LA PRESIÓN ARTERIAL Para ver la correlación en los distintos grupos entre las cifras de tensión arterial, tanto sistólica como diastólica, y los marcadores de la Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 106 Manuel Rodríguez Yáñez inflamación, se utilizó el coeficiente de correlación de Spearman. Los resultados obtenidos se resumen en la tabla 17. PAS PAD GRUPO Coef. Spearman p Coef. Spearman p IL-6 -0.035 0.597 0.046 0.486 TNF-α 0.063 0.343 0.023 0.729 ICAM-1 -0.114 0.087 -0.002 0.997 VCAM-1 -0.045 0.499 0.002 0.980 NORMOTENSOS MMP-9 0.173 0.009 0.021 0.749 IL-6 0.188 < 0.0001 0.144 0.008 TNF-α 0.031 0.573 0.128 0.018 ICAM-1 0.200 < 0.0001 0.132 0.015 VCAM-1 0.102 0.060 0.104 0.055 HTA CRÓNICA MMP-9 0.485 < 0.0001 0.317 < 0.0001 IL-6 0.416 < 0.0001 0.360 < 0.0001 TNF-α 0.160 0.008 0.239 < 0.0001 ICAM-1 0.736 < 0.0001 0.453 < 0.0001 VCAM-1 0.359 < 0.0001 0.232 < 0.0001 HTA EMERGENTE MMP-9 0.693 < 0.0001 0.485 < 0.0001 Tabla 17. Resumen de correlaciones entre la inflamación y la presión arterial. En el grupo de normotensos, la relación de la presión arterial (sistólica y diastólica) con los niveles de IL-6 se expresa en las gráficas 13 y 14, con los niveles de TNF-α en las gráficas 15 y 16, con los niveles de ICAM-1 en las gráficas 17 y 18, con los niveles de VCAM-1 en las gráficas 19 y 20, y con los niveles de MMP-9 en las gráficas 21 y 22. En este grupo, ninguno de los marcadores de la inflamación Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 107 Manuel Rodríguez Yáñez muestra correlación con las cifras de presión arterial sistólica o diastólica, salvo la MMP-9, que muestra una correlación positiva con la presión arterial sistólica, donde a medida que aumenta la PAS, aumentan los niveles de MMP-9. Gráfica 13. Relación entre IL-6 y TAS al ingreso en pacientes normotensos. Coef. Spearman = -0.035, p = 0.597. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 108 Manuel Rodríguez Yáñez Gráfica 14. Relación entre IL-6 y TAD al ingreso en pacientes normotensos. Coef. Spearman = 0.046, p = 0.0486. Gráfica 15. Relación entre TNF-α y TAS al ingreso en pacientes normotensos. Coef. Spearman = 0.063, p = 0.343. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 109 Manuel Rodríguez Yáñez Gráfica 16. Relación entre TNF-α y TAD al ingreso en pacientes normotensos. Coef. Spearman = 0.023, p = 0.729. Gráfica 17. Relación entre ICAM-1 y TAS al ingreso en pacientes normotensos. Coef. Spearman = -0.114, p = 0.087. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 110 Manuel Rodríguez Yáñez Gráfica 18. Relación entre ICAM-1 y TAD al ingreso en pacientes normotensos. Coef. Spearman = -0.002, p = 0.977. Gráfica 19. Relación entre VCAM-1 y TAS al ingreso en pacientes normotensos. Coef. Spearman = -0.045, p = 0.499 Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 111 Manuel Rodríguez Yáñez Gráfica 20. Relación entre VCAM-1 y TAD al ingreso en pacientes normotensos. Coef. Spearman = 0.002, p = 0.980 Gráfica 21. Relación entre MMP-9 y TAS al ingreso en pacientes normotensos. Coef. Spearman = 0.173, p = 0.009. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 112 Manuel Rodríguez Yáñez Gráfica 22. Relación entre MMP-9 y TAD al ingreso en pacientes normotensos. Coef. Spearman = 0.021, p = 0.749. En el grupo de hipertensos crónicos, la relación de la presión arterial (sistólica y diastólica) con los niveles de IL-6 se expresa en las gráficas 23 y 24, con los niveles de TNF-α en las gráficas 25 y 26, con los niveles de ICAM-1 en las gráficas 27 y 28, con los niveles de VCAM- 1 en las gráficas 29 y 30, y con los niveles de MMP-9 en las gráficas 31 y 32. En este caso, se encuentra una correlación positiva entre los niveles de IL-6 y la PAS y PAD, entre TNF-α y PAD, entre ICAM-1 y PAS y PAD y entre MMP-9 y PAS y PAD, con un coeficiente de correlación más alto. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 113 Manuel Rodríguez Yáñez Gráfica 23. Relación entre IL-6 y TAS al ingreso en hipertensos crónicos. Coef. Spearman = 0.188, p < 0.0001. Gráfica 24. Relación entre IL-6 y TAD al ingreso en hipertensos crónicos. Coef. Spearman = 0.144, p = 0.008. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 114 Manuel Rodríguez Yáñez Gráfica 25. Relación entre TNF-α y TAS al ingreso en hipertensos crónicos. Coef. Spearman = 0.031, p = 0.573. Gráfica 26. Relación entre TNF-α y TAD al ingreso en hipertensos crónicos. Coef. Spearman = 0.128, p = 0.018. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 121 Manuel Rodríguez Yáñez Gráfica 38. Relación entre ICAM-1 y TAD al ingreso en pacientes con hipertensión emergente. Coef. Spearman = 0.453, p < 0.0001. Gráfica 39. Relación entre VCAM-1 y TAS al ingreso en pacientes con hipertensión emergente. Coef. Spearman = 0.359, p < 0.0001. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 122 Manuel Rodríguez Yáñez Gráfica 40. Relación entre VCAM-1 y TAD al ingreso en pacientes con hipertensión emergente. Coef. Spearman = 0.232, p < 0.0001. Gráfica 41. Relación entre MMP-9 y TAS al ingreso en pacientes con hipertensión emergente. Coef. Spearman = 0.693, p < 0.0001. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 123 Manuel Rodríguez Yáñez Gráfica 42. Relación entre MMP-9 y TAD al ingreso en pacientes con hipertensión emergente. Coef. Spearman = 0.485, p < 0.0001. 6.2.4. RELACIÓN ENTRE INFLAMACIÓN Y VOLUMEN DEL INFARTO. Para ver si existe relación entre los marcadores de la inflamación y el volumen del infarto, hemos realizado un análisis bivariado (coeficiente de Spearman). Los resultados de este análisis se muestran en la tabla 18. En el grupo de hipertensos crónicos se observa un aumento de los marcadores IL-6, ICAM-1 y MMP-9 en relación con el volumen del infarto (p <0.0001). Una relación semejante se ha observado para TNF-α (p <0.0001) y la MMP-9 (p = 0.001) en el grupo de pacientes con hipertensión emergente. En el grupo de pacientes normotensos, sin Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 124 Manuel Rodríguez Yáñez embargo, no se observa ninguna modificación en los niveles de los marcadores de la inflamación en relación con el volumen del infarto. VOLUMEN Coef. Spearman p NORMOTENSOS IL-6 0.129 0.051 TNF-α -0.100 0.133 ICAM-1 -0.005 0.941 VCAM-1 0.088 0.185 MMP-9 0.083 0.214 HTA CRÓNICA IL-6 0.731 < 0.0001 TNF-α -0.035 0.520 ICAM-1 0.209 < 0.0001 VCAM-1 0.065 0.234 MMP-9 0.287 < 0.0001 HTA EMERGENTE IL-6 0.068 0.261 TNF-α -0.286 < 0.0001 ICAM-1 0.109 0.071 VCAM-1 0.067 0.269 MMP-9 0.208 0.001 Tabla 18. Relación entre marcadores de inflamación y volumen del infarto en los distintos grupos de pacientes. 6.2.5. VARIABLES QUE INFLUYEN EN LA PRESIÓN ARTERIAL Para comprobar que en la relación entre los marcadores de la inflamación y la presión arterial no esté influyendo el volumen del infarto, hemos empleado modelos de regresión lineal múltiple dentro de Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 125 Manuel Rodríguez Yáñez cada grupo de pacientes, utilizando como variables dependientes la presión arterial sistólica y la presión arterial diastólica. 6.2.5.1. Grupo I: Normotensos En el grupo de normontensos, la correlación entre las distintas variables con la presión arterial sistólica se muestra en la tabla 19, y con la presión arterial diastólica en la tabla 20. En este grupo de pacientes, las variables que han demostrado una correlación significativa con la TAS son la edad y el volumen del infarto, y con la TAD sólo el volumen del infarto. CoeficientesaIntervalo de confianza para B al 95 % Variables independientes B Sig. Límite inferior Límite superior Edad 0.259 < 0.0001 0.149 0.370 Ant. FA -1.199 0.465 -4.428 2.029 CSS ingreso 0.602 0.160 -0.239 1.443 Temperatura 0.844 0.447 -1.341 3.030 Fibrinógeno -0.001 0.917 -0.011 0.010 Leucocitos 0.096 0.718 -0.427 0.620 IL-6 -0.054 0.628 -0.273 0.165 TNF-α 0.066 0.612 -0.190 0.322 ICAM-1 -0.016 0.075 -0.034 0.002 VCAM-1 -0.005 0.292 -0.014 0.004 MMP-9 0.079 0.121 -0.021 0.179 Volumen 4º-7º día -0.066 < 0.0001 -0.092 -0.041 Tabla 19. Correlación entre la tensión arterial sistólica y las distintas variables en el grupo I. a. variable dependiente: TAS al ingreso (mm Hg). Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 126 Manuel Rodríguez Yáñez CoeficientesaIntervalo de confianza para B al 95 % Variables independientes B p Límite inferior Límite superior Edad 0.79 0.114 -0.019 0.178 Ant. FA 0.144 0.921 -2.728 3.016 CSS ingreso 0.452 0.235 -0.296 1.200 Temperatura -0.457 0.644 -2.401 1.487 Fibrinógeno 0.002 0.634 -0.007 0.012 Leucocitos -0.086 0.715 -0.552 0.379 IL-6 0.138 0.164 -0.057 0.332 TNF-α -0.076 0.513 -0.304 0.152 ICAM-1 -0.001 0.888 -0.017 0.015 VCAM-1 -0.001 0.797 -0.009 0.007 MMP-9 0.003 0.942 -0.086 0.092 Volumen 4º-7º día -0.065 < 0.0001 -0.088 -0.042 Tabla 20. Correlación entre la tensión arterial diastólica y las distintas variables en el grupo I. a. variable dependiente: TAD al ingreso (mm Hg). 6.2.5.2. Grupo II: Hipertensos crónicos La correlación, en el grupo de hipertensos crónicos, entre la presión arterial sistólica y las demás variables, se muestra en la tabla 21, y entre la presión arterial diastólica y las distintas variables en la tabla 22. En este grupo, las variables que se correlacionan de manera significativa, tanto con la TAS como con la TAD, son la puntuación en la CSS al ingreso, los niveles de MMP-9 y el volumen del infarto. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 127 Manuel Rodríguez Yáñez Tabla 21. Correlación entre la tensión arterial sistólica y las distintas variables en el grupo II. a. variable dependiente: TAS al ingreso (mm Hg). CoeficientesaIntervalo de confianza para B al 95 % Variables independientes B P Límite inferior Límite superior Edad -0.099 0.436 -0.351 0.152 Ant. FA -1.097 0.669 -6.136 3.942 CSS ingreso 1.597 0.037 0.100 3.094 Temperatura -1.914 0.252 -5.196 1.368 Fibrinógeno -0.011 0.224 -0.030 0.007 Leucocitos 0.339 0.491 -0.629 1.307 IL-6 -0.032 0.787 -0.266 0.202 TNF-α 0.085 0.464 -0.144 0.314 ICAM-1 0.003 0.639 -0.008 0.014 VCAM-1 0.011 0.162 -0.004 0.026 MMP-9 0.217 < 0.0001 0.171 0.262 Volumen 4º-7º día 0.067 0.010 0.016 0.117 CoeficientesaIntervalo de confianza para B al 95 % Variables independientes B p Límite inferior Límite superior Edad -0.004 0.964 -0.179 0.171 Ant. FA -3.364 0.061 -6.881 0.153 CSS ingreso 1.561 0.004 0.516 2.606 Temperatura 0.312 0.789 -1.979 2.602 Fibrinógeno -0.009 0.189 -0.022 0.004 Leucocitos 0.526 0.126 -0.149 1.202 IL-6 0.053 0.524 -0.110 0.216 TNF-α 0.145 0.075 -0.014 0.305 ICAM-1 0.001 0.770 -0.006 0.009 VCAM-1 0.006 0.276 -0.005 0.017 MMP-9 0.114 < 0.0001 0.082 0.146 Volumen 4º-7º día 0.047 0.008 0.012 0.083 Tabla 22. Correlación entre la tensión arterial diastólica y las distintas variables en el grupo II. a. variable dependiente: TAD al ingreso (mm Hg). Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 128 Manuel Rodríguez Yáñez 6.2.5.3. Grupo III: Hipertensión emergente En la tabla 23 se muestra la correlación, entre la presión arterial sistólica y las demás variables, en el grupo de paciente con hipertensión emergente, y en la tabla 24 entre la presión arterial diastólica y las distintas variables, dentro del mismo grupo de pacientes. CoeficientesaIntervalo de confianza para B al 95 % Variables independientes B p Límite inferior Límite superior Edad 0.261 0.015 0.051 0.472 Ant. FA -3.118 0.126 -7.118 0.881 CSS ingreso -0.357 0.556 -1.550 0.835 Temperatura 0.719 0.626 -2.184 3.623 Fibrinógeno -0.002 0.836 -0.017 0.014 Leucocitos 0.135 0.736 -0.653 0.924 IL-6 0.225 < 0.0001 0.110 0.340 TNF-α 0.267 0.003 0.093 0.441 ICAM-1 0.029 < 0.0001 0.022 0.037 VCAM-1 0.016 < 0.0001 0.009 0.024 MMP-9 0.177 < 0.0001 0.122 0.232 Volumen 4º-7º día -0.006 0.747 -0.044 0.032 Tabla 23. Correlación entre la tensión arterial sistólica y las distintas variables en el grupo III. a. variable dependiente: TAS al ingreso (mm Hg). Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 129 Manuel Rodríguez Yáñez CoeficientesaIntervalo de confianza para B al 95 % Variables independientes B p Límite inferior Límite superior Edad -0.207 0.028 -3.91 -0.023 Ant. FA -4.485 0.012 -7.979 -0.991 CSS ingreso -0.005 0.993 -1.047 1.037 Temperatura -0.870 0.500 -3.407 1.667 Fibrinógeno 0.009 0.174 -0.004 0.023 Leucocitos 0.072 0.837 -0.617 0.761 IL-6 0.120 0.019 0.020 0.220 TNF-α 0.240 0.009 0.051 0.356 ICAM-1 0.011 0.001 0.005 0.018 VCAM-1 0.002 0.487 -0.004 0.009 MMP-9 0.097 < 0.0001 0.049 0.145 Volumen 4º-7º día 0.008 0.634 -0.025 0.041 Tabla 24. Correlación entre la tensión arterial diastólica y las distintas variables en el grupo III. a: variable dependiente TAD al ingreso (mm Hg). En los pacientes con hipertensión emergente, se encontró correlación entre la TAS y la edad, la IL-6, el TNF-α, la ICAM-1, VCAM-1 y MMP-9. También se vio que existía correlación entre la TAD y la edad, el antecedente de fibrilación auricular, la IL-6, en TNF-α, la ICAM-1 y la MMP-9. No se ha encontrado relación entre las cifras de tensión arterial y el volumen del infarto en este grupo de pacientes. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 130 Manuel Rodríguez Yáñez 7. DISCUSIÓN Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 137 Manuel Rodríguez Yáñez mayor severidad en la fase aguda del ictus (261, 262), así como un mayor volumen del infarto (260, 264), lo que puede condicionar un peor pronóstico. Sin embargo, en nuestro estudio, la fibrilación auricular aparece como una variable que influye en el pronóstico de manera independiente a la puntuación en la Escala Canadiense. Del mismo modo, Karatas y cols. (263) observan que los antecedentes de fibrilación auricular, el tamaño del infarto y la severidad del ictus se relacionan de manera independiente con un peor pronóstico. Diferentes estudios han probado la relación que existe entre la temperatura corporal elevada y un peor pronóstico en el ictus isquémico agudo (266-270), al igual que con un mayor volumen del infarto (265, 270). La causa más frecuente de la fiebre en la fase aguda del ictus es al infección, sin embargo, en ocasiones la hipertermia es expresión de la necrosis celular o de cambios en los mecanismos de termorregulación que se producen cuando las lesiones se localizan en la región anterior del hipotálamo (271-273). Castillo y cols. (265) observan que la relación entre el daño cerebral y la temperatura es mayor cuanto más temprano se produce la hipertermia, y que este daño es independiente de su etiología. En nuestro estudio comprobamos que los pacientes con mayor temperatura presentan un peor pronóstico, sin embargo, al realizar el análisis multivariado, no aparece como un factor independiente, posiblemente debido a que los mecanismos inflamatorios son los Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 138 Manuel Rodríguez Yáñez responsables de un peor pronóstico clínico, y a su vez de la elevación de la temperatura. Son muchos los estudios que demuestran la asociación de otros factores con el mal pronóstico en el ictus isquémico agudo. Bruno y cols. (274) aprecian que los niveles elevados de glucosa se relacionan con un peor pronóstico en los infartos cerebrales, excepto en el grupo de los lacunares, sin encontrar relación entre la glucemia y el riesgo de transformación hemorrágica. Sin embargo, en los pacientes que han recibido tratamiento fibrinolítico con rt-PA, las cifras de glucemia elevadas se relacionan con un peor pronóstico y con un mayor riesgo de transformación hemorrágica (275). Di Napoli y cols. (276) encuentran que las cifras de fibrinógeno se relacionan con un peor pronóstico, sin embargo, al realizar el análisis multivariado, se observa que esta dato está influenciado por los niveles de la proteína C reactiva. Bhatia y cols. (277) observan que las cifras elevadas de leucocitos en la fase aguda del ictus se relacionan con un peor pronóstico a los 30 días. En nuestro estudio también hemos encontrado que las cifras elevadas de glucosa, fibrinógeno y leucocitos se asocian con un peor pronóstico, sin embargo, al realizar un análisis multivariado, estas variables no se relacionan con el pronóstico del ictus de manera independiente. Nuestro trabajo presenta algunas limitaciones, las principales derivadas del hecho de que se trata de un estudio retrospectivo. A pesar Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 139 Manuel Rodríguez Yáñez de que se han incluido pacientes procedentes de tres bancos de datos distintos, se recogieron un gran número de variables comunes, se utilizaron los mismos protocolos para recoger las muestras, y los datos fueron recogidos por los mismos investigadores en los mismos centros, utilizando un método clínico similar. Sin embargo, debido a la naturaleza retrospectiva, existe una gran variabilidad en el número de determinaciones de presión arterial durante las primeras 24 horas. Otra de las limitaciones es que no se dispone de algunos datos relevantes, como el tipo y el número de fármacos antihipertensivos o estatinas con los que estaba el paciente previamente, lo cual puede influir en los marcadores de la inflamación. Sin embargo, no sería factible diseñar un estudio prospectivo con este número de pacientes, y estas limitaciones tampoco conducirían a grandes diferencias en los resultados obtenidos. Una de las dificultades de nuestro estudio es la identificación de los pacientes que respondan específicamente con hipertensión asociada a la fase aguda del ictus. Por un lado está el problema de reconocer a los pacientes que presentan antecedentes de hipertensión arterial, y por otro definir qué cifras de tensión arterial se consideran elevadas en la fase aguda del ictus. Hemos considerado que un paciente presentaba antecedentes de hipertensión arterial cuando él mismo lo refería o estaba a tratamiento con medicación antihipertensiva. Se ha comprobado en diferentes Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 140 Manuel Rodríguez Yáñez estudios que existe una buena correlación entre que el propio paciente refiera que es hipertenso y el diagnóstico confirmado de hipertensión (213, 278, 279), permitiendo identificar correctamente al 85-99 % de los pacientes. También hemos considerado que los pacientes tenían antecedentes de hipertensión arterial cuando se objetivaban en la historia clínica al menos dos determinaciones de PAS por encima de 140 mm Hg o d PAD por encima de 90 mm Hg, según la definición de hipertensión arterial del JNC 7 (178). Para evitar que no incluyésemos algunos pacientes que no fueran diagnosticados previamente o no supieran que fuesen hipertensos, hemos utilizado como criterio para diagnóstico de hipertensión arterial la presencia de hipertrofia ventricular izquierda mediante la realización de un ecocardiograma, o la aparición de retinopatía hipertensiva en la inspección ocular. Se ha demostrado que existe una asociación entre el volumen del ventrículo izquierdo y las cifras de presión arterial sistólica (280, 281), indicando que la hipertrofia del ventrículo izquierdo es un buen marcador de hipertensión. Asimismo, se ha señalado que el ecocardiograma es la técnica más sensible para la detección de hipertrofia ventricular izquierda (282, 283). Por otro lado, se ha comprobado que la presencia de alteraciones microvasculares en la retina puede ser un signo de aparición temprana que permita identificar de manera precoz a pacientes hipertensos que no hubiesen sido diagnosticados previamente (284, 285). Utilizando todos estos criterios conseguimos una adecuada Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 141 Manuel Rodríguez Yáñez identificación de los pacientes que presentan antecedentes de hipertensión arterial. Respecto a cuándo asumir que un paciente presenta hipertensión arterial en la fase aguda del ictus, hemos utilizado las recomendaciones del informe JNC 7 (178), que considera que un paciente es hipertenso cuando se producen cifras de PAS superiores a 140 mm Hg o cifras de PAD superiores a 90 mm Hg. Durante la fase aguda del ictus se tolera mejor la tensión arterial elevada, por lo que diferentes estudios emplean las cifras de corte publicadas en el estudio ECASS II (286), que utiliza cifras de tensión arterial más altas (PAS > 185 mm Hg o PAD > 110 mm Hg). Sin embargo, la mayoría de los pacientes con ictus isquémico agudo presentan cifras de tensión arterial en el límite alto de la normalidad o ligeramente elevadas, con cifras de PAS comprendidas entre 130 y 159 mm Hg (287). A pesar de eso, hemos realizado el análisis considerando que los pacientes presentaban hipertensión cuando las cifras de PAS eran superiores a 185 mm Hg o las de PAD superiores a 110 mm Hg, y los resultados obtenidos fueron similares, aunque con menor significación estadística (estos datos non aparecen reflejados en el apartado de resultados). Para la valoración del pronóstico hemos empleado la puntuación en la Escala Canadiense a los 3 meses, considerando que presentaban buen pronóstico los pacientes que alcanzaban 7 o más puntos y mal Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 142 Manuel Rodríguez Yáñez pronóstico los que obtenían una puntuación menor de 7. En diferentes estudios se ha empleado este mismo criterio para evaluar el pronóstico de los pacientes con ictus isquémico (265, 288). Como hemos visto, la hipertensión emergente durante la fase aguda del ictus presenta unas características clínicas y pronósticas diferentes a las del resto de los pacientes con hipertensión, y se relaciona de manera diferente con los distintos mecanismos inflamatorios. La identificación de este grupo de pacientes podría condicionar un enfoque terapéutico distinto, sobre todo mediante un tratamiento antihipertensivo más activo. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 143 Manuel Rodríguez Yáñez 8. CONCLUSIONES Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 144 Manuel Rodríguez Yáñez 1. La hipertensión arterial emergente está presente en el 32.7 % de los pacientes con ictus isquémico. 2. El 44.7 % de los pacientes que manifiestan hipertensión arterial en la fase aguda del ictus isquémico no presentan antecedentes de hipertensión. 3. En los pacientes con ictus isquémico, la hipertensión arterial emergente se asocia con una mayor gravedad y un peor pronóstico clínico. 4. Existe una asociación significativa entre los niveles elevados de marcadores moleculares de inflamación (IL-6, TNF-α, ICAM-1 y VCAM-1) y el desarrollo de hipertensión arterial emergente en la fase aguda del ictus isquémico. 5. La MMP-9 es un marcador directamente relacionado con la hipertensión arterial en la fase aguda del ictus, ya sea crónica o emergente. Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 145 Manuel Rodríguez Yáñez 9. BIBLIOGRAFÍA Hipertensión arterial emergente e inflamación en la fase aguda del ictus 146 Manuel Rodríguez Yáñez 1. WHO MONICA Project, Principal Investigators. 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