Evaluación y perspectiva de 20 años de cribado neonatal en Galicia: Resultados del programa

Recibido: 15 de septiembre de 2020 Aceptado: 14 de octubre de 2020 Publicado: 16 de diciembre de 2020 EVALUACIÓN Y PERSPECTIVA DE 20 AÑOS DE CRIBADO NEONATAL EN GALICIA. RESULTADOS DEL PROGRAMA Paula Sánchez Pintos (1), José Ángel Cocho de Juan (1), M. Dolores Bóveda Fontán (1), Daisy E. Castiñeiras Ramos (1), Cristóbal Colón Mejeras (1), Agustin Javier Iglesias Rodríguez (1), María José de Castro López (1), José Ramón Alonso Fernández (1), José María Fraga Bermúdez (1) y María Luz Couce Pico (1) (1) Unidad de Diagnóstico y Tratamiento de Enfermedades Metabólicas Congénitas. Servicio de Neonatología. Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela. España. Los autores declaran que no existe ningún conflicto de interés. ABSTRACT Evaluation and perspective of 20 years of neonatal screening in Galicia. Program results Galician newborn screening program for early detection of endocrine and metabolic diseases began in 1978 and was a pioneer in expanded newborn screening in Spain with the incorporation of mass spectrometry in July 2000. As a primary objective, 28 diseases are screened, including those recommended SNS except sickle cell anemia which is in the inclusion phase. In its 20-year history, 404,616 newborns (nb) have been analyzed, identifying 547 cases affected by the diseases included, with a global incidence of 1: 739 newborns and 1: 1.237 of the screened inborn errors of metabolism (IEM) (1:1.580 nb if excluding benign hyperphenylalaninemia-HPA), with an average participation of 99.35%, progressively higher during the analyzed period. Among the pathologies screened, congenital hypothyroidism (1:2.211 nb), cystinuria (1:4.129 nb) and HPA (1:5.699 nb), followed by phenylketonuria and cystic fibrosis (1:10,936 nb) stand out for their incidence. Sixty-six cases of false positives were identified (seventeen of them in relation to maternal pathology) and five false negatives, being the overall PPV and NPV of the program respectively of 89.2% and 99.99%, with a sensitivity of 99.09% and a specificity of 99.98%. The mortality rate of diagnosed CME patients is 1.52%, with eleven cases presenting symptoms prior to the screening result (2%). The intelligence quotient of IEM patients at risk of neurological involvement is normal in more than 95% of cases. Key words: Newborn screening, inborn errors of metabolism, Congenital hypothyroidism, Cystic fibrosis, Sensitivity, Specificity. RESUMEN El Programa Gallego para la Detección Precoz de Enfermedades Endocrinas y Metabólicas se inició en 1978 y fue pionero en España en el cribado neonatal ampliado con la incorporación de la espectrometría de masas en julio de 2000. Como objetivo primario se criban veintiocho enfermedades, incluyendo las de la cartera básica del Servicio Nacional de Salud excepto la anemia de células falciformes, que está en fase de inclusión. En sus veinte años de trayectoria se analizaron 404.616 recién nacidos (RN), identificando 547 casos afectos de las enfermedades incluidas, con una incidencia global de 1:739 RN vivos y de 1:1.237 RN de las enfermedades metabólicas congénitas (EMC) cribadas (1:1.580 RN excluyendo la hiperfenilalaninemia benigna-HPA), con una participación media del 99,35%, progresivamente creciente durante el período analizado. Entre las patologías cribadas destacan por su incidencia el hipotirodismo congénito (1:2.211 RN), la cistinuria (1:4.129 RN) y la HPA (1:5.699 RN), seguida de fenilcetonuria y fibrosis quística (1:10.936 RN). Se identificaron sesenta y seis casos de falsos positivos (diecisiete de los mismos en relación con patología materna) y cinco falsos negativos, siendo el VPP (valor predictivo positivo) y el VPN (valor predictivo negativo) global del programa del 89,2% y 99,99%, respectivamente, con una sensibilidad de 99,09% y una especificidad del 99,98%. La tasa de mortalidad de los pacientes con EMC diagnosticados fue del 1,52%, presentando once casos sintomatología previa al resultado del cribado (2%). El cociente intelectual de los pacientes con EMC y riesgo de afectación neurológica es normal en más del 95% de los casos. Palabras clave: Cribado neonatal, Enfermedades metabólicas congénitas, Hipotiroidismo congénito, Fibrosis quística, Sensibilidad, Especificidad. Rev Esp Salud Pública. 2020; Vol. 94: 16 de diciembre e1-15. www.mscbs.es/resp Correspondencia: Paula Sánchez Pintos Unidad de Diagnóstico y Tratamiento de Enfermedades Metabólicas Congénitas Servicio de Neonatología Hospital Clínico Universitario Travesía da Choupana, s/n 15706 Santiago de Compostela, España [email protected] Cita sugerida: Sánchez Pintos P, Cocho de Juan JA, Bóveda Fontán MD, Castiñeiras Ramos DE, Colón Mejeras C, Iglesias Rodríguez AJ, De Castro López MJ, Alonso Fernández JR, Fraga Bermúdez JM, Couce Pico ML. Evaluación y perspectiva de 20 años de cribado neonatal en Galicia. Resultados del programa. Rev Esp Salud Pública. 2020; 94: 16 de diciembre e202012161. COLABORACIÓN ESPECIAL Paula Sánchez Pintos et al 2 Rev Esp Salud Pública. 2020; 94: 16 de diciembre e202012161 INTRODUCCIÓN Los errores innatos del metabolismo (EIM) son un grupo tanto genética como fenotípicamente complejo y heterogéneo, que incluye un número creciente de entidades y que actualmente suma más de 1.050 trastornos (1) . Se caracterizan por un defecto enzimático o de algún cofactor, transportador o receptor de membrana en una vía metabólica, condicionando un malfuncionamiento de la misma y/o la acumulación de uno o varios metabolitos. En la era genómica se sugiere que la definición de EIM debe incluir cualquier condición en la cual el deterioro de una vía bioquímica sea intrínseco a la fisiopatología de la enfermedad (1) . Las enfermedades metabólicas congénitas (EMC) consideradas de forma individual son enfermedades raras o ultrararas pero, en su conjunto, son patologías frecuentes, habiéndose estimado una prevalencia global de 50,9 por cada 100.000 nacimientos (2) constituyendo una causa importante de morbimortalidad. Los programas de cribado neonatal tienen como objetivo identificar precozmente en dicho período enfermedades metabólicas tratables, idealmente de forma presintomática, a fin de instaurar un tratamiento temprano que mejore el pronóstico y disminuya el riesgo de secuelas. Dicho programa, en su conjunto, es un sistema complejo y organizado que incluye los test bioquímicos de cribado y de confirmación, el diagnóstico, el tratamiento, el seguimiento clínico y la educación del paciente y de su familia, así como el diagnóstico y asesoramiento genético (3) , debiendo cumplir con estándares de calidad (4,5) . La incorporación tecnológica a principios de la década de los 90 de la espectrometría de masas en tándem (MS/MS) al cribado neonatal supuso un avance revolucionario de la capacidad diagnóstica (6) al permitir el análisis de múltiples metabolitos con una única muestra de sangre impregnada en papel. Esta técnica ha demostrado ser versátil, sensible, específica y con una relación de coste-efectividad favorable, y ha condicionado un impacto significativo en la Salud Pública. Su práctica generalizada, con una cobertura de prácticamente el 100% de los recién nacidos en nuestro país, pese a su carácter voluntario, ha significado uno de los grandes logros asistenciales en Pediatría (7) . Pese a la extensión progresiva del cribado endocrino-metabólico neonatal a nivel mundial, existen pocas comunicaciones que detallen los resultados de cribado de los distintos programas nacionales en Europa (8,9,10,11) , correspondiéndose la mayoría de comunicaciones a programas de cribado provinciales o regionales (12,13,14,15,16) , ya que uno de los problemas que persiste en el cribado neonatal es la multiplicidad de programas de cribado vigentes en determinados países (17) , como ocurre en España (18) , siendo además, habitualmente, resultados correspondientes a programas de cribado de instauración más reciente. El Programa Gallego para la Detección Precoz de Enfermedades Endocrinas y Metabólicas en Período Neonatal se inició en 1978, y fue pionero en España en el cribado neonatal ampliado con la incorporación de la espectrometría de masas en julio de 2000 (19) . El propósito de este trabajo es detallar los resultados del programa gallego al cumplirse los 20 años de su instauración, actualizando los resultados comunicados en 2010 (15,20) . SUJETOS Y MÉTODOS Sujetos. La población objetivo del programa son todos los niños nacidos en Galicia, incluyendo aquellos nacidos en la misma aunque la madre no sea residente en nuestra comunidad autónoma. EVALUACIÓN Y PERSPECTIVA DE 20 AÑOS DE CRIBADO NEONATAL EN GALICIA. RESULTADOS DEL PROGRAMA 3 Rev Esp Salud Pública. 2020; 94: 16 de diciembre e202012161 Método. Cribado neonatal. El programa gallego criba las entidades recomendadas actualmente en España e incluidas en la cartera básica del Sistema Nacional de Salud, recogidas en la Orden SSI/2065/2014 en el BOE de 31 de octubre de 2014: el hipotiroidismo congénito (HC); la fenilcetonuria (PKU)/hiperfenilalaninemia (HPA); la deficiencia de acil CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena media (MCADD); la deficiencia de 3-hidroxi acil CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena larga (LCHAD); la aciduria glutárica tipo I (GA 1); y la fibrosis quística (FQ), con excepción de la anemia de células falciformes, que está a punto de implementarse. El programa incluye además como objetivo primario el cribado neonatal de las siguientes entidades, hasta completar un total de veintiocho enfermedades: tirosinemia tipo 1 (TYR I); enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD); citrulinemia tipo 1 (CIT); aciduria argininosuccínica (ASA); homocistinuria clásica (HCY); acidemia propiónica (PA); acidemias metilmalónicas; acidemia isovalérica (IVA); deficiencia de biotinidasa; deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa (MCC); deficiencia de 3-OH-3-metilglutárica (HMG); hipermetioninemia; deficiencia de ß-cetotiola- sa (BKT); deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD); deficiencia de proteína trifuncional (TFP); deficiencia primaria de carnitina (CUD); deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT-1); deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa 2 (CPT-2); deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa (MADD); galactosemia por deficiencia de galactosa-1-P-uridil transferasa (GALT); galactosemia por deficiencia de galactoquinasa (GALK); y cistinuria. En 1978 se inició el cribado de PKU, HPA, TYR I, GALT, GALK, MSUD, acidemias metilmalónicas y cistinuria, con la incorporación del hipotiroidismo congénito en 1980, de la deficiencia de biotinidasa en 1987 y la ampliación al resto de enfermedades objetivo primario del programa en julio de 2000, con excepción del cribado de FQ, que se instauró en 2003. El cribado en Galicia incluye la recogida de una muestra de sangre en papel y una muestra de orina al 2º-3º día de vida, con al menos 24 horas de ingesta láctea desde diciembre de 2002 (con anterioridad a esta fecha la recogida de muestras se realizaba entre el 5º-8º día de vida). En recién nacidos (RN) pretérmino de edad gestacional inferior a 34 semanas, RN de peso inferior a 2.000 g, RN con patología neonatal grave y gemelos monocigóticos se recoge una segunda muestra a los quince días de vida (21) . El perfil de acilcarnitinas, aminoácidos y hexosas monofosfato se determina mediante MS/MS (Applied Biosystems Sciex API 2000) (22,23) y la actividad de biotinidasa mediante método colorimétrico (24) . En las muestras de orina se determina la cistina mediante test de Brand y galactosa por sustancias reductoras y, ante un resultado positivo, permiten la confirmación diagnóstica sobre las muestras iniciales y realizar estudios adicionales mediante la cuantificación de acilcarnitinas, aminoácidos, ácidos orgánicos y acilglicinas en orina mediante MS/MS (25,26) y cromatografía en capa fina para galactosa (27) . El cribado de FQ se realiza mediante determinación de la tripsina inmunorreactiva a través de DELFIA ® y, ante resultado superior al punto de corte (mayor de 69 ng/mL), se confirma mediante estudio genético (panel de mutaciones más prevalentes) y test del sudor (considerándose diagnóstico si el cloro en sudor es mayor a 60 mmol/L; incierto si 30-59; normal si menor a 30 mmol/L). Paula Sánchez Pintos et al 4 Rev Esp Salud Pública. 2020; 94: 16 de diciembre e202012161 Para el cribado de HC, el algoritmo de actuación ante TSH inicial superior al punto de corte (que oscila entre 7 y 10 mUI/L y se calcula diariamente en función de la recta de calibrado) consiste en solicitar una segunda muestra de sangre en papel y, si en ésta se confirma valor de TSH superior a dicho punto de corte, se remite para consulta urgente en un centro de seguimiento. Si el valor de TSH en la primera muestra es superior a 20 mUI/L ya se remite a consulta urgente (28) . Diagnóstico. Los positivos de cribado son remitidos de forma urgente a las Unidades clínicas responsables: ante posible EMC, a la Unidad de Diagnóstico y Tratamiento de Enfermedades Metabólicas Congénitas del Hospital Clínico de Santiago de Compostela (Unidad de Referencia (C.S.U.R.) del Ministerio de Sanidad) y, ante posible HC o FQ, a las Unidades de Endocrinología o Neumología- Gastroenterología de los centros hospitalarios, respectivamente, para confirmación e inicio rápido de tratamiento. RESULTADOS En Galicia, el Programa de Cribado Neonatal está ampliamente consolidado, alcanzando el 99,97% de participación en 2019 con 15.657 muestras analizadas (15.661 nacimientos). Entre julio de 2000 y diciembre de 2019 se analizaron en el Laboratorio de Metabolopatías del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela 404.616 niños y 487.948 muestras). Como se ilustra en la tabla 1, la cobertura anual de pacientes cribados aumentó desde el 98% inicial prácticamente el 100% a partir de 2009. La recomendación actual del Ministerio de Sanidad para el Programa de Cribado Neonatal del SNS (29) establece la edad de la toma de muestra del recién nacido entre las 24 y las 72 horas de vida. En el programa gallego, el percentil 50 de las muestras cumple las 72 horas (tres días) y el percentil 95 está en cinco días. En 2020, ligado a la situación de pandemia por COVID-19, la toma de muestra se realizó, mayoritariamente, antes del alta hospitalaria, lo que redundará en un mejor cumplimiento de este objetivo. Una etapa clave en el proceso de cribado es el transporte de las muestras desde el punto de extracción al laboratorio. El 50% de las muestras recibidas tardó 3,5 días y el percentil 95 de este intervalo está en diez días. En 2019 se recibieron un 4,04% de muestras no válidas para su análisis (632 muestras), debido principalmente a una mala impregnación de la muestra de sangre. El tiempo transcurrido entre la recepción de las muestras en el laboratorio y la obtención del resultado varía según la patología a detectar. Sirvan como ejemplo los percentiles 95 de dichos tiempos de varias entidades en las primeras muestras válidas recibidas, referidos a días naturales: 1,4 días en HC y FQ; 3,4 días en galactosemias; 4,4 días en DBT, aminoacidopatías y trastornos de ß-oxidación; y 6,4 días en acidemias orgánicas (incluyendo la determinación de ácidos orgánicos urinarios por MS/MS). El objetivo principal de un Programa de Cribado Neonatal es llegar al diagnóstico confirmatorio e instaurar el tratamiento de los casos detectados lo más rápido posible y, en este sentido, excluyendo los diagnósticos de cistinuria y de FQ, los casos positivos confirmados durante el 2019 tenían, en su mayor parte, menos de diez días de vida a la detección (entre cuatro y dieciséis), excepto un caso de HC en un gran prematuro con patologías asociadas a su prematuridad y un caso de MCADD con primera muestra recibida no válida. Durante este período se diagnosticaron 547 pacientes con enfermedades del objetivo primario del Programa (tabla 2): 183 casos de HC, treinta y siete de FQ y 327 casos de EMC; EVALUACIÓN Y PERSPECTIVA DE 20 AÑOS DE CRIBADO NEONATAL EN GALICIA. RESULTADOS DEL PROGRAMA 5 Rev Esp Salud Pública. 2020; 94: 16 de diciembre e202012161 Tabla 1 Nº niños y muestras analizadas de cribado en el Programa Gallego de 2000-2019. Variables 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 Total Nº nacimientos 19.484 19.416 19.397 20.463 20.692 21.164 21.469 21.833 23.271 22.635 22.152 21.670 21.190 19.813 18.743 19.532 19.148 18.485 16.550 15.994 404.101 Nº niños analizados 19.067 19.037 19.070 20.150 20.420 20.982 21.135 22.143 23.016 22.928 22.620 22.096 21.341 19.956 19.980 19.756 19.452 18.625 16.848 15.994 404.616 Nº muestras 21.697 21.841 22.678 24.469 24.291 25.353 25.515 25.679 27.240 26.204 26.719 26.595 25.993 24.157 24.402 24.133 24.653 23.985 21.810 20.534 487.948 % cobertura RN/año 98% 98% 98% 98% 99% 99% 98% 100% 99% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% - Nº: número; RN: recién nacidos. Tabla 2 Número de casos e incidencia de las enfermedades objetivo primario del Programa Gallego de cribado neonatal. Patología Nº casos Incidencia (RN vivos) Patología Nº casos Incidencia (RN vivos) Hipotiroidismo congénito 183 1: 2.211 Deficiencia de biotinidasa 4 1: 101.154 Cistinuria 98 1: 4.129 LCHAD 4 1: 101.154 HPA 71 1: 5.699 Acidemia propiónica 3 1: 134.872 PKU 37 1: 10.936 TYR 1 3 1: 134.872 FQ 37 1: 10.936 Citrulinemia 2 1: 202.308 MCADD 22 1: 18.392 Deficiencia primaria de carnitina 2 1: 202.308 Hipermetioninemia 14 1: 28.901 VLCAD 2 1: 202.308 Galactosemia por def. GALT 13 1: 31.124 HMG 2 1: 202.308 MSUD 10 1: 40.462 Aciduria argininosuccínica 2 1: 202.308 MCC 10 1: 40.462 Homocistinuria clásica 1 1: 404.616 Aciduria glutárica tipo 1 7 1: 57.802 Aciduria isovalérica 1 1: 404.616 Galactosemia por def. GALK 6 1: 67.436 CPT-2 1 1: 404.616 Acidemia metilmalónica (MUT, CblA, CblB) 6 1: 67.436 Argininemia 1 1: 404.616 Acidemia metilmalónica con homocistinuria (CblC, CblD) 5 1: 80.923 Total 547 1:739 CPT-2: deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa 2; def: deficiencia; FQ: fibrosis quística; GALK: galactosemia por deficiencia de galactoquinasa; GALT: galactosemia por deficiencia de galactosa-1-P-uridil transferasa; HPA: hiperfenilalaninemia benigna; HMG: deficiencia de 3-OH-3-metilglutaril-CoA liasa; MCADD: deficiencia de acil CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena media; MSUD: enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce; MCC: deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa; LCHAD: deficiencia de 3-hidroxi acil CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena larga; PKU: fenilcetonuria; TYR I: tirosinemia tipo 1; VLCAD: deficiencia de acil- CoA deshidrogenasa de cadena muy larga. Paula Sánchez Pintos et al 6 Rev Esp Salud Pública. 2020; 94: 16 de diciembre e202012161 98 casos de cistinuria; 108 hiperfenilalalinemias (setenta y una de HPA, treinta y siete de PKU); veintidós de MCADD; catorce de hipermetioninemia; trece de galactosemia por deficiencia de GALT; diez de MSUD; diez de MCC; siete de GA-1; seis de galactosemia por deficiencia de GALK; seis de acidemia metilamalónica (MUT, CblA y CblB); cinco de acidemia metilmalónica con homocistinuria (CblC y CblD); cuatro de LCHAD; cuatro de deficiencia de biotinidasa; tres de TYR I; tres de AP; dos de CIT; dos de VLCAD; dos de HMG; dos de ASA; dos de deficiencia primaria de carnitina; y un caso de las siguientes patologías: HCY, IVA, CPT-2 y ARG. La incidencia de enfermedades cribadas en nuestro medio es de 1:739 RN vivos y de EMC de 1:1.237 RN (1:1.580 RN si se excluye la HPA). La incidencia de las diferentes patologías se detalla en la tabla 2, destacando en nuestro medio el HC, con una incidencia de 1:2.211 RN, la cistinuria (1:4.129 RN) y la HPA (1:5.699 RN), seguido de PKU y FQ (1:10.936 RN vivos), respectivamente. La positividad de cribado no confirmada en el estudio neonatal posterior se ha correspondido en diecisiete casos a patología en sus progenitores, habitualmente en formas subclínicas o paucisintomáticas: cuatro casos de posible deficiencia primaria neonatal de carnitina no confirmados en relación con deficiencia primaria materna; cuatro casos de posible MCC, correspondientes a MCC materna; y 9 casos de posible acidemia metilmalónica neonatal, secundarios a deficiencias maternas de vitamina B12. En casos confirmados de cribado, éste ha permitido, además, dentro del estudio familiar posterior al diagnóstico, la identificación en sus ascendientes de tres casos de hipermetioninemia por déficit de metionina adenosiltransferasa I/III (MAT I/III), todos asintomáticos, y nueve casos de cistinuria en uno de los dos progenitores y en un caso también en la abuela paterna, cinco de los cuales presentaban antecedentes de litiasis renal no estudiada o no filiada (tabla 3). Pese a la precocidad del diagnóstico por cribado, siete casos presentaban ya sintomatología clínica al diagnóstico (tabla 4): un caso de citrulinemia tipo 1, tres casos de MSUD y tres casos de AP. Si bien dichos pacientes presentaban clínica, el resultado de cribado permitió su diagnóstico y atención más precoz, así como un tratamiento dirigido, conllevando un cambio en su pronóstico evolutivo. En este aspecto, es esencial el envío rápido de la muestra de cribado al Laboratorio de Metabolopatías a fin de garantizar un resultado precoz. Hasta la fecha, de los 327 casos de ECM detectados por cribado y cuya atención se centralizó en nuestra Unidad, cinco casos fallecieron, cuatro de ellos ya fueron previamente comunicados por nuestro grupo (15) , correspondiéndose a tres acidurias orgánicas (formas graves de debut neonatal), fallecidos por cuadros infecciosos a los dos, cuatro y doce meses de vida, respectivamente, y un caso de MCADD asintomático, que falleció en contexto de infección respiratoria aguda por descompensación metabólica. En la segunda década del programa se produjo el fallecimiento de una niña afecta de AP a los ocho meses de vida por shock séptico. La tasa de letalidad por EMC en el período estudiado es del 1,52%. La totalidad de pacientes afectos de trastornos de β-oxidación y acidurias orgánicas supervivientes, al igual que todos los casos de deficiencia de biotinidasa, MSUD, GA 1, TYR 1 y trastornos del ciclo de la urea, están asintomáticos, con excepción de dos casos de LCHAD con retinopatía pigmentaria y dos casos de CblC con pobre EVALUACIÓN Y PERSPECTIVA DE 20 AÑOS DE CRIBADO NEONATAL EN GALICIA. RESULTADOS DEL PROGRAMA 7 Rev Esp Salud Pública. 2020; 94: 16 de diciembre e202012161 Tabla 3 Casos de diagnóstico de EMC en los progenitores a raíz del diagnóstico por cribado neonatal de su/sus hijo/s. Patología familiar identificada tras el cribado Nº casos Casos sintomáticos Sin patología neonatal Deficiencia de carnitina primaria materna 4 - MCC materna 4 - Acidemia metilmalónica neonatal en relación con deficiencia de vitamina B12 materna 9 - Con patología neonatal Hipermetioninemia por déficit de MAT I/III 3 - Cistinuria 9 +1 (abuela) 4 con antecedente de litiasis Nº: número; MAT I/III: metionina adenosiltransferasa; MCC: deficiencia de 3-metil-crotonil CoA carboxilasa. Tabla 4 Casos con debut clínico previo al resultado del cribado neonatal. Caso Patología Edad a la detección por cribado (días) Edad debut clínico (días) 1 Citrulinemia tipo 1 9 2 2 MSUD 5 4 3 MSUD 7 5 4 MSUD 8 4 5 AP 8 2 6 AP 7 3 7 AP 8 3 AP: acidemia propiónica; MSUD: enfermedad de jarabe de arce. Paula Sánchez Pintos et al 8 Rev Esp Salud Pública. 2020; 94: 16 de diciembre e202012161 agudeza visual y nistagmo, pese a un buen control metabólico. El cociente intelectual de este grupo de pacientes es normal en el 95,7% de los casos (66/69), al igual que en todos los casos de PKU diagnosticados mediante cribado. Cinco de los pacientes con MSUD presentaron evolutivamente episodios de descompensación metabólica leve-moderada en contexto de cuadros infecciosos, todos con buena respuesta al régimen de emergencia instaurado precozmente, excepto un episodio de descompensación grave en uno de ellos, con edema cerebral e hipertensión endocraneal, que precisó hemofiltración en el contexto de una infección por adenovirus. Como se detalla en la tabla 5, en el período 2000-2019 se confirmaron sesenta y seis falsos positivos, incluyendo en esta cuantificación los casos de posible acidemia metilmalónica debidos a deficiencia materna de vitamina B12 (nueve casos), y los casos de deficiencia primaria materna de carnitina (cuatro casos) y de MCC materna (cuatro casos), referidos previamente. En el mismo período se identificaron cinco casos de falsos negativos (tabla 6). El valor predictivo positivo global del programa fue del 89,2% y el valor predictivo negativo del 99,99%, con una sensibilidad del 99,09% y una especificidad del 99,98%. Tabla 5 Falsos positivos de cribado en el período 2000-2019. Patología Nº casos Aciduria orgánica 3 Citrulinemia 19 CPT-1 1 Deficiencia de biotinidasa 5 Deficiencia primaria de carnitina 4 MCC 6 (4 en relación con MCC materna no conocida previamente) Acidemia metilmalónica 9 (9 debidas a deficiencia materna de vitamina B12) Elevación de C3 1 Elevación persistente de C4 2 Galactosemia 8 HPA 3 MCADD 4 VLCAD 1 C3: propionilcarnitina; C4: butirilcarnitina; CPT-1: deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa 1; GALT: galactosemia por deficiencia de galactosa-1-P-uridil transferasa; GALK: galactosemia por deficiencia de galactoquinasa; HPA: hiperfenilalaninemia benigna; MCADD: deficiencia de acil CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena media; MCC: deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa; nº: número; VLCAD: deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga. EVALUACIÓN Y PERSPECTIVA DE 20 AÑOS DE CRIBADO NEONATAL EN GALICIA. RESULTADOS DEL PROGRAMA 9 Rev Esp Salud Pública. 2020; 94: 16 de diciembre e202012161 DISCUSIÓN El cribado neonatal ha demostrado ser una herramienta eficaz y eficiente (30,31,32,33,34) para mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes afectos por las patologías objeto del mismo, constituyendo un avance clave en Salud Pública, cuya cobertura prácticamente universal en nuestro país, pese su carácter voluntario, ha significado uno de los grandes logros asistenciales pediátricos (7) . El futuro próximo del cribado neonatal se encuentra actualmente en una encrucijada por el debate sobre la incorporación de nuevas enfermedades a los paneles de cribado (3,36,37,38,39,40) y la homogeneización de los mismos (41,42) , la posible incorporación de las técnicas ómicas al cribado (43,44,45) , así como el debate ético, legal y social sobre la incorporación de un cribado genético mediante secuenciación masiva del genoma (46,47,48,49) . Este último aspecto desafía el paradigma actual de cribado, al permitir identificar, además de condiciones tratables que representan un daño potencial grave e inmediato, una miríada de otras entidades, incluyendo condiciones que afectarán o podrían afectar al paciente más adelante en su vida, sean tratables o no (47) . Igualmente, destacar la incertidumbre sobre la interpretación de las variantes genéticas de significado incierto, su elevado coste (pese a la reducción progresiva del mismo) y los tiempos de respuesta largos (50) . El Programa Gallego de Cribado Neonatal, pionero en la incorporación de la tecnología de espectrometría de masas en tándem al cribado en nuestro país y uno de los primeros en Europa, ha permitido en estas dos décadas la identificación de 547 pacientes afectos de las patologías del panel primario, con una sensibilidad global superior a la objetivada al término de los primeros diez años del Programa (99,09% frente a 97,16%) (15) y la misma especificidad (99,98%). La prevalencia de enfermedades metabólicas hereditarias del panel primario identificadas por cribado (1:1.237) es superior a las comunicadas en otros programas europeos (en Alemania Tabla 6 Falsos negativos del Programa de cribado neonatal gallego (años 2000-2019). Nº casos Patología Marcador Punto de corte en el momento del cribado 1 TYR 1 Tirosina: 162 uM 175 uM 1GA 1 Glutarilcarnitina 0,13 uM p99,9: 0,18 uM 1 MADD C4: 0,17; C5: 0,09; C6: 0,08; C8: 0,07; C10: 0,07 C4: 0,67; C5: 0,81: C6: 0,18; C8: 0,19; C10: 0,31 1HPA Fenilalanina 141uM; Fenilalanina/Tirosina 1,6 Fenilalanina 150uM; Fenilalanina/tirosina 2,0 1 Cistinuria Cistina en test de Brand normal en dos muestras (por ser gemelos monocigóticos) - GA 1: aciduria glutárica tipo 1; HPA: hiperfenilalaninemia benigna, MADD: deficiencia múltiple de acil CoA deshidrogenasa; TYR 1: tirosinemia tipo 1.